KR20210091767A - 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 및 의약 - Google Patents

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KR20210091767A
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히로타카 가미타니
히사아키 자이모쿠
요시나리 하루타
다케오 기쿠치
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니뽄 신야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 목적은, PIM 저해 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명으로서, 예를 들면 다음의 식 [1]로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물을 들 수 있다.
[화학식 1]
Figure pct00087

본 발명 화합물은, PIM 저해 활성을 갖고 있다. 또, 본 발명 화합물은 PIM 저해 활성을 갖는 점에서, 전신성 에리테마토데스, 루푸스신염 등의 치료제로서 유용하다.

Description

1,3,4-옥사디아졸론 화합물 및 의약
본 발명은 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 및 의약에 관한 것이다.
프로테인 키나아제는 단백질을 인산화하는 효소이며, 세포증식, 생존, 분화, 기관 형성 등의 다양한 생물학적인 기능을 제어하고 있다. PIM 키나아제 패밀리는 세린기, 트레오닌기를 인산화하는 프로테인 키나아제이며, PIM1, PIM2, PIM3의 3종으로 이루어진다. PIM1, PIM2, PIM3는 각각이 인식하는 기질 단백질이나 기능은 중복되기는 하지만, 발현 조직에 차이가 인정된다. PIM 키나아제의 기능으로는 전사나 번역에 관여하고, 세포증식 및 생존을 제어하는 것이 알려져 있다(예를 들면, 비특허문헌 1을 참조). 또, 활성화에 인산화가 필요한 다른 키나아제와 달리, PIM 키나아제는 항상적으로 활성화하고 있다는 특징을 갖는다. PIM 키나아제의 발현은 사이토카인이나 증식인자로 유도되며, 사이토카인에 의한 유도에는 JAK/STAT 경로를 통하는 것이 알려져 있다. 그 밖에는 세포 생존에 관한 PI3K/AKT 경로와 BAD, 4EBP1 등의 기질을 공유하는 것도 알려져 있다(예를 들면, 비특허문헌 2를 참조). 이상, PIM 키나아제는 JAK/STAT 경로의 하류에서 작용하는 것, PI3K/AKT 경로와 기질을 공유하는 점에서, PIM 저해제는 상기 2 경로의 저해제와 유사한 약효를 갖는 것으로 생각된다.
유전자 결손 마우스의 연구로부터, PIM1, PIM2, PIM3의 삼중 유전자 결손 마우스는 개체 사이즈의 축소가 인정되기는 하지만, 생존 가능인 것이 보고되어 있다(예를 들면, 비특허문헌 3을 참조). 그 때문에, PIM 저해제는 양호한 안전성 프로파일을 갖는 것으로 추정된다. 또, PIM 키나아제는 면역 응답이나 염증 반응에 관여하는 것이 알려져 있고, PIM 저해제의 안전성 프로파일을 감안하면, 면역 이상이나 염증성 질환에 대한 유효성이 기대되고 있다. 구체적으로는, 다발성 경화증(예를 들면, 특허문헌 1을 참조), 관절 류머티즘(예를 들면, 비특허문헌 4를 참조), 음식 알레르기(예를 들면, 비특허문헌 5를 참조), 천식(예를 들면, 비특허문헌 6을 참조), 전신성 에리테마토데스(예를 들면, 특허문헌 1, 비특허문헌 4를 참조), 루푸스신염(예를 들면, 특허문헌 1, 비특허문헌 4를 참조), 염증성 장질환(예를 들면, 비특허문헌 7을 참조), 궤양성 대장염(예를 들면, 비특허문헌 8을 참조), 아토피성 피부염(예를 들면, 비특허문헌 9를 참조), 자기면역성 림프증식증후군(예를 들면, 특허문헌 1을 참조), 만성 폐색성 폐질환(예를 들면, 비특허문헌 10), 알레르기성 기도질환(예를 들면, 비특허문헌 11), 호산구성 다발혈관염성 육아종증(예를 들면, 비특허문헌 9), 호산구 증가 증후군(예를 들면, 비특허문헌 9), 융모양막염(예를 들면, 비특허문헌 12), 강직성 척추염(예를 들면, 비특허문헌 4), 중증근무력증(예를 들면, 비특허문헌 13), 건선(예를 들면, 비특허문헌 14)과 같은 질환에 대하여 유효하다고 여겨지고 있다.
PIM 키나아제는 광범위한 혈액암, 고형암에서 고발현하여 병태 형성에 관여하고 있는 것이 보고되어 있다. 예를 들면, 전립선암(예를 들면, 비특허문헌 15를 참조), 대장암(예를 들면, 비특허문헌 16, 17을 참조), 식도암(예를 들면, 비특허문헌 18, 19를 참조), 난소암(예를 들면, 비특허문헌 20을 참조), 자궁암(예를 들면, 비특허문헌 21, 22, 23을 참조), 신장암(예를 들면, 비특허문헌 24를 참조), 간암(예를 들면, 비특허문헌 25를 참조), 췌장암(예를 들면, 비특허문헌 26을 참조), 위암(예를 들면, 비특허문헌 27을 참조), 유방암(예를 들면, 비특허문헌 28을 참조), 폐암(예를 들면, 비특허문헌 29, 30을 참조), 두경부암(예를 들면, 비특허문헌 31을 참조), 신경교종(예를 들면, 비특허문헌 32, 33을 참조), 골육종(예를 들면, 비특허문헌 34, 35, 36을 참조), 방광암(예를 들면, 비특허문헌 37을 참조), 급성 림프성 백혈병(예를 들면, 비특허문헌 38을 참조), 급성 골수성 백혈병(예를 들면, 비특허문헌 39를 참조), 만성 림프성 백혈병(예를 들면, 비특허문헌 40을 참조), 만성 골수성 백혈병(예를 들면, 비특허문헌 41을 참조), B세포성 림프종(예를 들면, 비특허문헌 42, 43, 44를 참조), 다발성 골수종(예를 들면, 비특허문헌 45, 46을 참조), T세포성 림프종(예를 들면, 비특허문헌 47), 피부암(예를 들면, 비특허문헌 48), 카포지 육종(예를 들면, 비특허문헌 49), 호지킨림프종(예를 들면, 비특허문헌 50), 골수 증식성 종양(예를 들면, 비특허문헌 51), 선양낭포암(예를 들면, 비특허문헌 52), 유잉육종(예를 들면, 비특허문헌 53), 성인 T세포 백혈병(예를 들면, 비특허문헌 54), 중피종(예를 들면, 비특허문헌 55), 급성 전골수구성 백혈병(예를 들면, 비특허문헌 56), 융모암(예를 들면, 비특허문헌 57), 지방육종(예를 들면, 비특허문헌 58), 신경아세포종(예를 들면, 비특허문헌 59), 정상피종(예를 들면, 비특허문헌 60), 림프아구성 림프종(예를 들면, 비특허문헌 46) 등이 알려져 있다. 이상으로부터, PIM 저해제는 이들 암에 대한 치료에 유용하다.
또, PIM 키나아제는 JAK/STAT 경로의 하류에 위치하는 점에서, JAK/STAT 경로에 이상이 인정되는 질환에 대해서도 유효성을 기대할 수 있다. 예를 들면, 크론병, 과민성 장증후군, 췌장염, 게실증, 바세도우병, 약년성(若年性) 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 건선성 관절염, 혈관염, 자기면역성 갑상선염, 피부염, 강피증, 백반, 이식편대숙주병, 쇼그렌증후군, 사구체신염과 같은 질환이다.
PIM 키나아제는 감염증에도 관여가 알려져 있다. 예를 들면, 엡스테인 바(Epstein-Barr) 바이러스 감염증이나 엡스테인 바 바이러스의 관여가 알려진 혈구탐식증후군(예를 들면, 비특허문헌 61을 참조), 인플루엔자(예를 들면, 비특허문헌 62), C형 간염(예를 들면, 비특허문헌 63), 살모넬라증(예를 들면, 비특허문헌 64), 헤르페스 바이러스 감염증(예를 들면, 비특허문헌 65), 질 트리코모나스 감염증(예를 들면, 비특허문헌 66), 인간 과립구 얼리키아증(예를 들면, 비특허문헌 67) 등이다. 그 밖에도, 재생 불량성 빈혈(예를 들면, 비특허문헌 68을 참조), 아테롬성 동맥경화(예를 들면, 비특허문헌 69, 70을 참조), 폐고혈압증(예를 들면, 비특허문헌 71을 참조), 당뇨병(예를 들면, 비특허문헌 69, 70), 전립선 비대(예를 들면, 비특허문헌 72), 알츠하이머병(예를 들면, 비특허문헌 73)에 대해서도 PIM 키나아제의 병태에의 기여가 보고되어 있어, PIM 저해제의 유용성이 시사되고 있다.
PIM 키나아제는 자기항체 산생(産生) 억제 작용을 갖는 것이 보고되어 있다(예를 들면, 특허문헌 1을 참조). 그 때문에, 자기항체가 관여하는 네프로오제 증후군, 다발성 근염, 피부근염, 혼합성 결합 조직병, 확장형 심근증, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 혈전성 혈소판 감소성 자반병, 천포창, 유천포창, 시신경 척수염에 대해서도 유효성을 기대할 수 있다.
국제공개 제2010/022076호 공보
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본 발명의 목적은, PIM 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 예의 연구 결과, 하기의 일반식 [1]로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물(溶媒和物)(명세서 중, 본 발명 화합물이라고 칭하는 경우가 있다.)이 PIM 키나아제 저해 작용을 갖는 것을 찾아내고, 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은, 이하의 (항 1)∼(항 14)의 발명을 들 수 있다.
(항 1)
다음의 식 [1]로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물:
[화학식 1]
Figure pct00001
[식 중,
X1은, 탄소 원자 또는 질소 원자이고,
R1은, X1이 탄소 원자인 경우, 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬, 알케닐, 비방향족 탄소환식기, 디할로알킬, 트리할로알킬, 알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 알킬술포닐, 시아노, 방향족 탄소환식기 또는 방향족 복소환식기이며,
X1이 질소 원자인 경우, R1은 존재하지 않고,
R2는, 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬, 비방향족 탄소환식기, 트리할로알킬, 펜타플루오로술파닐(SF5), 시아노, 아미노 또는 니트로이며,
R1 및 R2는 인접하는 원자와 함께, 인다졸환을 형성해도 되고,
R3는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬이며,
X4는, 탄소 원자 또는 질소 원자이고,
R4는, X4가 탄소 원자인 경우, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬이며,
X4가 질소 원자인 경우, R4는 존재하지 않고,
여기에서 X1 및 X4는, 양쪽 모두 질소 원자인 경우는 없으며,
L은, 결합손, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 이하의 L-1, L-2, L-3, L-4로 표시되는 기이고:
[화학식 2]
Figure pct00002
(각 기의 좌측의 결합손은 식 [1]의 A에 결합하고, 우측의 결합손은 식 [1]의 환 B에 결합한다. R11, R13 및 R14는 각각 수소 원자 또는 알킬이며, R12는 수소 원자, 알킬, 모노할로알킬, 디할로알킬 또는 트리할로알킬이고, Y는 O, S 또는 -NR15-이며(여기에서 R15는 수소 원자 또는 알킬이다.), m은 0, 1 또는 2이다.), R1 및 R15(L이 L-2이고, Y가 -NR15-인 경우)는, 인접하는 원자와 함께, 이하의 z-1, z-2, z-3으로 표시되는 기이며:
[화학식 3]
Figure pct00003
(R21은 수소 원자, 옥소(＝O) 또는 알콕시이미노(＝N-O-R23)이고, n은 1 또는 2이며, R22는 수소 원자 또는 알킬이다.),
A는, 아미노알킬아미노, 비방향족 복소환식기, 비방향족 탄소환식기, 방향족 탄소환식기, 방향족 복소환식기 또는 1,3-디옥사-2-일을 나타내고,
A에 관한 비방향족 복소환식기는 이하의 (1)∼(7)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되어 있어도 되며:
(1) 아미노(-NH2),
(2) 알킬,
(3) 아미노알킬,
(4) 아미노 및 히드록시가 치환된 알킬,
(5) 할로겐,
(6) 알킬카르보닐,
(7) 알콕시카르보닐,
A에 관한 비방향족 탄소환식기는 이하의 (1)∼(15)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개∼3개의 기로 치환되어 있어도 되고:
(1) 아미노,
(2) 알킬,
(3) 비방향족 탄소환식기가 치환된 알킬아미노,
(4) 트리할로알킬아미노,
(5) 히드록시알킬,
(6) 아미노알킬,
(7) 히드록시,
(8) 모노알킬아미노,
(9) 히드록시알킬아미노,
(10) 알콕시카르보닐,
(11) 카르복실,
(12) 카르바모일,
(13) 아세트아미드(Me-C(＝O)-NH-),
(14) 피페라지닐,
(15) 알킬아미노,
A에 관한 방향족 탄소환식기는 이하의 (1)∼(4)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나의 기로 치환되어 있어도 되며:
(1) 아미노알킬,
(2) 아미노알콕시,
(3) 피페리디닐이 치환된 알콕시,
(4) 알콕시카르보닐아미노알킬,
A에 관한 방향족 복소환식기는 피페라지닐기로 치환되어 있어도 되고,
A 및 L은, 이하의 (a)∼(h) 중 어느 경우로부터 선택된다.
(a) L이 결합손인 경우
A는 아미노알킬아미노, 비방향족 복소환식기, 방향족 탄소환식기 또는 방향족 복소환식기이고,
(b) L이 알킬렌인 경우
A는 비방향족 복소환식기 또는 비방향족 탄소환식기이며,
(c) L이 알케닐렌인 경우
A는 비방향족 복소환식기이고,
(d) L이 알키닐렌인 경우
A는 비방향족 복소환식기이며,
(e) L이 L-1인 경우
A는 비방향족 복소환식기, 비방향족 탄소환식기 또는 방향족 탄소환식기이고,
(f) L이 L-2인 경우
A는 비방향족 복소환식기 또는 비방향족 탄소환식기이며,
(g) L이 L-3인 경우
A는 비방향족 복소환식기이고,
(h) L이 L-4인 경우
A는 비방향족 복소환식기이다.].
(항 2)
X1이 탄소 원자, X2가 탄소 원자인, (항 1)에 기재한 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
(항 3)
L이 결합손, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, L-1 또는 L-2인, (항 1) 또는 (항 2)에 기재한 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
(항 4)
A가, 아미노알킬아미노, 비방향족 복소환식기, 비방향족 탄소환식기, 방향족 탄소환식기 또는 방향족 복소환식기인, (항 1)∼(항 3) 중 어느 것에 기재한 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
(항 5)
L이 결합손, L-1 또는 L-2인, (항 1)∼(항 4) 중 어느 것에 기재한 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
(항 6)
A 및 L이, 이하의 (aa), (ee), (ff) 중 어느 기인, (항 1)∼(항 5) 중 어느 것에 기재한 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물:
(aa) L이 결합손인 경우, A는 아미노알킬아미노, 비방향족 복소환식기, 방향족 탄소환식기 또는 방향족 복소환식기,
(ee) L이 L-1인 경우, A는 비방향족 복소환식기 또는 비방향족 탄소환식기, 또는
(ff) L이 L-2인 경우, A는 비방향족 복소환식기 또는 비방향족 탄소환식기.
(항 7)
L이 L-2이고, A가 비방향족 복소환식기 또는 비방향족 탄소환식기인, (항 1)∼(항 5) 중 어느 것에 기재한 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
(항 8)
L이 L-2이고, m이 0이며, Y가 -NR15-이고, A가 비방향족 복소환식기 또는 비방향족 탄소환식기인, (항 7)에 기재한 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
(항 9)
A에 관한 비방향족 복소환식기가 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 아제파닐, 아조카닐, 1,3-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 6-아자스피로[2.5]옥타닐, 3,9-디아자스피로[5.5]운데카닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일, 7-아자스피로[3.5]노나닐, 3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐 또는 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일이고,
A에 관한 비방향족 탄소환식기가 시클로헥사닐, 시클로펜틸, 시클로부테닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 큐반-1-일 또는 2-아자스피로[3.3]헵타닐이며,
A에 관한 방향족 탄소환식기가 페닐이고,
A에 관한 방향족 복소환식기가 피리딜인, (항 1)∼(항 8) 중 어느 것에 기재한 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
(항 10)
X1이 탄소 원자이고,
R1이 할로겐 원자, 디할로알킬, 트리할로알킬, 디할로알콕시 또는 트리할로알콕시이며,
R2가 할로겐 원자, 또는 트리할로알킬이고,
R3가 수소 원자이며,
X4가 탄소 원자이고,
R4가 수소 원자이며,
L이 L-2이고,
m이 0이며,
Y가 NR15이고,
R12가 수소 원자 또는 알킬이며,
A가 피페리디닐피페라지닐, 피롤리디닐, 아제파닐, 아조카닐, 1,3-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 6-아자스피로[2.5]옥타닐, 3,9-디아자스피로[5.5]운데카닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일, 7-아자스피로[3.5]노나닐, 3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐 또는 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일인, (항 1)에 기재한 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
(항 11)
1,3,4-옥사디아졸론 화합물이 다음의 (1)∼(254) 중 어느 것에 기재한 화합물인, (항 1)∼(항 9) 중 어느 것에 기재한 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물:
(1) 5-{3-[(4-아미노부틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(2) 5-{3-[(3-아미노프로필)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(3) 5-{3-[(5-아미노펜틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(4) 5-{3-[(6-아미노헥실)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(5) 5-{3-[(6-아미노헥산-2-일)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(6) 5-{3-[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]-4-클로로페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(7) tert-부틸 4-[2-클로로-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트,
(8) 5-[4-클로로-3-(피페라진-1-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(9) 5-[3-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(10) 5-{3-[4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(11) 5-{3-[3-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(12) 5-{4-[4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(13) 5-{3-[4-(1-아미노-2-메틸프로판-2-일)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(14) 5-{3-[4-(2-아미노-1-히드록시에틸)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(15) 5-[3-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(16) 5-[3-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(17) tert-부틸 {[2'-클로로-5'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)[1,1'-비페닐]-3-일]메틸}카르바메이트,
(18) 5-[3'-(아미노메틸)-6-클로로[1,1'-비페닐]-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(19) tert-부틸 {[5'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸}카르바메이트,
(20) 5-[4'-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(21) 5-[3'-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(22) 5-[4'-(2-아미노에틸)-6-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(23) 5-{4'-[(피페리딘-4-일)메톡시]-6-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-3-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(24) 5-[4'-{[(2S)-1-아미노프로판-2-일]옥시}-6-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(25) 5-{3-[5-(피페라진-1-일)피리딘-3-일]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(26) 5-{3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(27) 5-[3-{2-[(1r,4s)-4-아미노시클로헥실]에틸}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(28) 5-[3-{2-[(2r,5r)-5-아미노-1,3-디옥산-2-일]에틸}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(29) 5-{3-[(피페리딘-4-일)에티닐]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(30) 5-{3-[(E)-2-(피페리딘-4-일)에테닐]-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(31) 5-{4-클로로-3-[(피페리딘-4-일)아미노]페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(32) 5-(3-{[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]아미노}-4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(33) 5-(3-{[(1s,4s)-4-아미노시클로헥실]아미노}-4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(34) 5-[3-{[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(35) 5-(3-{[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]아미노}-4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(36) 5-[3-{[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]아미노}-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(37) 5-[3-{[(1r,4r)-4-(아미노메틸)시클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(38) 5-[3-{[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(39) 5-[3-{[(1r,4r)-4-(1-아미노에틸)시클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(40) 5-(3-{[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]아미노}-4-클로로-5-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(41) 5-{3-[4-(아미노메틸)아닐리노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(42) 5-{3-[(6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(43) 5-{3-[(6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-일)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(44) 5-[3-{[(1r,4r)-4-(2-아미노에틸)시클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(45) 5-[3-{[(1S)-7-아자스피로[3.5]노난-1-일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(46) 5-[3-{[(1R)-7-아자스피로[3.5]노난-1-일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(47) 5-(4-클로로-3-{[(피페리딘-4-일)메틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(48) 5-[3-{[(피페리딘-4-일)메틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(49) 5-[4-클로로-3-({[(3R)-피롤리딘-3-일]메틸}아미노)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(50) 5-(4-브로모-3-{[(피페리딘-4-일)메틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(51) 5-[3-{메틸[(피페리딘-4-일)메틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(52) 5-[3-{[1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(53) 5-[3-({[(3S)-피페리딘-3-일]메틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(54) 5-[3-({[(3R)-피페리딘-3-일]메틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(55) 5-[3-({[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]메틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(56) 5-[3-{[1-(피페리딘-4-일)프로필]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(57) 5-[3-{[(4-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(58) 5-[3-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(59) 5-[3-{[(1R)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(60) 5-[3-{[2-(피페리딘-3-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(61) 5-[3-({[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]메틸}아미노)-4-클로로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(62) 5-[3-({[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]메틸}아미노)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(63) 5-[3-({1-[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(64) 5-[3-{[2-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(65) 5-[3-{[2-(피페라진-1-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(66) 5-[3-({[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]메틸}아미노)-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(67) 5-[3-({[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]메틸}아미노)-4-메틸페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(68) 5-[3-({[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]메틸}아미노)-4-브로모페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(69) 5-[3-({[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]메틸}아미노)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(70) 5-[3-{[2-(4-메틸피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(71) 5-[2-({[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]메틸}아미노)[1,1'-비페닐]-4-일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(72) 5-[3-({2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(73) 5-[3-({2-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(74) 5-[3-({[(1s,4s)-4-아미노시클로헥실]메틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(75) 5-[3-플루오로-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(76) 5-(4-클로로-3-플루오로-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(77) 5-(4-클로로-3-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(78) 5-(4-브로모-3-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(79) 5-(3,4-디클로로-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(80) 5-(4-플루오로-3-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(81) 5-[3-{[1-(피페리딘-4-일)프로판-2-일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(82) 5-(4-메톡시-3-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(83) 5-(4-브로모-3-플루오로-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(84) 5-(4-클로로-3-메틸-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(85) 4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}벤조니트릴,
(86) 5-[3-({[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]메틸}아미노)-4-클로로-5-플루오로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(87) 5-(4,5-디클로로-2-플루오로-3-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(88) 5-(4-클로로-2,5-디플루오로-3-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(89) 5-(3,4-디플루오로-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(90) 5-[4-(디플루오로메틸)-3-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(91) 5-(4-클로로-3-니트로-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(92) 5-(3-아미노-4-클로로-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(93) 5-(4,5-디클로로-2-메틸-3-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(94) 5-(4-클로로-2-메틸-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(95) 5-(4-클로로-2-플루오로-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(96) 5-(2,4-디클로로-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(97) 5-(3-브로모-4-클로로-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(98) 5-(3-클로로-4-메틸-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(99) 5-(3-플루오로-4-메틸-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(100) 5-(4-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}-1H-인다졸-6-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(101) 5-[4-클로로-3-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(102) 5-(4-클로로-3-시클로프로필-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(103) 5-(3-클로로-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-[(프로판-2-일)옥시]페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(104) 5-(3-클로로-4-메톡시-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(105) 5-(3-클로로-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(106) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(107) 5-[3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(108) 5-[3-{[(4-플루오로피페리딘-4-일)메틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(109) 5-[3-{[(3-플루오로피페리딘-3-일)메틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(110) 2-클로로-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}벤조니트릴,
(111) 5-[3-({(1R)-1-[(1r,4R)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(112) 5-(2-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(113) 5-[3-{[(1R)-2,2-디플루오로-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(114) 5-[6-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(115) 5-[3-{[1-(4-메틸피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(116) 5-(4-{[(4-플루오로피페리딘-4-일)메틸]아미노}-1H-인다졸-6-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(117) 5-[3-({2-[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(118) tert-부틸 (1r,4r)-4-{[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]메틸}시클로헥산-1-카르복실레이트,
(119) (1r,4r)-4-{[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]메틸}시클로헥산-1-카르복시산,
(120) 5-[3-({[(1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실]메틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(121) (1r,4r)-4-{[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]메틸}시클로헥산-1-카르복사미드,
(122) 5-[3-{[(4-에틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(123) 5-(4-클로로-3-플루오로-5-{[(4-플루오로피페리딘-4-일)메틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(124) 5-{4-브로모-1-[(피페리딘-4-일)메틸]-1H-인다졸-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(125) 5-[3-{[(1S)-1-(4-플루오로피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(126) 5-[3-({[(3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일]메틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(127) 5-[3-({[(3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일]메틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(128) 5-[4-(메탄술포닐)-3-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(129) 5-[3-플루오로-5-{[(4-플루오로피페리딘-4-일)메틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(130) 5-{3-[{[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]메틸}(메틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(131) 5-[3-({[(1r,4r)-4-(메틸아미노)시클로헥실]메틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(132) 5-[3-(메틸{[(1r,4r)-4-(메틸아미노)시클로헥실]메틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(133) 5-[3-{[(3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(134) 5-[3-({1-[(3S)-피롤리딘-3-일]프로판-2-일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(135) 5-[3-({[(1R,3s,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(136) 5-[3-({1-[(3R)-피롤리딘-3-일]프로판-2-일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(137) 5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-아미노-2,2-디메틸시클로부틸]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(138) 5-[3-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)프로필]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(139) 5-(4-클로로-3-플루오로-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)프로필]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(140) 5-[3-{[(1R)-2,2-디플루오로-1-(4-플루오로피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(141) 5-[3-({[(3R,4R)-3-메틸피페리딘-4-일]메틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(142) 5-[3-{[(1S)-1-(7-아자스피로[3.5]노난-2-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(143) 5-[3-{[(2-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(144) 5-[3-{[(1S)-1-(4-메틸피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(145) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-아미노시클로부틸]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(146) 5-[4-(트리플루오로메틸)-3-{[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(147) 5-[4-(트리플루오로메틸)-3-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(148) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-4-클로로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(149) 5-[3-{[(1S)-1-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(150) 5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-아미노-2,2-디메틸시클로부틸]에틸}아미노)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(151) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(152) 5-[3-{[(1R)-2-플루오로-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(153) 5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-아미노-2,2-디메틸시클로부틸]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(154) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-4-브로모페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(155) 5-[3-({(1S)-1-[(1R,5S,8r)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(156) 5-[3-({(1S)-1-[(1R,5S,8s)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(157) 5-[3-{[(1S)-1-(아제판-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(158) 5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-아미노-2,2-디메틸시클로부틸]에틸}아미노)-4-클로로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(159) 5-[3-플루오로-5-{[(1S)-1-(4-플루오로피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(160) 5-[3-플루오로-5-{[(1R)-2-플루오로-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(161) 5-[3-{2-[(2r,5r)-5-아미노-1,3-디옥산-2-일]시클로프로필}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(162) 5-[3-{[(1S)-1-(아조칸-5-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(163) 5-[3-{[(1R)-2,2-디플루오로-1-(4-플루오로피페리딘-4-일)에틸]아미노}-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(164) 5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-아미노-2,2-디메틸시클로부틸]에틸}아미노)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(165) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-아미노시클로부틸]에틸}아미노)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(166) 5-[3-({[(1R,3S)-3-아미노-2,2-디메틸시클로부틸]메틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(167) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-5-플루오로-4-메톡시페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(168) 5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-아미노-2,2-디메틸시클로부틸]에틸}아미노)-4-클로로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(169) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-4-클로로-2,5-디플루오로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(170) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(171) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-5-브로모-4-클로로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(172) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-5-플루오로-4-메틸페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(173) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-4-에톡시 -5-플루오로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(174) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-4,5-디클로로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(175) 5-{3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-5-플루오로-4-[(프로판-2-일)옥시]페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(176) 5-[3-({[(1S,3R)-3-아미노-2,2-디메틸시클로부틸]메틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(177) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-4-클로로-5-플루오로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(178) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-아미노시클로부틸]에틸}아미노)-4-클로로-5-플루오로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(179) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-아미노시클로부틸]에틸}아미노)-4,5-디클로로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(180) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-아미노시클로부틸]에틸}아미노)-5-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(181) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]프로필}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(182) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-아미노시클로부틸]에틸}아미노)-5-브로모-4-클로로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(183) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-아미노시클로부틸]에틸}아미노)-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(184) N-[(1S,3R)-2,2-디메틸-3-{[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]메틸}시클로부틸]아세트아미드,
(185) 5-[3-{[(1S)-1-(3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(186) 5-[3-({(1S)-1-[(2S,3R)-4-아미노큐반-1-일]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(187) 5-[3-{[(1S)-1-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(188) 5-[3-({(S)-1-[(2S,5R)-5-아미노테트라히드로-2H-피란-2-일]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(189) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-(메틸아미노)시클로헥실]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(190) 5-[3-플루오로-5-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-(메틸아미노)시클로헥실]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(191) 5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(192) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-(메틸아미노)시클로부틸]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(193) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-(에틸아미노)시클로헥실]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(194) 5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(195) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-(에틸아미노)시클로부틸]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(196) 5-[3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로부틸}에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(197) 5-[3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]시클로헥실}에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(198) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]프로필}아미노)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(199) 5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-아미노시클로펜틸]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(200) 5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-아미노시클로펜틸]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(201) 5-[3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(2-히드록시에틸)아미노]시클로헥실}에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(202) 5-[3-플루오로-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(203) 5-[3-플루오로-5-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-(메틸아미노)시클로부틸]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(204) 5-[3-플루오로-5-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-(메틸아미노)시클로헥실]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(205) 5-(4-클로로-3-{[메틸(피페리딘-4-일)아미노]메틸}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(206) 5-[3-플루오로-5-{[(1S)-1-(4-메틸피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(207) 5-[3-플루오로-5-{[(1S)-1-(4-메틸피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(208) 5-[3-플루오로-5-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-(메틸아미노)시클로부틸]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(209) 5-[3-{[(1S)-2-플루오로-1-(4-플루오로피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(210) 5-[3-플루오로-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-메틸피페리딘-4-일]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(211) 5-[3-플루오로-5-({(1S)-1-[(3R,4R)-3-메틸피페리딘-4-일]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(212) 5-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(213) 5-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-5-{[(1S)-1-(4-메틸피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(214) 5-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-메틸피페리딘-4-일]에틸}아미노)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(215) 5-(3-{[(1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노]메틸}-4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(216) 5-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-5-({(1S)-1-[(2R,4R)-2-메틸피페리딘-4-일]에틸}아미노)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(217) 5-[3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-메틸피페리딘-4-일]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(218) 5-[3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-메틸피페리딘-4-일]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(219) 5-[3-플루오로-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-메틸피페리딘-4-일]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(220) 5-[4-(디플루오로메톡시)-3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-메틸피페리딘-4-일]에틸}아미노)페닐-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(221) 5-[4-클로로-3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-메틸피페리딘-4-일]에틸}아미노)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(222) 5-[4-클로로-3-플루오로-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-메틸피페리딘-4-일]에틸}아미노)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(223) 5-[3-플루오로-5-({(1S)-1-[(3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(224) 5-[3-플루오로-5-({(1S)-1-[(3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(225) 5-[3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-에틸피페리딘-4-일]에틸}아미노)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(226) 5-[3-({(1S)-1-[(3R,4R)-3-에틸피페리딘-4-일]에틸}아미노)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(227) 5-[3-플루오로-5-({(1S)-1-[(3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일]에틸}아미노)-4-메틸페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(228) 5-[3-플루오로-4-메틸-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-메틸피페리딘-4-일]에틸}아미노)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(229) 5-[3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-에틸피페리딘-4-일]에틸}아미노)-5-플루오로-4-메틸페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(230) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-4-시클로프로필-5-플루오로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(231) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-4-에틸-5-플루오로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(232) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-5-플루오로-4-(프로파-1-엔-2-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(233) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-5-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(234) 5-[3-({[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]메틸}술파닐)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(235) 5-{4-브로모-3-[(피페리딘-4-일)메톡시]페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(236) 5-{4-브로모-3-[1-(피페리딘-4-일)에톡시]페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(237) 5-(3-{1-[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]에톡시}-4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(238) 5-(3-{[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]메톡시}-4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(239) 5-{3-[1-(피페리딘-4-일)에톡시]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(240) 5-[3-{[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]메톡시}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(241) 5-(3-{[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]메톡시}-4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(242) 5-(4-클로로-3-{[(1s,3s)-3-(피페라진-1-일)시클로부틸]메톡시}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(243) 5-(3-{[(1s,4s)-4-아미노시클로헥실]메톡시}-4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(244) 5-(1-{[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(245) 5-플루오로-1-{(1S)-1-[(3S,4S)-3-메틸피페리딘-4-일]에틸}-7-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-온,
(246) 5-[(4E)-5-플루오로-4-(메톡시이미노)-1-{(1S)-1-[(3S,4S)-3-메틸피페리딘-4-일]에틸}-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(247) 5-(4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(248) 5-{8-플루오로-4-[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(249) 5-(4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(250) 5-{(2R)-8-플루오로-2-메틸-4-[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(251) 5-{(2S)-8-플루오로-2-메틸-4-[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(252) 5-[(2S)-4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}-8-플루오로-2-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(253) 5-[(2R)-4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}-8-플루오로-2-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
(254) 5-{9-플루오로-5-[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-7-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온.
(항 12)
(항 1)∼(항 9) 중 어느 것에 기재한 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
(항 13)
(항 1)∼(항 9) 중 어느 것에 기재한 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 PIM 키나아제 저해제.
(항 14)
(항 1)∼(항 12) 중 어느 것에 기재한 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는, PIM 키나아제가 관여하는 다발성 경화증, 관절 류머티즘, 음식 알레르기, 천식, 전신성 에리테마토데스, 루푸스신염, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 아토피성 피부염, 자기면역성 림프증식증후군, 만성 폐색성 폐질환, 알레르기성 기도질환, 호산구성 다발혈관염성 육아종증, 호산구 증가 증후군, 융모양막염, 강직성 척추염, 중증근무력증, 건선, 전립선암, 대장암, 식도암, 난소암, 자궁암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 신경교종, 골육종, 방광암, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, B세포성 림프종, 다발성 골수종, T세포성 림프종, 피부암, 카포지 육종, 호지킨림프종, 골수 증식성 종양, 선양낭포암, 유잉육종, 성인 T세포 백혈병, 중피종, 급성 전골수구성 백혈병, 융모암, 지방육종, 신경아세포종, 정상피종, 림프아구성 림프종 , 엡스테인 바 바이러스 감염증이나 엡스테인 바 바이러스의 관여가 알려진 혈구탐식증후군, 인플루엔자, C형 간염, 살모넬라증, 헤르페스 바이러스 감염증, 질 트리코모나스 감염증, 인간 과립구 얼리키아증, 재생 불량성 빈혈, 아테롬성 동맥경화, 폐고혈압증, 당뇨병, 전립선 비대 또는 알츠하이머병의 치료제.
식 [1]의 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물은 PIM 키나아제의 저해 작용을 갖기 때문에, PIM 키나아제가 관여하는 질환(예를 들면, 전신성 에리테마토데스, 루푸스신염 등)의 치료제로서 유용하다.
이하에 본 명세서에 있어서 이용되는 각 용어의 의미를 설명한다. 각 용어는 특별히 언급이 없는 한, 단독으로 이용되는 경우도, 또는 다른 용어와 조합하여 이용되는 경우도, 동일한 의미로 이용된다.
「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 나타낸다.
「알킬」로는, 예를 들면, 직쇄 또는 분지쇄의 1개∼10개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개∼8개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1개∼6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 들 수 있다. 구체적으로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, tert-펜틸, 2-메틸부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, sec-헥실, 1-에틸부틸, 이소헥실, 네오헥실, 1,1-디메틸부틸, 텍실, 2-에틸부틸, 1,2,2-트리메틸프로필, 2,2-디메틸부틸, n-헵틸, 이소헵틸, n-옥틸 및 이소옥틸 등을 들 수 있다.
「알케닐」로는, 임의의 위치에 하나 이상의 이중 결합을 갖는, 직쇄 또는 분지쇄의 2개∼10개의 탄소 원자, 바람직하게는 2개∼8개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2개∼6개, 더욱 바람직하게는 2개∼10개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소기를 나타낸다. 구체적으로는, 비닐, 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 프레닐, 부타디에닐, 펜테닐, 이소펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐, 이소헥세닐, 헥사디에닐 등을 들 수 있다.
「모노알킬아미노」, 「알킬술포닐」 및 「알킬카르보닐」의 알킬 부분으로는, 상기와 마찬가지의 「알킬」을 들 수 있다.
「아미노」란 -NH2를 나타낸다.
「모노알킬아미노」란, 상기 「알킬」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 치환된 기를 나타낸다. 구체적으로는, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노 등을 들 수 있다.
「히드록시알킬」이란, 히드록시기가, 상기 「알킬」의 탄소 원자에 결합하고 있는 수소 원자와 치환된 기를 나타낸다. 예를 들면, 구체적으로는, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시프로필, 2-히드록시프로필 등을 들 수 있다.
「아미노알킬」이란, 아미노기가, 상기 「알킬」의 탄소 원자에 결합하고 있는 수소 원자와 치환된 기를 나타낸다. 예를 들면, 구체적으로는, 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필, 3-아미노프로필 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환식기가 치환된 알킬아미노」란, 후술의 비방향족 탄소환식기가, 알킬아미노의 알킬의 탄소 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 치환된 기를 나타낸다. 예를 들면, 시클로프로필이 치환된 메틸아미노 등을 들 수 있다.
「히드록시알킬아미노」란, 상기 「히드록시알킬」이, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 치환된 기를 나타낸다.
「알킬카르보닐」이란, 상기 「알킬」이 카르보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, tert-부틸카르보닐, 이소부틸카르보닐, sec-부틸카르보닐, 펜틸카르보닐, 이소펜틸카르보닐, 헥실카르보닐 등을 들 수 있다.
「모노할로알킬」이란, 상기 「할로겐」이, 상기 「알킬」의 수소 원자 1개와 치환된 기를 나타낸다. 구체적으로는, 예를 들면, 플루오로메틸, 클로로메틸 및 플루오로에틸 등을 들 수 있다.
「디할로알킬」이란, 상기 「할로겐」이, 상기 「알킬」의 수소 원자 2개와 치환된 기를 나타낸다. 구체적으로는, 예를 들면, 디플루오로메틸, 디클로로메틸 및 디플루오로에틸 등을 들 수 있다.
「트리할로알킬」이란, 상기 「할로겐」이, 상기 「알킬」의 수소 원자 3개와 치환된 기를 나타낸다. 구체적으로는, 예를 들면, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸 및 트리플루오로에틸 등을 들 수 있다.
「트리할로알킬아미노」란, 상기 「트리할로알킬」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 치환된 기를 나타낸다. 구체적으로는, 트리플루오로메틸아미노, 트리플루오로에틸아미노 등을 들 수 있다.
「알콕시」란, 상기 「알킬」이 산소 원자에 결합한 기를 나타낸다. 예를 들면, 직쇄 또는 분지쇄의 1개∼8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개∼6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시를 들 수 있다. 구체적으로는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, n-헵틸옥시 및 n-옥틸옥시 등을 들 수 있다.
「아미노알콕시」란, 아미노기가, 상기 「알콕시」의 탄소 원자에 결합하고 있는 수소 원자와 치환된 기를 나타낸다. 예를 들면, 구체적으로는, 아미노메틸, 1-아미노에틸, 아미노메톡시, 2-아미노에톡시, 3-아미노프로폭시 등을 들 수 있다.
「알콕시카르보닐」이란, 상기 「알콕시」가 카르보닐기에 결합한 기를 나타낸다. 예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐, 이소펜톡시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등을 들 수 있다.
「알콕시카르보닐」, 「알콕시카르보닐아미노」, 「알콕시카르보닐아미노알킬」 및 「알콕시이미노」의 알콕시 부분으로는, 상기와 마찬가지의 「알콕시」를 들 수 있다.
「알킬렌」이란, 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지상의 2가의 탄화수소기를 갖는 알킬렌을 들 수 있다. 구체적으로는, 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌 등을 들 수 있다.
「알케닐렌」이란, 탄소수 2∼6의 직쇄 또는 분지상의 2가의 탄화수소기를 갖는 알킬렌을 들 수 있다. 구체적으로는, 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 등을 들 수 있다.
「알키닐렌」이란, 임의의 위치에 1 이상의 삼중 결합을 갖는, 탄소수 2∼8, 바람직하게는 탄소수 2∼6, 보다 바람직하게는 탄소수 2∼4의 직쇄의 2가의 탄화수소기를 포함한다. 이들은 추가로 임의의 위치에 이중 결합을 갖고 있어도 된다. 예를 들면, 에티닐렌, 프로피닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌, 헥시닐렌 등을 들 수 있다.
「옥소」란 이중 결합 산소(＝O)를 나타낸다.
「이미노」란 암모니아(NH3)로부터 수소 원자 2개를 제거한 2가의 원자단(＝NH)을 나타낸다.
「알콕시이미노」란, 상기 「이미노」의 수소 원자가, 상기 「알콕시」와 치환된 기를 나타낸다. 구체적으로는, 메톡시이미노, 2-에톡시이미노, 3-프로폭시이미노를 들 수 있다.
「탄소환식기」란, 예를 들면, 단환(單環)∼3환성으로서, 탄소수가 3개∼20개인 포화 탄화수소기를 들 수 있고, 방향족 탄소환식기 및 비방향족 탄소환식기를 포함한다.
「방향족 탄소환식기」로는, 예를 들면, 단환∼3환성으로서, 탄소수가 6∼14개인 방향족 탄화수소기를 들 수 있다. 구체적으로는, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴, 9-안트릴, 1-페난트릴, 2-페난트릴, 3-페난트릴, 4-페난트릴, 10-페난트릴 등을 들 수 있다. 그중에서도 페닐이 바람직하다.
「비방향족 탄소환식기」란, 단환∼3환성으로서, 환상의 비방향족 탄화수소기를 들 수 있다. 구체적으로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸을 들 수 있다.
상기의 「비방향족 탄소환식기」는, 가교식 탄화수소기여도 된다. 이러한 가교식 탄화수소기로는, 예를 들면,
·비시클로[2.2.1]헵타닐(예를 들면, 비시클로[2.2.1]헵탄-1-일, 비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 비시클로[2.2.1]헵탄-7-일),
·비시클로[1.1.1]펜타닐(예를 들면, 비시클로[1.1.1]펜탄-1-일, 비시클로[1.1.1]펜탄-2-일),
·비시클로[4.1.0]헵타닐(예를 들면, 비시클로[4.1.0]헵탄-1-일, 비시클로[4.1.0]헵탄-2-일, 비시클로[4.1.0]헵탄-3-일, 비시클로[4.1.0]헵탄-7-일),
·비시클로[2.2.2]옥타닐(예를 들면, 비시클로[2.2.2]옥탄-1-일, 비시클로[2.2.2]옥탄-2-일),
·비시클로[3.1.1]헵타닐(예를 들면, 비시클로[3.1.1]헵탄-1-일, 비시클로[3.1.1]헵탄-2-일, 비시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 비시클로[3.1.1]헵탄-6-일), 또는
·큐반-1-일을 들 수 있다.
상기의 「비방향족 탄소환식기」는, 스피로환식기여도 된다. 이러한 스피로환식기로는, 예를 들면,
·스피로[3.3]헵타닐(예를 들면, 스피로[3.3]헵탄-1-일, 스피로[3.3]헵탄-2-일),
·스피로[4.4]노나닐(예를 들면, 스피로[4.4]노난-1-일, 스피로[4.4]노난-2-일),
·스피로[5.5]운데카닐(예를 들면, 스피로[5.5]운데칸-1-일, 스피로[5.5]운데칸-2-일, 스피로[5.5]운데칸-3-일), 또는
·스피로[2.5]옥타닐(예를 들면, 스피로[2.5]옥탄-1-일, 스피로[2.5]옥탄-4-일, 스피로[2.5]옥탄-5-일, 스피로[2.5]옥탄-6-일)을 들 수 있다.
「방향족 복소환식기」로는, 예를 들면, 단환∼3환성으로서, 구성 원자로서, 질소 원자, 산소 원자, 유황 원자로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로 원자 1∼3개를 갖고, 탄소수가 6∼14개인 방향환을 들 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면,
·푸릴(예를 들면, 2-푸릴, 3-푸릴),
·티에닐(예를 들면, 2-티에닐, 3-티에닐),
·피롤릴(예를 들면, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴),
·이미다졸릴(예를 들면, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴),
·피라졸릴(예를 들면, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴),
·트리아졸릴(예를 들면, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-4-일),
·테트라졸릴(예를 들면, 1-테트라졸릴, 2-테트라졸릴, 5-테트라졸릴),
·옥사졸릴(예를 들면, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴),
·이소옥사졸릴(예를 들면, 3-이소옥사졸릴, 4-이소옥사졸릴, 5-이소옥사졸릴),
·옥사디아졸릴(예를 들면, 1,3,4-옥사디아졸-2-일),
·티아졸릴(예를 들면, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴),
·티아디아졸릴(예를 들면, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴),
·이소티아졸릴(예를 들면, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴),
·피리딜(예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜),
·피리다지닐(예를 들면, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐),
·피리미디닐(예를 들면, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐),
·피라지닐(예를 들면, 2-피라지닐),
·벤조티아디아졸릴(예를 들면, 1,2,3-벤조티아디아졸-4-일, 1,2,3-벤조티아디아졸-5-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-5-일),
·벤조티아졸릴(예를 들면, 벤조티아졸-2-일, 벤조티아졸-4-일, 벤조티아졸-5-일, 벤조티아졸-6-일, 벤조티아졸-7-일),
·인돌릴(예를 들면, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일, 인돌-7-일),
·벤조티오페닐(예를 들면, 1-벤조티오펜-2-일, 1-벤조티오펜-3-일, 1-벤조티오펜-4-일, 1-벤조티오펜-5-일, 1-벤조티오펜-6-일, 1-벤조티오펜-7-일),
·1,1-디옥소-1-벤조티오페닐(예를 들면, 1,1-디옥소-1-벤조티오펜-2-일, 1,1-디옥소-1-벤조티오펜-3-일, 1,1-디옥소-1-벤조티오펜-4-일, 1,1-디옥소-1-벤조티오펜-5-일, 1,1-디옥소-1-벤조티오펜-6-일, 1,1-디옥소-1-벤조티오펜-7-일),
·퀴놀릴(퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일, 퀴놀린-8-일), 또는
·1,3-벤즈옥사졸-2-일을 들 수 있다.
「비방향족 복소환식기」란, 질소 원자, 산소 원자, 유황 원자로부터 선택되는 동일 또는 다른 헤테로 원자를 환 내에 1 이상 갖는, 단환 또는 2환 이상의 환상의 비방향족 환식기를 들 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면,
·옥세타닐(예를 들면, 2-옥세타닐, 3-옥세타닐),
·아제티디닐(예를 들면, 2-아제티디닐, 3-아제티디닐),
·테트라히드로피라닐(예를 들면, 2-테트라히드로피라닐, 3-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐),
·1,4-디옥사닐(예를 들면, 1,4-디옥산-2-일),
·1,3-디옥사닐(예를 들면, 1,3-디옥산-2-일, 1,3-디옥산-4-일, 1,3-디옥산-5-일),
·피롤리디닐(예를 들면, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐),
·피페리디닐(예를 들면, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐),
·피페라지닐(예를 들면, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 3-피페라지닐),
·아제파닐(예를 들면, 1-아제파닐, 2-아제파닐, 3-아제파닐, 4-아제파닐),
·아조카닐(예를 들면, 1-아조카닐, 2-아조카닐, 3-아조카닐, 4-아조카닐, 5-아조카닐),
·호모피페리디닐(예를 들면, 2-호모피페리디닐, 3-호모피페리디닐, 4-호모피페리디닐),
·모르폴리닐(예를 들면, 2-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 4-모르폴리닐),
·티오모르폴리닐(예를 들면, 2-티오모르폴리닐, 3-티오모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐), 또는
·테트라히드로푸릴(예를 들면, 2-테트라히드로푸릴, 3-테트라히드로푸릴)을 들 수 있다.
상기의 「비방향족 복소환식기」는, 가교환식기여도 된다. 이러한 가교환식기로는, 예를 들면,
·3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐(예를 들면, 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-1-일, 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-일, 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일, 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-6-일, 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일),
·퀴누클리디닐(예를 들면, 퀴누클리딘-2-일, 퀴누클리딘-3-일, 퀴누클리딘-4-일), 또는
·6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵타닐(예를 들면, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-1-일, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-2-일, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일, 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-7-일)을 들 수 있다.
상기의 「비방향족 복소환식기」는, 스피로환식기여도 된다. 이러한 스피로환식기로는, 예를 들면,
·6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일(예를 들면, 6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일, 6-아자스피로[2.5]옥탄-4-일, 6-아자스피로[2.5]옥탄-5-일),
·3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-1-일(예를 들면, 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-1-일, 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-2-일, 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일),
·2,7-디아자스피로[3.5]노난-1-일(예를 들면, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-1-일, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-5-일, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-6-일, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일),
·7-아자스피로[3.5]노나닐(예를 들면, 7-아자스피로[3.5]노난-1-일, 7-아자스피로[3.5]노난-2-일, 7-아자스피로[3.5]노난-5-일, 7-아자스피로[3.5]노난-6-일), 또는
·2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵타닐(예를 들면, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-1-일, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-일, 2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)을 들 수 있다.
이하, 식 [1]의 각 기호에 대해서 설명한다.
식 [1]에서의 X1은, 탄소 원자 또는 질소 원자이다. 탄소 원자가 바람직하다.
X1이 탄소 원자인 경우, R1은, 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬, 알케닐, 비방향족 탄소환식기, 디할로알킬, 트리할로알킬, 알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 알킬술포닐, 시아노, 방향족 탄소환식기 또는 방향족 복소환식기이다. 할로겐 원자, 알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 알콕시, 디할로알콕시, 알킬술포닐, 시아노, 트리할로알콕시가 바람직하고, 할로겐 원자, 트리할로알킬, 디할로알콕시, 트리할로알콕시가 보다 바람직하며, 할로겐 원자, 트리할로알킬, 트리할로알콕시가 더욱 바람직하다.
R1에 관한 「할로겐 원자」로는, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자가 바람직하고, 염소 원자, 불소 원자가 보다 바람직하다.
R1에 관한 「알킬」로는, 탄소수가 1∼6개인 알킬이 바람직하다.
R1에 관한 「알케닐」로는, 탄소수가 2∼4개인 알케닐이 바람직하다.
R1에 관한 「비방향족 탄소환식기」로는 탄소수가 3∼8개인 단환의 비방향족 탄소환식기가 바람직하다.
R1에 관한 「디할로알킬」로는, 탄소수가 1∼6개인 디할로알킬이 바람직하다.
R1에 관한 「트리할로알킬」로는, 탄소수가 1∼6개인 트리할로알킬이 바람직하다.
R1에 관한 「알콕시」로는, 탄소수가 1∼6개인 알콕시가 바람직하다.
R1에 관한 「디할로알콕시」로는, 탄소수가 1∼6개인 디할로알킬이 바람직하다.
R1에 관한 「트리할로알콕시」로는, 탄소수가 1∼6개인 트리할로알콕시가 바람직하다.
R1에 관한 「알킬술포닐」로는, 탄소수가 1∼6개인 알킬술포닐이 바람직하다.
R1에 관한 「방향족 탄소환식기」로는, 페닐이 바람직하다.
R1에 관한 「방향족 복소환식기」로는, 피리딜이 바람직하다.
R2는, 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬, 비방향족 탄소환식기, 트리할로알킬, 트리할로알콕시, 펜타플루오로술파닐(SF5), 시아노, 아미노 또는 니트로이다. 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬, 트리할로알킬, 트리할로알콕시, 아미노, 니트로가 바람직하고, 수소 원자, 할로겐 원자, 트리할로알킬이 보다 바람직하다.
R2에 관한 「할로겐 원자」로는, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자가 바람직하다.
R2에 관한 「알킬」로는, 탄소수가 1∼6개인 알킬이 바람직하다.
R2에 관한 「비방향족 탄소환식기」로는, 탄소수가 3∼8개인 단환의 비방향족 탄소환식기가 바람직하다.
R2에 관한 「트리할로알킬」로는, 탄소수가 1∼6개인 트리할로알킬이 바람직하다.
R3에 관한 「알킬」로는, 탄소수가 1∼6개인 알킬이 바람직하다.
X4는, 탄소 원자 또는 질소 원자이다.
X4가 탄소 원자인 경우, R4는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬이다
R4에 관한 「알킬」로는, 탄소수가 1∼6개인 알킬이 바람직하다.
L은, 결합손, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 이하의 L-1, L-2, L-3, L-4로 표시되는 기이다:
[화학식 4]
Figure pct00004
(각 기의 좌측의 결합손은 식 [1]의 A에 결합하고, 우측의 결합손은 식 [1]의 환 B에 결합한다. R11, R13 및 R14는 각각 수소 원자 또는 알킬이고, R12는 수소 원자, 알킬, 모노할로알킬, 디할로알킬 또는 트리할로알킬이며, Y는 O, S 또는 -NR15-이고(여기에서 R15는 수소 원자 또는 알킬이다.), m은 0, 1 또는 2이다.).
L에 관한 「알킬렌」으로는, 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분지상의 알킬렌이 바람직하다.
L에 관한 「알케닐렌」으로는, 탄소수 2∼6의 직쇄 또는 분지상의 알케닐렌이 바람직하다.
L에 관한 「알키닐렌」으로는, 탄소수 2∼6의 직쇄 또는 분지상의 알키닐렌이 바람직하다.
L-1에 관한 R11은, 수소 원자 또는 알킬이다.
R11에 관한 「알킬」로는, 탄소수가 1∼6개인 알킬이 바람직하다.
L-2에 관한 R12는, 수소 원자, 알킬, 모노할로알킬, 디할로알킬 또는 트리할로알킬이다.
R12에 관한 「알킬」로는, 탄소수가 1∼6개인 알킬이 바람직하다.
R12에 관한 「모노할로알킬」로는, 탄소수가 1∼6개인 모노할로알킬이 바람직하다.
R12에 관한 「디할로알킬」로는, 탄소수가 1∼6개인 디할로알킬이 바람직하다.
R12에 관한 「트리할로알킬」로는, 탄소수가 1∼6개인 트리할로알킬이 바람직하다.
L-2에 관한 m은, 0, 1 또는 2이다. 0, 1이 바람직하다.
L-2에 관한 Y는, O, S, -NR15-이고, R15는, 수소 원자 또는 알킬이다.
L-3에 관한 R13는, 수소 원자 또는 알킬이다.
R13는, 수소 원자 또는 알킬이다.
R13에 관한 「알킬」로는, 탄소수가 1∼6개인 알킬이 바람직하다.
R14에 관한 「알킬」로는, 탄소수가 1∼6개인 알킬이 바람직하다.
A는, 아미노알킬아미노, 비방향족 복소환식기, 비방향족 탄소환식기, 방향족 탄소환식기, 방향족 복소환식기 또는 1,3-디옥사-2-일이다.
A에 관한 아미노알킬아미노로는, 탄소수가 1∼8개인 아미노알킬아미노가 바람직하다.
A에 관한 비방향족 복소환식기로는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 아조카닐, 1,3-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 6-아자스피로[2.5]옥타닐, 3,9-디아자스피로[5.5]운데카닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노나닐, 7-아자스피로[3.5]노나닐, 3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 2-아자스피로[3.3]헵타닐이 바람직하다.
A에 관한 비방향족 탄소환식기로는, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 큐반-1-일, 스피로[3.3]헵타닐이 바람직하다.
A에 관한 방향족 탄소환식기로는, 페닐이 바람직하다.
A에 관한 방향족 복소환식기로는, 피리딜이 바람직하다.
A에 관한 비방향족 복소환식기는 이하의 (1)∼(8)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되어 있어도 된다.
(1) 아미노,
(2) 알킬,
(3) 아미노알킬,
(4) 아미노 및 히드록시가 치환된 알킬,
(5) 할로겐,
(6) 알킬카르보닐,
(7) 알콕시카르보닐,
A에 관한, 비방향족 복소환식기로 치환하고 있어도 되는 치환기로는, 아미노, 탄소수가 1∼6개인 알킬, 탄소수가 1∼6개인 아미노알킬, 아미노 및 히드록시가 치환된 탄소수가 1∼6개인 알킬, 할로겐, 탄소수가 1∼6개인 모노알킬아미노가 바람직하다.
A에 관한, 비방향족 복소환식기로 치환하고 있어도 되는 「알킬」로는, 탄소수가 1∼6개인 알킬이 바람직하다.
A에 관한, 비방향족 복소환식기로 치환하고 있어도 되는 「아미노알킬」의 알킬 부분으로는, 탄소수가 1∼6개인 알킬이 바람직하다.
A에 관한, 비방향족 복소환식기로 치환하고 있어도 되는 「아미노 및 히드록시가 치환된 알킬」의 알킬 부분으로는, 탄소수가 1∼6개인 알킬이 바람직하다.
A에 관한, 비방향족 복소환식기로 치환하고 있어도 되는 「모노알킬아미노」의 알킬 부분으로는, 탄소수가 1∼6개인 알킬이 바람직하다.
A에 관한, 비방향족 복소환식기로 치환하고 있어도 되는 「알킬카르보닐」의 알킬 부분으로는, 탄소수가 1∼6개인 알킬이 바람직하다.
A에 관한, 비방향족 복소환식기로 치환하고 있어도 되는 「알콕시카르보닐」의 알콕시 부분으로는, 탄소수가 1∼6개인 알킬이 바람직하다.
A에 관한, 비방향족 탄소환식기는 이하의 (1)∼(15)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개∼3개의 기로 치환되어 있어도 된다.
(1) 아미노,
(2) 알킬,
(3) 비방향족 탄소환식기가 치환된 알킬아미노,
(4) 트리할로알킬아미노,
(5) 히드록시가 치환된 알킬,
(6) 아미노알킬,
(7) 히드록시,
(8) 모노알킬아미노,
(9) 히드록시알킬아미노,
(10) 알콕시카르보닐,
(11) 카르복실,
(12) 카르바모일,
(13) 아세트아미드(Me-C(＝O)-NH-),
(14) 피페라지닐,
(15) 알킬아미노,
A에 관한 비방향족 탄소환식기로 치환하고 있어도 되는 치환기로는, 아미노, 탄소수가 1∼6개인 알킬, 탄소수가 1∼6개인 아미노알킬, 히드록시, 탄소수가 1∼6개인 모노알킬아미노가 바람직하다.
A에 관한 비방향족 탄소환식기로 치환하고 있어도 되는 「알킬」로는, 탄소수가 1∼6개인 알킬이 바람직하다.
A에 관한 비방향족 탄소환식기로 치환하고 있어도 되는 「비방향족 탄소환식기가 치환된 알킬」의 비방향족 탄소환식기로는, 탄소수가 3∼8개인 단환의 비방향족 탄소환식기가 바람직하다.
A에 관한, 비방향족 탄소환식기로 치환하고 있어도 되는 「트리할로알킬아미노」의 알킬로는, 탄소수가 1∼6개인 알킬이 바람직하다.
A에 관한, 비방향족 탄소환식기로 치환하고 있어도 되는 「히드록시가 치환된 알킬」의 알킬로는, 탄소수가 1∼6개인 알킬이 바람직하다.
A에 관한, 비방향족 탄소환식기로 치환하고 있어도 되는 「아미노알킬」의 알킬로는, 탄소수가 1∼6개인 알킬이 바람직하다.
A에 관한, 비방향족 탄소환식기로 치환하고 있어도 되는 「모노알킬아미노」의 알킬로는, 탄소수가 1∼6개인 알킬이 바람직하다.
A에 관한, 비방향족 탄소환식기로 치환하고 있어도 되는 「히드록시알킬아미노」의 알킬로는, 탄소수가 1∼6개인 알킬이 바람직하다.
A에 관한, 비방향족 탄소환식기로 치환하고 있어도 되는 「알콕시카르보닐」의 알콕시로는, 탄소수가 1∼6개인 알킬이 바람직하다.
A에 관한, 방향족 탄소환식기는 이하의 (1)∼(4)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나의 기로 치환되어 있어도 된다.
(1) 아미노알킬,
(2) 아미노알콕시,
(3) 피페리디닐이 치환된 알콕시,
(4) 알콕시카르보닐아미노알킬.
A에 관한, 방향족 탄소환식기로 치환하고 있어도 되는 「아미노가 치환된 알킬」의 알킬로는, 탄소수가 1∼6개인 알킬이 바람직하다.
A에 관한, 방향족 탄소환식기로 치환하고 있어도 되는 「아미노가 치환된 알콕시」의 알콕시로는, 탄소수가 1∼6개인 알콕시가 바람직하다.
A에 관한, 방향족 탄소환식기로 치환하고 있어도 되는 「피페리디닐이 치환된 알콕시」의 알콕시로는, 탄소수가 1∼6개인 알콕시가 바람직하다.
A에 관한, 방향족 탄소환식기로 치환하고 있어도 되는 「알콕시카르보닐아미노알킬」의 알콕시로는, 탄소수가 1∼6개인 알콕시가 바람직하다.
A에 관한, 방향족 탄소환식기로 치환하고 있어도 되는 「알콕시카르보닐아미노알킬」의 알킬로는 탄소수가 1∼6개인 알킬이 바람직하다.
A 및 L은, 이하의 (a)∼(h) 중 어느 경우로부터 선택된다.
(a) L이 결합손인 경우
A는 아미노알킬아미노, 비방향족 복소환식기, 방향족 탄소환식기 또는 방향족 복소환식기이다.
(b) L이 알킬렌인 경우
A는 비방향족 복소환식기 또는 비방향족 탄소환식기이다.
(c) L이 알케닐렌인 경우
A는 비방향족 복소환식기이다.
(d) L이 알키닐렌인 경우
A는 비방향족 복소환식기이다.
(e) L이 L-1인 경우
A는 비방향족 복소환식기, 비방향족 탄소환식기 또는 방향족 탄소환식기이다.
(f) L이 L-2인 경우
A는 비방향족 복소환식기 또는 비방향족 탄소환식기이다.
(g) L이 L-3인 경우
A는 비방향족 복소환식기이다.
(h) L이 L-4인 경우
A는 아미노기가 치환된 1,3-디옥사-2-일이다.
보다 구체적으로는 본 발명 화합물은 이하의 표 1에 나타내는 화합물을 포함한다.
[표 1]
Figure pct00005
(표 중, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R11, R12, R22, Y, m, n은 상기와 동의(同義)이다. A1은 알킬이고, A1으로는 상기 「아미노알킬아미노」의 알킬과 동의이다. A2는 비방향족 복소환식기이고, A3는 비방향족 탄소환식기이며, A4는 방향족 복소환식기이며, A5는 방향족 탄소환식기이다. 「A2 or A3」는 비방향족 복소환식기 또는 비방향족 탄소환식기를 나타내고, 「A4 or A5」는 방향족 복소환식기 또는 방향족 탄소환식기를 나타내며, 「A2 or A3 or A5」는 비방향족 복소환식기, 비방향족 탄소환식기 또는 방향족 탄소환식기를 나타낸다.).
화합물 1a-1에 있어서, A1에 관한 아미노알킬아미노의 알킬로는 탄소수가 1∼6개인 알킬이 바람직하고, 아미노프로필아미노, 아미노부틸아미노, 아미노펜틸아미노, 아미노헥실아미노, 아미노헥산-2-일 아미노가 보다 바람직하다. X1으로는 탄소 원자가 바람직하고, R1으로는 탄소수가 1개∼6개인 트리할로알킬이 바람직하다. R2로는 할로겐 원자, 탄소수가 1개∼6개인 트리할로알킬, 탄소수가 1개∼6개인 트리할로알콕시가 바람직하고, 탄소수가 1개∼6개인 트리할로알킬이 보다 바람직하다. R3로는 수소 원자가 바람직하다. X4로는 탄소 원자가 바람직하고, R4로는 수소 원자가 바람직하다.
화합물 1a-2에 있어서, A2로는 비방향족 복소환식기가 바람직하고, 그중에서도 피페리디닐, 피페라지닐, 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일이 바람직하다. A2에 관한, 비방향족 탄소환식기로 치환하고 있어도 되는 기로는, 아미노, 탄소수가 1개∼6개인 아미노알킬, 탄소수가 1개∼6개인 히드록시알킬아미노, 탄소수가 1개∼6개인 알콕시카르보닐이 바람직하다. X1으로는 탄소 원자가 바람직하고, R1으로는 탄소수가 1개∼6개인 알킬, 할로겐, 탄소수가 1개∼6개인 트리할로알킬이 바람직하다. R2로는 수소 원자가 바람직하다. 또한 R1 및 R2는 인접하는 원자와 함께 인다졸환을 형성해도 되고, 이들도 바람직한 양태이다. R3로는 수소 원자가 바람직하다. X4로는 탄소 원자가 바람직하고, R4로는 수소 원자가 바람직하다.
화합물 1a-3에 있어서, A5의 방향족 탄소환식기로는 페닐이 바람직하고, A4의 방향족 복소환식기로는 피리딜이 바람직하다. A4에 관한, 방향족 탄소환식기로 치환하고 있어도 되는 기로는, 탄소수가 1개∼6개인 아미노알킬, 탄소수가 1개∼6개인 아미노알콕시, 피페리디닐이 치환된 탄소수가 1개∼6개인 알콕시, 탄소수가 1개∼6개인 알킬, 및 탄소수가 1개∼6개의 알콕시인 알콕시카르보닐아미노알킬이 바람직하고, A5에 관한, 방향족 복소환식기로 치환하고 있어도 되는 기로는, 피페라지닐이 바람직하다. X1으로는 탄소 원자가 바람직하고, R1으로는 할로겐, 탄소수가 1개∼6개인 트리할로알킬이 바람직하다. R2로는 수소 원자가 바람직하다. R3로는 수소 원자가 바람직하다. X4로는 탄소 원자가 바람직하고, R4로는 수소 원자가 바람직하다.
화합물 1b에 있어서, A2의 비방향족 복소환식기로는 피페리디닐이 바람직하다. X1으로는 탄소 원자가 바람직하고, R1으로는 탄소수가 1개∼6개인 트리할로알킬이 바람직하다. R2로는 수소 원자가 바람직하다. R3로는 수소 원자가 바람직하다. X4로는 탄소 원자가 바람직하고, R4로는 수소 원자가 바람직하다.
화합물 1c에 있어서, A2의 비방향족 복소환식기로는 피페리디닐, 1,3-디옥사닐이 바람직하고, A3의 비방향족 탄소환식기로는, 3원∼8원의 단환의 비방향족 탄소환식기가 바람직하고, 시클로헥실이 보다 바람직하다. X1으로는 탄소 원자가 바람직하고, R1으로는 탄소수가 1개∼6개인 트리할로알킬이 바람직하다. R2로는 수소 원자가 바람직하다. R3로는 수소 원자가 바람직하다. X4로는 탄소 원자가 바람직하고, R4로는 수소 원자가 바람직하다.
화합물 1d에 있어서, A2의 비방향족 복소환식기로는 피페리디닐이 바람직하다. X1으로는 탄소 원자가 바람직하고, R1으로는 탄소수가 1개∼6개인 트리할로알킬이 바람직하다. R2로는 수소 원자가 바람직하다. R3로는 수소 원자가 바람직하다. X4로는 탄소 원자가 바람직하고, R4로는 수소 원자가 바람직하다.
화합물 1e에 있어서, A2의 비방향족 복소환식기로는, 피페리디닐, 6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일, 7-아자스피로[3.5]노난-1-일이 바람직하고, A3의 비방향족 탄소환식기로는, 3원∼8원의 단환의 비방향족 탄소환식기, 스피로[3.3]헵타닐이 바람직하며, 시클로헥실, 스피로[3.3]헵타닐이 보다 바람직하다. A5의 방향족 탄소환식기로는, 페닐이 바람직하다.
화합물 1e에 있어서, A2에 관한, 비방향족 복소환식기로 치환하고 있어도 되는 기로는, 아미노, 탄소수가 1개∼6개인 아미노알킬, 히드록시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼3개의 기가 바람직하다.
화합물 1e에 있어서, A5에 관한, 방향족 탄소환식기로 치환하고 있어도 되는 기로는, 탄소수가 1개∼6개인 아미노알킬이 바람직하다.
화합물 1e에 있어서, X1으로는 탄소 원자가 바람직하고, R1으로는 할로겐, 탄소수가 1개∼6개인 트리할로알킬, 탄소수가 1개∼6개인 트리할로알콕시가 바람직하다. R2로는 수소 원자가 바람직하다. R3로는 수소 원자가 바람직하다. X4로는 탄소 원자가 바람직하고, R4로는 수소 원자가 바람직하다.
화합물 1f-1에 있어서, A3로는 3원∼8원의 단환의 비방향족 탄소환식기가 바람직하다. 3원∼8원의 단환의 비방향족 탄소환식기에 관한, 치환하고 있어도 되는 기로는, 아미노가 바람직하다. X1으로는 탄소 원자가 바람직하고, R1으로는 탄소수가 1개∼6개인 트리할로알킬이 바람직하다. R2로는 수소 원자가 바람직하다. R3로는 수소 원자가 바람직하다. X4로는 탄소 원자가 바람직하고, R4로는 수소 원자가 바람직하다.
화합물 1f-2에 있어서, A2의 비방향족 복소환식기로는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 7-아자스피로[3.5]노난-2-일, 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 아제파닐, 아조카닐, 테트라히드로피라닐이 바람직하고, 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일, 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일, 피롤리디닐, 피페리디닐이 보다 바람직하며, 피페리디닐이 더욱 바람직하다. A3의 비방향족 탄소환식기로는, 3원∼8원의 단환의 비방향족 탄소환식기, 비시클로[1.1.1]펜탄-1-일, 큐반-1-일, 비시클로[2.2.1]헵탄-1-일이 바람직하고, 시클로부틸, 시클로헥실이 보다 바람직하다.
화합물 1f-2에 있어서, A2에 관한, 비방향족 복소환식기로 치환하고 있어도 되는 기로는, 할로겐 원자, 탄소수가 1개∼6개인 알킬이 바람직하다.
화합물 1f-2에 있어서, A3에 관한, 비방향족 탄소환식기로 치환하고 있어도 되는 기로는, 아미노, 탄소수가 1개∼6개인 아미노알킬, 히드록시, 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼3개의 기가 바람직하다.
화합물 1f-2에 있어서, X1으로는 탄소 원자가 바람직하다. R1으로는 할로겐 원자, 탄소수가 1개∼6개인 알킬, 탄소수가 1개∼6개인 디할로알킬, 탄소수가 1개∼6개인 트리할로알킬, 탄소수가 1개∼6개인 알콕시, 탄소수가 1개∼6개인 디할로알콕시, 탄소수가 1개∼6개인 트리할로알콕시, 탄소수가 1개∼6개인 알킬술포닐이 바람직하고, 할로겐 원자, 탄소수가 1개∼6개인 디할로알킬, 탄소수가 1개∼6개인 트리할로알킬, 탄소수가 1개∼6개인 디할로알콕시, 탄소수가 1개∼6개인 트리할로알콕시가 보다 바람직하며, 할로겐 원자, 탄소수가 1개∼6개인 트리할로알킬, 탄소수가 1개∼6개인 트리할로알콕시가 더욱 바람직하다. R2로는 수소 원자, 할로겐 원자가 바람직하다. R3로는 수소 원자가 바람직하다. X4로는 탄소 원자가 바람직하고, R4로는 수소 원자가 바람직하다. m으로는 0, 1이 바람직하고, 0이 보다 바람직하다. R12는 수소 원자, 탄소수가 1개∼6개인 알킬이 바람직하고, 탄소수가 1개∼6개인 알킬이 보다 바람직하며, 탄소수가 1개∼3개인 알킬이 더욱 바람직하다.
화합물 1f-3에 있어서, A3로는 3원∼8원의 단환의 비방향족 탄소환식기가 바람직하다. 3원∼8원의 단환의 비방향족 탄소환식기로 치환하고 있어도 되는 기로는, 아미노가 바람직하다. X1으로는 탄소 원자가 바람직하고, R1으로는 트리할로알킬이 바람직하다. R2로는 수소 원자가 바람직하다. R3로는 수소 원자가 바람직하다. X4로는 탄소 원자가 바람직하고, R4로는 수소 원자가 바람직하다.
화합물 1f-3에 있어서, A2의 비방향족 복소환식기로는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐이 바람직하고, 피페리디닐이 보다 바람직하다. A3의 비방향족 탄소환식기로는, 3원∼8원의 단환의 비방향족 탄소환식기가 바람직하다. 시클로부틸, 시클로헥실이 보다 바람직하고, 시클로헥실이 더욱 바람직하다.
화합물 1f-3에 있어서, A2에 관한, 비방향족 탄소환식기로 치환하고 있어도 되는 기로는, 아미노, 피페라지닐이 바람직하다.
화합물 1g에 있어서, A2의 비방향족 복소환식기로는 피페리디닐이 바람직하고, A2에 관한, 비방향족 탄소환식기로 치환하고 있어도 되는 기로는, 아세틸이 바람직하다. R2로는 수소 원자가 바람직하다. R3로는 할로겐 원자가 바람직하다. X4로는 탄소 원자가 바람직하고, R4로는 수소 원자가 바람직하다.
화합물 1i-1, 1i-2에 있어서, A2의 비방향족 복소환식기로는 피페리디닐이 바람직하고, A2에 관한, 비방향족 탄소환식기로 치환하고 있어도 되는 기로는, 탄소수가 1개∼6개인 알킬이 바람직하다. X1으로는 탄소 원자가 바람직하고, R1으로는 트리할로알킬이 바람직하다. R2로는 수소 원자가 바람직하다. R3로는 수소 원자가 바람직하다. X4로는 탄소 원자가 바람직하고, R4로는 수소 원자가 바람직하다.
화합물 1i-3의 A에 있어서는, 3원∼8원의 단환의 비방향족 탄소환식기가 바람직하다. 3원∼8원의 단환의 비방향족 탄소환식기로 치환하고 있어도 되는 기로는, (1) 아미노가 바람직하다. X1으로는 탄소 원자가 바람직하고, R1으로는 할로겐 원자가 바람직하다. R2로는 수소 원자가 바람직하다. R3로는 수소 원자가 바람직하다. X4로는 탄소 원자가 바람직하고, R4로는 수소 원자가 바람직하다.
본 발명 화합물은, 공지 화합물 또는 용이하게 합성 가능한 중간체로부터, 예를 들면, 이하에 기술하는 방법, 후술하는 실시예 또는 공지의 방법에 준하여 제조할 수 있다. 본 발명 화합물의 제조에 있어서, 원료가 반응에 영향을 미치는 치환기를 갖는 경우에는, 원료를 미리 공지의 방법에 의해 적당한 보호기로 보호한 후에 반응을 행하는 것이 일반적이다. 보호기는, 반응 후에, 공지의 방법에 의해 제거될 수 있다.
본 발명에 관한 1,3,4-옥사디아졸론 화합물은, 그대로 의약으로서 사용할 수 있지만, 공지의 방법에 의해 의약상 허용되는 염, 용매화물, 또는 염의 용매화물의 형태로 하여 사용할 수도 있다. 의약상 허용되는 염으로는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등의 무기산의 염, 초산(酢酸), 사과산, 젖산, 구연산, 타르타르산, 말레인산, 호박산, 푸마르산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산 등의 유기산의 염, 또는 리튬, 칼륨, 나트륨 등의 알칼리 금속의 염, 마그네슘, 칼슘 등의 알칼리 토류 금속의 염, 암모늄염 등의 유기 염기의 염을 들 수 있다. 이들 염은, 통상 행해지는 방법에 의해 형성시킬 수 있다.
예를 들면, 본 발명 화합물이 염산염인 경우, 본 발명에 관한 1,3,4-옥사디아졸론 화합물을 염화수소의 알코올 용액, 염화수소의 초산에틸 용액, 염화수소의 1,4-디옥산 용액, 염화수소의 시클로펜틸메틸에테르 용액, 또는 염화수소의 디에틸에테르 용액에 용해함으로써 얻을 수 있다.
본 발명 화합물 중, 부제(不齊) 탄소를 갖는 것은, 각 입체 이성체 및 그들의 혼합물 모두가 본 발명에 포함된다. 입체 이성체는, 예를 들면, 라세미체로부터, 그의 염기성을 이용하여 광학 활성인 산(타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 10-캄퍼술폰산 등)을 이용하여 공지의 방법에 의해 광학 분할하거나, 미리 조제한 광학 활성인 화합물을 원료로 이용하여 제조할 수도 있다. 그 외, 키랄 컬럼을 이용한 광학 분할이나 부제 합성에 의해 제조할 수도 있다.
본 발명에서의 식 [1]은, 특정의 이성체로 한정하는 것이 아니며, 모든 가능한 이성체나 라세미체를 포함하는 것이다.
(본 발명 화합물의 제조법)
본 발명 화합물 [1] 및 그의 염은, 그 자체 공지의 화합물 또는 공지의 화합물로부터 용이하게 조제 가능한 중간체로부터, 예를 들면 하기의 방법, 후술하는 실시예 또는 공지의 방법에 준하여 제조할 수 있다.
이하의 제조 방법에 있어서의 각 공정에서 이용되는 용매, 시약 및 원료가 시판되고 있는 경우에는, 시판품을 그대로 사용할 수 있다. 또, 후술의 제조 방법에 있어서의 각 공정에서 얻어진 화합물이나, 이용되는 원료는, 염을 형성하고 있어도 되고, 공지의 방법에 의해 다른 종류의 염, 또는 유리체(遊離體)로 변환할 수 있다. 반대로 이하의 제조 방법에 있어서의 각 공정에서 얻어진 화합물이나, 이용되는 원료가 유리체인 경우에는, 공지의 방법에 의해 목적으로 하는 염으로 변환할 수 있다. 이러한 염의 예로는, 전술의 본 발명 화합물에 이용되는 염과 마찬가지의 것을 들 수 있다.
본 발명 화합물의 제조에 있어서, 원료가 반응에 영향을 미칠 수 있는 치환기를 갖는 경우에는, 이들 치환기에, 미리 공지의 방법에 의해 보호기가 도입되어 있어도 되며, 반응 후에 필요에 따라서 보호기를 제거함으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다. 이와 같은 보호기의 도입 및 보호기의 제거는, 예를 들면, 우츠(Wuts) 및 그린(Greene) 저술, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, 제4판, John Wiley & Sons Inc., 2006년, 또는 코시엔스키(P.J. Kocienski) 저술, 「Protecting Groups」, 제3판, Thieme, 2005년에 제시되는 조건을 적절히 선택하여 이용하면 된다.
이하의 제조 방법의 각 공정에서 얻어진 화합물은, 상법(常法)에 따라, 용매 추출, 농축, 증류(蒸留), 승화, 재결정, 재침전, 크로마토그래피 등의 방법을 이용하여 단리 또는 정제할 수 있고, 또는 반응 혼합물 또는 조생성물(粗生成物)의 상태로 다음의 공정에 사용할 수도 있다.
이하의 제조 방법에 있어서의 각 공정의 반응은, 특별히 기재가 없는 한, 공지의 방법 예를 들면, 라로크(R.C. Larock) 저술 「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition」, John Wiley & Sons Inc., 1999년, 니혼 가가쿠카이(日本化學會) 편찬 「실험화학강좌」, 제4판, 마루젠, 1992년, 쿠에르티(L. Kuerti) 및 자코(B. Czako) 저술, 도미오카 기요시 감역 「인명 반응에서 배우는 유기합성 전략」, 가가쿠 도진(化學同人), 2006년, 츠바이펠(G.S. Zweifel) 및 난트(M.H. Nantz) 저술, 히야마 다메지로 번역 「최신 유기합성법·설계와 전략」 가가쿠 도진, 2009년 등에 기재된 방법, 또는 실시예에 기재된 방법 등을 적절히 개량하거나, 조합하여 사용함으로써 행하여진다.
본 발명 화합물 [1] 제조의 개략은 이하와 같다.
[화학식 5]
Figure pct00006
(식 중, X1, X4, R1, R2, R3, R4, A, L은 상기와 동의이다. A' 또는 L'는, 반응 후, 각각 A 또는 L로 변환되는 기를 나타낸다. LG는 이탈기이고, 예를 들면, 할로겐, 트리플루오로메탄술포네이트를 들 수 있다. RAA는 알킬이고, 예를 들면, 메틸, 에틸 등을 들 수 있다.).
즉, 본 발명 화합물의 중간체가 되는 화합물 6을, 화합물 2와 화합물 3(스텝 1), 또는 화합물 4와 화합물 5의 반응에 의해 얻는다(스텝 1'). 계속해서 화합물 6의 에스테르 부분을 히드라지드체 7로 한 후(스텝 2), 목적으로 하는 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 [1]을 얻는다(스텝 3).
구체적으로는, 본 발명 화합물 [1]은, 식 중의 A 및 L의 조합에 의해, 이하 (a)∼(h)로 구성된다. 또한, L의 종류에 따라, 상기 z-1, z-2 및 z-3으로 표시되는 축합환을 형성하는 경우가 있고, 이들 화합물도 포함한다.
(a) L이 결합손인 경우
A는 아미노알킬아미노, 비방향족 복소환식기, 방향족 탄소환식기 또는 방향족 복소환식기이다.
(b) L이 알킬렌인 경우
A는 비방향족 복소환식기 또는 비방향족 탄소환식기이다.
(c) L이 알케닐렌인 경우
A는 비방향족 복소환식기이다.
(d) L이 알키닐렌인 경우
A는 비방향족 복소환식기 또는 비방향족 탄소환식기이다.
(e) L이 L-1인 경우
A는 비방향족 복소환식기, 비방향족 탄소환식기 또는 방향족 탄소환식기이다.
(f) L이 L-2인 경우
A는 비방향족 복소환식기 또는 비방향족 탄소환식기이다.
(g) L이 L-3인 경우
A는 비방향족 복소환식기이다.
(h) L이 L-4인 경우
A는 아미노기가 치환된 1,3-디옥사-2-일이다.
보다 구체적으로는 본 발명 화합물은 상기의 표 1에 나타내는 화합물을 포함한다.
상기 (a)∼(h) 및 z-1, z-2, z-3에서의, 각각의 화합물의 제조 방법에 대해서 설명하지만, 본 발명 화합물 제조법은 이하의 예로 한정되는 것은 아니다.
하기의 제법
·제법 a-1: L이 결합손이고, A가 아미노알킬아미노인 경우(화합물 1a-1)의 제법
·제법 a-2: L이 결합손이고, A가 비방향족 복소환식기인 경우(화합물 1a-2)의 제법
·제법 a-3: L이 결합손이고, A가 방향족 탄소환식기 또는 방향족 복소환식기인 경우(화합물 1a-3)의 제법
·제법 b: L이 알킬렌이고, A가 비방향족 복소환식기 또는 비방향족 탄소환식기인 경우(화합물 1b)의 제법
·제법 c: L이 알케닐렌이고, A가 비방향족 복소환식기인 경우(화합물 1c)의 제법
·제법 d: L이 알키닐렌이고, A가 비방향족 복소환식기인 경우(화합물 1d)의 제법
·제법 e: L이 L-1이고, A가 비방향족 복소환식기 또는 비방향족 탄소환식기인 경우(화합물 1e)의 제법
·제법 f-1: L이 L-2이고, A가 비방향족 복소환식기 또는 비방향족 탄소환식기이며, Y가 S 또는 -NR14-인 경우(화합물 1f-1 또는 1f-2)의 제법은, 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 6]
Figure pct00007
(식 중, X1, X4, R1, R2, R3, R4, R11, R12, R14, A1, A2, A3, A4, A5, 「A2 or A3」 또는 「A4 or A5」는 상기와 동의이다. LG1은 이탈기이고, 상기 LG와 마찬가지의 기를 들 수 있다. PG1은 보호기이고, 예를 들면, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 들 수 있다. RAA는 알킬이고, 예를 들면, 메틸, 에틸 등을 들 수 있다. RBB 및 RCC는, 모두 히드록시기를 나타내거나, 또는 RBB와 RCC가 함께, -O-C(CH3)2-C(CH3)2-O-, -O-(CH2)3-O-, 또는 O-CH2-C(CH3)2-CH2-O-이다.).
[화학식 7]
Figure pct00008
(식 중, X1, X4, R1, R2, R3, R4, R11, R12, R14, A1, A2, A3, A4, A5, 「A2 or A3」, 「A2 or A3 or A5」, LG1, RAA는 상기와 동의이다. RDD는 알킬이고, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-부틸을 들 수 있다.).
[화학식 8]
Figure pct00009
(식 중, X1, X4, R1, R2, R3, R4, R11, R12, R14, RAA는 상기와 동의이다.).
제법 a-1, 제법 a-2, 제법 a-3, 제법 b, 제법 c, 제법 e 및 제법 f-1
스텝 1
본 공정은, 팔라듐 등의 전이금속 존재하, 화합물 2-1과, 이하의 화합물, 화합물 8(제법 a-1), 화합물 9(제법 a-2), 화합물 10(제법 a-3), 화합물 11(제법 b), 화합물 12(제법 c), 화합물 13(제법 e), 화합물 14a(제법 f) 또는 화합물 14b(제법 f)를 각각 커플링 반응시킴으로써, 각각 화합물 6a-1, 6a-2, 6a-3, 6c, 6d, 6e, 6f-1 또는 6f-2를 얻는 공정이다.
본 반응은, 전이금속을 사용하는 커플링 반응에서 통상 사용되는 조건하에서 행할 수 있다. 전이금속을 사용하는 커플링 반응으로는, 스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 커플링 반응, 스틸(Stille) 반응, 소노가시라(Sonogashira) 커플링 반응, 헥크(Heck) 반응 또는 부크발트(Buckwald) 등의 커플링 반응을 들 수 있다.
스즈키-미야우라 커플링 반응의 예로서, Suzuki 등, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483. 등의 문헌에서의 반응을 들 수 있고, 상기 제법 a-3의 스텝 1a-3에 적용할 수 있다.
스틸 반응의 예로서, Stille 등, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 508-524., Stille 등, Org, Synthesys 1990, 68, 116. 등의 문헌에서의 반응을 들 수 있고, 상기 제법 c의 스텝 1c에 적용할 수 있다.
소노가시라반응의 예로서, Sonogashira 등, J, Organomet. Chem. 2002, 653, 46-49., Negishi 등, Chem. Rev., 2003, 103, 1979-2017. 등의 문헌에서의 반응을 들 수 있고, 상기 제법 b의 스텝 1d에 적용할 수 있다.
헥크 반응의 예로서, Heck 등, Org. Synth. 2005, 81, 63-76., Heck 등, J. Org. Chem. 1972, 37, 2320-2322., Beletskaya 등, Chem. Rev. 2000, 100, 3009-3066. 등의 문헌에서의 반응을 들 수 있다.
부크발트 등의 커플링 반응의 예로서, Buckwald 등, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 7901-7902., Buckwald 등, Org. Synth. 2002, 78, 23-28., Hartwig 등, Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1534-1544. 등의 문헌에서의 반응을 들 수 있고, 상기 제법 a-1의 스텝 1a-1, 제법 a-2의 스텝 1a-2, 제법 e의 스텝 1e 또는 제법 f의 스텝 1f에 적용할 수 있다.
사용하는 화합물 8∼화합물 13, 화합물 14a 또는 화합물 14b의 양은, 화합물 2-1에 대해 0.5몰 당량∼3몰 당량의 범위 내가 적당하다.
본 반응에 있어서 사용하는 유기 금속 촉매는 특별히 한정되지 않는다. 유기 금속 촉매의 바람직한 예로서, 트리스(디벤질리덴아세톤)비스팔라듐·클로로포름 부가체(이하, 「Pd2(dba)3·CHCl3」라고 한다), 트리스(디벤질리덴아세톤)비스팔라듐(이하, 「Pd2(dba)3」라고 한다), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(이하, 「Pd(PPh3)4」라고 한다), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(Ⅱ)·디클로로메탄 부가체(이하, 「Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2」라고 한다), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로리드(이하, 「PdCl2(PPh3)2」라고 한다), [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(Ⅱ)(이하, 「Pd(dtbpf)Cl2」라고 한다), 비스(트리시클로헥실포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로리드(이하, 「PdCl2(PCy3)2」라고 한다), 초산팔라듐(Ⅱ)(이하, 「Pd(OAc)2」라고 한다), 및 [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]니켈(Ⅱ) 등의 금속 촉매, 그리고 이들 금속 촉매의 혼합물을 들 수 있다.
사용하는 전이금속의 양은, 예를 들면, 화합물 2-1에 대해 0.01몰 당량∼0.3몰 당량의 범위 내가 적당하다.
본 공정에 있어서, 필요에 따라서, 염기 또는 염을 사용해도 된다. 사용하는 염기 또는 염으로는, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 초산나트륨, 초산칼륨, 인산삼나트륨, 인산삼칼륨 및 그들의 용액 그리고 트리에틸아민(이하, 「TEA」라고 한다), N,N-디이소프로필에틸아민(이하, 「DIPEA」라고 한다), 염화리튬 및 요오드화구리(Ⅰ) 등의 염기 또는 염을 들 수 있다.
사용하는 염기의 양은, 화합물 2-1에 대해, 예를 들면, 1몰 당량∼4몰 당량의 범위 내가 적당하다.
본 공정은, 필요에 따라서 적당한 배위자를 사용해도 된다. 사용할 수 있는 배위자의 예로는, 예를 들면, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(이하, 「dppf」라고 한다), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(이하, 「Xantphos」라고 한다), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(이하, 「XPhos」라고 한다), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(이하, 「BINAP」라고 한다), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로필비페닐(이하, 「RuPhos」라고 한다), 트리페닐포스핀(이하, 「PPh3」라고 한다), 트리시클로헥실포스핀(이하, 「PCy3」라고 한다) 등을 들 수 있다.
사용하는 배위자의 양은, 예를 들면, 사용하는 전이금속에 대해, 1몰 당량∼5몰 당량의 범위 내가 적당하다.
본 공정에 있어서, 사용하는 용매로는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란(이하, 「THF」라고 한다), 디메톡시에탄(이하, 「DME」라고 한다) 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드(이하, 「DMF」라고 한다), N,N-디메틸아세트아미드(이하, 「DMA」라고 한다), N-메틸피롤리돈(이하, 「NMP」라고 한다) 등의 아미드류, 에탄올, 2-프로판올, tert-부탄올 등의 알코올류, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
반응 온도는, 사용하는 원료 및 시약의 종류에 따라 다르지만, 통상, 20℃∼200℃의 범위 내가 적당하다. 또, 필요에 따라서, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용해도 된다.
반응 시간은, 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 0.1시간∼24시간의 범위 내가 적당하다.
스텝 2
본 공정은 화합물 6d의 삼중 결합을 환원하여 화합물 6b를 얻는 반응이다.
본 반응은, 화합물 6d를 금속 촉매 및 수소원(水素源)의 존재하, 1∼20 기압의 수소압 하, 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써 행하여진다.
반응은, 통상의 불포화 탄소 결합의 환원에 이용되는 금속 촉매이면 한정되지 않지만, 예를 들면, 팔라듐-탄소, 팔라듐흑(黑) , 염화팔라듐, 수산화팔라듐, 로듐-탄소, 산화백금, 백금흑, 백금-팔라듐, 라니니켈, 팔라듐 탄소 에틸렌디아민 복합체 등의 불균일계 촉매를 들 수 있다.
사용하는 금속 촉매의 양은, 예를 들면, 화합물 6d에 대해 통상 0.001∼1000 당량의 범위 내가 적당하다.
수소원으로는, 예를 들면, 수소 가스, 포름산암모늄 등을 들 수 있다.
수소원으로서 포름산암모늄을 사용하는 경우, 사용하는 포름산암모늄의 양은, 화합물 15d에 대해 통상 2∼100 당량의 범위 내가 적당하다.
본 공정에 있어서, 사용하는 불활성 용매로는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류, 1,4-디옥산, THF, DME 등의 에테르류, DMF, DMA, NMP 등의 아미드류, 에탄올, 2-프로판올, tert-부탄올 등의 알코올류, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
반응 온도는, 사용하는 원료 및 시약의 종류에 따라 다르지만, 통상, 20℃∼200℃의 범위 내가 적당하다.
반응 시간은, 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 0.1시간∼24시간의 범위 내가 적당하다.
스텝 3
본 공정은 히드라진 또는 히드라진의 염 존재하, 화합물 6a-1, 6a-2, 6a-3, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f-1 또는 6f-2의 에스테르를 히드라지드 화합물 7a-1, 7a-2, 7a-3, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f-1, 7f-2 또는 7f-3으로 변환하는 공정이다.
사용하는 히드라진 또는 히드라진의 염으로는, 히드라진 일수화물, 히드라진 염산염, 히드라진 황산염 등을 들 수 있다.
사용하는 히드라진 또는 히드라진의 염의 양은, 화합물 6a-1, 6a-2, 6a-3, 6b, 6c, 6d, 6e 또는 6f-1에 대해 1몰 당량∼100몰 당량의 범위 내가 적당하다.
본 공정에 있어서, 사용하는 용매로는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류, 1,4-디옥산, THF, DME 등의 에테르류, DMF, DMA, NMP 등의 아미드류, 에탄올, 2-프로판올, tert-부탄올 등의 알코올류, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
반응 온도는, 사용하는 원료 및 시약의 종류에 따라 다르지만, 통상, 20℃∼200℃의 범위 내가 적당하다.
반응 시간은, 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 0.1시간∼24시간의 범위 내가 적당하다.
스텝 3
본 공정은 염기, 카르보닐 시약 존재하, 히드라지드 화합물 7a-1, 7a-2, 7a-3, 7b, 7c, 7d, 7e, 7f-1, 7f-2 또는 7f-3을 각각 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 1a-1, 1a-2, 1a-3, 1b, 1c, 1d, 1e, 1f-1, 1f-2 또는 1f-3으로 변환하는 공정이다.
사용하는 카르보닐화 시약으로는, N,N'-카르보닐디이미다졸, 트리포스겐, 클로로탄산메틸, 클로로탄산에틸 등을 들 수 있다.
카르보닐화 시약의 사용량은, 원료인 히드라지드 화합물에 대해 1몰 당량∼10몰 당량의 범위 내가 적당하다.
사용하는 염기로는, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 초산나트륨, 초산칼륨, 인산삼나트륨, 인산삼칼륨 및 그들의 용액 그리고 TEA, DIPEA, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 원료인 히드라지드 화합물에 대해 1몰 당량∼10몰 당량의 범위 내가 적당하다.
본 공정에 있어서, 사용하는 용매로는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류, 1,4-디옥산, THF, DME 등의 에테르류, DMF, DMA, NMP 등의 아미드류, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
반응 온도는, 사용하는 원료 및 시약의 종류에 따라 다르지만, 통상, 20℃∼200℃의 범위 내가 적당하다. 또, 필요에 따라서, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용해도 된다.
반응 시간은, 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 0.1시간∼24시간의 범위 내가 적당하다.
하기의 화합물 1a'-1과 같이 보호기가 도입되어 있는 경우에는, 상술한 바와 같이, 필요에 따라서 보호기를 제거함으로써 목적 화합물을 얻을 수 있다. 보호기의 제거는, 예를 들면, 우츠(Wuts) 및 그린(Greene) 저술, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, 제4판, John Wiley & Sons Inc., 2006년, 또는 코시엔스키(P.J. Kocienski) 저술, 「Protecting Groups」, 제3판, Thieme, 2005년을 참조하여 행할 수 있다.
[화학식 9]
Figure pct00010
(식 중, X1, X4, R1, R2, R3, R4, A1, PG1은 상기와 동의이다.).
제법 f-1: L이 L-2이고, A가 비방향족 복소환식기 또는 비방향족 탄소환식기이며, Y가 -NR15-인 경우(화합물 1f-2)의 제법(그 2)
화합물 7f-2는 이하의 방법으로도 제조할 수 있다.
[화학식 10]
Figure pct00011
(식 중, X1, X4, R1, R4, R12, R14, A2, A3, 「A2 or A3」, m은 상기와 동의이다. Y'는 -NR15-이고, R14는 상기와 동의이다. LG3는 이탈기이고, 예를 들면, 브롬 원자, 요오드 원자, 트리플루오로메탄술포네이트를 들 수 있다.).
스텝 1
본 공정은, 화합물 2-2와 화합물 14b를 염기의 존재하, 적당한 용매 중에서 반응시킴으로써 6f-2'를 얻는 공정이다.
본 반응에서 사용하는 염기로는, 피리딘, TEA, DIPEA, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨을 들 수 있다.
사용하는 염기의 양은, 화합물 2-2에 대해 1몰 당량∼10몰 당량의 범위 내가 적당하다.
사용하는 용매로는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-메톡시에탄올 등의 알코올류, THF, 1,4-디옥산 등의 에테르류, DMF, DMA, NMP 등의 아미드류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 디메틸술폭시드(이하, 「DMSO」라고 한다), 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
본 공정에 있어서, 반응 온도는, 사용하는 원료 및 시약의 종류에 따라 다르지만, 통상, 20℃∼200℃의 범위 내가 적당하다. 또, 필요에 따라서, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용해도 된다.
반응 시간은, 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 1시간∼24시간의 범위 내가 적당하다.
스텝 2
본 공정은, 시안화물 및 팔라듐 등의 전이금속 존재하, 화합물 6f-2'를 적당한 용매 중에서 반응시킴으로써 시아노 화합물 6f-2''를 얻는 공정이다.
사용하는 시안화물로는, 예를 들면, 시안화아연, 시안화구리, 시안화나트륨, 시안화칼륨 등을 들 수 있다.
사용하는 시안화물의 사용량은, 화합물 6f-2'에 대해 1몰 당량∼10몰 당량의 범위 내가 적당하다.
사용하는 전이금속으로는, 제법 a-1, 제법 a-2, 제법 a-3, 제법 b, 제법 c, 제법 e 및 제법 f-1의 스텝 1에서 예로 든 전이금속과 마찬가지의 것을 들 수 있다.
사용하는 전이금속의 양은, 예를 들면, 화합물 6f-2'에 대해 0.01몰 당량∼0.3몰 당량의 범위 내가 적당하다.
본 공정에 있어서, 필요에 따라서, 염기 또는 염을 사용해도 된다. 사용하는 염기 또는 염으로는, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 초산나트륨, 초산칼륨, 인산삼나트륨, 인산삼칼륨 및 그들의 용액 그리고 TEA, DIPEA, 염화리튬 및 요오드화구리(Ⅰ) 등의 염기 또는 염을 들 수 있다.
사용하는 염기의 양은, 화합물 6f-2'에 대해, 예를 들면, 1몰 당량∼4몰 당량의 범위 내가 적당하다.
본 공정에 있어서, 사용하는 용매로는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류, 1,4-디옥산, THF, DME 등의 에테르류, DMF, DMA, NMP 등의 아미드류, 에탄올, 2-프로판올, tert-부탄올 등의 알코올류, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
반응 온도는, 사용하는 원료 및 시약의 종류에 따라 다르지만, 통상, 20℃∼200℃의 범위 내가 적당하다. 또, 필요에 따라서, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용해도 된다.
반응 시간은, 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 0.1시간∼24시간의 범위 내가 적당하다.
스텝 3
본 공정은, 화합물 6f-2''의 니트릴 부분을 적당한 산 또는 염기의 존재하, 가수분해함으로써, 화합물 6f-2'''를 얻는 공정이다.
본 공정에 있어서, 사용되는 산으로는 염산, 황산과 같은 무기산, 트리플루오로초산(이하, 「TFA」라고 한다.), 메탄술폰산, 톨루엔술폰산과 같은 유기산을 들 수 있다. 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 무기 염기를 들 수 있다.
본 공정에 있어서, 산 또는 염기의 사용량은 화합물 6f-2''에 대해 1몰 당량∼10몰 당량의 범위 내가 적당하다. 필요에 따라서, 화합물 6f-2''에 대해 과잉량의 산 또는 염기를 이용해도 된다.
사용하는 용매로는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올류, THF, 디에틸에테르, 1,4-디옥산, DME 등의 에테르류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 아세톤 등의 케톤류, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
반응 온도는, 사용하는 원료 및 시약의 종류에 따라 다르지만, 통상, 20℃∼200℃의 범위 내가 적당하다. 또, 필요에 따라서, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용해도 된다.
반응 시간은, 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 0.5시간∼4일간의 범위 내가 적당하다.
제법 f-2: L이 L-2이고, A가 비방향족 복소환식기 또는 비방향족 탄소환식기이며, Y가 O인 경우의 제법
[화학식 11]
Figure pct00012
(식 중, X1, X4, R1, R2, R3, R4, R12, A2 or A3, m, RAA는 상기와 동의이다.).
스텝 1
본 공정은, 화합물 2-3과 화합물 14c와의 미츠노부 반응에 의해, 에테르 화합물 6f-3을 얻는 공정이며, 공지의 방법에 준하여 행할 수 있다.
본 공정은 통상, 적당한 용매 중, 아조디카르복시산 에스테르 시약과 포스핀 시약의 존재하에서 행한다.
사용하는 화합물 14c의 양은, 화합물 2-3에 대해 0.5몰 당량∼1.5몰 당량의 범위 내가 적당하다.
사용하는 아조디카르복시산 에스테르 시약의 예로는, 예를 들면, 아조디카르복시산 디에틸(이하, 「DEAD」라고 한다), 아조디카르복시산 디이소프로필(이하, 「DIAD」라고 한다), 비스(2-메톡시에틸)아조디카르복실레이트(이하, 「DMEAD」라고 한다) 등을 들 수 있다.
사용하는 포스핀 시약의 예로는, 예를 들면, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등을 들 수 있다.
사용하는 아조디카르복시산 에스테르 시약의 양은, 화합물 2-3에 대해 1몰 당량∼2몰 당량의 범위 내가 적당하다.
사용하는 포스핀 시약의 양은, 화합물 2-3에 대해 1몰 당량∼2몰 당량의 범위 내가 적당하다.
사용하는 용매로는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류, 1,4-디옥산, THF, DME 등의 에테르류, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
본 공정에 있어서, 반응 온도는, 사용하는 원료 및 시약의 종류에 따라 다르지만, 통상, 0℃∼100℃의 범위 내가 적당하다.
반응 시간은, 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 0.5시간∼24시간의 범위 내가 적당하다.
스텝 2, 스텝 3
본 공정은 화합물 6f-3의 에스테르 부분을, 히드라지드 화합물 7f-3을 경유하여 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 1f-3으로 변환하는 공정이며, 상기 제법 1a의 스텝 2 및 스텝 3과 마찬가지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
제법 g: L이 L-3이고, A가 비방향족 복소환식기인 경우
[화학식 12]
Figure pct00013
(식 중, X1, X4, R1, R2, R3, R4, RAA 및 A1은 상기와 동의이다. LG2는 이탈기이고, 예를 들면, 염소 원자, 브롬 원자, 트리플루오로메탄술포네이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등을 들 수 있다.).
스텝 1
본 공정은, 화합물 4-1과 화합물 9를 염기의 존재하, 적당한 용매 중에서 반응시킴으로써 6g를 얻는 공정이며, 제법 f-1(그 2)의 스텝 1과 마찬가지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 반응에서 사용하는 염기로는, 피리딘, TEA, DIPEA, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨을 들 수 있다.
사용하는 염기의 양은, 화합물 4-1에 대해 1몰 당량∼10몰 당량의 범위 내가 적당하다.
사용하는 용매로는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-메톡시에탄올 등의 알코올류, THF, 1,4-디옥산 등의 에테르류, DMF, DMA, NMP 등의 아미드류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, DMSO, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
본 공정에 있어서, 반응 온도는, 사용하는 원료 및 시약의 종류에 따라 다르지만, 통상, 20℃∼200℃의 범위 내가 적당하다. 또, 필요에 따라서, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용해도 된다.
반응 시간은, 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 1시간∼24시간의 범위 내가 적당하다.
스텝 2, 스텝 3
본 공정은 화합물 6g의 에스테르 부분을, 히드라지드 화합물 7g를 경유하여 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 1g로 변환하는 공정이며, 상기 제법 1a의 스텝 2 및 스텝 3과 마찬가지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
제법 h: L이 L-4이고, A가 아미노기가 치환된 1,3-디옥사-2-일인 경우
[화학식 13]
Figure pct00014
(식 중, X1, X4, R1, R2, R3, R4, RAA, LG1, PG1은 상기와 동의이다.).
스텝 1
본 공정은, 팔라듐 등의 전이금속 존재하, 화합물 2-1과 화합물 15를 커플링 반응시킴으로써 화합물 16을 얻는 공정이며, 상기 제법 a-1, 제법 a-2, 제법 a-3, 제법 b, 제법 c, 제법 e 및 제법 f-1의 스텝 1과 마찬가지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
스텝 2
본 공정은, 화합물 16을 환원제에 의해 환원하여 화합물 17을 얻는 공정이다.
사용하는 환원제로는, 예를 들면, 수소화붕소리튬 등의 금속 수소 착화합물, 수소화디이소부틸알루미늄 등의 금속 수소화물, 디보란 및 치환 보란을 이용한 방법을 들 수 있다.
사용하는 환원제의 사용량은, 화합물 16에 대해 1몰 당량∼5몰 당량의 범위 내가 적당하다.
본 반응은, 필요에 따라서 염산 등의 유기산, 염화리튬, 삼불화붕소 디에틸에테르 복합체 등의 루이스산을 이용해도 된다.
유기산, 루이스산을 사용하는 경우, 그들의 사용량은, 화합물 16에 대해 1몰 당량∼5몰 당량의 범위 내가 적당하고, 통상, 사용하는 환원제와 동(同) 몰량 사용한다.
본 공정에서 사용하는 용매로는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, THF, 1,4-디옥산, DME 등의 에테르류, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 물, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
반응 온도는, 사용하는 원료 및 시약의 종류에 따라 다르지만, 통상, -10℃∼80℃의 범위 내가 적당하다.
반응 시간은, 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 0.1시간∼24시간의 범위 내가 적당하다.
스텝 3
본 공정은, 화합물 17의 이중 결합 부분을 시클로프로판화하여 화합물 18을 얻는 공정이며, 예를 들면, Simmons 등, Org. Synth. 1961, 72-73., Simmons 등, J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 5323-5324., Simmons 등, J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 4256-4264., Hoveyda 등, Chem. Rev., 1993, 93, 1307-1370.를 참조하여 제조할 수 있다.
본 공정은 통상, 적당한 용매 중, 디할로메탄과 아연으로부터 조제하는 아연 카르베노이드의 존재하에서 행한다.
본 공정에서 사용하는 아연 카르베노이드는 예를 들면 디요오도메탄, 디브로모메탄 등의 디할로메탄과 아연으로부터 조제한다.
본 공정에 있어서, 통상 아연은 동이나 은과의 합금으로 사용한다.
사용하는 아연으로는, 예를 들면, 금속 아연 등을 들 수 있다. 아연 대신에 디에틸아연, 사마륨, 트리에틸알루미늄 등도 사용할 수 있다.
사용하는 디할로메탄의 양은, 화합물 17에 대해 1몰 당량∼10몰 당량의 범위 내가 적당하다.
사용하는 금속 아연, 디에틸아연, 사마륨, 트리에틸알루미늄의 양은, 화합물 17에 대해 0.5몰 당량∼10몰 당량의 범위 내가 적당하다.
본 공정에 있어서, 필요에 따라서, 트리플루오로초산, 인산디부틸 등의 유기산을 사용해도 된다.
사용하는 유기산의 양은, 화합물 17에 대해, 예를 들면, 0.5몰 당량∼10몰 당량의 범위 내가 적당하다.
사용하는 용매로는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류, 1,4-디옥산, THF, DME 등의 에테르류, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
본 공정에 있어서, 반응 온도는, 사용하는 원료 및 시약의 종류에 따라 다르지만, 통상, -20℃∼100℃의 범위 내가 적당하다.
반응 시간은, 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 0.5시간∼24시간의 범위 내가 적당하다.
스텝 4
본 공정은, 화합물 18의 수산기를 산화하여 화합물 19를 얻는 공정이다.
수산기를 알데히드로 산화할 수 있는 반응이면 특별히 한정되지 않는다. 수산기의 산화 반응으로는, 예를 들면, 이하의 반응:
·데스·마틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난 시약을 이용한 데스·마틴 반응(Dess 등, J. Org. Chem. 1983, 48, 4155-4156., Dess 등, Org. Synth. 2000, 77, 141-147.),
·옥살릴클로리드, DMSO를 이용한 Swern 산화(Swern 등, J. Org. Chem. 1978, 43, 2480-2482., Swern 등, Tetrahedron 1978, 73, 1651-1660.),
·삼산화유황-피리딘 착체, DMSO를 이용한 Parikh과 Doering 등의 산화(Parikh 등, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 5505-5507.),
·클로로크롬산피리디늄, 이크롬산피리디늄을 이용한 크롬산 산화(Corey 등, Tetrahedron Lett. 1979, 399-402., Cheng 등, Synthesis 1980, 223-224.)를 들 수 있고, 이들 문헌을 참조하여 제조할 수 있다.
예를 들면, 데스·마틴 반응에 의해 화합물 19를 얻는 경우에는, 화합물 18을 적당한 용매 중, 염기 및 데스·마틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난 시약(이하, 「데스·마틴 시약」이라고 부른다)의 존재하에서 행한다.
사용하는 데스·마틴 시약의 양은, 예를 들면, 화합물 18에 대해 1몰 당량∼3몰 당량의 범위 내가 적당하다.
사용하는 염기는, 예를 들면, TEA, DIPEA, 피리딘, 2,6-루티딘을 들 수 있다.
사용하는 염기의 양은, 화합물 18에 대해, 예를 들면, 1몰 당량∼3몰 당량의 범위 내가 적당하다.
본 공정에 있어서, 사용하는 용매로는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 톨루엔, 크실렌 등의 탄화수소류, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란(이하, 「THF」라고 한다), 디메톡시에탄(이하, 「DME」라고 한다) 등의 에테르류, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
반응 온도는, 사용하는 원료 및 시약의 종류에 따라 다르지만, 통상, -20℃∼40℃의 범위 내가 적당하다.
반응 시간은, 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 0.1시간∼24시간의 범위 내가 적당하다.
스텝 5
본 공정은, 화합물 19의 알데히드와 디올 화합물 20을 반응시켜 아세탈 화합물 21을 얻는 공정이며, 예를 들면, 우츠(Wuts) 및 그린(Greene) 저술, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, 제4판, John Wiley & Sons Inc., 2006년, 또는 코시엔스키(P.J. Kocienski) 저술, 「Protecting Groups」, 제3판, Thieme, 2005년을 참조하여 행할 수 있다.
스텝 6
본 공정은, 화합물 21의 프탈이미드 부분을 개열(開裂)하여 아민 화합물을 얻은 후, 아민 부분에 보호기(PG1)를 도입하는 공정이며, 예를 들면, 우츠(Wuts) 및 그린(Greene) 저술, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, 제4판, John Wiley & Sons Inc., 2006년, 또는 코시엔스키(P.J. Kocienski) 저술, 「Protecting Groups」, 제3판, Thieme, 2005년을 참조하여 행할 수 있다.
스텝 7, 스텝 8,
본 공정은 화합물 6h의 에스테르 부분을, 히드라지드 화합물 7h를 경유하여 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 1h'로 변환하는 공정이며, 상기 제법 1a의 스텝 2 및 스텝 3과 마찬가지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
스텝 9
본 공정은 보호기 PG1을 탈보호하는 공정이며, 예를 들면, 우츠(Wuts) 및 그린(Greene) 저술, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, 제4판, John Wiley & Sons Inc., 2006년, 또는 코시엔스키(P.J. Kocienski) 저술, 「Protecting Groups」, 제3판, Thieme, 2005년을 참조하여 행할 수 있다.
제법 i-1: L이 L-2이고, Y가 -NR15-이며, R1 및 R15가 인접하는 원자와 하나가 된 경우(z-1 중, R21이 옥소, 알킬옥심인 경우)의 제조 방법
[화학식 14]
Figure pct00015
(식 중, X4, R2, R3, R4, R12, R23, RAA, A4, m, LG1, PG1은 상기와 동의이다.).
스텝 1
본 공정은, 화합물 2-4와 아미노화합물 14d를 반응시켜 고리화 화합물 6i-1을 얻는 공정이며, 제법 f-1(그 2)의 스텝 1과 마찬가지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
스텝 2, 스텝 3
본 공정은 화합물 6i의 에스테르 부분을, 히드라지드 화합물 7i-1을 경유하여 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 1i-1로 변환하는 공정이며, 상기 제법 1a의 스텝 2 및 스텝 3과 마찬가지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
스텝 4
본 공정은 화합물 7i-1의 케톤 부분을, O-알킬히드록실아민을 염기의 존재하, 적당한 용매 중에서 반응시킴으로써 옥심 화합물 7i-2로 변환하는 공정이다.
사용하는 O-알킬히드록실아민으로는, 예를 들면, O-메틸히드록실아민, O-에틸히드록실아민 등을 들 수 있다.
사용하는 O-알킬히드록실아민의 양은, 화합물 7i-1에 대해 1몰 당량∼10몰 당량의 범위 내가 적당하다.
본 반응에서 사용하는 염기로는, 피리딘, TEA, DIPEA, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다.
사용하는 염기의 양은, 화합물 7i-1에 대해 1몰 당량∼10몰 당량의 범위 내가 적당하다.
사용하는 용매로는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-메톡시에탄올 등의 알코올류, THF, 1,4-디옥산 등의 에테르류, DMF, DMA, NMP 등의 아미드류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 디메틸술폭시드(이하, 「DMSO」라고 한다), 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
본 공정에 있어서, 반응 온도는, 사용하는 원료 및 시약의 종류에 따라 다르지만, 통상, 20℃∼200℃의 범위 내가 적당하다. 또, 필요에 따라서, 마이크로웨이브 반응 장치를 이용해도 된다.
반응 시간은, 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 1시간∼24시간의 범위 내가 적당하다.
스텝 5
본 공정은 화합물 7i-2의 히드라지드 부분을 1,3,4-옥사디아졸론 1i-2로 변환하는 공정이며, 상기 제법 1a의 스텝 3과 마찬가지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
제법 i-2: L이 L-2이고, Y가 -NR15-이며, R1 및 R15가 인접하는 원자와 하나가 된 경우(z-1 중, R21이 수소 원자의 경우)의 제조 방법
[화학식 15]
Figure pct00016
(식 중, X4, R2, R3, R4, R12, RAA, A2 or A3, m은 상기와 동의이다. LG3는 이탈기이며, 예를 들면, 염소 원자, 브롬 원자, 트리플루오로메탄술포네이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등을 들 수 있다.).
스텝 1
본 공정은, 화합물 2-5와 화합물 23을 염기의 존재하, 적당한 용매 중에서 반응시킴으로써 6i-2를 얻는 공정이며, 제법 g의 스텝 1과 마찬가지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
스텝 2, 스텝 3
본 공정은 화합물 6i-2의 에스테르 부분을, 히드라지드 화합물 7i-3을 경유하여 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 1i-3으로 변환하는 공정이며, 상기 제법 1a의 스텝 2 및 스텝 3과 마찬가지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
제법 j-1: L이 L-2이고, Y가 -NR15-이며, R1 및 R15가 인접하는 원자와 하나가 된 경우(z-2의 경우)의 제조 방법(그 1)
[화학식 16]
Figure pct00017
(식 중, X4, R2, R3, R4, R12, R22, RAA, A2 or A3, m, n 및 LG1은 상기와 동의이다. PG2는 보호기이고, 예를 들면 벤질, p-메톡시벤질 등을 들 수 있다.).
스텝 1
본 공정은, 팔라듐 등의 전이금속 존재하, 화합물 2-6과 화합물 14d와의 커플링 반응에 의해, 화합물 24를 얻는 공정이며, 제법 f의 스텝 1과 마찬가지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
스텝 2
본 공정은 보호기 PG2를 탈보호하는 공정이며, 예를 들면, 우츠(Wuts) 및 그린(Greene) 저술, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, 제4판, John Wiley & Sons Inc., 2006년, 또는 코시엔스키(P.J. Kocienski) 저술, 「Protecting Groups」, 제3판, Thieme, 2005년을 참조하여 행할 수 있다.
스텝 3
본 공정은, 화합물 25를 염기 존재하, 알킬화제인 화합물 26을 이용하여 화합물 6j를 얻는 공정이며, 그 자체 공지의 방법에 준하여 행할 수 있다.
사용하는 알킬화제로는, 예를 들면, 1,2-디브로모에탄, 1,3-디브로모프로판 등을 들 수 있다.
사용하는 알킬화제의 양은, 화합물 25에 대해 2몰 당량∼3몰 당량의 범위 내가 적당하다.
사용하는 염기로는, 예를 들면, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, DBU 등을 들 수 있다.
사용하는 염기의 양은, 화합물 25에 대해 2몰 당량∼5몰 당량의 범위 내가 적당하다.
반응 용매로는, 반응에 관여하지 않으면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, DMF, DMA 등의 아미드류, THF 등의 에테르류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, DMSO, 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.
반응 온도는, 사용하는 원료 및 시약의 종류에 따라 다르지만, 통상, 20℃∼150℃의 범위 내가 적당하다.
반응 시간은, 사용하는 원료의 종류, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상, 0.5시간∼24시간의 범위 내가 적당하다.
스텝 4, 스텝 5
본 공정은 화합물 6j의 에스테르 부분을, 히드라지드 화합물 7j를 경유하여 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 1j로 변환하는 공정이며, 상기 제법 1a의 스텝 2 및 스텝 3과 마찬가지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 화합물 6j는 이하의 방법에 의해서도 제조할 수 있다.
화합물 6j의 제조 방법
[화학식 17]
Figure pct00018
(식 중, X4, R2, R3, R4, R12, R22, RAA, A2 or A3, m, n, PG1 및 LG1은 상기와 동의이다.).
스텝 1
본 공정은, 화합물 2-7과 화합물 26과의 미츠노부 반응에 의해, 에테르 화합물 27을 얻는 공정이며, 제법 f-2의 스텝 1과 마찬가지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
스텝 2
본 공정은 보호기 PG2를 탈보호하는 공정이며, 예를 들면, 우츠(Wuts) 및 그린(Greene) 저술, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」, 제4판, John Wiley & Sons Inc., 2006년, 또는 코시엔스키(P.J. Kocienski) 저술, 「Protecting Groups」, 제3판, Thieme, 2005년을 참조하여 행할 수 있다.
스텝 3
본 공정은, 팔라듐 등의 전이금속 존재하, 화합물 28의 분자 내 커플링 반응에 의해, 화합물 6j를 얻는 공정이며, 제법 f의 스텝 1과 마찬가지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
제법 k: L이 L-2이고, Y가 -NR15-이며, R1 및 R15가 인접하는 원자와 하나가 된 경우(z-3의 경우)의 제조 방법
[화학식 18]
Figure pct00019
(식 중, R2, R3, R4, R12, RAA, A2 or A3 및 m은 상기와 동의이다.).
스텝 1
본 공정은, 화합물 2-8과 화합물 29와의 미츠노부 반응에 의해, 에테르 화합물 6k를 얻는 공정이며, 제법 f-2의 스텝 1과 마찬가지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
스텝 2, 스텝 3
본 공정은 화합물 6k의 에스테르 부분을, 히드라지드 화합물 7k를 경유하여 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 1k로 변환하는 공정이며, 상기 제법 1a의 스텝 2 및 스텝 3과 마찬가지의 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명 화합물은, 후술의 시험예에 나타내는 바와 같이, PIM 키나아제 저해 활성을 갖고 있다. 또, 본 발명 화합물은, PIM 키나아제 저해 활성을 갖는 점에서, 항면역이상, 항염증 작용, 항암 작용을 갖는다.
따라서, 본 발명 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염은, 예를 들면, PIM 키나아제가 관여하는 질환의 예방제 또는 치료제로서 이용할 수 있다.
본 발명 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염을 적용할 수 있는 질환으로는, 예를 들면, 다발성 경화증(예를 들면, 특허문헌 1을 참조), 관절 류머티즘(예를 들면, 비특허문헌 4를 참조), 음식 알레르기(예를 들면, 비특허문헌 5를 참조), 천식(예를 들면, 비특허문헌 6을 참조), 전신성 에리테마토데스(예를 들면, 특허문헌 1, 비특허문헌 4를 참조), 루푸스신염(예를 들면, 특허문헌 1, 비특허문헌 4를 참조), 염증성 장질환(예를 들면, 비특허문헌 7을 참조), 궤양성 대장염(예를 들면, 비특허문헌 8을 참조), 아토피성 피부염(예를 들면, 비특허문헌 9를 참조), 자기면역성 림프증식증후군(예를 들면, 특허문헌 1을 참조), 만성 폐색성 폐질환(예를 들면, 비특허문헌 10), 알레르기성 기도질환(예를 들면, 비특허문헌 11), 호산구성 다발혈관염성 육아종증(예를 들면, 비특허문헌 9), 호산구 증가 증후군(예를 들면, 비특허문헌 9), 융모양막염(예를 들면, 비특허문헌 12), 강직성 척추염(예를 들면, 비특허문헌 4), 중증근무력증(예를 들면, 비특허문헌 13), 건선(예를 들면, 비특허문헌 14), 전립선암(예를 들면, 비특허문헌 15를 참조), 대장암(예를 들면, 비특허문헌 16, 17을 참조), 식도암(예를 들면, 비특허문헌 18, 19를 참조), 난소암(예를 들면, 비특허문헌 20을 참조), 자궁암(예를 들면, 비특허문헌 21, 22, 23을 참조), 신장암(예를 들면, 비특허문헌 24를 참조), 간암(예를 들면, 비특허문헌 25를 참조), 췌장암(예를 들면, 비특허문헌 26을 참조), 위암(예를 들면, 비특허문헌 27을 참조), 유방암(예를 들면, 비특허문헌 28을 참조), 폐암(예를 들면, 비특허문헌 29, 30을 참조), 두경부암(예를 들면, 비특허문헌 31을 참조), 신경교종(예를 들면, 비특허문헌 32, 33을 참조), 골육종(예를 들면, 비특허문헌 34, 35, 36을 참조), 방광암(예를 들면, 비특허문헌 37을 참조), 급성 림프성 백혈병(예를 들면, 비특허문헌 38을 참조), 급성 골수성 백혈병(예를 들면, 비특허문헌 39를 참조), 만성 림프성 백혈병(예를 들면, 비특허문헌 40을 참조), 만성 골수성 백혈병(예를 들면, 비특허문헌 41을 참조), B세포성 림프종(예를 들면, 비특허문헌 42, 43, 44를 참조), 다발성 골수종(예를 들면, 비특허문헌 45, 46을 참조), T세포성 림프종(예를 들면, 비특허문헌 47), 피부암(예를 들면, 비특허문헌 48), 카포지 육종(예를 들면, 비특허문헌 49), 호지킨림프종(예를 들면, 비특허문헌 50), 골수 증식성 종양(예를 들면, 비특허문헌 51), 선양낭포암(예를 들면, 비특허문헌 52), 유잉육종(예를 들면, 비특허문헌 53), 성인 T세포 백혈병(예를 들면, 비특허문헌 54), 중피종(예를 들면, 비특허문헌 55), 급성 전골수구성 백혈병(예를 들면, 비특허문헌 56), 융모암(예를 들면, 비특허문헌 57), 지방육종(예를 들면, 비특허문헌 58), 신경아세포종(예를 들면, 비특허문헌 59), 정상피종(예를 들면, 비특허문헌 60), 림프아구성 림프종(예를 들면, 비특허문헌 46), 엡스테인 바 바이러스 감염증이나 엡스테인 바 바이러스의 관여가 알려진 혈구탐식증후군(예를 들면, 비특허문헌 61을 참조), 인플루엔자(예를 들면, 비특허문헌 62), C형 간염(예를 들면, 비특허문헌 63), 살모넬라증(예를 들면, 비특허문헌 64), 헤르페스 바이러스 감염증(예를 들면, 비특허문헌 65), 질 트리코모나스 감염증(예를 들면, 비특허문헌 66), 인간 과립구 얼리키아증(예를 들면, 비특허문헌 67) 등이다. 그 밖에도, 재생 불량성 빈혈(예를 들면, 비특허문헌 68을 참조), 아테롬성 동맥경화(예를 들면, 비특허문헌 69, 70을 참조), 폐고혈압증(예를 들면, 비특허문헌 71을 참조), 당뇨병(예를 들면, 비특허문헌 69, 70), 전립선 비대(예를 들면, 비특허문헌 72), 알츠하이머병(예를 들면, 비특허문헌 73) 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물은, 그대로 또는 약리학적으로 허용할 수 있는 담체 등과 혼합하여, 예를 들면, 0.001％∼99.5％, 바람직하게는 0.1％∼90％ 함유하는 의약 조성물로 함으로써, 예를 들면, 인간, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이 등의 포유동물에 대하여, 상기 각종 질환의 치료제로서 이용할 수 있다.
의약으로서의 용량은, 연령, 체중, 질병의 종류, 정도 등의 환자의 상태, 투여 경로, 본 발명 화합물의 종류, 염인지 아닌지, 염의 종류 등을 고려한 다음 조정하는 것이 바람직하지만, 통상은, 성인에 대하여 본 발명 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염의 유효 성분량으로서, 경구 투여의 경우, 1일당 0.01mg∼5g/성인의 범위 내, 바람직하게는 1mg∼500mg/성인의 범위 내가 적당하다. 경우에 따라서는, 이 이하여도 충분하고, 또 반대로 이 이상의 용량을 필요로 하는 경우도 있다. 통상, 1일 1회 또는 수회에 나누어 투여하거나, 또는 정맥내 투여의 경우에는, 급속 투여하거나 또는 24시간 이내에서 지속적으로 투여할 수 있다.
본 발명 화합물의 하나 이상의 수소, 탄소 및/또는 다른 원자는, 각각 수소, 탄소 및/또는 다른 원자의 동위체로 치환될 수 있다. 그와 같은 동위체의 예로는, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I 및 36Cl, 즉 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 유황, 불소, 요오드 및 염소가 포함된다. 이러한 동위체로 치환된 화합물은, 의약품으로서도 유용하며, 본 발명 화합물의 모든 방사성 표지체를 포함한다.
이하에, 비교예, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 자세히 설명하지만, 이들은 본 발명을 이것으로 한정하는 것은 아니다.
실시예 중, 이하의 약호를 사용한다.
TFA: 트리플루오로초산
Pd-C: 팔라듐-탄소
Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)비스팔라듐
Pd(PPh3)4: 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐
PdCl2(PPh3)2: 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로리드
Pd(OAc)2: 초산팔라듐(Ⅱ)
Xantphos: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
PPh3: 트리페닐포스핀
Boc2O: 이탄산디-tert-부틸
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU: O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
THF: 테트라히드로푸란
DME: 디메톡시에탄
DMF: 디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
NMP: N-메틸피롤리돈
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
TEA: 트리에틸아민
BH3-THF: 보란-테트라히드로푸란 콤플렉스
CDCl3: 중(重)클로로포름
TLC: 박층 크로마토그래피
MS: 매스 스펙트로메트리
LCMS: 고속액체 크로마토 질량 분석
ESI: 전자 충격 이온화법(Electron Spray Ionization)
M: 몰 농도(mol/L)
MS는, LCMS에 의해 측정했다. 이온화법으로는, ESI법을 이용했다. 관측된 질량 분석의 값을 m/z로 표시한다.
LCMS의 측정 조건은 이하와 같다.
분석 기기: ACQUITY UPLC MS/PDA 시스템(워터스사 제조)
질량 분석계: Waters 3100 MS 검출기
포토다이오드 어레이 검출기: ACQUITY PDA 검출기(UV 검출 파장: 210∼400nm)
컬럼: Acquity BEH C18, 1.7㎛, 2.1×50mm
유속: 0.5mL/min
컬럼 온도: 40℃
용매;
A액: 0.1％ 포름산/H2O(v/v; 이하 동일)
B액: 0.1％ 포름산/아세토니트릴
1H NMR 스펙트럼은, JNM-ECS400형 핵자기 공명 장치(가부시키가이샤 JEOL RESONANCE 제조)에 의해 측정했다. 관측된 피크를 화학 시프트값 δ(ppm)로 표시한다(s＝싱글렛, d＝더블렛, t＝트리플렛, q＝콰르텟, brs＝브로드 싱글렛, m＝멀티플렛, dd＝더블 더블렛, dt＝더블 트리플렛).
마이크로파 실험은, Initiator 60(Biotage 제조)을 사용했다. 40-250℃의 온도를 달성할 수 있고, 20바까지의 압력에 도달할 수 있다.
본 명세서에서의 화합물명은, IUPAC의 규칙에 준거한 명명 소프트웨어, ACD/NAME(등록상표, Advanced Chemistry Development Inc.)을 사용하거나, ChemBioDraw(버전 14.0, Cambridge Soft사 제조)를 사용하거나, 또는 IUPAC 명명법에 준하여 명명한 것이다.
화합물명의 r 및 s(소문자)는, IUPAC 규칙에 따라, 유사(擬似) 부제 탄소 원자의 입체 화학을 나타낸다.
참고예 1 tert -부틸 [2- 메틸 -2-(피페리딘-4-일)프로필]카르바메이트
[공정 1] tert-부틸 [2-메틸-2-(피리딘-4-일)프로필]카르바메이트의 제조
2-메틸-2-(피리딘-4-일)프로판-1-아민(0.50g)의 디클로로메탄(5mL) 용액에, TEA(0.51mL), Boc2O(0.84mL)를 첨가하고, 실온에서 교반했다. TLC로 원료의 소실을 확인 후, 반응액을 감압 농축했다. 얻어진 잔사(殘渣)를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(0.61g)을 얻었다. MS(m/z): 251.3[M＋H]＋
[공정 2] tert-부틸 [2-메틸-2-(피페리딘-4-일)프로필]카르바메이트의 제조
공정 1에서 얻어진 tert-부틸 [2-메틸-2-(피리딘-4-일)프로필]카르바메이트(0.60g)의 메탄올(9.75mL) 용액에, 탈기 후, 아르곤 분위기하, 실온에서 교반하면서 6M 염산(0.48mL), 산화백금(Ⅳ)(60mg)을 첨가했다. 반응계 중을 수소로 치환하고, 수소 분위기하, 실온에서 교반했다. TLC로 원료의 소실을 확인 후, 반응액을, 탄산수소나트륨을 포함한 셀라이트(등록상표)로 여과하고, 용매를 감압 증류로 제거(留去)했다. 잔사를 초산에틸에 용해 후, 헥산을 첨가하고 현탁시켜 침전을 여과해 취하여(濾取), 표제 화합물(0.54g)을 얻었다. MS(m/z): 257.3[M＋H]＋
참고예 2 tert -부틸 [2-{[ tert - 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 }-2-(피페리딘-4-일)에틸]카르바메이트
[공정 1] 벤질 4-(1-히드록시-2-니트로에틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
벤질 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(0.50g)의 THF(6.25mL), tert-부탄올(6.25mL) 용액에, 빙냉하, 니트로메탄(0.22mL), 칼륨 tert-부톡시드(0.23g)를 첨가하고, 실온에서 30분 교반했다. 반응액에 초산을 첨가하고, 초산에틸로 희석 후, 유기층을 물로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류로 제거 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(0.59g)을 얻었다.
[공정 2] 벤질 4-(1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-니트로에틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
공정 1에서 얻어진 벤질 4-(1-히드록시-2-니트로에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.25g)의 DMF(1.25mL) 용액에, 이미다졸(0.13g), tert-부틸디메틸클로로실란(0.29g)을 첨가하고, 실온에서 3일 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석 후, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(0.25g)을 얻었다.
[공정 3] 벤질 4-(2-아미노-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
공정 2에서 얻어진 벤질 4-(1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-니트로에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.25g)의 에탄올(0.25mL), 물(0.5mL) 용액에, 염화암모늄(16mg), 철분(0.33g)을 첨가하고, 80℃에서 3시간 교반했다. 불용물을 셀라이트(등록상표) 여과하고, 셀라이트를 초산에틸로 세정했다. 여액(濾液)을 물로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류로 제거하여, 표제 화합물(0.20g)을 얻었다.
[공정 4] 벤질 4-(2,2,3,3,10,10-헥사메틸-8-옥소-4,9-디옥사-7-아자-3-실라운데칸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 1의 공정 1에 준한 방법에 의해, 2-메틸-2-(피리딘-4-일)프로판-1-아민 대신에, 공정 3에서 얻어진 벤질 4-(2-아미노-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(0.20g)를 이용하여, 표제 화합물(0.24g)을 얻었다.
[공정 5] tert-부틸 [2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(피페리딘-4-일)에틸]카르바메이트의 제조
공정 4에서 얻어진 벤질 4-(2,2,3,3,10,10-헥사메틸-8-옥소-4,9-디옥사-7-아자-3-실라운데칸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트(0.24g)의 메탄올(4.40mL) 용액에, 탈기 후, 아르곤 분위기하, 실온에서 교반하면서 10％ Pd-C(24mg)를 첨가하고, 수소 분위기하 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 셀라이트(등록상표) 여과한 후, 용매를 감압 증류로 제거하여, 표제 화합물(0.16g)을 얻었다. MS(m/z): 359.4[M＋H]＋
참고예 3 벤질 {1-[( 1r,4r )-4- 아미노시클로헥실 ]에틸}카르바메이트
[공정 1] tert-부틸 [(1r,4r)-4-아세틸시클로헥실]카르바메이트의 제조
tert-부틸 {(1r,4r)-4-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로헥실}카르바메이트(0.60g)의 디에틸에테르(8mL) 용액에, 빙냉하, 메틸마그네슘브로미드(1M 디에틸에테르 용액, 5.24mL)를 첨가하고, 실온에서 교반했다. TLC로 원료의 소실을 확인 후, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(0.41g)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 [(1r,4r)-4-(1-아미노에틸)시클로헥실]카르바메이트의 제조
공정 1에서 얻어진 tert-부틸 [(1r,4r)-4-아세틸시클로헥실]카르바메이트(0.25g)의 메탄올(5mL) 용액에, 초산암모늄(0.65g), 시아노수소화붕소나트륨(80mg)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응액에 2M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로 한 후, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거하여, 표제 화합물(0.38g)을 얻었다.
[공정 3] 벤질 (1-{(1r,4r)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}에틸)카르바메이트의 제조
공정 2에서 얻어진 tert-부틸 [(1r,4r)-4-(1-아미노에틸)시클로헥실]카르바메이트(0.20g)의 디클로로메탄(5mL) 용액에, 빙냉하, DIPEA(0.29mL), 클로로포름산 벤질(0.15mL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 30분 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거하여, 표제 화합물(0.30g)을 얻었다.
[공정 4] 벤질 {1-[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]에틸}카르바메이트의 제조
공정 3에서 얻어진 벤질 (1-{(1r,4r)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}에틸)카르바메이트(0.30g)에 염화수소(4M 1,4-디옥산 용액, 3mL)를 첨가하고, 실온에서 20분 교반했다. 반응액을 2M 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거하여, 표제 화합물(0.20g)을 얻었다.
참고예 4 벤질 {2-[( 1r,4r )-4- 아미노시클로헥실 ]에틸}카르바메이트
[공정 1] 벤질 (2-{(1r,4r)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}에틸)카르바메이트의 제조
참고예 3의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 [(1r,4r)-4-(1-아미노에틸)시클로헥실]카르바메이트 대신에, tert-부틸 [(1r,4r)-4-(2-아미노에틸)시클로헥실]카르바메이트(0.20g)를 이용하여, 표제 화합물(0.21g)을 얻었다.
[공정 2] 벤질 {2-[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]에틸}카르바메이트의 제조
참고예 3의 공정 4에 준한 방법에 의해, 벤질 (1-{(1r,4r)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}에틸)카르바메이트 대신에, 참고예 4의 공정 1에서 얻어진 벤질 (2-{(1r,4r)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}에틸)카르바메이트(0.21g)를 이용하여, 표제 화합물(90mg)을 얻었다. MS(m/z): 277.2[M＋H]＋
참고예 5 tert -부틸 (1S)-1-아미노-7- 아자스피로[3.5]노난 -7- 카르복실레이트
[공정 1] tert-부틸 (1E)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트의 제조
tert-부틸 1-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(0.50g), (S)-(-)-2-메틸-2-프로판술핀아미드(0.41g)의 오르토티탄산 테트라에틸(1.53g) 용액, 60℃에서 밤새 교반했다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 물을 첨가했다. 반응액을 셀라이트(등록상표) 여과하고, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(0.60g)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트의 제조
공정 1에서 얻어진 tert-부틸 (1E)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(0.60g)의 THF(8.36mL), 물(0.44mL) 용액에, -80℃에서 수소화붕소나트륨(0.13g)을 첨가하고, -80℃로부터 실온으로 승온하면서 4시간 교반했다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(465mg), 및 tert-부틸 (1R)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(23mg)를 얻었다. 입체 화학은, 생리 활성 및 확정된 구조의 유사성에 따라 (임의로) 배정했다.
[공정 3] tert-부틸 (1S)-1-아미노-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트의 제조
공정 2에서 얻어진 tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(465mg)의 메탄올(2.7mL) 용액에, 빙냉하, 염화수소(4M 1,4-디옥산 용액, 0.354mL)를 첨가하고, 3시간 교반했다. 반응액에 2M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 염기성으로 한 후, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거하여, 표제 화합물(311mg)을 얻었다.
참고예 6 tert -부틸 (1R)-1-아미노-7- 아자스피로[3.5]노난 -7- 카르복실레이트
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 참고예 5의 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 (1R)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(23mg)를 이용하여, 표제 화합물(14mg)을 얻었다.
참고예 7 tert -부틸 {( 1S,4r )-4-[(1S)-1- 아미노에틸 ] 시클로헥실 }카르바메이트
[공정 1] tert-부틸 [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}시클로헥실]카르바메이트의 제조
참고예 5의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 1-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 참고예 3의 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 [(1r,4r)-4-아세틸시클로헥실]카르바메이트(15.4g)를 이용하여, 표제 화합물(20.9g)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 {(1S,4r)-4-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]시클로헥실}카르바메이트의 제조
디클로로(p-시멘)루테늄(Ⅱ), 다이머(3.72g), 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(1.16mL) 및 몰레큘러 시브 4A(20.9g)의 2-프로판올(140mL) 현탁액을 탈기하고, 아르곤 분위기하, 80℃에서 30분 교반했다. 계속해서, 50℃에서 교반하면서 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}시클로헥실]카르바메이트(20.9g)의 2-프로판올(70mL) 용액에, 칼륨 tert-부톡시드(3.4g)를 첨가하고, 3시간 교반했다. 반응액을 셀라이트(등록상표) 여과하고, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(17.4g)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 {(1S,4r)-4-[(1S)-1-아미노에틸]시클로헥실}카르바메이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 {(1S,4r)-4-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]시클로헥실}카르바메이트(17.4g)를 이용하여, 표제 화합물(8.5g)을 얻었다.
참고예 8 tert -부틸 {( 1R,4r )-4-[(1R)-1- 아미노에틸 ] 시클로헥실 } 카르바메이트
[공정 1] tert-부틸 [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}시클로헥실]카르바메이트의 제조
참고예 7의 공정 1에 준한 방법에 의해, (S)-(－)-2-메틸-2-프로판술핀아미드 대신에, (R)-(＋)-2-메틸-2-프로판술핀아미드를 이용하여, 표제 화합물(6.0g)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 {(1R,4r)-4-[(1R)-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]시클로헥실}카르바메이트의 제조
참고예 7의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}시클로헥실]카르바메이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}시클로헥실]카르바메이트(6.0g)를 이용하여, 표제 화합물(4.8g)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 {(1R,4r)-4-[(1R)-1-아미노에틸]시클로헥실}카르바메이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 {(1R,4r)-4-[(1R)-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]시클로헥실}카르바메이트(4.8g)를 이용하여, 표제 화합물(2.7g)을 얻었다.
참고예 9 벤질 4-[(1R)-1-아미노-2,2- 디플루오로에틸 ]피페리딘-1- 카르복실레이트
[공정 1] 벤질 4-[(E)-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 5의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 1-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 벤질 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(1.0g)를 이용하여, 표제 화합물(1.15g)을 얻었다.
[공정 2] 벤질 4-[(1R)-2,2-디플루오로-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
칼륨 tert-부톡시드(0.74g)의 THF(10mL) 현탁액에, 공정 1에서 얻어진 벤질 4-[(E)-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(1.15g), (디플루오로메틸)트리메틸실란(0.90mL)의 THF(10mL) 용액을 -78℃에서 적하(滴下)하고, 0℃까지 승온하면서 2시간 교반했다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(164mg)을 얻었다.
[공정 3] 벤질 4-[(1R)-1-아미노-2,2-디플루오로에틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 벤질 4-[(1R)-2,2-디플루오로-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(164mg)를 이용하여, 표제 화합물(104mg)을 얻었다.
참고예 10 tert-부틸 4-(1- 아미노에틸 )-4- 메틸피페리딘 -1- 카르복실레이트
참고예 3의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 [(1r,4r)-4-아세틸시클로헥실]카르바메이트 대신에, tert-부틸 4-아세틸-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(0.66g)(예를 들면, WO2013/182546에 기재된 방법에 준하여 합성했다)를 이용하여, 표제 화합물(0.60g)을 얻었다.
참고예 11 tert -부틸 [( 1r,4r )-4-( 술파닐메틸)시클로헥실]카르바메이트
S-({(1r,4r)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}메틸) 에탄티오에이트(100mg)(예를 들면, WO2013/007765에 기재된 방법에 준하여 합성했다)의 메탄올(0.6mL) 용액에, 탄산칼륨(96mg)을 첨가하고, 50℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 2M 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 디에틸에테르로 추출했다. 유기층을 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거하여, 표제 화합물(70mg)을 얻었다.
참고예 12 tert-부틸 4-[(1S)-1- 아미노에틸 ]-4- 플루오로피페리딘 -1- 카르복실레이트
[공정 1] tert-부틸 4-플루오로-4-[(E)-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 5의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 1-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, tert-부틸 4-플루오로-4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(4.34g)를 이용하여, 표제 화합물(4.19g)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 4-플루오로-4-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
메틸리튬(1.14M 디에틸에테르 용액, 10.5mL)의 톨루엔(50mL) 용액에, -80℃에서 교반하면서, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 4-플루오로-4-[(E)-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(2.0g)의 톨루엔(10mL) 용액을 적하하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거하여, 표제 화합물(2.13g)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 4-플루오로-4-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(2.13g)를 이용하여, 표제 화합물(1.49g)을 얻었다.
참고예 13 tert -부틸 [( 1r,4r )-4-( 아미노메틸 ) 시클로헥실 ] 메틸카르바메이트
[공정 1] tert-부틸 {(1r,4r)-4-[(디벤질아미노)메틸]시클로헥실}카르바메이트의 제조
tert-부틸 [(1r,4r)-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르바메이트 염산염(150mg), 탄산칼륨(235mg), 벤질브로미드(194mg) 및 아세토니트릴(5mL)의 혼합물을, 75℃에서 17시간 교반했다. 반응액을 물로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(208mg)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 {(1r,4r)-4-[(디벤질아미노)메틸]시클로헥실}메틸카르바메이트의 제조
공정 1에서 얻어진 tert-부틸 {(1r,4r)-4-[(디벤질아미노)메틸]시클로헥실}카르바메이트(205mg)의 DMF(3mL) 용액에, 빙냉하, 60％ 수소화나트륨(24mg)을 첨가하고, 같은 온도에서 30분 교반한 후, 요오도메탄(214mg)을 첨가하고, 같은 온도에서 2.5시간 교반했다. 60％ 수소화나트륨(120mg), 요오도메탄(456mg)을 추가하여, 실온에서 1시간 더 교반했다. 빙냉하, 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거하여, 표제 화합물(192mg)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 [(1r,4r)-4-(아미노메틸)시클로헥실]메틸카르바메이트의 제조
참고예 2의 공정 5에 준한 방법에 의해, 벤질 4-(2,2,3,3,10,10-헥사메틸-8-옥소-4,9-디옥사-7-아자-3-실라운데칸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 {(1r,4r)-4-[(디벤질아미노)메틸]시클로헥실}메틸카르바메이트(185mg)를 이용하여, 표제 화합물(101mg)을 얻었다.
참고예 14 tert -부틸 (3S)-3-(2-아미노프로필) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
[공정 1] tert-부틸 (3S)-3-{2-[메톡시(메틸)아미노]-2-옥소에틸}피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
[(3S)－1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]초산(460mg)의 DMF(4mL) 용액에, HATU(915mg), N,O-디메틸히드록실아민 염산염(235mg), DIPEA(0.69mL)를 첨가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거하여, 표제 화합물(545mg)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 (3S)-3-(2-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 3의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {(1r,4r)-4-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로헥실}카르바메이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 (3S)-3-{2-[메톡시(메틸)아미노]-2-옥소에틸}피롤리딘-1-카르복실레이트(545mg)를 이용하여, 표제 화합물(340mg)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 (3S)-3-(2-아미노프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 3의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 [(1r,4r)-4-아세틸시클로헥실]카르바메이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 (3S)-3-(2-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트(340mg)를 이용하여, 표제 화합물(300mg)을 얻었다.
참고예 15 tert-부틸 (3R)-3-(2-아미노프로필) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트
[공정 1] tert-부틸 (3R)-3-{2-[메톡시(메틸)아미노]-2-옥소에틸}피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 14의 공정 1에 준한 방법에 의해, [(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]초산 대신에, [(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]초산(460mg)을 이용하여, 표제 화합물(545mg)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 (3R)-3-(2-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 3의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {(1r,4r)-4-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로헥실}카르바메이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 (3R)-3-{2-[메톡시(메틸)아미노]-2-옥소에틸}피롤리딘-1-카르복실레이트(545mg)를 이용하여, 표제 화합물(380mg)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 (3R)-3-(2-아미노프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 3의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 [(1r,4r)-4-아세틸시클로헥실]카르바메이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 (3R)-3-(2-옥소프로필)피롤리딘-1-카르복실레이트(380mg)를 이용하여, 표제 화합물(190mg)을 얻었다.
참고예 16 tert -부틸 {( 1S,3R )-3-[(1S)-1- 아미노에틸 ]-2,2- 디메틸시클로부틸 }카르바메이트
[공정 1] tert-부틸 [(1S,3R)-3-아세틸-2,2-디메틸시클로부틸]카르바메이트의 제조
(1S,3R)-3-아세틸-2,2-디메틸시클로부탄-1-카르복시산(3.5g)(예를 들면, Journal of Organic Chemistry, 2000, 65, 3934-3940. 에 기재된 방법에 준하여 합성했다)의 tert-부탄올(40mL) 현탁액에, 디페닐포스포릴아지드(5.3mL), TEA(4.3mL)를 첨가하고, 85℃에서 15시간 교반했다. 반응액에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(1.4g)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 [(1S,3R)-2,2-디메틸-3-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}시클로부틸]카르바메이트의 제조
참고예 5의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 1-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 [(1S,3R)-3-아세틸-2,2-디메틸시클로부틸]카르바메이트(1.4g)를 이용하여, 표제 화합물(700mg)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 {(1S,3R)-2,2-디메틸-3-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]시클로부틸}카르바메이트의 제조
참고예 7의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}시클로헥실]카르바메이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 [(1S,3R)-2,2-디메틸-3-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}시클로부틸]카르바메이트(500mg)를 이용하여, 표제 화합물(450mg)을 얻었다.
[공정 4] tert-부틸 {(1S,3R)-3-[(1S)-1-아미노에틸]-2,2-디메틸시클로부틸}카르바메이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 {(1S,3R)-2,2-디메틸-3-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]시클로부틸}카르바메이트(450mg)를 이용하여, 표제 화합물(300mg)을 얻었다.
참고예 17 tert -부틸 4-[(1S)-1-아미노프로필]피페리딘-1- 카르복실레이트
[공정 1] tert-부틸 4-[(E)-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 8의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 [(1r,4r)-4-아세틸시클로헥실]카르바메이트 대신에, tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(4.0g)를 이용하여, 표제 화합물(5.0g)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 4-[(1S)-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}프로필]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
공정 1에서 얻어진 tert-부틸 4-[(E)-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(5.0g)의 디클로로메탄(64mL) 용액에, -78℃에서 에틸마그네슘브로미드(3M 디에틸에테르 용액, 10.6mL)를 적하하고, 같은 온도에서 15분 교반했다. 계속해서, -78℃로부터 0℃로 승온하면서 2시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거하여, 표제 화합물(5.4g)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 4-[(1S)-1-아미노프로필]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 4-[(1S)-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}프로필]피페리딘-1-카르복실레이트(5.4g)를 이용하여, 표제 화합물(3.6g)을 얻었다.
참고예 18 tert -부틸 4-[(1R)-1-아미노-2,2- 디플루오로에틸 ]-4- 플루오로피페리딘 -1-카르복실레이트
[공정 1] tert-부틸 4-[(1R)-2,2-디플루오로-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 9의 공정 2에 준한 방법에 의해, 벤질 4-[(E)-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(1.15g), (디플루오로메틸)트리메틸실란 대신에, 참고예 12의 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 4-플루오로-4-[(E)-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(500mg)를 이용하여, 표제 화합물(390mg)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 4-[(1R)-1-아미노-2,2-디플루오로에틸]-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 참고예 18의 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 4-[(1R)-2,2-디플루오로-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(320mg)를 이용하여, 표제 화합물(78mg)을 얻었다.
참고예 19 벤질 4-( 아미노메틸 )-3- 메틸피페리딘 -1- 카르복실레이트
[공정 1] tert-부틸 [(3-메틸피리딘-4-일)메틸]카르바메이트의 제조
참고예 1의 공정 1에 준한 방법에 의해, 2-메틸-2-(피리딘-4-일)프로판-1-아민 대신에, 1-(3-메틸피리딘-4-일)메탄아민(150mg)을 이용하여, 표제 화합물(236mg)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 [(3-메틸피페리딘-4-일)메틸]카르바메이트의 제조
참고예 1의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 [2-메틸-2-(피리딘-4-일)프로필]카르바메이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 [(3-메틸피리딘-4-일)메틸]카르바메이트(220mg)를 이용하여, 표제 화합물(46mg)을 얻었다. MS(m/z): 229.3[M＋H]＋
[공정 3] 벤질 4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 3의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 [(1r,4r)-4-(1-아미노에틸)시클로헥실]카르바메이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 [(3-메틸피페리딘-4-일)메틸]카르바메이트(110mg)를 이용하여, 표제 화합물(186mg)을 얻었다.
[공정 4] 벤질 4-(아미노메틸)-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 3의 공정 4에 준한 방법에 의해, 벤질 (1-{(1r,4r)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}에틸)카르바메이트 대신에, 공정 3에서 얻어진 벤질 4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(186g)를 이용하여, 표제 화합물(109mg)을 얻었다.
참고예 20 tert -부틸 2-[(1S)-1- 아미노에틸 ]-7- 아자스피로[3.5]노난 -7- 카르복실레이트
[공정 1] tert-부틸 2-[(E)-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}메틸]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트의 제조
참고예 8의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 [(1r,4r)-4-아세틸시클로헥실]카르바메이트 대신에, tert-부틸 2-포르밀-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(364mg)를 이용하여, 표제 화합물(342mg)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 2-[(1S)-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트의 제조
참고예 17의 공정 2에 준한 방법에 의해, 참고예 20의 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 2-[(E)-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}메틸]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(342mg) 및 메틸마그네슘브로미드를 이용하여, 표제 화합물(341mg)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 2-[(1S)-1-아미노에틸]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 2-[(1S)-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(341mg)를 이용하여, 표제 화합물(249mg)을 얻었다.
참고예 21 벤질 4-( 아미노메틸 )-2- 메틸피페리딘 -1- 카르복실레이트
[공정 1] tert-부틸 [(2-메틸피리딘-4-일)메틸]카르바메이트의 제조
참고예 1의 공정 1에 준한 방법에 의해, 2-메틸-2-(피리딘-4-일)프로판-1-아민 대신에, 1-(2-메틸피리딘-4-일)메탄아민(150mg)을 이용하여, 표제 화합물(256mg)을 얻었다. MS(m/z): 223.2[M＋H]＋
[공정 2] tert-부틸 [(2-메틸피페리딘-4-일)메틸]카르바메이트의 제조
참고예 1의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 [2-메틸-2-(피리딘-4-일)프로필]카르바메이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 [(2-메틸피리딘-4-일)메틸]카르바메이트(256mg)를 이용하여, 표제 화합물(252mg)을 얻었다. MS(m/z): 229.3[M＋H]＋
[공정 3] 벤질 4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 3의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 [(1r,4r)-4-(1-아미노에틸)시클로헥실]카르바메이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 [(2-메틸피페리딘-4-일)메틸]카르바메이트(252mg)를 이용하여, 표제 화합물(248mg)을 얻었다.
[공정 4] 벤질 4-(아미노메틸)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 3의 공정 4에 준한 방법에 의해, 벤질 (1-{(1r,4r)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}에틸)카르바메이트 대신에, 공정 3에서 얻어진 벤질 4-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(248g)를 이용하여, 표제 화합물(209mg)을 얻었다.
참고예 22 tert -부틸 4-[(1S)-1- 아미노에틸 ]-4- 메틸피페리딘 -1- 카르복실레이트
[공정 1] tert-부틸 4-메틸-4-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 5의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 1-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, tert-부틸 4-아세틸-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(580mg)를 이용하여, 표제 화합물(320mg)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 4-메틸-4-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 7의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}시클로헥실]카르바메이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 4-메틸-4-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}피페리딘-1-카르복실레이트(320mg)를 이용하여, 표제 화합물(180mg)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]-4-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 4-메틸-4-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(180mg)를 이용하여, 표제 화합물(107mg)을 얻었다.
참고예 23 tert -부틸 {( 1R,3s )-3-[(1S)-1- 아미노에틸 ] 시클로부틸 } 카르바메이트
[공정 1] tert-부틸 {(1s,3s)-3-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로부틸}카르바메이트의 제조
참고예 14의 공정 1에 준한 방법에 의해, [(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]초산 대신에, (1s,3s)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로부탄-1-카르복시산(36.3g)을 이용하여, 표제 화합물(44.7g)을 얻었다. MS(m/z): 259.6[M＋H]＋
[공정 2] tert-부틸 [(1s,3s)-3-아세틸시클로부틸]카르바메이트의 제조
참고예 3의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {(1r,4r)-4-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로헥실}카르바메이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 {(1s,3s)-3-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로부틸}카르바메이트(44.7g)를 이용하여, 표제 화합물(33.8g)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 [(1s,3s)-3-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}시클로부틸]카르바메이트의 제조
참고예 5의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 1-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 [(1s,3s)-3-아세틸시클로부틸]카르바메이트(32.8g)를 이용하여, 표제 화합물(24g)을 얻었다.
[공정 4] tert-부틸 {(1R,3s)-3-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]시클로부틸}카르바메이트의 제조
참고예 7의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}시클로헥실]카르바메이트 대신에, 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 [(1s,3s)-3-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}시클로부틸]카르바메이트(23.4g)를 이용하여, 표제 화합물(11.2g)을 얻었다.
[공정 5] tert-부틸 {(1R,3s)-3-[(1S)-1-아미노에틸]시클로부틸}카르바메이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 4에서 얻어진 tert-부틸 {(1R,3s)-3-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]시클로부틸}카르바메이트(11.2g)를 이용하여, 표제 화합물(7.2g)을 얻었다.
참고예 24 tert -부틸 4-[(1R)-1-아미노-2,2,2- 트리플루오로에틸 ]피페리딘-1-카르복실레이트
[공정 1] tert-부틸 4-{(1E)-2,2,2-트리플루오로-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 5의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 1-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, tert-부틸 4-(트리플루오로아세틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1.26g)를 이용하여, 표제 화합물(640mg)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 4-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
공정 1에서 얻어진 tert-부틸 4-{(1E)-2,2,2-트리플루오로-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}피페리딘-1-카르복실레이트(300mg) THF(8mL) 용액에, 빙냉하, 리튬 트리-sec-부틸보로히드리드(1M THF 용액, 1.6mL)를 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(133mg)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 4-[(1R)-1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 4-[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(133mg)를 이용하여, 표제 화합물(76mg)을 얻었다.
참고예 25 tert -부틸 4-[(1S)-1-아미노-2,2,2- 트리플루오로에틸 ]피페리딘-1-카르복실레이트
[공정 1] tert-부틸 4-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 24의 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 4-{(1E)-2,2,2-트리플루오로-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}피페리딘-1-카르복실레이트(300mg)의 THF(8mL), 물(0.16mL) 용액에, -50℃에서, 수소화붕소나트륨(30mg)을 첨가하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(111mg)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 4-[(1S)-1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 4-[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(111mg)를 이용하여, 표제 화합물(67mg)을 얻었다.
참고예 26 tert -부틸 6-[(1S)-1- 아미노에틸 ]-2- 아자스피로[3.3]헵탄 -2- 카르복실레이트
[공정 1] tert-부틸 6-[(E)-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 제조
참고예 8의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 [(1r,4r)-4-아세틸시클로헥실]카르바메이트 대신에, tert-부틸 6-포르밀-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(400mg)를 이용하여, 표제 화합물(371mg)을 얻었다. MS(m/z): 329.6[M＋H]＋
[공정 2] tert-부틸 6-[(1S)-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 제조
참고예 20의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 2-[(E)-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}메틸]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 6-[(E)-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}메틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(371mg)를 이용하여, 표제 화합물(364mg)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 6-[(1S)-1-아미노에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 6-[(1S)-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(364mg)를 이용하여, 표제 화합물(239mg)을 얻었다. MS(m/z): 241.2[M＋H]＋
참고예 27 tert -부틸 4-[(1R)-1-아미노-2- 플루오로에틸 ]피페리딘-1- 카르복실레이트
[공정 1] tert-부틸 4-[(E)-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 5의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 1-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(10g)를 이용하여, 표제 화합물(10.9g)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 4-[(1R)-2-(벤젠술포닐)-2-플루오로-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
공정 1에서 얻어진 tert-부틸 4-[(E)-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(800mg), 플루오로메틸페닐술폰(462mg)의 THF(13mL) 용액에, 아르곤 분위기하, -80℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(1.1M THF 용액, 2.5mL)를 적하하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거하여, 표제 화합물(1.26g)을 얻었다. MS(m/z): 491.7[M＋H]＋
[공정 3] tert-부틸 4-[(1R)-2-플루오로-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
공정 2에서 얻어진 tert-부틸 4-[(1R)-2-(벤젠술포닐)-2-플루오로-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(1.2g)의 메탄올(24mL) 용액에, 마그네슘(1.2g)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(283mg)을 얻었다.
[공정 4] tert-부틸 4-[(1R)-1-아미노-2-플루오로에틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 4-[(1R)-2-플루오로-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(283mg)를 이용하여, 표제 화합물(201mg)을 얻었다.
참고예 28 tert -부틸 {( 1R,3S )-3-[(1S)-1- 아미노에틸 ]-2,2- 디메틸시클로부틸 }카르바메이트
[공정 1] 메틸 (1S,3R)-3-아세틸-2,2-디메틸시클로부탄-1-카르복실레이트의 제조
(1S,3R)-3-아세틸-2,2-디메틸시클로부탄-1-카르복시산(34.3g), 탄산세슘(78.8g)의 DMF(300mL) 현탁액에, 요오도메탄(15.1mL)을 첨가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(37.2g)을 얻었다.
[공정 2] 메틸 (1S,3R)-3-아세트아미드-2,2-디메틸시클로부탄-1-카르복실레이트의 제조
공정 1에서 얻어진 메틸 (1S,3R)-3-아세틸-2,2-디메틸시클로부탄-1-카르복실레이트(15.0g)를 DME(250mL)에 용해하고, 아르곤 분위기하, -78℃에서 교반하면서, 아지드화나트륨(15.9g)을 첨가한 후, 메탄술폰산(63.4mL)을 적하하고, -78℃로부터 실온으로 승온하면서 15시간 교반했다. 빙냉하, 반응액에 28％ 암모니아수를 적하하여 중화한 후, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거하여, 표제 화합물(15.0g)을 얻었다.
[공정 3] (1S,3R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2,2-디메틸시클로부탄-1-카르복시산의 제조
공정 2에서 얻어진 메틸 (1S,3R)-3-아세트아미드-2,2-디메틸시클로부탄-1-카르복실레이트(32.7g)에 4M 염산(164mL)을 첨가하고, 100℃에서 8시간 교반했다. 빙냉하, 반응액에 13M 수산화나트륨 수용액(50mL)을 첨가하여 중화한 후, DMF(180mL), TEA(45.7mL), Boc2O(41.4mL)를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 5％ 염산을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(39.4g)을 얻었다.
[공정 4] tert-부틸 {(1R,3S)-3-[메톡시(메틸)카르바모일]-2,2-디메틸시클로부틸}카르바메이트의 제조
참고예 14의 공정 1에 준한 방법에 의해, [(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]초산 대신에, 공정 3에서 얻어진 (1S,3R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2,2-디메틸시클로부탄-1-카르복시산(39.4g)을 이용하여, 표제 화합물(33.4g)을 얻었다.
[공정 5] tert-부틸 [(1R,3S)-3-아세틸-2,2-디메틸시클로부틸]카르바메이트의 제조
참고예 3의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {(1r,4r)-4-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로헥실}카르바메이트 대신에, 공정 4에서 얻어진 tert-부틸 {(1R,3S)-3-[메톡시(메틸)카르바모일]-2,2-디메틸시클로부틸}카르바메이트(8.0g)를 이용하여, 표제 화합물(3.2g)을 얻었다.
[공정 6] tert-부틸 [(1R,3S)-2,2-디메틸-3-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}시클로부틸]카르바메이트의 제조
참고예 5의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 1-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 5에서 얻어진 tert-부틸 [(1R,3S)-3-아세틸-2,2-디메틸시클로부틸]카르바메이트(3.2g)를 이용하여, 표제 화합물(2.2g)을 얻었다.
[공정 7] tert-부틸 {(1R,3S)-2,2-디메틸-3-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]시클로부틸}카르바메이트의 제조
참고예 7의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}시클로헥실]카르바메이트 대신에, 공정 6에서 얻어진 tert-부틸 [(1R,3S)-2,2-디메틸-3-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}시클로부틸]카르바메이트(2.2g)를 이용하여, 표제 화합물(760mg)을 얻었다.
[공정 8] tert-부틸 {(1R,3S)-3-[(1S)-1-아미노에틸]-2,2-디메틸시클로부틸}카르바메이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 7에서 얻어진 tert-부틸 {(1R,3S)-2,2-디메틸-3-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]시클로부틸}카르바메이트(760mg)를 이용하여, 표제 화합물(520mg)을 얻었다.
참고예 29 (1S)-1-[( 1R,5S,8r )-3- 벤질 -3- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -8-일]에탄-1-아민
[공정 1] (R)-N-{(E)-[(1R,5S,8r)-3-벤질-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]메틸리딘}-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조
참고예 8의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 [(1r,4r)-4-아세틸시클로헥실]카르바메이트 대신에, 3-벤질-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르보알데히드(791mg)(예를 들면, WO2006/035303에 기재된 방법에 준하여 합성했다)를 이용하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(133mg) 및 (R)-N-{(E)-[(1R,5S,8s)-3-벤질-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]메틸리딘}-2-메틸프로판-2-술핀아미드(397mg)을 얻었다. MS(m/z): 333.3[M＋H]＋
표제 화합물: 1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.92(d, 1H), 7.34-7.19(m, 5H), 3.50(s, 2H), 2.79-2.71(m, 2H), 2.49-2.45(m, 1H), 2.44-2.35(m, 2H), 1.84-1.72(m, 2H), 1.68-1.55(m, 3H), 1.17(s, 9H)
(R)－N-{(E)-[(1R,5S,8s)-3-벤질-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]메틸리딘}-2-메틸프로판-2-술핀아미드:1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.42(d, 1H), 7.32-7.17(m, 5H), 3.47(s, 2H), 2.64(q, 1H), 2.56-2.47(m, 4H), 2.45-2.37(m, 2H), 1.97-1.86(m, 2H), 1.79-1.70(m, 2H), 1.22(s, 9H)
[공정 2] (R)-N-{(1S)-1-[(1R,5S,8r)-3-벤질-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]에틸}-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조
참고예 20의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 2-[(E)-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}메틸]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 (R)-N-{(E)-[(1R,5S,8r)-3-벤질-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]메틸리딘}-2-메틸프로판-2-술핀아미드(133mg)를 이용하여, 표제 화합물(124mg)을 얻었다.
[공정 3] (1S)-1-[(1R,5S,8r)-3-벤질-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]에탄-1-아민의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 (R)-N-{(1S)-1-[(1R,5S,8r)-3-벤질-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]에틸}-2-메틸프로판-2-술핀아미드(124mg)를 이용하여, 표제 화합물(92mg)을 얻었다.
참고예 30 (1S)-1-[( 1R,5S,8s )-3- 벤질 -3- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -8-일]에탄-1-아민
[공정 1] (R)-N-{(1S)-1-[(1R,5S,8s)-3-벤질-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]에틸}-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조
참고예 20의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 2-[(E)-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}메틸]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 참고예 29의 공정 1에서 얻어진 (R)-N-{(E)-[(1R,5S,8s)-3-벤질-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]메틸리딘}-2-메틸프로판-2-술핀아미드(397mg)를 이용하여, 표제 화합물(280mg)을 얻었다.
[공정 2] (1S)-1-[(1R,5S,8s)-3-벤질-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]에탄-1-아민의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 (R)-N-{(1S)-1-[(1R,5S,8s)-3-벤질-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]에틸}-2-메틸프로판-2-술핀아미드(280mg)를 이용하여, 표제 화합물(201mg)을 얻었다.
참고예 31 tert -부틸 4-[(1S)-1- 아미노에틸 ] 아제판 -1- 카르복실레이트
[공정 1] tert-부틸 4-[(E)-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}메틸]아제판-1-카르복실레이트의 제조
참고예 8의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 [(1r,4r)-4-아세틸시클로헥실]카르바메이트 대신에, tert-부틸 4-포르밀아제판-1-카르복실레이트(600mg)를 이용하여, 표제 화합물(524mg)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 4-[(1S)-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]아제판-1-카르복실레이트의 제조
참고예 20의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 2-[(E)-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}메틸]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 4-[(E)-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}메틸]아제판-1-카르복실레이트(524mg)를 이용하여, 표제 화합물(450mg)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]아제판-1-카르복실레이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 4-[(1S)-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]아제판-1-카르복실레이트(450mg)를 이용하여, 표제 화합물(281mg)을 얻었다. MS(m/z): 243.3[M＋H]＋
참고예 32 ( 1r,4r )-4-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 시클로헥실 } 메틸 트리플루오로메탄술포네이트
tert-부틸 [(1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실]카르바메이트(1.72g) 및 피리딘(0.73mL)의 디클로로메탄(75mL) 용액에, 빙냉하, 트리플루오로메탄술폰산무수물(1.35mL)을 적하하고, 같은 온도에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(2.43g)을 얻었다.
참고예 33 tert -부틸 5-[(1S)-1- 아미노에틸 ] 아조칸 -1- 카르복실레이트
[공정 1] tert-부틸 5-포르밀아조칸-1-카르복실레이트의 제조
tert-부틸 5-옥소아조칸-1-카르복실레이트(225mg), (메톡시메틸)트리페닐포스포늄클로리드(679mg) 및 THF(8mL)의 혼합물에, 빙냉하, 칼륨 tert-부톡시드(1M THF 용액, 1.98mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 계속해서, 1M 염산(3.96mL)을 첨가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(238mg)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 5-[(E)-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}메틸]아조칸-1-카르복실레이트의 제조
참고예 8의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 [(1r,4r)-4-아세틸시클로헥실]카르바메이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 5-포르밀아조칸-1-카르복실레이트(238mg)를 이용하여, 표제 화합물(238mg)을 얻었다. MS(m/z): 345.6[M＋H]＋
[공정 3] tert-부틸 5-[(1S)-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]아조칸-1-카르복실레이트의 제조
참고예 20의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 2-[(E)-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}메틸]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 5-[(E)-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}메틸]아조칸-1-카르복실레이트(238mg)를 이용하여, 표제 화합물(255mg)을 얻었다.
[공정 4] tert-부틸 5-[(1S)-1-아미노에틸]아조칸-1-카르복실레이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 5-[(1S)-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]아조칸-1-카르복실레이트(255mg)를 이용하여, 표제 화합물(140mg)을 얻었다.
참고예 34 tert -부틸 [( 1S,3R )-3-( 아미노메틸 )-2,2- 디메틸시클로부틸 ] 카르바메이트
[공정 1] 벤질 {[(1R,3S)-3-아세틸-2,2-디메틸시클로부틸]메틸}카르바메이트의 제조
[(1S,3S)-3-아세틸-2,2-디메틸시클로부틸]초산(5.80g)의 톨루엔(63mL) 현탁액에, TEA(6.6mL) 디페닐포스포릴아지드(8.2mL)를 첨가하고, 70℃에서 30분간 교반한 후, 벤질 알코올(3.9mL)을 첨가하고, 같은 온도에서 5시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(7.20g)을 얻었다.
[공정 2] 벤질 {[(1R,3S)-3-아세트아미드-2,2-디메틸시클로부틸]메틸}카르바메이트의 제조
참고예 28의 공정 2에 준한 방법에 의해, 메틸 (1S,3R)-3-아세틸-2,2-디메틸시클로부탄-1-카르복실레이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 벤질 {[(1R,3S)-3-아세틸-2,2-디메틸시클로부틸]메틸}카르바메이트(7.19g)를 이용하여, 표제 화합물(5.28g)을 얻었다.
[공정 3] N-[(1S,3R)-3-(아미노메틸)-2,2-디메틸시클로부틸]아세트아미드의 제조
참고예 2의 공정 5에 준한 방법에 의해, 벤질 4-(2,2,3,3,10,10-헥사메틸-8-옥소-4,9-디옥사-7-아자-3-실라운데칸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 벤질 {[(1R,3S)-3-아세트아미드-2,2-디메틸시클로부틸]메틸}카르바메이트(5.28g)를 이용하여, 표제 화합물(3.23g)을 얻었다.
[공정 4] N-{(1S,3R)-3-[(디벤질아미노)메틸]-2,2-디메틸시클로부틸}아세트아미드의 제조
참고예 13의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 [(1r,4r)-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르바메이트 염산염 대신에, 공정 3에서 얻어진 N-[(1S,3R)-3-(아미노메틸)-2,2-디메틸시클로부틸]아세트아미드(1.60g)를 이용하여, 표제 화합물(2.48g)을 얻었다.
[공정 5] tert-부틸 {(1S,3R)-3-[(디벤질아미노)메틸]-2,2-디메틸시클로부틸}카르바메이트의 제조
참고예 28의 공정 3에 준한 방법에 의해, 메틸 (1S,3R)-3-아세트아미드-2,2-디메틸시클로부탄-1-카르복실레이트 대신에, 공정 4에서 얻어진 N-{(1S,3R)-3-[(디벤질아미노)메틸]-2,2-디메틸시클로부틸}아세트아미드(2.48g)를 이용하여, 표제 화합물(2.54g)을 얻었다.
[공정 6] tert-부틸 [(1S,3R)-3-(아미노메틸)-2,2-디메틸시클로부틸]카르바메이트의 제조
참고예 2의 공정 5에 준한 방법에 의해, 벤질 4-(2,2,3,3,10,10-헥사메틸-8-옥소-4,9-디옥사-7-아자-3-실라운데칸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 대신에, 공정 5에서 얻어진 tert-부틸 {(1S,3R)-3-[(디벤질아미노)메틸]-2,2-디메틸시클로부틸}카르바메이트(2.54g)를 이용하여, 표제 화합물(1.29g)을 얻었다.
참고예 35 N-[( 1R,3S )-3-( 아미노메틸 )-2,2- 디메틸시클로부틸 ]아세트아미드
[공정 1] 벤질 {[(1S,3R)-3-아세틸-2,2-디메틸시클로부틸]메틸}카르바메이트의 제조
참고예 34의 공정 1에 준한 방법에 의해, [(1S,3S)-3-아세틸-2,2-디메틸시클로부틸]초산 대신에, [(1R,3R)-3-아세틸-2,2-디메틸시클로부틸]초산(10.0g)을 이용하여, 표제 화합물(13.6g)을 얻었다.
[공정 2] 벤질 {[(1S,3R)-3-아세트아미드-2,2-디메틸시클로부틸]메틸}카르바메이트의 제조
참고예 28의 공정 2에 준한 방법에 의해, 메틸 (1S,3R)-3-아세틸-2,2-디메틸시클로부탄-1-카르복실레이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 벤질 {[(1S,3R)-3-아세틸-2,2-디메틸시클로부틸]메틸}카르바메이트(13.6g)를 이용하여, 표제 화합물(10.6g)을 얻었다.
[공정 3] N-[(1R,3S)-3-(아미노메틸)-2,2-디메틸시클로부틸]아세트아미드의 제조
참고예 2의 공정 5에 준한 방법에 의해, 벤질 4-(2,2,3,3,10,10-헥사메틸-8-옥소-4,9-디옥사-7-아자-3-실라운데칸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 벤질 {[(1S,3R)-3-아세트아미드-2,2-디메틸시클로부틸]메틸}카르바메이트(10.6g)를 이용하여, 표제 화합물(6.5g)을 얻었다.
참고예 36 tert -부틸 {( 1S,4r )-4-[(1S)-1-아미노프로필] 시클로헥실 }카르바메이트
[공정 1] tert-부틸 [(1r,4r)-4-프로파노일시클로헥실]카르바메이트의 제조
참고예 3의 공정 1에 준한 방법에 의해, 메틸마그네슘브로미드 대신에, 에틸마그네슘브로미드를 이용하여, 표제 화합물(450mg)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]프로판이미도일}시클로헥실]카르바메이트의 제조
참고예 5의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 1-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 [(1r,4r)-4-프로파노일시클로헥실]카르바메이트(450mg)를 이용하여, 표제 화합물(300mg)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 {(1S,4r)-4-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}프로필]시클로헥실}카르바메이트의 제조
참고예 7의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}시클로헥실]카르바메이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]프로판이미도일}시클로헥실]카르바메이트(300mg)를 이용하여, 표제 화합물(115mg)을 얻었다.
[공정 4] tert-부틸 {(1S,4r)-4-[(1S)-1-아미노프로필]시클로헥실}카르바메이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 {(1S,4r)-4-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}프로필]시클로헥실}카르바메이트(112mg)를 이용하여, 표제 화합물(70mg)을 얻었다.
참고예 37 tert -부틸 {3- [(1S)-1-아미노에틸]비시클로 [1.1. 1]펜탄 -1-일}카르바메이트
[공정 1] tert-부틸 {3-[메톡시(메틸)카르바모일]비시클로[1.1.1]펜탄-1-일}카르바메이트의 제조
참고예 14의 공정 1에 준한 방법에 의해, [(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]초산 대신에, 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산(850mg)을 이용하여, 표제 화합물(960mg)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 (3-아세틸비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트의 제조
참고예 3의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {(1r,4r)-4-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로헥실}카르바메이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 {3-[메톡시(메틸)카르바모일]비시클로[1.1.1]펜탄-1-일}카르바메이트(960mg)를 이용하여, 표제 화합물(790mg)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 (3-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트의 제조
참고예 5의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 1-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 (3-아세틸비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(500mg)를 이용하여, 표제 화합물(493mg)을 얻었다.
[공정 4] tert-부틸 {3-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]비시클로[1.1.1]펜탄-1-일}카르바메이트의 제조
참고예 7의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}시클로헥실]카르바메이트 대신에, 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 (3-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)카르바메이트(493mg)를 이용하여, 표제 화합물(444mg)을 얻었다.
[공정 5] tert-부틸 {3-[(1S)-1-아미노에틸]비시클로[1.1.1]펜탄-1-일}카르바메이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 4에서 얻어진 tert-부틸 {3-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]비시클로[1.1.1]펜탄-1-일}카르바메이트(444mg)를 이용하여, 표제 화합물(302mg)을 얻었다.
참고예 38 tert -부틸 {4-[(1S)-1- 아미노에틸]큐반 -1-일}카르바메이트
[공정 1] tert-부틸 {4-[메톡시(메틸)카르바모일]큐반-1-일}카르바메이트의 제조
참고예 14의 공정 1에 준한 방법에 의해, [(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]초산 대신에, 4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]큐반-1-카르복시산을 이용하여, 표제 화합물(440mg)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 [4-아세틸큐반-1-일]카르바메이트의 제조
참고예 3의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {(1r,4r)-4-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로헥실}카르바메이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 {4-[메톡시(메틸)카르바모일]큐반-1-일}카르바메이트(440mg)를 이용하여, 표제 화합물(358mg)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 [4-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}큐반-1-일]카르바메이트의 제조
참고예 5의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 1-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 [4-아세틸큐반-1-일]카르바메이트(358mg)를 이용하여, 표제 화합물(427mg)을 얻었다.
[공정 4] tert-부틸 {4-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]큐반-1-일}카르바메이트의 제조
참고예 7의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}시클로헥실]카르바메이트 대신에, 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 [4-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}큐반-1-일]카르바메이트(427mg)를 이용하여, 표제 화합물(361mg)을 얻었다.
[공정 5] tert-부틸 {4-[(1S)-1-아미노에틸]큐반-1-일}카르바메이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 4에서 얻어진 tert-부틸 {4-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]큐반-1-일}카르바메이트(361mg)를 이용하여, 표제 화합물(259mg)을 얻었다.
참고예 39 tert -부틸 {4- [(1S)-1-아미노에틸]비시클로 [2.2. 1]헵탄 -1-일}카르바메이트
[공정 1] tert-부틸 {4-[메톡시(메틸)카르바모일]비시클로[2.2.1]헵탄-1-일}카르바메이트의 제조
참고예 14의 공정 1에 준한 방법에 의해, [(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]초산 대신에, 4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]비시클로[2.2.1]헵탄-1-카르복시산(255mg)을 이용하여, 표제 화합물(231mg)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 (4-아세틸비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트의 제조
참고예 3의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {(1r,4r)-4-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로헥실}카르바메이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 {4-[메톡시(메틸)카르바모일]비시클로[2.2.1]헵탄-1-일}카르바메이트(231mg)를 이용하여, 표제 화합물(183mg)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 {4-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]비시클로[2.2.1]헵탄-1-일}카르바메이트의 제조
공정 2에서 얻어진 tert-부틸 (4-아세틸비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트(183mg)에 (S)-(－)-2-메틸-2-프로판술핀아미드(219mg), 오르토티탄산 테트라에틸(494mg)을 첨가하고, 60℃에서 밤새 교반했다. 계속해서 THF(4mL)를 첨가하고, -50℃에서 수소화붕소나트륨(55mg)을 첨가하여, 실온으로 승온하면서 4시간 교반했다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 물을 첨가했다. 반응액을 셀라이트(등록상표) 여과하고, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(130mg)을 얻었다.
[공정 4] tert-부틸 {4-[(1S)-1-아미노에틸]비시클로[2.2.1]헵탄-1-일}카르바메이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 {4-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]비시클로[2.2.1]헵탄-1-일}카르바메이트(130mg)를 이용하여, 표제 화합물(90mg)을 얻었다.
참고예 40 tert -부틸 {( 1S,4r )-4-[(1S)-1- 아미노에틸 ] 시클로헥실 } 메틸카르바메이트
[공정 1] tert-부틸 {(1r,4r)-4-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로헥실}메틸카르바메이트의 제조
참고예 13의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {(1r,4r)-4-[(디벤질아미노)메틸]시클로헥실}카르바메이트 대신에, tert-부틸 {(1r,4r)-4-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로헥실}카르바메이트(2.0g)를 이용하여, 표제 화합물(1.68g)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 [(1r,4r)-4-아세틸시클로헥실]메틸카르바메이트의 제조
참고예 3의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {(1r,4r)-4-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로헥실}카르바메이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 {(1r,4r)-4-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로헥실}메틸카르바메이트(1.68g)를 이용하여, 표제 화합물(1.35g)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 메틸[(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}시클로헥실]카르바메이트의 제조
참고예 5의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 1-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 [(1r,4r)-4-아세틸시클로헥실]메틸카르바메이트(1.35g)를 이용하여, 표제 화합물(1.69g)을 얻었다.
[공정 4] tert-부틸 메틸{(1S,4r)-4-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]시클로헥실}카르바메이트의 제조
참고예 7의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}시클로헥실]카르바메이트 대신에, 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 메틸[(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}시클로헥실]카르바메이트(1.69g)를 이용하여, 표제 화합물(1.5g)을 얻었다.
[공정 5] tert-부틸 {(1S,4r)-4-[(1S)-1-아미노에틸]시클로헥실}메틸카르바메이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 4에서 얻어진 tert-부틸 메틸{(1S,4r)-4-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]시클로헥실}카르바메이트(1.5g)를 이용하여, 표제 화합물(880mg)을 얻었다.
참고예 41 tert -부틸 {( 1S,3R )-3-[(1S)-1- 아미노에틸 ] 시클로헥실 } 카르바메이트
[공정 1] tert-부틸 {(1S,3R)-3-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로헥실}카르바메이트의 제조
참고예 14의 공정 1에 준한 방법에 의해, [(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]초산 대신에, (1R,3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산-1-카르복시산(1.23g)을 이용하여, 표제 화합물(1.50g)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 [(1S,3R)-3-아세틸시클로헥실]카르바메이트의 제조
참고예 3의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {(1r,4r)-4-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로헥실}카르바메이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 {(1S,3R)-3-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로헥실}카르바메이트(1.50g)를 이용하여, 표제 화합물(850mg)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 [(1S,3R)-3-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}시클로헥실]카르바메이트의 제조
참고예 5의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 1-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 [(1S,3R)-3-아세틸시클로헥실]카르바메이트(850mg)를 이용하여, 표제 화합물(700mg)을 얻었다.
[공정 4] tert-부틸 {(1S,3R)-3-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]시클로헥실}카르바메이트의 제조
참고예 7의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}시클로헥실]카르바메이트 대신에, 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 [(1S,3R)-3-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}시클로헥실]카르바메이트(700mg)를 이용하여, 표제 화합물(555mg)을 얻었다.
[공정 5] tert-부틸 {(1S,3R)-3-[(1S)-1-아미노에틸]시클로헥실}카르바메이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 4에서 얻어진 tert-부틸 {(1S,3R)-3-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]시클로헥실}카르바메이트(555mg)를 이용하여, 표제 화합물(250mg)을 얻었다.
참고예 42 tert -부틸 {( 1S,4r )-4-[(1S)-1- 아미노에틸 ] 시클로헥실 } 에틸카르바메이트
[공정 1] tert-부틸 {(1S,4r)-4-[(1S)-1-(디벤질아미노)에틸]시클로헥실}카르바메이트의 제조
참고예 13의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 [(1r,4r)-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르바메이트 염산염 대신에, 참고예 7의 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 {(1S,4r)-4-[(1S)-1-아미노에틸]시클로헥실}카르바메이트(1.0g)를 이용하여, 표제 화합물(1.72g)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 {(1S,4r)-4-[(1S)-1-(디벤질아미노)에틸]시클로헥실}에틸카르바메이트의 제조
참고예 13의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {(1r,4r)-4-[(디벤질아미노)메틸]시클로헥실}카르바메이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 {(1S,4r)-4-[(1S)-1-(디벤질아미노)에틸]시클로헥실}카르바메이트(400mg)를, 요오도메탄 대신에, 요오도에탄을 이용하여, 표제 화합물(170mg)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 {(1S,4r)-4-[(1S)-1-아미노에틸]시클로헥실}에틸카르바메이트의 제조
참고예 2의 공정 5에 준한 방법에 의해, 벤질 4-(2,2,3,3,10,10-헥사메틸-8-옥소-4,9-디옥사-7-아자-3-실라운데칸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 {(1S,4r)-4-[(1S)-1-(디벤질아미노)에틸]시클로헥실}에틸카르바메이트(170mg)를 이용하여, 표제 화합물(95mg)을 얻었다.
참고예 43 tert -부틸 {( 1R,3S )-3-[(1S)-1- 아미노에틸 ] 시클로헥실 }카르바메이트
[공정 1] tert-부틸 {(1R,3S)-3-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로헥실}카르바메이트의 제조
참고예 14의 공정 1에 준한 방법에 의해, [(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]초산 대신에, (1S,3R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥산-1-카르복시산(1.1g)을 이용하여, 표제 화합물(1.33g)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 [(1R,3S)-3-아세틸시클로헥실]카르바메이트의 제조
참고예 3의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {(1r,4r)-4-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로헥실}카르바메이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 {(1R,3S)-3-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로헥실}카르바메이트(1.33g)를 이용하여, 표제 화합물(780mg)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 [(1R,3S)-3-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}시클로헥실]카르바메이트의 제조
참고예 5의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 1-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 [(1R,3S)-3-아세틸시클로헥실]카르바메이트(777mg)를 이용하여, 표제 화합물(883mg)을 얻었다.
[공정 4] tert-부틸 {(1R,3S)-3-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]시클로헥실}카르바메이트의 제조
참고예 7의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}시클로헥실]카르바메이트 대신에, 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 [(1R,3S)-3-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}시클로헥실]카르바메이트(883mg)를 이용하여, 표제 화합물(630mg)을 얻었다.
[공정 5] tert-부틸 {(1R,3S)-3-[(1S)-1-아미노에틸]시클로헥실}카르바메이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 4에서 얻어진 tert-부틸 {(1R,3S)-3-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]시클로헥실}카르바메이트(630mg)를 이용하여, 표제 화합물(375mg)을 얻었다.
참고예 44 tert -부틸 {( 1R,3S )-3-[(1S)-1- 아미노에틸 ] 시클로펜틸 }카르바메이트
[공정 1] tert-부틸 {(1R,3S)-3-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로펜틸}카르바메이트의 제조
참고예 14의 공정 1에 준한 방법에 의해, [(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]초산 대신에, (1S,3R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로펜탄 -1-카르복시산을 이용하여, 표제 화합물을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 [(1R,3S)-3-아세틸시클로펜틸]카르바메이트의 제조
참고예 3의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {(1r,4r)-4-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로헥실}카르바메이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 {(1R,3S)-3-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로펜틸}카르바메이트를 이용하여, 표제 화합물을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 {(1R,3S)-3-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]시클로펜틸}카르바메이트의 제조
참고예 39의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (4-아세틸비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 [(1R,3S)-3-아세틸시클로펜틸]카르바메이트(368mg)를 이용하여, 표제 화합물(336mg)을 얻었다.
[공정 4] tert-부틸 {(1R,3S)-3-[(1S)-1-아미노에틸]시클로펜틸}카르바메이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 {(1R,3S)-3-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]시클로펜틸}카르바메이트(336mg)를 이용하여, 표제 화합물(225mg)을 얻었다.
참고예 45 tert -부틸 {( 1S,3R )-3-[(1S)-1- 아미노에틸 ] 시클로펜틸 } 카르바메이트
[공정 1] tert-부틸 {(1S,3R)-3-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로펜틸}카르바메이트의 제조
참고예 14의 공정 1에 준한 방법에 의해, [(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]초산 대신에, (1R,3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로펜탄 -1-카르복시산을 이용하여, 표제 화합물을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 [(1S,3R)-3-아세틸시클로펜틸]카르바메이트의 제조
참고예 3의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {(1r,4r)-4-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로헥실}카르바메이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 {(1S,3R)-3-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로펜틸}카르바메이트를 이용하여, 표제 화합물을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 {(1S,3R)-3-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]시클로펜틸}카르바메이트의 제조
참고예 39의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (4-아세틸비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)카르바메이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 [(1S,3R)-3-아세틸시클로펜틸]카르바메이트(314mg)를 이용하여, 표제 화합물(215mg)을 얻었다.
[공정 4] tert-부틸 {(1S,3R)-3-[(1S)-1-아미노에틸]시클로펜틸}카르바메이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 {(1S,3R)-3-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]시클로펜틸}카르바메이트(215mg)를 이용하여, 표제 화합물(135mg)을 얻었다.
참고예 46 tert -부틸 4-[(1S)-1-아미노-2- 플루오로에틸 ]-4- 플루오로피페리딘 -1-카르복실레이트
[공정 1] tert-부틸 4-[(1R)-2-(벤젠술포닐)-2-플루오로-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 27의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 4-[(E)-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 대신에, 참고예 12의 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 4-플루오로-4-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(900mg)를 이용하여, 표제 화합물(1.33g)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 4-플루오로-4-[(1S)-2-플루오로-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 27의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 4-[(1R)-2-(벤젠술포닐)-2-플루오로-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 4-[(1R)-2-(벤젠술포닐)-2-플루오로-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(1.33g)를 이용하여, 표제 화합물(300mg)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 4-[(1S)-1-아미노-2-플루오로에틸]-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 4-플루오로-4-[(1S)-2-플루오로-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(300mg)를 이용하여, 표제 화합물(165mg)을 얻었다.
참고예 47 tert -부틸 ( 3S,4S )-4-[(1S)-1- 아미노에틸 ]-3- 메틸피페리딘 -1- 카르복실레이트 또는 tert-부틸 (3R,4R)-4-[(1S)-1- 아미노에틸 ]-3- 메틸피페리딘 -1- 카르복실레이트
[공정 1] tert-부틸 4-[메톡시(메틸)카르바모일]-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 14의 공정 1에 준한 방법에 의해, [(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]초산 대신에, 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피페리딘-4-카르복시산(시스/트랜스＝4/1, 4.1g)(예를 들면, WO2010/013037에 기재된 방법에 준하여 합성했다)을 이용하여, 표제 화합물(4.62g)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 4-아세틸-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 3의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {(1r,4r)-4-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로헥실}카르바메이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 4-[메톡시(메틸)카르바모일]-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(4.62g)를 이용하여, 표제 화합물(3.98g)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 (3S,4S)-3-메틸-4-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}피페리딘-1-카르복실레이트 또는 tert-부틸 (3R,4R)-3-메틸-4-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
공정 2에서 얻어진 tert-부틸 4-아세틸-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(1.45g)에 (S)-(－)-2-메틸-2-프로판술핀아미드(1.04g), 오르토티탄산 테트라에틸(3.27g)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반했다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 물을 첨가했다. 반응액을 셀라이트(등록상표) 여과하고, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(683mg), 및 tert-부틸 (3R,4R)-3-메틸-4-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}피페리딘-1-카르복실레이트(609mg)를 얻었다. 입체 화학은, 생리 활성 및 확정된 구조의 유사성에 따라 (임의로) 배정했다.
[공정 4] tert-부틸 (3S,4S)-3-메틸-4-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 7의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}시클로헥실]카르바메이트 대신에, 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 (3S,4S)-3-메틸-4-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}피페리딘-1-카르복실레이트(683mg)를 이용하여, 표제 화합물(426mg)을 얻었다.
[공정 5] tert-부틸 (3S,4S)-4-[(1S)-1-아미노에틸]-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 4에서 얻어진 tert-부틸 (3S,4S)-3-메틸-4-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(426mg)를 이용하여, 표제 화합물(291mg)을 얻었다.
참고예 48 tert -부틸 ( 3R,4R )-4-[(1S)-1- 아미노에틸 ]-3- 메틸피페리딘 -1- 카르복실레이트 또는 tert -부틸 ( 3S,4S )-4-[(1S)-1- 아미노에틸 ]-3- 메틸피페리딘 -1-카르 복실레이트
[공정 1] tert-부틸 (3R,4R)-3-메틸-4-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 7의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}시클로헥실]카르바메이트 대신에, 참고예 47의 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 (3R,4R)-3-메틸-4-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}피페리딘-1-카르복실레이트(609mg)를 이용하여, 표제 화합물(350mg)을 얻었다.
[공정 5] tert-부틸 (3R,4R)-4-[(1S)-1-아미노에틸]-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 (3R,4R)-3-메틸-4-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(350mg)를 이용하여, 표제 화합물(237mg)을 얻었다.
참고예 49 tert -부틸 4-[(1S)-1- 아미노에틸 ]-2- 메틸피페리딘 -1- 카르복실레이트
[공정 1] tert-부틸 4-[메톡시(메틸)카르바모일]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 14의 공정 1에 준한 방법에 의해, [(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]초산 대신에, 1-(tert-부톡시카르보닐)-2-메틸피페리딘-4-카르복시산(57.8g)을 이용하여, 표제 화합물(73.5g)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 4-아세틸-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 3의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {(1r,4r)-4-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로헥실}카르바메이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 4-[메톡시(메틸)카르바모일]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(73.5g)를 이용하여, 표제 화합물(54.7g)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 2-메틸-4-[(1S)-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
공정 2에서 얻어진, tert-부틸 4-아세틸-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(54.7g)에 (R)-(＋)-2-메틸-2-프로판술핀아미드(35.7g), 오르토티탄산 테트라이소프로필(193g)을 차례로 첨가하고, 70℃에서 12시간 교반했다. 계속해서 THF(453mL)를 첨가하고, -78℃에서 리튬 트리-sec-부틸보로히드리드(1M THF 용액, 453mL)를 첨가하고, -78℃로부터 실온으로 승온하면서 2시간 교반했다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 물을 첨가했다. 반응액을 셀라이트(등록상표) 여과하고, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(85g)을 얻었다.
[공정 4] tert-부틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 2-메틸-4-[(1S)-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(85g)를 이용하여, 표제 화합물(39.5g)을 얻었다.
참고예 50 2-아미노-3,7- 안히드로 -6-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-1,2,4,5,6-펜타데옥시-L-아라비노-헵티톨
[공정 1] tert-부틸 {(3R,6S)-6-[메톡시(메틸)카르바모일]옥산-3-일}카르바메이트의 제조
참고예 14의 공정 1에 준한 방법에 의해, [(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]초산 대신에, 2,6-안히드로-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3,4,5-트리데옥시-L-에리트로-헥손산을 이용하여, 표제 화합물을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 [(3R,6S)-6-아세틸옥산-3-일]카르바메이트의 제조
참고예 3의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {(1r,4r)-4-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로헥실}카르바메이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 {(3R,6S)-6-[메톡시(메틸)카르바모일]옥산-3-일}카르바메이트를 이용하여, 표제 화합물(450mg)을 얻었다.
[공정 3] 3,7-안히드로-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,2,4,5,6-펜타데옥시-2-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-L-아라비노-헵티톨의 제조
참고예 49의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 4-아세틸-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 [(3R,6S)-6-아세틸옥산-3-일]카르바메이트(450mg)를 이용하여, 표제 화합물(240mg)을 얻었다.
[공정 4] 2-아미노-3,7-안히드로-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,2,4,5,6-펜타데옥시-L-아라비노-헵티톨의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 3에서 얻어진 3,7-안히드로-6-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,2,4,5,6-펜타데옥시-2-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-L-아라비노-헵티톨(240mg)을 이용하여, 표제 화합물(90mg)을 얻었다.
참고예 51 tert -부틸 ( 3S,4R )-4-[(1S)-1- 아미노에틸 ]-3- 플루오로피페리딘 -1-카르복실레이트
[공정 1] tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
[(3S,4R)-1-벤질-3-플루오로피페리딘-4-일]메탄올(1.2g)(예를 들면, WO2006/069287에 기재된 방법에 준하여 합성했다)의 메탄올(20mL) 용액에, 염화수소(2M 메탄올 용액, 4mL)를 첨가하고, 탈기 후, 아르곤 분위기하, 실온에서 교반하면서 10％ Pd-C(500mg)를 첨가하고, 중압(中壓) 수소 분위기하(0.4MPa) 실온에서 밤새 교반했다. 반응액에, 포화 탄산수소나트륨 수용액, Boc2O(1.9mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 불용물을 여과 분별(濾別) 후, 초산에틸로 희석하고, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 용매를 감압 증류로 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(900mg)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-[(E)-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}메틸]피페리딘-1-카르복실레이트 제조
공정 1에서 얻어진 tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(890mg)의 디클로로메탄(7.6mL) 용액에, 2-히드록시-2-아자아다만탄(29mg), 요오도벤젠 디아세테이트(2.46g)를 첨가하고, 실온에서 교반했다. TLC로 원료의 소실을 확인 후, 반응액에 포화 탄산나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 반응액을 디클로로메탄으로 추출 후, 용매를 감압 증류로 제거하고, 얻어진 잔사에 (R)-(＋)-2-메틸-2-프로판술핀아미드(694mg)의 디클로로메탄(7.6mL) 용액에, 빙냉하, 오르토티탄산 테트라이소프로필(3.3mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 물을 첨가했다. 반응액을 셀라이트(등록상표) 여과하고, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(575mg)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-[(1S)-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 20의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 2-[(E)-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}메틸]-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-[(E)-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]이미노}메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(575mg)를 이용하여, 표제 화합물(353mg)을 얻었다.
[공정 4] tert-부틸 (3S,4R)-4-[(1S)-1-아미노에틸]-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-[(1S)-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(353mg)를 이용하여, 표제 화합물(250mg)을 얻었다.
참고예 52 tert-부틸 (3S,4S)-4-[(1S)-1-아미노에틸]-3-에틸피페리딘-1-카르복실레이트 또는 tert -부틸 ( 3R,4R )-4-[(1S)-1- 아미노에틸 ]-3- 에틸피페리딘 -1- 카르복실레이트
[공정 1] 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-에틸피페리딘-4-카르복시산의 제조
메틸 3-에티닐피리딘-4-카르복실레이트(876mg)를 메탄올(10.9mL)에 용해하고, 탈기 후, 아르곤 분위기하, 실온에서 교반하면서 2M 염산(4.1mL), 산화백금(Ⅳ)(87.6mg)을 첨가하고, 중압 수소 분위기하(0.4MPa) 실온에서 밤새 교반했다. 반응액을 셀라이트(등록상표) 여과한 후, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사에 Boc2O(1.87mL), 2M 수산화나트륨 수용액(16.3mL)을 차례로 첨가하고, 80℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 염산을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 감압 증류로 제거하고, 얻어진 잔사에 헥산을 첨가하고 현탁시켜 침전을 여과해 취하여, 표제 화합물(870mg)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 3-에틸-4-[메톡시(메틸)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 14의 공정 1에 준한 방법에 의해, [(3S)-1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일]초산 대신에, 공정 1에서 얻어진 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-에틸피페리딘-4-카르복시산(870mg)을 이용하여, 표제 화합물(960mg)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 4-아세틸-3-에틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 3의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {(1r,4r)-4-[메톡시(메틸)카르바모일]시클로헥실}카르바메이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 3-에틸-4-[메톡시(메틸)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여, 표제 화합물을 얻었다.
[공정 4] tert-부틸 (3S,4S)-3-에틸-4-{(1E)-N-[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}피페리딘-1-카르복실레이트 또는 tert-부틸 (3R,4R)-3-에틸-4-{(1E)-N-[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 47의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 4-아세틸-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 대신에, 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 4-아세틸-3-에틸피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여, 표제 화합물(490mg), 및 tert-부틸 (3R,4R)-3-에틸-4-{(1E)-N-[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}피페리딘-1-카르복실레이트(430mg)를 얻었다. 입체 화학은, 생리 활성 및 확정된 구조의 유사성에 따라 (임의로) 배정했다.
[공정 5] tert-부틸 (3S,4S)-3-에틸-4-[(1S)-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
공정 4에서 얻어진, tert-부틸 (3S,4S)-3-에틸-4-{(1E)-N-[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}피페리딘-1-카르복실레이트(490mg)를 THF(6.8mL)에 용해하고, -78℃에서 리튬 트리-sec-부틸보로히드리드(1M THF 용액, 2.7mL)를 첨가하고, -78℃로부터 실온으로 승온하면서 교반했다. TLC로 원료의 소실을 확인 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(472mg)을 얻었다.
[공정 6] tert-부틸 (3S,4S)-4-[(1S)-1-아미노에틸]-3-에틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 5에서 얻어진 tert-부틸 (3S,4S)-3-에틸-4-[(1S)-1-{[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(472mg)를 이용하여, 표제 화합물(240mg)을 얻었다.
참고예 53 tert-부틸 (3R,4R)-4-[(1S)-1-아미노에틸]-3-에틸피페리딘-1-카르복실레이트 또는 tert -부틸 ( 3S,4S )-4-[(1S)-1- 아미노에틸 ]-3- 에틸피페리딘 -1- 카르복실레이트
[공정 1] tert-부틸 (3R,4R)-3-에틸-4-{(1E)-N-[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 52의 공정 5에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (3S,4S)-3-에틸-4-{(1E)-N-[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}피페리딘-1-카르복실레이트 대신에, 참고예 52의 공정 4에서 얻어진 tert-부틸 (3R,4R)-3-에틸-4-{(1E)-N-[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}피페리딘-1-카르복실레이트(430mg)를 이용하여, 표제 화합물(352mg)을 얻었다.
[공정 5] tert-부틸 (3R,4R)-4-[(1S)-1-아미노에틸]-3-에틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 (3R,4R)-3-에틸-4-{(1E)-N-[(R)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}피페리딘-1-카르복실레이트(352mg)를 이용하여, 표제 화합물(190mg)을 얻었다.
참고예 54 tert -부틸 4-[( 1s,3s )-3-( 히드록시메틸 ) 시클로부틸 ]피페라진-1- 카르복실레이트
[공정 1] tert-부틸 4-[(1s,3s)-3-(메톡시카르보닐)시클로부틸]피페라진-1-카르복실레이트의 제조
메틸 3-옥소시클로부탄-1-카르복실레이트(1.0g)를 디클로로메탄(31mL)에 용해하고, 1-(tert-부톡시카르보닐)피페라진(1.7g)을 첨가하고, 빙냉하, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(3.3g)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 용매를 감압 증류로 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(2.0g)을 얻었다. MS(m/z): 299.2[M＋H]＋
[공정 2] tert-부틸 4-[(1s,3s)-3-(히드록시메틸)시클로부틸]피페라진-1-카르복실레이트의 제조
공정 1에서 얻어진 tert-부틸 4-[(1s,3s)-3-(메톡시카르보닐)시클로부틸]피페라진-1-카르복실레이트(200mg)의 메탄올(1.3mL) 용액에, 수소화붕소나트륨(101mg)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류로 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(125mg)을 얻었다. MS(m/z): 271.2[M＋H]＋
참고예 55 tert -부틸 4-{(1S)-1-[(2- 히드록시에틸 )(2-니트로벤젠-1-술포닐)아미노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트
[공정 1] tert-부틸 4-{(1S)-1-[(2-니트로벤젠-1-술포닐)아미노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
tert-부틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(1.0g), 탄산수소나트륨(736mg), 물(9mL) 및 THF(9mL)의 혼합물에, 2-니트로벤젠술포닐클로리드(1.07g)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정했다. 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(860mg)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 4-{(1S)-1-[(2-히드록시에틸)(2-니트로벤젠-1-술포닐)아미노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
공정 1에서 얻어진 tert-부틸 4-{(1S)-1-[(2-니트로벤젠-1-술포닐)아미노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트(330mg)의 NMP(1.6mL) 용액에, 2-브로모에탄올(598mg), 탄산칼륨(662mg)을 첨가하고, 80℃에서 교반했다. TLC로 원료의 소실을 확인 후, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(100mg)을 얻었다.
참고예 56 tert -부틸 [( 1S,4r )-4-{(1S)-1-[(2- 히드록시에틸 )(2-니트로벤젠-1-술포닐)아미노]에틸}시클로헥실]카르바메이트
[공정 1] tert-부틸 [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[(2-니트로벤젠-1-술포닐)아미노]에틸}시클로헥실]카르바메이트의 제조
참고예 55의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 대신에, 참고예 7의 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 {(1S,4r)-4-[(1S)-1-아미노에틸]시클로헥실}카르바메이트(1.0g)를 이용하여, 표제 화합물(1.41g)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[(2-히드록시에틸)(2-니트로벤젠-1-술포닐)아미노]에틸}시클로헥실]카르바메이트의 제조
참고예 55의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 4-{(1S)-1-[(2-니트로벤젠-1-술포닐)아미노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[(2-니트로벤젠-1-술포닐)아미노]에틸}시클로헥실]카르바메이트(200mg)를 이용하여, 표제 화합물(140mg)을 얻었다.
참고예 57 tert -부틸 4-[(1S)-1-{(2-히드록시프로필)[(S)-2- 메틸프로판 -2- 술피닐 ]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트
[공정 1] tert-부틸 4-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 5의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 1-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, tert-부틸 4-아세틸피페리딘-1-카르복실레이트(73.2g)를 이용하여, 표제 화합물(106g)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 4-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 7의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 [(1r,4r)-4-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}시클로헥실]카르바메이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 4-{(1E)-N-[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]에탄이미도일}피페리딘-1-카르복실레이트(90g)를 이용하여, 표제 화합물(91g)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 4-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐](프로파-2-엔-1-일)아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 13의 공정 2에 준한 방법에 의해, 참고예 57의 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 4-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(2.0g) 및 알릴브로미드를 이용하여, 표제 화합물(1.54g)을 얻었다.
[공정 4] tert-부틸 4-[(1S)-1-{(2-히드록시프로필)[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
공정 3에서 얻어진 tert-부틸 4-[(1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐](프로파-2-엔-1-일)아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(500mg)의 THF(2.7mL) 용액에, 빙냉하, BH3-THF(0.9M THF 용액, 3mL)를 첨가하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 계속해서, 과붕산나트륨 사수화물(1.03g)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 용매를 감압 증류로 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(77mg)과 그 이성체 tert-부틸 4-[(1S)-1-{(3-히드록시프로필)[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(271mg)를 얻었다.
참고예 58 tert -부틸 [( 1S,4r )-4-{(1S)-1-[(2-히드록시프로필)(2-니트로벤젠-1-술포닐)아미노]에틸}시클로헥실]카르바메이트
참고예 56의 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[(2-히드록시에틸)(2-니트로벤젠-1-술포닐)아미노]에틸}시클로헥실]카르바메이트(240mg), 프로필렌옥시드(98mg), 탄산칼륨(155mg) 및 DMF(1.1mL)를, 80℃에서 24시간 교반했다. 반응액을 물로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 용매를 감압 증류로 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(71mg)을 얻었다.
참고예 59 에틸 3-({4-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]부틸}아미노)-4-( 트리플루오로메틸 )벤조에이트
에틸 3-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(145mg), tert-부틸 (4-아미노부틸)카르바메이트(91mg), BINAP(55mg), 탄산세슘(286mg) 및 Pd(OAc)2(10mg)에 톨루엔(2mL)을 첨가하고, 탈기 후, 아르곤 분위기하, 110℃에서 12시간 교반했다. 반응액을 방냉 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(135mg)을 얻었다.
참고예 69 메틸 4-(4-{2-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]에틸}피페리딘-1-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-6-카르복실레이트
[공정 1] 메틸 4-브로모-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-6-카르복실레이트의 제조
메틸 4-브로모-1H-인다졸-6-카르복실레이트(1.58g), 탄산칼륨(942mg) 및 DMF(12mL)의 혼합물에, 빙냉하, 2-(클로로메톡시)에틸트리메틸실란(1.1mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정했다. 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(1.01g)을 얻었다.
[공정 2] 메틸 4-(4-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸}피페리딘-1-일)-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-6-카르복실레이트의 제조
참고예 59에 준한 방법에 의해, 에틸 3-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 메틸 4-브로모-1-{[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸}-1H-인다졸-6-카르복실레이트(80mg)를, tert-부틸 (4-아미노부틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 [2-(피페리딘-4-일)에틸]카르바메이트를 이용하여, 표제 화합물(52mg)을 얻었다.
참고예 74 에틸 3'-{[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 메틸 }-6- 클로로 [1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트
에틸 4-클로로-3-요오도벤조에이트(150mg), (3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}페닐)보론산(127mg), Pd(PPh3)4(56mg) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액(1mL)에 1,4-디옥산(3mL)을 첨가하고 탈기 후, 아르곤 분위기하, 100℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정했다. 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(101mg)을 얻었다.
참고예 78 tert -부틸 4-({[5'-( 메톡시카르보닐 )-2'-( 트리플루오로메틸 )[1,1'-비페닐]-4-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
[공정 1] 4'-히드록시-6-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-3-카르복시산의 제조
참고예 74에 준한 방법에 의해, 에틸 4-클로로-3-요오도벤조에이트 대신에, 메틸 3-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(500mg)를, (3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}페닐)보론산 대신에 (4-히드록시페닐)보론산을 이용하여, 표제 화합물(414mg)을 얻었다.
[공정 2] 메틸 4'-히드록시-6-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트의 제조
공정 1에서 얻어진 4'-히드록시-6-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-3-카르복시산(350mg)의 메탄올(4mL) 용액에, 농황산(0.1mL)을 첨가하고, 65℃에서 4시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 침전을 여과하여 취해, 건조하여 표기 화합물(320mg)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 4-({[5'-(메톡시카르보닐)-2'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
공정 2에서 얻어진 메틸 4'-히드록시-6-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트(20mg), tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(22mg), PPh3(27mg)의 THF(0.7mL) 용액에, 아조디카르복시산 비스(2-메톡시에틸)(24mg)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(20mg)을 얻었다.
참고예 79 메틸 4'-({(2S)-1-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]프로판-2-일} 옥시 )-6-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트
참고예 78의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 대신에, tert-부틸 [(2R)-2-히드록시프로필]카르바메이트를 이용하여, 표제 화합물(20mg)을 얻었다.
참고예 81 tert -부틸 4-{2-[5-( 메톡시카르보닐 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트
[공정 1] tert-부틸 4-{[5-(메톡시카르보닐-2-(트리플루오로메틸)페닐]에티닐}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
메틸 3-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(406mg), tert-부틸 4-에티닐피페리딘-1-카르복실레이트(300mg), 요오드화구리(20mg), Pd(PPh3)4(83mg) 및 TEA(2mL)에 DMF(2mL)를 첨가하고 탈기 후, 아르곤 분위기하, 50℃에서 4시간 교반했다. 반응액을 물로 희석 후, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(180mg)을 얻었다. MS(m/z): 412.7[M＋H]＋
[공정 2] tert-부틸 4-{2-[5-(메톡시카르보닐-2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 2의 공정 5에 준한 방법에 의해, 벤질 4-(2,2,3,3,10,10-헥사메틸-8-옥소-4,9-디옥사-7-아자-3-실라운데칸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 4-{[5-(메톡시카르보닐-2-(트리플루오로메틸)페닐]에티닐}피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여, 표제 화합물을 얻었다.
참고예 82 tert -부틸 4-{[5-( 메톡시카르보닐 -2-( 트리플루오로메틸 )페닐] 에티닐 }피페리딘-1-카르복실레이트
참고예 81의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 4-에티닐피페리딘-1-카르복실레이트 대신에, tert-부틸 [(1r,4r)-4-에티닐시클로헥실]카르바메이트(300mg)를 이용하여, 표제 화합물(121mg)을 얻었다.
참고예 83 메틸 3-(2-{( 1r,4s )-4-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 시클로헥실 }에틸)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
참고예 1의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 [2-메틸-2-(피리딘-4-일)프로필]카르바메이트 대신에, 참고예 82에서 얻어진 메틸 3-({(1r,4r)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}에티닐)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(126mg)를 이용하여, 표제 화합물(100mg)을 얻었다.
참고예 84 메틸 3-[(E)-2-{5-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-1,3-디옥산-2-일}에테닐]-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
[공정 1] 메틸 3-[(1E)-3-옥소프로파-1-엔-1-일]-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 제조
메틸 3-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(500mg), 아크롤레인디에틸아세탈(690mg), 탄산칼륨(366mg), 염화칼륨(132mg), 테트라부틸암모늄아세테이트(1.07g) 및 Pd(OAc)2(20mg)에 DMF(7.1mL)를 첨가하고 탈기 후, 아르곤 분위기하, 90℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 셀라이트(등록상표) 여과한 후, 초산에틸로 희석하고, 유기층을 2M 염산, 포화 식염수로 세정했다. 용매를 감압 증류로 제거 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(250mg)을 얻었다.
[공정 2] 메틸 3-{(E)-2-[5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-1,3-디옥산-2-일]에테닐}-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 제조
공정 1에서 얻어진 메틸 3-[(1E)-3-옥소프로파-1-엔-1-일]-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(250mg)의 톨루엔(4.8mL) 용액에, 2-(1,3-디히드록시프로판-2-일)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(321mg), p-톨루엔술폰산 일수화물(92mg)을 첨가하고, 140℃에서 6시간 교반했다. 반응액을 방냉 후, 탄산수소나트륨을 첨가하고, 반응액을 셀라이트(등록상표) 여과했다. 용매를 감압 증류로 제거 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(291mg)을 얻었다.
[공정 3] 메틸 3-[(E)-2-{5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-디옥산-2-일}에테닐]-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 제조
공정 2에서 얻어진 메틸 3-{(E)-2-[5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-1,3-디옥산-2-일]에테닐}-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(124mg)의 THF(1.3mL) 용액에, 히드라진 일수화물(13mg)을 첨가하고, 60℃에서 교반한 후, 히드라진 초산염(25mg)을 첨가하고, 같은 온도에서 교반했다. TLC로 원료의 소실을 확인 후, Boc2O(65mg)를 첨가하고, 같은 온도에서 교반했다. TLC로 원료의 소실을 확인 후, 반응액을 초산에틸로 희석 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(71mg)을 얻었다.
참고예 85 tert-부틸 4-{(E)-2-[5-(메톡시 카르보닐)- 2-( 트리플루오로메틸)페 닐]에테닐}피페리딘-1-카르복실레이트
[공정 1] tert-부틸 4-[(E)-2-(트리부틸스탄닐)에테닐]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
tert-부틸 4-에티닐피페리딘-1-카르복실레이트(200mg), PdCl2(PPh3)2(34mg) 및 THF(4.8mL)에 수소화트리부틸주석(334mg)을 첨가하고 탈기 후, 아르곤 분위기하, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(440mg)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 4-{(E)-2-[5-(메톡시카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
공정 1에서 얻어진 tert-부틸 4-[(E)-2-(트리부틸스탄닐)에테닐]피페리딘-1-카르복실레이트(383mg), 메틸 3-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(325mg), 염화리튬(81mg) 및 Pd(PPh3)4(55mg)에 톨루엔(4.8mL)을 첨가하고 탈기 후, 아르곤 분위기하, 110℃에서 밤새 교반했다. 반응액을 방냉 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(150mg)을 얻었다.
참고예 90 4-브로모-3-({(1r,4r)-4-[( tert -부톡시 카르보닐)아미노]시 클로 헥실}아 미노)안식향산
[공정 1] 에틸 4-브로모-3-({(1r,4r)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}아미노)벤조에이트의 제조
참고예 59에 준한 방법에 의해, 에틸 3-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 대신에, 에틸 4-브로모-3-요오도벤조에이트(200mg)를, tert-부틸 (4-아미노부틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 [(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]카르바메이트를 이용하여, 표제 화합물(127mg)을 얻었다. MS(m/z): 441.2[M＋H]＋
[공정 2] 4-브로모-3-({(1r,4r)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}아미노)안식향산의 제조
공정 1에서 얻어진 에틸 4-브로모-3-({(1r,4r)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}아미노)벤조에이트(127mg)의 에탄올(2mL) 용액에, 2M 수산화나트륨 수용액(0.43mL)을 첨가하고, 70℃에서 1시간 교반했다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 물로 희석 후, 1M 염산을 첨가하여 중화했다. 석출한 침전을 여과해 취하여, 표제 화합물(52mg)을 얻었다. MS(m/z): 413.2[M＋H]＋
참고예 91 메틸 3-({(1 r,4r )-4-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 시클로헥실 }아미노)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
메틸 3,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(160mg), tert-부틸 [(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]카르바메이트(286mg) 및 탄산칼륨(276mg)에 DMSO(3mL)를 첨가하고, 110℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 초산에틸로 희석 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류로 제거 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(100mg)을 얻었다. MS(m/z): 435.3[M＋H]＋
참고예 126 에틸 2-[({( 1r,4r )-4-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노] 시클로헥실}메틸 )아미노][1,1'-비페닐]-4-카르복실레이트
참고예 74에 준한 방법에 의해, 에틸 4-클로로-3-요오도벤조에이트 대신에, 참고예 123에서 얻어진 에틸 4-브로모-3-[({(1r,4r)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}메틸)아미노] 벤조에이트(52mg)를, (3-{[(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}페닐)보론산 대신에 페닐보론산을 이용하여, 표제 화합물(47mg)을 얻었다. MS(m/z): 453.4[M＋H]＋
참고예 130 3-({(1S)-1-[1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4-일]에틸}아미노)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)안식향산
[공정 1] tert-부틸 4-{(1S)-1-[5-브로모-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
5-브로모-1,3-디플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤젠(4.8g), tert-부틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(3.0g) 및 탄산수소나트륨(3.3g)에 NMP(13mL)를 첨가하고, 120℃에서 5시간 교반했다. 반응액을 물로 희석 후, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(3.3g)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 4-{(1S)-1-[5-시아노-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
공정 1에서 얻어진 tert-부틸 4-{(1S)-1-[5-브로모-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트(2.4g), 시안화아연(601mg) 및 Pd(PPh3)4(591mg)의 DMF(15mL) 혼합물을 탈기 후, 아르곤 분위기하, 120℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 용매를 감압 증류로 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(2.0g)을 얻었다.
[공정 3] 3-({(1S)-1-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]에틸}아미노)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)안식향산의 제조
공정 2에서 얻어진 tert-부틸 4-{(1S)-1-[5-시아노-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트(2.0g)의 에탄올(25mL) 용액에, 5.8M 수산화나트륨 수용액(25mL)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 교반했다. 빙냉하, 반응액을 염산으로 중화 후, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류로 제거하여, 표제 화합물(2.0g)을 얻었다.
참고예 137 tert -부틸 4-{(1S)-1-[2- 메톡시 -5-( 메톡시카르보닐 ) 아닐리노 ]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트
[공정 1] 메틸 4-메톡시-3-[(트리플루오로메탄술포닐)옥시] 벤조에이트의 제조
참고예 32에 준한 방법에 의해, 의 대신에, 메틸 3-히드록시-4-메톡시벤조에이트(515mg)를 이용하여, 표제 화합물(850mg)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 4-{(1S)-1-[2-메톡시-5-(메톡시카르보닐)아닐리노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 59에 준한 방법에 의해, 에틸 3-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 대신에, 참고예 137의 공정 1에서 얻어진 메틸 4-메톡시-3-[(트리플루오로메탄술포닐)옥시]벤조에이트(100mg)를, tert-부틸 (4-아미노부틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여, 표제 화합물(41mg)을 얻었다. MS(m/z): 449.7[M＋H]＋
참고예 142 tert-부틸 4-{(1S)-1-[2,3- 디클로로 -6- 플루오로 -5-( 메톡시카르보닐 )아닐리노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트
[공정 1] 4,5-디클로로-2-플루오로-3-요오도안식향산의 제조
4,5-디클로로-2-플루오로안식향산(500mg)을 농황산(4mL)에 용해하고, 빙냉하, N-요오도숙신이미드(600mg)를 첨가하여, 실온에서 6시간 교반했다. 반응액을 얼음물에 넣고, 석출한 침전을 여과해 취하여, 표제 화합물(750mg)을 얻었다.
[공정 2] 메틸 4,5-디클로로-2-플루오로-3-요오도벤조에이트의 제조
참고예 78의 공정 2에 준한 방법에 의해, 4'-히드록시-6-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-3-카르복시산 대신에, 공정 1에서 얻어진 4,5-디클로로-2-플루오로-3-요오도안식향산(750mg)을 이용하여, 표제 화합물(734mg)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 4-{(1S)-1-[2,3-디클로로-6-플루오로-5-(메톡시카르보닐)아닐리노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 59에 준한 방법에 의해, 참고예 142의 공정 2에서 얻어진 메틸 4,5-디클로로-2-플루오로-3-요오도벤조에이트(50mg), 및 tert-부틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여, 표제 화합물(23mg)을 얻었다. MS(m/z): 449.7[M＋H]＋
참고예 147 tert-부틸 4-{(1S)-1-[3-아미노-2- 클로로 -5-( 메톡시카르보닐 ) 아닐리노 ]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트
참고예 2의 공정 5에 준한 방법에 의해, 벤질 4-(2,2,3,3,10,10-헥사메틸-8-옥소-4,9-디옥사-7-아자-3-실라운데칸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 대신에, 참고예 146에서 얻어진 tert-부틸 4-{(1S)-1-[2-클로로-5-(메톡시카르보닐)-3-니트로 아닐리노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트(30mg)를 이용하여, 표제 화합물(16mg)을 얻었다.
참고예 158 tert-부틸 4-[(1S)-1-{3-클로로-5-(메톡시 카르보닐)- 2-[(프로판-2-일)옥시]아닐리노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트
[공정 1] 메틸 3-클로로-4-히드록시-5-요오도벤조에이트의 제조
메틸 3-클로로-4-히드록시벤조에이트(2.0g)를 디클로로메탄(50mL)에 용해하고, N-요오도숙신이미드(2.5g), 티타늄(Ⅳ)클로리드(1.85g)를 첨가하여, 실온에서 24시간 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(1.65g)을 얻었다.
[공정 2] 메틸 3-클로로-5-요오도-4-[(프로판-2-일)옥시] 벤조에이트의 제조
공정 1에서 얻어진 메틸 3-클로로-4-히드록시-5-요오도벤조에이트(350mg), 탄산칼륨(310mg) 및 DMF(3mL) 용액에, 2-브로모프로판(276mg)을 첨가하고, 100℃에서 9시간 교반했다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정했다. 용매를 감압 증류로 제거 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(157mg)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 4-[(1S)-1-{3-클로로-5-(메톡시카르보닐)-2-[(프로판-2-일)옥시]아닐리노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 59에 준한 방법에 의해, 에틸 3-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 메틸 3-클로로-5-요오도-4-[(프로판-2-일)옥시] 벤조에이트(156mg)를, tert-부틸 (4-아미노부틸)카르바메이트 대신에 tert-부틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여, 표제 화합물(95mg)을 얻었다.
참고예 165 tert-부틸 4-{(1S)-1-[2-클로로-3- 시아노 -5-(메톡시 카르보닐)아닐 리노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트
참고예 130의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 4-{(1S)-1-[5-브로모-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트 대신에, 참고예 152에서 얻어진 tert-부틸 4-{(1S)-1-[3-브로모-2-클로로-5-(메톡시카르보닐)아닐리노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트(160mg)를 이용하여, 표제 화합물(20mg)을 얻었다.
참고예 176 메틸 4-브로모-1-{[1-( tert -부톡시 카르보닐)피페리딘 -4-일]메틸}-1H-인다졸-6-카르복실레이트
참고예 78의 공정 3에 준한 방법에 의해, 메틸 4'-히드록시-6-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-3-카르복실레이트 대신에, 메틸 4-브로모-1H-인다졸-6-카르복실레이트(150mg)를 이용하여, 표제 화합물(122mg)을 얻었다.
참고예 181 tert-부틸 4-{[5-(에톡시 카르보닐)- 3-플루오로-2-( 트리플루오로메틸)아닐 리노]메틸}-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트
[공정 1] 에틸 3,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 제조
3,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)안식향산(2.0g)의 디클로로메탄(40mL) 용액에, DMF(0.1mL)를 첨가하고, 빙냉하, 염화옥살릴(1.12mL)을 적하하여 첨가하고, 1시간 교반했다. 이어서, 에탄올(20mL)을 적하하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(1.95g)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 4-{[5-(에톡시카르보닐)-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]메틸}-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 91에 준한 방법에 의해, 참고예 181의 공정 1에서 얻어진 에틸 3,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(150mg), 및 tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여, 표제 화합물(73mg)을 얻었다.
참고예 182 메틸 3-[({(1r,4r)-4-[( tert -부톡시 카르보닐)아미노]시 클로헥실}메틸)(메틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
[공정 1] 메틸 3-[({(1r,4r)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}메틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 제조
참고예 59에 준한 방법에 의해, 메틸 3-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(65mg), 및 tert-부틸 [(1r,4r)-4-(아미노메틸)시클로헥실]카르바메이트를 이용하여, 표제 화합물(56mg)을 얻었다. MS(m/z): 431.7[M＋H]＋
[공정 2] 메틸 3-[({(1r,4r)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}메틸)(메틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 제조
메틸 3-[({(1r,4r)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}메틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(56mg), 포름알데히드(37％ 수용액, 0.63mL), 초산(0.5mL) 및 아세토니트릴(3mL)의 혼합물을, 실온에서 15분 교반했다. 이어서, 시아노수소화붕소나트륨(522mg)을 첨가하고, 같은 온도에서 밤새 교반했다. 반응액에, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(22mg)을 얻었다. MS(m/z): 445.7[M＋H]＋
참고예 184 메틸 3-[({(1r,4r)-4-[( tert -부톡시 카르보닐 )( 메틸)아미노]시 클로헥실}메틸)(메틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
참고예 13의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {(1r,4r)-4-[(디벤질아미노)메틸]시클로헥실}카르바메이트 대신에, 참고예 183에서 얻어진 메틸 3-[({(1r,4r)-4-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]시클로헥실}메틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(70mg)를 이용하여, 표제 화합물(82mg)을 얻었다. MS(m/z): 459.7[M＋H]＋
참고예 207 tert-부틸 (1R ,5S,8r )-8-{(1S)-1-[5-( 메톡시카르보닐 )-2-( 트리플루오로메틸 )아닐리노]에틸}-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트
[공정 1] 메틸 3-({(1S)-1-[(1R,5S,8r)-3-벤질-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 제조
참고예 59에 준한 방법에 의해, 메틸 3-요오도-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(110mg), 및 참고예 29에서 얻어진 (1S)-1-[(1R,5S,8r)-3-벤질-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]에탄-1-아민을 이용하여, 표제 화합물(54mg)을 얻었다. MS(m/z): 447.7[M＋H]＋
[공정 2] tert-부틸 (1R,5S,8r)-8-{(1S)-1-[5-(메톡시카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸}-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트의 제조
참고예 51의 공정 1에 준한 방법에 의해, [(3S,4R)-1-벤질-3-플루오로피페리딘-4-일]메탄올 대신에, 공정 1에서 얻어진 메틸 3-({(1S)-1-[(1R,5S,8r)-3-벤질-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(750mg)를 이용하여, 표제 화합물(734mg)을 얻었다. MS(m/z): 357.2[M＋H]＋
참고예 211 3-({(1S)-1-[1-( tert - 부톡시카르보닐 )-4- 플루오로피페리딘 -4-일]에틸}아미노)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)안식향산
[공정 1] 3-브로모-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴의 제조
3-아미노-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(480mg), 브롬화구리(Ⅱ)(630mg) 및 아세토니트릴(10mL)의 혼합물에, 실온에서 아질산이소아밀(0.41mL)을 첨가하고, 60℃에서 8시간 교반했다. 반응액에 염산을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(580mg)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 4-{(1S)-1-[5-시아노-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸}-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 59에 준한 방법에 의해, 참고예 211의 공정 1에서 얻어진 3-브로모-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴(117mg), 및 참고예 12에서 얻어진 tert-부틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여, 표제 화합물(135mg)을 얻었다.
[공정 3] 3-({(1S)-1-[1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피페리딘-4-일]에틸}아미노)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)안식향산의 제조
참고예 73의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 4-{(1S)-1-[5-시아노-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 4-{(1S)-1-[5-시아노-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸}-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(133mg)를 이용하여, 표제 화합물(140mg)을 얻었다.
참고예 213 메틸 3-(2-{( 2r,5r )-5-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-1,3-디옥산-2-일}시클로프로필}-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
[공정 1] 메틸 3-[(1E)-3-히드록시프로파-1-엔-1-일]-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 제조
참고예 84의 공정 1에서 얻어진 메틸 3-[(1E)-3-옥소프로파-1-엔-1-일]-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(500mg)의 에탄올(9.7mL) 용액에, 수소화붕소나트륨(73mg)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액으로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(600mg)을 얻었다.
[공정 2] 메틸 3-[2-(히드록시메틸)시클로프로필]-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 제조
디에틸아연(1M 헥산 용액, 5.8mL)의 디클로로메탄(5.8mL) 용액에, 빙냉하, TFA(0.44mL)의 디클로로메탄(5.8mL) 용액을 적하한 후, 디요오도메탄(1.54g)을 첨가하고, 같은 온도에서 30분간 교반했다. 반응액에 참고예 213의 공정 1에서 얻어진 메틸 3-[(1E)-3-히드록시프로파-1-엔-1-일]-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(300mg)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 반응액을 셀라이트(등록상표) 여과했다. 여액을 초산에틸로 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(160mg)을 얻었다.
[공정 3] 메틸 3-(2-포르밀시클로프로필)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 제조
참고예 213의 공정 2에서 얻어진 메틸 3-[2-(히드록시메틸)시클로프로필]-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(160mg)의 디클로로메탄(5mL) 용액에, 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온(데스-마틴(Dess-Martin) 시약)(495mg)을 첨가하고, 실온에서 교반했다. TLC로 원료의 소실을 확인 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석 후, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(159mg)을 얻었다.
[공정 4] 메틸 3-{2-[5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-1,3-디옥산-2-일]시클로프로필}-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 제조
참고예 84의 공정 2에 준한 방법에 의해, 메틸 3-[(1E)-3-옥소프로파-1-엔-1-일]-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 대신에, 공정 3에서 얻어진 메틸 3-(2-포르밀시클로프로필)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(159mg)를 이용하여, 표제 화합물(235mg)을 얻었다.
[공정 5] 메틸 3-(2-{5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-디옥산-2-일}시클로프로필}-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 제조
공정 4에서 얻어진 메틸 3-{2-[5-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-1,3-디옥산-2-일]시클로프로필}-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(215mg)의 2-프로판올(1.92mL), 물(0.32mL) 용액에, 수소화붕소나트륨(34mg)을 첨가하고, 빙냉하, 2시간 교반했다. 반응액에 초산(2.26mL)을 첨가하고, 60℃에서 30분간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사에, THF(2.3mL), 탄산수소나트륨(190mg), Boc2O(296mg)를 첨가하고, 실온에서 교반했다. TLC로 원료의 소실을 확인 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(14mg)을 얻었다.
참고예 215 tert-부틸 4-{(1R)-2,2- 디플루오로 -1-[3-플루오로-5-(메톡시 카르보닐)- 2-( 트리플루오로메틸)아닐리노]에 틸}-4- 플루오로피페리딘 -1-카르복실레이트
[공정 1] 메틸 3-브로모-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 제조
참고예 211의 공정 1에 준한 방법에 의해, 3-아미노-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 대신에, 메틸 3-아미노-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(1.12g)를 이용하여, 표제 화합물(500mg)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 4-{(1R)-2,2-디플루오로-1-[3-플루오로-5-(메톡시카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸}-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 59에 준한 방법에 의해, 참고예 215의 공정 1에서 얻어진 메틸 3-브로모-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트, 및 참고예 18에서 얻어진 tert-부틸 4-[(1R)-1-아미노-2,2-디플루오로에틸]-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(125mg)를 이용하여, 표제 화합물(171mg)을 얻었다.
참고예 228 메틸 3-[({( 1S,3R )-3-[ 아세틸(tert-부톡시카르보닐)아미노 ]-2,2-디메틸시클로부틸}메틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
[공정 1] 메틸 3-({[(1S,3R)-3-아세트아미드-2,2-디메틸시클로부틸]메틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 제조
참고예 59에 준한 방법에 의해, 메틸 3-브로모-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(399mg), 및 참고예 35에서 얻어진 N-[(1R,3S)-3-(아미노메틸)-2,2-디메틸시클로부틸]아세트아미드를 이용하여, 표제 화합물(298mg)을 얻었다. MS(m/z): 373.2[M＋H]＋
[공정 2] 메틸 3-[({(1S,3R)-3-[아세틸(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2,2-디메틸시클로부틸}메틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 제조
참고예 1의 공정 1에 준한 방법에 의해, 2-메틸-2-(피리딘-4-일)프로판-1-아민 대신에, 공정 1에서 얻어진 메틸 3-({[(1S,3R)-3-아세트아미드-2,2-디메틸시클로부틸]메틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(298mg)를 이용하여, 표제 화합물(200mg)을 얻었다.
참고예 244 메틸 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[( tert -부톡시 카르보닐 )( 메틸)아미노]시 클로부틸}에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
[공정 1] 메틸 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(2-니트로벤젠-1-술포닐)아미노]시클로부틸}에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 제조
참고예 197에서 얻어진 메틸 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로부틸}에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(100mg)에 염화수소(2M 메탄올 용액, 2mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사에, THF(2mL), 탄산수소나트륨(61mg) 및 2-니트로벤젠술포닐클로리드(80mg)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 물로 희석하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(98mg)을 얻었다.
[공정 2] 메틸 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[메틸(2-니트로벤젠-1-술포닐)아미노]시클로부틸}에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 제조
참고예 244의 공정 1에서 얻어진 메틸 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(2-니트로벤젠-1-술포닐)아미노]시클로부틸}에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(30mg)의 DMF(0.3mL) 용액에, 요오도메탄(13mg), 탄산세슘(97mg)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정했다. 용매를 감압 증류로 제거 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(31mg)을 얻었다.
[공정 3] 메틸 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]시클로부틸}에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 제조
공정 2에서 얻어진 메틸 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[메틸(2-니트로벤젠-1-술포닐)아미노]시클로부틸}에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(31mg)의 DMF(0.12mL) 용액에, 4-메르캅토안식향산(19mg), 탄산칼륨(33mg)을 첨가하고, 90℃에서 교반했다. TLC로 원료의 소실을 확인 후, 반응액을 물로 희석하고, Boc2O(66mg)를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 초산에틸을 첨가하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(15mg)을 얻었다.
참고예 249 메틸 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(2,2,2- 트리플루오로 에틸)아미노]시클로헥실}에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
참고예 161에서 얻어진 메틸 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(200mg)의 메탄올(2mL) 용액에, 염화수소(4M 1,4-디옥산 용액, 2mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사에, THF(3mL), TEA(0.36mL) 및 트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로에틸(274mg)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(160mg)을 얻었다.
참고예 253 메틸 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[( tert -부톡시 카르보닐 )(2-히드록시에틸)아미노]시클로 헥실}에 틸]아미노}-4-( 트리플루오로메틸)벤조 에이트
참고예 161에서 얻어진 메틸 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(100mg)의 메탄올(1mL) 용액에, 염화수소(4M 1,4-디옥산 용액, 1mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사에, THF(2mL), TEA(0.16mL) 및 2-요오도에탄올(39mg)을 첨가하고, 60℃에서 30시간 교반했다. 이어서, 반응액에 Boc2O(491mg)를 첨가하고, 같은 온도에서 12시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(70mg)을 얻었다.
참고예 255 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[( tert -부톡시 카르보닐 )( 메틸)아미노]시 클로부틸}에틸]아미노}-5-플루오로-4-( 트리플루오로메틸)안식향산
[공정 1] N-[(1R,3s)-3-{(1S)-1-[5-브로모-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸}시클로부틸]-2-니트로벤젠-1-술폰아미드의 제조
참고예 244의 공정 1에 준한 방법에 의해, 메틸 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로부틸}에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 대신에, 참고예 217에서 얻어진 tert-부틸 [(1R,3s)-3-{(1S)-1-[5-브로모-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸}시클로부틸]카르바메이트(767mg)를 이용하여, 표제 화합물(1.08g)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 [(1R,3s)-3-{(1S)-1-[5-브로모-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸}시클로부틸]메틸카르바메이트의 제조
공정 1에서 얻어진 N-[(1R,3s)-3-{(1S)-1-[5-브로모-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸}시클로부틸]-2-니트로벤젠-1-술폰아미드(600mg)의 DMF(11mL) 용액에, 요오도메탄(236mg), 탄산칼륨(921mg)을 첨가하고, 실온에서 교반했다. TLC로 원료의 소실을 확인 후, 반응액에 4-메르캅토안식향산(428mg)을 첨가하고, 80℃에서 교반했다. TLC로 원료의 소실을 확인 후, 반응액을 물로 희석하고, Boc2O(1.21g)를 첨가하여, 실온에서 교반했다. TLC로 원료의 소실을 확인 후, 반응액에 초산에틸을 첨가하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(396mg)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 [(1R,3s)-3-{(1S)-1-[5-시아노-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸}시클로부틸]메틸카르바메이트의 제조
참고예 130의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 4-{(1S)-1-[5-브로모-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 [(1R,3s)-3-{(1S)-1-[5-브로모-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸}시클로부틸]메틸카르바메이트(396mg)를 이용하여, 표제 화합물(352mg)을 얻었다.
[공정 4] 3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]시클로부틸}에틸]아미노}-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)안식향산의 제조
참고예 130의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 4-{(1S)-1-[5-시아노-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트 대신에, 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 [(1R,3s)-3-{(1S)-1-[5-시아노-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸}시클로부틸]메틸카르바메이트(352mg)를 이용하여, 표제 화합물을 얻었다. MS(m/z): 435.6[M＋H]＋
참고예 257 tert-부틸 4-[{[2- 클로로 -5-( 메톡시카르보닐 )페닐] 메틸 }( 메틸 )아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
메틸 3-(브로모메틸)-4-클로로벤조에이트(400mg)를 2-프로판올(7mL)에 용해하고, tert-부틸 4-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(423mg), DIPEA(0.39mL)를 첨가하여, 실온에서 밤새 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(447mg)을 얻었다.
참고예 264 tert-부틸 4-{(1S)-1-[2-( 디플루오로메톡시)- 3-플루오로-5-(메톡시카르보닐)아닐리노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트
[공정 1] 메틸 3-브로모-4-(디플루오로메톡시)-5-플루오로벤조에이트의 제조
메틸 3-브로모-5-플루오로-4-히드록시벤조에이트(500mg)의 DMF(4mL) 용액에, 클로로디플루오로초산나트륨(612mg), 탄산칼륨(416mg)을 첨가하고, 100℃에서 4시간 교반했다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정했다. 용매를 감압 증류로 제거 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(500mg)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 4-{(1S)-1-[2-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-5-(메톡시카르보닐)아닐리노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 59에 준한 방법에 의해, 참고예 277의 공정 1에서 얻어진 메틸 3-브로모-4-(디플루오로메톡시)-5-플루오로벤조에이트(200mg) 및 tert-부틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여, 표제 화합물(200mg)을 얻었다.
참고예 280 메틸 3-[({(1r,4r)-4-[( tert -부톡시 카르보닐)아미노]시 클로헥실}메틸)술파닐]-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트
메틸 3-브로모-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(58mg), tert-부틸 [(1r,4r)-4-(술파닐메틸)시클로헥실]카르바메이트(50mg), Xantphos(5.9mg), DIPEA(0.07mL), Pd2(dba)3(4.7mg) 및 1,4-디옥산(1.2mL)의 혼합물을 탈기 후, 아르곤 분위기하, 90℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 셀라이트(등록상표) 여과하고, 초산에틸로 희석한 후, 유기층을 물로 세정했다. 용매를 감압 증류로 제거 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(33mg)을 얻었다.
참고예 290 메틸 1-({(1r,4r)-4-[( tert -부톡시 카르보닐)아미노]시 클로헥실}메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르복실레이트
메틸 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르복실레이트(130mg)의 DMF(1mL) 용액에, {(1r,4r)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}메틸 트리플루오로메탄술포네이트(491mg), 탄산칼륨(188mg)을 첨가하고, 100℃에서 5시간 교반했다. {(1r,4r)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}메틸 트리플루오로메탄술포네이트(491mg), 탄산칼륨(188mg)을 반응액에 추가하고, 같은 온도에서 22시간 더 교반했다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정했다. 용매를 감압 증류로 제거 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(55mg)을 얻었다.
참고예 291 메틸 4-[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[( tert -부톡시 카르보닐)아미노]시 클로 헥실}에 틸]-3,4- 디히드로 -2H-1,4-벤즈옥사진-6- 카르복실레이트
[공정 1] 메틸 4-(벤질옥시)-3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}에틸]아미노}벤조에이트의 제조
참고예 59에 준한 방법에 의해, 메틸 4-(벤질옥시)-3-브로모벤조에이트(729mg), 및 tert-부틸 {(1S,4r)-4-[(1S)-1-아미노에틸]시클로헥실}카르바메이트를 이용하여, 표제 화합물(375mg)을 얻었다.
[공정 2] 메틸 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}에틸]아미노}-4-히드록시벤조에이트의 제조
참고예 2의 공정 5에 준한 방법에 의해, 벤질 4-(2,2,3,3,10,10-헥사메틸-8-옥소-4,9-디옥사-7-아자-3-실라운데칸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 메틸 4-(벤질옥시)-3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}에틸]아미노}벤조에이트(375mg)를 이용하여, 표제 화합물(300mg)을 얻었다. MS(m/z): 393.7[M＋H]＋
[공정 3] 메틸 4-[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실레이트의 제조
공정 2에서 얻어진 메틸 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}에틸]아미노}-4-히드록시벤조에이트(50mg)의 DMF(0.64mL) 용액에, 1,2-디브로모에탄(48mg), 탄산칼륨(53mg)을 첨가하고, 80℃에서 밤새 교반했다. 반응액을 초산에틸로 희석 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류로 제거 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(4mg)을 얻었다. MS(m/z): 419.6[M＋H]＋
참고예 292 메틸 4-{(1S)-1-[1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4-일]에틸}-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실레이트
[공정 1] tert-부틸 4-{(1S)-1-[{2-[2-브로모-6-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페녹시]에틸}(2-니트로벤젠-1-술포닐)아미노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 78의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 대신에, 참고예 55의 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 4-{(1S)-1-[(2-히드록시에틸)(2-니트로벤젠-1-술포닐)아미노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트(100mg)를 이용하여, 표제 화합물(72mg)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 4-[(1S)-1-({2-[2-브로모-6-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페녹시]에틸}아미노)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
공정 1에서 얻어진 tert-부틸 4-{(1S)-1-[{2-[2-브로모-6-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페녹시]에틸}(2-니트로벤젠-1-술포닐)아미노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트(72mg)의 아세토니트릴(0.52mL) 용액에, 탄산칼륨(43mg)을 첨가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(41mg)을 얻었다.
[공정 3] 메틸 4-{(1S)-1-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]에틸}-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실레이트의 제조
공정 2에서 얻어진 tert-부틸 4-[(1S)-1-({2-[2-브로모-6-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페녹시]에틸}아미노)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(41mg), Xantphos(4.7mg), 탄산세슘(53mg), Pd2(dba)3(3.7mg) 및 톨루엔(0.81mL)의 혼합물을 탈기 후, 아르곤 분위기하, 110℃에서 밤새 교반했다. 반응액을 방냉 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(30mg)을 얻었다.
참고예 294 메틸 (2R)-4-{(1S)-1-[1-( tert -부톡시 카르보닐)피 페리딘-4-일]에틸}-8-플루오로-2-메틸-3,4- 디히드로 -2H-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실레이트
[공정 1] tert-부틸 4-[(1S)-1-({(2R)-2-[2-브로모-6-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페녹시]프로필}[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 78의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 대신에, 참고예 57의 공정 4에서 얻어진 tert-부틸 4-[(1S)-1-{(2-히드록시프로필)[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(77mg)를 이용하여, tert-부틸 4-[(1S)-1-({(2R)-2-[2-브로모-6-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페녹시]프로필}[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트를 포함하는 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(98mg), 및 tert-부틸 4-[(1S)-1-({(2S)-2-[2-브로모-6-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페녹시]프로필}[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(50mg)를 얻었다. 입체 화학은, 생리 활성 및 확정된 구조의 유사성에 따라 임의로 배정했다.
[공정 2] tert-부틸 4-[(1S)-1-({(2R)-2-[2-브로모-6-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페녹시]프로필}아미노)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 5의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (1S)-1-{[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노}-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 4-[(1S)-1-({(2R)-2-[2-브로모-6-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페녹시]프로필}[(S)-2-메틸프로판-2-술피닐]아미노)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(98mg)를 이용하여, 표제 화합물(74mg)을 얻었다.
[공정 3] 메틸 (2R)-4-{(1S)-1-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]에틸}-8-플루오로-2-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실레이트의 제조
참고예 292의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 4-[(1S)-1-({2-[2-브로모-6-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페녹시]에틸}아미노)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 4-[(1S)-1-({(2R)-2-[2-브로모-6-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페녹시]프로필}아미노)에틸]피페리딘-1-카르복실레이트(74mg)를 이용하여, 표제 화합물(50mg)을 얻었다.
실시예 1 5-{3-[(4-아미노부틸)아미노]-4-( 트리플루오로메틸)페 닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 염산염
[공정 1] tert-부틸 {4-[5-(히드라진카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]부틸}카르바메이트의 제조
참고예 59에서 얻어진 에틸 3-({4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(138mg)의 에탄올(7.5mL) 용액에, 히드라진 일수화물(3.5mL)을 첨가하고, 90℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 초산에틸로 희석 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류로 제거하여, 표제 화합물(130mg)을 얻었다. MS(m/z): 391.6[M＋H]＋
[공정 2] tert-부틸 {4-[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]부틸}카르바메이트의 제조
공정 1에서 얻어진 tert-부틸 {4-[5-(히드라진카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]부틸}카르바메이트(97mg)의 THF(1mL) 용액에, 1,1'-카르보닐디이미다졸(60mg)을 첨가하고, 실온에서 12시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(100mg)을 얻었다. MS(m/z): 417.5[M＋H]＋
[공정 3] 5-{3-[(4-아미노부틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 염산염의 제조
공정 2에서 얻어진 tert-부틸 {4-[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]부틸}카르바메이트(130mg)에 염화수소(2M 에탄올 용액, 2mL)를 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 디에틸에테르에 현탁시켜 침전을 여과해 취하고, 디에틸에테르로 세정 후 건조하여, 표제 화합물(84mg)을 얻었다.
실시예 7 tert-부틸 4-[2-클로로-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4- 옥사 디아졸-2-일)페닐]피페라진-1- 카르복실레이트
[공정 1] tert-부틸 4-[2-클로로-5-(히드라진카르보닐)페닐]피페라진-1-카르복실레이트의 제조
실시예 1의 공정 1에 준한 방법에 의해, 에틸 3-({4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 대신에, 참고예 65에서 얻어진 tert-부틸 4-[2-클로로-5-(에톡시카르보닐)페닐]피페라진-1-카르복실레이트(89mg)를 이용하여, 표제 화합물(81mg)을 얻었다. MS(m/z): 355.2[M＋H]＋
[공정 2] tert-부틸 4-[2-클로로-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트의 제조
실시예 1의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {4-[5-(히드라진카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]부틸}카르바메이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 4-[2-클로로-5-(히드라진카르보닐)페닐]피페라진-1-카르복실레이트(81mg)를 이용하여, 표제 화합물(75mg)을 얻었다.
실시예 8 5-[4-클로로-3-(피페라진-1-일)페닐]-1,3,4- 옥사디아졸- 2(3H)-온 염산염
실시예 1의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {4-[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]부틸}카르바메이트 대신에, 실시예 7의 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 4-[2-클로로-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트(71mg)를 이용하여, 표제 화합물(55mg)을 얻었다.
실시예 28 5-[3-{2-[5-아미노-1,3-디옥산-2-일]에틸}-4-( 트리플루오로메틸)페 닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 염산염
[공정 1] tert-부틸 [2-{(E)-2-[5-(히드라진카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}-1,3-디옥산-5-일]카르바메이트의 제조
실시예 1의 공정 1에 준한 방법에 의해, 에틸 3-({4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 대신에, 참고예 84에서 얻어진 메틸 3-[(E)-2-{5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1,3-디옥산-2-일}에테닐]-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트(71mg)를 이용하여, 표제 화합물을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 [2-{(E)-2-[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}-1,3-디옥산-5-일]카르바메이트의 제조
실시예 1의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {4-[5-(히드라진카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]부틸}카르바메이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 [2-{(E)-2-[5-(히드라진카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}-1,3-디옥산-5-일]카르바메이트를 이용하여, 표제 화합물(25mg)을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 [2-{2-[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1,3-디옥산-5-일]카르바메이트의 제조
참고예 2의 공정 5에 준한 방법에 의해, 벤질 4-(2,2,3,3,10,10-헥사메틸-8-옥소-4,9-디옥사-7-아자-3-실라운데칸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 [2-{(E)-2-[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]에테닐}-1,3-디옥산-5-일]카르바메이트(15mg)를 이용하여, 표제 화합물(10mg)을 얻었다.
[공정 4] 5-[3-{2-[5-아미노-1,3-디옥산-2-일]에틸}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 염산염의 제조
실시예 1의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {4-[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]부틸}카르바메이트 대신에, 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 [2-{2-[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}-1,3-디옥산-5-일]카르바메이트(10mg)를 이용하여, 표제 화합물(5mg)을 얻었다.
실시예 35 5-(3-{[(1r,4r)-4-아미노시클로 헥실]아 미노}-4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 염산염
[공정 1] tert-부틸 {(1r,4r)-4-[2-브로모-5-(히드라진카르보닐)아닐리노]시클로헥실}카르바메이트의 제조
참고예 90의 공정 2에서 얻어진 4-브로모-3-({(1r,4r)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}아미노)안식향산(107mg) 및 THF(5.2mL)의 혼합물에, HBTU(108mg), DIPEA(0.054mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 히드라진 일수화물(0.024mL)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 초산에틸로 희석 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조 후, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(68mg)을 얻었다. MS(m/z): 427.2[M＋H]＋
[공정 2] tert-부틸 {(1r,4r)-4-[2-브로모-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아닐리노]시클로헥실}카르바메이트의 제조
실시예 1의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {4-[5-(히드라진카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]부틸}카르바메이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 {(1r,4r)-4-[2-브로모-5-(히드라진카르보닐)아닐리노]시클로헥실}카르바메이트(68mg)를 이용하여, 표제 화합물(38mg)을 얻었다. MS(m/z): 453.2[M＋H]＋
[공정 3] 5-(3-{[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]아미노}-4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 염산염의 제조
실시예 1의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {4-[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]부틸}카르바메이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 {(1r,4r)-4-[2-브로모-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아닐리노]시클로헥실}카르바메이트(38mg)를 이용하여, 표제 화합물(32mg)을 얻었다.
실시예 37 5-[3-{[(1r,4r)-4-(아미노메틸)시클로 헥실]아 미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4- 옥사디아졸- 2(3H)-온 염산염
[공정 1] 벤질 ({(1r,4r)-4-[5-(히드라진카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]시클로헥실}메틸)카르바메이트의 제조
실시예 1의 공정 1에 준한 방법에 의해, 에틸 3-({4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 대신에, 참고예 92에서 얻어진 에틸 3-{[(1r,4r)-4-({[(벤질옥시)카르보닐]아미노}메틸)시클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 이용하여, 표제 화합물을 얻었다.
[공정 2] 벤질 ({(1r,4r)-4-[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]시클로헥실}메틸)카르바메이트의 제조
실시예 1의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {4-[5-(히드라진카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]부틸}카르바메이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 벤질 ({(1r,4r)-4-[5-(히드라진카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]시클로헥실}메틸)카르바메이트를 이용하여, 표제 화합물을 얻었다.
[공정 3] 5-[3-{[(1r,4r)-4-(아미노메틸)시클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 염산염의 제조
공정 2에서 얻어진 벤질 ({(1r,4r)-4-[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]시클로헥실}메틸)카르바메이트(75mg)의 메탄올(5mL) 용액에, 탈기 후, 아르곤 분위기하, 실온에서 교반하면서 10％ Pd-C(50mg)를 첨가하고, 중압 수소 분위기하(0.3MPa) 실온에서 2시간 교반했다. 불용물을 여과 분별 후, 용매를 감압 증류로 제거하여 얻어진 잔사를 메탄올(2mL)에 용해하고, 염화수소(2M 에탄올 용액, 0.5mL)를 첨가하여, 실온에서 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 디에틸에테르에 현탁시켜 침전을 여과해 취하고, 디에틸에테르로 세정 후 건조하여, 표제 화합물(45mg)을 얻었다.
실시예 44 5-[3-{[(1r,4r)-4-(2-아미노에틸)시클로 헥실]아 미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 염산염
[공정 1] 벤질 (2-{(1r,4r)-4-[5-(히드라진카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]시클로헥실}에틸)카르바메이트의 제조
실시예 1의 공정 1에 준한 방법에 의해, 에틸 3-({4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 대신에, 참고예 99에서 얻어진 메틸 3-{[(1r,4r)-4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)시클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 이용하여, 표제 화합물을 얻었다.
[공정 2] 벤질 (2-{(1r,4r)-4-[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]시클로헥실}에틸)카르바메이트의 제조
실시예 1의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {4-[5-(히드라진카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]부틸}카르바메이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 벤질 (2-{(1r,4r)-4-[5-(히드라진카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]시클로헥실}에틸)카르바메이트를 이용하여, 표제 화합물을 얻었다. MS(m/z): 505.7[M＋H]＋
[공정 3] 5-[3-{[(1r,4r)-4-(2-아미노에틸)시클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 염산염의 제조
공정 2에서 얻어진 벤질 (2-{(1r,4r)-4-[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]시클로헥실}에틸)카르바메이트(32mg)에 염화수소(2M 에탄올 용액, 12mL)를 첨가하고, 50℃에서 4일간 교반했다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사를 디에틸에테르에 현탁시켜 침전을 여과해 취하고, 디에틸에테르로 세정 후 건조하여, 표제 화합물(12mg)을 얻었다.
실시예 119 (1r,4r)-4-{[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4- 옥사디아졸- 2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]메틸}시클로헥산-1-카르복시산
실시예 118에서 얻어진 tert-부틸 (1r,4r)-4-{[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]메틸}시클로헥산-1-카르복실레이트(280mg)의 디클로로메탄(2mL) 용액에, TFA(1mL)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류로 제거하여, 표제 화합물(240mg)을 얻었다.
실시예 120 5-[3-({[(1r,4r)-4-(히드록시 메틸)시 클로 헥실]메틸}아 미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온
실시예 119에서 얻어진 (1r,4r)-4-{[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]메틸}시클로헥산-1-카르복시산(50mg)의 THF(1mL) 용액에, 빙냉하, BH3-THF(0.9M THF 용액, 0.29mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(30mg)을 얻었다.
실시예 121 (1r,4r)-4-{[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4- 옥사디아졸- 2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]메틸}시클로헥산-1-카르복사미드
실시예 119에서 얻어진 (1r,4r)-4-{[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]메틸}시클로헥산-1-카르복시산(40mg)의 DMF(2mL)의 혼합물에, HATU(59mg), 염화암모늄(56mg) 및 DIPEA(0.18mL)를 첨가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응액을 초산에틸로 희석 후, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(5mg)을 얻었다.
실시예 149 5-[3-{[(1S)-1-(2- 아자스피로 [3.3]헵탄-6-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4- 옥사디아졸- 2(3H)-온 트리플루오로 초산염
[공정 1] tert-부틸 6-{(1S)-1-[5-(히드라진카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸}-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 제조
실시예 1의 공정 1에 준한 방법에 의해, 에틸 3-({4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 대신에, 참고예 214에서 얻어진 tert-부틸 6-{(1S)-1-[5-(메톡시카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸}-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(119mg)를 이용하여, 표제 화합물(118mg)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 6-{(1S)-1-[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸}-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트의 제조
실시예 1의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {4-[5-(히드라진카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]부틸}카르바메이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 6-{(1S)-1-[5-(히드라진카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸}-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(118mg)를 이용하여, 표제 화합물(113mg)을 얻었다.
[공정 3] 5-[3-{[(1S)-1-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 트리플루오로초산염의 제조
공정 2에서 얻어진 tert-부틸 6-{(1S)-1-[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸}-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(90mg)의 디클로로메탄(2mL) 용액에, TFA(1mL)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류로 제거하여, 표제 화합물(240mg)을 얻었다.
실시예 215 5-(3-{[(1- 아세틸피페리딘 -4-일)( 메틸 )아미노] 메틸 }-4- 클로로페닐 )-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 염산염
[공정 1] 5-(3-{[(1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노]메틸}-4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온의 제조
실시예 205에서 얻어진 5-(4-클로로-3-{[메틸(피페리딘-4-일)아미노]메틸}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 이염산염(50mg)의 THF(1.5mL) 혼합물에, 빙냉하, TEA(0.088mL) 및 아세틸클로리드(11mg)를 첨가하여, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(26mg)을 얻었다.
[공정 2] 5-(3-{[(1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노]메틸}-4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 염산염의 제조
공정 1에서 얻어진 5-(3-{[(1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노]메틸}-4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온(26mg)의 에탄올 용액에, 염화수소(2M 에탄올 용액, 0.071mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여, 표제 화합물(17mg)을 얻었다.
실시예 223 5-[3-플루오로-5-({(1S)-1-[(3S,4R)-3- 플루오로피페리딘 -4-일]에틸}아미노)-4-( 트리플루오로메틸)페 닐]-1,3,4- 옥사디아졸- 2(3H)-온 염산염
[공정 1] tert-부틸 (3S,4R)-4-{(1S)-1-[5-브로모-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸}-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 130의 공정 1에 준한 방법에 의해, tert-부틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]피페리딘-1-카르복실레이트 대신에, 참고예 51에서 얻어진 tert-부틸 (3S,4R)-4-[(1S)-1-아미노에틸]-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(110mg)를 이용하여, 표제 화합물(173mg)을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-{(1S)-1-[3-플루오로-5-(히드라진카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
공정 1에서 얻어진 tert-부틸 (3S,4R)-4-{(1S)-1-[5-브로모-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸}-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트(173mg), Xantphos(21mg), 트리프로필아민(153mg), Pd(OAc)2(4mg) 및 톨루엔(3.6mL)의 혼합물에, 포름산 2,4,6-트리클로로페닐(240mg)의 톨루엔(3.6mL) 용액을, 아르곤 분위기하, 100℃에서 3시간 들여서 적하하고, 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔사의 THF(1.8mL) 용액에, 빙냉하, 히드라진 일수화물(130mg)의 THF(1.8mL) 용액을 적하하고, 같은 온도에서 교반했다. TLC로 원료의 소실을 확인 후, 반응액을 초산에틸로 희석하고, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 용매를 감압 증류로 제거하여, 표제 화합물을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-{(1S)-1-[3-플루오로-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
실시예 1의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {4-[5-(히드라진카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]부틸}카르바메이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-{(1S)-1-[3-플루오로-5-(히드라진카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여, 표제 화합물(151mg)을 얻었다.
[공정 4] 5-[3-플루오로-5-({(1S)-1-[(3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 염산염의 제조
실시예 1의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {4-[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]부틸}카르바메이트 대신에, 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 (3S,4R)-3-플루오로-4-{(1S)-1-[3-플루오로-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트(151mg)를 이용하여, 표제 화합물(110mg)을 얻었다.
실시예 231 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로 헥실]에 틸}아미노)-4-에틸-5-플루오로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 염산염
[공정 1] tert-부틸 [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[2-에틸-3-플루오로-5-(히드라진카르보닐)아닐리노]에틸}시클로헥실]카르바메이트의 제조
실시예 1의 공정 1에 준한 방법에 의해, 에틸 3-({4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 대신에, 참고예 278에서 얻어진 메틸 3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}에틸]아미노}-4-에테닐-5-플루오로벤조에이트를 이용하여, 표제 화합물을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[2-에틸-3-플루오로-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아닐리노]에틸}시클로헥실]카르바메이트의 제조
실시예 1의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {4-[5-(히드라진카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]부틸}카르바메이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[2-에틸-3-플루오로-5-(히드라진카르보닐)아닐리노]에틸}시클로헥실]카르바메이트를 이용하여, 표제 화합물을 얻었다.
[공정 3] 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-4-에틸-5-플루오로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 염산염의 제조
실시예 1의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {4-[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]부틸}카르바메이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[2-에틸-3-플루오로-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아닐리노]에틸}시클로헥실]카르바메이트를 이용하여, 표제 화합물(27mg)을 얻었다.
실시예 233 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로 헥실]에 틸}아미노)-5-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐]-1,3,4- 옥사디아졸- 2(3H)-온 염산염
참고예 2의 공정 5에 준한 방법에 의해, 벤질 4-(2,2,3,3,10,10-헥사메틸-8-옥소-4,9-디옥사-7-아자-3-실라운데칸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트 대신에, 실시예 232에서 얻어진 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-5-플루오로-4-(프로파-1-엔-2-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 염산염(15mg)을 이용하여, 표제 화합물(15mg)을 얻었다.
실시예 245 5-플루오로-1-{(1S)-1-[(3S,4S)-3-메틸 피페리딘 -4-일]에틸}-7-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4- 옥사디아졸- 2-일)-2,3- 디히드로 퀴놀린-4(1H)-온 염산염
[공정 1] tert-부틸 (3S,4S)-4-[(1S)-1-(7-브로모-5-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)에틸]-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 47에서 얻어진 tert-부틸 (3S,4S)-4-[(1S)-1-아미노에틸]-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(118mg), 1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)프로파-2-엔-1-온(100mg) 및 탄산수소나트륨(68mg)의 NMP(2mL) 용액을 70℃에서 3시간 교반했다. 반응액을 초산에틸로 희석 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 용매를 감압 증류로 제거했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(104mg)을 얻었다
[공정 2] tert-부틸 (3S,4S)-4-{(1S)-1-[5-플루오로-7-(히드라진카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일]에틸}-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
참고예 224의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 (3S,4R)-4-{(1S)-1-[5-브로모-3-플루오로-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]에틸}-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 (3S,4S)-4-[(1S)-1-(7-브로모-5-플루오로-4-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일)에틸]-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여, 표제 화합물을 얻었다.
[공정 3] tert-부틸 (3S,4S)-4-{(1S)-1-[5-플루오로-4-옥소-7-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일]에틸}-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
실시예 1의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {4-[5-(히드라진카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]부틸}카르바메이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 (3S,4S)-4-{(1S)-1-[5-플루오로-7-(히드라진카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일]에틸}-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여, 표제 화합물(17mg)을 얻었다.
[공정 4] 5-플루오로-1-{(1S)-1-[(3S,4S)-3-메틸피페리딘-4-일]에틸}-7-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-온 염산염의 제조
실시예 1의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {4-[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]부틸}카르바메이트 대신에, 공정 3에서 얻어진 tert-부틸 (3S,4S)-4-{(1S)-1-[5-플루오로-4-옥소-7-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일]에틸}-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(17mg)를 이용하여, 표제 화합물(9mg)을 얻었다.
실시예 246 5-[(4E)-5-플루오로-4-(메톡시 이미노)- 1-{(1S)-1-[(3S,4S)-3-메틸 피페리딘 -4-일]에틸}-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 염산염
[공정 1] tert-부틸 (3S,4S)-4-{(1S)-1-[(4E)-5-플루오로-7-(히드라진카르보닐)-4-(메톡시이미노)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일]에틸}-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
실시예 245의 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 (3S,4S)-4-{(1S)-1-[5-플루오로-7-(히드라진카르보닐)-4-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일]에틸}-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(20mg), O-메틸히드록실아민 염산염(7mg), 피리딘(11mg) 및 에탄올(1mL)의 혼합물을 70℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 초산에틸로 희석하고, 유기층을 포화 식염수로 세정했다. 용매를 감압 증류로 제거하여, 표제 화합물을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 (3S,4S)-4-{(1S)-1-[(4E)-5-플루오로-4-(메톡시이미노)-7-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일]에틸}-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
실시예 1의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {4-[5-(히드라진카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]부틸}카르바메이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 (3S,4S)-4-{(1S)-1-[(4E)-5-플루오로-7-(히드라진카르보닐)-4-(메톡시이미노)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일]에틸}-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 이용하여, 표제 화합물(7mg)을 얻었다.
[공정 3] 5-[(4E)-5-플루오로-4-(메톡시이미노)-1-{(1S)-1-[(3S,4S)-3-메틸피페리딘-4-일]에틸}-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 염산염의 제조
실시예 1의 공정 3에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {4-[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]부틸}카르바메이트 대신에, 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 (3S,4S)-4-{(1S)-1-[(4E)-5-플루오로-4-(메톡시이미노)-7-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일]에틸}-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트(7mg)를 이용하여, 표제 화합물(4mg)을 얻었다.
실시예 252 5-[(2S)-4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로 헥실]에 틸}-8-플루오로-2-메틸-3,4- 디히드로 -2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-1,3,4- 옥사디아졸- 2(3H)-온 염산염
[공정 1] tert-부틸 [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[8-플루오로-6-(히드라진카르보닐)-2-메틸-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일]에틸}시클로헥실]카르바메이트의 제조
실시예 1의 공정 1에 준한 방법에 의해, 에틸 3-({4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 대신에, 참고예 296에서 얻어진 메틸 4-[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로헥실}에틸]-8-플루오로-2-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-카르복실레이트(30mg)를 이용하여, 표제 화합물을 얻었다.
[공정 2] tert-부틸 [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[(2S)-8-플루오로-2-메틸-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일]에틸}시클로헥실]카르바메이트의 제조
실시예 1의 공정 2에 준한 방법에 의해, tert-부틸 {4-[5-(히드라진카르보닐)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]부틸}카르바메이트 대신에, 공정 1에서 얻어진 tert-부틸 [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[8-플루오로-6-(히드라진카르보닐)-2-메틸-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일]에틸}시클로헥실]카르바메이트를 이용하여, tert-부틸 [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[(2S)-8-플루오로-2-메틸-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일]에틸}시클로헥실]카르바메이트를 포함하는 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(12mg) 및 tert-부틸 [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[(2R)-8-플루오로-2-메틸-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일]에틸}시클로헥실]카르바메이트(8mg)를 얻었다. 입체 화학은, 생리 활성 및 확정된 구조의 유사성에 따라 (임의로) 배정했다.
[공정 3] 5-[(2S)-4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}-8-플루오로-2-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 염산염의 제조
공정 2에서 얻어진 tert-부틸 [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[(2S)-8-플루오로-2-메틸-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일]에틸}시클로헥실]카르바메이트(12mg)에 염화수소(2M 에탄올 용액, 5mL)를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여, 표제 화합물(16mg)을 얻었다.
실시예 253 5-[(2R)-4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로 헥실]에 틸}-8-플루오로-2-메틸-3,4- 디히드로 -2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-1,3,4- 옥사디아졸- 2(3H)-온 염산염
실시예 252의 공정 2에서 얻어진 tert-부틸 [(1S,4r)-4-{(1S)-1-[(2R)-8-플루오로-2-메틸-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,3-디히드로-4H-1,4-벤즈옥사진-4-일]에틸}시클로헥실]카르바메이트(8mg)에 염화수소(2M 에탄올 용액, 2mL)를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여, 표제 화합물(16mg)을 얻었다.
이하에 기재하는 표 2∼표 55에 참고예 및 실시예 화합물을 나타낸다. 표 중, 참조 참고예란, 당해 화합물이, 그 번호에 해당하는 참고예 번호의 화합물의 제조법에 준한 방법에 의해, 대응하는 원료를 이용하여 제조한 것을 나타내고, 예를 들면, 참조 참고예의 번호가 1인 참고예 화합물은, 참고예 1에 준한 방법에 의해 제조한 것을 의미한다. 표 중, 참조 실시예란, 당해 화합물이, 그 번호에 해당하는 실시예 번호의 화합물의 제조법에 준한 방법에 의해, 대응하는 원료를 이용하여 제조한 것을 나타내고, 예를 들면, 참조 실시예의 번호가 1인 실시예 화합물은, 실시예 1에 준한 방법에 의해 제조한 것을 의미한다. 표 중, 화학명이란, 당해 참고예 및 실시예의 번호에 대응하는 화합물의 명칭을 나타내고, 데이터란, 이러한 화합물의 기기 분석 데이터를 나타내며, 예를 들면, 질량 분석 데이터(m/z 값), 1H NMR 데이터(피크의 δ(ppm)), 원소 분석 데이터(C, H, N의 조성(％)) 등이 해당된다.
[표 2]
Figure pct00020
[표 3]
Figure pct00021
[표 4]
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[표 5]
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[표 6]
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[표 7]
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[표 8]
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[표 9]
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[표 10]
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[표 11]
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[표 12]
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[표 13]
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[표 14]
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[표 17]
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[표 18]
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[표 19]
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[표 20]
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Figure pct00041
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[표 25]
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[표 27]
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[표 28]
Figure pct00046
[표 29]
Figure pct00047
[표 30]
Figure pct00048
[표 31]
Figure pct00049
[표 32]
Figure pct00050
[표 33]
Figure pct00051
[표 34]
Figure pct00052
[표 35]
Figure pct00053
[표 36]
Figure pct00054
[표 37]
Figure pct00055
[표 38]
Figure pct00056
[표 39]
Figure pct00057
[표 40]
Figure pct00058
[표 41]
Figure pct00059
[표 42]
Figure pct00060
[표 43]
Figure pct00061
[표 44]
Figure pct00062
[표 45]
Figure pct00063
[표 46]
Figure pct00064
[표 47]
Figure pct00065
[표 48]
Figure pct00066
[표 49]
Figure pct00067
[표 50]
Figure pct00068
[표 51]
Figure pct00069
[표 52]
Figure pct00070
[표 53]
Figure pct00071
[표 54]
Figure pct00072
[표 55]
Figure pct00073
이하에, 본 발명에 이용되는 화합물의 생물 시험예를 나타낸다.
＜시험예 1 PIM1, 2, 3 세린/트레오닌 키나아제 저해 작용＞
1. 피검 물질의 조제
피검 물질을 디메틸술폭시드(DMSO)에서 10mM로 조제하고, 추가로 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.001㎛의 농도가 되도록 DMSO로 각각 희석했다. 또한 어세이 버퍼로 33.3배로 희석하여 피검 물질 용액을 조제했다. 어세이 버퍼의 조성은 50mM HEPES(pH 7.0), 0.02％ NaN3, 0.01％ 소혈청 알부민(Bovine Serum Albumin), 0.1mM 오르토바나데이트(Orthovanadate), 1mM 디티오트레이톨(Dithiothreitol), 5mM MgCl2이다.
2. PIM1, 2, 3 세린/트레오닌 키나아제 저해 작용의 측정
피검 물질 용액을 384 웰 플레이트(well plate)에 5μL씩 첨가하고(n＝2), 다음으로 기질 용액(substrate 3-biotin(cisbio사), 반응액 중의 종농도(終濃度) 0.5㎛), ATP 용액(PIM1, 2, 3의 경우, 각각 반응액 중의 종농도 40, 2, 10㎛)을 각각 2.5μL씩 첨가하고, 마지막으로 PIM1, 2, 3 세린/트레오닌 키나아제 용액(카르나바이오사이엔스사, 각각 반응액 중의 종농도 0.15, 1.6, 0.25μg/ml)을 5μL씩 첨가하여, 교반 후에 30℃에서 30분간 반응시켰다. 반응액 중의 피검 물질 농도는 10000, 3000, 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.01nM이다.
그 후, 각 웰에 검출액(62.5nM Streptavidin-XL665(cisbio사), 0.0038 test STK Antibody-Cryptate(cisbio사), 50mM HEPES(pH 7.0), 0.8M KF, 0.1％ 소혈청 알부민, 20mM 에틸렌디아민 사초산)을 15μL씩 첨가하고, 교반 후에 30℃에서 1시간 반응시켰다. 마이크로플레이트 리더(SpectraMax M5e, Molecular devices사)로 620, 665nm의 흡광도(OD620, OD665)를 측정했다.
3. 측정 결과의 해석
측정한 흡광도의 비(OD665/OD620)를 이용해, SAS 시스템(SAS Institute Inc.)에 의해 비선형 회귀 분석을 행하여, PIM1 세린/트레오닌 키나아제 활성을 50％ 저해하는 피검 물질의 농도(IC50)를 산출했다. 그 결과를 이하의 표 56∼표 58에 나타낸다.
[표 56]
Figure pct00074
[표 57]
Figure pct00075
[표 58]
Figure pct00076
이하의 실시예 번호의 화합물에 대해서는, 상기 PIM1 세린/트레오닌 키나아제 활성(IC50)에 더하여, PIM2 세린/트레오닌 키나아제 활성, 및 PIM3 세린/트레오닌 키나아제 활성을 50％ 저해하는 피검 물질의 농도(IC50)를 산출했다. 그 결과를 이하의 표 59에 나타낸다.
[표 59]
Figure pct00077
＜시험예 2 PIM1, 2, 3 유전자 도입 세포에 대한 증식 저해 작용＞
1. PIM1 유전자 도입 세포의 제작
레트로바이러스 발현 벡터 pMYs-IRES-GFP의 멀티클로닝 사이트에 인간 PIM1, 2, 3 유전자를 각각 삽입하여, 유전자 도입용 벡터를 제작했다. 그 후, 대수 증식기의 인간 태아 신장세포주 유래 패키징 세포 PLAT-E로 트랜스펙션 시약(FuGENE6, Promega사)을 이용하여 유전자 도입용 벡터를 도입했다. 유전자 도입 후의 PLAT-E의 배양 상청에는 유전자 도입용 바이러스 입자가 포함되어 있기 때문에, 회수하여 유전자 도입용 배지로 했다. 레트로넥틴(RetroNectin)으로 코팅한 플레이트에 유전자 도입용 배지를 가하여 인큐베이션하고, 바이러스 입자를 플레이트에 부착시켰다. 그 후, 대수 증식기에 있는 마우스 pro-B 세포주 Ba/F3를 플레이트에 파종해 바이러스에 감염시켜, PIM1, 2, 3 의존적으로 증식하는 PIM1, 2, 3 유전자 도입 세포를 제작했다. 각 세포의 PIM1, 2, 3 단백질 발현은 웨스턴 블롯법으로 확인했다.
2. 피검 물질의 조제
피검 물질은 디메틸술폭시드(DMSO)에서 10mM로 조제하고, 3000, 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1㎛의 농도가 되도록 DMSO로 각각 희석했다. 또한 증류수로 10배로 희석한 피검 물질 용액을 조제했다.
3. PIM1, 2, 3 발현 세포증식 저해 작용의 측정
PIM1, 2, 3 발현 세포를 96 웰 플레이트에 파종하고, 다음날, 조제한 피검 물질 용액을 종농도 10000, 3000, 1000, 300, 100, 30, 10, 3, 1nM이 되도록 첨가했다. 첨가 72시간 후에 셀 카운팅 키트(Cell counting Kit)-8(도진 가가쿠)을 10μL/웰로 첨가했다. 1∼4시간 인큐베이션 후에 450nm의 흡광도 OD450을 측정했다. 또, 참고 파장으로서 650nm의 흡광도 OD650을 측정했다.
４. 측정 결과의 해석
각 조건의 OD450-OD650을 산출한 후, 음성 대조(DMSO만) 및 블랭크(세포 없음)의 OD450-OD650을 각각 0％ 및 100％로 했을 때의 저해율을 산출한다. 그 후, 대수 용량과 저해율에 대해서 2파라미터 로지스틱 모델에 의한 비선형 회귀 분석을 행하여, IC50 값을 추정했다. PIM1 유전자 도입 세포에 대한 증식 저해 작용의 결과를 이하의 표 60∼표 62에 나타낸다.
[표 60]
Figure pct00078
[표 61]
Figure pct00079
[표 62]
Figure pct00080
이하의 실시예 번호의 화합물에 대해서는, 상기 PIM1 유전자 도입 세포에 대한 증식 저해 작용에 더하여, PIM2 유전자 도입 세포에 대한 증식 저해 작용, 및 PIM3 유전자 도입 세포에 대한 증식 저해 작용을 IC50로서 산출했다. 그 결과를 표 63에 나타낸다.
[표 63]
Figure pct00081
＜시험예 3 이식편대숙주병 모델 동물을 이용한 림프구 증식 저해 작용의 검토＞
1. 동물 모델의 제작
BALB/c 마우스(8주령 암컷)를 안락살(安樂殺)한 후에 비장을 적출했다. 그 후, 용혈 처리를 하여 비장 세포를 단리했다. 얻어진 비장 세포를 C57BL/6과 BALB/c의 F1인 CB6F1 마우스(8주령 암컷)에 대하여 정맥내 투여로 이식해 모델을 제작하여, 비종(脾腫)을 유도했다. 이식에는 CB6F1 마우스 1마리에 대하여 BALB/c 마우스 1.2마리분의 비장 세포를 이용했다.
２. 피검 물질의 조제
표 64에 나타낸 피검 물질을 칭량하여 0.5％ 메틸셀룰로오스 용액에 용해함으로써 0.3∼10mg/mL의 피검 물질 용액을 조제했다.
３. 약물 투여 및 비장 중량의 측정
이식 후의 CB6F1 마우스에 대하여 매체(0.5％ 메틸셀룰로오스 용액) 또는 피검 물질을 체중 환산 3∼50mg/kg의 용량으로, 이식 다음날부터 1일 2회 10일간 경구 투여했다. 투여 개시로부터 11일째에 안락살시킨 후에 비장을 적출하여, 습중량(濕重量)을 측정했다. 대조군으로서 이식을 실시하지 않은 CB6F1 마우스에 대해서도 비장의 습중량을 측정했다. 투여한 피검 물질과 용량은 표 64에 기록했다.
４. 측정 결과의 해석
이식 후에 매체를 투여한 마우스 및 이식 미실시의 마우스의 비장 중량을 각각 0％ 및 100％로 했을 때의 비종 형성 저해 작용을 저해율로 산출했다. 실험 결과를 표 64에 나타낸다.
[표 64]
Figure pct00082
표 64에 나타내는 바와 같이, 어느 실시예 화합물에서도 GVHD 모델에 있어서의 비종 형성을 저해하는 것을 알 수 있었다. GVHD 모델의 비종은 면역이 활성화된 결과, 림프구의 증식에 의해 야기되는 것이 알려져 있다. 실시예 화합물이 동물 모델에서 면역 억제 작용, 림프구 증식 저해 작용을 갖는 것으로 나타났다.
＜시험예 4 전신성 에리테마토데스, 루푸스신염 모델 동물에 대한 억제 작용＞
1. 실험동물의 준비
피검 물질의 평가에는 전신성 에리테마토데스 및 루푸스신염의 모델 마우스인 NZB/W F1(29, 30주령 암컷)을 이용했다. 본 마우스는 자연 발증의 동물 모델이며, 전신성 에리테마토데스의 병인으로 생각되고 있는 항(抗)이본쇄 DNA 항체 등의 자기항체의 증가, 루푸스신염의 특징인 단백뇨가 인정되며, 신장염에 의해 사망하는 것이 알려져 있다.
시험 개시 전에 채뇨를 행하여, 요중(尿中) 알부민 농도÷요중 크레아티닌 농도(UACR)의 값이 5 이상인 개체를 제외했다. 또한 시험 개시 전에 혈중 항이본쇄 DNA 항체가의 측정 및 체중 측정을 행하여, 혈중 항이본쇄 DNA 항체가, 주령, 체중을 토대로 53마리의 마우스를 5군 10마리 또는 13마리로 그루핑했다. 매체 투여군은 조기 사망이 예상되었기 때문에, 13마리로의 시험 실시로 했다.
2. 피검 물질의 조제
피검 물질에는 실시예 75, 실시예 202, 대조로서 매체인 0.5％ 메틸셀룰로오스 용액을 이용했다. 실시예 75 및 실시예 202는 0.5％ 메틸셀룰로오스 용액에 용해함으로써 1.5, 3.0mg/mL의 용액으로 조제했다.
３. 피검 물질의 투여 및 사망·안락살 개체수의 측정
그루핑 후의 7군의 마우스에 0.5％ 메틸셀룰로오스 용액, 실시예 75 또는 실시예 202 1.5, 3.0mg/mL 용액을 각각 투여했다. 1회의 투여량은 체중 1kg당 10mL로 하고, 1일 2회 투여를 실시했다. 이 조건에서 1회당 투여량은 체중 1kg당 15, 30mg이 된다. 29 또는 30주령의 마우스에 대하여 투여를 개시하고, 44 또는 45주령까지 15주간 매일 연속 투여했다. 투여 마지막 날까지의 사망·안락살예의 수를 표 65에 기록했다.
４. 항이본쇄 DNA 항체가의 측정 및 해석
투여 마지막 날에 생존하고 있었던 전 개체에서 꼬리 정맥으로부터 채혈을 실시했다. 그 후, 혈액을 원심분리하여, 혈장을 분리해 취했다. 혈장은 3000배 희석을 하여, ELISA법(레비스 항dsDNA-마우스 ELISA Kit, 시바야기사)으로 항이본쇄 DNA 항체가를 측정했다. 측정 및 해석은 키트의 프로토콜에 따라 실시했다. 각 군의 항이본쇄 DNA 항체가의 중앙값을 표 65에 기록했다.
５. 요중 알부민 농도, 요중 크레아티닌 농도의 측정 및 해석
투여 마지막 날에 생존하고 있었던 전 개체를 마우스 대사 케이지(일본 쿠레아사) 내에서 16시간 사육하여, 개체마다의 소변을 채취했다. 소변을 원심분리하여 상청을 회수함으로써 고형물을 제거했다. 원심 후의 요중의 알부민 농도 및 크레아티닌 농도의 측정에는 자동 분석 장치(JCA-BM6050 BioMajesty, 니혼덴시사)를 이용했다. 알부민 농도를 크레아티닌 농도로 나눔으로써 요중 알부민/크레아티닌 비(UACR)를 산출하여, UACR＞20의 개체를 단백뇨 양성 개체로 했다. 또, 투여 마지막 날까지 사망한 개체는 모두 사망 직전의 요검사에서 거의 UACR＞20이 인정되고 있었기 때문에, 단백뇨 양성 개체로서 취급했다. 단백뇨 예정 개체의 수를 표 65에 기록했다.
[표 65]
Figure pct00083
표 65로부터 명백한 바와 같이, 실시예 75 및 실시예 202는 항이본쇄 DNA 항체가의 증가 억제, 단백뇨의 발현율 저하, 생존율의 개선 작용을 나타내고, 전신성 에리테마토데스 및 루푸스신염에 대하여 현저한 작용을 갖는다.

Claims (14)

  1. 다음의 식 [1]로 표시되는 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물:
    [화학식 1]
    Figure pct00084

    [식 중,
    X1은, 탄소 원자 또는 질소 원자이고,
    R1은, X1이 탄소 원자인 경우, 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬, 알케닐, 비방향족 탄소환식기, 디할로알킬, 트리할로알킬, 알콕시, 디할로알콕시, 트리할로알콕시, 알킬술포닐, 시아노, 방향족 탄소환식기 또는 방향족 복소환식기이며,
    X1이 질소 원자인 경우, R1은 존재하지 않고,
    R2는, 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬, 비방향족 탄소환식기, 트리할로알킬, 펜타플루오로술파닐(SF5), 시아노, 아미노 또는 니트로이며,
    R1 및 R2는 인접하는 원자와 함께, 인다졸환을 형성해도 되고,
    R3는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬이며,
    X4는, 탄소 원자 또는 질소 원자이고,
    R4는, X4가 탄소 원자인 경우, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 알킬이며,
    X4가 질소 원자인 경우, R4는 존재하지 않고,
    여기에서 X1 및 X4는, 양쪽 모두 질소 원자인 경우는 없으며,
    L은, 결합손, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 또는 이하의 L-1, L-2, L-3, L-4로 표시되는 기이고:
    [화학식 2]
    Figure pct00085

    (각 기의 좌측의 결합손은 식 [1]의 A에 결합하고, 우측의 결합손은 식 [1]의 환 B에 결합한다. R11, R13 및 R14는 각각 수소 원자 또는 알킬이며, R12는 수소 원자, 알킬, 모노할로알킬, 디할로알킬 또는 트리할로알킬이고, Y는 O, S 또는 -NR15-이며(여기에서 R15는 수소 원자 또는 알킬이다.), m은 0, 1 또는 2이다.), R1 및 R15(L이 L-2이고, Y가 -NR15-인 경우)는, 인접하는 원자와 함께, 이하의 z-1, z-2, z-3으로 표시되는 기이며:
    [화학식 3]
    Figure pct00086

    (R21은 수소 원자, 옥소(＝O) 또는 알콕시이미노(＝N-O-R23)이고, n은 1 또는 2이며, R22는 수소 원자 또는 알킬이다.),
    A는, 아미노알킬아미노, 비방향족 복소환식기, 비방향족 탄소환식기, 방향족 탄소환식기, 방향족 복소환식기 또는 1,3-디옥사-2-일을 나타내고,
    A에 관한 비방향족 복소환식기는 이하의 (1)∼(7)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 기로 치환되어 있어도 되며:
    (1) 아미노(-NH2),
    (2) 알킬,
    (3) 아미노알킬,
    (4) 아미노 및 히드록시가 치환된 알킬,
    (5) 할로겐,
    (6) 알킬카르보닐,
    (7) 알콕시카르보닐,
    A에 관한 비방향족 탄소환식기는 이하의 (1)∼(15)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개∼3개의 기로 치환되어 있어도 되고:
    (1) 아미노,
    (2) 알킬,
    (3) 비방향족 탄소환식기가 치환된 알킬아미노,
    (4) 트리할로알킬아미노,
    (5) 히드록시알킬,
    (6) 아미노알킬,
    (7) 히드록시,
    (8) 모노알킬아미노,
    (9) 히드록시알킬아미노,
    (10) 알콕시카르보닐,
    (11) 카르복실,
    (12) 카르바모일,
    (13) 아세트아미드(Me-C(＝O)-NH-),
    (14) 피페라지닐,
    (15) 알킬아미노,
    A에 관한 방향족 탄소환식기는 이하의 (1)∼(4)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나의 기로 치환되어 있어도 되며:
    (1) 아미노알킬,
    (2) 아미노알콕시,
    (3) 피페리디닐이 치환된 알콕시,
    (4) 알콕시카르보닐아미노알킬,
    A에 관한 방향족 복소환식기는 피페라지닐기로 치환되어 있어도 되고,
    A 및 L은, 이하의 (a)∼(h) 중 어느 경우로부터 선택된다.
    (a) L이 결합손인 경우
    A는 아미노알킬아미노, 비방향족 복소환식기, 방향족 탄소환식기 또는 방향족 복소환식기이고,
    (b) L이 알킬렌인 경우
    A는 비방향족 복소환식기, 또는 비방향족 탄소환식기이며,
    (c) L이 알케닐렌인 경우
    A는 비방향족 복소환식기이고,
    (d) L이 알키닐렌인 경우
    A는 비방향족 복소환식기이며,
    (e) L이 L-1인 경우
    A는 비방향족 복소환식기, 또는 비방향족 탄소환식기이고,
    (f) L이 L-2인 경우
    A는 비방향족 복소환식기 또는 비방향족 탄소환식기이며,
    (g) L이 L-3인 경우
    A는 비방향족 복소환식기이고,
    (h) L이 L-4인 경우
    A는 비방향족 복소환식기이다.].
  2. 제 1 항에 있어서,
    X1이 탄소 원자, X2가 탄소 원자인, 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    L이 결합손, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, L-1 또는 L-2인, 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A가, 아미노알킬아미노, 비방향족 복소환식기, 비방향족 탄소환식기, 방향족 탄소환식기 또는 방향족 복소환식기인, 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 결합손, L-1 또는 L-2인, 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 및 L이, 이하의 (aa), (ee), (ff) 중 어느 기인, 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물:
    (aa) L이 결합손인 경우, A는 아미노알킬아미노, 비방향족 복소환식기, 방향족 탄소환식기 또는 방향족 복소환식기,
    (ee) L이 L-1인 경우, A는 비방향족 복소환식기 또는 비방향족 탄소환식기, 또는
    (ff) L이 L-2인 경우, A는 비방향족 복소환식기 또는 비방향족 탄소환식기.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 L-2이고, A가 비방향족 복소환식기 또는 비방향족 탄소환식기인, 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    L이 L-2이고, m이 0이며, Y가 -NR15-이고, A가 비방향족 복소환식기 또는 비방향족 탄소환식기인, 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A에 관한 비방향족 복소환식기가 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 아제파닐, 아조카닐, 1,3-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 6-아자스피로[2.5]옥타닐, 3,9-디아자스피로[5.5]운데카닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일, 7-아자스피로[3.5]노나닐, 3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐 또는 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일이고,
    A에 관한 비방향족 탄소환식기가 시클로헥사닐, 시클로펜틸, 시클로부테닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[1.1.1]펜타닐, 큐반-1-일 또는 2-아자스피로[3.3]헵타닐이며,
    A에 관한 방향족 탄소환식기가 페닐이고,
    A에 관한 방향족 복소환식기가 피리딜인,
    1,3,4-옥사디아졸론 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    X1이 탄소 원자이고,
    R1이 할로겐 원자, 디할로알킬, 트리할로알킬, 디할로알콕시 또는 트리할로알콕시이며,
    R2가 할로겐 원자 또는 트리할로알킬이고,
    R3가 수소 원자이며,
    X4가 탄소 원자이고,
    R4가 수소 원자이며,
    L이 L-2이고,
    m이 0이며,
    Y가 NR15이고,
    R15가 수소 원자이며,
    R12가 수소 원자 또는 알킬이고,
    A가 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 아제파닐, 아조카닐, 1,3-디옥사닐, 테트라히드로푸라닐, 6-아자스피로[2.5]옥타닐, 3,9-디아자스피로[5.5]운데카닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일, 7-아자스피로[3.5]노나닐, 3-아자비시클로[3.2.1]옥타닐 또는 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일인, 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 항 항에 있어서,
    1,3,4-옥사디아졸론 화합물이 다음의 (1)∼(254) 중 어느 것에 기재한 화합물인, 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물:
    (1) 5-{3-[(4-아미노부틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (2) 5-{3-[(3-아미노프로필)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (3) 5-{3-[(5-아미노펜틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (4) 5-{3-[(6-아미노헥실)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (5) 5-{3-[(6-아미노헥산-2-일)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (6) 5-{3-[4-(아미노메틸)피페리딘-1-일]-4-클로로페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (7) tert-부틸 4-[2-클로로-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐]피페라진-1-카르복실레이트,
    (8) 5-[4-클로로-3-(피페라진-1-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (9) 5-[3-(4-아미노피페리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (10) 5-{3-[4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (11) 5-{3-[3-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (12) 5-{4-[4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일]-1H-인다졸-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (13) 5-{3-[4-(1-아미노-2-메틸프로판-2-일)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (14) 5-{3-[4-(2-아미노-1-히드록시에틸)피페리딘-1-일]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (15) 5-[3-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (16) 5-[3-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (17) tert-부틸 {[2'-클로로-5'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)[1,1'-비페닐]-3-일]메틸}카르바메이트,
    (18) 5-[3'-(아미노메틸)-6-클로로[1,1'-비페닐]-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (19) tert-부틸 {[5'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸}카르바메이트,
    (20) 5-[4'-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (21) 5-[3'-(아미노메틸)-6-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (22) 5-[4'-(2-아미노에틸)-6-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (23) 5-{4'-[(피페리딘-4-일)메톡시]-6-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-3-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (24) 5-[4'-{[(2S)-1-아미노프로판-2-일]옥시}-6-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-3-일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (25) 5-{3-[5-(피페라진-1-일)피리딘-3-일]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (26) 5-{3-[2-(피페리딘-4-일)에틸]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (27) 5-[3-{2-[(1r,4s)-4-아미노시클로헥실]에틸}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (28) 5-[3-{2-[(2r,5r)-5-아미노-1,3-디옥산-2-일]에틸}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (29) 5-{3-[(피페리딘-4-일)에티닐]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (30) 5-{3-[(E)-2-(피페리딘-4-일)에테닐]-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (31) 5-{4-클로로-3-[(피페리딘-4-일)아미노]페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (32) 5-(3-{[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]아미노}-4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (33) 5-(3-{[(1s,4s)-4-아미노시클로헥실]아미노}-4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (34) 5-[3-{[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (35) 5-(3-{[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]아미노}-4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (36) 5-[3-{[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]아미노}-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (37) 5-[3-{[(1r,4r)-4-(아미노메틸)시클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (38) 5-[3-{[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (39) 5-[3-{[(1r,4r)-4-(1-아미노에틸)시클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (40) 5-(3-{[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]아미노}-4-클로로-5-플루오로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (41) 5-{3-[4-(아미노메틸)아닐리노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (42) 5-{3-[(6-아자스피로[2.5]옥탄-1-일)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (43) 5-{3-[(6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-일)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (44) 5-[3-{[(1r,4r)-4-(2-아미노에틸)시클로헥실]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (45) 5-[3-{[(1S)-7-아자스피로[3.5]노난-1-일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (46) 5-[3-{[(1R)-7-아자스피로[3.5]노난-1-일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (47) 5-(4-클로로-3-{[(피페리딘-4-일)메틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (48) 5-[3-{[(피페리딘-4-일)메틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (49) 5-[4-클로로-3-({[(3R)-피롤리딘-3-일]메틸}아미노)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (50) 5-(4-브로모-3-{[(피페리딘-4-일)메틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (51) 5-[3-{메틸[(피페리딘-4-일)메틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (52) 5-[3-{[1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (53) 5-[3-({[(3S)-피페리딘-3-일]메틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (54) 5-[3-({[(3R)-피페리딘-3-일]메틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (55) 5-[3-({[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]메틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (56) 5-[3-{[1-(피페리딘-4-일)프로필]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (57) 5-[3-{[(4-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (58) 5-[3-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (59) 5-[3-{[(1R)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (60) 5-[3-{[2-(피페리딘-3-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (61) 5-[3-({[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]메틸}아미노)-4-클로로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (62) 5-[3-({[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]메틸}아미노)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (63) 5-[3-({1-[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (64) 5-[3-{[2-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (65) 5-[3-{[2-(피페라진-1-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (66) 5-[3-({[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]메틸}아미노)-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (67) 5-[3-({[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]메틸}아미노)-4-메틸페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (68) 5-[3-({[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]메틸}아미노)-4-브로모페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (69) 5-[3-({[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]메틸}아미노)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (70) 5-[3-{[2-(4-메틸피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (71) 5-[2-({[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]메틸}아미노)[1,1'-비페닐]-4-일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (72) 5-[3-({2-[(3R)-3-아미노피페리딘-1-일]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (73) 5-[3-({2-[(3S)-3-아미노피페리딘-1-일]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (74) 5-[3-({[(1s,4s)-4-아미노시클로헥실]메틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (75) 5-[3-플루오로-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (76) 5-(4-클로로-3-플루오로-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (77) 5-(4-클로로-3-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (78) 5-(4-브로모-3-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (79) 5-(3,4-디클로로-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (80) 5-(4-플루오로-3-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (81) 5-[3-{[1-(피페리딘-4-일)프로판-2-일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (82) 5-(4-메톡시-3-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (83) 5-(4-브로모-3-플루오로-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (84) 5-(4-클로로-3-메틸-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (85) 4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}벤조니트릴,
    (86) 5-[3-({[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]메틸}아미노)-4-클로로-5-플루오로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (87) 5-(4,5-디클로로-2-플루오로-3-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (88) 5-(4-클로로-2,5-디플루오로-3-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (89) 5-(3,4-디플루오로-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (90) 5-[4-(디플루오로메틸)-3-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (91) 5-(4-클로로-3-니트로-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (92) 5-(3-아미노-4-클로로-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (93) 5-(4,5-디클로로-2-메틸-3-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (94) 5-(4-클로로-2-메틸-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (95) 5-(4-클로로-2-플루오로-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (96) 5-(2,4-디클로로-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (97) 5-(3-브로모-4-클로로-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (98) 5-(3-클로로-4-메틸-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (99) 5-(3-플루오로-4-메틸-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (100) 5-(4-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}-1H-인다졸-6-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (101) 5-[4-클로로-3-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (102) 5-(4-클로로-3-시클로프로필-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (103) 5-(3-클로로-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-[(프로판-2-일)옥시]페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (104) 5-(3-클로로-4-메톡시-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (105) 5-(3-클로로-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (106) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (107) 5-[3-(펜타플루오로-λ6-술파닐)-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (108) 5-[3-{[(4-플루오로피페리딘-4-일)메틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (109) 5-[3-{[(3-플루오로피페리딘-3-일)메틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (110) 2-클로로-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-3-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}벤조니트릴,
    (111) 5-[3-({(1R)-1-[(1r,4R)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (112) 5-(2-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (113) 5-[3-{[(1R)-2,2-디플루오로-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (114) 5-[6-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (115) 5-[3-{[1-(4-메틸피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (116) 5-(4-{[(4-플루오로피페리딘-4-일)메틸]아미노}-1H-인다졸-6-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (117) 5-[3-({2-[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (118) tert-부틸 (1r,4r)-4-{[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]메틸}시클로헥산-1-카르복실레이트,
    (119) (1r,4r)-4-{[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]메틸}시클로헥산-1-카르복시산,
    (120) 5-[3-({[(1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실]메틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (121) (1r,4r)-4-{[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]메틸}시클로헥산-1-카르복사미드,
    (122) 5-[3-{[(4-에틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (123) 5-(4-클로로-3-플루오로-5-{[(4-플루오로피페리딘-4-일)메틸]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (124) 5-{4-브로모-1-[(피페리딘-4-일)메틸]-1H-인다졸-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (125) 5-[3-{[(1S)-1-(4-플루오로피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (126) 5-[3-({[(3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일]메틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (127) 5-[3-({[(3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일]메틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (128) 5-[4-(메탄술포닐)-3-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (129) 5-[3-플루오로-5-{[(4-플루오로피페리딘-4-일)메틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (130) 5-{3-[{[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]메틸}(메틸)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (131) 5-[3-({[(1r,4r)-4-(메틸아미노)시클로헥실]메틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (132) 5-[3-(메틸{[(1r,4r)-4-(메틸아미노)시클로헥실]메틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (133) 5-[3-{[(3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)메틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (134) 5-[3-({1-[(3S)-피롤리딘-3-일]프로판-2-일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (135) 5-[3-({[(1R,3s,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일]메틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (136) 5-[3-({1-[(3R)-피롤리딘-3-일]프로판-2-일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (137) 5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-아미노-2,2-디메틸시클로부틸]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (138) 5-[3-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)프로필]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (139) 5-(4-클로로-3-플루오로-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)프로필]아미노}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (140) 5-[3-{[(1R)-2,2-디플루오로-1-(4-플루오로피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (141) 5-[3-({[(3R,4R)-3-메틸피페리딘-4-일]메틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (142) 5-[3-{[(1S)-1-(7-아자스피로[3.5]노난-2-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (143) 5-[3-{[(2-메틸피페리딘-4-일)메틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (144) 5-[3-{[(1S)-1-(4-메틸피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (145) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-아미노시클로부틸]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (146) 5-[4-(트리플루오로메틸)-3-{[(1R)-2,2,2-트리플루오로-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (147) 5-[4-(트리플루오로메틸)-3-{[(1S)-2,2,2-트리플루오로-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (148) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-4-클로로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (149) 5-[3-{[(1S)-1-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (150) 5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-아미노-2,2-디메틸시클로부틸]에틸}아미노)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (151) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (152) 5-[3-{[(1R)-2-플루오로-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (153) 5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-아미노-2,2-디메틸시클로부틸]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (154) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-4-브로모페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (155) 5-[3-({(1S)-1-[(1R,5S,8r)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (156) 5-[3-({(1S)-1-[(1R,5S,8s)-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (157) 5-[3-{[(1S)-1-(아제판-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (158) 5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-아미노-2,2-디메틸시클로부틸]에틸}아미노)-4-클로로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (159) 5-[3-플루오로-5-{[(1S)-1-(4-플루오로피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (160) 5-[3-플루오로-5-{[(1R)-2-플루오로-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (161) 5-[3-{2-[(2r,5r)-5-아미노-1,3-디옥산-2-일]시클로프로필}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (162) 5-[3-{[(1S)-1-(아조칸-5-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (163) 5-[3-{[(1R)-2,2-디플루오로-1-(4-플루오로피페리딘-4-일)에틸]아미노}-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (164) 5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-아미노-2,2-디메틸시클로부틸]에틸}아미노)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (165) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-아미노시클로부틸]에틸}아미노)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (166) 5-[3-({[(1R,3S)-3-아미노-2,2-디메틸시클로부틸]메틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (167) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-5-플루오로-4-메톡시페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (168) 5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-아미노-2,2-디메틸시클로부틸]에틸}아미노)-4-클로로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (169) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-4-클로로-2,5-디플루오로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (170) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (171) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-5-브로모-4-클로로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (172) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-5-플루오로-4-메틸페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (173) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-4-에톡시 -5-플루오로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (174) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-4,5-디클로로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (175) 5-{3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-5-플루오로-4-[(프로판-2-일)옥시]페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (176) 5-[3-({[(1S,3R)-3-아미노-2,2-디메틸시클로부틸]메틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (177) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-4-클로로-5-플루오로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (178) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-아미노시클로부틸]에틸}아미노)-4-클로로-5-플루오로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (179) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-아미노시클로부틸]에틸}아미노)-4,5-디클로로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (180) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-아미노시클로부틸]에틸}아미노)-5-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (181) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]프로필}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (182) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-아미노시클로부틸]에틸}아미노)-5-브로모-4-클로로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (183) 5-[3-({(1S)-1-[(1,3R)-3-아미노시클로부틸]에틸}아미노)-4-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (184) N-[(1S,3R)-2,2-디메틸-3-{[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐리노]메틸}시클로부틸]아세트아미드,
    (185) 5-[3-{[(1S)-1-(3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (186) 5-[3-({(1S)-1-[(2S,3R)-4-아미노큐반-1-일]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (187) 5-[3-{[(1S)-1-(4-아미노비시클로[2.2.1]헵탄-1-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (188) 5-[3-({(S)-1-[(2S,5R)-5-아미노테트라히드로-2H-피란-2-일]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (189) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-(메틸아미노)시클로헥실]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (190) 5-[3-플루오로-5-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-(메틸아미노)시클로헥실]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (191) 5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (192) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-(메틸아미노)시클로부틸]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (193) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-(에틸아미노)시클로헥실]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (194) 5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (195) 5-[3-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-(에틸아미노)시클로부틸]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (196) 5-[3-{[(1S)-1-{(1s,3R)-3-[(시클로프로필메틸)아미노]시클로부틸}에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (197) 5-[3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]시클로헥실}에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (198) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]프로필}아미노)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (199) 5-[3-({(1S)-1-[(1S,3R)-3-아미노시클로펜틸]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (200) 5-[3-({(1S)-1-[(1R,3S)-3-아미노시클로펜틸]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (201) 5-[3-{[(1S)-1-{(1r,4S)-4-[(2-히드록시에틸)아미노]시클로헥실}에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (202) 5-[3-플루오로-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (203) 5-[3-플루오로-5-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-(메틸아미노)시클로부틸]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (204) 5-[3-플루오로-5-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-(메틸아미노)시클로헥실]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (205) 5-(4-클로로-3-{[메틸(피페리딘-4-일)아미노]메틸}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (206) 5-[3-플루오로-5-{[(1S)-1-(4-메틸피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (207) 5-[3-플루오로-5-{[(1S)-1-(4-메틸피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (208) 5-[3-플루오로-5-({(1S)-1-[(1s,3R)-3-(메틸아미노)시클로부틸]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (209) 5-[3-{[(1S)-2-플루오로-1-(4-플루오로피페리딘-4-일)에틸]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (210) 5-[3-플루오로-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-메틸피페리딘-4-일]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (211) 5-[3-플루오로-5-({(1S)-1-[(3R,4R)-3-메틸피페리딘-4-일]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (212) 5-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-5-{[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (213) 5-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-5-{[(1S)-1-(4-메틸피페리딘-4-일)에틸]아미노}페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (214) 5-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-메틸피페리딘-4-일]에틸}아미노)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (215) 5-(3-{[(1-아세틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노]메틸}-4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (216) 5-[4-(디플루오로메톡시)-3-플루오로-5-({(1S)-1-[(2R,4R)-2-메틸피페리딘-4-일]에틸}아미노)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (217) 5-[3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-메틸피페리딘-4-일]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (218) 5-[3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-메틸피페리딘-4-일]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (219) 5-[3-플루오로-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-메틸피페리딘-4-일]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (220) 5-[4-(디플루오로메톡시)-3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-메틸피페리딘-4-일]에틸}아미노)페닐-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (221) 5-[4-클로로-3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-메틸피페리딘-4-일]에틸}아미노)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (222) 5-[4-클로로-3-플루오로-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-메틸피페리딘-4-일]에틸}아미노)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (223) 5-[3-플루오로-5-({(1S)-1-[(3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (224) 5-[3-플루오로-5-({(1S)-1-[(3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일]에틸}아미노)-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (225) 5-[3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-에틸피페리딘-4-일]에틸}아미노)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (226) 5-[3-({(1S)-1-[(3R,4R)-3-에틸피페리딘-4-일]에틸}아미노)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (227) 5-[3-플루오로-5-({(1S)-1-[(3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일]에틸}아미노)-4-메틸페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (228) 5-[3-플루오로-4-메틸-5-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-메틸피페리딘-4-일]에틸}아미노)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (229) 5-[3-({(1S)-1-[(3S,4S)-3-에틸피페리딘-4-일]에틸}아미노)-5-플루오로-4-메틸페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (230) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-4-시클로프로필-5-플루오로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (231) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-4-에틸-5-플루오로페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (232) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-5-플루오로-4-(프로파-1-엔-2-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (233) 5-[3-({(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}아미노)-5-플루오로-4-(프로판-2-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (234) 5-[3-({[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]메틸}술파닐)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (235) 5-{4-브로모-3-[(피페리딘-4-일)메톡시]페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (236) 5-{4-브로모-3-[1-(피페리딘-4-일)에톡시]페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (237) 5-(3-{1-[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]에톡시}-4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (238) 5-(3-{[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]메톡시}-4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (239) 5-{3-[1-(피페리딘-4-일)에톡시]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (240) 5-[3-{[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]메톡시}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (241) 5-(3-{[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]메톡시}-4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (242) 5-(4-클로로-3-{[(1s,3s)-3-(피페라진-1-일)시클로부틸]메톡시}페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (243) 5-(3-{[(1s,4s)-4-아미노시클로헥실]메톡시}-4-클로로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (244) 5-(1-{[(1r,4r)-4-아미노시클로헥실]메틸}-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (245) 5-플루오로-1-{(1S)-1-[(3S,4S)-3-메틸피페리딘-4-일]에틸}-7-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-2,3-디히드로퀴놀린-4(1H)-온,
    (246) 5-[(4E)-5-플루오로-4-(메톡시이미노)-1-{(1S)-1-[(3S,4S)-3-메틸피페리딘-4-일]에틸}-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (247) 5-(4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (248) 5-{8-플루오로-4-[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (249) 5-(4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (250) 5-{(2R)-8-플루오로-2-메틸-4-[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (251) 5-{(2S)-8-플루오로-2-메틸-4-[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (252) 5-[(2S)-4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}-8-플루오로-2-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (253) 5-[(2R)-4-{(1S)-1-[(1r,4S)-4-아미노시클로헥실]에틸}-8-플루오로-2-메틸-3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사진-6-일]-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,
    (254) 5-{9-플루오로-5-[(1S)-1-(피페리딘-4-일)에틸]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤즈옥사제핀-7-일}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재한 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재한 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 PIM 키나아제 저해제.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 기재한 1,3,4-옥사디아졸론 화합물 또는 그 의약상 허용되는 염, 또는 그 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는, PIM 키나아제가 관여하는 다발성 경화증, 관절 류머티즘, 음식 알레르기, 천식, 전신성 에리테마토데스, 루푸스신염, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 아토피성 피부염, 자기면역성 림프증식증후군, 만성 폐색성 폐질환, 알레르기성 기도질환, 호산구성 다발혈관염성 육아종증, 호산구 증가 증후군, 융모양막염, 강직성 척추염, 중증근무력증, 건선, 전립선암, 대장암, 식도암, 난소암, 자궁암, 신장암, 간암, 췌장암, 위암, 유방암, 폐암, 두경부암, 신경교종, 골육종, 방광암, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, B세포성 림프종, 다발성 골수종, T세포성 림프종, 피부암, 카포지 육종, 호지킨림프종, 골수 증식성 종양, 선양낭포암, 유잉육종, 성인 T세포 백혈병, 중피종, 급성 전골수구성 백혈병, 융모암, 지방육종, 신경아세포종, 정상피종, 림프아구성 림프종 , 엡스테인 바 바이러스 감염증이나 엡스테인 바 바이러스의 관여가 알려진 혈구탐식증후군, 인플루엔자, C형 간염, 살모넬라증, 헤르페스 바이러스 감염증, 질 트리코모나스 감염증, 인간 과립구 얼리키아증, 재생 불량성 빈혈, 아테롬성 동맥경화, 폐고혈압증, 당뇨병, 전립선 비대 또는 알츠하이머병의 치료제.
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