JP7434172B2 - 1,3,4-オキサジアゾロン化合物及び医薬 - Google Patents
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Description
(項1)
次の式[1]
X1は、炭素原子、または窒素原子であり、
R1は、X1が炭素原子の場合、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、非芳香族炭素環式基、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、芳香族炭素環式基、または芳香族複素環式基であり、
X1が窒素原子の場合、R1は存在せず、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、非芳香族炭素環式基、トリハロアルキル、ペンタフルオロスルファニル(SF5)、シアノ、アミノ、またはニトロであり、
R1、およびR2は隣接する原子と一緒になって、インダゾール環を形成してもよく、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキルであり、
X4は、炭素原子、または窒素原子であり、
R4は、X4が炭素原子の場合、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキルであり、
X4が窒素原子の場合、R4は存在せず、
ここでX1およびX4は、両方とも窒素原子であることはなく、
Lは、結合手、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または以下のL-1、L-2、L-3、L-4:
で表される基であり、
Aは、アミノアルキルアミノ、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または1,3-ジオキサ-2-イルを表し、
Aにかかる非芳香族複素環式基は以下の(1)~(7)からなる群から選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよく:
(1)アミノ(-NH2)、
(2)アルキル、
(3)アミノアルキル、
(4)アミノ、およびヒドロキシが置換したアルキル、
(5)ハロゲン、
(6)アルキルカルボニル、
(7)アルコキシカルボニル、
Aにかかる非芳香族炭素環式基は以下の(1)~(15)からなる群から選択される1~3つの基で置換されていてもよく:
(1)アミノ、
(2)アルキル、
(3)非芳香族炭素環式基が置換したアルキルアミノ
(4)トリハロアルキルアミノ
(5)ヒドロキシアルキル、
(6)アミノアルキル、
(7)ヒドロキシ
(8)モノアルキルアミノ
(9)ヒドロキシアルキルアミノ
(10)アルコキシカルボニル
(11)カルボキシル
(12)カルバモイル
(13)アセトアミド(Me-C(=O)-NH-)
(14)ピペラジニル
(15)アルキルアミノ
Aにかかる芳香族炭素環式基は以下の(1)~(4)からなる群から選択される1つの基で置換されていてもよく:
(1)アミノアルキル、
(2)アミノアルコキシ、
(3)ピペリジニルが置換したアルコキシ
(4)アルコキシカルボニルアミノアルキル
Aにかかる芳香族複素環式基はピペラジニル基で置換されていてもよく、
AおよびLは、以下の(a)~(h)のいずれかの場合から選択される。
(a)Lが結合手である場合
Aはアミノアルキルアミノ、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環式基、または芳香族複素環式基であり、
(b)Lがアルキレンである場合
Aは非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基であり、
(c)Lがアルケニレンである場合
Aは非芳香族複素環式基であり、
(d)Lがアルキニレンである場合
Aは非芳香族複素環式基であり、
(e)LがL-1である場合
Aは非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基、または芳香族炭素環式基であり、
(f)LがL-2である場合
Aは非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基であり、
(g)LがL-3である場合
Aは非芳香族複素環式基であり、
(h)LがL-4である場合
Aは非芳香族複素環式基である、
1,3,4-オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
(項2)
X1が炭素原子、X 4 が炭素原子である、(項1)に記載の1,3,4-オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
(項3)
Lが結合手、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、L-1、またはL-2である、(項1)または(項2)に記載の1,3,4-オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
(項4)
Aが、アミノアルキルアミノ、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、または芳香族複素環式基である、(項1)~(項3)のいずれかに記載の1,3,4-オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
(項5)
Lが結合手、L-1、またはL-2である、(項1)~(項4)に記載の1,3,4-オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
(項6)
AおよびLが、以下の(aa)、(ee)、(ff)のいずれかの基:
(aa)Lが結合手である場合、Aはアミノアルキルアミノ、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環式基、または芳香族複素環式基、
(ee)LがL-1である場合、Aは非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基、または
(ff)LがL-2である場合、Aは非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基である、
(項1)~(項5)のいずれかに記載の1,3,4-オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。
(項7)
LがL-2であり、Aが非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基である、
(項1)~(項5)のいずれかに記載の1,3,4-オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。
(項8)
LがL-2であり、mが0であり、YがYが-NR15-であり、Aが非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基である、(項7)に記載の1,3,4-オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。
(項9)
Aにかかる非芳香族複素環式基がピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゾカニル、1,3-ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、6-アザスピロ[2.5]オクタニル、3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、2,7ージアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル、7-アザスピロ[3.5]ノナニル3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、または2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルであり、
Aにかかる非芳香族炭素環式基がシクロヘキサニル、シクロペンチル、シクロブテニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニル、キュバン-1-イル、または2-アザスピロ[3.3]ヘプタニルであり、
Aにかかる芳香族炭素環式基がフェニルであり、
Aにかかる芳香族複素環式基がピリジルである、(項1)~(項8)のいずれかに記載の1,3,4-オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。
(項10)
X1が炭素原子であり、
R1がハロゲン原子、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ジハロアルコキシ、またはトリハロアルコキシであり、
R2がハロゲン原子、またはトリハロアルキルであり、
R3が水素原子であり、
X4が炭素原子であり、
R4が水素原子であり、
LがL-2であり、
mが0であり、
YがNR15であり、
R12が水素原子、またはアルキルであり、
Aがピペリジニルピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゾカニル、1,3-ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、6-アザスピロ[2.5]オクタニル、3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル、7-アザスピロ[3.5]ノナニル3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、または2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルである、
(項1)に記載の1,3,4-オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
(項11)
1,3,4-オキサジアゾロン化合物が次の(1)~(254)のいずれかに記載の化合物である、(項1)~(項9)のいずれかに記載の1,3,4-オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。
(1)5-{3-[(4-アミノブチル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(2)5-{3-[(3-アミノプロピル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(3)5-{3-[(5-アミノペンチル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(4)5-{3-[(6-アミノヘキシル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(5)5-{3-[(6-アミノヘキサン-2-イル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(6)5-{3-[4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-クロロフェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(7)tert-ブチル 4-[2-クロロ-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート、
(8)5-[4-クロロ-3-(ピペラジン-1-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(9)5-[3-(4-アミノピペリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(10)5-{3-[4-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(11)5-{3-[3-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(12)5-{4-[4-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-6-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(13)5-{3-[4-(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(14)5-{3-[4-(2-アミノ-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(15)5-[3-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(16)5-[3-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(17)tert-ブチル {[2’-クロロ-5’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]メチル}カーバメート、
(18)5-[3’-(アミノメチル)-6-クロロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(19)tert-ブチル {[5’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2’-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-4-イル]メチル}カーバメート、
(20)5-[4’-(アミノメチル)-6-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(21)5-[3’-(アミノメチル)-6-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(22)5-[4’-(2-アミノエチル)-6-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(23)5-{4’-[(ピペリジン-4-イル)メトキシ]-6-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-3-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(24)5-[4’-{[(2S)-1-アミノプロパン-2-イル]オキシ}-6-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(25)5-{3-[5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(26)5-{3-[2-(ピペリジン-4-イル)エチル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(27)5-[3-{2-[(1r,4s)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(28)5-[3-{2-[(2r,5r)-5-アミノ-1,3-ジオキサン-2-イル]エチル}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(29)5-{3-[(ピペリジン-4-イル)エチニル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(30)5-{3-[(E)-2-(ピペリジン-4-イル)エテニル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(31)5-{4-クロロ-3-[(ピペリジン-4-イル)アミノ]フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(32)5-(3-{[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]アミノ}-4-クロロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(33)5-(3-{[(1s,4s)-4-アミノシクロヘキシル]アミノ}-4-クロロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(34)5-[3-{[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(35)5-(3-{[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]アミノ}-4-ブロモフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(36)5-[3-{[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]アミノ}-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(37)5-[3-{[(1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(38)5-[3-{[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]アミノ}-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(39)5-[3-{[(1r,4r)-4-(1-アミノエチル)シクロヘキシル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(40)5-(3-{[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]アミノ}-4-クロロ-5-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(41)5-{3-[4-(アミノメチル)アニリノ]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(42)5-{3-[(6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-イル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(43)5-{3-[(6-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(44)5-[3-{[(1r,4r)-4-(2-アミノエチル)シクロヘキシル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(45)5-[3-{[(1S)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-1-イル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(46)5-[3-{[(1R)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-1-イル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(47)5-(4-クロロ-3-{[(ピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(48)5-[3-{[(ピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(49)5-[4-クロロ-3-({[(3R)-ピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(50)5-(4-ブロモ-3-{[(ピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(51)5-[3-{メチル[(ピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(52)5-[3-{[1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(53)5-[3-({[(3S)-ピペリジン-3-イル]メチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(54)5-[3-({[(3R)-ピペリジン-3-イル]メチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(55)5-[3-({[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]メチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(56)5-[3-{[1-(ピペリジン-4-イル)プロピル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(57)5-[3-{[(4-メチルピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(58)5-[3-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(59)5-[3-{[(1R)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(60)5-[3-{[2-(ピペリジン-3-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(61)5-[3-({[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]メチル}アミノ)-4-クロロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(62)5-[3-({[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]メチル}アミノ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(63)5-[3-({1-[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(64)5-[3-{[2-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(65)5-[3-{[2-(ピペラジン-1-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(66)5-[3-({[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]メチル}アミノ)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(67)5-[3-({[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]メチル}アミノ)-4-メチルフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(68)5-[3-({[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]メチル}アミノ)-4-ブロモフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(69)5-[3-({[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]メチル}アミノ)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(70)5-[3-{[2-(4-メチルピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(71)5-[2-({[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]メチル}アミノ)[1,1’-ビフェニル]-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(72)5-[3-({2-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(73)5-[3-({2-[(3S)-3-アミノピペリジン-1-イル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(74)5-[3-({[(1s,4s)-4-アミノシクロヘキシル]メチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(75)5-[3-フルオロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(76)5-(4-クロロ-3-フルオロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(77)5-(4-クロロ-3-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(78)5-(4-ブロモ-3-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(79)5-(3,4-ジクロロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(80)5-(4-フルオロ-3-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(81)5-[3-{[1-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-イル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(82)5-(4-メトキシ-3-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(83)5-(4-ブロモ-3-フルオロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(84)5-(4-クロロ-3-メチル-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(85)4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}ベンゾニトリル、
(86)5-[3-({[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]メチル}アミノ)-4-クロロ-5-フルオロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(87)5-(4,5-ジクロロ-2-フルオロ-3-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(88)5-(4-クロロ-2,5-ジフルオロ-3-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(89)5-(3,4-ジフルオロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(90)5-[4-(ジフルオロメチル)-3-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(91)5-(4-クロロ-3-ニトロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(92)5-(3-アミノ-4-クロロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(93)5-(4,5-ジクロロ-2-メチル-3-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(94)5-(4-クロロ-2-メチル-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(95)5-(4-クロロ-2-フルオロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(96)5-(2,4-ジクロロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(97)5-(3-ブロモ-4-クロロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(98)5-(3-クロロ-4-メチル-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(99)5-(3-フルオロ-4-メチル-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(100)5-(4-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-1H-インダゾール-6-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(101)5-[4-クロロ-3-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(102)5-(4-クロロ-3-シクロプロピル-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(103)5-(3-クロロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-[(プロパン-2-イル)オキシ]フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(104)5-(3-クロロ-4-メトキシ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(105)5-(3-クロロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(106)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(107)5-[3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(108)5-[3-{[(4-フルオロピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(109)5-[3-{[(3-フルオロピペリジン-3-イル)メチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(110)2-クロロ-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}ベンゾニトリル、
(111)5-[3-({(1R)-1-[(1r,4R)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(112)5-(2-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}ピリジン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(113)5-[3-{[(1R)-2,2-ジフルオロ-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(114)5-[6-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(115)5-[3-{[1-(4-メチルピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(116)5-(4-{[(4-フルオロピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}-1H-インダゾール-6-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(117)5-[3-({2-[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(118)tert-ブチル (1r,4r)-4-{[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]メチル}シクロヘキサン-1-カルボキシレート、
(119)(1r,4r)-4-{[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]メチル}シクロヘキサン-1-カルボン酸、
(120)5-[3-({[(1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(121)(1r,4r)-4-{[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]メチル}シクロヘキサン-1-カルボキサミド、
(122)5-[3-{[(4-エチルピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(123)5-(4-クロロ-3-フルオロ-5-{[(4-フルオロピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(124)5-{4-ブロモ-1-[(ピペリジン-4-イル)メチル]-1H-インダゾール-6-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(125)5-[3-{[(1S)-1-(4-フルオロピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(126)5-[3-({[(3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(127)5-[3-({[(3S,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(128)5-[4-(メタンスルホニル)-3-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(129)5-[3-フルオロ-5-{[(4-フルオロピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(130)5-{3-[{[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]メチル}(メチル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(131)5-[3-({[(1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(132)5-[3-(メチル{[(1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(133)5-[3-{[(3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)メチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(134)5-[3-({1-[(3S)-ピロリジン-3-イル]プロパン-2-イル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(135)5-[3-({[(1R,3s,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]メチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(136)5-[3-({1-[(3R)-ピロリジン-3-イル]プロパン-2-イル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(137)5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(138)5-[3-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)プロピル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン
(139)5-(4-クロロ-3-フルオロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)プロピル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(140)5-[3-{[(1R)-2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(141)5-[3-({[(3R,4R)3-メチルピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(142)5-[3-{[(1S)-1-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(143)5-[3-{[(2-メチルピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(144)5-[3-{[(1S)-1-(4-メチルピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(145)5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-アミノシクロブチル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(146)5-[4-(トリフルオロメチル)-3-{[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(147)5-[4-(トリフルオロメチル)-3-{[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(148)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-クロロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(149)5-[3-{[(1S)-1-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(150)5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(151)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(152)5-[3-{[(1R)-2-フルオロ-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(153)5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(154)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-ブロモフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(155)5-[3-({(1S)-1-[(1R,5S,8r)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(156)5-[3-({(1S)-1-[(1R,5S,8s)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(157)5-[3-{[(1S)-1-(アゼパン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(158)5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル]エチル}アミノ)-4-クロロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(159)5-[3-フルオロ-5-{[(1S)-1-(4-フルオロピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(160)5-[3-フルオロ-5-{[(1R)-2-フルオロ-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(161)5-[3-{2-[(2r,5r)-5-アミノ-1,3-ジオキサン-2-イル]シクロプロピル}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(162)5-[3-{[(1S)-1-(アゾカン-5-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(163)5-[3-{[(1R)-2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(164)5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(165)5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-アミノシクロブチル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(166)5-[3-({[(1R,3S)-3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル]メチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(167)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-メトキシフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(168)5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル]エチル}アミノ)-4-クロロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(169)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(170)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(171)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-5-ブロモ-4-クロロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(172)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-メチルフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(173)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-エトキシ-5-フルオロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(174)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4,5-ジクロロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(175)5-{3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-[(プロパン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(176)5-[3-({[(1S,3R)-3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル]メチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(177)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-クロロ-5-フルオロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(178)5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-アミノシクロブチル]エチル}アミノ)-4-クロロ-5-フルオロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(179)5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-アミノシクロブチル]エチル}アミノ)-4,5-ジクロロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(180)5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-アミノシクロブチル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(181)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]プロピル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(182)5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-アミノシクロブチル]エチル}アミノ)-5-ブロモ-4-クロロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(183)5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-アミノシクロブチル]エチル}アミノ)-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(184)N-[(1S,3R)-2,2-ジメチル-3-{[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]メチル}シクロブチル]アセトアミド、
(185)5-[3-{[(1S)-1-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(186)5-[3-({(1S)-1-[(2S,3R)-4-アミノキュバン-1-イル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(187)5-[3-{[(1S)-1-(4-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(188)5-[3-({(S)-1-[(2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(189)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(190)5-[3-フルオロ-5-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(191)5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(192)5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-(メチルアミノ)シクロブチル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(193)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-(エチルアミノ)シクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(194)5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(195)5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-(エチルアミノ)シクロブチル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(196)5-[3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロブチル}エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(197)5-[3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]シクロヘキシル}エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(198)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]プロピル}アミノ)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(199)5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-アミノシクロペンチル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(200)5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-アミノシクロペンチル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(201)5-[3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]シクロヘキシル}エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(202)5-[3-フルオロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(203)5-[3-フルオロ-5-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-(メチルアミノ)シクロブチル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(204)5-[3-フルオロ-5-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(205)5-(4-クロロ-3-{[メチル(ピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(206)5-[3-フルオロ-5-{[(1S)-1-(4-メチルピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(207)5-[3-フルオロ-5-{[(1S)-1-(4-メチルピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(208)5-[3-フルオロ-5-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-(メチルアミノ)シクロブチル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(209)5-[3-{[(1S)-2-フルオロ-1-(4-フルオロピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(210)5-[3-フルオロ-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-メチルピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(211)5-[3-フルオロ-5-({(1S)-1-[(3R,4R)-3-メチルピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(212)5-[4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(213)5-[4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-5-{[(1S)-1-(4-メチルピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(214)5-[4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-メチルピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(215)5-(3-{[(1-アセチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ]メチル}-4-クロロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(216)5-[4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-5-({(1S)-1-[(2R,4R)-2-メチルピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(217)5-[3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-メチルピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(218)5-[3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-メチルピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(219)5-[3-フルオロ-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-メチルピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(220)5-[4-(ジフルオロメトキシ)-3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-メチルピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(221)5-[4-クロロ-3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-メチルピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(222)5-[4-クロロ-3-フルオロ-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-メチルピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(223)5-[3-フルオロ-5-({(1S)-1-[(3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(224)5-[3-フルオロ-5-({(1S)-1-[(3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(225)5-[3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-エチルピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(226)5-[3-({(1S)-1-[(3R,4R)-3-エチルピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(227)5-[3-フルオロ-5-({(1S)-1-[(3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)-4-メチルフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(228)5-[3-フルオロ-4-メチル-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-メチルピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(229)5-[3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-エチルピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-メチルフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(230)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-シクロプロピル-5-フルオロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(231)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-エチル-5-フルオロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(232)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(233)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-(プロパン-2-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(234)5-[3-({[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]メチル}スルファニル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(235)5-{4-ブロモ-3-[(ピペリジン-4-イル)メトキシ]フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(236)5-{4-ブロモ-3-[1-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(237)5-(3-{1-[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]エトキシ}-4-ブロモフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(238)5-(3-{[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]メトキシ}-4-ブロモフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(239)5-{3-[1-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(240)5-[3-{[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]メトキシ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(241)5-(3-{[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]メトキシ}-4-クロロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(242)5-(4-クロロ-3-{[(1s,3s)-3-(ピペラジン-1-イル)シクロブチル]メトキシ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(243)5-(3-{[(1s,4s)-4-アミノシクロヘキシル]メトキシ}-4-クロロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(244)5-(1-{[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]メチル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(245)5-フルオロ-1-{(1S)-1-[(3S,4S)-3-メチルピペリジン-4-イル]エチル}-7-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロキノリン-4(1H)-オン、
(246)5-[(4E)-5-フルオロ-4-(メトキシイミノ)-1-{(1S)-1-[(3S,4S)-3-メチルピペリジン-4-イル]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(247)5-(4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(248)5-{8-フルオロ-4-[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(249)5-(4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(250)5-{(2R)-8-フルオロ-2-メチル-4-[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(251)5-{(2S)-8-フルオロ-2-メチル-4-[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(252)5-[(2S)-4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}-8-フルオロ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(253)5-[(2R)-4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}-8-フルオロ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(254)5-{9-フルオロ-5-[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンズオキサゼピン-7-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン。
(項12)
(項1)~(項9)のいずれかに記載の1,3,4-オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
(項13)
(項1)~(項9)のいずれかに記載の1,3,4-オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物を有効成分として含有するPIMキナーゼ阻害剤。
(項14)
(項1)~(項11)のいずれかに記載の1,3,4-オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物を有効成分として含有する、PIMキナーゼが関与する多発性硬化症、関節リウマチ、食物アレルギー、喘息、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、自己免疫性リンパ増殖症候群、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性気道疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増加症候群、絨毛羊膜炎、強直性脊椎炎、重症筋無力症、乾癬、前立腺癌、大腸癌、食道癌、卵巣癌、子宮癌、腎癌、肝癌、膵癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、神経膠腫、骨肉腫、膀胱癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、B細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、T細胞性リンパ腫、皮膚癌、カポジ肉腫、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性腫瘍、腺様嚢胞癌、ユーイング肉腫、成人T細胞白血病、中皮腫、急性前骨髄球性白血病、絨毛癌、脂肪肉腫、神経芽細胞腫、精上皮腫、リンパ芽球性リンパ腫、Epstein-Barrウイルス感染症やEpstein-Barrウイルスの関与が知られる血球貪食症候群、インフルエンザ、C型肝炎、サルモネラ症、ヘルペスウイルス感染症、膣トリコモナス感染症、ヒト顆粒球エーリキア症、再生不良性貧血、アテローム性動脈硬化、肺高血圧症、糖尿病、前立腺肥大またはアルツハイマー病の治療剤。
限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
・ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル(例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル、)、
・ビシクロ[1.1.1]ペンタニル(例えば、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-2-イル)、
・ビシクロ[4.1.0]ヘプタニル(例えば、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-1-イル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-イル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-イル、ビシクロ[4.1.0]ヘプタン-7-イル、)、
・ビシクロ[2.2.2]オクタニル(例えば、ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル、ビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル、)、
・ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル(例えば、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-1-イル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン-6-イル、)、または
・キュバン-1-イルを挙げることができる。
・スピロ[3.3]ヘプタニル(例えば、スピロ[3.3]ヘプタン-1-イル、スピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)、
・スピロ[4.4]ノナニル(例えば、スピロ[4.4]ノナン-1-イル、スピロ[4.4]ノナン-2-イル)、
・スピロ[5.5]ウンデカニル、(例えば、スピロ[5.5]ウンデカン-1-イル、スピロ[5.5]ウンデカン-2-イル、スピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)、または
・スピロ[2.5]オクタニル(例えば、スピロ[2.5]オクタン-1-イル、スピロ[2.5]オクタン-4-イル、スピロ[2.5]オクタン-5-イル、スピロ[2.5]オクタン-6-イル)を挙げることができる。
・フリル(例えば、2-フリル、3-フリル)、
・チエニル(例えば、2-チエニル、3-チエニル)、
・ピロリル(例えば、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル)、
・イミダゾリル(例えば、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル)、
・ピラゾリル(例えば、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル)、
・トリアゾリル(例えば、1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-4-イル)、
・テトラゾリル(例えば、1-テトラゾリル、2-テトラゾリル、5-テトラゾリル)、
・オキサゾリル(例えば、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、
・イソキサゾリル(例えば、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル)、
・オキサジアゾリル(例えば、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)、
・チアゾリル(例えば、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、
・チアジアゾリル(例えば、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル)、
・イソチアゾリル(例えば、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル)、
・ピリジル(例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、
・ピリダジニル(例えば、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル)、
・ピリミジニル(例えば、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル)、
・ピラジニル(例えば、2-ピラジニル)、
・ベンゾチアジアゾリル(例えば、1,2,3-ベンゾチアジアゾール-4-イル、1,2,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル、)、
・ベンゾチアゾリル(例えば、ベンゾチアゾール-2-イル、ベンゾチアゾール-4-イル、ベンゾチアゾール-5-イル、ベンゾチアゾール-6-イル、ベンゾチアゾール-7-イル、)、
・インドリル(例えば、インドール-3-イル、インドール-4-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル、インドール-7-イル、)、
・ベンゾチオフェニル(例えば、1-ベンゾチオフェン-2-イル、1-ベンゾチオフェン-3-イル、1-ベンゾチオフェン-4-イル、1-ベンゾチオフェン-5-イル、1-ベンゾチオフェン-6-イル、1-ベンゾチオフェン-7-イル、)、
・1,1-ジオキソ-1-ベンゾチオフェニル(例えば、1,1-ジオキソ-1-ベンゾチオフェン-2-イル、1,1-ジオキソ-1-ベンゾチオフェン-3-イル、1,1-ジオキソ-1-ベンゾチオフェン-4-イル、1,1-ジオキソ-1-ベンゾチオフェン-5-イル、1,1-ジオキソ-1-ベンゾチオフェン-6-イル、1,1-ジオキソ-1-ベンゾチオフェン-7-イル)、
・キノリル(キノリン-2-イル、キノリン-3-イル、キノリン-4-イル、キノリン-5-イル、キノリン-6-イル、キノリン-7-イル、キノリン-8-イル)、または
・1,3-ベンズオキサゾール-2-イルを挙げることができる。
・オキセタニル(例えば、2-オキセタニル、3-オキセタニル)、
・アゼチジニル(例えば、2-アゼチジニル、3-アゼチジニル)、
・テトラヒドロピラニル(例えば、2-テトラヒドロピラニル、3-テトラヒドロピラニル、4-テトラヒドロピラニル)、
・1,4-ジオキサニル(例えば、1,4-ジオキサン-2-イル)、
・1,3-ジオキサニル(例えば、1,3-ジオキサン-2-イル、1,3-ジオキサン-4-イル、1,3-ジオキサン-5-イル)、
・ピロリジニル(例えば、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル)、
・ピペリジニル(例えば、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル)、
・ピペラジニル(例えば、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、3-ピペラジニル)、
・アゼパニル(例えば、1-アゼパニル、2-アゼパニル、3-アゼパニル、4-アゼパニル)、
・アゾカニル(例えば、1-アゾカニル、2-アゾカニル、3-アゾカニル、4-アゾカニル、5-アゾカニル)、
・ホモピペリジニル(例えば、2-ホモピペリジニル、3-ホモピペリジニル、4-ホモピペリジニル)、
・モルホリニル(例えば、2-モルホリニル、3-モルホリニル、4-モルホリニル)、
・チオモルホリニル(例えば、2-チオモルホリニル、3-チオモルホリニル、4-チオモルホリニル)、または
・テトラヒドロフリル(2-テトラヒドロフリル、3-テトラヒドロフリル)を挙げることができる。
・3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル(例えば、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-1-イル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-イル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)、
・キヌクリジニル(例えば、キヌクリジン-2-イル、キヌクリジン-3-イル、キヌクリジン-4-イル)、または
・6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル(例えば、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-1-イル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-2-イル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-3-イル、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン-7-イル)を挙げることができる。
・6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-イル(例えば、6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-イル、6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イル、6-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)、
・3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-1-イル(例えば、3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-1-イル、3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-イル、3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)、
・2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-イル(例えば、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-イル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-5-イル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-イル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)、
・7-アザスピロ[3.5]ノナニル、(7-アザスピロ[3.5]ノナン-1-イル、7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル、7-アザスピロ[3.5]ノナン-5-イル、7-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)、または
・2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、(2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-7-イル)を挙げることができる。
(1)アミノ、
(2)アルキル、
(3)アミノアルキル、
(4)アミノ、およびヒドロキシが置換したアルキル、
(5)ハロゲン、
(6)アルキルカルボニル、
(7)アルコキシカルボニル。
(1)アミノ、
(2)アルキル、
(3)非芳香族炭素環式基が置換したアルキルアミノ
(4)トリハロアルキルアミノ
(5)ヒドロキシが置換したアルキル、
(6)アミノアルキル、
(7)ヒドロキシ
(8)モノアルキルアミノ
(9)ヒドロキシアルキルアミノ
(10)アルコキシカルボニル
(11)カルボキシル
(12)カルバモイル
(13)アセトアミド(Me-C(=O)-NH-)
(14)ピペラジニル
(15)アルキルアミノ
(1)アミノアルキル、
(2)アミノアルコキシ、
(3)ピペリジニルが置換したアルコキシ
(4)アルコキシカルボニルアミノアルキル
(a)Lが結合手である場合
Aはアミノアルキルアミノ、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環式基、または芳香族複素環式基である。
(b)Lがアルキレンである場合
Aは非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基である。
(c)Lがアルケニレンである場合
Aは非芳香族複素環式基である。
(d)Lがアルキニレンである場合
Aは非芳香族複素環式基である。
(e)LがL-1である場合
Aは非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基、または芳香族炭素環式基である。
(f)LがL-2である場合
Aは非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基である。
(g)LがL-3である場合
Aは非芳香族複素環式基である。
(h)LがL-4である場合
Aはアミノ基が置換した非芳香族複素環式基である。
(本発明化合物の製造法)
Aはアミノアルキルアミノ、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環式基、または芳香族複素環式基である。
(b)Lがアルキレンである場合
Aは非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基である。
(c)Lがアルケニレンである場合
Aは非芳香族複素環式基である。
(d)Lがアルキニレンである場合
Aは非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基である。
(e)LがL-1である場合
Aは非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基、または芳香族炭素環式基である。
(f)LがL-2である場合
Aは非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基である。
(g)LがL-3である場合
Aは非芳香族複素環式基である。
(h)LがL-4である場合
Aはアミノ基が置換した非芳香族複素環式基である。
・製法a-1:Lが結合手であり、Aがアミノアルキルアミノである場合(化合物1a-1)の製法
・製法a-2:Lが結合手であり、Aが非芳香族複素環式基である場合(化合物1a-2)の製法
・製法a-3:Lが結合手であり、Aが芳香族炭素環式基、または芳香族複素環式基である場合(化合物1a-3)の製法
・製法b:Lがアルキレンであり、Aが非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基である場合(化合物1b)の製法
・製法c:Lがアルケニレンであり、Aが非芳香族複素環式基である場合(化合物1c)の製法
・製法d:Lがアルキニレンであり、Aが非芳香族複素環式基である場合(化合物1d)の製法
・製法e:LがL-1であり、Aが非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基である場合(化合物1e)の製法
・製法f-1:LがL-2であり、Aが非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基であり、YがS、または-NR 15 -の場合(化合物1f-1、または1f-2)の製法
は、以下の方法により製造することができる。
本工程は、パラジウムなどの遷移金属存在下、化合物2-1と、以下の化合物、化合物8(製法a-1)、化合物9(製法a-2)、化合物10(製法a-3)、化合物11(製法b)、化合物12(製法c)、化合物13(製法e)、化合物14a(製法f)、または化合物14b(製法f)とをそれぞれカップリング反応させることにより、それぞれ化合物6a-1、6a-2、6a-3、6c、6d、6e、6f-1または6f-2を得る工程である。
本工程は化合物6dの三重結合を還元して化合物6bを得る反応である。
反応は、通常の不飽和炭素結合の還元に用いられる金属触媒であれば限定されないが、例えば、パラジウム-炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、ロジウム-炭素、酸化白金、白金黒、白金-パラジウム、ラネーニッケル、パラジウム炭素エチレンジアミン複合体等の不均一系触媒を挙げることができる。
Step 3
本工程はヒドラジン、またはヒドラジンの塩存在下、化合物6a-1、6a-2、6a-3、6b、6c、6d、6e、6f-1または6f-2のエステルをヒドラジド化合物7a-1、7a-2、7a-3、7b、7c、7d、7e、7f-1、7f-2、または7f-3に変換する工程である。
本工程は塩基、カルボニル試薬存在下、ヒドラジド化合物7a-1、7a-2、7a-3、7b、7c、7d、7e、7f-1、7f-2、または7f-3をそれぞれ1,3,4-オキサジアゾロン化合物1a-1、1a-2、1a-3、1b、1c、1d、1e、1f-1、1f-2、または1f-3に変換する工程である。
本工程は、化合物2-2と化合物14bを塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより6f-2’を得る工程である。
本工程は、シアン化物、およびパラジウムなどの遷移金属存在下、化合物6f-2’を適当な溶媒中で反応させることによりシアノ化合物6f-2’’を得る工程である。
本工程は、化合物6f-2’’のニトリル部分を適当な酸又は塩基の存在下、加水分解することにより、化合物6f-2’’’を得る工程である。
本工程は、化合物2-3と化合物14cとの光延反応により、エーテル化合物6f-3を得る工程であり、公知の方法に準じて行うことができる。
本工程は化合物6f-3のエステル部分を、ヒドラジド化合物7f-3を経由して1,3,4-オキサジアゾロン化合物1f-3に変換する工程であり、上記製法1aのStep2およびStep3と同様の方法により製造することができる。
本工程は、化合物4-1と化合物9を塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより6gを得る工程であり、製法f-1(その2)のStep1と同様の方法により製造することができる。
本工程は化合物6gのエステル部分を、ヒドラジド化合物7gを経由して1,3,4-オキサジアゾロン化合物1gに変換する工程であり、上記製法1aのStep2およびStep3と同様の方法により製造することができる。
本工程は、パラジウムなどの遷移金属存在下、化合物2-1と化合物15をカップリング反応させることにより16を得る工程であり、上記製法a-1、製法a-2、製法a-3、製法b、製法c、製法eおよび製法f-1のStep1と同様の方法により製造することができる。
本工程は、化合物16を還元剤により還元して化合物17を得る工程である。
本工程は、化合物17の二重結合部分をシクロプロパン化して化合物18を得る工程であり、例えば、Simmonsら、Org.Synth.1961,72-73.、Simmonsら、J.Am.Chem.Soc.1958,80,5323-5324.、Simmonsら、J.Am.Chem.Soc.1959,81,4256-4264.、Hoveydaら、Chem.Rev.1993,93,1307-1370.を参照して製造することができる。
・デス・マーチン(Dess-Martin)ペルヨージナン試薬を用いたデス・マーチン反応(Dessら、J.Org.Chem.1983,48,4155-4156.、Dessら、Org.Synth.2000,77,141-147.)、
・オキサリルクロリド、DMSOを用いたSwern酸化(Swernら、J.Org.Chem.1978,43,2480-2482.、Swernら、Tetrahedron 1978,73,1651-1660.)、
・三酸化硫黄―ピリジン錯体、DMSOを用いたParikhとDoeringらの酸化(Parikhら、J.Am.Chem.Soc.1967,89,5505-5507.)、
・クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムを用いたクロム酸酸化(Coreyら、Tetrahedron Lett.1979,399-402.、Chengら、Synthesis 1980,223-224.)を挙げることができ、これらの文献を参照して製造することができる。
本工程は、化合物19のアルデヒドとジオール化合物20とを反応させてアセタール化合物21を得る工程であり、例えば、ウッツ(Wuts)及びグリーン(Greene)著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、John Wiley & Sons Inc.、2006年、又はコシエンスキー(P.J.Kocienski)著、「Protecting Groups」、第3版、Thieme、2005年を参照して行うことができる。
本工程は、化合物21のフタルイミド部分を開裂してアミン化合物を得た後、アミン部分に保護基(PG1)を導入する工程であり、例えば、ウッツ(Wuts)及びグリーン(Greene)著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、John Wiley & Sons Inc.、2006年、又はコシエンスキー(P.J.Kocienski)著、「Protecting Groups」、第3版、Thieme、2005年を参照して行うことができる。
Step2、Step3
本工程は化合物7i-2のヒドラジド部分を1,3,4-オキサジアゾロン1i-2に変換する工程であり、上記製法1aのStep3と同様の方法により製造することができる。
本工程は、化合物2-5と化合物23を塩基の存在下、適当な溶媒中で反応させることにより6i-2を得る工程であり、製法gのStep1と同様の方法により製造することができる。
本工程は化合物6i-2のエステル部分を、ヒドラジド化合物7i-3を経由して1,3,4-オキサジアゾロン化合物1i-3に変換する工程であり、上記製法1aのStep2およびStep3と同様の方法により製造することができる。
本工程は、パラジウムなどの遷移金属存在下、化合物2-6と化合物14dとのカップリング反応により、化合物23を得る工程であり、製法fのStep1と同様の方法により製造することができる。
本工程は、化合物2-7と化合物26との光延反応により、エーテル化合物27を得る工程であり、製法f-2のStep1と同様の方法により製造することができる。
本工程は保護基PG 1 を脱保護する工程であり、例えば、ウッツ(Wuts)及びグリーン(Greene)著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、第4版、John Wiley & Sons Inc.、2006年、又はコシエンスキー(P.J.Kocienski)著、「Protecting Groups」、第3版、Thieme、2005年を参照して行うことができる。
本工程は、パラジウムなどの遷移金属存在下、化合物28の分子内カップリング反応により、化合物6jを得る工程であり、製法fのStep1と同様の方法により製造することができる。
本工程は、化合物2-8と化合物29との光延反応により、化合物6kを得る工程であり、製法f-2のStep1と同様の方法により製造することができる。
本工程は化合物6kのエステル部分を、ヒドラジド化合物7kを経由して1,3,4-オキサジアゾロン化合物1kに変換する工程であり、上記製法1aのStep2およびStep3と同様の方法により製造することができる。
TFA:トリフルオロ酢酸
Pd-C:パラジウム-炭素
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ビスパラジウム
Pd(PPh3)4:テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
PdCl2(PPh3)2:ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド
Pd(OAc)2:酢酸パラジウム(II)
Xantphos:4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
BINAP:2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル
PPh3:トリフェニルホスフィン
Boc2O:二炭酸ジ-tert-ブチル
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
HBTU:O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
THF:テトラヒドロフラン
DME:ジメトキシエタン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
NMP:N-メチルピロリドン
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
TEA:トリエチルアミン
BH3-THF:ボラン-テトラヒドロフラン コンプレックス
CDCl3:重クロロホルム
TLC:薄層クロマトグラフィー
MS:マススペクトロメトリー
LCMS:高速液体クロマト質量分析
ESI:電子衝撃イオン化法(Electron Spray Ionization)
M:モル濃度(mol/L)
分析機器:ACQUITY UPLC MS/PDA システム(ウォーターズ社製)質量分析計:Waters 3100 MS検出器
フォトダイオードアレイ検出器:ACQUITY PDA 検出器(UV検出波長:210~400nm)
カラム:Acquity BEH C18,1.7μm、2.1×50mm
流速:0.5mL/min
カラム温度:40℃
溶媒;
A液:0.1%ギ酸/H2O(v/v;以下、同様)
B液:0.1%ギ酸/アセトニトリル
[工程1] tert-ブチル [2-メチル-2-(ピリジン-4-イル)プロピル]カーバメートの製造
2-メチル-2-(ピリジン-4-イル)プロパン-1-アミン(0.50g)のジクロロメタン(5mL)溶液に、TEA(0.51mL)、Boc2O(0.84mL)を加え、室温で撹拌した。TLCで原料の消失を確認後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(0.61g)を得た。MS(m/z):251.3[M+H]+
[工程2] tert-ブチル [2-メチル-2-(ピペリジン-4-イル)プロピル]カーバメートの製造
工程1で得られたtert-ブチル [2-メチル-2-(ピリジン-4-イル)プロピル]カーバメート(0.60g)のメタノール(9.75mL)溶液に、脱気後、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌しながら6M 塩酸(0.48mL)、酸化白金(IV)(60mg)を加えた。反応系中を水素で置換し、水素雰囲気下、室温で撹拌した。TLCで原料の消失を確認後、反応液を、炭酸水素ナトリウムを含んだセライト(登録商標)でろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶解後、ヘキサンを加え懸濁させ沈殿を濾取し、表題化合物(0.54g)を得た。MS(m/z):257.3[M+H]+
参考例2 tert-ブチル [2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(ピペリジン-4-イル)エチル]カーバメート
[工程1] ベンジル 4-(1-ヒドロキシ-2-ニトロエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
ベンジル 4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレート(0.50g)のTHF(6.25mL)、tert-ブタノール(6.25mL)溶液に、氷冷下、ニトロメタン(0.22mL)、カリウム tert-ブトキシド(0.23g)を加え、室温で30分撹拌した。反応液に酢酸を加え、酢酸エチルで希釈後、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(0.59g)を得た。
[工程2] ベンジル 4-(1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-ニトロエチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
工程1で得られたベンジル 4-(1-ヒドロキシ-2-ニトロエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.25g)のDMF(1.25mL)溶液に、イミダゾール(0.13g)、tert-ブチルジメチルクロロシラン(0.29g)を加え、室温で3日撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(0.25g)を得た。
[工程3] ベンジル 4-(2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
工程2で得られたベンジル 4-(1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-ニトロエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.25g)のエタノール(0.25mL)、水(0.5mL)溶液に、塩化アンモニウム(16mg)、鉄粉(0.33g)を加え、80℃で3時間撹拌した。不溶物をセライト(登録商標)ろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物(0.20g)を得た。
[工程4] ベンジル 4-(2,2,3,3,10,10-ヘキサメチル-8-オキソ-4,9-ジオキサ-7-アザ-3-シラウンデカン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例1の工程1に準じた方法により、2-メチル-2-(ピリジン-4-イル)プロパン-1-アミンの代わりに、工程3で得られたベンジル 4-(2-アミノ-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.20g)を用いて、表題化合物(0.24g)を得た。
[工程5] tert-ブチル [2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(ピペリジン-4-イル)エチル]カーバメートの製造
工程4で得られたベンジル 4-(2,2,3,3,10,10-ヘキサメチル-8-オキソ-4,9-ジオキサ-7-アザ-3-シラウンデカン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.24g)のメタノール(4.40mL)溶液に、脱気後、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌しながら10%Pd-C(24mg)を加え、水素雰囲気下室温で2時間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)ろ過した後、溶媒を減圧留去し、表題化合物(0.16g)を得た。MS(m/z):359.4[M+H]+
参考例3 ベンジル {1-[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}カーバメート
[工程1] tert-ブチル [(1r,4r)-4-アセチルシクロヘキシル]カーバメートの製造
tert-ブチル {(1r,4r)-4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロヘキシル}カーバメート(0.60g)のジエチルエーテル(8mL)溶液に、氷冷下、メチルマグネシウムブロミド(1M ジエチルエーテル溶液、5.24mL)を加え、室温で撹拌した。TLCで原料の消失を確認後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(0.41g)を得た。
[工程2] tert-ブチル [(1r,4r)-4-(1-アミノエチル)シクロヘキシル]カーバメートの製造
工程1で得られたtert-ブチル [(1r,4r)-4-アセチルシクロヘキシル]カーバメート(0.25g)のメタノール(5mL)溶液に、酢酸アンモニウム(0.65g)、シアノ水素化ほう素ナトリウム(80mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に2M水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物(0.38g)を得た。
[工程3] ベンジル (1-{(1r,4r)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}エチル)カーバメートの製造
工程2で得られたtert-ブチル [(1r,4r)-4-(1-アミノエチル)シクロヘキシル]カーバメート(0.20g)のジクロロメタン(5mL)溶液に、氷冷下、DIPEA(0.29mL)、クロロギ酸ベンジル(0.15mL)を加え、室温で3時間30分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物(0.30g)を得た。
[工程4] ベンジル {1-[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}カーバメートの製造
工程3で得られたベンジル (1-{(1r,4r)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}エチル)カーバメート(0.30g)に塩化水素(4M 1,4-ジオキサン溶液、3mL)加え、室温で20分撹拌した。反応液を2M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物(0.20g)を得た。
参考例4 ベンジル {2-[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}カーバメート
[工程1] ベンジル (2-{(1r,4r)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}エチル)カーバメートの製造
参考例3の工程3に準じた方法により、tert-ブチル [(1r,4r)-4-(1-アミノエチル)シクロヘキシル]カーバメートの代わりに、tert-ブチル [(1r,4r)-4-(2-アミノエチル)シクロヘキシル]カーバメート(0.20g)を用いて、表題化合物(0.21g)を得た。
[工程2] ベンジル {2-[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}カーバメートの製造
参考例3の工程4に準じた方法により、ベンジル (1-{(1r,4r)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}エチル)カーバメートの代わりに、参考例4の工程1で得られたベンジル (2-{(1r,4r)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}エチル)カーバメート(0.21g)を用いて、表題化合物(90mg)を得た。MS(m/z):277.2[M+H]+
参考例5 tert-ブチル (1S)-1-アミノ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート
[工程1] tert-ブチル (1E)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの製造
tert-ブチル 1-オキソ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート(0.50g)、(S)-(-)-2-メチル-2プロパンスルフィンアミド(0.41g)のオルトチタン酸テトラエチル(1.53g)溶液、60℃で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。反応液をセライト(登録商標)ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(0.60g)を得た。
[工程2] tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの製造
工程1で得られたtert-ブチル (1E)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート(0.60g)のTHF(8.36mL)、水(0.44mL)溶液に、-80℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.13g)加え、-80℃から室温へ昇温しながら4時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(465mg)、およびtert-ブチル (1R)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート(23mg)を得た。立体化学は、生理活性および確定した構造の類似性によって(任意に)割り当てた。
[工程3] tert-ブチル (1S)-1-アミノ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの製造
工程2で得られたtert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート(465mg)のメタノール(2.7mL)溶液に、氷冷下、塩化水素(4M 1,4-ジオキサン溶液、0.354mL)加え、3時間撹拌した。反応液に2M水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物(311mg)を得た。
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、参考例5の工程2で得られたtert-ブチル (1R)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート(23mg)を用いて、表題化合物(14mg)を得た。
参考例7 tert-ブチル {(1S,4r)-4-[(1S)-1-アミノエチル]シクロヘキシル}カーバメート
[工程1] tert-ブチル [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}シクロヘキシル]カーバメートの製造
参考例5の工程1に準じた方法により、tert-ブチル 1-オキソ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、参考例3の工程1で得られたtert-ブチル [(1r,4r)-4-アセチルシクロヘキシル]カーバメート(15.4g)を用いて、表題化合物(20.9g)を得た。
[工程2] tert-ブチル {(1S,4r)-4-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]シクロヘキシル}カーバメートの製造
ジクロロ(p-シメン)ルテニウム(II)、ダイマー(3.72g)、2-アミノ-2-メチル-1-プロパノール(1.16mL)、及びモレキュラーシーブ4A(20.9g)の2-プロパノール(140mL)縣濁液を脱気し、アルゴン雰囲気下、80℃で30分撹拌した。続いて、50℃で撹拌しながら工程1で得られたtert-ブチル [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}シクロヘキシル]カーバメート(20.9g)の2-プロパノール(70mL)溶液に、カリウム tert-ブトキシド(3.4g)を加え、3時間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(17.4g)を得た。
[工程3] tert-ブチル {(1S,4r)-4-[(1S)-1-アミノエチル]シクロヘキシル}カーバメートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル {(1S,4r)-4-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]シクロヘキシル}カーバメート(17.4g)を用いて、表題化合物(8.5g)を得た。
参考例8 tert-ブチル {(1R,4r)-4-[(1R)-1-アミノエチル]シクロヘキシル}カーバメート
[工程1] tert-ブチル [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}シクロヘキシル]カーバメートの製造
参考例7の工程1に準じた方法により、(S)-(-)-2-メチル-2プロパンスルフィンアミドの代わりに、(R)-(+)-2-メチル-2プロパンスルフィンアミドを用いて、表題化合物(6.0g)を得た。
[工程2] tert-ブチル {(1R,4r)-4-[(1R)-1-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]シクロヘキシル}カーバメートの製造
参考例7の工程2に準じた方法により、tert-ブチル [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}シクロヘキシル]カーバメートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}シクロヘキシル]カーバメート(6.0g)を用いて、表題化合物(4.8g)を得た。
[工程3] tert-ブチル {(1R,4r)-4-[(1R)-1-アミノエチル]シクロヘキシル}カーバメートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル {(1R,4r)-4-[(1R)-1-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]シクロヘキシル}カーバメート(4.8g)を用いて、表題化合物(2.7g)を得た。
参考例9 ベンジル 4-[(1R)-1-アミノ-2,2-ジフルオロエチル]ピペリジン-1-カルボキシレート
[工程1] ベンジル 4-[(E)-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}メチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例5の工程1に準じた方法により、tert-ブチル 1-オキソ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、ベンジル 4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレート(1.0g)を用いて、表題化合物(1.15g)を得た。
[工程2] ベンジル 4-[(1R)-2,2-ジフルオロ-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
カリウム tert-ブトキシド(0.74g)のTHF(10mL)懸濁液に、工程1で得られたベンジル 4-[(E)-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(1.15g)、(ジフルオロメチル)トリメチルシラン(0.90mL)のTHF(10mL)溶液を-78℃で滴下し、0℃まで昇温しながら2時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(164mg)を得た。
[工程3] ベンジル 4-[(1R)-1-アミノ-2,2-ジフルオロエチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程2で得られたベンジル 4-[(1R)-2,2-ジフルオロ-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(164mg)を用いて、表題化合物(104mg)を得た。
参考例10 tert-ブチル 4-(1-アミノエチル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
参考例3の工程2に準じた方法により、tert-ブチル [(1r,4r)-4-アセチルシクロヘキシル]カーバメートの代わりに、tert-ブチル 4-アセチル-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(0.66g)(例えば、WO2013/182546 に記載の方法に準じて合成した)を用いて、表題化合物(0.60g)を得た。
S-({(1r,4r)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル) エタンチオエート(100mg)(例えば、WO2013/007765に記載の方法に準じて合成した)のメタノール(0.6mL)溶液に、炭酸カリウム(96mg)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応液に2M塩酸を加えて酸性とした後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物(70mg)を得た。
参考例12 tert-ブチル 4-[(1S)-1-アミノエチル]-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート
[工程1] tert-ブチル 4-フルオロ-4-[(E)-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}メチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例5の工程1に準じた方法により、tert-ブチル 1-オキソ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、tert-ブチル 4-フルオロ-4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレート(4.34g)を用いて、表題化合物(4.19g)を得た。
[工程2] tert-ブチル 4-フルオロ-4-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
メチルリチウム(1.14M ジエチルエーテル溶液、10.5mL)のトルエン(50mL)溶液に、-80℃で撹拌しながら、工程1で得られたtert-ブチル 4-フルオロ-4-[(E)-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(2.0g)のトルエン(10mL)溶液を滴下し、同温度で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物(2.13g)を得た。
[工程3] tert-ブチル 4-[(1S)-1-アミノエチル]-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル 4-フルオロ-4-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(2.13g)を用いて、表題化合物(1.49g)を得た。
参考例13 tert-ブチル [(1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチルカーバメート
[工程1] tert-ブチル {(1r,4r)-4-[(ジベンジルアミノ)メチル]シクロヘキシル}カーバメートの製造
tert-ブチル [(1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル]カーバメート 塩酸塩(150mg)、炭酸カリウム(235mg)、ベンジルブロミド(194mg)及びアセトニトリル(5mL)の混合物を、75℃で17時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(208mg)を得た。
[工程2] tert-ブチル {(1r,4r)-4-[(ジベンジルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチルカーバメートの製造
工程1で得られたtert-ブチル {(1r,4r)-4-[(ジベンジルアミノ)メチル]シクロヘキシル}カーバメート(205mg)のDMF(3mL)溶液に、氷冷下、60%水素化ナトリウム(24mg)を加え、同温度で30分撹拌した後、ヨードメタン(214mg)加え、同温度で2.5時間撹拌した。60%水素化ナトリウム(120mg)、ヨードメタン(456mg)を追加し、室温でさらに1時間撹拌した。氷冷下、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物(192mg)を得た。
[工程3] tert-ブチル [(1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル]メチルカーバメートの製造
参考例2の工程5に準じた方法により、ベンジル 4-(2,2,3,3,10,10-ヘキサメチル-8-オキソ-4,9-ジオキサ-7-アザ-3-シラウンデカン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル {(1r,4r)-4-[(ジベンジルアミノ)メチル]シクロヘキシル}メチルカーバメート(185mg)を用いて、表題化合物(101mg)を得た
参考例14 tert-ブチル (3S)-3-(2-アミノプロピル)ピロリジン-1-カルボキシレート
[工程1] tert-ブチル (3S)-3-{2-[メトキシ(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}ピロリジン-1-カルボキシレートの製造
[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]酢酸(460mg)のDMF(4mL)溶液に、HATU(915mg)、N、O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(235mg)、DIPEA(0.69mL)、を加え、室温で18時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物(545mg)を得た。
[工程2] tert-ブチル (3S)-3-(2-オキソプロピル)ピロリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例3の工程1に準じた方法により、tert-ブチル {(1r,4r)-4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロヘキシル}カーバメートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル (3S)-3-{2-[メトキシ(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}ピロリジン-1-カルボキシレート(545mg)を用いて、表題化合物(340mg)を得た。
[工程3] tert-ブチル (3S)-3-(2-アミノプロピル)ピロリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例3の工程2に準じた方法により、tert-ブチル [(1r,4r)-4-アセチルシクロヘキシル]カーバメートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル (3S)-3-(2-オキソプロピル)ピロリジン-1-カルボキシレート(340mg)を用いて、表題化合物(300mg)を得た。
参考例15 tert-ブチル (3R)-3-(2-アミノプロピル)ピロリジン-1-カルボキシレート
[工程1] tert-ブチル (3R)-3-{2-[メトキシ(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}ピロリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例14の工程1に準じた方法により、[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]酢酸の代わりに、[(3R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]酢酸(460mg)を用いて、表題化合物(545mg)を得た。
[工程2] tert-ブチル (3R)-3-(2-オキソプロピル)ピロリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例3の工程1に準じた方法により、tert-ブチル {(1r,4r)-4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロヘキシル}カーバメートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル (3R)-3-{2-[メトキシ(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}ピロリジン-1-カルボキシレート(545mg)を用いて、表題化合物(380mg)を得た。
[工程3] tert-ブチル (3R)-3-(2-アミノプロピル)ピロリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例3の工程2に準じた方法により、tert-ブチル [(1r,4r)-4-アセチルシクロヘキシル]カーバメートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル (3R)-3-(2-オキソプロピル)ピロリジン-1-カルボキシレート(380mg)を用いて、表題化合物(190mg)を得た。
[工程1] tert-ブチル [(1S,3R)-3-アセチル-2,2-ジメチルシクロブチル]カーバメートの製造
(1S,3R)-3-アセチル-2,2-ジメチルシクロブタン-1-カルボン酸(3.5g)(例えば、Journal of Organic Chemistry,2000,65,3934-3940.に記載の方法に準じて合成した)のtert-ブタノール(40mL)懸濁液に、ジフェニルホスホリルアジド(5.3mL)、TEA(4.3mL)を加え、85℃で15時間撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(1.4g)を得た。
[工程2] tert-ブチル [(1S,3R)-2,2-ジメチル-3-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}シクロブチル]カーバメートの製造
参考例5の工程1に準じた方法により、tert-ブチル 1-オキソ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル [(1S,3R)-3-アセチル-2,2-ジメチルシクロブチル]カーバメート(1.4g)を用いて、表題化合物(700mg)を得た。
[工程3] tert-ブチル {(1S,3R)-2,2-ジメチル-3-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]シクロブチル}カーバメートの製造
参考例7の工程2に準じた方法により、tert-ブチル [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}シクロヘキシル]カーバメートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル [(1S,3R)-2,2-ジメチル-3-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}シクロブチル]カーバメート(500mg)を用いて、表題化合物(450mg)を得た。
[工程4] tert-ブチル {(1S,3R)-3-[(1S)-1-アミノエチル]-2,2-ジメチルシクロブチル}カーバメートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程3で得られたtert-ブチル {(1S,3R)-2,2-ジメチル-3-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]シクロブチル}カーバメート(450mg)を用いて、表題化合物(300mg)を得た。
参考例17 tert-ブチル 4-[(1S)-1-アミノプロピル]ピペリジン-1-カルボキシレート
[工程1] tert-ブチル 4-[(E)-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}メチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例8の工程1に準じた方法により、tert-ブチル [(1r,4r)-4-アセチルシクロヘキシル]カーバメートの代わりに、tert-ブチル 4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレート(4.0g)を用いて、表題化合物(5.0g)を得た。
[工程2] tert-ブチル 4-[(1S)-1-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}プロピル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
工程1で得られたtert-ブチル 4-[(E)-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(5.0g)のジクロロメタン(64mL)溶液に、-78℃でエチルマグネシウムブロミド(3M ジエチルエーテル溶液、10.6mL)を滴下し、同温度で15分撹拌した。続いて、-78℃から0℃へ昇温しながら2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物(5.4g)を得た。
[工程3] tert-ブチル 4-[(1S)-1-アミノプロピル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル 4-[(1S)-1-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}プロピル]ピペリジン-1-カルボキシレート(5.4g)を用いて、表題化合物(3.6g)を得た。
参考例18 tert-ブチル 4-[(1R)-1-アミノ-2,2-ジフルオロエチル]-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート
[工程1] tert-ブチル 4-[(1R)-2,2-ジフルオロ-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例9の工程2に準じた方法により、ベンジル 4-[(E)-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(1.15g)、(ジフルオロメチル)トリメチルシランの代わりに、参考例12工程1で得られたtert-ブチル 4-フルオロ-4-[(E)-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(500mg)を用いて、表題化合物(390mg)を得た。
[工程2] tert-ブチル 4-[(1R)-1-アミノ-2,2-ジフルオロエチル]-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、参考例18の工程1で得られたtert-ブチル 4-[(1R)-2,2-ジフルオロ-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(320mg)を用いて、表題化合物(78mg)を得た。
参考例19 ベンジル 4-(アミノメチル)-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
[工程1] tert-ブチル [(3-メチルピリジン-4-イル)メチル]カーバメートの製造
参考例1の工程1に準じた方法により、2-メチル-2-(ピリジン-4-イル)プロパン-1-アミンの代わりに、1-(3-メチルピリジン-4-イル)メタンアミン(150mg)を用いて、表題化合物(236mg)を得た。
[工程2] tert-ブチル [(3-メチルピペリジン-4-イル)メチル]カーバメートの製造
参考例1の工程2に準じた方法により、tert-ブチル [2-メチル-2-(ピリジン-4-イル)プロピル]カーバメートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル [(3-メチルピリジン-4-イル)メチル]カーバメート(220mg)を用いて、表題化合物(46mg)を得た。MS(m/z):229.3[M+H]+
[工程3] ベンジル 4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例3の工程3に準じた方法により、tert-ブチル [(1r,4r)-4-(1-アミノエチル)シクロヘキシル]カーバメートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル [(3-メチルピペリジン-4-イル)メチル]カーバメート(110mg)を用いて、表題化合物(186mg)を得た。
[工程4] ベンジル 4-(アミノメチル)-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例3の工程4に準じた方法により、ベンジル (1-{(1r,4r)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}エチル)カーバメートの代わりに、工程3で得られたベンジル 4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(186g)を用いて、表題化合物(109mg)を得た。
参考例20 tert-ブチル 2-[(1S)-1-アミノエチル]-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート
[工程1] tert-ブチル 2-[(E)-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}メチル]-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの製造
参考例8の工程1に準じた方法により、tert-ブチル [(1r,4r)-4-アセチルシクロヘキシル]カーバメートの代わりに、tert-ブチル 2-ホルミル-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート(364mg)を用いて、表題化合物(342mg)を得た。
[工程2] tert-ブチル 2-[(1S)-1-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの製造
参考例17の工程2に準じた方法により、参考例20の工程1で得られたtert-ブチル 2-[(E)-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}メチル]-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート(342mg)、およびメチルマグネシウムブロミドを用い、表題化合物(341mg)を得た。
[工程3] tert-ブチル 2-[(1S)-1-アミノエチル]-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル 2-[(1S)-1-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレート(341mg)を用いて、表題化合物(249mg)を得た。
[工程1] tert-ブチル [(2-メチルピリジン-4-イル)メチル]カーバメートの製造
参考例1の工程1に準じた方法により、2-メチル-2-(ピリジン-4-イル)プロパン-1-アミンの代わりに、1-(2-メチルピリジン-4-イル)メタンアミン(150mg)を用いて、表題化合物(256mg)を得た。MS(m/z):223.2[M+H]+
[工程2] tert-ブチル [(2-メチルピペリジン-4-イル)メチル]カーバメートの製造
参考例1の工程2に準じた方法により、tert-ブチル [2-メチル-2-(ピリジン-4-イル)プロピル]カーバメートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル [(2-メチルピリジン-4-イル)メチル]カーバメート(256mg)を用いて、表題化合物(252mg)を得た。MS(m/z):229.3[M+H]+
[工程3] ベンジル 4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例3の工程3に準じた方法により、tert-ブチル [(1r,4r)-4-(1-アミノエチル)シクロヘキシル]カーバメートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル [(2-メチルピペリジン-4-イル)メチル]カーバメート(252mg)を用いて、表題化合物(248mg)を得た。
[工程4] ベンジル 4-(アミノメチル)-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例3の工程4に準じた方法により、ベンジル (1-{(1r,4r)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}エチル)カーバメートの代わりに、工程3で得られたベンジル 4-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(248g)を用いて、表題化合物(209mg)を得た。
参考例22 tert-ブチル 4-[(1S)-1-アミノエチル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
[工程1] tert-ブチル 4-メチル-4-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例5の工程1に準じた方法により、tert-ブチル 1-オキソ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、tert-ブチル 4-アセチル-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(580mg)を用いて、表題化合物(320mg)を得た。
[工程2] tert-ブチル 4-メチル-4-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例7の工程2に準じた方法により、tert-ブチル [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}シクロヘキシル]カーバメートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル 4-メチル-4-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}ピペリジン-1-カルボキシレート(320mg)を用いて、表題化合物(180mg)を得た。
[工程3] tert-ブチル 4-[(1S)-1-アミノエチル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル 4-メチル-4-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(180mg)を用いて、表題化合物(107mg)を得た。
参考例23 tert-ブチル {(1R,3s)-3-[(1S)-1-アミノエチル]シクロブチル}カーバメート
[工程1] tert-ブチル {(1s,3s)-3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロブチル}カーバメートの製造
参考例14の工程1に準じた方法により、[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]酢酸の代わりに、(1s,3s)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブタン-1-カルボン酸(36.3g)を用いて、表題化合物(44.7g)を得た。MS(m/z):259.6[M+H]+
[工程2] tert-ブチル [(1s,3s)-3-アセチルシクロブチル]カーバメートの製造
参考例3の工程1に準じた方法により、tert-ブチル {(1r,4r)-4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロヘキシル}カーバメートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル {(1s,3s)-3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロブチル}カーバメート(44.7g)を用いて、表題化合物(33.8g)を得た。
[工程3] tert-ブチル [(1s,3s)-3-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}シクロブチル]カーバメートの製造
参考例5の工程1に準じた方法により、tert-ブチル 1-オキソ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル [(1s,3s)-3-アセチルシクロブチル]カーバメート(32.8g)を用いて、表題化合物(24g)を得た。
[工程4] tert-ブチル {(1R,3s)-3-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]シクロブチル}カーバメートの製造
参考例7の工程2に準じた方法により、tert-ブチル [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}シクロヘキシル]カーバメートの代わりに、工程3で得られたtert-ブチル [(1s,3s)-3-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}シクロブチル]カーバメート(23.4g)を用いて、表題化合物(11.2g)を得た。
[工程5] tert-ブチル {(1R,3s)-3-[(1S)-1-アミノエチル]シクロブチル}カーバメートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程4で得られたtert-ブチル {(1R,3s)-3-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]シクロブチル}カーバメート(11.2g)を用いて、表題化合物(7.2g)を得た。
参考例24 tert-ブチル 4-[(1R)-1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル]ピペリジン-1-カルボキシレート
[工程1] tert-ブチル 4-{(1E)-2,2,2-トリフルオロ-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例5の工程1に準じた方法により、tert-ブチル 1-オキソ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、tert-ブチル 4-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.26g)を用いて、表題化合物(640mg)を得た。
[工程2] tert-ブチル 4-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
工程1で得られたtert-ブチル 4-{(1E)-2,2,2-トリフルオロ-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}ピペリジン-1-カルボキシレート(300mg)THF(8mL)溶液に、氷冷下、リチウムトリ-sec-ブチルボロヒドリド(1M THF溶液、1.6mL)を加え、同温度で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(133mg)を得た。
[工程3] tert-ブチル 4-[(1R)-1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル 4-[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(133mg)を用いて、表題化合物(76mg)を得た。
参考例25 tert-ブチル 4-[(1S)-1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル]ピペリジン-1-カルボキシレート
[工程1] tert-ブチル 4-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例24の工程1で得られたtert-ブチル 4-{(1E)-2,2,2-トリフルオロ-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}ピペリジン-1-カルボキシレート(300mg)のTHF(8mL)、水(0.16mL)溶液に、-50℃で、水素化ホウ素ナトリウム(30mg)を加え、同温度で2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(111mg)を得た。
[工程2] tert-ブチル 4-[(1S)-1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル 4-[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(111mg)を用いて、表題化合物(67mg)を得た。
[工程1] tert-ブチル 6-[(E)-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートの製造
参考例8の工程1に準じた方法により、tert-ブチル [(1r,4r)-4-アセチルシクロヘキシル]カーバメートの代わりに、tert-ブチル 6-ホルミル-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(400mg)を用いて、表題化合物(371mg)を得た。MS(m/z):329.6[M+H]+
[工程2] tert-ブチル 6-[(1S)-1-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートの製造
参考例20の工程2に準じた方法により、tert-ブチル 2-[(E)-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}メチル]-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル 6-[(E)-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}メチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(371mg)を用いて、表題化合物(364mg)を得た。
[工程3] tert-ブチル 6-[(1S)-1-アミノエチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル 6-[(1S)-1-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(364mg)を用いて、表題化合物(239mg)を得た。MS(m/z):241.2[M+H]+
参考例27 tert-ブチル 4-[(1R)-1-アミノ-2-フルオロエチル]ピペリジン-1-カルボキシレート
[工程1] tert-ブチル 4-[(E)-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}メチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例5の工程1に準じた方法により、tert-ブチル 1-オキソ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、tert-ブチル 4-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレート(10g)を用いて、表題化合物(10.9g)を得た。
[工程2] tert-ブチル 4-[(1R)-2-(ベンゼンスルホニル)-2-フルオロ-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
工程1で得られたtert-ブチル 4-[(E)-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(800mg)、フルオロメチルフェニルスルホン(462mg)のTHF(13mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、-80℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.1M THF溶液、2.5mL)を滴下し、同温度で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物(1.26g)を得た。MS(m/z):491.7[M+H]+
[工程3] tert-ブチル 4-[(1R)-2-フルオロ-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
工程2で得られたtert-ブチル 4-[(1R)-2-(ベンゼンスルホニル)-2-フルオロ-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(1.2g)のメタノール(24mL)溶液に、マグネシウム(1.2g)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(283mg)を得た。
[工程4] tert-ブチル 4-[(1R)-1-アミノ-2-フルオロエチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程3で得られたtert-ブチル 4-[(1R)-2-フルオロ-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(283mg)を用いて、表題化合物(201mg)を得た。
参考例28 tert-ブチル {(1R,3S)-3-[(1S)-1-アミノエチル]-2,2-ジメチルシクロブチル}カーバメート
[工程1] メチル (1S,3R)-3-アセチル-2,2-ジメチルシクロブタン-1-カルボキシレートの製造
(1S,3R)-3-アセチル-2,2-ジメチルシクロブタン-1-カルボン酸(34.3g)、炭酸セシウム(78.8g)のDMF(300mL)懸濁液に、ヨードメタン(15.1mL)加え、室温で20時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(37.2g)を得た。
[工程2] メチル (1S,3R)-3-アセトアミド-2,2-ジメチルシクロブタン-1-カルボキシレートの製造
工程1で得られたメチル (1S,3R)-3-アセチル-2,2-ジメチルシクロブタン-1-カルボキシレート(15.0g)をDME(250mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、-78℃で撹拌しながら、アジ化ナトリウム(15.9g)を加えた後、メタンスルホン酸(63.4mL)を滴下し、-78℃から室温に昇温しながら15時間撹拌した。氷冷下、反応液に28%アンモニア水を滴下し中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物(15.0g)を得た。
[工程3] (1S,3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,2-ジメチルシクロブタン-1-カルボン酸の製造
工程2で得られたメチル (1S,3R)-3-アセトアミド-2,2-ジメチルシクロブタン-1-カルボキシレート(32.7g)に4M塩酸(164mL)加え、100℃で8時間撹拌した。氷冷下、反応液に13M水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を加え中和した後、DMF(180mL)、TEA(45.7mL)、Boc2O(41.4mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に5%塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(39.4g)を得た。
[工程4] tert-ブチル {(1R,3S)-3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-2,2-ジメチルシクロブチル}カーバメートの製造
参考例14の工程1に準じた方法により、[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]酢酸の代わりに、工程3で得られた(1S,3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,2-ジメチルシクロブタン-1-カルボン酸(39.4g)を用いて、表題化合物(33.4g)を得た。
[工程5] tert-ブチル [(1R,3S)-3-アセチル-2,2-ジメチルシクロブチル]カーバメートの製造
参考例3の工程1に準じた方法により、tert-ブチル {(1r,4r)-4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロヘキシル}カーバメートの代わりに、工程4で得られたtert-ブチル {(1R,3S)-3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-2,2-ジメチルシクロブチル}カーバメート(8.0g)を用いて、表題化合物(3.2g)を得た。
[工程6] tert-ブチル [(1R,3S)-2,2-ジメチル-3-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}シクロブチル]カーバメートの製造
参考例5の工程1に準じた方法により、tert-ブチル 1-オキソ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程5で得られたtert-ブチル [(1R,3S)-3-アセチル-2,2-ジメチルシクロブチル]カーバメート(3.2g)を用いて、表題化合物(2.2g)を得た。
[工程7] tert-ブチル {(1R,3S)-2,2-ジメチル-3-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]シクロブチル}カーバメートの製造
参考例7の工程2に準じた方法により、tert-ブチル [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}シクロヘキシル]カーバメートの代わりに、工程6で得られたtert-ブチル [(1R,3S)-2,2-ジメチル-3-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}シクロブチル]カーバメート(2.2g)を用いて、表題化合物(760mg)を得た。
[工程8] tert-ブチル {(1R,3S)-3-[(1S)-1-アミノエチル]-2,2-ジメチルシクロブチル}カーバメートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程7で得られたtert-ブチル {(1R,3S)-2,2-ジメチル-3-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]シクロブチル}カーバメート(760mg)を用いて、表題化合物(520mg)を得た。
参考例29 (1S)-1-[(1R,5S,8r)-3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]エタン-1-アミン
[工程1] (R)-N-{(E)-[(1R,5S,8r)-3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]メチリデン}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの製造
参考例8の工程1に準じた方法により、tert-ブチル [(1r,4r)-4-アセチルシクロヘキシル]カーバメートの代わりに、3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボアルデヒド(791mg)(例えば、WO2006035303 に記載の方法に準じて合成した)を用いて、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(133mg)及び(R)-N-{(E)-[(1R,5S,8s)-3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]メチリデン}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(397mg)を得た。MS(m/z):333.3[M+H]+
表題化合物:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.92(d,1H),7.34-7.19(m,5H),3.50(s,2H),2.79-2.71(m,2H),2.49-2.45(m,1H),2.44-2.35(m,2H),1.84-1.72(m,2H),1.68-1.55(m,3H),1.17(s,9H)
(R)-N-{(E)-[(1R,5S,8s)-3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]メチリデン}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド:1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.42(d,1H),7.32-7.17(m,5H),3.47(s,2H),2.64(q,1H),2.56-2.47(m,4H),2.45-2.37(m,2H),1.97-1.86(m,2H),1.79-1.70(m,2H),1.22(s,9H)
[工程2] (R)-N-{(1S)-1-[(1R,5S,8r)-3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]エチル}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの製造
参考例20の工程2に準じた方法により、tert-ブチル 2-[(E)-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}メチル]-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程1で得られた(R)-N-{(E)-[(1R,5S,8r)-3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]メチリデン}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(133mg)を用いて、表題化合物(124mg)を得た。
[工程3] (1S)-1-[(1R,5S,8r)-3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]エタン-1-アミンの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程2で得られた(R)-N-{(1S)-1-[(1R,5S,8r)-3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]エチル}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(124mg)を用いて、表題化合物(92mg)を得た。
参考例30 (1S)-1-[(1R,5S,8s)-3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]エタン-1-アミン
[工程1] (R)-N-{(1S)-1-[(1R,5S,8s)-3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]エチル}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドの製造
参考例20の工程2に準じた方法により、tert-ブチル 2-[(E)-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}メチル]-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、参考例29の工程1で得られた(R)-N-{(E)-[(1R,5S,8s)-3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]メチリデン}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(397mg)を用いて、表題化合物(280mg)を得た。
[工程2] (1S)-1-[(1R,5S,8s)-3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]エタン-1-アミンの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程1で得られた(R)-N-{(1S)-1-[(1R,5S,8s)-3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]エチル}-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(280mg)を用いて、表題化合物(201mg)を得た。
[工程1] tert-ブチル 4-[(E)-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}メチル]アゼパン-1-カルボキシレートの製造
参考例8の工程1に準じた方法により、tert-ブチル [(1r,4r)-4-アセチルシクロヘキシル]カーバメートの代わりに、tert-ブチル 4-ホルミルアゼパン-1-カルボキシレート(600mg)を用いて、表題化合物(524mg)を得た。
[工程2] tert-ブチル 4-[(1S)-1-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]アゼパン-1-カルボキシレートの製造
参考例20の工程2に準じた方法により、tert-ブチル 2-[(E)-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}メチル]-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル 4-[(E)-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}メチル]アゼパン-1-カルボキシレート(524mg)を用いて、表題化合物(450mg)を得た。
[工程3] tert-ブチル 4-[(1S)-1-アミノエチル]アゼパン-1-カルボキシレートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル 4-[(1S)-1-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]アゼパン-1-カルボキシレート(450mg)を用いて、表題化合物(281mg)を得た。MS(m/z):243.3[M+H]+
参考例32 {(1r,4r)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル トリフルオロメタンスルホネート
tert-ブチル [(1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]カーバメート(1.72g)、およびピリジン(0.73mL)のジクロロメタン(75mL)溶液に、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.35mL)を滴下し、同温度で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(2.43g)を得た。
参考例33 tert-ブチル 5-[(1S)-1-アミノエチル]アゾカン-1-カルボキシレート
[工程1] tert-ブチル 5-ホルミルアゾカン-1-カルボキシレートの製造
tert-ブチル 5-オキソアゾカン-1-カルボキシレート(225mg)、(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(679mg)及びTHF(8mL)の混合物に、氷冷下、カリウム tert-ブトキシド(1M THF溶液、1.98mL)を加え、室温で1時間撹拌した。続いて、1M塩酸(3.96mL)を加え、室温で3日間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(238mg)を得た。
[工程2] tert-ブチル 5-[(E)-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}メチル]アゾカン-1-カルボキシレートの製造
参考例8の工程1に準じた方法により、tert-ブチル [(1r,4r)-4-アセチルシクロヘキシル]カーバメートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル 5-ホルミルアゾカン-1-カルボキシレート(238mg)を用いて、表題化合物(238mg)を得た。MS(m/z):345.6[M+H]+
[工程3] tert-ブチル 5-[(1S)-1-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]アゾカン-1-カルボキシレートの製造
参考例20の工程2に準じた方法により、tert-ブチル 2-[(E)-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}メチル]-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル 5-[(E)-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}メチル]アゾカン-1-カルボキシレート(238mg)を用いて、表題化合物(255mg)を得た。
[工程4] tert-ブチル 5-[(1S)-1-アミノエチル]アゾカン-1-カルボキシレートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程3で得られたtert-ブチル 5-[(1S)-1-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]アゾカン-1-カルボキシレート(255mg)を用いて、表題化合物(140mg)を得た。
参考例34 tert-ブチル [(1S,3R)-3-(アミノメチル)-2,2-ジメチルシクロブチル]カーバメート
[工程1] ベンジル {[(1R,3S)-3-アセチル-2,2-ジメチルシクロブチル]メチル}カーバメートの製造
[(1S,3S)-3-アセチル-2,2-ジメチルシクロブチル]酢酸(5.80g)のトルエン(63mL)懸濁液に、TEA(6.6mL)ジフェニルホスホリルアジド(8.2mL)を加え、70℃で30分間撹拌した後、ベンジルアルコール(3.9mL)を加え、同温度で5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(7.20g)を得た。
[工程2] ベンジル {[(1R,3S)-3-アセトアミド-2,2-ジメチルシクロブチル]メチル}カーバメートの製造
参考例28の工程2に準じた方法により、メチル (1S,3R)-3-アセチル-2,2-ジメチルシクロブタン-1-カルボキシレートの代わりに、工程1で得られたベンジル {[(1R,3S)-3-アセチル-2,2-ジメチルシクロブチル]メチル}カーバメート(7.19g)を用いて、表題化合物(5.28g)を得た。
[工程3] N-[(1S,3R)-3-(アミノメチル)-2,2-ジメチルシクロブチル]アセトアミドの製造
参考例2の工程5に準じた方法により、ベンジル 4-(2,2,3,3,10,10-ヘキサメチル-8-オキソ-4,9-ジオキサ-7-アザ-3-シラウンデカン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、工程2で得られたベンジル {[(1R,3S)-3-アセトアミド-2,2-ジメチルシクロブチル]メチル}カーバメート(5.28g)を用いて、表題化合物(3.23g)を得た
[工程4] N-{(1S,3R)-3-[(ジベンジルアミノ)メチル]-2,2-ジメチルシクロブチル}アセトアミドの製造
参考例13の工程1に準じた方法により、tert-ブチル [(1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル]カーバメート 塩酸塩の代わりに、工程3で得られたN-[(1S,3R)-3-(アミノメチル)-2,2-ジメチルシクロブチル]アセトアミド(1.60g)を用いて、表題化合物(2.48g)を得た。
[工程5] tert-ブチル {(1S,3R)-3-[(ジベンジルアミノ)メチル]-2,2-ジメチルシクロブチル}カーバメートの製造
参考例28の工程3に準じた方法により、メチル (1S,3R)-3-アセトアミド-2,2-ジメチルシクロブタン-1-カルボキシレートの代わりに、工程4で得られたN-{(1S,3R)-3-[(ジベンジルアミノ)メチル]-2,2-ジメチルシクロブチル}アセトアミド(2.48g)を用いて、表題化合物(2.54g)を得た。
[工程6] tert-ブチル [(1S,3R)-3-(アミノメチル)-2,2-ジメチルシクロブチル]カーバメートの製造
参考例2の工程5に準じた方法により、ベンジル 4-(2,2,3,3,10,10-ヘキサメチル-8-オキソ-4,9-ジオキサ-7-アザ-3-シラウンデカン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、工程5で得られたtert-ブチル {(1S,3R)-3-[(ジベンジルアミノ)メチル]-2,2-ジメチルシクロブチル}カーバメート(2.54g)を用いて、表題化合物(1.29g)を得た
参考例35 N-[(1R,3S)-3-(アミノメチル)-2,2-ジメチルシクロブチル]アセトアミド
[工程1] ベンジル {[(1S,3R)-3-アセチル-2,2-ジメチルシクロブチル]メチル}カーバメートの製造
参考例34の工程1に準じた方法により、[(1S,3S)-3-アセチル-2,2-ジメチルシクロブチル]酢酸の代わりに、[(1R,3R)-3-アセチル-2,2-ジメチルシクロブチル]酢酸(10.0g)を用いて、表題化合物(13.6g)を得た。
[工程2] ベンジル {[(1S,3R)-3-アセトアミド-2,2-ジメチルシクロブチル]メチル}カーバメートの製造
参考例28の工程2に準じた方法により、メチル (1S,3R)-3-アセチル-2,2-ジメチルシクロブタン-1-カルボキシレートの代わりに、工程1で得られたベンジル {[(1S,3R)-3-アセチル-2,2-ジメチルシクロブチル]メチル}カーバメート(13.6g)を用いて、表題化合物(10.6g)を得た。
[工程3] N-[(1R,3S)-3-(アミノメチル)-2,2-ジメチルシクロブチル]アセトアミドの製造
参考例2の工程5に準じた方法により、ベンジル 4-(2,2,3,3,10,10-ヘキサメチル-8-オキソ-4,9-ジオキサ-7-アザ-3-シラウンデカン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、工程2で得られたベンジル {[(1S,3R)-3-アセトアミド-2,2-ジメチルシクロブチル]メチル}カーバメート(10.6g)を用いて、表題化合物(6.5g)を得た
[工程1] tert-ブチル [(1r,4r)-4-プロパノイルシクロヘキシル]カーバメートの製造
参考例3の工程1に準じた方法により、メチルマグネシウムブロミドの代わりに、エチルマグネシウムブロミドを用いて、表題化合物(450mg)を得た。
[工程2] tert-ブチル [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]プロパンイミドイル}シクロヘキシル]カーバメートの製造
参考例5の工程1に準じた方法により、tert-ブチル 1-オキソ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル [(1r,4r)-4-プロパノイルシクロヘキシル]カーバメート(450mg)を用いて、表題化合物(300mg)を得た。
[工程3] tert-ブチル {(1S,4r)-4-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}プロピル]シクロヘキシル}カーバメートの製造
参考例7の工程2に準じた方法により、tert-ブチル [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}シクロヘキシル]カーバメートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]プロパンイミドイル}シクロヘキシル]カーバメート(300mg)を用いて、表題化合物(115mg)を得た。
[工程4] tert-ブチル {(1S,4r)-4-[(1S)-1-アミノプロピル]シクロヘキシル}カーバメートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程3で得られたtert-ブチル {(1S,4r)-4-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}プロピル]シクロヘキシル}カーバメート(112mg)を用いて、表題化合物(70mg)を得た。
参考例37 tert-ブチル {3-[(1S)-1-アミノエチル]ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}カーバメート
[工程1] tert-ブチル {3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}カーバメートの製造
参考例14の工程1に準じた方法により、[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]酢酸の代わりに、3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(850mg)を用いて、表題化合物(960mg)を得た。
[工程2] tert-ブチル (3-アセチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カーバメートの製造
参考例3の工程1に準じた方法により、tert-ブチル {(1r,4r)-4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロヘキシル}カーバメートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル {3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}カーバメート(960mg)を用いて、表題化合物(790mg)を得た。
[工程3] tert-ブチル (3-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カーバメートの製造
参考例5の工程1に準じた方法により、tert-ブチル 1-オキソ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル (3-アセチルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カーバメート(500mg)を用いて、表題化合物(493mg)を得た。
[工程4] tert-ブチル {3-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}カーバメートの製造
参考例7の工程2に準じた方法により、tert-ブチル [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}シクロヘキシル]カーバメートの代わりに、工程3で得られたtert-ブチル (3-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)カーバメート(493mg)を用いて、表題化合物(444mg)を得た。
[工程5] tert-ブチル {3-[(1S)-1-アミノエチル]ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}カーバメートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程4で得られたtert-ブチル {3-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル}カーバメート(444mg)を用いて、表題化合物(302mg)を得た。
参考例38 tert-ブチル {4-[(1S)-1-アミノエチル]キュバン-1-イル}カーバメート
[工程1] tert-ブチル {4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]キュバン-1-イル}カーバメートの製造
参考例14の工程1に準じた方法により、[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]酢酸の代わりに、4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]キュバン-1-カルボン酸を用いて、表題化合物(440mg)を得た。
[工程2] tert-ブチル [4-アセチルキュバン-1-イル]カーバメートの製造
参考例3の工程1に準じた方法により、tert-ブチル {(1r,4r)-4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロヘキシル}カーバメートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル {4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]キュバン-1-イル}カーバメート(440mg)を用いて、表題化合物(358mg)を得た。
[工程3] tert-ブチル [4-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}キュバン-1-イル]カーバメートの製造
参考例5の工程1に準じた方法により、tert-ブチル 1-オキソ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル [4-アセチルキュバン-1-イル]カーバメート(358mg)を用いて、表題化合物(427mg)を得た。
[工程4] tert-ブチル {4-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]キュバン-1-イル}カーバメートの製造
参考例7の工程2に準じた方法により、tert-ブチル [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}シクロヘキシル]カーバメートの代わりに、工程3で得られたtert-ブチル [4-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}キュバン-1-イル]カーバメート(427mg)を用いて、表題化合物(361mg)を得た。
[工程5] tert-ブチル {4-[(1S)-1-アミノエチル]キュバン-1-イル}カーバメートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程4で得られたtert-ブチル {4-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]キュバン-1-イル}カーバメート(361mg)を用いて、表題化合物(259mg)を得た。
参考例39 tert-ブチル {4-[(1S)-1-アミノエチル]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル}カーバメート
[工程1] tert-ブチル {4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル}カーバメートの製造
参考例14の工程1に準じた方法により、[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]酢酸の代わりに、4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-カルボン酸(255mg)を用いて、表題化合物(231mg)を得た。
[工程2] tert-ブチル (4-アセチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)カーバメートの製造
参考例3の工程1に準じた方法により、tert-ブチル {(1r,4r)-4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロヘキシル}カーバメートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル {4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル}カーバメート(231mg)を用いて、表題化合物(183mg)を得た。
[工程3] tert-ブチル {4-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル}カーバメートの製造
工程2で得られたtert-ブチル (4-アセチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)カーバメート(183mg)に(S)-(-)-2-メチル-2プロパンスルフィンアミド(219mg)、オルトチタン酸テトラエチル(494mg)を加え、60℃で終夜撹拌した。続いてTHF(4mL)を加え、-50℃で水素化ホウ素ナトリウム(55mg)加え、室温に昇温しながら4時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。反応液をセライト(登録商標)ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(130mg)を得た。
[工程4] tert-ブチル {4-[(1S)-1-アミノエチル]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル}カーバメートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程3で得られたtert-ブチル {4-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル}カーバメート(130mg)を用いて、表題化合物(90mg)を得た。
参考例40 tert-ブチル {(1S,4r)-4-[(1S)-1-アミノエチル]シクロヘキシル}メチルカーバメート
[工程1] tert-ブチル {(1r,4r)-4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロヘキシル}メチルカーバメートの製造
参考例13の工程2に準じた方法により、tert-ブチル {(1r,4r)-4-[(ジベンジルアミノ)メチル]シクロヘキシル}カーバメートの代わりに、tert-ブチル {(1r,4r)-4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロヘキシル}カーバメート(2.0g)を用いて、表題化合物(1.68g)を得た。
[工程2] tert-ブチル [(1r,4r)-4-アセチルシクロヘキシル]メチルカーバメートの製造
参考例3の工程1に準じた方法により、tert-ブチル {(1r,4r)-4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロヘキシル}カーバメートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル {(1r,4r)-4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロヘキシル}メチルカーバメート(1.68g)を用いて、表題化合物(1.35g)を得た。
[工程3] tert-ブチル メチル[(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}シクロヘキシル]カーバメートの製造
参考例5の工程1に準じた方法により、tert-ブチル 1-オキソ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル [(1r,4r)-4-アセチルシクロヘキシル]メチルカーバメート(1.35g)を用いて、表題化合物(1.69g)を得た。
[工程4] tert-ブチル メチル{(1S,4r)-4-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]シクロヘキシル}カーバメートの製造
参考例7の工程2に準じた方法により、tert-ブチル [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}シクロヘキシル]カーバメートの代わりに、工程3で得られたtert-ブチル メチル[(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}シクロヘキシル]カーバメート(1.69g)を用いて、表題化合物(1.5g)を得た。
[工程5] tert-ブチル {(1S,4r)-4-[(1S)-1-アミノエチル]シクロヘキシル}メチルカーバメートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程4で得られたtert-ブチル メチル{(1S,4r)-4-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]シクロヘキシル}カーバメート(1.5g)を用いて、表題化合物(880mg)を得た。
[工程1] tert-ブチル {(1S,3R)-3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロヘキシル}カーバメートの製造
参考例14の工程1に準じた方法により、[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]酢酸の代わりに、(1R,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸(1.23g)を用いて、表題化合物(1.50g)を得た。
[工程2] tert-ブチル [(1S,3R)-3-アセチルシクロヘキシル]カーバメートの製造
参考例3の工程1に準じた方法により、tert-ブチル {(1r,4r)-4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロヘキシル}カーバメートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル {(1S,3R)-3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロヘキシル}カーバメート(1.50g)を用いて、表題化合物(850mg)を得た。
[工程3] tert-ブチル [(1S,3R)-3-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}シクロヘキシル]カーバメートの製造
参考例5の工程1に準じた方法により、tert-ブチル 1-オキソ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル [(1S,3R)-3-アセチルシクロヘキシル]カーバメート(850mg)を用いて、表題化合物(700mg)を得た。
[工程4] tert-ブチル {(1S,3R)-3-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]シクロヘキシル}カーバメートの製造
参考例7の工程2に準じた方法により、tert-ブチル [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}シクロヘキシル]カーバメートの代わりに、工程3で得られたtert-ブチル [(1S,3R)-3-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}シクロヘキシル]カーバメート(700mg)を用いて、表題化合物(555mg)を得た。
[工程5] tert-ブチル {(1S,3R)-3-[(1S)-1-アミノエチル]シクロヘキシル}カーバメートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程4で得られたtert-ブチル {(1S,3R)-3-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]シクロヘキシル}カーバメート(555mg)を用いて、表題化合物(250mg)を得た。
参考例42 tert-ブチル {(1S,4r)-4-[(1S)-1-アミノエチル]シクロヘキシル}エチルカーバメート
[工程1] tert-ブチル {(1S,4r)-4-[(1S)-1-(ジベンジルアミノ)エチル]シクロヘキシル}カーバメートの製造
参考例13の工程1に準じた方法により、tert-ブチル [(1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル]カーバメート 塩酸塩の代わりに、参考例7の工程3で得られたtert-ブチル {(1S,4r)-4-[(1S)-1-アミノエチル]シクロヘキシル}カーバメート(1.0g)を用いて、表題化合物(1.72g)を得た
[工程2] tert-ブチル {(1S,4r)-4-[(1S)-1-(ジベンジルアミノ)エチル]シクロヘキシル}エチルカーバメートの製造
参考例13の工程2に準じた方法により、tert-ブチル {(1r,4r)-4-[(ジベンジルアミノ)メチル]シクロヘキシル}カーバメートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル {(1S,4r)-4-[(1S)-1-(ジベンジルアミノ)エチル]シクロヘキシル}カーバメート(400mg)を、ヨードメタンの代わりに、ヨードエタンを用いて、表題化合物(170mg)を得た。
[工程3] tert-ブチル {(1S,4r)-4-[(1S)-1-アミノエチル]シクロヘキシル}エチルカーバメートの製造
参考例2の工程5に準じた方法により、ベンジル 4-(2,2,3,3,10,10-ヘキサメチル-8-オキソ-4,9-ジオキサ-7-アザ-3-シラウンデカン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル {(1S,4r)-4-[(1S)-1-(ジベンジルアミノ)エチル]シクロヘキシル}エチルカーバメート(170mg)を用いて、表題化合物(95mg)を得た
参考例43 tert-ブチル {(1R,3S)-3-[(1S)-1-アミノエチル]シクロヘキシル}カーバメート
[工程1] tert-ブチル {(1R,3S)-3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロヘキシル}カーバメートの製造
参考例14の工程1に準じた方法により、[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]酢酸の代わりに、(1S,3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキサン-1-カルボン酸(1.1g)を用いて、表題化合物(1.33g)を得た。
[工程2] tert-ブチル [(1R,3S)-3-アセチルシクロヘキシル]カーバメートの製造
参考例3の工程1に準じた方法により、tert-ブチル {(1r,4r)-4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロヘキシル}カーバメートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル {(1R,3S)-3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロヘキシル}カーバメート(1.33g)を用いて、表題化合物(780mg)を得た。
[工程3] tert-ブチル [(1R,3S)-3-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}シクロヘキシル]カーバメートの製造
参考例5の工程1に準じた方法により、tert-ブチル 1-オキソ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル [(1R,3S)-3-アセチルシクロヘキシル]カーバメート(777mg)を用いて、表題化合物(883mg)を得た。
[工程4] tert-ブチル {(1R,3S)-3-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]シクロヘキシル}カーバメートの製造
参考例7の工程2に準じた方法により、tert-ブチル [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}シクロヘキシル]カーバメートの代わりに、工程3で得られたtert-ブチル [(1R,3S)-3-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}シクロヘキシル]カーバメート(883mg)を用いて、表題化合物(630mg)を得た。
[工程5] tert-ブチル {(1R,3S)-3-[(1S)-1-アミノエチル]シクロヘキシル}カーバメートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程4で得られたtert-ブチル {(1R,3S)-3-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]シクロヘキシル}カーバメート(630mg)を用いて、表題化合物(375mg)を得た。
参考例44 tert-ブチル {(1R,3S)-3-[(1S)-1-アミノエチル]シクロペンチル}カーバメート
[工程1] tert-ブチル {(1R,3S)-3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロペンチル}カーバメートの製造
参考例14の工程1に準じた方法により、[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]酢酸の代わりに、(1S,3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンタン-1-カルボン酸を用いて、表題化合物を得た。
[工程2] tert-ブチル [(1R,3S)-3-アセチルシクロペンチル]カーバメートの製造
参考例3の工程1に準じた方法により、tert-ブチル {(1r,4r)-4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロヘキシル}カーバメートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル {(1R,3S)-3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロペンチル}カーバメートを用いて、表題化合物を得た。
[工程3] tert-ブチル {(1R,3S)-3-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]シクロペンチル}カーバメートの製造
参考例39の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (4-アセチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)カーバメートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル [(1R,3S)-3-アセチルシクロペンチル]カーバメート(368mg)を用いて、表題化合物(336mg)を得た。
[工程4] tert-ブチル {(1R,3S)-3-[(1S)-1-アミノエチル]シクロペンチル}カーバメートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程3で得られたtert-ブチル {(1R,3S)-3-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]シクロペンチル}カーバメート(336mg)を用いて、表題化合物(225mg)を得た。
参考例45 tert-ブチル {(1S,3R)-3-[(1S)-1-アミノエチル]シクロペンチル}カーバメート
[工程1] tert-ブチル {(1S,3R)-3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロペンチル}カーバメートの製造
参考例14の工程1に準じた方法により、[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]酢酸の代わりに、(1R,3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロペンタン-1-カルボン酸を用いて、表題化合物を得た。
[工程2] tert-ブチル [(1S,3R)-3-アセチルシクロペンチル]カーバメートの製造
参考例3の工程1に準じた方法により、tert-ブチル {(1r,4r)-4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロヘキシル}カーバメートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル {(1S,3R)-3-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロペンチル}カーバメートを用いて、表題化合物を得た。
[工程3] tert-ブチル {(1S,3R)-3-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]シクロペンチル}カーバメートの製造
参考例39の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (4-アセチルビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)カーバメートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル [(1S,3R)-3-アセチルシクロペンチル]カーバメート(314mg)を用いて、表題化合物(215mg)を得た。
[工程4] tert-ブチル {(1S,3R)-3-[(1S)-1-アミノエチル]シクロペンチル}カーバメートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程3で得られたtert-ブチル {(1S,3R)-3-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]シクロペンチル}カーバメート(215mg)を用いて、表題化合物(135mg)を得た。
[工程1] tert-ブチル 4-[(1R)-2-(ベンゼンスルホニル)-2-フルオロ-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例27の工程2に準じた方法により、tert-ブチル 4-[(E)-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}メチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、参考例12の工程2で得られたtert-ブチル 4-フルオロ-4-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(900mg)を用いて、表題化合物(1.33g)を得た。
[工程2] tert-ブチル 4-フルオロ-4-[(1S)-2-フルオロ-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例27の工程3に準じた方法により、tert-ブチル 4-[(1R)-2-(ベンゼンスルホニル)-2-フルオロ-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル 4-[(1R)-2-(ベンゼンスルホニル)-2-フルオロ-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(1.33g)を用いて、表題化合物を得た(300mg)。
[工程3] tert-ブチル 4-[(1S)-1-アミノ-2-フルオロエチル]-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル 4-フルオロ-4-[(1S)-2-フルオロ-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(300mg)を用いて、表題化合物(165mg)を得た。
参考例47 tert-ブチル (3S,4S)-4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレートまたはtert-ブチル (3R,4R)-4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
[工程1] tert-ブチル 4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例14の工程1に準じた方法により、[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]酢酸の代わりに、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチルピペリジン-4-カルボン酸(シス/トランス=4/1、4.1g)(例えば、WO2010/013037 に記載の方法に準じて合成した)を用いて、表題化合物(4.62g)を得た。
[工程2] tert-ブチル 4-アセチル-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例3の工程1に準じた方法により、tert-ブチル {(1r,4r)-4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロヘキシル}カーバメートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル 4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(4.62g)を用いて、表題化合物(3.98g)を得た。
[工程3] tert-ブチル (3S,4S)-3-メチル-4-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}ピペリジン-1-カルボキシレートまたはtert-ブチル (3R,4R)-3-メチル-4-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
工程2で得られたtert-ブチル 4-アセチル-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(1.45g)に(S)-(-)-2-メチル-2プロパンスルフィンアミド(1.04g)、オルトチタン酸テトラエチル(3.27g)の混合物を60℃で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。反応液をセライト(登録商標)ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(683mg)、およびtert-ブチル (3R,4R)-3-メチル-4-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}ピペリジン-1-カルボキシレート(609mg)を得た。立体化学は、生理活性および確定した構造の類似性によって(任意に)割り当てた。
[工程4] tert-ブチル (3S,4S)-3-メチル-4-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例7の工程2に準じた方法により、tert-ブチル [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}シクロヘキシル]カーバメートの代わりに、工程3で得られたtert-ブチル (3S,4S)-3-メチル-4-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}ピペリジン-1-カルボキシレート(683mg)を用いて、表題化合物(426mg)を得た。
[工程5] tert-ブチル (3S,4S)-4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程4で得られたtert-ブチル (3S,4S)-3-メチル-4-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(426mg)を用いて、表題化合物(291mg)を得た。
参考例48 tert-ブチル (3R,4R)-4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレートまたはtert-ブチル (3S,4S)-4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
[工程1] tert-ブチル (3R,4R)-3-メチル-4-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例7の工程2に準じた方法により、tert-ブチル [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}シクロヘキシル]カーバメートの代わりに、参考例47の工程3で得られたtert-ブチル (3R,4R)-3-メチル-4-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}ピペリジン-1-カルボキシレート(609mg)を用いて、表題化合物(350mg)を得た。
[工程2] tert-ブチル (3R,4R)-4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル (3R,4R)-3-メチル-4-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(350mg)を用いて、表題化合物(237mg)を得た。
参考例49 tert-ブチル 4-[(1S)-1-アミノエチル]-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
[工程1] tert-ブチル 4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例14の工程1に準じた方法により、[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]酢酸の代わりに、1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチルピペリジン-4-カルボン酸(57.8g)を用いて、表題化合物(73.5g)を得た。
[工程2] tert-ブチル 4-アセチル-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例3の工程1に準じた方法により、tert-ブチル {(1r,4r)-4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロヘキシル}カーバメートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル 4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(73.5g)を用いて、表題化合物(54.7g)を得た。
[工程3] tert-ブチル 2-メチル-4-[(1S)-1-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
工程2で得られた、tert-ブチル 4-アセチル-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(54.7g)に(R)-(+)-2-メチル-2プロパンスルフィンアミド(35.7g)、オルトチタン酸テトライソプロピル(193g)を順次加え、70℃で12時間撹拌した。続いてTHF(453mL)を加え、-78℃でリチウムトリ-sec-ブチルボロヒドリド(1M THF溶液、453mL)を加え、-78℃から室温へ昇温しながら2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。反応液をセライト(登録商標)ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(85g)を得た。
[工程4] tert-ブチル 4-[(1S)-1-アミノエチル]-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程3で得られたtert-ブチル 2-メチル-4-[(1S)-1-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(85g)を用いて、表題化合物(39.5g)を得た。
参考例50 2-アミノ-3,7-アンヒドロ-6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1,2,4,5,6-ペンタデオキシ-L-アラビノ-ヘプチトール
[工程1] tert-ブチル {(3R,6S)-6-[メトキシ(メチル)カルバモイル]オキサン-3-イル}カーバメートの製造
参考例14の工程1に準じた方法により、[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]酢酸の代わりに、2,6-アンヒドロ-5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3,4,5-トリデオキシ-L-erythro-ヘキソン酸を用いて、表題化合物を得た。
[工程2] tert-ブチル [(3R,6S)-6-アセチルオキサン-3-イル]カーバメートの製造
参考例3の工程1に準じた方法により、tert-ブチル {(1r,4r)-4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロヘキシル}カーバメートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル {(3R,6S)-6-[メトキシ(メチル)カルバモイル]オキサン-3-イル}カーバメートを用いて、表題化合物(450mg)を得た。
[工程3] 3,7-アンヒドロ-6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1,2,4,5,6-ペンタデオキシ-2-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-L-アラビノ-ヘプチトールの製造
参考例49の工程3に準じた方法により、tert-ブチル 4-アセチル-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル [(3R,6S)-6-アセチルオキサン-3-イル]カーバメート(450mg)を用いて、表題化合物(240mg)を得た。
[工程4] 2-アミノ-3,7-アンヒドロ-6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1,2,4,5,6-ペンタデオキシ-L-アラビノ-ヘプチトールの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程3で得られた3,7-アンヒドロ-6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1,2,4,5,6-ペンタデオキシ-2-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-L-アラビノ-ヘプチトール(240mg)を用いて、表題化合物(90mg)を得た。
[工程1] tert-ブチル (3S,4R)-3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
[(3S,4R)-1-ベンジル-3-フルオロピペリジン-4-イル]メタノール(1.2g)(例えば、WO2006/069287 に記載の方法に準じて合成した)のメタノール(20mL)溶液に、塩化水素(2M メタノール溶液、4mL)を加え、脱気後、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌しながら10%Pd-C(500mg)を加え、中圧水素雰囲気下(0.4MPa)室温で終夜撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、Boc2O(1.9mL)を加え、室温で1時間撹拌した。不溶物を濾別後、酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(900mg)を得た。
[工程2] tert-ブチル (3S,4R)-3-フルオロ-4-[(E)-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート製造
工程1で得られたtert-ブチル (3S,4R)-3-フルオロ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(890mg)のジクロロメタン(7.6mL)溶液に、2-ヒドロキシ-2-アザアダマンタン(29mg)、ヨードベンゼンジアセテート(2.46g)を加え、室温で撹拌した。TLCで原料の消失を確認後、反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で10分間撹拌した。反応液をジクロロメタンで抽出後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に(R)-(+)-2-メチル-2プロパンスルフィンアミド(694mg)のジクロロメタン(7.6mL)溶液に、氷冷下、オルトチタン酸テトライソプロピル(3.3mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水を加えた。反応液をセライト(登録商標)ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(575mg)を得た。
[工程3] tert-ブチル (3S,4R)-3-フルオロ-4-[(1S)-1-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例20の工程2に準じた方法により、tert-ブチル 2-[(E)-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}メチル]-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル (3S,4R)-3-フルオロ-4-[(E)-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]イミノ}メチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(575mg)を用いて、表題化合物(353mg)を得た。
[工程4] tert-ブチル (3S,4R)-4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程3で得られたtert-ブチル (3S,4R)-3-フルオロ-4-[(1S)-1-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(353mg)を用いて、表題化合物(250mg)を得た。
参考例52 tert-ブチル (3S,4S)-4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレートまたはtert-ブチル (3R,4R)-4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート
[工程1] 1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-エチルピペリジン-4-カルボン酸の製造
メチル 3-エチニルピリジン-4-カルボキシレート(876mg)をメタノール(10.9mL)に溶解し、脱気後、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌しながら2M 塩酸(4.1mL)、酸化白金(IV)(87.6mg)を加え、中圧水素雰囲気下(0.4MPa)室温で終夜撹拌した。反応液をセライト(登録商標)ろ過し後、溶媒を減圧留去した。残渣にBoc2O(1.87mL)、2M水酸化ナトリウム水溶液(16.3mL)を順次加え、80℃で1時間撹拌した。反応液に塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣にヘキサンを加え懸濁させ沈殿を濾取し、表題化合物(870mg)を得た。
[工程2] tert-ブチル 3-エチル-4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例14の工程1に準じた方法により、[(3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル]酢酸の代わりに、工程1で得られた1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-エチルピペリジン-4-カルボン酸(870mg)を用いて、表題化合物(960mg)を得た。
[工程3] tert-ブチル 4-アセチル-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例3の工程1に準じた方法により、tert-ブチル {(1r,4r)-4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]シクロヘキシル}カーバメートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル 3-エチル-4-[メトキシ(メチル)カルバモイル]ピペリジン-1-カルボキシレートを用いて、表題化合物を得た。
[工程4] tert-ブチル (3S,4S)-3-エチル-4-{(1E)-N-[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}ピペリジン-1-カルボキシレートまたはtert-ブチル (3R,4R)-3-エチル-4-{(1E)-N-[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例47の工程3に準じた方法により、tert-ブチル 4-アセチル-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、工程3で得られたtert-ブチル 4-アセチル-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレートを用いて、表題化合物(490mg)、およびtert-ブチル (3R,4R)-3-エチル-4-{(1E)-N-[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}ピペリジン-1-カルボキシレート(430mg)を得た。立体化学は、生理活性および確定した構造の類似性によって(任意に)割り当てた。
[工程5] tert-ブチル (3S,4S)-3-エチル-4-[(1S)-1-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
工程4で得られた、tert-ブチル (3S,4S)-3-エチル-4-{(1E)-N-[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}ピペリジン-1-カルボキシレート(490mg)をTHF(6.8mL)に溶解し、-78℃でリチウムトリ-sec-ブチルボロヒドリド(1M THF溶液、2.7mL)を加え、-78℃から室温へ昇温しながら撹拌した。TLCで原料の消失を確認後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(472mg)を得た。
[工程6] tert-ブチル (3S,4S)-4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程5で得られたtert-ブチル (3S,4S)-3-エチル-4-[(1S)-1-{[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(472mg)を用いて、表題化合物(240mg)を得た。
参考例53 tert-ブチル (3R,4R)-4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレートまたはtert-ブチル (3S,4S)-4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレート
[工程1] tert-ブチル (3R,4R)-3-エチル-4-{(1E)-N-[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例52の工程5に準じた方法により、tert-ブチル (3S,4S)-3-エチル-4-{(1E)-N-[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、参考例52の工程4で得られたtert-ブチル (3R,4R)-3-エチル-4-{(1E)-N-[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}ピペリジン-1-カルボキシレート(430mg)を用いて、表題化合物(352mg)を得た。
[工程2] tert-ブチル (3R,4R)-4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-エチルピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル (3R,4R)-3-エチル-4-{(1E)-N-[(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}ピペリジン-1-カルボキシレート(352mg)を用いて、表題化合物(190mg)を得た。
参考例54 tert-ブチル 4-[(1s,3s)-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]ピペラジン-1-カルボキシレート
[工程1] tert-ブチル 4-[(1s,3s)-3-(メトキシカルボニル)シクロブチル]ピペラジン-1-カルボキシレートの製造
メチル 3-オキソシクロブタン-1-カルボキシレート(1.0g)をジクロロメタン(31mL)に溶解し、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン(1.7g)を加え、氷冷下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.3g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(2.0g)を得た。MS(m/z):299.2[M+H]+
[工程2] tert-ブチル 4-[(1s,3s)-3-(ヒドロキシメチル)シクロブチル]ピペラジン-1-カルボキシレートの製造
工程1で得られたtert-ブチル 4-[(1s,3s)-3-(メトキシカルボニル)シクロブチル]ピペラジン-1-カルボキシレート(200mg)をメタノール(1.3mL)溶液に、水素化ほう素ナトリウム(101mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(125mg)を得た。MS(m/z):271.2[M+H]+
参考例55 tert-ブチル 4-{(1S)-1-[(2-ヒドロキシエチル)(2-ニトロベンゼン-1-スルホニル)アミノ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレート
[工程1] tert-ブチル 4-{(1S)-1-[(2-ニトロベンゼン-1-スルホニル)アミノ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
tert-ブチル 4-[(1S)-1-アミノエチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(1.0g)、炭酸水素ナトリウム(736mg)、水(9mL)及びTHF(9mL)の混合物に、2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(1.07g)加え、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(860mg)を得た。
[工程2] tert-ブチル 4-{(1S)-1-[(2-ヒドロキシエチル)(2-ニトロベンゼン-1-スルホニル)アミノ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
工程1で得られたtert-ブチル 4-{(1S)-1-[(2-ニトロベンゼン-1-スルホニル)アミノ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレート(330mg)のNMP(1.6mL)溶液に、2-ブロモエタノール(598mg)、炭酸カリウム(662mg)を加え、80℃で撹拌した。TLCで原料の消失を確認後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(100mg)を得た。
参考例56 tert-ブチル [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[(2-ヒドロキシエチル)(2-ニトロベンゼン-1-スルホニル)アミノ]エチル}シクロヘキシル]カーバメート
[工程1] tert-ブチル [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[(2-ニトロベンゼン-1-スルホニル)アミノ]エチル}シクロヘキシル]カーバメートの製造
参考例55の工程1に準じた方法により、tert-ブチル 4-[(1S)-1-アミノエチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、参考例7の工程3で得られたtert-ブチル {(1S,4r)-4-[(1S)-1-アミノエチル]シクロヘキシル}カーバメート(1.0g)を用いて、表題化合物(1.41g)を得た。
[工程2] tert-ブチル [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[(2-ヒドロキシエチル)(2-ニトロベンゼン-1-スルホニル)アミノ]エチル}シクロヘキシル]カーバメートの製造
参考例55の工程2に準じた方法により、tert-ブチル 4-{(1S)-1-[(2-ニトロベンゼン-1-スルホニル)アミノ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[(2-ニトロベンゼン-1-スルホニル)アミノ]エチル}シクロヘキシル]カーバメート(200mg)を用いて、表題化合物(140mg)を得た。
参考例57 tert-ブチル 4-[(1S)-1-{(2-ヒドロキシプロピル)[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレート
[工程1] tert-ブチル 4-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例5の工程1に準じた方法により、tert-ブチル 1-オキソ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、tert-ブチル 4-アセチルピペリジン-1-カルボキシレート(73.2g)を用いて、表題化合物(106g)を得た。
[工程2] tert-ブチル 4-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例7の工程2に準じた方法により、tert-ブチル [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}シクロヘキシル]カーバメートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル 4-{(1E)-N-[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]エタンイミドイル}ピペリジン-1-カルボキシレート(90g)を用いて、表題化合物(91g)を得た。
[工程3] tert-ブチル 4-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル](プロパ-2-エン-1-イル)アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例13の工程2に準じた方法により、参考例57の工程2で得られたtert-ブチル 4-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(2.0g)、およびアリルブロミドを用いて、表題化合物(1.54g)を得た。
[工程4] tert-ブチル 4-[(1S)-1-{(2-ヒドロキシプロピル)[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
工程3で得られたtert-ブチル 4-[(1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル](プロパ-2-エン-1-イル)アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(500mg)のTHF(2.7mL)溶液に、氷冷下、BH3-THF(0.9M THF溶液、3mL)を加え、同温度で1時間撹拌した。続いて、過ほう酸ナトリウム四水和物(1.03g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(77mg)とその異性体tert-ブチル 4-[(1S)-1-{(3-ヒドロキシプロピル)[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(271mg)を得た。
参考例58 tert-ブチル [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[(2-ヒドロキシプロピル)(2-ニトロベンゼン-1-スルホニル)アミノ]エチル}シクロヘキシル]カーバメート
参考例56の工程2で得られたtert-ブチル [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[(2-ヒドロキシエチル)(2-ニトロベンゼン-1-スルホニル)アミノ]エチル}シクロヘキシル]カーバメート(240mg)、プロピレンオキシド(98mg)、炭酸カリウム(155mg)及びDMF(1.1mL)を、80℃で24時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(71mg)を得た。
参考例59 エチル 3-({4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート
エチル 3-ヨード-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(145mg)、tert-ブチル (4-アミノブチル)カーバメート(91mg)、BINAP(55mg)、炭酸セシウム(286mg)、及びPd(OAc)2(10mg)にトルエン(2mL)を加え、脱気後、アルゴン雰囲気下、110℃で12時間撹拌した。反応液を放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(135mg)を得た。
参考例69 メチル 4-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}ピペリジン-1-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-6-カルボキシレート
[工程1] メチル 4-ブロモ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-6-カルボキシレートの製造
メチル 4-ブロモ-1H-インダゾール-6-カルボキシレート(1.58g)、炭酸カリウム(942mg)およびDMF(12mL)の混合物に、氷冷下、2-(クロロメトキシ)エチルトリメチルシラン(1.1mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(1.01g)を得た。
[工程2] メチル 4-(4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}ピペリジン-1-イル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-6-カルボキシレートの製造
参考例59に準じた方法により、エチル 3-ヨード-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、工程1で得られたメチル 4-ブロモ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-6-カルボキシレート(80mg)を、tert-ブチル (4-アミノブチル)カーバメートの代わりにtert-ブチル [2-(ピペリジン-4-イル)エチル]カーバメートを用いて、表題化合物(52mg)を得た。
参考例74 エチル 3’-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}-6-クロロ[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキシレート
エチル 4-クロロ-3-ヨードベンゾエート(150mg)、(3-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)ボロン酸(127mg)、Pd(PPh3)4(56mg)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1mL)に1,4-ジオキサン(3mL)を加え脱気後、アルゴン雰囲気下、100℃で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(101mg)を得た。
参考例78 tert-ブチル 4-({[5’-(メトキシカルボニル)-2’-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-4-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
[工程1] 4’-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-3-カルボン酸の製造
参考例74に準じた方法により、エチル 4-クロロ-3-ヨードベンゾエートの代わりに、メチル 3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(500mg)を、(3-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)ボロン酸の代わりに(4-ヒドロキシフェニル)ボロン酸を用いて、表題化合物(414mg)を得た。
[工程2] メチル 4’-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキシレートの製造
工程1で得られた4’-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-3-カルボン酸(350mg)のメタノール(4mL)溶解に、濃硫酸(0.1mL)加え、65℃で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、沈殿を濾取し、乾燥して標記化合物(320mg)を得た。
[工程3] tert-ブチル 4-({[5’-(メトキシカルボニル)-2’-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-4-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
工程2で得られたメチル 4’-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキシレート(20mg)、tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(22mg)、PPh3(27mg)のTHF(0.7mL)溶液に、アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)(24mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(20mg)を得た。
参考例79 メチル 4’-({(2S)-1-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロパン-2-イル}オキシ)-6-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキシレート
参考例78の工程3に準じた方法により、tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、tert-ブチル [(2R)-2-ヒドロキシプロピル]カーバメートを用いて、表題化合物(20mg)を得た。
参考例81 tert-ブチル 4-{2-[5-(メトキシカルボニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレート
[工程1] tert-ブチル 4-{[5-(メトキシカルボニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
メチル 3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(406mg)、tert-ブチル 4-エチニルピペリジン-1-カルボキシレート(300mg)、ヨウ化銅(20mg)、Pd(PPh3)4(83mg)及びTEA(2mL)にDMF(2mL)を加え脱気後、アルゴン雰囲気下、50℃で4時間撹拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(180mg)を得た。MS(m/z):412.7[M+H]+
[工程2] tert-ブチル 4-{2-[5-(メトキシカルボニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例2の工程5に準じた方法により、ベンジル 4-(2,2,3,3,10,10-ヘキサメチル-8-オキソ-4,9-ジオキサ-7-アザ-3-シラウンデカン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル 4-{[5-(メトキシカルボニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}ピペリジン-1-カルボキシレートを用いて、表題化合物を得た。
参考例82 tert-ブチル 4-{[5-(メトキシカルボニル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}ピペリジン-1-カルボキシレート
参考例81の工程1に準じた方法により、tert-ブチル 4-エチニルピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、tert-ブチル [(1r,4r)-4-エチニルシクロヘキシル]カーバメート(300mg)を用いて、表題化合物(121mg)を得た。
参考例83 メチル 3-(2-{(1r,4s)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}エチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート
参考例1の工程2に準じた方法により、tert-ブチル [2-メチル-2-(ピリジン-4-イル)プロピル]カーバメートの代わりに、参考例82で得られたメチル 3-({(1r,4r)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}エチニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(126mg)を用いて、表題化合物(100mg)を得た。
参考例84 メチル 3-[(E)-2-{5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1,3-ジオキサン-2-イル}エテニル]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート
[工程1] メチル 3-[(1E)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの製造
メチル 3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(500mg)、アクロレインジエチルアセタール(690mg)、炭酸カリウム(366mg)、塩化カリウム(132mg)、テトラブチルアンモニウムアセタート(1.07g)及びPd(OAc)2(20mg)にDMF(7.1mL)を加え脱気後、アルゴン雰囲気下、90℃で3時間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)ろ過した後、酢酸エチルで希釈し、有機層を2M塩酸、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(250mg)を得た。
[工程2] メチル 3-{(E)-2-[5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]エテニル}-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの製造
工程1で得られたメチル 3-[(1E)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(250mg)のトルエン(4.8mL)溶液に、2-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(321mg)、p-トルエンスルホン酸一水和物(92mg)を加え、140℃で6時間撹拌した。反応液を放冷後、炭酸水素ナトリウムを加え、反応液をセライト(登録商標)ろ過した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(291mg)を得た。
[工程3] メチル 3-[(E)-2-{5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1,3-ジオキサン-2-イル}エテニル]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの製造
工程2で得られたメチル 3-{(E)-2-[5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]エテニル}-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(124mg)のTHF(1.3mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(13mg)を加え、60℃で撹拌した後、ヒドラジン酢酸塩(25mg)を加え、同温度で撹拌した。TLCで原料の消失を確認後、Boc2O(65mg)を加え、同温度で撹拌した。TLCで原料の消失を確認後、反応液を酢酸エチルで希釈後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(71mg)を得た。
参考例85 tert-ブチル 4-{(E)-2-[5-(メトキシカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}ピペリジン-1-カルボキシレート
[工程1] tert-ブチル 4-[(E)-2-(トリブチルスタンニル)エテニル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
tert-ブチル 4-エチニルピペリジン-1-カルボキシレート(200mg)、PdCl2(PPh3)2(34mg)及びTHF(4.8mL)に水素化トリブチルすず(334mg)を加え脱気後、アルゴン雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(440mg)を得た。
[工程2] tert-ブチル 4-{(E)-2-[5-(メトキシカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
工程1で得られたtert-ブチル 4-[(E)-2-(トリブチルスタンニル)エテニル]ピペリジン-1-カルボキシレート(383mg)、メチル 3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(325mg)、塩化リチウム(81mg)及びPd(PPh3)4(55mg)にトルエン(4.8mL)を加え脱気後、アルゴン雰囲気下、110℃で終夜撹拌した。反応液を放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(150mg)を得た。
参考例90 4-ブロモ-3-({(1r,4r)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)安息香酸
[工程1] エチル 4-ブロモ-3-({(1r,4r)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)ベンゾエートの製造
参考例59に準じた方法により、エチル 3-ヨード-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、エチル 4-ブロモ-3-ヨードベンゾエート(200mg)を、tert-ブチル (4-アミノブチル)カーバメートの代わりにtert-ブチル [(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]カーバメートを用いて、表題化合物(127mg)を得た。MS(m/z):441.2[M+H]+
[工程2] 4-ブロモ-3-({(1r,4r)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)安息香酸の製造
工程1で得られたエチル 4-ブロモ-3-({(1r,4r)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)ベンゾエート(127mg)のエタノール(2mL)溶液に、2M水酸化ナトリウム水溶液(0.43mL)加え、70℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、水で希釈後、1M塩酸を加えて中和した。析出した沈殿を濾取し、表題化合物(52mg)を得た。MS(m/z):413.2[M+H]+
参考例91 メチル 3-({(1r,4r)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート
メチル 3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(160mg)、tert-ブチル [(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]カーバメート(286mg)及び炭酸カリウム(276mg)にDMSO(3mL)を加え、110℃で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(100mg)を得た。MS(m/z):435.3[M+H]+
参考例126 エチル 2-[({(1r,4r)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)アミノ][1,1’-ビフェニル]-4-カルボキシレート
参考例74に準じた方法により、エチル 4-クロロ-3-ヨードベンゾエートの代わりに、参考例123で得られたエチル 4-ブロモ-3-[({(1r,4r)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)アミノ]ベンゾエート(52mg)を、(3-{[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル)ボロン酸の代わりにフェニルボロン酸を用いて、表題化合物(47mg)を得た。MS(m/z):453.4[M+H]+
参考例130 3-({(1S)-1-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸
[工程1] tert-ブチル 4-{(1S)-1-[5-ブロモ-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
5-ブロモ-1,3-ジフルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(4.8g)、tert-ブチル 4-[(1S)-1-アミノエチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(3.0g)、及び炭酸水素ナトリウム(3.3g)にNMP(13mL)を加え、120℃で5時間撹拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(3.3g)を得た。
[工程2] tert-ブチル 4-{(1S)-1-[5-シアノ-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
工程1で得られたtert-ブチル 4-{(1S)-1-[5-ブロモ-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレート(2.4g)、シアン化亜鉛(601mg)及びPd(PPh3)4(591mg)のDMF(15mL)混合物を脱気後、アルゴン雰囲気下、120℃で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(2.0g)を得た。
[工程3] 3-({(1S)-1-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸
の製造
工程2で得られたtert-ブチル 4-{(1S)-1-[5-シアノ-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレート(2.0g)をエタノール(25mL)溶液に、5.8M水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を加え、70℃で2時間撹拌した。氷冷下、反応液を塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物(2.0g)を得た。
参考例137 tert-ブチル 4-{(1S)-1-[2-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)アニリノ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレート
[工程1] メチル 4-メトキシ-3-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]ベンゾエートの製造
参考例32に準じた方法により、tert-ブチル [(1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]カーバメートの代わりに、メチル 3-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾエート(515mg)を用いて、表題化合物(850mg)を得た。
[工程2] tert-ブチル 4-{(1S)-1-[2-メトキシ-5-(メトキシカルボニル)アニリノ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例59に準じた方法により、エチル 3-ヨード-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、参考例137の工程1で得られたメチル 4-メトキシ-3-[(トリフルオロメタンスルホニル)オキシ]ベンゾエート(100mg)を、tert-ブチル (4-アミノブチル)カーバメートの代わりにtert-ブチル 4-[(1S)-1-アミノエチル]ピペリジン-1-カルボキシレートを用いて、表題化合物(41mg)を得た。MS(m/z):449.7[M+H]+
参考例142 tert-ブチル 4-{(1S)-1-[2,3-ジクロロ-6-フルオロ-5-(メトキシカルボニル)アニリノ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレート
[工程1] 4,5-ジクロロ-2-フルオロ-3-ヨード安息香酸の製造
4,5-ジクロロ-2-フルオロ安息香酸(500mg)を濃硫酸(4mL)に溶解し、氷冷下、N-ヨードスクシンイミド(600mg)を加え、室温で6時間撹拌した。反応液を氷水に加え、析出した沈殿を濾取し、表題化合物(750mg)を得た。
[工程2] メチル 4,5-ジクロロ-2-フルオロ-3-ヨードベンゾエートの製造
参考例78の工程2に準じた方法により、4’-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-3-カルボン酸の代わりに、工程1で得られた4,5-ジクロロ-2-フルオロ-3-ヨード安息香酸(750mg)を用いて、表題化合物(734mg)を得た。
[工程3] tert-ブチル 4-{(1S)-1-[2,3-ジクロロ-6-フルオロ-5-(メトキシカルボニル)アニリノ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例59に準じた方法により、参考例142の工程2で得られたメチル 4,5-ジクロロ-2-フルオロ-3-ヨードベンゾエート(50mg)、およびtert-ブチル 4-[(1S)-1-アミノエチル]ピペリジン-1-カルボキシレートを用いて、表題化合物(23mg)を得た。MS(m/z):449.7[M+H]+
参考例147 tert-ブチル 4-{(1S)-1-[3-アミノ-2-クロロ-5-(メトキシカルボニル)アニリノ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレート
参考例2の工程5に準じた方法により、ベンジル 4-(2,2,3,3,10,10-ヘキサメチル-8-オキソ-4,9-ジオキサ-7-アザ-3-シラウンデカン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、参考例146で得られたtert-ブチル 4-{(1S)-1-[2-クロロ-5-(メトキシカルボニル)-3-ニトロアニリノ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレート(30mg)を用いて、表題化合物(16mg)を得た。
参考例158 tert-ブチル 4-[(1S)-1-{3-クロロ-5-(メトキシカルボニル)-2-[(プロパン-2-イル)オキシ]アニリノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレート
[工程1] メチル 3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-ヨードベンゾエートの製造
メチル 3-クロロ-4-ヒドロキシベンゾエート(2.0g)をジクロロメタン(50mL)に溶解し、N-ヨードスクシンイミド(2.5g)、チタニウム(IV)クロリド(1.85g)を加え、室温で24時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(1.65g)を得た。
[工程2] メチル 3-クロロ-5-ヨード-4-[(プロパン-2-イル)オキシ]ベンゾエートの製造
工程1で得られたメチル 3-クロロ-4-ヒドロキシ-5-ヨードベンゾエート(350mg)、炭酸カリウム(310mg)及びDMF(3mL)溶液に、2-ブロモプロパン(276mg)加え、100℃で9時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(157mg)を得た。
[工程3] tert-ブチル 4-[(1S)-1-{3-クロロ-5-(メトキシカルボニル)-2-[(プロパン-2-イル)オキシ]アニリノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例59に準じた方法により、エチル 3-ヨード-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、工程2で得られたメチル 3-クロロ-5-ヨード-4-[(プロパン-2-イル)オキシ]ベンゾエート(156mg)を、tert-ブチル (4-アミノブチル)カーバメートの代わりにtert-ブチル 4-[(1S)-1-アミノエチル]ピペリジン-1-カルボキシレートを用いて、表題化合物(95mg)を得た。
参考例165 tert-ブチル 4-{(1S)-1-[2-クロロ-3-シアノ-5-(メトキシカルボニル)アニリノ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレート
参考例130の工程2に準じた方法により、tert-ブチル 4-{(1S)-1-[5-ブロモ-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、参考例152で得られたtert-ブチル 4-{(1S)-1-[3-ブロモ-2-クロロ-5-(メトキシカルボニル)アニリノ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレート(160mg)を用いて、表題化合物(20mg)を得た。
参考例176 メチル 4-ブロモ-1-{[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]メチル}-1H-インダゾール-6-カルボキシレート
参考例78の工程3に準じた方法により、メチル 4’-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-3-カルボキシレートの代わりに、メチル 4-ブロモ-1H-インダゾール-6-カルボキシレート(150mg)を用いて、表題化合物(122mg)を得た。
参考例181 tert-ブチル 4-{[5-(エトキシカルボニル)-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]メチル}-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート
[工程1] エチル 3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート
の製造
3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸(2.0g)のジクロロメタン(40mL)溶液に、DMF(0.1mL)を加え、氷冷下、塩化オキサリル(1.12mL)を滴下して加えて、1時間撹拌した。ついで、エタノール(20mL)を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(1.95g)を得た。
[工程2] tert-ブチル 4-{[5-(エトキシカルボニル)-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]メチル}-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例91に準じた方法により、参考例181の工程1で得られたエチル 3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(150mg)、およびtert-ブチル 4-(アミノメチル)-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートを用いて、表題化合物(73mg)を得た。
参考例182 メチル 3-[({(1r,4r)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)(メチル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート
[工程1] メチル 3-[({(1r,4r)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの製造
参考例59に準じた方法により、メチル 3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(65mg)、およびtert-ブチル [(1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル]カーバメートを用いて、表題化合物(56mg)を得た。MS(m/z):431.7[M+H]+
[工程2] メチル 3-[({(1r,4r)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)(メチル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの製造
メチル 3-[({(1r,4r)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(56mg)、ホルムアルデヒド(37%水溶液、0.63mL)、酢酸(0.5mL)及びアセトニトリル(3mL)の混合物を、室温で15分撹拌した。ついで、シアノ水素化ほう素ナトリウム(522mg)加え、同温度で終夜撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(22mg)を得た。MS(m/z):445.7[M+H]+
参考例13の工程2に準じた方法により、tert-ブチル {(1r,4r)-4-[(ジベンジルアミノ)メチル]シクロヘキシル}カーバメートの代わりに、参考例183で得られたメチル 3-[({(1r,4r)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(70mg)を用いて、表題化合物(82mg)を得た。MS(m/z):459.7[M+H]+
参考例207 tert-ブチル (1R,5S,8r)-8-{(1S)-1-[5-(メトキシカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレート
[工程1] メチル 3-({(1S)-1-[(1R,5S,8r)-3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの製造
参考例59に準じた方法により、メチル 3-ヨード-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート
(110mg)、および参考例29で得られた(1S)-1-[(1R,5S,8r)-3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]エタン-1-アミンを用いて、表題化合物(54mg)を得た。MS(m/z):447.7[M+H]+
[工程2] tert-ブチル (1R,5S,8r)-8-{(1S)-1-[5-(メトキシカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシレートの製造
参考例51の工程1に準じた方法により、[(3S,4R)-1-ベンジル-3-フルオロピペリジン-4-イル]メタノールの代わりに、工程1で得られたメチル 3-({(1S)-1-[(1R,5S,8r)-3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(750mg)を用いて、表題化合物(734mg)を得た。MS(m/z):357.2[M+H]+
参考例211 3-({(1S)-1-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸
[工程1] 3-ブロモ-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの製造
3-アミノ-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(480mg)、臭化銅(II)(630mg)、及びアセトニトリル(10mL)の混合物に、室温で亜硝酸イソアミル(0.41mL)を加え、60℃で8時間撹拌した。反応液に塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(580mg)を得た。
[工程2] tert-ブチル 4-{(1S)-1-[5-シアノ-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例59に準じた方法により、参考例211の工程1で得られた3-ブロモ-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(117mg)、および参考例12で得られたtert-ブチル 4-[(1S)-1-アミノエチル]-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートを用いて、表題化合物(135mg)を得た。
[工程3] 3-({(1S)-1-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フルオロピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸の製造
参考例73の工程3に準じた方法により、tert-ブチル 4-{(1S)-1-[5-シアノ-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル 4-{(1S)-1-[5-シアノ-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(133mg)を用いて、表題化合物(140mg)を得た。
参考例213 メチル 3-(2-{(2r,5r)-5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1,3-ジオキサン-2-イル}シクロプロピル}-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート
[工程1] メチル 3-[(1E)-3-ヒドロキシプロパ-1-エン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの製造
参考例84の工程1で得られたメチル 3-[(1E)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(500mg)をエタノール(9.7mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(73mg)加え、室温で30分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(600mg)を得た。
[工程2] メチル 3-[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの製造
ジエチル亜鉛(1M ヘキサン溶液、5.8mL)のジクロロメタン(5.8mL)溶液に、氷冷下、TFA(0.44mL)のジクロロメタン(5.8mL)溶液を滴下した後、ジヨードメタン(1.54g)を加え、同温度で30分間撹拌した。反応液に参考例213の工程1で得られたメチル 3-[(1E)-3-ヒドロキシプロパ-1-エン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(300mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、反応液をセライト(登録商標)ろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(160mg)を得た。
[工程3] メチル 3-(2-ホルミルシクロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの製造
参考例213の工程2で得られたメチル 3-[2-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(160mg)のジクロロメタン(5mL)溶液に、1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3-(1H)-オン(デス-マーチン(Dess-Martin)試薬)(495mg)を加え、室温で撹拌した。TLCで原料の消失を確認後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(159mg)を得た。
[工程4] メチル 3-{2-[5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]シクロプロピル}-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの製造
参考例84の工程2に準じた方法により、メチル 3-[(1E)-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、工程3で得られたメチル 3-(2-ホルミルシクロプロピル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(159mg)を用いて、表題化合物(235mg)を得た。
[工程5] メチル 3-(2-{5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1,3-ジオキサン-2-イル}シクロプロピル}-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの製造
工程4で得られたメチル 3-{2-[5-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)-1,3-ジオキサン-2-イル]シクロプロピル}-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(215mg)の2-プロパノール(1.92mL)、水(0.32mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(34mg)を加え、氷冷下、2時間撹拌した。反応液に酢酸(2.26mL)を加え、60℃で30分間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に、THF(2.3mL)、炭酸水素ナトリウム(190mg)、Boc2O(296mg)を加え、室温で撹拌した。TLCで原料の消失を確認後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(14mg)を得た。
参考例215 tert-ブチル 4-{(1R)-2,2-ジフルオロ-1-[3-フルオロ-5-(メトキシカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート
[工程1] メチル 3-ブロモ-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの製造
参考例211の工程1に準じた方法により、3-アミノ-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの代わりに、メチル 3-アミノ-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(1.12g)を用いて、表題化合物(500mg)を得た。
[工程2] tert-ブチル 4-{(1R)-2,2-ジフルオロ-1-[3-フルオロ-5-(メトキシカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例59に準じた方法により、参考例215の工程1で得られたメチル 3-ブロモ-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート、および参考例18で得られたtert-ブチル 4-[(1R)-1-アミノ-2,2-ジフルオロエチル]-4-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(125mg)を用いて、表題化合物(171mg)を得た。
参考例228 メチル 3-[({(1S,3R)-3-[アセチル(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,2-ジメチルシクロブチル}メチル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート
[工程1] メチル 3-({[(1S,3R)-3-アセトアミド-2,2-ジメチルシクロブチル]メチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの製造
参考例59に準じた方法により、メチル 3-ブロモ-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(399mg)、および参考例35で得られたN-[(1R,3S)-3-(アミノメチル)-2,2-ジメチルシクロブチル]アセトアミドを用いて、表題化合物(298mg)を得た。MS(m/z):373.2[M+H]+
[工程2] メチル 3-[({(1S,3R)-3-[アセチル(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2,2-ジメチルシクロブチル}メチル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの製造
参考例1の工程1に準じた方法により、2-メチル-2-(ピリジン-4-イル)プロパン-1-アミンの代わりに、工程1で得られたメチル 3-({[(1S,3R)-3-アセトアミド-2,2-ジメチルシクロブチル]メチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(298mg)を用いて、表題化合物(200mg)を得た。
参考例244 メチル 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]シクロブチル}エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート
[工程1] メチル 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(2-ニトロベンゼン-1-スルホニル)アミノ]シクロブチル}エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの製造
参考例197で得られたメチル 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブチル}エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(100mg)に塩化水素(2M メタノール溶液、2mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に、THF(2mL)、炭酸水素ナトリウム(61mg)及び2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(80mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(98mg)を得た。
[工程2] メチル 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[メチル(2-ニトロベンゼン-1-スルホニル)アミノ]シクロブチル}エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの製造
参考例244の工程1で得られたメチル 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(2-ニトロベンゼン-1-スルホニル)アミノ]シクロブチル}エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(30mg)のDMF(0.3mL)溶液に、ヨードメタン(13mg)、炭酸セシウム(97mg)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(31mg)を得た。
[工程3] メチル 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]シクロブチル}エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの製造
工程2で得られたメチル 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[メチル(2-ニトロベンゼン-1-スルホニル)アミノ]シクロブチル}エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(31mg)のDMF(0.12mL)溶液に、4-メルカプト安息香酸(19mg)、炭酸カリウム(33mg)を加え、90℃で撹拌した。TLCで原料の消失を確認後、反応液を水で希釈し、Boc2O(66mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(15mg)を得た。
参考例249 メチル 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]シクロヘキシル}エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート
参考例161で得られたメチル 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(200mg)のメタノール(2mL)溶液に、塩化水素(4M 1,4-ジオキサン溶液、2mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に、THF(3mL)、TEA(0.36mL)及びトリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル(274mg)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(160mg)を得た。
参考例253 メチル 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ]シクロヘキシル}エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート
参考例161で得られたメチル 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(100mg)のメタノール(1mL)溶液に、塩化水素(4M 1,4-ジオキサン溶液、1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に、THF(2mL)、TEA(0.16mL)及び2-ヨードエタノール(39mg)を加え、60℃で30時間撹拌した。ついで、反応液にBoc2O(491mg)を加え、同温度で12時間撹拌した。反応液にを減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(70mg)を得た。
参考例255 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]シクロブチル}エチル]アミノ}-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸
[工程1] N-[(1R,3s)-3-{(1S)-1-[5-ブロモ-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}シクロブチル]-2-ニトロベンゼン-1-スルホンアミドの製造
参考例244の工程1に準じた方法により、メチル 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロブチル}エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、参考例217で得られたtert-ブチル [(1R,3s)-3-{(1S)-1-[5-ブロモ-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}シクロブチル]カーバメート(767mg)を用いて、表題化合物(1.08g)を得た。
[工程2] tert-ブチル [(1R,3s)-3-{(1S)-1-[5-ブロモ-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}シクロブチル]メチルカーバメートの製造
工程1で得られたN-[(1R,3s)-3-{(1S)-1-[5-ブロモ-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}シクロブチル]-2-ニトロベンゼン-1-スルホンアミド(600mg)のDMF(11mL)溶液に、ヨードメタン(236mg)、炭酸カリウム(921mg)を加え、室温で撹拌した。TLCで原料の消失を確認後、反応液に4-メルカプト安息香酸(428mg)を加え、80℃で撹拌した。TLCで原料の消失を確認後、反応液を水で希釈し、Boc2O(1.21g)を加え、室温で撹拌した。TLCで原料の消失を確認後、反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(396mg)を得た。
[工程3] tert-ブチル [(1R,3s)-3-{(1S)-1-[5-シアノ-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}シクロブチル]メチルカーバメートの製造
参考例130の工程2に準じた方法により、tert-ブチル 4-{(1S)-1-[5-ブロモ-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル [(1R,3s)-3-{(1S)-1-[5-ブロモ-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}シクロブチル]メチルカーバメート(396mg)を用いて、表題化合物(352mg)を得た。
[工程4] 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]シクロブチル}エチル]アミノ}-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸の製造
参考例130の工程3に準じた方法により、tert-ブチル 4-{(1S)-1-[5-シアノ-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、工程3で得られたtert-ブチル [(1R,3s)-3-{(1S)-1-[5-シアノ-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}シクロブチル]メチルカーバメート(352mg)を用いて、表題化合物を得た。MS(m/z):435.6[M+H]+
参考例257 tert-ブチル 4-[{[2-クロロ-5-(メトキシカルボニル)フェニル]メチル}(メチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
メチル 3-(ブロモメチル)-4-クロロベンゾエート(400mg)を2-プロパノール(7mL)に溶解し、tert-ブチル 4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(423mg)、DIPEA(0.39mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(447mg)を得た。
参考例264 tert-ブチル 4-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-5-(メトキシカルボニル)アニリノ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレート
[工程1] メチル 3-ブロモ-4-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロベンゾエートの製造
メチル 3-ブロモ-5-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾエート(500mg)のDMF(4mL)溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(612mg)、炭酸カリウム(416mg)を加え、100℃で4時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(500mg)を得た。
[工程2] tert-ブチル 4-{(1S)-1-[2-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-5-(メトキシカルボニル)アニリノ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例59に準じた方法により、参考例277の工程1で得られたメチル 3-ブロモ-4-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロベンゾエート(200mg)およびtert-ブチル 4-[(1S)-1-アミノエチル]ピペリジン-1-カルボキシレートを用いて、表題化合物(200mg)を得た。
参考例280 メチル 3-[({(1r,4r)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)スルファニル]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート
メチル 3-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(58mg)、tert-ブチル [(1r,4r)-4-(スルファニルメチル)シクロヘキシル]カーバメート(50mg)、Xantphos(5.9mg)、DIPEA(0.07mL)、Pd2(dba)-3-(4.7mg)、および1,4-ジオキサン(1.2mL)の混合物を脱気後、アルゴン雰囲気下、90℃で2時間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)ろ過し、酢酸エチルで希釈した後、有機層を水で洗浄した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(33mg)を得た。
参考例290 メチル 1-({(1r,4r)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-カルボキシレート
メチル 1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-カルボキシレート(130mg)のDMF(1mL)溶液に、{(1r,4r)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル トリフルオロメタンスルホネート(491mg)、炭酸カリウム(188mg)を加え、100℃で5時間撹拌した。{(1r,4r)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}メチル トリフルオロメタンスルホネート(491mg)、炭酸カリウム(188mg)を反応液に追加し、同温度でさらに22時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(55mg)を得た。
参考例291 メチル 4-[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-カルボキシレート
[工程1] メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}エチル]アミノ}ベンゾエートの製造
参考例59に準じた方法により、メチル 4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモベンゾエート(729mg)、およびtert-ブチル {(1S,4r)-4-[(1S)-1-アミノエチル]シクロヘキシル}カーバメートを用いて、表題化合物(375mg)を得た。
[工程2] メチル 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}エチル]アミノ}-4-ヒドロキシベンゾエートの製造
参考例2の工程5に準じた方法により、ベンジル 4-(2,2,3,3,10,10-ヘキサメチル-8-オキソ-4,9-ジオキサ-7-アザ-3-シラウンデカン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、工程1で得られたメチル 4-(ベンジルオキシ)-3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}エチル]アミノ}ベンゾエート(375mg)を用いて、表題化合物(300mg)を得た。MS(m/z):393.7[M+H]+
[工程3] メチル 4-[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-カルボキシレートの製造
工程2で得られたメチル 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}エチル]アミノ}-4-ヒドロキシベンゾエート(50mg)のDMF(0.64mL)溶液に、1,2-ジブロモエタン(48mg)、炭酸カリウム(53mg)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(4mg)を得た。MS(m/z):419.6[M+H]+
参考例292 メチル 4-{(1S)-1-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]エチル}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-カルボキシレート
[工程1] tert-ブチル 4-{(1S)-1-[{2-[2-ブロモ-6-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]エチル}(2-ニトロベンゼン-1-スルホニル)アミノ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例78の工程3に準じた方法により、tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、参考例55の工程2で得られたtert-ブチル 4-{(1S)-1-[(2-ヒドロキシエチル)(2-ニトロベンゼン-1-スルホニル)アミノ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレート(100mg)を用いて、表題化合物(72mg)を得た。
[工程2] tert-ブチル 4-[(1S)-1-({2-[2-ブロモ-6-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]エチル}アミノ)エチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
工程1で得られたtert-ブチル 4-{(1S)-1-[{2-[2-ブロモ-6-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]エチル}(2-ニトロベンゼン-1-スルホニル)アミノ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレート(72mg)のアセトニトリル(0.52mL)溶液に、炭酸カリウム(43mg)を加え、室温で6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(41mg)を得た。
[工程3] メチル 4-{(1S)-1-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]エチル}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-カルボキシレートの製造
工程2で得られたtert-ブチル 4-[(1S)-1-({2-[2-ブロモ-6-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]エチル}アミノ)エチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(41mg)、Xantphos(4.7mg)、炭酸セシウム(53mg)、Pd2(dba)3(3.7mg)、およびトルエン(0.81mL)の混合物を脱気後、アルゴン雰囲気下、110℃で終夜撹拌した。反応液を放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(30mg)を得た。
参考例294 メチル (2R)-4-{(1S)-1-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]エチル}-8-フルオロ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-カルボキシレート
[工程1] tert-ブチル 4-[(1S)-1-({(2R)-2-[2-ブロモ-6-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]プロピル}[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ)エチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例78の工程3に準じた方法により、tert-ブチル 4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、参考例57の工程4で得られたtert-ブチル 4-[(1S)-1-{(2-ヒドロキシプロピル)[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}エチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(77mg)を用いて、tert-ブチル 4-[(1S)-1-({(2R)-2-[2-ブロモ-6-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]プロピル}[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ)エチル]ピペリジン-1-カルボキシレートを含む粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(98mg)、およびtert-ブチル 4-[(1S)-1-({(2S)-2-[2-ブロモ-6-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]プロピル}[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ)エチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(50mg)を得た。立体化学は、生理活性および確定した構造の類似性によって任意に割り当てた。
[工程2] tert-ブチル 4-[(1S)-1-({(2R)-2-[2-ブロモ-6-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]プロピル}アミノ)エチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例5の工程3に準じた方法により、tert-ブチル (1S)-1-{[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ}-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボキシレートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル 4-[(1S)-1-({(2R)-2-[2-ブロモ-6-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]プロピル}[(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィニル]アミノ)エチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(98mg)を用いて、表題化合物(74mg)を得た。
[工程3] メチル (2R)-4-{(1S)-1-[1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル]エチル}-8-フルオロ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-カルボキシレートの製造
参考例292の工程3に準じた方法により、tert-ブチル 4-[(1S)-1-({2-[2-ブロモ-6-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]エチル}アミノ)エチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル 4-[(1S)-1-({(2R)-2-[2-ブロモ-6-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]プロピル}アミノ)エチル]ピペリジン-1-カルボキシレート(74mg)を用いて、表題化合物(50mg)を得た。
実施例1 5-{3-[(4-アミノブチル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 塩酸塩
[工程1] tert-ブチル {4-[5-(ヒドラジンカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]ブチル}カーバメートの製造
参考例59で得られたエチル 3-({4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(138mg)のエタノール(7.5mL)溶液に、ヒドラジン一水和物(3.5mL)を加え、90℃で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物(130mg)を得た。MS(m/z):391.6[M+H]+
[工程2] tert-ブチル {4-[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]ブチル}カーバメートの製造
工程1で得られたtert-ブチル {4-[5-(ヒドラジンカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]ブチル}カーバメート(97mg)のTHF(1mL)溶液に、1,1‘-カルボニルジイミダゾール(60mg)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(100mg)を得た。MS(m/z):417.5[M+H]+
[工程3] 5-{3-[(4-アミノブチル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 塩酸塩の製造
工程2で得られたtert-ブチル {4-[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]ブチル}カーバメート(130mg)に塩化水素(2M エタノール溶液、2mL)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルに懸濁させ沈殿を濾取、ジエチルエーテルで洗浄後乾燥し、表題化合物(84mg)を得た。
実施例7 tert-ブチル 4-[2-クロロ-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート
[工程1] tert-ブチル 4-[2-クロロ-5-(ヒドラジンカルボニル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレートの製造
実施例1の工程1に準じた方法により、エチル 3-({4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、参考例65で得られたtert-ブチル 4-[2-クロロ-5-(エトキシカルボニル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(89mg)を用いて、表題化合物(81mg)を得た。MS(m/z):355.2[M+H]+
[工程2] tert-ブチル 4-[2-クロロ-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレートの製造
実施例1の工程2に準じた方法により、tert-ブチル {4-[5-(ヒドラジンカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]ブチル}カーバメートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル 4-[2-クロロ-5-(ヒドラジンカルボニル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(81mg)を用いて、表題化合物(75mg)を得た。
実施例8 5-[4-クロロ-3-(ピペラジン-1-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 塩酸塩
実施例1の工程3に準じた方法により、tert-ブチル {4-[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]ブチル}カーバメートの代わりに、実施例7の工程2で得られたtert-ブチル 4-[2-クロロ-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート(71mg)を用いて、表題化合物(55mg)を得た。
実施例28 5-[3-{2-[5-アミノ-1,3-ジオキサン-2-イル]エチル}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 塩酸塩
[工程1] tert-ブチル [2-{(E)-2-[5-(ヒドラジンカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-ジオキサン-5-イル]カーバメートの製造
実施例1の工程1に準じた方法により、エチル 3-({4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、参考例84で得られたメチル 3-[(E)-2-{5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1,3-ジオキサン-2-イル}エテニル]-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(71mg)を用いて、表題化合物を得た。
[工程2] tert-ブチル [2-{(E)-2-[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-ジオキサン-5-イル]カーバメートの製造
実施例1の工程2に準じた方法により、tert-ブチル {4-[5-(ヒドラジンカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]ブチル}カーバメートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル [2-{(E)-2-[5-(ヒドラジンカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-ジオキサン-5-イル]カーバメートを用いて、表題化合物(25mg)を得た。
[工程3] tert-ブチル [2-{2-[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1,3-ジオキサン-5-イル]カーバメートの製造
参考例2の工程5に準じた方法により、ベンジル 4-(2,2,3,3,10,10-ヘキサメチル-8-オキソ-4,9-ジオキサ-7-アザ-3-シラウンデカン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル [2-{(E)-2-[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-ジオキサン-5-イル]カーバメート(15mg)を用いて、表題化合物(10mg)を得た。
[工程4] 5-[3-{2-[5-アミノ-1,3-ジオキサン-2-イル]エチル}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 塩酸塩の製造
実施例1の工程3に準じた方法により、tert-ブチル {4-[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]ブチル}カーバメートの代わりに、工程3で得られたtert-ブチル [2-{2-[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}-1,3-ジオキサン-5-イル]カーバメート(10mg)を用いて、表題化合物(5mg)を得た。
実施例35 5-(3-{[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]アミノ}-4-ブロモフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 塩酸塩
[工程1] tert-ブチル {(1r,4r)-4-[2-ブロモ-5-(ヒドラジンカルボニル)アニリノ]シクロヘキシル}カーバメートの製造
参考例90の工程2で得られた4-ブロモ-3-({(1r,4r)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}アミノ)安息香酸(107mg)、およびTHF(5.2mL)の混合物に、HBTU(108mg)、DIPEA(0.054mL)を加え、室温で1時間撹拌した後、ヒドラジン一水和物(0.024mL)を添加し、室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(68mg)を得た。MS(m/z):427.2[M+H]+
[工程2] tert-ブチル {(1r,4r)-4-[2-ブロモ-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アニリノ]シクロヘキシル}カーバメートの製造
実施例1の工程2に準じた方法により、tert-ブチル {4-[5-(ヒドラジンカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]ブチル}カーバメートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル {(1r,4r)-4-[2-ブロモ-5-(ヒドラジンカルボニル)アニリノ]シクロヘキシル}カーバメート(68mg)を用いて、表題化合物(38mg)を得た。MS(m/z):453.2[M+H]+
[工程3] 5-(3-{[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]アミノ}-4-ブロモフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 塩酸塩の製造
実施例1の工程3に準じた方法により、tert-ブチル {4-[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]ブチル}カーバメートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル {(1r,4r)-4-[2-ブロモ-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アニリノ]シクロヘキシル}カーバメート(38mg)を用いて、表題化合物(32mg)を得た。
実施例37 5-[3-{[(1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 塩酸塩
[工程1] ベンジル ({(1r,4r)-4-[5-(ヒドラジンカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]シクロヘキシル}メチル)カーバメートの製造
実施例1の工程1に準じた方法により、エチル 3-({4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、参考例92で得られたエチル 3-{[(1r,4r)-4-({[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}メチル)シクロヘキシル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートを用いて、表題化合物を得た。
[工程2] ベンジル ({(1r,4r)-4-[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]シクロヘキシル}メチル)カーバメートの製造
実施例1の工程2に準じた方法により、tert-ブチル {4-[5-(ヒドラジンカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]ブチル}カーバメートの代わりに、工程1で得られたベンジル ({(1r,4r)-4-[5-(ヒドラジンカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]シクロヘキシル}メチル)カーバメートを用いて、表題化合物を得た。
[工程3] 5-[3-{[(1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 塩酸塩の製造
工程2で得られたベンジル ({(1r,4r)-4-[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]シクロヘキシル}メチル)カーバメート(75mg)のメタノール(5mL)溶液に、脱気後、アルゴン雰囲気下、室温で撹拌しながら10%Pd-C(50mg)を加え、中圧水素雰囲気下(0.3MPa)室温で2時間撹拌した。不溶物を濾別後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をメタノール(2mL)に溶解し、塩化水素(2M エタノール溶液、0.5mL)を加え、室温で撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルに懸濁させ沈殿を濾取、ジエチルエーテルで洗浄後乾燥し、表題化合物(45mg)を得た。
実施例44 5-[3-{[(1r,4r)-4-(2-アミノエチル)シクロヘキシル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 塩酸塩
[工程1] ベンジル (2-{(1r,4r)-4-[5-(ヒドラジンカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]シクロヘキシル}エチル)カーバメートの製造
実施例1の工程1に準じた方法により、エチル 3-({4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、参考例99で得られたメチル 3-{[(1r,4r)-4-(2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}エチル)シクロヘキシル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートを用いて、表題化合物を得た。
[工程2] ベンジル (2-{(1r,4r)-4-[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]シクロヘキシル}エチル)カーバメートの製造
実施例1の工程2に準じた方法により、tert-ブチル {4-[5-(ヒドラジンカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]ブチル}カーバメートの代わりに、工程1で得られたベンジル (2-{(1r,4r)-4-[5-(ヒドラジンカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]シクロヘキシル}エチル)カーバメートを用いて、表題化合物を得た。MS(m/z):505.7[M+H]+
[工程3] 5-[3-{[(1r,4r)-4-(2-アミノエチル)シクロヘキシル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 塩酸塩の製造
工程2で得られたベンジル (2-{(1r,4r)-4-[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]シクロヘキシル}エチル)カーバメート(32mg)に塩化水素(2M エタノール溶液、12mL)を加え、50℃で4日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテルに懸濁させ沈殿を濾取、ジエチルエーテルで洗浄後乾燥し、表題化合物(12mg)を得た。
実施例119 (1r,4r)-4-{[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]メチル}シクロヘキサン-1-カルボン酸
実施例118で得られたtert-ブチル (1r,4r)-4-{[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]メチル}シクロヘキサン-1-カルボキシレート(280mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、TFA(1mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物(240mg)を得た。
実施例120 5-[3-({[(1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン
実施例119で得られた(1r,4r)-4-{[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]メチル}シクロヘキサン-1-カルボン酸(50mg)のTHF(1mL)溶液に、氷冷下、BH3-THF(0.9M THF溶液、0.29mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(30mg)を得た。
実施例121 (1r,4r)-4-{[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]メチル}シクロヘキサン-1-カルボキサミド
実施例119で得られた(1r,4r)-4-{[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]メチル}シクロヘキサン-1-カルボン酸(40mg)のDMF(2mL)の混合物に、HATU(59mg)、塩化アンモニウム(56mg)およびDIPEA(0.18mL)を加え、室温で6時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(5mg)を得た。
実施例149 5-[3-{[(1S)-1-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン トリフルオロ酢酸塩
[工程1] tert-ブチル 6-{(1S)-1-[5-(ヒドラジンカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートの製造
実施例1の工程1に準じた方法により、エチル 3-({4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、参考例214で得られたtert-ブチル 6-{(1S)-1-[5-(メトキシカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(119mg)を用いて、表題化合物(118mg)を得た。
[工程2] tert-ブチル 6-{(1S)-1-[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレートの製造
実施例1の工程2に準じた方法により、tert-ブチル {4-[5-(ヒドラジンカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]ブチル}カーバメートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル 6-{(1S)-1-[5-(ヒドラジンカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(118mg)を用いて、表題化合物(113mg)を得た。
[工程3] 5-[3-{[(1S)-1-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルl)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン トリフルオロ酢酸塩の製造
工程2で得られたtert-ブチル 6-{(1S)-1-[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(90mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、TFA(1mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物(240mg)を得た。
実施例215 5-(3-{[(1-アセチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ]メチル}-4-クロロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 塩酸塩
[工程1] 5-(3-{[(1-アセチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ]メチル}-4-クロロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オンの製造
実施例205で得られた5-(4-クロロ-3-{[メチル(ピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 2塩酸塩(50mg)のTHF(1.5mL)混合物に、氷冷下、TEA(0.088mL)、およびアセチルクロリド(11mg)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(26mg)を得た。
[工程2] 5-(3-{[(1-アセチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ]メチル}-4-クロロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 塩酸塩の製造
工程1で得られた5-(3-{[(1-アセチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ]メチル}-4-クロロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン(26mg)のエタノール溶液に、塩化水素(2M エタノール溶液、0.071mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(17mg)を得た。
実施例223 5-[3-フルオロ-5-({(1S)-1-[(3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 塩酸塩
[工程1] tert-ブチル (3S,4R)-4-{(1S)-1-[5-ブロモ-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例130の工程1に準じた方法により、tert-ブチル 4-[(1S)-1-アミノエチル]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、参考例51で得られたtert-ブチル (3S,4R)-4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(110mg)を用いて、表題化合物(173mg)を得た。
[工程2] tert-ブチル (3S,4R)-3-フルオロ-4-{(1S)-1-[3-フルオロ-5-(ヒドラジンカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
工程1で得られたtert-ブチル (3S,4R)-4-{(1S)-1-[5-ブロモ-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレート(173mg)、Xantphos(21mg)、トリプロピルアミン(153mg)、Pd(OAc)2(4mg)及びトルエン(3.6mL)の混合物に、ギ酸2,4,6-トリクロロフェニル(240mg)のトルエン(3.6mL)溶液を、アルゴン雰囲気下、100℃で3時間かけて滴下し、同温度で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣のTHF(1.8mL)溶液に、氷冷下、ヒドラジン一水和物(130mg)のTHF(1.8mL)溶液を滴下し、同温度で撹拌した。TLCで原料の消失を確認後、反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。
[工程3] tert-ブチル (3S,4R)-3-フルオロ-4-{(1S)-1-[3-フルオロ-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレートの製造
実施例1の工程2に準じた方法により、tert-ブチル {4-[5-(ヒドラジンカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]ブチル}カーバメートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル (3S,4R)-3-フルオロ-4-{(1S)-1-[3-フルオロ-5-(ヒドラジンカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレートを用いて、表題化合物(151mg)を得た。
[工程4] 5-[3-フルオロ-5-({(1S)-1-[(3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 塩酸塩の製造
実施例1の工程3に準じた方法により、tert-ブチル {4-[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]ブチル}カーバメートの代わりに、工程3で得られたtert-ブチル (3S,4R)-3-フルオロ-4-{(1S)-1-[3-フルオロ-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシレート(151mg)を用いて、表題化合物(110mg)を得た。
実施例231 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-エチル-5-フルオロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 塩酸塩
[工程1] tert-ブチル [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[2-エチル-3-フルオロ-5-(ヒドラジンカルボニル)アニリノ]エチル}シクロヘキシル]カーバメートの製造
実施例1の工程1に準じた方法により、エチル 3-({4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、参考例278で得られたメチル 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}エチル]アミノ}-4-エテニル-5-フルオロベンゾエートを用いて、表題化合物を得た。
[工程2] tert-ブチル [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[2-エチル-3-フルオロ-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アニリノ]エチル}シクロヘキシル]カーバメートの製造
実施例1の工程2に準じた方法により、tert-ブチル {4-[5-(ヒドラジンカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]ブチル}カーバメートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[2-エチル-3-フルオロ-5-(ヒドラジンカルボニル)アニリノ]エチル}シクロヘキシル]カーバメートを用いて、表題化合物を得た。
[工程3] 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-エチル-5-フルオロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 塩酸塩の製造
実施例1の工程3に準じた方法により、tert-ブチル {4-[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]ブチル}カーバメートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[2-エチル-3-フルオロ-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アニリノ]エチル}シクロヘキシル]カーバメートを用いて、表題化合物(27mg)を得た。
実施例233 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-(プロパン-2-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 塩酸塩
参考例2の工程5に準じた方法により、ベンジル 4-(2,2,3,3,10,10-ヘキサメチル-8-オキソ-4,9-ジオキサ-7-アザ-3-シラウンデカン-5-イル)ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、実施例232で得られた5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 塩酸塩(15mg)を用いて、表題化合物(15mg)を得た。
実施例245 5-フルオロ-1-{(1S)-1-[(3S,4S)-3-メチルピペリジン-4-イル]エチル}-7-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロキノリン-4(1H)-オン 塩酸塩
[工程1] tert-ブチル (3S,4S)-4-[(1S)-1-(7-ブロモ-5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル]-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例47で得られたtert-ブチル (3S,4S)-4-[(1S)-1-アミノエチル]-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(118mg)、1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)プロパ-2-エン-1-オン(100mg)、および炭酸水素ナトリウム(68mg)のNMP(2mL)溶液を70℃で3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(104mg)を得た
[工程2] tert-ブチル (3S,4S)-4-{(1S)-1-[5-フルオロ-7-(ヒドラジンカルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル]エチル}-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレートの製造
参考例224の工程2に準じた方法により、tert-ブチル (3S,4R)-4-{(1S)-1-[5-ブロモ-3-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]エチル}-3-フルオロピペリジン-1-カルボキシレートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル (3S,4S)-4-[(1S)-1-(7-ブロモ-5-フルオロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)エチル]-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを用いて、表題化合物を得た。
[工程3] tert-ブチル (3S,4S)-4-{(1S)-1-[5-フルオロ-4-オキソ-7-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル]エチル}-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレートの製造
実施例1の工程2に準じた方法により、tert-ブチル {4-[5-(ヒドラジンカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]ブチル}カーバメートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル (3S,4S)-4-{(1S)-1-[5-フルオロ-7-(ヒドラジンカルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル]エチル}-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを用いて、表題化合物(17mg)を得た。
[工程4] 5-フルオロ-1-{(1S)-1-[(3S,4S)-3-メチルピペリジン-4-イル]エチル}-7-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロキノリン-4(1H)-オン 塩酸塩の製造
実施例1の工程3に準じた方法により、tert-ブチル {4-[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]ブチル}カーバメートの代わりに、工程3で得られたtert-ブチル (3S,4S)-4-{(1S)-1-[5-フルオロ-4-オキソ-7-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル]エチル}-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(17mg)を用いて、表題化合物(9mg)を得た。
実施例246 5-[(4E)-5-フルオロ-4-(メトキシイミノ)-1-{(1S)-1-[(3S,4S)-3-メチルピペリジン-4-イル]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 塩酸塩
[工程1] tert-ブチル (3S,4S)-4-{(1S)-1-[(4E)-5-フルオロ-7-(ヒドラジンカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル]エチル}-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレートの製造
実施例245の工程2で得られたtert-ブチル (3S,4S)-4-{(1S)-1-[5-フルオロ-7-(ヒドラジンカルボニル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル]エチル}-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(20mg)、O-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩(7mg)、ピリジン(11mg)、およびエタノール(1mL)の混合物を70℃で2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。
[工程2] tert-ブチル (3S,4S)-4-{(1S)-1-[(4E)-5-フルオロ-4-(メトキシイミノ)-7-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル]エチル}-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレートの製造
実施例1の工程2に準じた方法により、tert-ブチル {4-[5-(ヒドラジンカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]ブチル}カーバメートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル (3S,4S)-4-{(1S)-1-[(4E)-5-フルオロ-7-(ヒドラジンカルボニル)-4-(メトキシイミノ)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル]エチル}-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレートを用いて、表題化合物(7mg)を得た。
[工程3] 5-[(4E)-5-フルオロ-4-(メトキシイミノ)-1-{(1S)-1-[(3S,4S)-3-メチルピペリジン-4-イル]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 塩酸塩の製造
実施例1の工程3に準じた方法により、tert-ブチル {4-[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]ブチル}カーバメートの代わりに、工程2で得られたtert-ブチル (3S,4S)-4-{(1S)-1-[(4E)-5-フルオロ-4-(メトキシイミノ)-7-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル]エチル}-3-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(7mg)を用いて、表題化合物(4mg)を得た。
実施例252 5-[(2S)-4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}-8-フルオロ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 塩酸塩
[工程1] tert-ブチル [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[8-フルオロ-6-(ヒドラジンカルボニル)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンズオキサジン-4-イル]エチル}シクロヘキシル]カーバメートの製造
実施例1の工程1に準じた方法により、エチル 3-({4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾエートの代わりに、参考例296で得られたメチル 4-[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}エチル]-8-フルオロ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-カルボキシレート(30mg)を用いて、表題化合物を得た。
[工程2] tert-ブチル [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[(2S)-8-フルオロ-2-メチル-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンズオキサジン-4-イル]エチル}シクロヘキシル]カーバメートの製造
実施例1の工程2に準じた方法により、tert-ブチル {4-[5-(ヒドラジンカルボニル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]ブチル}カーバメートの代わりに、工程1で得られたtert-ブチル [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[8-フルオロ-6-(ヒドラジンカルボニル)-2-メチル-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンズオキサジン-4-イル]エチル}シクロヘキシル]カーバメートを用いて、tert-ブチル [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[(2S)-8-フルオロ-2-メチル-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンズオキサジン-4-イル]エチル}シクロヘキシル]カーバメートを含む粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物(12mg)及びtert-ブチル [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[(2R)-8-フルオロ-2-メチル-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンズオキサジン-4-イル]エチル}シクロヘキシル]カーバメート(8mg)を得た。立体化学は、生理活性および確定した構造の類似性によって(任意に)割り当てた。
[工程3] 5-[(2S)-4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}-8-フルオロ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 塩酸塩の製造
工程2で得られたtert-ブチル [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[(2S)-8-フルオロ-2-メチル-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンズオキサジン-4-イル]エチル}シクロヘキシル]カーバメート(12mg)に塩化水素(2M エタノール溶液、5mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(16mg)を得た。
実施例253 5-[(2R)-4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}-8-フルオロ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン 塩酸塩
実施例252の工程2で得られたtert-ブチル [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[(2R)-8-フルオロ-2-メチル-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロ-4H-1,4-ベンズオキサジン-4-イル]エチル}シクロヘキシル]カーバメート(8mg)に塩化水素(2M エタノール溶液、2mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、表題化合物(16mg)を得た。
1.被検物質の調製
被検物質をジメチルスルホキシド(DMSO)で10mMに調製し、さらに1000、300、100、30、10、3、1、0.3,0.1、0.03、0.01、0.001μMの濃度になるようにDMSOでそれぞれ希釈した。さらにアッセイバッファーで33.3倍に希釈して被検物質溶液を調製した。アッセイバッファーの組成は50mM HEPES(pH7.0)、0.02% NaN3、0.01% Bovine Serum Albumin、0.1mM Orthovanadate、1mM Dithiothreitol、5mM MgCl2である。
2.PIM1、2、3セリン/スレオニンキナーゼ阻害作用の測定
被検物質溶液を384 well plateに5μLずつ添加し(n=2)、次に基質溶液(substrate 3-biotin(cisbio社)、反応液中の終濃度0.5μM)、ATP溶液(PIM1、2、3の場合、それぞれ反応液中の終濃度40、2、10μM)をそれぞれ2.5μLずつ添加し、最後にPIM1、2、3セリン/スレオニンキナーゼ溶液(カルナバイオサイエンス社、それぞれ反応液中の終濃度0.15、1.6、0.25μg/ml)を5μLずつ添加し、攪拌後に30℃で30分間反応させた。反応液中の被検物質濃度は10000、3000、1000、300、100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.01nMである。
その後、各wellに検出液(62.5nM Streptavidin-XL665(cisbio社)、0.0038test STK Antibody-Cryptate(cisbio社)、50mM HEPES(pH7.0)、0.8M KF、0.1% Bovine Serum Albumin、20mM エチレンジアミン四酢酸)を15μLずつ添加し、攪拌後に30℃で1時間反応させた。マイクロプレートリーダー(SpectraMax M5e、Molecular devices社)にて620、665nmの吸光度(OD620、OD665)を測定した。
3.測定結果の解析
測定した吸光度の比(OD665/OD620)を用いて、SASシステム(SAS Institute Inc.)により非線形回帰分析を行い、PIM1セリン/スレオニンキナーゼ活性を50%阻害する被検物質の濃度(IC50)を算出した。その結果を以下の表56~表58に示す。
1.PIM1遺伝子導入細胞の作製
レトロウイルス発現ベクターpMYs-IRES-GFPのマルチクローニングサイトにヒトPIM1、2、3遺伝子をそれぞれ挿入し、遺伝子導入用ベクターを作製した。その後、対数増殖期のヒト胎児腎臓細胞株由来パッケージング細胞PLAT-Eへトランスフェクション試薬(FuGENE6、Promega社)を用いて遺伝子導入用ベクターを導入した。遺伝子導入後のPLAT-Eの培養上清には遺伝子導入用ウイルス粒子が含まれているため、回収し遺伝子導入用培地とした。RetroNectinでコーティングしたプレートへ遺伝子導入用培地を加えてインキュベーションし、ウイルス粒子をプレートに付着させた。その後、対数増殖期にあるマウスpro-B細胞株Ba/F3をプレートヘ播種しウイルスに感染させ、PIM1、2、3依存的に増殖するPIM1、2、3遺伝子導入細胞を作製した。各細胞のPIM1、2、3タンパク質発現はウエスタンブロット法で確認した。
2.被検物質の調製
被検物質はジメチルスルホキシド(DMSO)で10mMに調製し、3000、1000、300、100、30、10、3、1μMの濃度になるようにDMSOでそれぞれ希釈した。さらに蒸留水で10倍に希釈した被検物質溶液を調製した。
3.PIM1、2、3発現細胞増殖阻害作用の測定
PIM1、2、3発現細胞を96ウェルプレートに播種し、翌日に調整した被検物質溶液を終濃度10000、3000、1000、300、100、30、10、3、1nMになるよう添加した。添加72時間後にCell counting Kit-8(同人化学)を10μL/wellで添加した。1~4時間インキュベーション後に450nmの吸光度OD450を測定した。また、参考波長として650nmの吸光度OD650を測定した。
4.測定結果の解析
各条件のOD450-OD650を算出したのち、陰性対照(DMSOのみ)及びBlank(細胞なし)のOD450-OD650をそれぞれ0%及び100%とした時の阻害率を算出する。その後、対数用量と阻害率について2パラメーターロジスティックモデルによる非線形回帰分析を行い、IC50値を推定した。PIM1遺伝子導入細胞に対する増殖阻害作用の結果を以下の表60~表62に示す。
1.動物モデルの作製
BALB/cマウス(8週齢メス)を安楽殺したのちに脾臓を摘出した。その後、溶血処理をして脾臓細胞を単離した。得られた脾臓細胞をC57BL/6とBALB/cのF1であるCB6F1マウス(8週齢メス)に対して静脈内投与で移植しモデルを作製し、脾腫を誘導した。移植にはCB6F1マウス1匹に対してBALB/cマウス1.2匹分の脾臓細胞を用いた。
2.被検物質の調製
表64で示した被検物質を秤量し0.5%メチルセルロース溶液に溶解することで0.3~10 mg/mLの被検物質溶液を調製した。
3.薬物投与および脾臓重量の測定
移植後のCB6F1マウスに対して媒体(0.5%メチルセルロース溶液)または被検物質を体重換算3~50 mg/kgの用量で、移植の翌日から1日2回10日間経口投与した。投与開始から11日目に安楽殺させたのちに脾臓を摘出し、湿重量を測定した。対照群として移植を実施しなかったCB6F1マウスについても脾臓の湿重量を測定した。投与した被検物質と用量は表64に記した。
4.測定結果の解析
移植後に媒体を投与したマウスおよび移植未実施のマウスの脾臓重量をそれぞれ0%及び100%とした時の脾腫形成阻害作用を阻害率で算出した。実験結果を表64に示す。
<試験例4 全身性エリテマトーデス、ループス腎炎モデル動物に対する抑制作用>
1.実験動物の準備
被検物質の評価には全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎のモデルマウスであるNZB/W F1(29、30週齢メス)を用いた。本マウスは自然発症の動物モデルであり、全身性エリテマトーデスの病因と考えられている抗二本鎖DNA抗体などの自己抗体の増加、ループス腎炎の特徴であるタンパク尿がみとめられ、腎炎により死亡することが知られている。
試験開始前に採尿を行い、尿中アルブミン濃度÷尿中クレアチニン濃度(UACR)の値が5以上の個体を除外した。さらに試験開始前に血中抗二本鎖DNA抗体価の測定および体重測定を行い、血中抗二本鎖DNA抗体価、週齢、体重を元に53匹のマウスを5群10匹または13匹へ群分けした。媒体投与群は早期の死亡が予想されたため、13匹での試験実施とした。
2.被検物質の調製
被検物質には実施例75、実施例202、対照として媒体である0.5%メチルセルロース溶液を用いた。実施例75および実施例202は0.5%メチルセルロース溶液に溶解することで1.5、3.0 mg/mLの溶液に調製した。
3.被検物質の投与および死亡・安楽殺個体数の測定
群分け後の7群のマウスへ0.5% メチルセルロース溶液、実施例75または実施例202 1.5、3.0mg/mL溶液をそれぞれ投与した。1回の投与量は体重1kgあたり10mLとし、1日2回投与を実施した。この条件で1回あたりの投与量は体重1kgあたり15、30
mgとなる。29または30週齢のマウスに対して投与を開始し、44または45週齢まで15週間毎日連投した。投与最終日までの死亡・安楽殺例の数を表65に記した。
4.抗二本鎖DNA抗体価の測定および解析
投与最終日に生存していた全個体から尾静脈より採血を実施した。その後、血液を遠心分離し、血漿を分取した。血漿は3000倍希釈をして、ELISA法(レビス 抗dsDNA-マウス ELISA Kit、シバヤギ社)にて抗二本鎖DNA抗体価を測定した。測定および解析はキットのプロトコールに従い実施した。各群の抗二本鎖DNA抗体価の中央値を表65に記した。
5.尿中アルブミン濃度、尿中クレアチニン濃度の測定および解析
投与最終日に生存していた全個体をマウス代謝ケージ(日本クレア社)内で16時間飼育し、個体毎の尿を採取した。尿を遠心分離して上清を回収することで固形物を除去した。遠心後の尿中のアルブミン濃度およびクレアチニン濃度の測定には自動分析装置(JCA-BM6050 BioMajesty、日本電子社)を用いた。アルブミン濃度をクレアチニン濃度で割ることで尿中アルブミン/クレアチニン比(UACR)を算出し、UACR>20の個体をタンパク尿陽性個体とした。また、投与最終日までに死亡した個体はいずれも死亡直前の尿検査でほぼUACR>20が認められていたため、タンパク尿陽性個体として扱った。タンパク尿陽性個体の数を表65に記した。
Claims (19)
- 次の式[1]:
X1は、炭素原子、または窒素原子であり、
R1は、X1が炭素原子の場合、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルケニル、非芳香族炭素環式基、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ジハロアルコキシ、トリハロアルコキシ、アルキルスルホニル、シアノ、芳香族炭素環式基、または芳香族複素環式基であり、
X1が窒素原子の場合、R1は存在せず、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、非芳香族炭素環式基、トリハロアルキル、ペンタフルオロスルファニル(SF5)、シアノ、アミノ、またはニトロであり、
R1、およびR2は隣接する原子と一緒になって、インダゾール環を形成してもよく、
R3は、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキルであり、
X4は、炭素原子、または窒素原子であり、
R4は、X4が炭素原子の場合、水素原子、ハロゲン原子、またはアルキルであり、
X4が窒素原子の場合、R4は存在せず、
ここでX1およびX4は、両方とも窒素原子であることはなく、
Lは、結合手、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、または以下のL-1、L-2、L-3、L-4:
で表される基であり、
Aは、アミノアルキルアミノ、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、または1,3-ジオキサ-2-イルを表し、
Aにかかる非芳香族複素環式基は以下の(1)~(7)からなる群から選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよく:
(1)アミノ(-NH2)、
(2)アルキル、
(3)アミノアルキル、
(4)アミノ、およびヒドロキシが置換したアルキル、
(5)ハロゲン、
(6)アルキルカルボニル、
(7)アルコキシカルボニル、
Aにかかる非芳香族炭素環式基は以下の(1)~(15)からなる群から選択される1~3つの基で置換されていてもよく:
(1)アミノ、
(2)アルキル、
(3)非芳香族炭素環式基が置換したアルキルアミノ、
(4)トリハロアルキルアミノ、
(5)ヒドロキシアルキル、
(6)アミノアルキル、
(7)ヒドロキシ、
(8)モノアルキルアミノ、
(9)ヒドロキシアルキルアミノ、
(10)アルコキシカルボニル、
(11)カルボキシル、
(12)カルバモイル、
(13)アセトアミド(Me-C(=O)-NH-)、
(14)ピペラジニル、
(15)アルキルアミノ
Aにかかる芳香族炭素環式基は以下の(1)~(4)からなる群から選択される1つの基で置換されていてもよく:
(1)アミノアルキル、
(2)アミノアルコキシ、
(3)ピペリジニルが置換したアルコキシ、
(4)アルコキシカルボニルアミノアルキル、
Aにかかる芳香族複素環式基はピペラジニル基で置換されていてもよく、
AおよびLは、以下の(a)~(h)のいずれかの場合から選択される。
(a)Lが結合手である場合
Aはアミノアルキルアミノ、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環式基、または芳香族複素環式基であり、
(b)Lがアルキレンである場合
Aは非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基であり、
(c)Lがアルケニレンである場合
Aは非芳香族複素環式基であり、
(d)Lがアルキニレンである場合
Aは非芳香族複素環式基であり、
(e)LがL-1である場合
Aは非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基、または芳香族炭素環式基であり、
(f)LがL-2である場合
Aは非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基であり、
(g)LがL-3である場合
Aは非芳香族複素環式基であり、
(h)LがL-4である場合
Aは非芳香族複素環式基である、1,3,4-オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物(ただし、次式:
で示される化合物を除く)。 - X1が炭素原子、X4が炭素原子である、請求項1に記載の1,3,4-オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
- Lが結合手、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、L-1、またはL-2である、請求項1または2に記載の1,3,4-オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
- Aが、アミノアルキルアミノ、非芳香族複素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族炭素環式基、または芳香族複素環式基である、請求項1~3のいずれかに記載の1,3,4-オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
- Lが結合手、L-1、またはL-2である、請求項1~4のいずれかに記載の1,3,4-オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
- AおよびLが、以下の(aa)、(ee)、(ff)のいずれかの基:
(aa)Lが結合手である場合、Aはアミノアルキルアミノ、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環式基、または芳香族複素環式基、
(ee)LがL-1である場合、Aは非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基、または
(ff)LがL-2である場合、Aは非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基である、
請求項1~5のいずれかに記載の1,3,4-オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。 - LがL-2であり、Aが非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基である、
請求項1~5のいずれかに記載の1,3,4-オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。 - LがL-2であり、mが0であり、Yが-NR15-であり、Aが非芳香族複素環式基、または非芳香族炭素環式基である、請求項7に記載の1,3,4-オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。
- Aにかかる非芳香族複素環式基がピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゾカニル、1,3-ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、6-アザスピロ[2.5]オクタニル、3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル、7-アザスピロ[3.5]ノナニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、または2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルであり、
Aにかかる非芳香族炭素環式基がシクロヘキサニル、シクロペンチル、シクロブテニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[1.1.1]ペンタニルまたはキュバン-1-イルであり、
Aにかかる芳香族炭素環式基がフェニルであり、
Aにかかる芳香族複素環式基がピリジルである、請求項1~8のいずれかに記載の1,3,4-オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。 - X1が炭素原子であり、
R1がハロゲン原子、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ジハロアルコキシ、またはトリハロアルコキシであり、
R2がハロゲン原子、またはトリハロアルキルであり、
R3が水素原子であり、
X4が炭素原子であり、
R4が水素原子であり、
LがL-2であり、
mが0であり、
YがNR15であり、
R15が水素原子であり、
R12が水素原子、またはアルキルであり、
Aがピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼパニル、アゾカニル、1,3-ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、6-アザスピロ[2.5]オクタニル、3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル、7-アザスピロ[3.5]ノナニル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、または2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルである、
請求項9に記載の1,3,4-オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、またはその溶媒和物。 - 1,3,4-オキサジアゾロン化合物が次の(1)~(254)のいずれかに記載の化合物である、請求項1~9のいずれかに記載の1,3,4-オキサジアゾロン化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。
(1)5-{3-[(4-アミノブチル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(2)5-{3-[(3-アミノプロピル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(3)5-{3-[(5-アミノペンチル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(4)5-{3-[(6-アミノヘキシル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(5)5-{3-[(6-アミノヘキサン-2-イル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(6)5-{3-[4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]-4-クロロフェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(7)tert-ブチル 4-[2-クロロ-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート、
(8)5-[4-クロロ-3-(ピペラジン-1-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(9)5-[3-(4-アミノピペリジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(10)5-{3-[4-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(11)5-{3-[3-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(12)5-{4-[4-(2-アミノエチル)ピペリジン-1-イル]-1H-インダゾール-6-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(13)5-{3-[4-(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(14)5-{3-[4-(2-アミノ-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(15)5-[3-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(16)5-[3-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(17)tert-ブチル {[2’-クロロ-5’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]メチル}カーバメート、
(18)5-[3’-(アミノメチル)-6-クロロ[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(19)tert-ブチル {[5’-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2’-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-4-イル]メチル}カーバメート、
(20)5-[4’-(アミノメチル)-6-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(21)5-[3’-(アミノメチル)-6-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(22)5-[4’-(2-アミノエチル)-6-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(23)5-{4’-[(ピペリジン-4-イル)メトキシ]-6-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-3-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(24)5-[4’-{[(2S)-1-アミノプロパン-2-イル]オキシ}-6-(トリフルオロメチル)[1,1’-ビフェニル]-3-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(25)5-{3-[5-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(26)5-{3-[2-(ピペリジン-4-イル)エチル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(27)5-[3-{2-[(1r,4s)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(28)5-[3-{2-[(2r,5r)-5-アミノ-1,3-ジオキサン-2-イル]エチル}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(29)5-{3-[(ピペリジン-4-イル)エチニル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(30)5-{3-[(E)-2-(ピペリジン-4-イル)エテニル]-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(31)5-{4-クロロ-3-[(ピペリジン-4-イル)アミノ]フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(32)5-(3-{[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]アミノ}-4-クロロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(33)5-(3-{[(1s,4s)-4-アミノシクロヘキシル]アミノ}-4-クロロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(34)5-[3-{[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(35)5-(3-{[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]アミノ}-4-ブロモフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(36)5-[3-{[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]アミノ}-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(37)5-[3-{[(1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキシル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(38)5-[3-{[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]アミノ}-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(39)5-[3-{[(1r,4r)-4-(1-アミノエチル)シクロヘキシル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(40)5-(3-{[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]アミノ}-4-クロロ-5-フルオロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(41)5-{3-[4-(アミノメチル)アニリノ]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(42)5-{3-[(6-アザスピロ[2.5]オクタン-1-イル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(43)5-{3-[(6-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(44)5-[3-{[(1r,4r)-4-(2-アミノエチル)シクロヘキシル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(45)5-[3-{[(1S)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-1-イル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(46)5-[3-{[(1R)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-1-イル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(47)5-(4-クロロ-3-{[(ピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(48)5-[3-{[(ピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(49)5-[4-クロロ-3-({[(3R)-ピロリジン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(50)5-(4-ブロモ-3-{[(ピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(51)5-[3-{メチル[(ピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(52)5-[3-{[1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(53)5-[3-({[(3S)-ピペリジン-3-イル]メチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(54)5-[3-({[(3R)-ピペリジン-3-イル]メチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(55)5-[3-({[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]メチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(56)5-[3-{[1-(ピペリジン-4-イル)プロピル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(57)5-[3-{[(4-メチルピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(58)5-[3-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(59)5-[3-{[(1R)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(60)5-[3-{[2-(ピペリジン-3-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(61)5-[3-({[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]メチル}アミノ)-4-クロロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(62)5-[3-({[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]メチル}アミノ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(63)5-[3-({1-[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(64)5-[3-{[2-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(65)5-[3-{[2-(ピペラジン-1-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(66)5-[3-({[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]メチル}アミノ)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(67)5-[3-({[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]メチル}アミノ)-4-メチルフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(68)5-[3-({[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]メチル}アミノ)-4-ブロモフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(69)5-[3-({[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]メチル}アミノ)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(70)5-[3-{[2-(4-メチルピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(71)5-[2-({[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]メチル}アミノ)[1,1’-ビフェニル]-4-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(72)5-[3-({2-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(73)5-[3-({2-[(3S)-3-アミノピペリジン-1-イル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(74)5-[3-({[(1s,4s)-4-アミノシクロヘキシル]メチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(75)5-[3-フルオロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(76)5-(4-クロロ-3-フルオロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(77)5-(4-クロロ-3-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(78)5-(4-ブロモ-3-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(79)5-(3,4-ジクロロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(80)5-(4-フルオロ-3-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(81)5-[3-{[1-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-イル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(82)5-(4-メトキシ-3-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(83)5-(4-ブロモ-3-フルオロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(84)5-(4-クロロ-3-メチル-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(85)4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}ベンゾニトリル、
(86)5-[3-({[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]メチル}アミノ)-4-クロロ-5-フルオロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(87)5-(4,5-ジクロロ-2-フルオロ-3-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(88)5-(4-クロロ-2,5-ジフルオロ-3-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(89)5-(3,4-ジフルオロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(90)5-[4-(ジフルオロメチル)-3-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(91)5-(4-クロロ-3-ニトロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(92)5-(3-アミノ-4-クロロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(93)5-(4,5-ジクロロ-2-メチル-3-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(94)5-(4-クロロ-2-メチル-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(95)5-(4-クロロ-2-フルオロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(96)5-(2,4-ジクロロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(97)5-(3-ブロモ-4-クロロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(98)5-(3-クロロ-4-メチル-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(99)5-(3-フルオロ-4-メチル-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(100)5-(4-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-1H-インダゾール-6-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(101)5-[4-クロロ-3-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(102)5-(4-クロロ-3-シクロプロピル-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(103)5-(3-クロロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-[(プロパン-2-イル)オキシ]フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(104)5-(3-クロロ-4-メトキシ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(105)5-(3-クロロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(106)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(107)5-[3-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(108)5-[3-{[(4-フルオロピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(109)5-[3-{[(3-フルオロピペリジン-3-イル)メチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(110)2-クロロ-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-3-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}ベンゾニトリル、
(111)5-[3-({(1R)-1-[(1r,4R)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(112)5-(2-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}ピリジン-4-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(113)5-[3-{[(1R)-2,2-ジフルオロ-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(114)5-[6-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(115)5-[3-{[1-(4-メチルピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(116)5-(4-{[(4-フルオロピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}-1H-インダゾール-6-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(117)5-[3-({2-[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(118)tert-ブチル (1r,4r)-4-{[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]メチル}シクロヘキサン-1-カルボキシレート、
(119)(1r,4r)-4-{[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]メチル}シクロヘキサン-1-カルボン酸、
(120)5-[3-({[(1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(121)(1r,4r)-4-{[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]メチル}シクロヘキサン-1-カルボキサミド、
(122)5-[3-{[(4-エチルピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(123)5-(4-クロロ-3-フルオロ-5-{[(4-フルオロピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(124)5-{4-ブロモ-1-[(ピペリジン-4-イル)メチル]-1H-インダゾール-6-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(125)5-[3-{[(1S)-1-(4-フルオロピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(126)5-[3-({[(3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(127)5-[3-({[(3S,4S)-3-フルオロピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(128)5-[4-(メタンスルホニル)-3-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(129)5-[3-フルオロ-5-{[(4-フルオロピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(130)5-{3-[{[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]メチル}(メチル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(131)5-[3-({[(1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(132)5-[3-(メチル{[(1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル]メチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(133)5-[3-{[(3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)メチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(134)5-[3-({1-[(3S)-ピロリジン-3-イル]プロパン-2-イル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(135)5-[3-({[(1R,3s,5S)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル]メチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(136)5-[3-({1-[(3R)-ピロリジン-3-イル]プロパン-2-イル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(137)5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(138)5-[3-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)プロピル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン
(139)5-(4-クロロ-3-フルオロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)プロピル]アミノ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(140)5-[3-{[(1R)-2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(141)5-[3-({[(3R,4R)3-メチルピペリジン-4-イル]メチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(142)5-[3-{[(1S)-1-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(143)5-[3-{[(2-メチルピペリジン-4-イル)メチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(144)5-[3-{[(1S)-1-(4-メチルピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(145)5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-アミノシクロブチル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(146)5-[4-(トリフルオロメチル)-3-{[(1R)-2,2,2-トリフルオロ-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(147)5-[4-(トリフルオロメチル)-3-{[(1S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(148)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-クロロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(149)5-[3-{[(1S)-1-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルl)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(150)5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(151)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(152)5-[3-{[(1R)-2-フルオロ-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(153)5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(154)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-ブロモフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(155)5-[3-({(1S)-1-[(1R,5S,8r)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(156)5-[3-({(1S)-1-[(1R,5S,8s)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(157)5-[3-{[(1S)-1-(アゼパン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(158)5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル]エチル}アミノ)-4-クロロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(159)5-[3-フルオロ-5-{[(1S)-1-(4-フルオロピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(160)5-[3-フルオロ-5-{[(1R)-2-フルオロ-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(161)5-[3-{2-[(2r,5r)-5-アミノ-1,3-ジオキサン-2-イル]シクロプロピル}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(162)5-[3-{[(1S)-1-(アゾカン-5-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(163)5-[3-{[(1R)-2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(164)5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(165)5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-アミノシクロブチル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(166)5-[3-({[(1R,3S)-3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル]メチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(167)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-メトキシフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(168)5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル]エチル}アミノ)-4-クロロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(169)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(170)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(171)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-5-ブロモ-4-クロロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(172)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-メチルフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(173)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-エトキシ-5-フルオロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(174)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4,5-ジクロロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(175)5-{3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-[(プロパン-2-イル)オキシ]フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(176)5-[3-({[(1S,3R)-3-アミノ-2,2-ジメチルシクロブチル]メチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(177)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-クロロ-5-フルオロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(178)5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-アミノシクロブチル]エチル}アミノ)-4-クロロ-5-フルオロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(179)5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-アミノシクロブチル]エチル}アミノ)-4,5-ジクロロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(180)5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-アミノシクロブチル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(181)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]プロピル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(182)5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-アミノシクロブチル]エチル}アミノ)-5-ブロモ-4-クロロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(183)5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-アミノシクロブチル]エチル}アミノ)-4-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(184)N-[(1S,3R)-2,2-ジメチル-3-{[5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)アニリノ]メチル}シクロブチル]アセトアミド、
(185)5-[3-{[(1S)-1-(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(186)5-[3-({(1S)-1-[(2S,3R)-4-アミノキュバン-1-イル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(187)5-[3-{[(1S)-1-(4-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(188)5-[3-({(S)-1-[(2S,5R)-5-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(189)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(190)5-[3-フルオロ-5-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(191)5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(192)5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-(メチルアミノ)シクロブチル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(193)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-(エチルアミノ)シクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(194)5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(195)5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-(エチルアミノ)シクロブチル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(196)5-[3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(シクロプロピルメチル)アミノ]シクロブチル}エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(197)5-[3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]シクロヘキシル}エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(198)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]プロピル}アミノ)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(199)5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-アミノシクロペンチル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(200)5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-アミノシクロペンチル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(201)5-[3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]シクロヘキシル}エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(202)5-[3-フルオロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(203)5-[3-フルオロ-5-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-(メチルアミノ)シクロブチル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(204)5-[3-フルオロ-5-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(205)5-(4-クロロ-3-{[メチル(ピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(206)5-[3-フルオロ-5-{[(1S)-1-(4-メチルピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(207)5-[3-フルオロ-5-{[(1S)-1-(4-メチルピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(208)5-[3-フルオロ-5-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-(メチルアミノ)シクロブチル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(209)5-[3-{[(1S)-2-フルオロ-1-(4-フルオロピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(210)5-[3-フルオロ-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-メチルピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(211)5-[3-フルオロ-5-({(1S)-1-[(3R,4R)-3-メチルピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(212)5-[4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(213)5-[4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-5-{[(1S)-1-(4-メチルピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(214)5-[4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-メチルピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(215)5-(3-{[(1-アセチルピペリジン-4-イル)(メチル)アミノ]メチル}-4-クロロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(216)5-[4-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-5-({(1S)-1-[(2R,4R)-2-メチルピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(217)5-[3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-メチルピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(218)5-[3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-メチルピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(219)5-[3-フルオロ-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-メチルピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(220)5-[4-(ジフルオロメトキシ)-3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-メチルピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(221)5-[4-クロロ-3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-メチルピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(222)5-[4-クロロ-3-フルオロ-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-メチルピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(223)5-[3-フルオロ-5-({(1S)-1-[(3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(224)5-[3-フルオロ-5-({(1S)-1-[(3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(225)5-[3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-エチルピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(226)5-[3-({(1S)-1-[(3R,4R)-3-エチルピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(227)5-[3-フルオロ-5-({(1S)-1-[(3S,4R)-3-フルオロピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)-4-メチルフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(228)5-[3-フルオロ-4-メチル-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-メチルピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(229)5-[3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-エチルピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-メチルフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(230)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-シクロプロピル-5-フルオロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(231)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-エチル-5-フルオロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(232)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-(プロパ-1-エン-2-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(233)5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-5-フルオロ-4-(プロパン-2-イル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(234)5-[3-({[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]メチル}スルファニル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(235)5-{4-ブロモ-3-[(ピペリジン-4-イル)メトキシ]フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(236)5-{4-ブロモ-3-[1-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(237)5-(3-{1-[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]エトキシ}-4-ブロモフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(238)5-(3-{[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]メトキシ}-4-ブロモフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(239)5-{3-[1-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(240)5-[3-{[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]メトキシ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(241)5-(3-{[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]メトキシ}-4-クロロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(242)5-(4-クロロ-3-{[(1s,3s)-3-(ピペラジン-1-イル)シクロブチル]メトキシ}フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(243)5-(3-{[(1s,4s)-4-アミノシクロヘキシル]メトキシ}-4-クロロフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(244)5-(1-{[(1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル]メチル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(245)5-フルオロ-1-{(1S)-1-[(3S,4S)-3-メチルピペリジン-4-イル]エチル}-7-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,3-ジヒドロキノリン-4(1H)-オン、
(246)5-[(4E)-5-フルオロ-4-(メトキシイミノ)-1-{(1S)-1-[(3S,4S)-3-メチルピペリジン-4-イル]エチル}-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-7-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(247)5-(4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(248)5-{8-フルオロ-4-[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(249)5-(4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}-8-フルオロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(250)5-{(2R)-8-フルオロ-2-メチル-4-[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(251)5-{(2S)-8-フルオロ-2-メチル-4-[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(252)5-[(2S)-4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}-8-フルオロ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(253)5-[(2R)-4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}-8-フルオロ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンズオキサジン-6-イル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、
(254)5-{9-フルオロ-5-[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンズオキサゼピン-7-イル}-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン。 - 5-[3-フルオロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。
- 5-[3-フルオロ-5-{[(1S)-1-(ピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。
- 5-[3-フルオロ-4-メチル-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-メチルピペリジン-4-イル]エチル}アミノ)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。
- 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-シクロプロピル-5-フルオロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。
- 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-アミノシクロヘキシル]エチル}アミノ)-4-エチル-5-フルオロフェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物。
- 請求項1~16のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1~16のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物を有効成分として含有するPIMキナーゼ阻害剤。
- 請求項1~16のいずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩、又はその溶媒和物を有効成分として含有する、PIMキナーゼが関与する多発性硬化症、関節リウマチ、食物アレルギー、喘息、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アトピー性皮膚炎、自己免疫性リンパ増殖症候群、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性気道疾患、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症、好酸球増加症候群、絨毛羊膜炎、強直性脊椎炎、重症筋無力症、乾癬、前立腺癌、大腸癌、食道癌、卵巣癌、子宮癌、腎癌、肝癌、膵癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、神経膠腫、骨肉腫、膀胱癌、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、B細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、T細胞性リンパ腫、皮膚癌、カポジ肉腫、ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性腫瘍、腺様嚢胞癌、ユーイング肉腫、成人T細胞白血病、中皮腫、急性前骨髄球性白血病、絨毛癌、脂肪肉腫、神経芽細胞腫、精上皮腫、リンパ芽球性リンパ腫、Epstein-Barrウイルス感染症やEpstein-Barrウイルスの関与が知られる血球貪食症候群、インフルエンザ、C型肝炎、サルモネラ症、ヘルペスウイルス感染症、膣トリコモナス感染症、ヒト顆粒球エーリキア症、再生不良性貧血、アテローム性動脈硬化、肺高血圧症、糖尿病、前立腺肥大、またはアルツハイマー病の治療剤。
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Citations (5)
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JP2011515337A (ja) | 2008-02-29 | 2011-05-19 | サイレーン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | プロテインキナーゼモジュレーター |
JP2014500277A (ja) | 2010-12-09 | 2014-01-09 | アムジエン・インコーポレーテツド | Pim阻害剤としての二環式化合物 |
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Title |
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DWYER, M. P. et al.,Discovery of pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-based Pim inhibitors: A template-based approach,Bioorg. Med. Chem. Lett.,2013年09月07日,Vol. 23,pp. 6178-6182 |
MARTINEZ-GONZALEZ, S. et al.,Discovery of novel triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl-quinoline derivatives as PIM inhibitors,European Journal of Medicinal Chemistry,2019年02月19日,vol. 168,pp. 87-109 |
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