JP2004525069A - インテグリン受容体アンタゴニストとしてのシクロアルキルアルカン酸 - Google Patents

インテグリン受容体アンタゴニストとしてのシクロアルキルアルカン酸 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）
【化１】
Figure 2004525069

により提示される一連の化合物または薬剤的に受容できるその塩、式（Ｉ）を含む医薬組成品、ならびにαｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンを選択的に阻害もしくは拮抗する方法に関する。

Description

【０００１】
本特許出願は２０００年６月１５日に提出された米国仮出願Ｎｏ．６０／２１１，７８１および２０００年６月１５日に提出された米国仮出願Ｎｏ．６０／２１１，７８２のタイトル３５，米国コード§１１９に基づく優先権を主張する。
【０００２】
発明の属する技術分野
本発明はαｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンアンタゴニストであり、そしてそれ自体αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンにより媒介される状態の治療のための医薬組成物および方法において有用である薬剤（化合物）に関する。
【０００３】
発明の背景
インテグリンαｖβ３（ビトロネクチン受容体としても知られる）は、ヘテロダイマー膜貫通糖蛋白質複合体のインテグリンファミリーのメンバーであり、細胞接着事象およびシグナル伝達過程を媒介する。インテグリンαｖβ３は多数の細胞型で発現され、そして骨基質への破骨細胞の接着、血管平滑筋細胞移動および血管新生を含む、いくつかの生物学的に重要な過程を媒介することが示されている。
【０００４】
インテグリンαｖβ３は、腫瘍転移、固形腫瘍増殖（腫瘍形成）、骨粗鬆症、ページェット病、悪性の体液性高カルシウム血症、オステオペニア、腫瘍血管新生およびリンパ管血管新生を含む血管新生、黄斑変性を含む網膜症、リウマチ性関節炎を含む関節炎、歯周疾患、乾癬および平滑筋細胞移動（たとえば、再狭窄 アテローム性動脈硬化症）を含む各種状態または病態において役割を果たすことが示されている。本発明の化合物はαｖβ３アンタゴニストであり、先に記載の各種状態または病態の治療または調節において単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。さらに、そのような薬物は抗ウイルス剤、抗真菌剤および抗菌剤として有用であることが見出されている。
【０００５】
インテグリンαｖβ５は血管新生に役割を果たすと考えられている。Ｍ．Ｃ．Ｆｒｉｅｄｌａｎｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７０，１５００−１５０２（１９９５）はαｖβ５に対するモノクローナル抗体はウサギ角膜およびニワトリ漿尿膜モデルにおけるＶＥＦＧ−誘発血管新生を阻害することを開示する。したがって、αｖβ５インテグリンのアンタゴニストとして作用する化合物は血管新生を阻害し、血管新生転移、腫瘍増殖、黄斑変性および糖尿病性網膜症の治療および予防に有用であろう。
【０００６】
ある化合物はαｖβ５およびαｖβ３受容体に共に拮抗してもよく、そのため“混合αｖβ５／αｖβ３アンタゴニスト”または“二重αｖβ５／αｖβ３アンタゴニスト”と呼ばれる。そのような二重または混合アンタゴニストは血管新生、腫瘍増殖、糖尿病性網膜症、黄斑変性、アテローム性動脈硬化症および骨粗鬆症の治療または予防に有用である。
【０００７】
αｖβ３インテグリンおよび他のαｖを含むインテグリンは基質高分子を含む多数のＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）に結合することが示されている。ＲＧＤ配列を含む化合物は細胞外基質リガンドに類似し、細胞表面受容体に結合する。しかし、ＲＧＤペプチドは一般にＲＧＤ依存的インテグリンに非選択的であることが知られている。たとえば、αｖβ３に結合する大部分のＲＧＤペプチドはαｖβ５、αｖβ１およびαＩＩｂβ３にも結合する。血小板αＩＩｂβ３（フィブリノーゲン受容体としても知られる）の拮抗作用はヒトにおいて血小板凝集を阻害することが知られている。インテグリンαｖβ３に関連した状態または病態を治療するときの出血性副作用を避けるために、αＩＩｂβ３に対立するものとしてのαｖβ３の選択的アンタゴニストである化合物を開発することは有用であろう。
【０００８】
腫瘍細胞浸潤は以下の３種の過程により起こる：１）細胞外基質への腫瘍細胞接着；２）基質の蛋白質分解性溶解；および３）溶解した障壁を通過する細胞の移動。この過程は反復して起こってもよく、もとの腫瘍から離れた部位に転移する結果となってもよい。
【０００９】
Ｓｅｆｔｏｒ ｅｔ ａｌ．，（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．８９（１９９２）１５５７−１５６１）は、αｖβ３インテグリンがメラノーマ細胞浸潤において生物学的機能を有することを示している。Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．９１（１９９４）８８５６−６０）は、ヒトメラノーマ細胞上に発現されたインテグリンαｖβ３が生存シグナルを促進し、細胞をアポトーシスから保護することを示している。αｖβ３インテグリン細胞接着受容体を妨害することにより、腫瘍細胞転移経路に介入して腫瘍転移を阻害することは有益であろう。
【００１０】
さらに、リンパ節へのメラノーマ細胞接着によるリンパ播種の過程において、αｖβ３がビトロネクチン受容体に結合することにより役割を果たすという発見（Ｎｉｐ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １９９２，９０，１４０６）があることから、αｖβ３の阻害剤もリンパ性内皮−腫瘍細胞接着を妨害し、腫瘍転移の可能性を減少させるために有用であるかもしれない。
【００１１】
Ｂｒｏｏｋｓ ｅｔ ａｌ．，（Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．７９（１９９４）１１５７−１１６４）はαｖβ３のアンタゴニストが異常増殖の治療（固形腫瘍増殖の阻害）のための治療方法を提供するということを示している。なぜなら、αｖβ３アンタゴニストの全身投与は各種組織学的に異なったヒト腫瘍の劇的な退行を引き起こすからである。
【００１２】
本発明の化合物は血管原性疾患の予防を含む治療に有用である。血管原性疾患という用語は異常な血管新生を含む状態を包含する。新規血管の増殖、または血管新生は、黄斑変性（Ａｄａｍｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌ．Ｖｏｌ．１１８，（１９９４）４４５−４５０）を含む糖尿病性網膜症、およびリウマチ性関節炎（Ｐｅａｃｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｖｏｌ．１７５，（１９９２），１１３５−１１３８）のような病理学的状態の一因ともなる。したがって、αｖβ３アンタゴニストはそのような血管新生に関連した状態を治療するための有用な治療薬であろう（Ｂｒｏｏｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２６４，（１９９４），５６９−５７１）。
【００１３】
細胞表面受容体αｖβ３は、骨への接着に関与する破骨細胞上の主なインテグリンであることが報告されている（総説としては、Ｒｏｄａｎ ａｎｄ Ｒｏｄａｎ、１９９７，Ｊ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１５４，Ｓ４７，Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９ １１２，３９８５を参照されたい）。破骨細胞は骨吸収を起こし、そしてそのような骨吸収活性が骨形成活性を上回ると、骨折の増加、不能状態および死亡率増加を招く。αｖβ３のアンタゴニストはｉｎ ｖｉｔｒｏ（Ｓａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，Ｖｏｌ．１１１（１９９０）１７１３−１７２３）およびｉｎ ｖｉｖｏ（Ｆｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１３２（１９９３）１４１１−１４１３）で共に破骨細胞性活性の強力な阻害剤であることが示されている。αｖβ３の拮抗は骨吸収を減少させ、したがって骨形成および吸収活性の正常なバランスを保つ。したがって、骨吸収の効果的な阻害剤であり、したがって骨粗鬆症の治療または予防に有用な破骨細胞αｖβ３のアンタゴニストを提供することは有益であろう。
【００１４】
平滑筋細胞移動におけるαｖβ３インテグリンの役割も、血管処置後の再狭窄の主たる原因である新規血管内膜過形成の予防または阻害のための治療標的になる（Ｃｈｏｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．Ｖｏｌ．１９（１）（１９９４）１２５−３４）。再狭窄を予防または阻害するために、薬剤により新規血管内膜過形成の予防または阻害をすることは有益であろう。
【００１５】
Ｗｈｉｔｅ（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．３（９）（１９９３）５９６−５９９）はアデノウイルスが宿主細胞に入るためにαｖβ３を使用することを報告している。インテグリンはウイルス粒子のエンドサイトーシスに必要であると考えられ、おそらく宿主細胞細胞質へのウイルスゲノムの侵入に必要であろう。したがって、αｖβ３を阻害する化合物は抗ウイルス剤としての有用性を見出すであろう。
【００１６】
発明の概要
本発明の化合物は１）αｖβ３インテグリンアンタゴニスト；または２）αｖβ５インテグリンアンタゴニスト；または３）混合もしくは二重αｖβ３／αｖβ５インテグリンアンタゴニストである。本発明はそれぞれのインテグリンを阻害する化合物を含み、そしてそのような化合物を含む医薬組成物も含む。本発明はさらに本発明の化合物および本発明の医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む、αｖβ３および／またはαｖβ５により媒介される状態の治療が必要な哺乳動物においてかかる状態を治療または予防するための方法を提供する。本発明のそのような化合物および組成物の投与は、血管新生、腫瘍転移、腫瘍増殖、骨粗鬆症、ページェット病、悪性の体液性高カルシウム血症、黄斑変性、関節炎、歯周疾患、乾癬、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症を含む平滑筋細胞移動およびウイルス性疾患を阻害する。
【００１７】
本発明は式Ｉ
【００１８】
【化２１】
Figure 2004525069
により表される一連の化合物または薬剤的に受容できるその塩に関し、
式中
【００１９】
【化２２】
Figure 2004525069
は４〜８員単環または７〜１２員環であり、その環は飽和または不飽和であってもよく；その環はアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノ、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＲからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、
ここでｎは０〜２であり、そしてＲはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアミノであり；
Ａ１は少なくとも１窒素原子を含み、そして場合によりＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２およびＣＯからなる群から選択される１〜４までのヘテロ原子を含んでいてもよい式
【００２０】
【化２３】
Figure 2004525069
の５〜９員単環または７〜１２員二環複素環であり；場合により飽和または不飽和であり；ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、チオアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロゲン、アシルアミノ、スルホンアミドおよび−ＣＯＲからなる群から選択される１以上のＲｋにより置換されていてもよく、ここでＲはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアミノであるか；
またはＡ１は
【００２１】
【化２４】
Figure 2004525069
であり、
式中、Ｙ１はＮ−Ｒ２、Ｏ、およびＳからなる群から選択され；
Ｒ２はＨ；アルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ；シアノ；アミド；アルキルカルボニル、アリールカルボニル；アルコキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；ハロアルキルカルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチオカルボニル；アシルオキシメトキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ７と結合したＲ２は低級アルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、ハロ、フェニル、アミノ、カルボキシルまたはカルボキシルエステルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい４〜１２員二窒素含有複素環を形成するか；
またはＲ７と結合したＲ２はＯ、Ｎ、およびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含み、場合により不飽和の４〜１２員複素環を形成するか；
またはＲ７と結合したＲ２はアリールもしくはヘテロアリール環と縮合した５員ヘテロ芳香環を形成し；
Ｒ７（Ｒ２と結合しないとき）およびＲ８は独立してＨ；アルキル；アラルキル；アミノ；アルキルアミノ；ヒドロキシ；アルコキシ；アリールアミノ；アミド；アルキルカルボニル、アリールカルボニル；アルコキシカルボニル；アリールオキシ；アリールオキシカルボニル；ハロアルキルカルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチオカルボニル；アシルオキシメトキシカルボニル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；アシル；ベンゾイルからなる群から選択されるか；
またはＮＲ７およびＲ８は一緒になって低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリールまたはヒドロキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい４〜１２員モノ窒素含有単環もしくは二環を形成し、そしてここでこの環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ５はＨおよびアルキルからなる群から選択されるか；
またはＡは
【００２２】
【化２５】
Figure 2004525069
であり、
式中、Ｙ２はアルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；単環複素環からなる群から選択され；
Ｚ１はＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、Ｏ、ＮＨ、ＮＲｋ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＣＨ（ＯＨ）、およびＳＯ２からなる群から選択され、ここでＲｋはＨまたは低級アルキルから選択され；
Ｚ２はＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい１〜５炭素リンカーであるか；
あるいはＺ１−Ｚ２はカルボキサミド、スルホン、オキシム、スルホンアミド、アルケニル、アルキニル、またはアシル基をさらに含んでいてもよく；
ここでＺ１−Ｚ２の炭素および窒素原子はアルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホン、アリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、カルボキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはアシルアミノにより置換されていてもよく；
ここでＺ２−Ｚ１はＸ１置換基に関してパラまたはメタ位で
【００２３】
【化２６】
Figure 2004525069
に結合し；
ｎは整数０、１または２であり；
Ｒｃは水素；アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミノ、アシル、アシルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、アルキニルアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、および−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲからなる群から選択され、ここでｎは０〜２であり、そしてＲはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルおよびアミノから選択され；
Ｘ１は−Ｏ−、ＣＯ、ＳＯ２、ＮＲｍおよび（ＣＨＲｐ）ｑからなる群から選択され；ここでＲｍはＨまたはアルキルであり；ＲｐはＨ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシであり；ｑは０または１であり；
Ｘ２は−ＣＨＲｅ−、ＣＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＲｆおよびＳからなる群から選択され；
ＲｅはＨ，アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択され；ＲｆはＨまたはアルキルであり；
ＸまたはＹは独立して−ＣＲｇ−または−Ｎ−からなる群から選択され、ここでＲｇはＨ，アルキル、ハロアルキル、フルオロ、アルコキシアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルスルホン、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、およびカルボキシアルキルからなる群から選択され；
基Ｘ−Ｘ２−Ｙはアシル、アルキル、アミノ、エーテル、チオエーテル、スルホンおよびオレフィンからなる群から選択される部分を含んでいてもよく；
【００２４】
【化２７】
Figure 2004525069
は３〜８員単環系；または８〜１１員二環系を形成し；飽和または不飽和であってもよく；単環系はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２ヘテロ原子を含んでいてもよく；二環系はＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４ヘテロ原子を含んでいてもよいか、またはＳＯ２もしくはＣＯのような基を含んでいてもよく；そしてアルキル、ハロゲン、シアノ、カルボアルコキシ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、またはアルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
ＲｂはＸ３−Ｒｈであり、ここでＸ３はＯ、ＳおよびＮＲｊからなる群から選択され、ここでＲｈおよびＲｊは独立してＨ、アルキル、アシル、アリール、アラルキルおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され；；そしてｎは０、１または２である。
【００２５】
式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供することは本発明の別の目的である。そのような化合物および組成物は、αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンを選択的に阻害するか、もしくは拮抗するために有用であり、したがって別の態様において本発明は、αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンを選択的に阻害するか、もしくは拮抗する方法に関する。本発明はさらに、骨粗鬆症、悪性の体液性高カルシウム血症、ページェット病、腫瘍転移、固形腫瘍増殖（腫瘍形成）、腫瘍血管新生を含む血管新生、黄斑変性および糖尿病性網膜症を含む網膜症、リウマチ性関節炎を含む関節炎、歯周疾患、乾癬、再狭窄、またはアテローム性動脈硬化症を含む平滑筋細胞移動の治療が必要な哺乳動物において、それらに関連した病態を治療または阻害することを含む。さらに、本発明の薬剤は抗ウイルス剤、抗真菌剤および抗菌剤として有用である。本発明の化合物は単独、または他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。
【００２６】
発明の詳細な説明
本発明は先に記載の式Ｉにより表される一連の化合物に関する。
【００２７】
本発明の別の態様において、
【００２８】
【化２８】
Figure 2004525069
は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはメチルスルホンアミドから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいアリール、または縮合アリールである。
【００２９】
別の態様において、
【００３０】
【化２９】
Figure 2004525069
は少なくとも１窒素原子を含む以下の複素環系を含み：
【００３１】
【化３０】
Figure 2004525069
式中Ｒ１はＨ，アルキル、アルコキシアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはアルコキシカルボニルであり；そしてＺはＨ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルである。
より具体的には、別の態様はピリジルアミノ、イミダゾリルアミノ、オキサゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、ピリミジニルアミノ、キノリン、イソキノリン、モルホリノピリジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキノリン、イミダゾピリジン、ベンズイミダゾール、ピリドンまたはキノロンである；
以下のヘテロアリールは先に記載の環系を含む。
【００３２】
【化３１】
Figure 2004525069
ピリジル由来複素環では、置換基Ｘ４およびＸ５は好ましくはＨ、アルキル、分枝アルキル、アルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルキル、チオアルキル、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノまたはアシルアミノ基である。本発明の別の態様において、置換基Ｘ４およびＸ５はメチル、メトキシ、アミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルおよびシアノであってもよい。Ｘ６は好ましくはＨ、アルキル、ハロゲン（Ｆ，Ｃｌ）、アルコキシまたはハロアルキルである。あるいは、ピリジル環は４〜８員環と縮合してもよく、場合により飽和または不飽和である。これらの環系のいくつかの例としては、キノリン、アザキノリン、テトラヒドロキノリン、イミダゾピリジンなどが挙げられる。；単環系、例えばイミダゾール、チアゾール、オキサゾールなどは環内の任意の位置にアミノまたはアルキルアミノ置換基を含んでいてもよい。
【００３３】
本発明の別の態様において、式ＩのＺ１がＣＯまたはＳＯ２であるとき、式Ｉの結合Ａ１−Ｚ２は好ましくは以下の複素環由来環系を含む：ピリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジンなど。
【００３４】
Ａ１−Ｚ２部分により形成される他の好ましい複素環には
【００３５】
【化３２】
Figure 2004525069
が挙げられる。
置換基Ｒｃは好ましくは、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル誘導体またはメチルスルホンアミドである。
【００３６】
本発明はさらに式Ｉの化合物の治療的有効量を含む医薬組成物に関する。
【００３７】
本発明はまた、αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンを選択的に阻害もしくは拮抗する方法に関し、そしてより具体的には、骨吸収、歯周疾患、骨粗鬆症、悪性の体液性高カルシウム血症、ページェット病、腫瘍転移、固形腫瘍増殖（腫瘍形成）、腫瘍血管新生を含む血管新生、黄斑変性および糖尿病性網膜症を含む網膜症、リウマチ性関節炎を含む関節炎、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症を含む平滑筋細胞移動を阻害するために、式Ｉの化合物の治療的有効量を薬剤的に受容できるキャリアとともに投与することにより、かかる疾患を阻害する方法に関する。
【００３８】
以下は本明細書で使用する各種用語の定義のリストである：
本明細書で使用する用語“アルキル”または“低級アルキル”は約１〜約１０までの炭素原子、そしてより好ましくは１〜約６までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を表す。そのようなアルキル基の例としてはメチル、エチル，ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどがある。
【００３９】
本明細書で使用する用語“アルケニル”または“低級アルケニル”は少なくとも１つの二重結合および２〜約６までの炭素原子を含む不飽和非環式炭化水素基を表し、その炭素−炭素二重結合は、二重結合炭素上で置換された基に関して、アルケニル部分内にシスまたはトランス幾何配置を有していてもよい。そのような基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどがある。
【００４０】
本明細書で使用する用語“アルキニル”または“低級アルキニル”は１以上の三重結合および２〜約６までの炭素原子を含む非環式炭化水素基を表す。そのような基の例としてはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、へキシニルなどがある。
【００４１】
本明細書で使用する用語“シクロアルキル”は３〜約８までの炭素原子、そしてより好ましくは４〜約６までの炭素原子を含む飽和または部分的に不飽和の環式炭素基を意味する。そのようなシクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。
【００４２】
本明細書で使用する用語“アリール”は１以上の芳香環からなる芳香環系を意味する。好ましいアリール基は１，２または３芳香環からなるものである。かかる用語はフェニル、ピリジル、ナフチル、チオフェン、フラン、ビフェニルなどのような芳香族基を包含する。
【００４３】
本明細書で使用する用語“シアノ”は式２
【００４４】
【化３３】
Figure 2004525069
の基によって表される。
【００４５】
本明細書で使用する用語“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”は同義であり、式３
【００４６】
【化３４】
Figure 2004525069
の基によって表される。
【００４７】
本明細書で使用する用語“低級アルキレン”または“アルキレン”は１〜約６までの炭素原子の二価直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を表す。
【００４８】
本明細書で使用する用語“アルコキシ”は式−ＯＲ２０の直鎖または分枝鎖オキシ含有基を表し、ここでＲ２０は先に定義されたアルキル基である。包含されるアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００４９】
本明細書で使用する用語“アリールアルキル”または“アラルキル”は式４の基
【００５０】
【化３５】
Figure 2004525069
を表し、ここでＲ２１は先に定義されたアリールであり、そしてＲ２２は先に定義されたアルキレンである。アラルキル基の例としてはベンジル、ピリジルメチル、ナフチルプロピル、フェネチルなどが挙げられる。
【００５１】
本明細書で使用する用語“ニトロ”は式５
【００５２】
【化３６】
Figure 2004525069
の基により表される。本明細書で使用する用語“ハロ”または“ハロゲン”はブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを表す。
【００５３】
本明細書で使用する用語“ハロアルキル”は１以上の炭素原子において、１以上の同じまたは異なるハロ基により置換された先に定義されたアルキル基を表す。ハロアルキル基の例としてはトリフルオロメチル、ジクロロエチル、フルオロプロピルなどが挙げられる。
【００５４】
本明細書で使用する用語“カルボキシル”または“カルボキシ”は式−ＣＯＯＨの基を表す。
【００５５】
本明細書で使用する用語“カルボキシルエステル”は式−ＣＯＯＲ２３の基を表し、ここでＲ２３は先に定義されたＨ、アルキル、アラルキルまたはアリールからなる群から選択される。
【００５６】
本明細書で使用する用語“カルボキシ誘導体”は式６
【００５７】
【化３７】
Figure 2004525069
の基を表し、ここでＹ６およびＹ７は独立してＯ、ＮまたはＳからなる群から選択され、そしてＲ２３は先に定義されたＨ、アルキル、アラルキルまたはアリールからなる群から選択される。
【００５８】
本明細書で使用する用語“アミノ”は式−ＮＨ２の基によって表される。
【００５９】
本明細書で使用する用語“アルキルスルホニル”または“アルキルスルホン”は式７
【００６０】
【化３８】
Figure 2004525069
の基を表し、ここでＲ２４は先に定義されたアルキルである。
【００６１】
本明細書で使用する用語“アルキルチオ”は式−ＳＲ２４の基を表し、ここでＲ２４は先に定義されたアルキルである。
【００６２】
本明細書で使用する用語“スルホン酸”は式８
【００６３】
【化３９】
Figure 2004525069
の基を表し、ここでＲ２５は先に定義されたアルキルである。
【００６４】
本明細書で使用する用語“スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）”または“スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）”は式９
【００６５】
【化４０】
Figure 2004525069
の基を表し、ここでＲ７およびＲ８は先に定義されたものと同様である。
【００６６】
本明細書で使用する用語“縮合アリール”は１以上のフェニル環に縮合した先に定義されたアリール基のような芳香環を表す。基ナフチルなどは用語“縮合アリール”に包含される。
【００６７】
本明細書で使用する用語“単環複素環（ｍｏｎｏｃｙｃｌｉｃ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）”または“単環複素環（ｍｏｎｏｃｙｃｌｉｃ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）”は４〜約１２までの原子、そしてより好ましくは５〜約１０までの原子を含む単環を表し、ここで、もし２以上の異なるヘテロ原子が存在するとき、ヘテロ原子の少なくとも１つは窒素でなければならないということを承知の上で、原子の１〜３までは酸素、窒素およびイオウからなる群から選択されるヘテロ原子である。そのような単環複素環の代表的なものはイミダゾール、フラン、ピリジン、オキサゾール、ピラン、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、チアジアゾールなどである。
【００６８】
本明細書で使用する用語“縮合単環複素環”は単環複素環に縮合したベンゼンをもつ先に定義された環を表す。そのような縮合単環複素環の例としては、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾールなどが挙げられる。
【００６９】
本明細書で使用する用語“メチレンジオキシ”は
【００７０】
【化４１】
Figure 2004525069
基を表し、用語“エチレンジオキシ”は基
【００７１】
【化４２】
Figure 2004525069
を表す。
【００７２】
１０１１ 本明細書で使用する用語“４〜１２員ジ窒素含有複素環”は式１２
【００７３】
【化４３】
Figure 2004525069
の基を表し、ここでｍは整数１〜１であり、そしてＲ１９はＨ、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、そしてより好ましくは４〜９員環を表し、そしてイミダゾリンのような環を含む。
【００７４】
本明細書で使用する用語“置換されていてもよい５−員複素芳香環”はたとえば、式
【００７５】
【化４４】
Figure 2004525069
の基を含み、そして“フェニルと縮合した５−員複素芳香環”はたとえばそれに縮合したフェニルをもつ“５−員複素芳香環”を表す。そのようなフェニルと縮合した５−員複素芳香環の代表的なものはベンズイミダゾールである。
【００７６】
本明細書で使用する用語“ビシクロアルキル”は飽和または部分的に不飽和の６〜約１２までの炭素原子を含む二環炭化水素基を表す。
【００７７】
本明細書で使用する用語“アシル”は式１３
【００７８】
【化４５】
Figure 2004525069
の基を表し、ここでＲ２６はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキルであり、そして先に定義されたようにそこが置換されていてもよい。アセチル、ベンゾイルなどの基はそのような基に包含される。
【００７９】
本明細書で使用する用語“チオ”は式１４
【００８０】
【化４６】
Figure 2004525069
の基を表す。
【００８１】
本明細書で使用する用語“スルホニル”は式１５
【００８２】
【化４７】
Figure 2004525069
の基を表し、ここでＲ２７は先に定義されたアルキル、アリールまたはアラルキルである。
【００８３】
本明細書で使用する用語“ハロアルキルチオ”は式−Ｓ−Ｒ２８の基を表し、ここでＲ２８は先に定義されたハロアルキルである。
【００８４】
本明細書で使用する用語“アリールオキシ”は式１６
【００８５】
【化４８】
Figure 2004525069
の基を表し、ここでＲ２９は先に定義されたアリールである。
【００８６】
本明細書で使用する用語“アシルアミノ”は式
【００８７】
【化４９】
Figure 2004525069
の基を表し、ここでＲ３０は先に定義されたアルキル、アラルキルまたはアリールである。
【００８８】
本明細書で使用する用語“アミド”は式１７
【００８９】
【化５０】
Figure 2004525069
の基を表す。
【００９０】
本明細書で使用する用語“アルキルアミノ”は式−ＮＨＲ３２の基を表し、ここでＲ３２は先に定義されたアルキルである。
【００９１】
本明細書で使用する用語“ジアルキルアミノ”は式−ＮＲ３３Ｒ３４の基を表し、ここでＲ３３およびＲ３４は先に定義されたものと同じであるか、または異なるアルキル基である。
【００９２】
本明細書で使用する用語“トリフルオロメチル”は式
【００９３】
【化５１】
Figure 2004525069
の基を表す。
【００９４】
本明細書で使用する用語“トリフルオロアルコキシ”は式１９
【００９５】
【化５２】
Figure 2004525069
の基を表し、ここでＲ３５は結合または先に定義されたアルキレンである。
【００９６】
本明細書で使用する用語“アルキルアミノスルホニル”または“アルキルスルホンアミド”は式２０
【００９７】
【化５３】
Figure 2004525069
の基を表し、ここでＲ３６は先に定義されたアルキルである。
【００９８】
本明細書で使用する用語“アルキルスルホニルアミノ”は式２１
【００９９】
【化５４】
Figure 2004525069
の基を表し、ここでＲ３６は先に定義されたアルキルである。
【０１００】
本明細書で使用する用語“トリフルオロメチルチオ”は式２２
【０１０１】
【化５５】
Figure 2004525069
の基を表す。
【０１０２】
本明細書で使用する用語“トリフルオロメチルスルホニル”は式２３
【０１０３】
【化５６】
Figure 2004525069
の基を表す。
【０１０４】
本明細書で使用する用語“４〜１２員モノ窒素含有単環または二環”は１原子が窒素である、飽和または部分的に不飽和の４〜１２原子の単環または二環、およびより好ましくは４〜９原子の環を表す。そのような環は窒素、酸素またはイオウから選択される別のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい。この基の中にはモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルフィン、ピロリジン、プロリン、アザシクロヘプタンなどが含まれる。
【０１０５】
本明細書で使用する用語“ベンジル”は基２４
【０１０６】
【化５７】
Figure 2004525069
を表す。
【０１０７】
本明細書で使用する用語“フェネチル”は基２５
【０１０８】
【化５８】
Figure 2004525069
を表す。
【０１０９】
本明細書で使用する用語“４〜１２員モノ窒素含有モノイオウまたはモノ酸素含有複素環”は４〜１２原子、そしてより好ましくは４〜９原子からなる環を表し、ここで少なくとも１原子は窒素であり、そして少なくとも１原子は酸素またはイオウである。この定義内には、チアゾリンなどのような環が包含される。
【０１１０】
本明細書で使用する用語“アルキルカルボニル”は式２６
【０１１１】
【化５９】
Figure 2004525069
の基を表し、ここでＲ５０は先に定義されたアルキルである。
【０１１２】
本明細書で使用する用語“アリールカルボニル”は式２７
【０１１３】
【化６０】
Figure 2004525069
の基を表し、ここでＲ５１は先に定義されたアリールである。
【０１１４】
本明細書で使用する用語“アルコキシカルボニル”は式２８
【０１１５】
【化６１】
Figure 2004525069
の基を表し、ここでＲ５２は先に定義されたアルコキシである。
【０１１６】
本明細書で使用する用語“アリールオキシカルボニル”は式２９
【０１１７】
【化６２】
Figure 2004525069
の基を表し、ここでＲ５１は先に定義されたアリールである。
【０１１８】
本明細書で使用する用語“ハロアルキルカルボニル”は式３０
【０１１９】
【化６３】
Figure 2004525069
の基を表し、ここでＲ５３は先に定義されたハロアルキルである。
【０１２０】
本明細書で使用する用語“ハロアルコキシカルボニル”は式３１
【０１２１】
【化６４】
Figure 2004525069
の基を表し、ここでＲ５３は先に定義されたハロアルキルである。
【０１２２】
本明細書で使用する用語“アルキルチオカルボニル”は式３２
【０１２３】
【化６５】
Figure 2004525069
の基を表し、ここでＲ５０は先に定義されたアルキルである。
【０１２４】
本明細書で使用する用語“アリールチオカルボニル”は式３３
【０１２５】
【化６６】
Figure 2004525069
の基を表し、ここでＲ５１は先に定義されたアリールである。
【０１２６】
本明細書で使用する用語“アシルオキシメトキシカルボニル”は式３４
【０１２７】
【化６７】
Figure 2004525069
の基を表し、ここでＲ５４は先に定義されたアシルである。
【０１２８】
本明細書で使用する用語“アリールアミノ”は式Ｒ５１−ＮＨ−の基を表し、ここでＲ５１は先に定義されたアリールである。
【０１２９】
本明細書で使用する用語“アルキルアミド”は式３５
【０１３０】
【化６８】
Figure 2004525069
の基を表し、ここでＲ５０は先に定義されたアルキルである。
【０１３１】
本明細書で使用する用語“Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミド”は式３６
【０１３２】
【化６９】
Figure 2004525069
の基を表し、ここでＲ５０は先に定義されたものと同じか、または異なるアルキル基である。
【０１３３】
本明細書で使用する用語“アシルオキシ”は式Ｒ５５−Ｏ−の基を表し、ここでＲ５５は先に定義されたアシルである。
【０１３４】
本明細書で使用する用語“アルケニレン”は少なくとも１つの二重結合を含む１〜約８までの炭素原子の直鎖炭化水素基を表す。
【０１３５】
本明細書で使用する用語“アルコキシアルキル”は式
【０１３６】
【化７０】
Figure 2004525069
の基を表し、ここでＲ５６は先に定義されたアルコキシであり、そしてＲ５７は先に定義されたアルキレンである。
【０１３７】
本明細書で使用する用語“アルキニルアルキル”は式Ｒ５９−Ｒ６０−の基を表し、ここでＲ５９は先に定義されたアルキニルであり、そしてＲ６０は先に定義されたアルキレンである。
【０１３８】
本明細書で使用する用語“アルキニレン”は１〜約６までの炭素原子の二価アルキニル基を表す。
【０１３９】
本明細書で使用する用語“アリル”は式−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２の基を表す。
【０１４０】
本明細書で使用する用語“アミノアルキル”は式Ｈ２Ｎ−Ｒ６１の基を表し、ここでＲ６１は先に定義されたアルキレンである。
【０１４１】
本明細書で使用する用語“ベンゾイル”はアリール基Ｃ６Ｈ５−ＣＯ−を表す。
【０１４２】
本明細書で使用する用語“カルボキサミド（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）”または“カルボキサミド（ｃａｒｏｂｘａｍｉｄｏ）”は式−ＣＯ−ＮＨ２の基を表す。
【０１４３】
本明細書で使用する用語“カルボキシアルキル”は基ＨＯＯＣ−Ｒ６２−を表し、ここでＲ６２は先に定義されたアルキレンである。
【０１４４】
本明細書で使用する用語“カルボン酸”は基−ＣＯＯＨを表す。
【０１４５】
本明細書で使用する用語“エーテル”は式Ｒ６３−Ｏ−の基を表し、ここでＲ６３はアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１４６】
本明細書で使用する用語“ハロアルキルスルホニル”は式
【０１４７】
【化７１】
Figure 2004525069
の基を表し、ここでＲ６４は先に定義されたハロアルキルである。
【０１４８】
本明細書で使用する用語“ヘテロアリール”は少なくとも１ヘテロ原子を含むアリール基を表す。
【０１４９】
本明細書で使用する用語“ヒドロキシアルキル”は式ＨＯ−Ｒ６５−の基を表し、ここでＲ６５は先に定義されたアルキレンである。
【０１５０】
本明細書で使用する用語“ケト”は２炭素原子に結合したカルボニル基を表す。
【０１５１】
本明細書で使用する用語“ラクトン”は水の脱離によるヒドロキシ酸の細胞内縮合により生成された無水環状エステルを表す。
【０１５２】
本明細書で使用する用語“オレフィン”はＣｎＨ２ｎ型の不飽和炭化水素基を表す。
【０１５３】
本明細書で使用する用語“スルホン”は式Ｒ６６−ＳＯ２−の基を表す。
【０１５４】
本明細書で使用する用語“チオアルキル”は式Ｒ７７−Ｓ−の基を表し、ここでＲ７７は先に定義されたアルキルを表す。
【０１５５】
本明細書で使用する用語“チオエーテル”は式Ｒ７８−Ｓ−の基を表し、ここでＲ７８はアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表す。
【０１５６】
本明細書で使用する用語“トリフルオロアルキル”は先に定義された３ハロ原子により置換された、先に定義されたアルキル基を表す。
【０１５７】
本明細書で使用する用語“組成物”は１以上の要素または成分の混合または組合せの結果得られる生成物を意味する。
【０１５８】
本明細書で使用する用語“薬剤的に受容できるキャリア”は、化学物質を運搬または輸送することに関与する液体もしくは固体増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材のような薬剤的に受容できる材料、組成物またはベヒクルを意味する。
【０１５９】
本明細書で使用する用語“治療的有効量”は研究者または臨床医に要求されている、組織、系または動物の生物学的または医学的反応を引き起こすであろう薬物または薬剤の量を表す。
【０１６０】
以下に挙げたものは本明細書でいずれかが使用される、略語およびそれに対応する意味のリストである：
１Ｈ−ＮＭＲ＝プロトン核磁気共鳴
ＡｃＯＨ＝酢酸
Ｂｎ＝ベンジル
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｃａｔ．＝触媒量
ＣＨ２ＣＬ２＝ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル
ＣＨＮ分析＝炭素／水素／窒素元素分析
ＤＩＢＡＬ＝ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩ水＝脱イオン水
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＩ＝エチルヨージド
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｇ＝グラム
ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー
ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル
ｉ−Ｐｒｏｐ＝イソプロピル
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
Ｌ＝リットル
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ＭｇＳＯ４＝硫酸マグネシウム
ｍｌ＝ミリリットル
ｍＬ＝ミリリットル
ＭＳ＝質量分析
ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル
Ｎ２＝窒素
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３＝炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド
Ｎａ２ＰＯ４＝リン酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ＮＨ４ＨＣＯ３＝炭酸水素アンモニウム
ＮＨ４ ＋ＨＣＯ２ −＝ギ酸アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｐｄ＝パラジウム
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム／炭素
Ｐｈ＝フェニル
Ｐｔ＝プラチナ
Ｐｔ／Ｃ＝プラチナ／炭素
ＲＰＨＰＬＣ＝逆相高性能液体クロマトグラフィー
ＲＴ＝室温
ｔ−ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
△＝反応混合物の加熱
先に示した化合物は各種異性体型で存在することが可能であり、そのような異性体型はすべて包含されるように意図されている。互変異性型およびそのような異性体および互変異性体の薬剤的に受容できる塩も包含される。
【０１６１】
本明細書の構造および式において、環の結合と交差する結合は環上の任意の利用可能な原子と結合可能である。
【０１６２】
“薬剤的に受容できる塩”という用語は、式Ｉの化合物と酸の反応により製造される塩を表し、そのアニオンは一般にヒトでの消費に適切であると考えられる。薬剤として使用するために、本発明の化合物の塩は非毒性の“薬剤的に受容できる塩”である。“薬剤的に受容できる塩”という用語内に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性の塩を表し、それらは一般に遊離塩基を適切な有機または無機酸と反応させることにより製造される。代表的な塩には以下のものが挙げられる：ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩および塩酸塩。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有するとき、その薬剤的に受容できる塩はアルカリ金属塩、たとえば、ナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウムまたはマグネシウム塩；および適切な有機リガンドとともに形成される塩、たとえば４級アンモニウム塩を含んでいてもよい。薬理学的に受容できる塩のすべては慣用の方法により製造することができる。（薬剤的に受容できる塩の付加的な例は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６（１），１−１９（１９９７）を参照されたい）。
【０１６３】
本発明の化合物はキラル中心を有していてもよく、そして本発明の化合物に包含されるすべての異性体型に関して、ラセミ体、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物として、および個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして存在する。したがって、化合物がキラルな場合、実質的に他のものを含まない個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーは本発明の範囲内に包含され；さらにエナンチオマーまたはジアステレオマーのすべての混合物が包含される。本発明の化合物の多形体、もしくは水和物または他の修飾物も本発明の範囲内に包含される。
【０１６４】
本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。一般に、そのようなプロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで必要な化合物に容易に変換できる、本発明の化合物の機能的誘導体であろう。たとえば、カルボン酸のプロドラッグはエステル、アミド、またはオルト−エステルを含んでいてもよい。したがって、本発明の治療の方法において、“投与する”という用語は具体的に開示された化合物、または具体的に開示されないかもしれないが、患者に投与後にｉｎ ｖｉｖｏで式Ｉの化合物に変換する化合物に関して記載された各種状態の治療を包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための慣用の方法は、たとえば、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載され、それは参照としてそのまま本明細書に援用する。これらの化合物の代謝産物は、本発明の化合物を生物学的環境に導入したときに生成される活性種を含む。
【０１６５】
αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンの選択的阻害または拮抗のために、本発明の化合物は慣用の薬剤的に受容できるキャリア、アジュバントおよびベヒクルを含む単位投与製剤において、経口的に，非経口的に、もしくは吸入スプレーにより、または局所的に投与してもよい。本明細書で使用する用語、非経口的とは、たとえば、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、経筋肉注入技術または腹腔内を含む。
【０１６６】
本発明の化合物はそのような経路に適合した医薬組成物の形状で、そして意図する治療に有効な用量でいずれか適切な経路により投与される。医学的状態の予防もしくは進行を阻害するか、または治療するために必要な化合物の治療的有効量は、医薬技術分野で既知の前臨床的および臨床的方法を使用して当業者が容易に確認することができる。
【０１６７】
したがって、本発明はαｖβ３および／またはαｖβ５細胞表面受容体を選択的に阻害または拮抗することにより媒介される状態の治療の方法を提供し、その方法は先の式に記載された化合物のクラスから選択される化合物の治療的有効量を投与することを含み、ここで１以上の化合物が１以上の非毒性の、薬剤的に受容できるキャリアおよび／または希釈剤および／またはアジュバント（本明細書ではまとめて“キャリア”物質と呼ぶ）、ならびに所望により他の活性成分と一緒に投与される。より具体的には、本発明はαＩＩｂβ３またはαｖβ６インテグリン受容体に優先してαｖβ３および／またはαｖβ５細胞表面受容体の選択的な拮抗作用のための方法を提供する。もっとも好ましくは、本発明は骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療、悪性の体液性高カルシウム血症の阻害、ページェット病の治療、腫瘍転移の阻害、固形腫瘍増殖（腫瘍形成）の阻害、腫瘍血管新生を含む血管新生の阻害、黄斑変性および糖尿病性網膜症を含む網膜症の治療、関節炎、乾癬および歯周疾患の阻害、ならびに再狭窄を含む平滑筋細胞移動の阻害の方法を提供する。
【０１６８】
当業者に既知で、理解されている標準的な研究室実験技術および方法、ならびに既知の有用な化合物との比較に基づき、式Ｉの化合物は先の病態に罹患している患者の治療に使用することができる。本発明の最も適切な化合物の選択は当業者の能力の範囲内であり、そして標準的な試験および動物モデルで得られる結果の評価を含む各種因子に依存するであろうということを当業者は認識するであろう。
【０１６９】
病態の一つに苦しむ患者の治療は、そのような治療をしない場合に予想されるより以上に、患者の状態の制御または生存能力の延長をする式Ｉの化合物の治療的有効量をそのような患者に投与することを含む。本明細書で使用する状態の“阻害”と用語は状態の進行を遅らせる、妨害する、阻止するまたは停止することを表し、必ずしも状態の完全な除去を意味しない。それ自体が著しく有益な効果であること以上に患者の生存能力を延長させることも、状態がある程度まで有益に制御されることを示す。
【０１７０】
先に述べたように、本発明の化合物は各種生物学的、予防的または治療的分野で使用することができる。これらの化合物はαｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンが役割を果たすいずれかの病態または状態の予防または治療に有用であるということが企図される。
【０１７１】
化合物および／または化合物を含む組成物のための投与計画は各種因子に基づく：それらには患者の型、年齢、体重、性および医学的状態；状態の重症度；投与経路；および使用する特定の化合物の活性が含まれる。したがって、投与計画は著しく変化してもよい。１日につき体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇまでの位数の投与レベルが先に記載の状態の治療に有用である。
【０１７２】
記載された効果のために使用されるとき、本発明の経口投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日まで、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日まで、そしてもっとも好ましくは０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲であろう。経口投与のために、組成物は好ましくは、治療される患者の症状に応じた投与量の調整に対して、活性成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２００および５００ミリグラム含む錠剤の形状で提供される。薬剤は一般に活性成分を約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇまで、好ましくは活性成分を約１ｍｇ〜約１００ｍｇまで含む。静脈内投与に最も好ましい投与量は一定速度の注入中に約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であろう。好都合には、本発明の化合物は１日に１回投与してもよく、または１日の全投与量を１日に２，３もしくは４回の分割投与量として投与してもよい。さらに、本発明の好ましい化合物は当業者に既知の経皮パッチの形状を使用して、適切な鼻腔内ベヒクルの局所使用によるか、または経皮経路により、鼻腔内用の形状で投与することができる。経皮送達系の形状で投与するために、もちろん、薬物の投与は投与計画中、間欠的よりはむしろ継続的であろう。
【０１７３】
そのような治療が必要な哺乳動物に投与するために、治療的有効量の化合物は、通常指示された投与経路に適切な１以上のアジュバントと組み合わされる。化合物は都合よく投与するために、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカノン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混合し、そして錠剤化またはカプセル化してもよい。あるいは、化合物は水、ポリエチレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ごま油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または各種バッファーに溶解してもよい。他のアジュバントおよび投与様式は薬剤的技術分野でよく知られている。
【０１７４】
本発明に有用な医薬組成物は滅菌のような慣用の薬剤的処置をされてもよく、および／または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、バッファーなどのような慣用の薬剤的アジュバントを含んでいてもよい。
【０１７５】
本発明において、有用な化合物の製造のための一般的な合成の順序はスキーム１〜１１に概説される。本発明の各種側面の説明、および実際の手順は適宜記載される。以下のスキームおよび実施例は、単に本発明の説明のためだけであることを意図し、その範囲または趣旨のいずれも限定しない。当業者は、スキームおよび実施例に記載された条件および方法の既知の変動を本発明の化合物を合成するために使用することができるということを容易に理解するであろう。
【０１７６】
【化７２】
Figure 2004525069
スキーム１
式Ａ１７の化合物は一般に式Ａ１６の化合物の中間体を式Ａ１５の化合物と反応させることにより製造される。たとえば、Ｚ３が（ＯＨ，ＳＨまたはＮＨＲ）であるとき、Ａ１６は好ましくはジメチルスルホキシドまたはＤＭＦのような溶媒中で（水素化ナトリウム、水酸化カリウム）のような塩基を使用してＡ１５（Ｚ４＝ＢｒまたはＯＭｓ）によりアルキル化してもよい。これらの反応は好ましくは０℃〜約４０℃までで行ってもよい。あるいは、Ｚ３およびＺ４が共にＯＨであるとき、生成物Ａ１７へのエーテル形成はＭＩｔｓｕｎｏｂｕ反応を使用することにより行ってもよい。この反応は、ＤＭＦ、塩化メチレン、ＴＨＦなどの溶媒中でトリアリールホスフィン（たとえばトリフェニルホスフィン）およびジアルキルアゾジカルボン酸（たとえばジエチルアゾジカルボン酸、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボン酸、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボン酸）を使用して好ましくは行ってもよい。Ｚ３がカルボン酸またはスルホン酸を有し、Ｚ４がアミンであるとき、カルボキサミド（ＣＯＮＨ）またはスルホンアミド（ＳＯ２ＮＨ）を含む標的化合物Ａ１７を合成するために、標準的カップリング条件を使用してもよい。
【０１７７】
あるいは、式Ａ１７の化合物は一般式Ａ１８の化合物から出発することにより製造してもよい。たとえば、Ａ１８のＺ５がＮＨ２であるとき、式Ａ１７の環式または非環式グアニジド含有化合物は、たとえば本明細書に参照として援用する、米国特許第５，８５２，２１０号および米国特許第５，７７３，６４６号に発表された手順を採用することにより合成してもよい。同様に、Ａ１８の化合物（Ｚ５＝ＮＨ２）は適切に置換された複素芳香族系（たとえば２−ハロピリジンＮ−オキシド）で処理し、標的化合物Ａ１７を得てもよい。この反応は塩基（たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム）の存在下、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−アミルアルコールのような溶媒中で、中間体Ａ１８および２−ハロピリジン（たとえば２−フルオロピリジン、２−クロロピリジンＮ−オキシド）を還流させることにより好ましくは行ってもよい。
【０１７８】
Ａ１７中の化合物がＮ−オキシド（たとえば、ピリジンＮ−オキシド）を含むとき、脱酸素は転移水素化条件（たとえば、シクロヘキサン／Ｐｄ／炭素またはギ酸アンモニウムおよびＰｄ／炭素を使用して好ましくは行われる。ＲｂがＯＲであるとき、得られたエステルの加水分解は水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムのような水性塩基を使用し、そしてメタノール、エタノールまたはＴＨＦのような共溶媒を使用して行ってもよい。
【０１７９】
一般式、Ａ１５、Ａ１６、Ａ１８の化合物は以下のスキーム２〜１１に説明する手順により製造してもよい。
【０１８０】
【化７３】
Figure 2004525069
スキーム２
式Ａ４の化合物は式Ａ１の置換されたシンナミルアルコールから出発することにより製造してもよい。式Ａ１の化合物は対応する桂皮酸またはそのエステルから、たとえばＤＩＢＡＬ、リチウムボロヒドリドなどによる還元によって合成してもよい。Ｓｉｍｍｏｎｓ−Ｓｍｉｔｈ反応を使用したＡ１のシクロプロパン化によりシクロプロピル含有中間体Ａ２が得られる。たとえば、；Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｓ；６１−６４，１９９２；Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｊａｐａｎ，７０，２０７−２１７，１９９７に記載された条件、およびそこに引用された参考文献をこの反応に使用してもよい。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ；２５，４５４９−４５５２，１９８４に記載のような、得られたアルコールの酸化（たとえば、オキザリルクロリド、ＤＭＳＯを使用して）およびホモログ化によりエノールエーテルＡ３が得られる。たとえば１Ｎ ＨＣｌによるエノールエーテルＡ３の加水分解、およびたとえば硝酸銀による得られたアルデヒドの酸化により酸Ａ４を得る。酸はアルコール（たとえばエタノール）および酸触媒を使用してエステル化されてもよい。中間体Ａ４はスキーム１に概説したような合成変換により処理され、式Ｉの化合物になる。
【０１８１】
【化７４】
Figure 2004525069
スキーム３
シクロペンチル環を含む式Ａ７の化合物は２−クロロ−シクロペンタンとアリールマグネシウムハライドの反応により、容易に入手しやすい中間体Ａ５から出発することにより製造してもよい（たとえば、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，７０，１２７４−１２８０，１９９２；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３４，３５９９，１９８６を参照されたい）。ＷｉｔｔｉｇまたはＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を使用して、化合物Ａ５はオレフィン含有中間体Ａ６に変換される。この反応はトリアルキルホスホノ酢酸（たとえばトリエチルホスホノ酢酸、トリメチルホスホノ酢酸）および塩基（たとえば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド）を使用して行われる。この反応は一般に低温（０〜３０℃）で、そして溶媒としてＴＨＦ、ＤＭＦを使用して行われる。オレフィン含有化合物の異性体混合物は、触媒としてＰｄ／炭素またはＰｔ／炭素を使用して水素化される。この還元は水素圧（好ましくは５〜６０ｐｓｉ）下で行われ、所望する中間体Ａ７を得る。中間体Ａ７はスキーム１に概説したような合成変換により処理され、式１の化合物になる。
【０１８２】
【化７５】
Figure 2004525069
スキーム４
１，３−配置で置換されたシクロペンチル環を含む式Ｉの化合物は容易に入手しやすい中間体Ａ８から出発することにより製造される。たとえば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６７，２８６，１９４５；またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，２８２８，１９９０に記載された手順をアリール環上に各種置換基を有するＡ８を合成するために使用してもよい。Ａ８のカルボニル官能基から中間体Ａ１０への製造はスキーム３に記載されたものと同じ方法で行ってもよい。中間体Ａ８はスキーム１に概説したような合成変換により処理され、式１の化合物になる。
【０１８３】
【化７６】
Figure 2004525069
スキーム５
Ｘ１がＣＨ２である式Ｉの化合物は市販の中間体Ａ１１から出発することにより製造される。たとえば；ジボランまたは水素化アルミニウムリチウムによりＡ１１
のカルボン酸官能基を還元してヒドロキシメチル誘導体を得て、実施例１に詳細に記載された手順を使用して、それをＣＨ２ＣＯ２Ｒ官能基にしてもよい。三臭化ホウ素、三塩化ホウ素のようなハロゲン化ホウ素で中間体を脱メチルし、脱メチル中間体Ａ１３を得て、それはスキーム１に概説したような合成変換により処理され、式１の化合物になる。
【０１８４】
【化７７】
Figure 2004525069
スキーム６
Ａ１が置換されたピリジルである式Ｉの化合物は、一般合成スキーム６を採用することにより製造してもよい。たとえば、置換された２−ハロピリジンＮ−オキシド（たとえばＡ１９ａ〜Ａ１９ｄ）とたとえば３−アミノプロパノールの反応により中間体Ａ２０ａ〜Ａ２０ｄが得られる。この反応はｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−アミルアルコールのような溶媒中で中間体２−ハロピリジンＮ−オキシド（たとえば２−クロロピリジンＮ−オキシド）を塩基（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム）の存在下で還流することにより好ましくは行ってもよい。ＷＯ９９／１５５０８（ＰＣＴ ＵＳ９８／１９４６６）に記載された製造条件をこの変換に使用してもよい。
【０１８５】
Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を使用して中間体Ａ２０ａ〜Ａ２０ｄとＡ１６をカップリングし、エーテルリンクを含む化合物を得る。この反応はＤＭＦ、塩化メチレン、またはＴＨＦのような溶媒中でトリアリールホスフィン（たとえばトリフェニルホスフィン）およびジアルキルアゾジカルボン酸（ジエチルアゾカルボン酸、ジｔｅｒｔ−ブチルアゾカルボン酸、ジ−イソ−プロピルアゾカルボン酸）を使用して好ましくは行ってもよい。得られた中間体のＮ−脱酸素、続いてエステルの加水分解により化合物（Ａ２１ａ〜Ａ２１ｄ）を得る。
【０１８６】
Ｎ−オキシド結合の還元はたとえば転移水素化（シクロヘキセン／Ｐｄ／炭素）またはギ酸アンモニウムおよびＰｄ／炭素を使用して行ってもよい。Ａ２１ｄのニトロ基は触媒としてＰｄ／炭素またはＰｔ／炭素を使用することにより水素化してもよい。この変換はメタノール、エタノールまたはＴＨＦのような溶媒を使用して行ってもよい。エステル基の加水分解はメタノール、エタノールおよびＴＨＦのような溶媒中で、水性塩基（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水素カリウム）を使用して行ってもよい。
【０１８７】
ピリジル以外の複素環を含む式Ｉの化合物もスキーム６の手順を使用して製造してもよい。たとえば、２−ブロモピリミジンまたは１−クロロイソキノリンＮ−オキシドと３−アミノ−プロパノールの反応から、スキーム６の工程１で得られるものと類似した中間体が得られる。得られた中間体をスキーム６のように処理し、式Ｉの化合物を含むピリミジンおよびイソキノリンを得てもよい。
【０１８８】
【化７８】
Figure 2004525069
スキーム７
６−アミノ置換基を有する式Ｉの化合物はスキーム７に示すように製造してもよい。中間体Ａ２２ｂはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ４３，２２，２０００に記載されたように製造してもよい。Ｂｏｃ−保護２−アミノ−６−ピコリン（Ａ２２ａ１）またはそのエチル化誘導体（Ａ２２ｃ１）は先の発表の事例Ａ２２ｂに示すようにＡ２２ａおよびＡ２２ｃに製造される。エチル化中間体Ａ２２ｃ１はたとえば；ＥｔＩおよび炭酸カリウム、炭酸セシウムのような塩基を使用して、アルキル化によりＡ２２ａ１から製造してもよい。この反応はジメチルホルムアミド、またはジメチルアセタミドのような極性溶媒中で好ましくは行ってもよい。Ａ１６のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によりフェノールエーテルを含む化合物を得る。ジクロロメタンのような溶媒中で、たとえばトリフルオロ酢酸を使用してＢｏｃ基を除去し、続いて先のスキーム６で説明したようにエステル基を加水分解し、化合物（Ａ２３ａ〜Ａ２３ｃ）を得る。
【０１８９】
【化７９】
Figure 2004525069
スキーム８
カルボン酸に対してβ−位に置換基を有するシクロプロピル化合物は先のスキームに示すように製造してもよい。たとえば、４−置換ベンズアルデヒドとトリエチルホスホノアルカノエート（Ａ）のＨｏｒｎｅｒ Ｅｍｍｏｎｓ反応によりオレフィン含有中間体を得る。この反応はＴＨＦまたはＤＭＦのような溶媒中、塩基（たとえば；ＮａＨ、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウムなど）の存在下で行ってもよい。たとえば、；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ６６１−６６４（１９８６）およびＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ １８，１３４９−１３６２（１９８８）に記載の手順を使用して中間体（Ａ２）を合成してもよい。実施例１に記載の反応順序を使用して標的化合物（Ｂ１およびＢ２）を合成してもよい。
【０１９０】
【化８０】
Figure 2004525069
スキーム９
ヘテロアリールアミンＡ１が変化する式Ｉの標的化合物は、先のスキーム９に示すような反応順序に従って製造してもよい。脂肪族アルデヒド（Ａ２５）によるアリールアミン（Ａ２４）の還元アミノ化により脂肪族鎖を有する中間体Ａ２６を得る。この反応は還元試薬として、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムボロヒドリドを使用し、溶媒として塩化メチレン、エチルアルコールまたはテトラヒドロフランを使用することにより、好ましくは行ってもよい。２−アミノピリジンのような市販のヘテロアリールアミンを直接使用してもよい。ある事例では、イミダゾールおよびピラゾール由来アミンのような保護されたヘテロアリールを先に示すように使用してもよい。Ａ２６の脱シリルはフッ化セシウム、フッ化カリウムなどのような試薬を使用して行うことができる。生成したアルコールＡ２７はいくつかの実施例（たとえば実施例４）に示すように、置換されたフェノールと反応することができる。トリチル、Ｃｂｚまたは他の保護された基は文献で既知の手順により容易に除去することができる。
【０１９１】
【化８１】
Figure 2004525069
スキーム１０
６−アミノピリジル系を含む式Ｉの化合物はスキーム１０に示すように製造してもよい。中間体１はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ４３，２２，２０００に記載されたように製造することができる。１のヒドロキシル基は、たとえば；ｔｅｒ−ブチルジメチルシリルクロリドおよびイミダゾールを使用してシリルエーテルとして保護することができる。生成された中間体と（ＤＭＦ中の水素化ナトリウム）のような塩基およびアルキルハライドを反応させ、シリルエーテルの脱保護後、中間体２を得る。２と先のスキーム８に記載されたフェノール中間体Ａ３とのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によりフェノールエーテルを含む化合物を得る。たとえばジクロロメタンのような溶媒中でトリフルオロ酢酸を使用してＢｏｃ基を除去し、その後先のスキーム６で説明したようにエステル基を加水分解し、標的化合物４を得る。
【０１９２】
【化８２】
Figure 2004525069
スキーム１１
フェニル環Ａに置換基を有する式Ｉの化合物は先のスキームに示すように合成することができる。たとえば、４−置換ベンズアルデヒドとトリエチルホスホノ酢酸とのＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応により、オレフィン含有中間体を得る。この反応はＴＨＦまたはＤＭＦのような溶媒中で塩基（たとえば；ＮａＨ，ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウムなど）の存在下で行ってもよい。中間体はＫｏｗａｌｓｋｉにより開発され、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ．，１０８，１４２９−３０，１９８５およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５７，７１９４，７２０８，１９９２に記載された手順を使用してホモログ化することができる。実施例１の工程３に記載の反応条件を使用してシクロプロピル含有中間体を得ることができる。エステルの脱メチル、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応、脱酸素および加水分解を含むこの中間体の処理により標的化合物を得る。スキーム２の工程４〜７に記載の実験条件を使用して標的化合物を合成してもよい。
【０１９３】
あるいは、実施例９に示した手順の後で桂皮酸誘導体２からシクロプロピル含有中間体３および標的４を製造してもよい。
【０１９４】
実施例Ａ
２−［３−ヒドロキシ−１−プロピルアミノ］ピリジン−Ｎ−オキシド：
【０１９５】
【化８３】
Figure 2004525069
２−クロロピリジン−Ｎ−オキシド（１６．６ｇ、１００ｍｍｏｌｅｓ）、３−アミノ−１−プロパノール（１５．３ｍｌ、２００ｍｍｏｌｅｓ）、ＮａＨＣＯ３（４２ｇ、０．５ｍｏｌｅ）およびｔｅｒｔ−アミルアルコール（１００ｍｌ）の混合物を加熱還流した。２３時間後、反応物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）で希釈し、濾過して不要な材料を除去した。濾液を濃縮し、褐色オイルを得た。オイルは一晩減圧乾燥した。エーテル（１００ｍｌ）を添加して褐色の個体を得た。エーテルはデカントし、固体はさらにエーテル／アセトニトリル（３／１）で洗浄した。得られた固体は減圧下で６７℃に加熱し、所望する生成物（１３．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。
【０１９６】
実施例１
２−［４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］シクロプロパン酢酸、モノ（トリフルオロ酢酸）
【０１９７】
【化８４】
Figure 2004525069
工程１
【０１９８】
【化８５】
Figure 2004525069
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のトランス−４−ヒドロキシ桂皮酸（１６．４ｇ）およびイミダゾール（２０．４ｇ）の溶液に、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３１．７ｇ）の溶液を室温で一度に添加した。反応物を１時間撹拌し、その後溶媒を減圧除去した。残留オイルはエーテルおよび５％水性クエン酸間に分配した。有機相は水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮し、無色オイル（４１．６ｇ）を得て、それはさらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。
工程２
【０１９９】
【化８６】
Figure 2004525069
エーテル（２５０ｍＬ）中の工程１（３０．０ｇ）の生成物の溶液を窒素下で炎で滅菌乾燥したフラスコに入れ０℃に冷却した。２５０ｍＬのジイソブチルアルミニウムヒドリド（２００ｍＬ）（ＴＨＦ中１．０Ｍ）の溶液を１時間かけて滴下して加え、添加完了後０℃でさらに１時間撹拌を続けた。その後反応物を激しく撹拌しながら、飽和塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）で注意深く反応を停止した。混合物は２時間撹拌し、濾過し、エーテルで洗浄して相を分離し、有機部分を濃縮した。残留オイルはシリカゲルカラムにかけ、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、粘性の無色オイル（６．６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。
【０２００】
工程３
【０２０１】
【化８７】
Figure 2004525069
ジヨードメタン（２．１４ｇ）および塩化メチレン（１０ｍＬ）の溶液を窒素下で炎で滅菌乾燥したフラスコに入れた。溶液は０℃に冷却し、ジエチル亜鉛（ヘキサン中１．０Ｍ溶液；４．０ｍＬ）を速やかに添加した。溶液は０℃で１５分間撹拌し、５ｍＬの塩化メチレン中の工程２の生成物（１．０ｇ）の溶液を滴下して加えた。反応物を室温に温めながら９０分間撹拌し、その後水（５ｍＬ）で反応を停止し、０．２５Ｍ ＨＣｌと酢酸エチル間に分配した。水性部分を別の溶媒で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮し、残渣はシリカゲルカラムにかけ、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、無色の重い液体（５１０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。
【０２０２】
工程４
【０２０３】
【化８８】
Figure 2004525069
塩化メチレン（２５ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．７１ｇ）の溶液は窒素下で−６０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＤＭＳＯ溶液を滴下して加え、２分間撹拌を続けた。次に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の工程３の生成物（３．３ｇ）の溶液の溶液を５分間かけて滴下して加え、得られた混合物を−６０℃で１５分間撹拌した。その後、トリエチルアミン（６．０７ｇ）を速やかに添加し、混合物は−６０℃で５分間撹拌し、その後室温に戻した。反応物は水（５０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機抽出物を１％ ＨＣｌ溶液、５％炭酸ナトリウム溶液およびブラインで連続して洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した後、残渣はシリカゲルカラム上で２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、淡黄色液体（２．８５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。
【０２０４】
工程５
【０２０５】
【化８９】
Figure 2004525069
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（５．１４ｇ）の溶液に窒素下、０℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１５ｍＬ、ＴＨＦ溶液中１．０Ｍ溶液）を添加した。１５分後に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の工程４の生成物（２．８ｇ）の溶液を滴下して加え、１５分間撹拌を続けた。反応物はエーテルと水で分配し、相を分離した。水性部分は別のエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物はブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣はシリカゲルカラム上で１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、液体（１．７８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。
【０２０６】
工程６
【０２０７】
【化９０】
Figure 2004525069
工程５の生成物（１．７５ｇ）、アセトニトリル（４５ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ（１２ｍＬ）の溶液を窒素下で１５時間６４℃に温めた。その後反応物を冷却し、エーテルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液で分配した。水性部分は別のエーテルで完全に抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣はシリカゲルカラム上で３５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、粘性オイル（４９１ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。
【０２０８】
工程７
【０２０９】
【化９１】
Figure 2004525069
水（５ｍＬ）中の工程６の生成物（４９０ｍｇ）の懸濁液に水（５ｍＬ）中の硝酸銀溶液（１．０ｇ）および水（５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（４８０ｍｇ）を室温で連続して添加した。黒色混合物は１時間撹拌し、セライトのパッドで濾過した。濾液は１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して褐色残渣とし、エタノールと４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）の１：１混合物で１８時間室温処理した。反応物は濃縮し、残渣はシリカゲルカラム上で２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、金色オイル（２２６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。
【０２１０】
工程８
【０２１１】
【化９２】
Figure 2004525069
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の工程７の生成物（２２０ｍｇ）の溶液に、窒素下で２−［３−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ］ピリジン−Ｎ−オキシド（実施例Ａ）およびトリフェニルホスフィン（３１５ｍｇ）を添加した。溶液は室温で数分間撹拌し、その後ＤＭＦ（２ｍＬ）中のジエチルアゾジカルボン酸（２０９ｍｇ）の溶液を滴下して加えた。反応物は１８時間撹拌し、溶媒は減圧除去した。残渣はシリカゲルカラム上で９４％ＣＨ２Ｃｌ２−５％ＣＨ３ＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨで溶出して精製し、粘性金色オイル（１２５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。
【０２１２】
工程９
【０２１３】
【化９３】
Figure 2004525069
工程８の生成物（１２０ｍｇ）、１０％Ｐｄ／炭素（１２５ｍｇ）、シクロヘキセン（１．０ｍＬ）およびイソプロパノール（１０ｍＬ）の混合物を３時間還流した。反応混合物は冷却し、セライトのパッドで濾過し、過剰のイソプロパノールで洗浄した。濾液は濃縮し、残渣はシリカゲルカラム上で９７％ＣＨ２Ｃｌ２−２．５％ＣＨ３ＯＨおよび０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出して精製し、無色オイル（７４ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。
【０２１４】
工程１０
【０２１５】
【化９４】
Figure 2004525069
メタノール（５ｍＬ）中の工程９の生成物（７０ｍｇ）および１Ｎ 水酸化ナトリウム（５ｍＬ）の溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物はトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で反応を停止し、濃縮した。残渣は逆相ＨＰＬＣ上でアセトニトリル／水（０．５％、ＴＦＡ）グラジエントを使用して精製し、粘性オイル（３６ｍｇ）として所望する生成物を得た。元素分析：
【０２１６】
【化９５】
Figure 2004525069
１Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。
【０２１７】
実施例２
２−［４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］シクロペンタン酢酸
【０２１８】
【化９６】
Figure 2004525069
工程１
ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の２−クロロシクロペンタノン（１０．０ｇ）の溶液を窒素下で炎で滅菌乾燥したフラスコに入れた。室温で撹拌しながら、４−メトキシフェニルマグネシウムブロミド（１７０ｍＬ；ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液）を滴下して加えた。発熱反応が続いて起こり、添加完了後さらに撹拌を３０分間継続した。１Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で反応を停止し、相を分離した。水性部分を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機部分を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。残渣はシリカゲルカラム上で２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、暗色オイル（４．１ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。
【０２１９】
工程２
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（３１０ｍｇ、６０％分散液）を窒素下で炎で滅菌乾燥したフラスコに懸濁した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のトリエチルホスホノ酢酸（１．７４ｇ）溶液を滴下して加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の工程１の生成物（１ｇ）の溶液を一度に添加し、反応物を１時間還流した。反応物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌと酢酸エチルで分配した。水性部分を別の酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮した。残渣はシリカゲルカラム上で２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、液体（８００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。
【０２２０】
工程３
エタノール中の工程２の生成物（８００ｍｇ）の溶液は６０ｐｓｉ水素圧下、室温で３時間、５％ Ｐｄ／Ｃと共にＰａｒｒ水素化装置中で振とうした。反応混合物は濾過して濃縮し、残留オイル（６９１ｍｇ）はさらに精製せずに次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。
【０２２１】
工程４
塩化メチレン（１５ｍＬ）中の工程３の生成物（２．７０ｇ）の溶液に三臭化ホウ素（２５ｍＬ，ＣＨ２Ｃｌ２中１．０Ｍ溶液）を室温で１０分間かけて添加した。室温で１時間撹拌後、反応をエタノールで停止し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと１０％ 炭酸水素ナトリウム溶液で分配した。水性部分を別の溶媒で抽出し、合わせた有機溶媒をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上で２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、金色オイル（１．７４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。
【０２２２】
工程５
工程５で生成される表題化合物は、実施例１の工程８で記載されたものと同様の手順を使用して、工程４で記載された生成物（１．６０ｇ）から製造した。粗生成物はシリカゲルカラム上で９５％ＣＨ２Ｃｌ２−４％ＣＨ３ＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨで溶出して精製し、金色オイル（２．０８ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。
【０２２３】
工程６
工程６で生成される化合物は、実施例１の工程９で記載されたものと同様の手順を使用して、工程５で記載された生成物（２．０ｇ）から製造した。粗生成物はシリカゲルカラム上で９７％ＣＨ２Ｃｌ２−２％ＣＨ３ＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨで溶出して精製し、粘性オイル（１．２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。
【０２２４】
工程７
表題化合物は、実施例１の工程１０で記載されたものと同様の手順を使用して、工程６で記載された生成物（５００ｍｇ）から製造した。粗生成物は同様の手順で精製し、粘性の無色ガラス状物（２７２ｍｇ）を得た。元素分析：
【０２２５】
【化９７】
Figure 2004525069
１Ｈ−ＮＭＲは提案構造と一致した。
【０２２６】
実施例３
３−［４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］シクロペンタン酢酸
【０２２７】
【化９８】
Figure 2004525069
工程１
出発物質はＷｉｌｄｓ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，６７，２８６−２９０，１９４５の手順に従って製造した。化合物は実施例２の工程２で記載されたものと同様の手順を使用して、３−（４−メトキシフェニル）シクロペンテノン（２．５ｇ）から製造した。粗生成物はシリカゲルカラム上で３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、橙色固体（１．５３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。
【０２２８】
工程２
エタノール中の工程１の生成物（１．５ｇ）の溶液は５ｐｓｉ水素圧下、室温で８時間、４％ Ｐｄ／Ｃと共にＰａｒｒ水素化装置中で振とうした。反応混合物は濾過して濃縮し、粗生成物はシリカゲルカラム上で２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、液体（１．３５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。
【０２２９】
工程３
工程３で生成される化合物は実施例２の工程４で記載されたものと同様の手順を使用して、工程２で記載された生成物（１．３ｇ）から製造した。粗生成物はシリカゲルカラム上で３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、液体（１．２２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。
【０２３０】
工程４
工程４で生成される化合物は実施例１の工程８で記載されたものと同様の手順を使用して、工程３で記載された生成物（６００ｍｇ）から製造した。粗生成物はシリカゲルカラム上で９６．５％ＣＨ２Ｃｌ２−３．０％ＣＨ３ＯＨ−０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出して精製し、金色オイル（６０６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。
【０２３１】
工程５
工程５で生成される化合物は実施例１の工程９で記載されたものと同様の手順を使用して、工程４で記載された生成物（５９５ｍｇ）から製造した。粗生成物はシリカゲルカラム上で９７．５％ＣＨ２Ｃｌ２−２．０％ＣＨ３ＯＨ−０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出して精製し、半固体（３２０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。
【０２３２】
工程６
表題化合物は実施例１の工程１０で記載されたものと同様の手順を使用して、工程５で記載された生成物（３１０ｍｇ）から製造した。粗生成物は同様の手順で精製し、白色固体（１９１ｍｇ）を得た。元素分析：
【０２３３】
【化９９】
Figure 2004525069
１Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。
【０２３４】
実施例４
２，２−ジフルオロ−３−［４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］シクロプロパン−酢酸
【０２３５】
【化１００】
Figure 2004525069
工程１
無水エタノール（３００ｍｌ）および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（１００ｍｌ）中の４−メトキシトランス桂皮酸（２０ｇ）の溶液は室温で１６時間撹拌した。溶液は濃縮し、残渣はシリカゲルカラム上で２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、低融点固体（１７．５ｇ）を得て、室温で放置してガラス状物質を得た。１Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。
【０２３６】
工程２
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２４．６６ｇ）の溶液を窒素下で炎で滅菌乾燥したフラスコに入れ、０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ；６４ｍｌ）を１０分間かけて滴下して加え、添加完了後さらに１５分間撹拌を継続した。この溶液を窒素下で炎で滅菌乾燥した別のフラスコのＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のジブロモメタン（２７．８ｇ）溶液に−７０℃で滴下して加えた。５分後に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の工程１のエステル（１０．０ｇ）溶液を５分間かけて滴下して加え、１０分後にさらに２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（６．８５ｇ）を添加し、続いてｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ；１５５ｍｌ）を滴下して加えた。冷却浴を室温での水浴に置き換え、反応物を１５分間撹拌した後、氷冷酸性エタノール溶液（６２５ｍｌエタノール中の１２５ｍｌアセチルクロリドから調製）に注いだ。混合物は数回エーテルで抽出し、合わせた抽出物は１０％硫酸、５％炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。濾液は濃縮し、残渣はシリカゲルカラム上で２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、暗赤色オイル（２．４６ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。
【０２３７】
工程３
工程２のエステル（２．４ｇ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１０．７ｇ）およびジグリム（９０ｍｌ）の混合物をＮ２下で１６時間還流した。反応物を冷却し、酢酸エチルと水に分配した。水性部分を別の酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物は水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。濾液は濃縮し、残渣はシリカゲルカラム上で２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、金色オイル（１．２３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。
【０２３８】
工程４
塩化メチレン（２５ｍｌ）中の工程３のエステル（１．２ｇ）溶液をＮ２下、０℃で冷却し、三臭化ホウ素（塩化メチレン中１．０Ｍ；１０ｍｌ）を滴下して加えた。反応物は室温に戻しながら３０分間撹拌した。反応はエタノール（１０ｍｌ）で注意深く停止し、１５分間撹拌して、濃縮した。反応物は酢酸エチルと１０％ 炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。水性部分を別の酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。濾液は濃縮し、残渣はシリカゲルカラム上で３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し、淡黄色固体（８６３ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。
【０２３９】
工程５
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の工程４の生成物（１．０ｇ）溶液に２−［（３−ヒドロキシ−１−プロピル）アミノ］ピリジン−Ｎ−オキシド（８４１ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．３１ｇ）を添加した。溶液は室温で数分間撹拌し、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のジエチルアゾジカルボン酸（８７１ｍｇ）溶液を滴下して加えた。反応物を１８時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣はシリカゲルカラム上で９７％ＣＨ２Ｃｌ２−２．５％ＣＨ３ＯＨ−０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出して精製し、金色オイル（１．０２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。
【０２４０】
工程６
工程５の生成物（５００ｍｇ）、１０％ Ｐｄ／炭素（１２８ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（５４３ｍｇ）およびメタノール（１０ｍｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物は濃縮し、残渣はシリカゲルカラム上で９７．５％ＣＨ２Ｃｌ２−２％ＣＨ３ＯＨ−０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出して精製し、粘性オイル（１８９ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。
【０２４１】
工程７
メタノール（５ｍｌ）中の工程６の生成物（１８０ｍｇ）および１Ｎ 水酸化ナトリウム（５ｍｌ）の溶液を室温で６時間撹拌した。反応はトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）で停止し、濃縮した。残渣は逆相ＨＰＬＣ上でアセトニトリル／水（０．５％ ＴＦＡ）グラジエントを使用して精製し、粘性オイル（８０ｍｇ）として消耗する生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲは提案構造と一致した。元素分析：
【０２４２】
【化１０１】
Figure 2004525069
実施例５
２−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
【０２４３】
【化１０２】
Figure 2004525069
工程１
２−（３−メチル−２−ピリジニル）１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
純粋な２−アミノ−３−ピコリン（９１ｇ、０．８４ｍｏｌ）に無水フタル酸（１２５ｇ、０．８４ｍｏｌ）を添加し、得られた固体混合物を１２０℃で加熱し、反応混合物から水を蒸留除去した。反応混合物は室温に戻し、固体は塩化メチレン（１Ｌ）に溶解した。有機溶液は水（２ｘ５００ｍｌ）、ブライン（１ｘ５００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。着色溶液は活性炭で処理して濾過し、濾液は減圧下で濃縮した。濃縮した残渣にエーテル（３００ｍｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、エーテルで洗浄して乾燥し、１７６ｇ（８８％）の白色固体を得た。
【０２４４】
【化１０３】
Figure 2004525069
質量分析：
【０２４５】
【化１０４】
Figure 2004525069
工程２
２−［３−（ジブロモメチル）−２−ピリジニル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
ＣＣｌ４（１６０ｍＬ中の）２−（３−メチル−２−ピリニジル）１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（１４．６ｇ、６１ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（２５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の懸濁溶液にＡＩＢＮ（０．１ｇ）を添加し、反応混合物を還流して太陽灯で照射した。出発物質がすべて消費されるまでＡＩＢＮ（０．１ｇ）を３０分毎に添加した。混合物を室温に戻し、固体は濾過した。固体は塩化メチレン（４００ｍｌ））に溶解し、５％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３ｘ１５０ｍｌ）、水（１ｘ１５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒は減圧下で除去した。濃縮固体はエーテルに懸濁した。固体を濾過し、乾燥して２０．５ｇ（８４．５％）の黄色固体を得た。
【０２４６】
【化１０５】
Figure 2004525069
質量分析：
【０２４７】
【化１０６】
Figure 2004525069
工程３
２−アミノ−３−ピリジンカルボクスアルデヒド
化合物はＡ．Ｅ．Ｍｏｏｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１７（１４），１６９５−１６９９（１９８７）に記載された手順に従って製造した。エタノール（２５０ｍｌ）中の２−［３−（ジブロモメチル）−２−ピリニジル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２０ｇ、５０ｍｍｏｌ）溶液に濃ＮＨ４ＯＨ（２５ｍｌ）を４℃で添加した。反応混合物は４℃で１０分間撹拌し、続いて室温で１時間撹拌した。反応混合物は減圧下で濃縮した。濃縮残渣に濃ＨＣｌ（１５０ｍｌ）を添加し、混合物を３時間還流した。反応混合物を室温に戻し、濃縮した。濃縮残渣に水（２５ｍｌ）を添加し、続いて飽和Ｋ２ＣＯ３を添加して溶液を中和した。溶液は塩化メチレン（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液は水（３ｘ１５０ｍｌ）、ブライン（１ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濃縮した。濃縮残渣はエーテルに懸濁して濾過し、エーテルで洗浄して４．３ｇ（７０％）の黄色固体を得た。
【０２４８】
【化１０７】
Figure 2004525069
工程４
２−メチル−１，８−ナフチリジン
化合物はＥ．Ｍ．Ｈａｗｅｓ ａｎｄ Ｄ．Ｇ．Ｗｉｂｂｅｒｌｅｙ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），１９６６，３１５に記載された手順に従って製造した。エタノール（３ｍｌ）中の２−アミノ−３−ピリジンカルボクスアルデヒド（２ｇ、１６ｍｍｏｌ）溶液にアセトン（１．９ｇ、３２ｍｍｏｌ）およびぺぺリジン（０．３４ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２４時間還流した。反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮した。濃縮残渣にエーテルを添加した。固体を濾過し、乾燥して１．６２ｇ（６９％）の黄色固体を得た。
【０２４９】
【化１０８】
Figure 2004525069
工程５
２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン
化合物はＷＯ００３３８３８に記載された手順に従って製造した。エタノール（３５ｍｌ）中の２−メチル−１，８−ナフチリジン（２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃを添加し、反応混合物を２４時間、Ｈ２（１０ｐｓｉ）下で撹拌した。パラジウムはセライトで濾過し、過剰のエタノールで洗浄した。濾液は減圧濃縮し、１．７ｇ（８３％）の桃色固体を得た。
【０２５０】
【化１０９】
Figure 2004525069
質量分析：
【０２５１】
【化１１０】
Figure 2004525069
工程６
２−メチル−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン
化合物はＷＯ００３３８３８に記載された手順に従って製造した。塩化メチレン（１０ｍｌ）中の２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ炭酸（３ｇ、１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）および４−ＤＭＡＰ（５０ｍｇ）を添加し、反応混合物を一晩還流した。反応混合物は減圧濃縮した。濃縮残渣はシリカゲル上（塩化メチレン中１％ メタノール）で精製し、１．１ｇ（６９％）の橙色固体を得た。
【０２５２】
【化１１１】
Figure 2004525069
工程７
エチル［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］酢酸
化合物はＷＯ００３３８３８に記載された手順に従って製造した。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−メチル−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（１．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびジエチル炭酸（２．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）溶液に−７８℃でＬＤＡ（ヘキサン中の２Ｍ溶液を８ｍｌ）を添加し、−７８℃で４０分間撹拌した。反応は飽和ＮＨ４Ｃｌで停止し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、１．５ｇ（８３％）の黄色オイルを得た。
【０２５３】
【化１１２】
Figure 2004525069
工程８
２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−１−エタノール
化合物はＷＯ００３３８３８に記載された手順に従って製造した。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のエチル［８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル］酢酸（３．８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）溶液にＬｉＢＨ４（ヘキサン中２Ｍ溶液を７．６ｍｌ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、一晩還流した。反応混合物は氷浴で冷却し、水で反応を停止した。混合物は酢酸エチル（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液はＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して減圧下で乾燥して２．９ｇのオイルを得た。オイルは塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（１０ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。溶液は室温で４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。濃縮残渣に１：１／１Ｎ ＮａＯＨ：ブライン（５０ｍｌ）を添加し、塩化メチレン（３ｘ８０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液は濃縮し、シリカゲルで精製して、１ｇ（４７％）のオイルを得た。
【０２５４】
【化１１３】
Figure 2004525069
工程９
乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）中の２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−１−エタノール（ＷＯ００／３３８３８；０．１８ｇ、１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．２６ｇ、１ｍｍｏｌ）溶液に、シクロプロピルフェノール（０．１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボン酸（０．１７ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は室温で撹拌した。１８時間後、混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製した。表題化合物のエチルエステル（０．１ｇ、４５％）は３ｍＬの５０％アセトニトリル水溶液に溶解し、ＬｉＯＨを添加した。反応混合物は５０℃で１時間加熱し、続いてＴＦＡを添加して酸性化した。残渣は逆相ＨＰＬＣで精製し、ＴＦＡ塩として表題化合物（５０ｍｇ、５３％）を得た：
【０２５５】
【化１１４】
Figure 2004525069
実施例６
２−［３−メチル−４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］シクロプロパン−酢酸
【０２５６】
【化１１５】
Figure 2004525069
工程１
４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）はＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解した。イミダゾール（２．７２ｇ、４０ｍｌ）およびジメチル−ｔ−ブチルシリルクロリド（３．７６ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、生成物は酢酸エチルで抽出し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水相は別の酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相はＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥した。粗生成物は減圧蒸留し、透明なオイル４．１ｇを得た。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０２５７】
工程２
Ｎ２下、４０ｍｌ ＴＨＦ中のトリエチルホスホノ酢酸（４．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）溶液を４０ｍｌ ＴＨＦ中の水素化ナトリウム（０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ、鉱物オイル中６０％分散液）の懸濁液に０℃で添加した。得られた混合物は０℃で３０分間撹拌した。２０ｍｌ ＴＨＦ中の工程１の生成物（４．１ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物は室温に戻し、還流下で１時間撹拌した。冷却した反応物は１Ｎ ＨＣｌ溶液で反応を停止した。生成物は酢酸エチルで抽出した。水相は別の酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル相はＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー（シリカゲル上、ＥＡ／ヘキサン５／９５）で精製し、無色液体４．５ｇを得た。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０２５８】
工程３
３５ｍｌ ＴＨＦ中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（４．８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１２．４ｍｌ、３０．９ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を０℃で添加し、ＬＴＭＰを形成した。別のフラスコで、３０ｍｌ ＴＨＦ中の工程２の生成物（４．５ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ）およびジブロモメタン（５．３ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃に冷却した。３０分後、ＬＴＭＰ溶液を−７０℃に冷却し、上記の溶液に−６５℃で３０分かけてカニューレにより添加した。１０分後、リチウムビス（トリメチル）シリルアミド溶液（２８ｍｌ、２８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を−７０℃で１５分間かけて添加した。得られた混合物は−２０℃に温め、その後−７０℃に戻した。ｓ−ＢｕＬｉ溶液（４３．２ｍｌ、５６．２ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中１．３Ｍ）を−６０℃で１５分間かけて添加した。混合物は室温に戻した。ｎ−ＢｕＬｉ溶液（１２．４ｍｌ、２８ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中２．５）を反応物に添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物は−７０℃に冷却し、カニューレにより酸性エタノール溶液（１５ｍｌ アセチルクロリドおよび７５ｍｌエタノール）に０℃で１時間かけて移した。得られた混合物は２８０ｍｌ エーテルで希釈し、２８０ｍｌの１０％ ＨＣｌ溶液で洗浄した。水相はエーテルで抽出した。合わせた有機相はブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー（シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン＝５／９５）で精製し、褐色液体１．６５ｇを得た。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０２５９】
工程４
Ｎ２下、ジエチル亜鉛（５．５ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．０Ｍ）溶液を１５ｍｌ ジクロロメタン中のジヨードメタン（２．９５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）溶液に０℃で添加した。１５分後、５ｍｌ ジクロロメタン中の工程３の生成物（１．６５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応物は３５℃に温めた。３０分後、反応物は０℃に冷却し、Ｈ２Ｏで反応を停止した。生成物は酢酸エチルで抽出し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。水相は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相はＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濃縮して褐色オイル１．２２ｇを得た。この生成物はそれ以上精製せずに使用した。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０２６０】
工程５
フッ化カリウム（０．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を１５ｍｌ ＤＭＦおよび１．０ｍｌ Ｈ２Ｏ中の工程４の生成物（１．２２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）に添加した。反応物は室温で１８時間撹拌した。生成物は酢酸エチルで抽出した。水相は別の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相はＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣はクロマトグラフィー（シリカゲル上、ＥＡ／ヘキサン＝３／７）で精製し、淡褐色オイル０．３７３ｇを得た。この生成物はそれ以上精製せずに使用した。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０２６１】
工程６
３ｍｌ ＴＨＦ中のジエチルアゾジカルボン酸（０．３４８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を１２ｍｌ ＴＨＦ中の工程５の生成物（０．３７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．５２５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。１５分後、２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジンＮ−オキシド（０．３３６ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は室温で１８時間撹拌し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー（シリカゲル上、Ｃ２ＨＣｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９８．５／１／０．５）で精製し、淡褐色オイル０．１２７ｇを得た。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０２６２】
工程７
５ｍｌ メタノール中の工程６の生成物（０．２５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．４１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、および１０％ パラジウム／炭素（０．０７５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０時間撹拌した。別のギ酸アンモニウム（０．４１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、および１０％ パラジウム／炭素（０．０７５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間後、反応物はＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いカラムで濾過し、エタノールで洗浄した。濾液は濃縮し、残渣はクロマトグラフィー（シリカゲル上、Ｃ２ＨＣｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９８．５／１／０．５）で精製し、淡褐色オイル０．１２７ｇを得た。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０２６３】
工程８
５ｍｌ １Ｎ ＮａＯＨおよび５ｍｌ メタノール中の工程７の生成物（０．０９５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で１８時間撹拌した。反応物は１．５ｍｌ トリフルオロ酢酸で酸性化し、濃縮した。残渣はアセトニトリルグラジエント１０−５０％を使用して３０分間かけてＨＰＬＣで精製し、４０．３ｍｇを得た。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０２６４】
【化１１６】
Figure 2004525069
【０２６５】
【化１１７】
Figure 2004525069
元素分析：
【０２６６】
【化１１８】
Figure 2004525069
実施例７
２−［２−メトキシ−４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］シクロプロパン酢酸
【０２６７】
【化１１９】
Figure 2004525069
表題化合物は実施例６の製造のために記載された一般手順に従って製造した：
【０２６８】
【化１２０】
Figure 2004525069
元素分析：
【０２６９】
【化１２１】
Figure 2004525069
実施例８
２−［２−メチル−４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］シクロプロパン−酢酸
【０２７０】
【化１２２】
Figure 2004525069
工程１
３，４−ジメチルアニソール（６．０ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）は２００ｍｌ メタノールに溶解した。３００ｍｌ メタノール中の硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）溶液を５分間かけて室温で添加し、反応物は１０分間撹拌した。反応物は３００ｍｌ Ｈ２Ｏで希釈した。生成物はジクロロメタンで抽出した。有機相はブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣はクロマトグラフィー（シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）で精製し、緑色を帯びた液体５．７ｇを得た。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０２７１】
工程２
５０ｍｌ ＴＨＦ中のトリエチルホスホノ酢酸（１１．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌ ＴＨＦ中の水素化ナトリウム（１．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。３０分後、２５ｍｌ ＴＨＦ中の工程１の生成物（５．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）溶液を０℃で添加した。反応物は１時間加熱還流した。反応物は酢酸エチル、および１Ｎ ＨＣｌで希釈した。水相は別の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相はＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣はクロマトグラフィー（シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン＝１５／８５）で精製し、無色液体７．８９ｇを得た。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０２７２】
工程３
ｎ−ブチルリチウム（１７．６ｍｌ、４４ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）溶液を５０ｍｌ ＴＨＦ中の２，２，６，６，−テトラメチルピペリジン（６．８ｇ、４８ｍｍｏｌ）溶液に０℃で添加し、ＬＴＭＰを形成した。別のフラスコで、４０ｍｌ ＴＨＦ中の工程２の生成物（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびジブロモメタン（７．６ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液を−７０℃に冷却した。３０分後、ＬＴＭＰ溶液を−７０℃に冷却し、上記の溶液に−６５℃で３０分間かけてカニューレにより添加した。１０分後、リチウムビス（トリメチル）シリルアミド溶液（４０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を−７０℃で１５分間かけて添加した。得られた混合物は−２０℃に温め、その後−７０℃に戻した。ｓ−ブチルリチウム溶液（６１．６ｍｌ、８０ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中１．３Ｍ）を−６０℃で１５分間かけて添加した。混合物は室温に戻した。ｎ−ＢｕＬｉ溶液（１７．６ｍｌ、４０ｍｍｏｌ、シクロヘキサン中２．５）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物は−７０℃に冷却し、カニューレにより酸性エタノール溶液（２０ｍｌ アセチルクロリドおよび１００ｍｌエタノール）に０℃で１時間かけて移した。得られた混合物は４００ｍｌ エーテルで希釈し、４００ｍｌ １０％ ＨＣｌ溶液で洗浄した。水相はエーテルで抽出した。合わせた有機相はブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣はクロマトグラフィー（シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）で精製し、褐色液体１．１７ｇを得た。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０２７３】
工程４
Ｎ２下、ジエチル亜鉛溶液（５．５ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．０Ｍ）を１５ｍｌ ジクロロメタン中のジヨードメタン（２．９５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）溶液に０℃で添加した。１５分後、５ｍｌジクロロメタン中の工程３の生成物（１．１５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応物は３５℃に３０分間温めた。反応物は０℃でＨ２Ｏにより反応を停止し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。水相は別の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相はＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して褐色オイル１．４２ｇを得た。この生成物はそれ以上精製せずに使用した。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０２７４】
工程５
工程４の生成物（１．４２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を１５ｍｌ ジクロロメタンに溶解した。Ｎ２下、三臭化ホウ素溶液（１１ｍｌ、１１ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）を上記溶液に０℃で滴下して加えた。反応物は室温に戻した。３０分後、エタノールで注意深く反応を停止した。生成物は酢酸エチルで抽出し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機相はさらに５％ ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して濃縮した。残渣はクロマトグラフィー（シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン＝２／８）で精製し、淡褐色オイル０．１７５ｇを得た。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０２７５】
工程６
１ｍｌ ＴＨＦ中のジエチルアゾジカルボン酸（１７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）溶液を５ｍｌ ＴＨＦ中の工程５の生成物（１７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、１５分間撹拌した。２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジンＮ−オキシド（１６８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は室温で１８時間撹拌し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー（シリカゲル上、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ−９８．５／１／０．５）で精製し、淡褐色オイル１２７ｍｇを得た。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０２７６】
工程７
工程６の生成物（１２７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン（２．０ｍｌ、１７．８ｍｌ）、および２−プロパノール（５．０ｍｌ）の混合物を４時間加熱還流した。反応物は室温に戻した。別の１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間還流後、反応物は室温に戻し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いカラムで濾過し、２−プロパノール １００ｍｌで洗浄した。濾液を濃縮し、８５ｍｇのオイルを得た。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０２７７】
工程８
工程７の生成物（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）は５ｍｌ メタノールおよび５ｍｌ １Ｎ 水酸化ナトリウム溶液中に溶解した。反応物は室温で５．５時間撹拌し、２ｍｌ トリフルオロ酢酸で酸性化して濃縮した。残渣はアセトニトリルグラジエント１０−５０％を使用して３０分間かけてＨＰＬＣで精製し、ゴム状固体８２．７ｍｇを得た。
【０２７８】
【化１２３】
Figure 2004525069
元素分析：
【０２７９】
【化１２４】
Figure 2004525069
実施例９
２−［３−フルオロ−４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］シクロプロパン−酢酸
【０２８０】
【化１２５】
Figure 2004525069
工程１
５０ｍｌ ＴＨＦ中のトリエチルホスホノ酢酸（１６．８ｇ、７５ｍｍｏｌ）溶液を１２５ｍｌ ＴＨＦ中の水素化ナトリウム（１．８ｇ、７５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加した。３０分後、２５ｍｌ ＴＨＦ中の３−フルオロ−ｐ−アニスアルデヒド（１０．０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物は酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で洗浄した。水相は別の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相はＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー（シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製し、無色液体１２．９ｇを得た。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０２８１】
工程２
工程１の生成物（８．４ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）は７５ｍｌ ＴＨＦに溶解した。Ｎ２下、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１５０ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）溶液を０℃で３０分間かけて添加した。反応物は３０分間撹拌し、２５０ｍｌ １Ｎ ＨＣｌ溶液で反応を停止した。混合物を１５分間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いカラムで濾過した。生成物は酢酸エチルで抽出した。水相は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相はＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー（シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン＝２／３）で精製し、白色固体３．３２ｇを得た。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０２８２】
工程３
Ｎ２下、ジエチル亜鉛溶液（７５ｍｌ、７５ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．０Ｍ）を２００ｍｌ 塩化メチレン中のジヨードメタン（４０．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）溶液に０℃で滴下して加えた。１５分間０℃で撹拌後、５０ｍｌ塩化メチレン中の工程２の生成物（１０．６ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下して加えた。反応物は３５℃に温めた。３０分後、０℃でＨ２Ｏにより反応を停止し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。水相は別の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相はＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー（シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン＝２／３）で精製し、淡褐色オイル９．６ｇを得た。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０２８３】
工程４
Ｎ２下、３０ｍｌ 塩化メチレン中のＤＭＳＯ（８．６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を３０ｍｌ 塩化メチレン中のオキザリルクロリド（７．０ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）溶液に−６０℃で滴下して加え、２分間撹拌した。４０ｍｌ塩化メチレン中の工程３の生成物（９．６ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）の溶液を−６０℃で添加し、反応物を１５分間撹拌した。トリエチルアミン（２２．８ｇ、２２５ｍｍｏｌ）を−６０℃で添加した。反応物は１５分間撹拌し、室温に戻した。反応は５０ｍｌ Ｈ２Ｏで停止し、生成物は塩化メチレンで抽出した。有機相は１％ ＨＣｌ、５％ Ｎａ２ＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー（シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン＝３／７）で精製し、白色固体７．３２ｇを得た。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０２８４】
工程５
Ｎ２雰囲気下、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（５０ｍｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を９０ｍｌ ＴＨＦ中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（１７．１ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下して加えた。１５分間後、それを６０ｍｌ ＴＨＦ中の工程４の生成物（７．３ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。反応物は５分間撹拌し、Ｈ２Ｏで反応を停止した。生成物は酢酸エチルで抽出した。水相は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相はＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー（シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）で精製し、無色オイル５．３２ｇを得た。それを１５０ｍｌ ＴＨＦおよび１００ｍｌ ２Ｎ ＨＣｌ溶液に溶解した。反応物は還流下で１５分間撹拌した。ＴＨＦを留去し、Ｈ２Ｏおよび酢酸エチルで希釈した。水相は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相は５％ ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー（シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）で精製し、無色オイル４．５２ｇを得た。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０２８５】
工程６
６ｍｌ Ｈ２Ｏ中の硝酸銀（３．２６ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）溶液を４５ｍｌ エタノール中の工程５の生成物（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。６ｍｌ Ｈ２Ｏ中の水酸化ナトリウム（１．５４ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）溶液を室温で滴下して加えた。２時間後、反応物はＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。残渣はＨ２Ｏで希釈し、エーテル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。水相は濃ＨＣｌで酸性化し、クロロホルムで抽出した。有機相はＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、黄色固体１．８２ｇを得た。この固体はジオキサン中の５０ｍｌ エタノールおよび２５ｍｌ ４Ｎ ＨＣｌに溶解した。それを室温で４８時間撹拌した。エタノールおよびジオキサンは留去し、淡褐色オイルとして異物のない生成物２．０ｇを得た。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０２８６】
工程７
工程６の生成物（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）は１５ｍｌ 塩化メチレンに溶解した。Ｎ２下、三臭化ホウ素溶液（１５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ、塩化メチレン中１Ｍ）を上記の溶液に０℃で滴下して加えた。得られた反応液は室温に戻した。３０分後、反応はエタノールで注意深く停止した。生成物は酢酸エチルで抽出し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機相は５％ ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー（シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン＝３／７）で精製し、淡褐色オイル１．６３ｇを得た。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０２８７】
工程８
５ｍｌ ＴＨＦ中のジエチルアゾジカルボン酸（７３１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）溶液を２０ｍｌ ＴＨＦ中の工程７の生成物（７５０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、１５分間撹拌した。２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）ピリジンＮ−オキシド（７０６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は室温で１８時間撹拌した。ＴＨＦを留去し、残渣はクロマトグラフィー（シリカゲル上、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ−９８．５／１／０．５）で精製し、淡褐色オイル８３５ｍｇを得た。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０２８８】
工程９
工程８の生成物（８３５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン（３．０ｍｌ、２９．６ｍｍｏｌ）、および２−プロパノール（２０ｍｌ）の混合物は４時間加熱還流した。反応物は室温に戻した。別の１０％ Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。４時間還流後、反応物は室温に戻し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いカラムで濾過し、２−プロパノールで洗浄した。濾液は濃縮した。残渣はクロマトグラフィー（シリカゲル上、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９８．５／１／０．５）で精製し、無色オイル４８２ｍｇを得た。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０２８９】
工程１０
工程９の生成物（４７５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）は１０ｍｌ メタノールおよび１０ｍｌ １Ｎ 水酸化ナトリウム溶液に溶解した。反応物は室温で１８時間撹拌し、２ｍｌ トリフルオロ酢酸で酸性化した。溶媒は留去した。残渣はアセトニトリルグラジエント１０−５０％を使用して３０分間かけてＨＰＬＣで精製し、ゴム状物４３４ｍｇを得た。
【０２９０】
【化１２６】
Figure 2004525069
元素分析：
【０２９１】
【化１２７】
Figure 2004525069
実施例１０
２−［２−フルオロ−４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］シクロプロパン−酢酸
【０２９２】
【化１２８】
Figure 2004525069
表題化合物は実施例１２の製造のために記載された手順に従って製造した：
【０２９３】
【化１２９】
Figure 2004525069
元素分析：
【０２９４】
【化１３０】
Figure 2004525069
実施例１１
２−［４−［２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］シクロプロパン−酢酸
【０２９５】
【化１３１】
Figure 2004525069
工程１
トランス−４−メトキシ桂皮酸（５０ｇ、２８１ｍｍｏｌ）、５ｍｌ 濃Ｈ２ＳＯ４、および５００ｍｌ エタノールの混合物は還流下で１８時間撹拌した。冷却した反応物は飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応を停止した。生成物はエーテルで抽出した。有機相はＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣は室温で固体化させ、淡褐色固体５４．８ｇを得た。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０２９６】
工程２
工程１の生成物（２０．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）は１５０ｍｌ ＴＨＦに溶解した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド（３００ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）溶液に添加し、Ｎ２下、０℃で２０分間かけてＴＨＦ（１５０ｍｌ）で希釈した。１時間後、５０ｍｌ アセトンおよび２５ｍｌ エタノールで反応を停止した。得られた混合物をＨ２Ｏに注ぎ、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。生成物は酢酸エチルで抽出した。有機相はＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して灰色がかった白色固体１５．６２ｇを得た。この生成物はそれ以上精製せずに使用した。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０２９７】
工程３
ジエチル亜鉛溶液（１００ｍｌ、１００ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．０Ｍ）を１７５ｍｌ ジクロロメタン中のジヨードメタン（１６．１ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）溶液に０℃で１５分間かけて添加した。１５分間０℃で撹拌後、５０ｍｌジクロロメタン中の工程２の生成物（１５．６ｇ、９５ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間かけて滴下して加えた。１５分後、５℃で２００ｍｌ ＨＣｌにより反応を停止した。生成物はジクロロメタンで抽出した。有機相はＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、金色オイル１６．４７ｇを得た。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０２９８】
工程４
工程３の生成物（３．５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）は４０ｍｌ ジクロロメタンに溶解した。４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）および乾燥モレキュラーシーブ（１０．０ｇ、４Ａ）を添加した。得られた混合物は室温で１５分間撹拌した。過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．３５１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は室温で２．５時間撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いカラムで濾過した。濾液は濃縮し、残渣はクロマトグラフィー（シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン＝３／７）で精製し、金色オイル１．９ｇを得た。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０２９９】
工程５
Ｎ２下、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（９０ｍｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を６０ｍｌ ＴＨＦ中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（２９．２ｇ、８５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下して加えた。１５分間後、それに３０ｍｌ ＴＨＦ中の工程４の生成物（１０．０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応物は５分間撹拌し、Ｈ２Ｏで反応を停止した。生成物は酢酸エチルで抽出した。水相は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相はＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー（シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）で精製し、淡褐色オイル８．６ｇを得た。それを１２５ｍｌ ＴＨＦおよび１２５ｍｌ １．５Ｎ ＨＣｌ溶液に溶解した。得られた溶液は還流下で１時間撹拌した。ＴＨＦを留去し、残渣はＨ２Ｏおよび酢酸エチルで希釈した。水相は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相は５％ ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色オイル７．８ｇを得た。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０３００】
工程６
２０ｍｌ Ｈ２Ｏ中の硝酸銀（１３．９ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）溶液を２００ｍｌ エタノール中の工程５の生成物（７．８ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１０ｍｌ Ｈ２Ｏ中の水酸化ナトリウム（６．６ｇ、１６４．０ｍｍｏｌ）溶液を室温で滴下して加えた。２時間後、反応物はＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いカラムで濾過した。濾液はＨ２Ｏで希釈し、エーテル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。水相は濃ＨＣｌで酸性化し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム相はＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣はジオキサン中の１５０ｍｌ エタノールおよび５０ｍｌ ４Ｎ ＨＣｌに溶解した。得られた反応液を室温で１８時間撹拌し、濃縮して褐色オイル７．８８ｇを得た。この生成物はそれ以上精製せずに使用した。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０３０１】
工程７
三臭化ホウ素溶液（４０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍ）を５０ｍｌ ジクロロメタン中の工程６の生成物（７．８ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）に０℃で滴下して加えた。得られた反応液は室温に戻した。３０分後、反応はエタノールで注意深く停止した。生成物は酢酸エチルで抽出し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機相はさらに５％ ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー（シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、淡褐色オイル３．８４ｇを得た。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０３０２】
工程８
２ｍｌ ＴＨＦ中のジエチルアゾジカルボン酸（３４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）溶液を１０ｍｌ ＴＨＦ中の工程７の生成物（２７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５２５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、１５分間撹拌した。６−（メチルアミノ）−２−ピリジルエタノール（３０４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物は室温で３時間撹拌した。ＴＨＦを留去し、残渣はクロマトグラフィー（シリカゲル上、酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製し、固体５００ｍｇを得た。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０３０３】
工程９
工程８の生成物（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）は２５ｍｌ メタノールおよび２５ｍｌ １Ｎ 水酸化ナトリウム溶液に溶解した。反応物は室温で１８時間撹拌し、４ｍｌ トリフルオロ酢酸で酸性化し、濃縮した。残渣はアセトニトリルグラジエント１５−５０％を使用して３０分間かけてＨＰＬＣで精製し、２００ｍｇを得た。
【０３０４】
【化１３２】
Figure 2004525069
元素分析：
【０３０５】
【化１３３】
Figure 2004525069
実施例１２
２−［４−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−シクロプロパン酢酸
【０３０６】
【化１３４】
Figure 2004525069
工程１
２−アミノ−６−メチル−３−ピリジノール
３−ヒドロキシ−６−メチル−２−ニトロピリジン（３０ｇ、１９４．６ｍｍｏｌ）は５ｐｓｉの水素および２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ触媒を使用して５０℃で１時間、エタノール溶液中で水素化した。反応終了時に触媒は濾取し、濾液は減圧濃縮し、所望する生成物１を褐色固体（２３．６８ｇ、９８％）として得た。ＮＭＲデータは提案構造と一致した。
【０３０７】
工程２
６−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オン
クロロアセチルクロリド（０．０３７ｍｌ）は撹拌し、冷却した（０℃）４ｍＬ 水中の１（０．５００ｇ）、０．８１０ｇ ＮａＨＣＯ３、および４ｍＬ ２−ブタノンの混合物に滴下して加えた。反応終了時に反応混合物を室温に戻し、３０分間撹拌し、７５℃まで２時間加熱した。反応混合物は室温に戻し、２−ブタノンは減圧下で除去した。水１ｍＬを添加し、固体を濾取し、水で洗浄して粗生成物を得た。固体は温めた（５０℃）酢酸エチルに溶解し、シリカゲルの小栓で濾過した。シリカゲルはさらに温かい酢酸エチルで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、所望する生成物２を深橙色固体（０．２５０ｇ、３８％）として得た。ＮＭＲデータは提案構造と一致した。
【０３０８】
工程３
３，４−ジヒドロ−６−メチル−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジンの合成
ＬｉＡｌＨ４（０．２８９ｇ）は撹拌棒および濃縮装置を取り付けた丸底フラスコ中の１５ｍＬ 乾燥ＴＨＦにゆっくり添加した。１０分間撹拌後、１５ｍＬ 乾燥ＴＨＦ中の２（１．００ｇ）溶液を滴下して加えた。反応終了後、反応混合物を１６時間還流した。反応物は室温に戻し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液で反応を停止し、混合物を乳黄色にした。沈殿は濾取し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、減圧濃縮して、淡褐色オイルとして３（０．９１０ｇ、９９％）を得て、それを放置して固体にした。生成物のＮＭＲデータは提案構造と一致した。
【０３０９】
工程４
２，３−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−４−カルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル
３５ｍＬ ＤＭＦ中の３（２．９６ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ炭酸（４．３０２ｇ）およびトリエチルアミン（２．７５ｍＬ）の溶液は１６時間撹拌しながら５０℃に温めた。反応混合物は室温に戻し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、それをシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：３０／７０酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。所望する画分を合わせ、減圧濃縮して、黄色オイルとして所望する生成物４（１．４６ｇ、３０％）を得た。生成物のＮＭＲデータは提案構造と一致した。
【０３１０】
工程５
４−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−６−酢酸、エチルエステル
窒素雰囲気下で、リチウムジイソプロピルアミド溶液（８．１７Ｍｌ、ＴＨＦ／エチルベンゼン／ヘプタン中２．０Ｍ）は１５ｍＬ 乾燥ＴＨＦ中の４（１．４６ｇ）および炭酸ジエチルの冷却（−７８℃）した撹拌溶液に滴下して加えた。３０分後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで停止し、室温に戻した。混合物は酢酸エチルで３回抽出し、すべての有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得て、シリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：４０／６０酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。所望する画分を合わせ、減圧濃縮して、黄色固体として所望する生成物５（１．４８ｇ、７８％）を得た。生成物のＮＭＲデータは提案構造と一致した。
【０３１１】
工程６
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−６−エタノール
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５（１．４８ｇ）溶液にＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２．７５ｍＬ）を室温で添加し、得られた混合物を加熱還流した。１６時間後、混合物を０℃に冷却し、反応を水（２０ｍＬ）で注意深く停止した。１０分後、混合物は酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物はＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。この残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、この溶液に室温でジオキサン（６ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを一度に添加した。４時間後、混合物を減圧濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲル上のクロマトグラフィー（溶離液：９４．５／５／０．５ クロロホルム／エタノール／水酸化アンモニウム）で精製した。所望する画分を合わせ、減圧濃縮して、淡黄色固体として所望する生成物６（０．３６４ｇ、４４％）を得た。
【０３１２】
【化１３５】
Figure 2004525069
工程７
２−［４−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−６−イル）エトキシ］フェニル］シクロプロパン酢酸、エチルエステル
２ｍｌ ＴＨＦ中のジエチルアゾジカルボン酸（３４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）溶液を１０ｍｌ ＴＨＦ中の実施例１１、工程８の生成物（３６６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５２５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、１５分間撹拌した。工程６の生成物（３６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物は室温で３時間撹拌した。ＴＨＦを留去し、残渣はクロマトグラフィー（シリカゲル上、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ ９８．５／１／０．５）で精製し、黄色オイル３８０ｍｇを得た。生成物のＮＭＲスペクトルは提案構造と一致した。
【０３１３】
工程８
２−［４−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−６−イル）エトキシ］フェニル］シクロプロパン酢酸
工程７の生成物（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）は５ｍｌ メタノールおよび２．５ｍｌ １Ｎ 水酸化ナトリウム溶液に溶解した。反応物は室温で１８時間撹拌し、１ｍｌ トリフルオロ酢酸で酸性化し、濃縮した。残渣はアセトニトリルグラジエント１５−５０％を使用して３０分間かけてＨＰＬＣで精製し、黄色オイルとして所望する生成物２１０ｍｇを得た。
【０３１４】
【化１３６】
Figure 2004525069
元素分析：
【０３１５】
【化１３７】
Figure 2004525069
実施例１３
３−［４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］シクロブタン酢酸
【０３１６】
【化１３８】
Figure 2004525069
１，３−置換されたシクロブチルを含む式１の化合物は先のスキームに示したように合成することができる。たとえば、４−メトキシスチレンとｉｎ−ｓｉｔｕで生成されたジクロロケテンとの反応によりシクロ付加物が得られ、それは脱ハロゲンされて工程２に示すシクロブタノン誘導体を得ることができる。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １０，２１１３−２１１８に記載された、他の置換されたスチレンのための反応をそれらの合成を行うために使用することができる。Ｈｏｒｍｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応、オレフィンの還元、脱メチル、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応、脱酸素およびエステルの加水分解を含むこの中間体の生成により標的化合物を得る。実施例２の工程２〜７に記載された実験条件を標的化合物の合成に使用することができる。
【０３１７】
実施例１４
（１−メチル−２−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝―シクロプロピル）−酢酸
【０３１８】
【化１３９】
Figure 2004525069
表題化合物はベンズアルデヒドおよびトリエチルホスホノプロピオノエートから出発し、スキーム８に示された反応順序で製造した。
【０３１９】
【化１４０】
Figure 2004525069
元素分析：
【０３２０】
【化１４１】
Figure 2004525069
実施例１５
（１−メチル−２−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
【０３２１】
【化１４２】
Figure 2004525069
表題化合物はベンズアルデヒドおよびトリエチルホスホノプロピオノエートから出発し、スキーム８に示された反応順序で製造した。
【０３２２】
【化１４３】
Figure 2004525069
元素分析：
【０３２３】
【化１４４】
Figure 2004525069
実施例１６
（２−｛２−メトキシ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝―シクロプロピル）−酢酸
【０３２４】
【化１４５】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム１１に記載された一般手順に従って製造される。
【０３２５】
実施例１７
［１−メチル−２−（４−｛２−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−エトキシ｝−フェニル）−シクロプロピル］−酢酸
【０３２６】
【化１４６】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム１０に記載された一般手順に従って製造される。
【０３２７】
実施例１８
（２−｛４−［２−（６−エチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
【０３２８】
【化１４７】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム１０に記載された一般手順に従って製造される。
【０３２９】
実施例１９
［２−（４−｛２−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−エトキシ｝−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
【０３３０】
【化１４８】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム１０に記載された一般手順に従って製造される。
【０３３１】
実施例２０
［２−（４−｛２−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−エトキシ｝−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
【０３３２】
【化１４９】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム１０に記載された一般手順に従って製造される。
【０３３３】
実施例２１
［２−（４−｛２−［６−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−２−イル］−エトキシ｝−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
【０３３４】
【化１５０】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム１０に記載された一般手順に従って製造される。
【０３３５】
実施例２２
（２−｛２−フルオロ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
【０３３６】
【化１５１】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム１１に記載された一般手順に従って製造される。
【０３３７】
実施例２３
（２−｛２−アセトキシ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝―シクロプロピル）−酢酸
【０３３８】
【化１５２】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム１１に記載された一般手順に従って製造される。
【０３３９】
実施例２４
（１−メトキシメチル−２−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝―シクロプロピル）−酢酸
【０３４０】
【化１５３】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム８に記載された一般手順に従って製造される。
【０３４１】
実施例２５
（１−メタンスルホニルメチル−２−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝―シクロプロピル）−酢酸
【０３４２】
【化１５４】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム８に記載された一般手順に従って製造される。
【０３４３】
実施例２６
（１−ピリジン−３−イル−２−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝―シクロプロピル）−酢酸
【０３４４】
【化１５５】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム８に記載された一般手順に従って製造される。
【０３４５】
実施例２７
（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝―シクロプロピル）−酢酸
【０３４６】
【化１５６】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム８に記載された一般手順に従って製造される。
【０３４７】
実施例２８
（１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝―シクロプロピル）−酢酸
【０３４８】
【化１５７】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム８に記載された一般手順に従って製造される。
【０３４９】
実施例２９
（１−イソキサゾール−３−イル−２−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝―シクロプロピル）−酢酸
【０３５０】
【化１５８】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム８に記載された一般手順に従って製造される。
【０３５１】
実施例３０
（１−イソキサゾール−５−イル−２−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝―シクロプロピル）−酢酸
【０３５２】
【化１５９】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム８に記載された一般手順に従って製造される。
【０３５３】
実施例３１
（１−オキサゾール−５−イル−２−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝―シクロプロピル）−酢酸
【０３５４】
【化１６０】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム８に記載された一般手順に従って製造される。
【０３５５】
実施例３２
（２−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝―１−チアゾール−５−イル−シクロプロピル）−酢酸
【０３５６】
【化１６１】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム８に記載された一般手順に従って製造される。
【０３５７】
実施例３３
（１−メトキシメチル−２−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
【０３５８】
【化１６２】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム８に記載された一般手順に従って製造される。
【０３５９】
実施例３４
（１−メタンスルホニルメチル−２−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
【０３６０】
【化１６３】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム８に記載された一般手順に従って製造される。
【０３６１】
実施例３５
（１−ピリジン−３−イル−２−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
【０３６２】
【化１６４】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム８に記載された一般手順に従って製造される。
【０３６３】
実施例３６
（１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
【０３６４】
【化１６５】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム８に記載された一般手順に従って製造される。
【０３６５】
実施例３７
（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
【０３６６】
【化１６６】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム８に記載された一般手順に従って製造される。
【０３６７】
実施例３８
（１−イソキサゾール−３−イル）−２−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
【０３６８】
【化１６７】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム８に記載された一般手順に従って製造される。
【０３６９】
実施例３９
（１−イソキサゾール−５−イル）−２−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
【０３７０】
【化１６８】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム８に記載された一般手順に従って製造される。
【０３７１】
実施例４０
（１−オキサゾール−５−イル）−２−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
【０３７２】
【化１６９】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム８に記載された一般手順に従って製造される。
【０３７３】
実施例４１
（２−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−１−チアゾール−５−イル−シクロプロピル）−酢酸
【０３７４】
【化１７０】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム８に記載された一般手順に従って製造される。
【０３７５】
実施例４２
（２−｛４−［３−（１−Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
【０３７６】
【化１７１】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム９に記載された一般手順に従って製造される。
【０３７７】
実施例４３
（２−｛３−フルオロ−４−［３−（１−Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
【０３７８】
【化１７２】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム９に記載された一般手順に従って製造される。
【０３７９】
実施例４４
（２−｛３−フルオロ−４−［３−（３−Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
【０３８０】
【化１７３】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム９に記載された一般手順に従って製造される。
【０３８１】
実施例４５
（２−｛４−［３−（３−Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
【０３８２】
【化１７４】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム９に記載された一般手順に従って製造される。
【０３８３】
実施例４６
（２−｛４−［３−（１−Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
【０３８４】
【化１７５】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム９に記載された一般手順に従って製造される。
【０３８５】
実施例４７
（２−｛３−フルオロ−４−［３−（１−Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
【０３８６】
【化１７６】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム９に記載された一般手順に従って製造される。
【０３８７】
実施例４８
（１−メチル−２−｛４−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
【０３８８】
【化１７７】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム１０に記載された一般手順に従って製造される。
【０３８９】
実施例４９
（２−｛４−［２−（６−エチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−１−メチル−シクロプロピル）−酢酸
【０３９０】
【化１７８】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム１０に記載された一般手順に従って製造される。
【０３９１】
実施例５０
［２−（４−｛２−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−エトキシ｝−フェニル｝−１−メチル−シクロプロピル）−酢酸
【０３９２】
【化１７９】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム１０に記載された一般手順に従って製造される。
【０３９３】
実施例５１
［２−（４−｛２−［６−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−２−イル］−エトキシ｝−フェニル｝−１−メチル−シクロプロピル）−酢酸
【０３９４】
【化１８０】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム１０に記載された一般手順に従って製造される。
【０３９５】
実施例５２
（２−｛４−［２−（６−アセチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−１−メチル−シクロプロピル）−酢酸
【０３９６】
【化１８１】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム１０に記載された一般手順に従って製造される。
【０３９７】
実施例５３
（２−｛４−［２−（６−アセチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
【０３９８】
【化１８２】
Figure 2004525069
表題化合物はスキーム１０に記載された一般手順に従って製造される。
【０３９９】
本発明の化合物は以下のアッセイを使用して試験された。
【０４００】
ビトロネクチン付着アッセイ
材料
ヒトビトロネクチン受容体αｖβ３およびαｖβ５は［Ｐｙｔｅｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１４４：４７５−４８９（１９８７）］に先に記載されたようにヒト胎盤から精製された。ヒトビトロネクチンは［Ｙａｔｏｈｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，１３：２８１−２９２（１９８８）］に先に記載されたように新鮮な凍結血漿から精製された。ビオチン化ヒトビトロネクチンは［Ｃｈａｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６（３）：１４１５−１４２１（１９９１）］に先に記載されたように、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）のＮＨＳ−ビオチンと精製されたビトロネクチンをカップリングすることにより製造された。アッセイバッファー、ＯＰＤ基質錠剤、およびＲＩＡグレードＢＳＡはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から得た。抗ビオチン抗体はＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から得た。Ｎａｌｇｅ Ｎｕｎｃ−Ｉｍｍｕｎｏ ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ ｐｌａｔｅｓはＮａｌｇｅ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）から得た。
【０４０１】
方法
固相受容体アッセイ
本アッセイは本質的に［Ｎｉｉｙａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，７０：４７５−４８３（１９８７）］に先に記載されたものと同様であった。精製されたヒトビトロネクチン受容体αｖβ３およびαｖβ５は、１．０ｍＭ Ｃａ＋＋，Ｍａ＋＋，およびＭｎ＋＋を含むＴｒｉｓ−バッファー生理食塩水、ｐＨ７．４（ＴＢＳ＋＋）で保存溶液から１．０μｇ／ｍＬに希釈された。希釈された受容体は１００μＬ／ウェル（１００ｎｇ受容体／ウェル）になるように速やかにＮａｌｇｅ Ｎｕｎｃ−Ｉｍｍｕｎｏ ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ ｐｌａｔｅｓに移した。プレートは密封し、４℃で一晩インキュベートして受容体をウェルに結合させた。以下の工程はすべて室温で行われた。アッセイプレートを空にし、ＴＢＳ＋＋中の１％ＲＩＡグレードＢＳＡ（ＴＢＳ＋＋／ＢＳＡ）２００μＬを添加してプラスチック表面の露出を防いだ。２時間のインキュベーション後、アッセイプレートは９６ウェルプレート洗浄装置を使用してＴＢＳ＋＋で洗浄した。試験化合物および対照の対数系列希釈は、希釈剤としてＴＢＳ＋＋／ＢＳＡ中の２ｎＭ ビオチン化ビトロネクチンを使用し、２ｍＭの保存濃度から出発して行われた。標識リガンドと試験（対照）リガンドの混合、およびその後５０μＬアリコートのアッセイプレートへの移動はＣＥＴＵＳ Ｐｒｏｐｅｔｔｅ ｒｏｂｏｔにより行った；標識リガンドの最終濃度は１ｎＭであり、試験化合物の最高濃度は１．０ｘ１０−４Ｍであった。２時間競合反応が行われ、その後すべてのウェルは先のようにプレート洗浄装置で洗浄した。アフィニティー精製ホースラディッシュパーオキシダーゼ標識ヤギ抗ビオチン抗体をＴＢＳ＋＋／ＢＳＡで１：２０００に希釈し、１２５μＬを各ウェルに添加した。４５分後、プレートを洗浄し、１００ｍＭ／Ｌ クエン酸バッファー、ｐＨ５．０中のＯＰＤ／Ｈ２０２基質とともにインキュベートした。プレートを波長４５０ｎｍにおいて、マイクロタイタープレートリーダーで読み、最大結合対照ウェルが約１．０の吸光度に達したとき、最終Ａ４５０を分析のために記録した。データはＥＸＣＥＬ表計算ソフトで使用するために書かれたマクロを使用して解析された。平均、標準偏差、および％ＣＶはデュプリケート濃度で決定された。平均Ａ４５０値は４つの最大結合対照（競合物質の非添加）（Ｂ−ＭＡＸ）の平均に標準化した。標準化された値は、４パラメータ曲線に適したアルゴリズム［Ｒｏｄｂａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ａｔｏｍｉｃ Ｅｎｅｒｇｙ Ａｇｅｎｃｙ，Ｖｉｅｎｎａ，ｐｐ４６９（１９７７）］を使用し、片対数目盛りにプロットし、ビオチン化ビトロネクチンの最大結合の５０％阻害に対応する計算された濃度（ＩＣ５０）および対応するＲ２が、試験された最高濃度で５０％阻害以上を示す化合物に対して報告された；さもなければ、ＩＣ５０は試験された最高濃度以上であると報告される。強力なαｖβ３アンタゴニスト（ＩＣ５０が３〜１０ｎＭの範囲である）β−［［２−［［５−（アミノイミノメチル）アミノ］−１−オキソペンチル］アミノ］−１−オキソエチル］アミノ］−３−ピリジンプロパン酸［ＵＳ ５，６０２，１５５ 実施例１］は陽性対照として各プレートに添加された。
【０４０２】
精製されたＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体アッセイ
材料
ヒトフィブリノーゲン受容体（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）は保存された血小板から精製された（Ｐｙｔｅｌａ，Ｒ．，Ｐｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ，Ｍ．Ｄ．，Ａｒｇｒａｖｅｓ，Ｓ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ｓ．，ａｎｄ Ｒｏｕｓｌａｈｔｉ，Ｅ．“Ａｒｇｉｎｉｎｅ−Ｇｌｙｃｉｎｅ−Ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ”，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １４４（１９８７）：４７５−４８９）。ヒトビトロネクチンはＹａｔｏｈｇｏ，Ｔ．，Ｉｚｕｍｉ，Ｍ．，Ｋａｓｈｉｗａｇｉ，Ｈ．，ａｎｄ Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．，“Ｎｏｖｅｌ ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｖｉｔｒｏｎｅｃｔｉｎ ｆｒｏｍ ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ ｂｙ ｈｅｐａｒｉｎ ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，”Ｃｅｌｌ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ １３（１９８８）：２８１−２９２に記載されたように、新鮮な凍結血漿から精製された。ビオチン化ヒトビトロネクチンは（Ｃｈａｒｏ，Ｉ．Ｆ．，Ｎａｎｎｉｚｚｉ，Ｌ．，Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｄ．Ｒ．，Ｈｓｕ，Ｍ．Ａ．，Ｓｃａｒｂｏｒｏｕｇｈ，Ｒ．Ｍ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ｔｏ ＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａ ｂｙ ａ ＧＰ Ｉ ｐｅｐｔｉｄｅ”，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６６（３）（１９９１）：１４１５−１４２１）に先に記載されたように、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）のＮＨＳ−ビオチンと精製されたビトロネクチンをカップリングすることにより製造された。アッセイバッファー、ＯＰＤ基質錠剤、およびＲＩＡグレードＢＳＡはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から得た。抗ビオチン抗体はＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から得た。Ｎａｌｇｅ Ｎｕｎｃ−Ｉｍｍｕｎｏ ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ ｐｌａｔｅｓはＮａｌｇｅ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）から得た。ＡＤＰ試薬はＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から得た。
【０４０３】
方法
固相受容体アッセイ
本アッセイは本質的にＮｉｉｙａ、Ｋ．Ｈｏｄｓｏｎ，Ｅ．，Ｂａｄｅｒ，Ｒ．，Ｂｙｅｒｓ−Ｗａｒｄ，Ｖ．Ｋｏｚｉｏｌ，Ｊ．Ａ．，Ｐｌｏｗ，Ｅ．Ｆ．ａｎｄ Ｒｕｇｇｅｒｉ，Ｚ．Ｍ．，“Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｓｕｒｆａｃｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ＩＩｂ／ＩＩＩａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ：Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｔｏ ｔｈｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｏｆ ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ ａｎｄ ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ”，Ｂｌｏｏｄ，７０（１９８７）：４７５−４８３に先に記載されたものと同様である。精製されたヒトフィブリノーゲン受容体（ＩＩｂ／ＩＩＩａ）は、１．０ｍＭ Ｃａ＋＋，Ｍａ＋＋，およびＭｎ＋＋を含むＴｒｉｓ−バッファー生理食塩水、ｐＨ７．４（ＴＢＳ＋＋）で保存溶液から１．０μｇ／ｍＬに希釈された。希釈された受容体は１００μＬ／ウェル（１００ｎｇ受容体／ウェル）になるように速やかにＮａｌｇｅ Ｎｕｎｃ−Ｉｍｍｕｎｏ ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ ｐｌａｔｅｓに移した。プレートは密封し、４℃で一晩インキュベートして受容体をウェルに結合させた。以下の工程はすべて室温で行われた。アッセイプレートを空にし、ＴＢＳ＋＋中の１％ＲＩＡグレードＢＳＡ（ＴＢＳ＋＋／ＢＳＡ）２００μＬを添加してプラスチック表面の露出を防いだ。２時間のインキュベーション後、アッセイプレートは９６ウェルプレート洗浄装置を使用してＴＢＳ＋＋で洗浄した。試験化合物および対照の対数系列希釈は、希釈剤としてＴＢＳ＋＋／ＢＳＡ中の２ｎＭ ビオチン化ビトロネクチンを使用し、２ｍＭの保存濃度から出発して行われた。標識リガンドと試験（対照）リガンドの混合、およびその後５０μＬアリコートのアッセイプレートへの移動はＣＥＴＵＳ Ｐｒｏｐｅｔｔｅ ｒｏｂｏｔにより行った；標識リガンドの最終濃度は１ｎＭであり、試験化合物の最高濃度は１．０ｘ１０−４Ｍであった。２時間競合が行われ、その後すべてのウェルは先のようにプレート洗浄装置で洗浄した。アフィニティー精製ホースラディッシュパーオキシダーゼ標識ヤギ抗ビオチン抗体をＴＢＳ＋＋／ＢＳＡで１：２０００に希釈し、１２５μＬを各ウェルに添加した。４５分後、プレートを洗浄し、１００ｍＭ／Ｌ クエン酸バッファー、ｐＨ５．０中のＯＰＤ／Ｈ２０２基質とともにインキュベートした。プレートを波長４５０ｎｍにおいて、マイクロタイタープレートリーダーで読み、最大結合対照ウェルが約１．０の吸光度に達したとき、最終Ａ４５０を分析のために記録した。データはＥＸＣＥＬＪ表計算ソフトで使用するために書かれたマクロを使用して解析された。平均、標準偏差、および％ＣＶはデュプリケート濃度で決定された。平均Ａ４５０値は４つの最大結合対照（競合物質の非添加）（Ｂ−ＭＡＸ）の平均に標準化した。標準化された値は、４パラメータ曲線に適したアルゴリズム［Ｒｏｄｂａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ａｔｏｍｉｃ Ｅｎｅｒｇｙ Ａｇｅｎｃｙ，Ｖｉｅｎｎａ，ｐｐ４６９（１９７７）］を使用し、片対数目盛り上にプロットし、ビオチン化ビトロネクチンの最大結合の５０％阻害に対応する計算された濃度（ＩＣ５０）および対応するＲ２が、試験された最高濃度で５０％阻害以上を示す化合物に対して報告された；さもなければ、ＩＣ５０は試験された最高濃度以上であると報告された。強力なαｖβ３アンタゴニスト（ＩＣ５０が３〜１０ｎＭの範囲である）β−［［２−［［５−（アミノイミノメチル）アミノ］−１−オキソペンチル］アミノ］−１−オキソエチル］アミノ］−３−ピリジンプロパン酸［ＵＳ ５，６０２，１５５ 実施例１］は陽性対照として各プレートに添加された。
【０４０４】
ヒト血小板に富む血漿のアッセイ
健康なアスピリンフリードナーはボランティア要員から選択された。血小板に富む血漿の採取およびその後のＡＤＰ誘発血小板凝集アッセイはＺｕｃｋｅｒ，Ｍ．Ｂ．，“Ｐｌａｔｅｌｅｔ Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ Ｍｅａｓｕｒｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ”，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ １６９（１９８９）：１１７−１３３に記載されたように行われた。蝶形物を使用した標準静脈穿刺技術により、３．８％クエン酸三ナトリウムを５ｍＬ含む６０ｍＬ注射器中に全血４５ｍＬを採血した。注射器中で完全に混合後、抗凝固処理された全血を５０ｍＬ円錐状ポリエチレン遠心管に移した。血液は室温で１２分間、２００ｘｇで遠心し、非血小板細胞を沈殿させた。血小板に富む血漿をポリエチレン遠心管に移し、使用するまで室温で保存した。血小板が乏しい血漿は残った血液の２０００ｘｇ、１５分間の２度目の遠心により得た。血小板数は一般に１マイクロリットルにつき３００，０００〜５００，０００である。血小板に富む血漿（０．４５ｍＬ）はシリコン処理したキュベットに等分し、３７度で１分間撹拌（１１００ｒｐｍ）した後、予め希釈された試験化合物５０μＬを添加した。１分間混合後、２００ｍμＭ ＡＤＰを５０μＬ添加することにより、凝集が開始された。凝集はＰａｙｔｏｎ ｄｕａｌ ｃｈａｎｎｅｌ ａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｅｒ（Ｐａｙｔｏｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｂｕｆｆａｌｏ，ＮＹ）で３分間記録された。系列希釈した試験化合物の最大反応（生理食塩水対照）の阻害割合を使用して、量反応曲線を求めた。すべての化合物はデュプリケートで試験され、半−最大阻害濃度（ＩＣ５０）は、試験した最高濃度で５０％以上の阻害を示す化合物の量反応曲線からグラフを使用して計算された；さもなければ、ＩＣ５０は試験した最高濃度以上であると報告される。

Claims (65)

  1. 式：
    Figure 2004525069
    の化合物、または薬剤的に受容できるその塩：
    式中
    Figure 2004525069
    は４〜８員単環または７〜１２員二環であり；
    その環は飽和または不飽和であってもよく、その環はアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノ、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＲからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、
    ここでｎは０〜２であり、そしてＲはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアミノであり；
    Ａ１は少なくとも１窒素原子および、場合によりＯ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ２またはＣＯから選択される１から４までのヘテロ原子または基を含む式
    Figure 2004525069
    の５〜９員単環または７〜１４員多環複素環であり；場合により飽和または不飽和であり；ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、チオアルキル、ハロアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ハロゲン、アシルアミノ、スルホンアミドおよび−ＣＯＲからなる群から選択される１以上のＲｋにより置換されていてもよく、ここでＲはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアミノであり；
    Figure 2004525069
    は少なくとも１窒素原子を含む以下の複素環系を含み：
    Figure 2004525069
    式中ＺａはＨ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり、そしてＲ１はＨ，アルキル、アルコキシアルキル、アシル、ハロアルキルまたはアルコキシカルボニル、ピリジルアミノ、イミダゾリルアミノ、モルホリノピリジン、テトラヒドロナフチリジン、オキサゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、ピリミジニルアミノ、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、イミダゾピリジン、ベンズイミダゾール、ピリドンまたはキノロンである；
    以下のヘテロアリールは先に記載の環系を含み；
    Figure 2004525069
    ピリジル由来複素環では、置換基Ｘ４およびＸ５はＨ、アルキル、分枝アルキル、アルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルキル、チオアルキル、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノまたはアシルアミノ基からなる群から選択され；置換基Ｘ４およびＸ５はメチル、メトキシ、アミン、メチルアミン、トリフルオロメチル、ジメチルアミン、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロおよびシアノであってもよい。Ｘ６はＨ、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロアルキルであってもよく；ピリジル環は４〜８員環と縮合していてもよく、飽和または不飽和であってもよく；これらの環系はテトラヒドロナフチリジン、キノリン、テトラヒドロキノリン、アザキノリン、モルホリノピリジン、イミダゾ−ピリジンを含み；単環系、例えばイミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾールは環内の任意の位置にアミノまたはアルキルアミノ置換基を含んでいてもよく；
    式ＩのＺ１がＣＯまたはＳＯ２であるとき、式Ｉの結合Ａ１−Ｚ２は複素環由来環系：ピリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジンを含み、そしてＡ１−Ｚ２の複素環は
    Figure 2004525069
    を含み：
    式中Ｘ４は先に記載されたものと同様であるか、
    またはＡ１は
    Figure 2004525069
    であり、
    式中Ｙ１はＮ−Ｒ２、Ｏ、およびＳからなる群から選択され；
    Ｒ２はＨ；アルキル；アリール；ヒドロキシ；アルコキシ、シアノ、アルケニル；アルキニル；アミド；アルキルカルボニル、アリールカルボニル；アルコキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；ハロアルキルカルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチオカルボニル；アシルオキシメトキシカルボニルからなる群から選択され；
    Ｒ７と結合したＲ２は低級アルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、ハロ、フェニル、アミノ、カルボキシルまたはカルボキシルエステルおよび縮合フェニルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい４〜１２員ジ窒素含有複素環を形成するか；
    またはＲ７と結合したＲ２はＯ、Ｎ、およびＳから選択される１以上のヘテロ原子を含み、場合により不飽和の４〜１２員複素環を形成するか；
    またはＲ７と結合したＲ２はアリールもしくはヘテロアリール環と縮合した５員ヘテロ芳香環を形成し；
    Ｒ７（Ｒ２と結合しないとき）およびＲ８は独立してＨ；アルキル；アルケニル；アルキニル；アラルキル；アミノ；アルキルアミノ；ヒドロキシ；アルコキシ；アリールアミノ；アミド；アルキルカルボニル、アリールカルボニル；アルコキシカルボニル；アリールオキシ；アリールオキシカルボニル；ハロアルキルカルボニル；ハロアルコキシカルボニル；アルキルチオカルボニル；アリールチオカルボニル；アシルオキシメトキシカルボニル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；アシル；ベンゾイルからなる群から選択されるか；
    またはＮＲ７およびＲ８は一緒になって低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリールまたはヒドロキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい４〜１２員モノ窒素含有単環もしくは二環を形成し、そしてここで先の環はＯ、ＮおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく；
    Ｒ５はＨおよびアルキルからなる群から選択されるか；
    またはＡ１は
    Figure 2004525069
    であり、
    式中、Ｙ２はアルキル；シクロアルキル；ビシクロアルキル；アリール；単環複素環からなる群から選択され；
    Ｚ１はＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、Ｏ、Ｎ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、
    Figure 2004525069
    およびＮＲｋからなる群から選択され、ここでＲｋはＨまたは低級アルキルから選択され；
    Ｚ２はＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含んでいてもよい１〜５炭素リンカーであるか；
    あるいはＺ１−Ｚ２はカルボキサミド、スルホン、スルホンアミド、アルケニレン、アルキニレン、またはアシル基をさらに含んでいてもよく；
    ここでＺ１−Ｚ２の炭素および窒素原子はアルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホン、アリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、カルボキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはアシルアミノにより置換されていてもよく；
    ここでＺ２−Ｚ１はＸ１置換基に関してパラまたはメタ位で
    Figure 2004525069
    に結合し；
    ｎは整数１または２であり；
    Ｒｃは水素；アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アシル、アシルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、アルキニルアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、および−（ＣＨ２）ｎＣＯＲからなる群から選択され、ここでｎは０〜２であり、そしてＲはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルおよびアミノから選択され； Ｘ１は−Ｏ−、ＣＯ、ＳＯ２、ＮＲｍおよび（ＣＨＲｐ）ｑからなる群から選択され；ここでＲｍはＨまたはアルキルであり；ＲｐはＨ、アルキル；アルコキシまたはヒドロキシであり；ｑは０または１であり；
    Ｘ２は−ＣＨＲｅ−、ＣＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＮＲｆおよびＳからなる群から選択され；ここでＲｆはＨまたはアルキルであり；
    ＲｅはＨ，アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択され；ＸまたはＹは独立して−ＣＲｇ−または−Ｎ−からなる群から選択され、ここでＲｇはＨ，アルキル、ハロアルキル、フルオロ、アルコキシアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルスルホン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびカルボキシアルキルからなる群から選択され；
    基Ｘ−Ｘ２−Ｙはアシル、アルキル、アミノ、エーテル、チオエーテル、スルホンおよびオレフィンからなる群から選択される部分を含んでいてもよく；
    Figure 2004525069
    は３〜８員単環系；または８〜１１員二環系を形成し；飽和または不飽和であってもよく；単環系はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２ヘテロ原子を含んでいてもよく；二環系はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４ヘテロ原子を含んでいてもよいか、またはＳＯ２もしくはＣＯのような基を含んでいてもよく；そしてアルキル、ハロゲン、シアノ、カルボアルコキシ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホン、アリール、ヘテロアリール、アラキル、ヘテロアラキル、またはアルコキシからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
    ＲｂはＸ３−Ｒｈであり、ここでＸ３はＯ、ＳおよびＮＲｊからなる群から選択され、ここでＲｈおよびＲｊは独立してＨ、アルキル、アシル、アリール、アラルキルおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され；；そしてｎは０または１である。
  2. 請求項１に記載の化合物：
    Figure 2004525069
    ［式中
    Ａ１、Ｚ１，Ｚ２，Ｒｂ，Ｒｃは請求項１に記載されたものと同様であり；
    Ｘ１は（ＣＨＲｐ）ｑであり；ここでｑ＝０であり；
    ＢはＸ−Ｘ２−Ｙと結合することにより得られる３−、４−、または５−員環であり；
    ＡはＲｃで置換されたフェニル環であり；
    ｎ＝１である］。
  3. 請求項２に記載の化合物：
    Figure 2004525069
    ［式中環Ｂは３−員シクロプロピル環であり；
    Ｙ＝ＣＲｇであり；
    ここでＲｇはＨ，アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルスルホン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびカルボキシアルキルからなる群から選択され；
    ＡはＲｃで置換されたフェニル環であり；
    Ｒｂ＝ＯＨである］。
  4. Ｒｇが以下の置換基／群
    Figure 2004525069
    から選択される請求項３に記載の化合物。
  5. Ａ１が以下の環系
    Figure 2004525069
    から選択される請求項３に記載の化合物。
  6. 環Ａがフェニル環であり、Ｚ１−Ｚ２およびＸ１−Ｘを含む側鎖がお互いにパラに結合した、請求項３に記載の化合物。
  7. フェニル環がアルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、スルホンアミド、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、およびアルキニルアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｚ１がＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、Ｏ、ＮＲｋ、ＣＯ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群から選択される請求項６に記載の化合物（ここでＲｋは請求項１に記載のものと同様である）。
  9. Ａ１が以下の環系
    Figure 2004525069
    から選択される請求項６に記載の化合物。
  10. 請求項１に記載の化合物：
    Figure 2004525069
    式中
    Ａ１、Ｚ１，Ｚ２，Ｒｂ，Ｒｃは請求項１に記載されたものと同様であり；
    Ｘ１は（ＣＨＲｐ）ｑであり；ここでｑ＝０であり；
    ＡはＲｃで置換されたフェニル環であり；
    ＢはＸ−Ｘ２−Ｙと結合することにより得られる３−員環であり；
    ｎ＝１であり
    ＲｍおよびＲｎはＨ、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホン、シアノ、カルボアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルからなる群から選択される（ＲｍおよびＲｎはスピロ環系を形成してもよい）。
  11. Ａ１が以下の環系
    Figure 2004525069
    から選択される請求項１０に記載の化合物。
  12. αｖβ３および／またはαｖβ５インテグリンアンタゴニストの合成における利用のための式２の中間体。
    Figure 2004525069
  13. 以下の化合物からなる群から選択される請求項１に記載の化合物：
    ２−［４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］シクロプロパン酢酸
    ２−［４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］シクロペンタン酢酸
    ３−［４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］シクロペンタン酢酸
    ２，２−ジフルオロ−３−［４−［３（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］シクロプロパン−酢酸
    （２−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ｝−フェニル）−シクロプロピル）−酢酸
    ２−［３−メチル−４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］シクロプロパン−酢酸
    ２−［２−メトキシ−４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］シクロプロパン−酢酸
    ２−［２−メチル−４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］シクロプロパン−酢酸
    ２−［３−フルオロ−４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］シクロプロパン−酢酸
    ２−［２−フルオロ−４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］シクロプロパン酢酸
    ２−［４−［２−［６−（メチルアミノ）−２−ピリジニル］エトキシ］フェニル］シクロプロパン酢酸
    ２−［４−［２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−６−イル）エトキシ］フェニル］−シクロプロパン酢酸
    ３−［４−［３−（２−ピリジニルアミノ）プロポキシ］フェニル］シクロブタン酢酸
    （２−｛２−メトキシ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝―シクロプロピル）−酢酸
    （２−｛２−フルオロ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
    （２−｛２−アセトキシ−４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝―シクロプロピル）−酢酸
    （１−メチル−２−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝―シクロプロピル）−酢酸
    （１−メトキシメチル−２−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝―シクロプロピル）−酢酸
    （１−メタンスルホニルメチル−２−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝―シクロプロピル）−酢酸
    （１−ピリジン−３−イル−２−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝―シクロプロピル）−酢酸
    （１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝―シクロプロピル）−酢酸
    （１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝―シクロプロピル）−酢酸
    （１−イソキサゾール−３−イル−２−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝―シクロプロピル）−酢酸
    （１−イソキサゾール−５−イル−２−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝―シクロプロピル）−酢酸
    （１−オキサゾール−５−イル−２−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝―シクロプロピル）−酢酸
    （２−｛４−［３−（ピリジン−２−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝―１−チアゾール−５−イル−シクロプロピル）−酢酸
    （１−メチル−２−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸（１−メトキシメチル−２−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
    （１−メタンスルホニルメチル−２−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
    （１−ピリジン−３−イル−２−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
    （１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−２−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
    （１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−２−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
    （１−イソキサゾール−３−イル−２−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
    （１−イソキサゾール−５−イル−２−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
    （１−オキサゾール−５−イル−２−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
    （２−｛４−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−１−チアゾール−５−イル−シクロプロピル）−酢酸
    （２−｛４−［３−（１−Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
    （２−｛３−フルオロ−４−［３−（１−Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
    （２−｛３−フルオロ−４−［３−（３−Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
    （２−｛４−［３−（３−Ｈ−イミダゾール−４−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
    （２−｛４−［３−（１−Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
    （２−｛３−フルオロ−４−［３−（１−Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−プロポキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
    （１−メチル−２−｛４−［２−（６−メチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
    （２−｛４−［２−（６−エチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−１−メチル−シクロプロピル）−酢酸
    ［２−（４−｛２−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−エトキシ｝−フェニル｝−１−メチル−シクロプロピル）−酢酸
    ［２−（４−｛２−［６−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−２−イル］−エトキシ｝−フェニル｝−１−メチル−シクロプロピル）−酢酸
    （２−｛４−［２−（６−アセチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−１−メチル−シクロプロピル）−酢酸
    ［１−メチル−２−（４−｛２−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−エトキシ｝−フェニル）−シクロプロピル］−酢酸
    （２−｛４−［２−（６−エチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
    ［２−（４−｛２−［６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−エトキシ｝−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
    ［２−（４−｛２−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−ピリジン−２−イル］−エトキシ｝−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
    ［２−（４−｛２−［６−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−ピリジン−２−イル］−エトキシ｝−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸
    （２−｛４−［２−（６−アセチルアミノ−ピリジン−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−シクロプロピル）−酢酸。
  14. 請求項１の化合物の治療的有効量および薬剤的に受容できるキャリアを含む医薬組成物。
  15. 請求項２〜１３の化合物の治療的有効量および薬剤的に受容できるキャリアを含む医薬組成物。
  16. 請求項１の少なくとも１化合物の治療的有効量および薬剤的に受容できるキャリア／または添加物および場合により他の活性成分を含む医薬組成物。
  17. 請求項２〜１５の少なくとも１化合物の治療的有効量および薬剤的に受容できるキャリア／または添加物および場合により他の活性成分を含む医薬組成物。
  18. 請求項１の化合物の有効なαｖβ３阻害量を投与することを含む、αｖβ３インテグリンにより媒介される状態の治療が必要な哺乳動物においてかかる状態を治療するための方法。
  19. 請求項２〜１３の化合物の有効なαｖβ３阻害量を投与することを含む、αｖβ３インテグリンにより媒介される状態の治療が必要な哺乳動物においてかかる状態を治療するための方法。
  20. 治療される状態が腫瘍転移である請求項１６に記載の方法。
  21. 治療される状態が腫瘍転移である請求項１７に記載の方法。
  22. 治療される状態が固形腫瘍増殖である請求項１６に記載の方法。
  23. 治療される状態が固形腫瘍増殖である請求項１７に記載の方法。
  24. 治療される状態が血管新生である請求項１６に記載の方法。
  25. 治療される状態が血管新生である請求項１７に記載の方法。
  26. 治療される状態が骨粗鬆症である請求項１６に記載の方法。
  27. 治療される状態が骨粗鬆症である請求項１７に記載の方法。
  28. 治療される状態が悪性の体液性高カルシウム血症である請求項１６に記載の方法。
  29. 治療される状態が悪性の体液性高カルシウム血症である請求項１７に記載の方法。
  30. 治療される状態が平滑筋細胞移動である請求項１６に記載の方法。
  31. 治療される状態が平滑筋細胞移動である請求項１７に記載の方法。
  32. 再狭窄が阻害される請求項１６に記載の方法。
  33. 再狭窄が阻害される請求項１７に記載の方法。
  34. アテローム性動脈硬化症が阻害される請求項１６に記載の方法。
  35. アテローム性動脈硬化症が阻害される請求項１７に記載の方法。
  36. 黄斑変性が阻害される請求項１６に記載の方法。
  37. 黄斑変性が阻害される請求項１７に記載の方法。
  38. 網膜症が阻害される請求項１６に記載の方法。
  39. 網膜症が阻害される請求項１７に記載の方法。
  40. 関節炎が阻害される請求項１６に記載の方法。
  41. 関節炎が阻害される請求項１７に記載の方法。
  42. 請求項１の化合物の有効なαｖβ５阻害量を投与することを含む、αｖβ５インテグリンにより媒介される状態の治療が必要な哺乳動物においてかかる状態を治療するための方法。
  43. 請求項２の化合物の有効なαｖβ５阻害量を投与することを含む、αｖβ５インテグリンにより媒介される状態の治療が必要な哺乳動物においてかかる状態を治療するための方法。
  44. 治療される状態が腫瘍転移である請求項４０に記載の方法。
  45. 治療される状態が腫瘍転移である請求項４１に記載の方法。
  46. 治療される状態が固形腫瘍増殖である請求項４０に記載の方法。
  47. 治療される状態が固形腫瘍増殖である請求項４１に記載の方法。
  48. 治療される状態が血管新生である請求項４０に記載の方法。
  49. 治療される状態が血管新生である請求項４１に記載の方法。
  50. 治療される状態が骨粗鬆症である請求項４０に記載の方法。
  51. 治療される状態が骨粗鬆症である請求項４１に記載の方法。
  52. 治療される状態が悪性の体液性高カルシウム血症である請求項４０に記載の方法。
  53. 治療される状態が悪性の体液性高カルシウム血症である請求項４１に記載の方法。
  54. 治療される状態が平滑筋細胞移動である請求項４０に記載の方法。
  55. 治療される状態が平滑筋細胞移動である請求項４１に記載の方法。
  56. 再狭窄が阻害される請求項４０に記載の方法。
  57. 再狭窄が阻害される請求項４１に記載の方法。
  58. アテローム性動脈硬化症が阻害される請求項４０に記載の方法。
  59. アテローム性動脈硬化症が阻害される請求項４１に記載の方法。
  60. 黄斑変性が阻害される請求項４０に記載の方法。
  61. 黄斑変性が阻害される請求項４１に記載の方法。
  62. 網膜症が阻害される請求項４０に記載の方法。
  63. 網膜症が阻害される請求項４１に記載の方法。
  64. 関節炎が阻害される請求項４０に記載の方法。
  65. 関節炎が阻害される請求項４１に記載の方法。
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