JP2004525069A - インテグリン受容体アンタゴニストとしてのシクロアルキルアルカン酸 - Google Patents
インテグリン受容体アンタゴニストとしてのシクロアルキルアルカン酸 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004525069A JP2004525069A JP2002510450A JP2002510450A JP2004525069A JP 2004525069 A JP2004525069 A JP 2004525069A JP 2002510450 A JP2002510450 A JP 2002510450A JP 2002510450 A JP2002510450 A JP 2002510450A JP 2004525069 A JP2004525069 A JP 2004525069A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- acetic acid
- cyclopropyl
- alkyl
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 9
- 229940127449 Integrin Receptor Antagonists Drugs 0.000 title 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 186
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 182
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims abstract description 27
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 83
- -1 methylenedioxy, ethylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 81
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 43
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 35
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 25
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 15
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 13
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 12
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 12
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 10
- 230000015590 smooth muscle cell migration Effects 0.000 claims description 10
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims description 9
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 9
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims description 9
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 claims description 9
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 9
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 9
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 9
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 8
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 8
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Chemical group CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen(.) Chemical compound [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 7
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004692 haloalkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 5
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005038 alkynylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- ZCZVGQCBSJLDDS-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridine Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=N1 ZCZVGQCBSJLDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NQGNRVIJAVASQX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[4-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]phenyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1C1(CC(=O)O)CC1C(C=C1)=CC=C1OCCCNC1=CC=CC=N1 NQGNRVIJAVASQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VRXUBQFMXFGLBB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl)-2-[4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound C1=C2CCOC2=CC(C2(C(C2)C=2C=CC(OCCC=3N=C4NCCCC4=CC=3)=CC=2)CC(=O)O)=C1 VRXUBQFMXFGLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CJCFBIGQTPVGCZ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl)-2-[4-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]phenyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C2CCOC2=CC=1C1(CC(=O)O)CC1C(C=C1)=CC=C1OCCCNC1=CC=CC=N1 CJCFBIGQTPVGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MDVNSRPHPHLSPS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(methoxymethyl)-2-[4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound COCC1(CC(O)=O)CC1C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 MDVNSRPHPHLSPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RUYOFKJMQJXTRO-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(methylsulfonylmethyl)-2-[4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound CS(=O)(=O)CC1(CC(O)=O)CC1C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 RUYOFKJMQJXTRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GYRVEUBJHMSXJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(methylsulfonylmethyl)-2-[4-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]phenyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound CS(=O)(=O)CC1(CC(O)=O)CC1C(C=C1)=CC=C1OCCCNC1=CC=CC=N1 GYRVEUBJHMSXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RNYHLQZLBZHONB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-methyl-2-[4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(C)CC1C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=C(CCCN2)C2=N1 RNYHLQZLBZHONB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AQZWTAKPBDORNL-UHFFFAOYSA-N 2-[1-methyl-2-[4-[2-[6-(2,2,2-trifluoroethylamino)pyridin-2-yl]ethoxy]phenyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(C)CC1C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=CC(NCC(F)(F)F)=N1 AQZWTAKPBDORNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DBDRPNFASJFAME-UHFFFAOYSA-N 2-[1-methyl-2-[4-[2-[6-(methylamino)pyridin-2-yl]ethoxy]phenyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound CNC1=CC=CC(CCOC=2C=CC(=CC=2)C2C(C2)(C)CC(O)=O)=N1 DBDRPNFASJFAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FTRCZTPKDKXODY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-pyridin-3-yl-2-[4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound C1C(C=2C=CC(OCCC=3N=C4NCCCC4=CC=3)=CC=2)C1(CC(=O)O)C1=CC=CN=C1 FTRCZTPKDKXODY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VQJJLBREGDXMAY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]-1-(1,3-thiazol-5-yl)cyclopropyl]acetic acid Chemical compound C1C(C=2C=CC(OCCC=3N=C4NCCCC4=CC=3)=CC=2)C1(CC(=O)O)C1=CN=CS1 VQJJLBREGDXMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RHJYXFQHMNHXGB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[2-(6-acetamidopyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]-1-methylcyclopropyl]acetic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(CCOC=2C=CC(=CC=2)C2C(C2)(C)CC(O)=O)=N1 RHJYXFQHMNHXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JEMXKOQPYXQVDK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[2-(6-acetamidopyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(CCOC=2C=CC(=CC=2)C2C(C2)CC(O)=O)=N1 JEMXKOQPYXQVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSRGGWBFKPCZOP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]phenyl]-1-(1,3-thiazol-5-yl)cyclopropyl]acetic acid Chemical compound C=1N=CSC=1C1(CC(=O)O)CC1C(C=C1)=CC=C1OCCCNC1=CC=CC=N1 GSRGGWBFKPCZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BPJODOAEHKTEDJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]phenyl]cyclobutyl]acetic acid Chemical compound C1C(CC(=O)O)CC1C(C=C1)=CC=C1OCCCNC1=CC=CC=N1 BPJODOAEHKTEDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 claims description 3
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 150000003568 thioethers Chemical group 0.000 claims description 3
- XHPVOSNOIWGRQQ-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-2-ylmorpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=CC=N1 XHPVOSNOIWGRQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical group NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 18
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims 6
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims 3
- KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CC1 KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 2
- FYEDZVVAERCIRF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1,2-oxazol-3-yl)-2-[4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound C1C(C=2C=CC(OCCC=3N=C4NCCCC4=CC=3)=CC=2)C1(CC(=O)O)C=1C=CON=1 FYEDZVVAERCIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NQORFCYJQWILSA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1,2-oxazol-5-yl)-2-[4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound C1C(C=2C=CC(OCCC=3N=C4NCCCC4=CC=3)=CC=2)C1(CC(=O)O)C1=CC=NO1 NQORFCYJQWILSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KYRRBWUUFRNDCB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-[4-[2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C2(C(C2)C=2C=CC(OCCC=3N=C4NCCCC4=CC=3)=CC=2)CC(=O)O)=C1 KYRRBWUUFRNDCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SAJQLKDAKITQMK-UHFFFAOYSA-N 4-N-(1,3-oxazol-2-yl)-2-N-pyrimidin-2-yl-3-N-(1,3-thiazol-2-yl)quinoline-2,3,4-triamine Chemical compound N=1C=CSC=1NC=1C(NC=2N=CC=CN=2)=NC2=CC=CC=C2C=1NC1=NC=CO1 SAJQLKDAKITQMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MJXJXQKLVRNBTF-UHFFFAOYSA-N N-(1H-imidazol-2-yl)-2-morpholin-4-ylpyridin-3-amine Chemical compound C1COCCN1C1=NC=CC=C1NC1=NC=CN1 MJXJXQKLVRNBTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 239
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 155
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 148
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 140
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 239000000047 product Substances 0.000 description 125
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 113
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 80
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 56
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 56
- 230000008569 process Effects 0.000 description 52
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 46
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 45
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 38
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 34
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 25
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 24
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 23
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 20
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 19
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N N,N-Diethylethanamine Substances CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 14
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 12
- 0 CC(CC1)CC*1*=* Chemical compound CC(CC1)CC*1*=* 0.000 description 11
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 7
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 7
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- IOBKAWMJICSVBL-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxycarbonylpentan-3-ylphosphonic acid Chemical compound CCOC(=O)C(CC)(CC)P(O)(O)=O IOBKAWMJICSVBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 6
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 6
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000803709 Homo sapiens Vitronectin Proteins 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulfur dioxide Inorganic materials O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UBQKLVRIDJPLPF-UHFFFAOYSA-N OCCCNC1=CC=CC=[N+]1[O-] Chemical compound OCCCNC1=CC=CC=[N+]1[O-] UBQKLVRIDJPLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 5
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 5
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- NZHJQEXUEXWPHY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-fluoro-4-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]phenyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CC1C(C(=C1)F)=CC=C1OCCCNC1=CC=CC=N1 NZHJQEXUEXWPHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OLPAQZJOAOYFII-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-methoxy-4-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]phenyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(C2C(C2)CC(O)=O)C(OC)=CC=1OCCCNC1=CC=CC=N1 OLPAQZJOAOYFII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWHAJSOTIMXCSS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[2-(3,4-dihydro-2h-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-yl)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CC1C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=C(OCCN2)C2=N1 RWHAJSOTIMXCSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 230000001745 anti-biotin effect Effects 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N lithium tetramethylpiperidide Chemical compound [Li]N1C(C)(C)CCCC1(C)C ANYSGBYRTLOUPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 4
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 4
- HGFOOLONGOBCMP-IBGZPJMESA-N (3s)-3-(6-methoxypyridin-3-yl)-3-[2-oxo-3-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)propyl]imidazolidin-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1[C@H](CC(O)=O)N1C(=O)N(CCCC=2N=C3NCCCC3=CC=2)CC1 HGFOOLONGOBCMP-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- CLMCFBSEMODOCE-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(methoxymethyl)-2-[4-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]phenyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound COCC1(CC(O)=O)CC1C(C=C1)=CC=C1OCCCNC1=CC=CC=N1 CLMCFBSEMODOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WYSRTEVFLQJJDN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1Cl WYSRTEVFLQJJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- YMXHPSHLTSZXKH-RVBZMBCESA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoate Chemical compound C([C@H]1[C@H]2NC(=O)N[C@H]2CS1)CCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O YMXHPSHLTSZXKH-RVBZMBCESA-N 0.000 description 2
- NJYFRQQXXXRJHK-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl) thiocyanate Chemical compound NC1=CC=C(SC#N)C=C1 NJYFRQQXXXRJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOCCDEMITAIZTP-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamyl alcohol Chemical class OC\C=C\C1=CC=CC=C1 OOCCDEMITAIZTP-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEMUNMQFXOILNO-UHFFFAOYSA-N 2-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)ethanol Chemical compound C1CCNC2=NC(CCO)=CC=C21 WEMUNMQFXOILNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVZWRGBPXWCKAC-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1,2-oxazol-3-yl)-2-[4-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]phenyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound C1=CON=C1C1(CC(=O)O)CC1C(C=C1)=CC=C1OCCCNC1=CC=CC=N1 OVZWRGBPXWCKAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PISMGVCXSSTNBN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1,2-oxazol-5-yl)-2-[4-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]phenyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound C=1C=NOC=1C1(CC(=O)O)CC1C(C=C1)=CC=C1OCCCNC1=CC=CC=N1 PISMGVCXSSTNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUMBOVJWDAEUHO-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(1,3-oxazol-5-yl)-2-[4-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]phenyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound C=1N=COC=1C1(CC(=O)O)CC1C(C=C1)=CC=C1OCCCNC1=CC=CC=N1 FUMBOVJWDAEUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBXLLKFSIUHVCA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-methyl-2-[4-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]phenyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(C)CC1C(C=C1)=CC=C1OCCCNC1=CC=CC=N1 CBXLLKFSIUHVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSMBANAFNOGEHP-UHFFFAOYSA-N 2-[1-pyridin-3-yl-2-[4-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]phenyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound C=1C=CN=CC=1C1(CC(=O)O)CC1C(C=C1)=CC=C1OCCCNC1=CC=CC=N1 SSMBANAFNOGEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYDRBHQMYHCUST-UHFFFAOYSA-N 2-[2,2-difluoro-3-[4-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]phenyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound FC1(F)C(CC(=O)O)C1C(C=C1)=CC=C1OCCCNC1=CC=CC=N1 IYDRBHQMYHCUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKYFXEZBHMRDGU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-acetyloxy-4-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]phenyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(C2C(C2)CC(O)=O)C(OC(=O)C)=CC=1OCCCNC1=CC=CC=N1 KKYFXEZBHMRDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJPCQVUOUWEWGT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-methyl-4-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]phenyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound C=1C=C(C2C(C2)CC(O)=O)C(C)=CC=1OCCCNC1=CC=CC=N1 GJPCQVUOUWEWGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCNHKNRMNYVFRA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-fluoro-4-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]phenyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CC1C(C=C1F)=CC=C1OCCCNC1=CC=CC=N1 RCNHKNRMNYVFRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDQPZOYSHARPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[3-methyl-4-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]phenyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound CC1=CC(C2C(C2)CC(O)=O)=CC=C1OCCCNC1=CC=CC=N1 IKDQPZOYSHARPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDVDFNYSWRXGRO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[2-[6-(ethylamino)pyridin-2-yl]ethoxy]phenyl]-1-methylcyclopropyl]acetic acid Chemical compound CCNC1=CC=CC(CCOC=2C=CC(=CC=2)C2C(C2)(C)CC(O)=O)=N1 KDVDFNYSWRXGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMWMOZHKLRMASN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[2-[6-(ethylamino)pyridin-2-yl]ethoxy]phenyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound CCNC1=CC=CC(CCOC=2C=CC(=CC=2)C2C(C2)CC(O)=O)=N1 GMWMOZHKLRMASN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWRTZPXJAOUAPR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[2-[6-(methylamino)pyridin-2-yl]ethoxy]phenyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound CNC1=CC=CC(CCOC=2C=CC(=CC=2)C2C(C2)CC(O)=O)=N1 XWRTZPXJAOUAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSWROQGVWNKANL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]phenyl]cyclopentyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCC1C(C=C1)=CC=C1OCCCNC1=CC=CC=N1 WSWROQGVWNKANL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCHPCBLFKOXJCN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(dibromomethyl)pyridin-2-yl]isoindole-1,3-dione Chemical compound BrC(Br)C1=CC=CN=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O RCHPCBLFKOXJCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHNIPDGSSYEOY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[4-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]phenyl]cyclopentyl]acetic acid Chemical compound C1C(CC(=O)O)CCC1C(C=C1)=CC=C1OCCCNC1=CC=CC=N1 YNHNIPDGSSYEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXMFJCRMSDRXLD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine-3-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=CC=C1C=O NXMFJCRMSDRXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSWRUYCICUXURT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,8-naphthyridine Chemical compound C1=CC=NC2=NC(C)=CC=C21 FSWRUYCICUXURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HBWCJMBLUCNJIS-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridine Chemical compound C1CCNC2=NC(C)=CC=C21 HBWCJMBLUCNJIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229940123038 Integrin antagonist Drugs 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010035030 Platelet Membrane Glycoprotein IIb Proteins 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 108010048673 Vitronectin Receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 102000019997 adhesion receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010013985 adhesion receptor Proteins 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N biotin Natural products N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;phenol Chemical compound CCOCC.OC1=CC=CC=C1 LRMHFDNWKCSEQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000004023 fresh frozen plasma Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011905 homologation Methods 0.000 description 2
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N silanamine Chemical compound [SiH3]N FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- CHWMFCCGEWQABK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 7-methyl-3,4-dihydro-2h-1,8-naphthyridine-1-carboxylate Chemical compound C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=NC(C)=CC=C21 CHWMFCCGEWQABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Chemical group 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- VIVDIJOFLVCYRY-KOFBORESSA-N (4R,4aR,7S,7aR,12bS)-3-methyl-9-sulfanyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-ol Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4S VIVDIJOFLVCYRY-KOFBORESSA-N 0.000 description 1
- DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-6-(hydroxymethyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(CO)C2=C1 DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N 0.000 description 1
- AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N (E)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLUBWMGIEFXAFU-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(methylamino)pyridin-2-yl]ethanol Chemical compound CNC1=CC=CC(C(C)O)=N1 CLUBWMGIEFXAFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJPVCZCHPTUNRB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-oxidoisoquinolin-2-ium Chemical compound C1=CC=CC2=C(Cl)[N+]([O-])=CC=C21 FJPVCZCHPTUNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAJRSHJHFRVGMG-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(C=C)C=C1 UAJRSHJHFRVGMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWWMKZMZALOFP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloroethenone Chemical compound ClC(Cl)=C=O TVWWMKZMZALOFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDAFNIBAVFKVFC-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-2h-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-yl)ethanol Chemical compound O1CCNC2=NC(CCO)=CC=C21 DDAFNIBAVFKVFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJPZDSDDTGJFNE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methylpyridin-2-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound CC1=CC=CN=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O MJPZDSDDTGJFNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNJNTZUNBGRNAA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-[3-(pyridin-2-ylamino)propoxy]phenyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CC1C(C=C1)=CC=C1OCCCNC1=CC=CC=N1 JNJNTZUNBGRNAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXOFHKHCAWZIBW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-2,3-dihydropyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N=C2N(C(=O)OC(C)(C)C)CCOC2=C1 ZXOFHKHCAWZIBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJVZERNNVFYPBO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methylpyridin-3-ol 6-methyl-2-nitropyridin-3-ol Chemical compound OC=1C(=NC(=CC1)C)[N+](=O)[O-].NC1=NC(=CC=C1O)C LJVZERNNVFYPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGFIHORVILKHIA-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyrimidine Chemical compound BrC1=NC=CC=N1 PGFIHORVILKHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXDZFGRFZOQVBV-UHFFFAOYSA-N 2-chlorocyclopentan-1-one Chemical compound ClC1CCCC1=O AXDZFGRFZOQVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKTBILBRBSALKI-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1CC1 VKTBILBRBSALKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC=N1 MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005749 2-halopyridines Chemical class 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNXZLNLINBNGLH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)cyclopent-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(=O)CC1 XNXZLNLINBNGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOQCZBSZZLWDGU-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1F SOQCZBSZZLWDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CN=C1N RGDQRXPEZUNWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAKYASSDAXQKKY-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxy-3-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC=C1O BAKYASSDAXQKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVUBSVWMOWKPDJ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1,2-dimethylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(C)C(C)=C1 LVUBSVWMOWKPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVDWCTTXASJPJP-UHFFFAOYSA-N 5-N-(1H-imidazol-2-yl)-4-N-(1,3-oxazol-2-yl)-2-N-pyrimidin-2-yl-3-N-(1,3-thiazol-2-yl)quinoline-2,3,4,5-tetramine Chemical compound C=1C=CC2=NC(NC=3N=CC=CN=3)=C(NC=3SC=CN=3)C(NC=3OC=CN=3)=C2C=1NC1=NC=CN1 ZVDWCTTXASJPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTGXXVTXNGUIQQ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2,3-dihydropyrido[3,2-b][1,4]oxazine-4-carboxylic acid Chemical compound O1CCN(C(O)=O)C2=NC(C)=CC=C21 GTGXXVTXNGUIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFTDFJXFRVXAGD-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3,4-dihydro-2h-pyrido[3,2-b][1,4]oxazine Chemical compound O1CCNC2=NC(C)=CC=C21 FFTDFJXFRVXAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Chemical class 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- AMKVLOSXEKGCNJ-UHFFFAOYSA-N Oc1ccc(C2C(CC=O)C2)cc1 Chemical compound Oc1ccc(C2C(CC=O)C2)cc1 AMKVLOSXEKGCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;dichloromethane Chemical compound CC#N.ClCCl RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006524 alkoxy alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- OOCCDEMITAIZTP-UHFFFAOYSA-N allylic benzylic alcohol Natural products OCC=CC1=CC=CC=C1 OOCCDEMITAIZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000002805 bone matrix Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N carbon tetrachloride Substances ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000160 carbon, hydrogen and nitrogen elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- NDTCXABJQNJPCF-UHFFFAOYSA-N chlorocyclopentane Chemical compound ClC1CCCC1 NDTCXABJQNJPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003711 chorioallantoic membrane Anatomy 0.000 description 1
- 150000001851 cinnamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NGSWKAQJJWESNS-UHFFFAOYSA-N cis-para-coumaric acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C=C1 NGSWKAQJJWESNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical class O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006003 dichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Chemical class 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Chemical class 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000004441 haloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004995 haloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000035168 lymphangiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- RBWRWAUAVRMBAC-UHFFFAOYSA-M magnesium;methoxybenzene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].COC1=CC=[C-]C=C1 RBWRWAUAVRMBAC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;potassium Chemical compound [K].[H][H] BDRTVPCFKSUHCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFDXODALSZRGIH-UHFFFAOYSA-N p-coumaric acid methyl ether Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1 AFDXODALSZRGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- MRTAVLDNYYEJHK-UHFFFAOYSA-M sodium;2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(F)(F)Cl MRTAVLDNYYEJHK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003440 styrenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- NGSWKAQJJWESNS-ZZXKWVIFSA-N trans-4-coumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 NGSWKAQJJWESNS-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005034 trifluormethylthio group Chemical group FC(S*)(F)F 0.000 description 1
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000982 vasogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
【0001】
本特許出願は2000年6月15日に提出された米国仮出願No.60/211,781および2000年6月15日に提出された米国仮出願No.60/211,782のタイトル35,米国コード§119に基づく優先権を主張する。
【0002】
発明の属する技術分野
本発明はαvβ3および/またはαvβ5インテグリンアンタゴニストであり、そしてそれ自体αvβ3および/またはαvβ5インテグリンにより媒介される状態の治療のための医薬組成物および方法において有用である薬剤(化合物)に関する。
【0003】
発明の背景
インテグリンαvβ3(ビトロネクチン受容体としても知られる)は、ヘテロダイマー膜貫通糖蛋白質複合体のインテグリンファミリーのメンバーであり、細胞接着事象およびシグナル伝達過程を媒介する。インテグリンαvβ3は多数の細胞型で発現され、そして骨基質への破骨細胞の接着、血管平滑筋細胞移動および血管新生を含む、いくつかの生物学的に重要な過程を媒介することが示されている。
【0004】
インテグリンαvβ3は、腫瘍転移、固形腫瘍増殖(腫瘍形成)、骨粗鬆症、ページェット病、悪性の体液性高カルシウム血症、オステオペニア、腫瘍血管新生およびリンパ管血管新生を含む血管新生、黄斑変性を含む網膜症、リウマチ性関節炎を含む関節炎、歯周疾患、乾癬および平滑筋細胞移動(たとえば、再狭窄 アテローム性動脈硬化症)を含む各種状態または病態において役割を果たすことが示されている。本発明の化合物はαvβ3アンタゴニストであり、先に記載の各種状態または病態の治療または調節において単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。さらに、そのような薬物は抗ウイルス剤、抗真菌剤および抗菌剤として有用であることが見出されている。
【0005】
インテグリンαvβ5は血管新生に役割を果たすと考えられている。M.C.Friedlander,et al.,Science,270,1500−1502(1995)はαvβ5に対するモノクローナル抗体はウサギ角膜およびニワトリ漿尿膜モデルにおけるVEFG−誘発血管新生を阻害することを開示する。したがって、αvβ5インテグリンのアンタゴニストとして作用する化合物は血管新生を阻害し、血管新生転移、腫瘍増殖、黄斑変性および糖尿病性網膜症の治療および予防に有用であろう。
【0006】
ある化合物はαvβ5およびαvβ3受容体に共に拮抗してもよく、そのため“混合αvβ5/αvβ3アンタゴニスト”または“二重αvβ5/αvβ3アンタゴニスト”と呼ばれる。そのような二重または混合アンタゴニストは血管新生、腫瘍増殖、糖尿病性網膜症、黄斑変性、アテローム性動脈硬化症および骨粗鬆症の治療または予防に有用である。
【0007】
αvβ3インテグリンおよび他のαvを含むインテグリンは基質高分子を含む多数のArg−Gly−Asp(RGD)に結合することが示されている。RGD配列を含む化合物は細胞外基質リガンドに類似し、細胞表面受容体に結合する。しかし、RGDペプチドは一般にRGD依存的インテグリンに非選択的であることが知られている。たとえば、αvβ3に結合する大部分のRGDペプチドはαvβ5、αvβ1およびαIIbβ3にも結合する。血小板αIIbβ3(フィブリノーゲン受容体としても知られる)の拮抗作用はヒトにおいて血小板凝集を阻害することが知られている。インテグリンαvβ3に関連した状態または病態を治療するときの出血性副作用を避けるために、αIIbβ3に対立するものとしてのαvβ3の選択的アンタゴニストである化合物を開発することは有用であろう。
【0008】
腫瘍細胞浸潤は以下の3種の過程により起こる:1)細胞外基質への腫瘍細胞接着;2)基質の蛋白質分解性溶解;および3)溶解した障壁を通過する細胞の移動。この過程は反復して起こってもよく、もとの腫瘍から離れた部位に転移する結果となってもよい。
【0009】
Seftor et al.,(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,Vol.89(1992)1557−1561)は、αvβ3インテグリンがメラノーマ細胞浸潤において生物学的機能を有することを示している。Montgomery et al.,(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,Vol.91(1994)8856−60)は、ヒトメラノーマ細胞上に発現されたインテグリンαvβ3が生存シグナルを促進し、細胞をアポトーシスから保護することを示している。αvβ3インテグリン細胞接着受容体を妨害することにより、腫瘍細胞転移経路に介入して腫瘍転移を阻害することは有益であろう。
【0010】
さらに、リンパ節へのメラノーマ細胞接着によるリンパ播種の過程において、αvβ3がビトロネクチン受容体に結合することにより役割を果たすという発見(Nip et al.,J Clin Invest 1992,90,1406)があることから、αvβ3の阻害剤もリンパ性内皮−腫瘍細胞接着を妨害し、腫瘍転移の可能性を減少させるために有用であるかもしれない。
【0011】
Brooks et al.,(Cell,Vol.79(1994)1157−1164)はαvβ3のアンタゴニストが異常増殖の治療(固形腫瘍増殖の阻害)のための治療方法を提供するということを示している。なぜなら、αvβ3アンタゴニストの全身投与は各種組織学的に異なったヒト腫瘍の劇的な退行を引き起こすからである。
【0012】
本発明の化合物は血管原性疾患の予防を含む治療に有用である。血管原性疾患という用語は異常な血管新生を含む状態を包含する。新規血管の増殖、または血管新生は、黄斑変性(Adamis et al.,Amer.J.Ophthal.Vol.118,(1994)445−450)を含む糖尿病性網膜症、およびリウマチ性関節炎(Peacock et al.,J.Exp.Med.Vol.175,(1992),1135−1138)のような病理学的状態の一因ともなる。したがって、αvβ3アンタゴニストはそのような血管新生に関連した状態を治療するための有用な治療薬であろう(Brooks et al.,Science,Vol.264,(1994),569−571)。
【0013】
細胞表面受容体αvβ3は、骨への接着に関与する破骨細胞上の主なインテグリンであることが報告されている(総説としては、Rodan and Rodan、1997,J.Endocrinol.154,S47,Nakamura et al.,J.Cell Science,1999 112,3985を参照されたい)。破骨細胞は骨吸収を起こし、そしてそのような骨吸収活性が骨形成活性を上回ると、骨折の増加、不能状態および死亡率増加を招く。αvβ3のアンタゴニストはin vitro(Sato et al.,J.Cell.Biol.,Vol.111(1990)1713−1723)およびin vivo(Fisher et al.,Endocrinology,Vol.132(1993)1411−1413)で共に破骨細胞性活性の強力な阻害剤であることが示されている。αvβ3の拮抗は骨吸収を減少させ、したがって骨形成および吸収活性の正常なバランスを保つ。したがって、骨吸収の効果的な阻害剤であり、したがって骨粗鬆症の治療または予防に有用な破骨細胞αvβ3のアンタゴニストを提供することは有益であろう。
【0014】
平滑筋細胞移動におけるαvβ3インテグリンの役割も、血管処置後の再狭窄の主たる原因である新規血管内膜過形成の予防または阻害のための治療標的になる(Choi et al.,J.Vasc.Surg.Vol.19(1)(1994)125−34)。再狭窄を予防または阻害するために、薬剤により新規血管内膜過形成の予防または阻害をすることは有益であろう。
【0015】
White(Current Biology、Vol.3(9)(1993)596−599)はアデノウイルスが宿主細胞に入るためにαvβ3を使用することを報告している。インテグリンはウイルス粒子のエンドサイトーシスに必要であると考えられ、おそらく宿主細胞細胞質へのウイルスゲノムの侵入に必要であろう。したがって、αvβ3を阻害する化合物は抗ウイルス剤としての有用性を見出すであろう。
【0016】
発明の概要
本発明の化合物は1)αvβ3インテグリンアンタゴニスト;または2)αvβ5インテグリンアンタゴニスト;または3)混合もしくは二重αvβ3/αvβ5インテグリンアンタゴニストである。本発明はそれぞれのインテグリンを阻害する化合物を含み、そしてそのような化合物を含む医薬組成物も含む。本発明はさらに本発明の化合物および本発明の医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む、αvβ3および/またはαvβ5により媒介される状態の治療が必要な哺乳動物においてかかる状態を治療または予防するための方法を提供する。本発明のそのような化合物および組成物の投与は、血管新生、腫瘍転移、腫瘍増殖、骨粗鬆症、ページェット病、悪性の体液性高カルシウム血症、黄斑変性、関節炎、歯周疾患、乾癬、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症を含む平滑筋細胞移動およびウイルス性疾患を阻害する。
【0017】
本発明は式I
【0018】
【化21】
により表される一連の化合物または薬剤的に受容できるその塩に関し、
式中
【0019】
【化22】
は4〜8員単環または7〜12員環であり、その環は飽和または不飽和であってもよく;その環はアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノ、および−(CH2)nCORからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、
ここでnは0〜2であり、そしてRはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアミノであり;
A1は少なくとも1窒素原子を含み、そして場合によりO、N、S、SO2およびCOからなる群から選択される1〜4までのヘテロ原子を含んでいてもよい式
【0020】
【化23】
の5〜9員単環または7〜12員二環複素環であり;場合により飽和または不飽和であり;ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、チオアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロゲン、アシルアミノ、スルホンアミドおよび−CORからなる群から選択される1以上のRkにより置換されていてもよく、ここでRはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアミノであるか;
またはA1は
【0021】
【化24】
であり、
式中、Y1はN−R2、O、およびSからなる群から選択され;
R2はH;アルキル;アリール;ヒドロキシ;アルコキシ;シアノ;アミド;アルキルカルボニル、アリールカルボニル;アルコキシカルボニル;アリールオキシカルボニル;ハロアルキルカルボニル;ハロアルコキシカルボニル;アルキルチオカルボニル;アリールチオカルボニル;アシルオキシメトキシカルボニルからなる群から選択され;
R7と結合したR2は低級アルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、ハロ、フェニル、アミノ、カルボキシルまたはカルボキシルエステルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい4〜12員二窒素含有複素環を形成するか;
またはR7と結合したR2はO、N、およびSから選択される1以上のヘテロ原子を含み、場合により不飽和の4〜12員複素環を形成するか;
またはR7と結合したR2はアリールもしくはヘテロアリール環と縮合した5員ヘテロ芳香環を形成し;
R7(R2と結合しないとき)およびR8は独立してH;アルキル;アラルキル;アミノ;アルキルアミノ;ヒドロキシ;アルコキシ;アリールアミノ;アミド;アルキルカルボニル、アリールカルボニル;アルコキシカルボニル;アリールオキシ;アリールオキシカルボニル;ハロアルキルカルボニル;ハロアルコキシカルボニル;アルキルチオカルボニル;アリールチオカルボニル;アシルオキシメトキシカルボニル;シクロアルキル;ビシクロアルキル;アリール;アシル;ベンゾイルからなる群から選択されるか;
またはNR7およびR8は一緒になって低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリールまたはヒドロキシから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい4〜12員モノ窒素含有単環もしくは二環を形成し、そしてここでこの環はO、NおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく;
R5はHおよびアルキルからなる群から選択されるか;
またはAは
【0022】
【化25】
であり、
式中、Y2はアルキル;シクロアルキル;ビシクロアルキル;アリール;単環複素環からなる群から選択され;
Z1はCH2、CH2O、O、NH、NRk、CO、S、SO、CH(OH)、およびSO2からなる群から選択され、ここでRkはHまたは低級アルキルから選択され;
Z2はO、SおよびNからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含んでいてもよい1〜5炭素リンカーであるか;
あるいはZ1−Z2はカルボキサミド、スルホン、オキシム、スルホンアミド、アルケニル、アルキニル、またはアシル基をさらに含んでいてもよく;
ここでZ1−Z2の炭素および窒素原子はアルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホン、アリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、カルボキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはアシルアミノにより置換されていてもよく;
ここでZ2−Z1はX1置換基に関してパラまたはメタ位で
【0023】
【化26】
に結合し;
nは整数0、1または2であり;
Rcは水素;アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミノ、アシル、アシルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、アルキニルアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、および−(CH2)n−CORからなる群から選択され、ここでnは0〜2であり、そしてRはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルおよびアミノから選択され;
X1は−O−、CO、SO2、NRmおよび(CHRp)qからなる群から選択され;ここでRmはHまたはアルキルであり;RpはH、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシであり;qは0または1であり;
X2は−CHRe−、CO、SO2、O、NRfおよびSからなる群から選択され;
ReはH,アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択され;RfはHまたはアルキルであり;
XまたはYは独立して−CRg−または−N−からなる群から選択され、ここでRgはH,アルキル、ハロアルキル、フルオロ、アルコキシアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルスルホン、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、およびカルボキシアルキルからなる群から選択され;
基X−X2−Yはアシル、アルキル、アミノ、エーテル、チオエーテル、スルホンおよびオレフィンからなる群から選択される部分を含んでいてもよく;
【0024】
【化27】
は3〜8員単環系;または8〜11員二環系を形成し;飽和または不飽和であってもよく;単環系はN、OおよびSから選択される1〜2ヘテロ原子を含んでいてもよく;二環系はN、O、Sから選択される1〜4ヘテロ原子を含んでいてもよいか、またはSO2もしくはCOのような基を含んでいてもよく;そしてアルキル、ハロゲン、シアノ、カルボアルコキシ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、またはアルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
RbはX3−Rhであり、ここでX3はO、SおよびNRjからなる群から選択され、ここでRhおよびRjは独立してH、アルキル、アシル、アリール、アラルキルおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され;;そしてnは0、1または2である。
【0025】
式Iの化合物を含む医薬組成物を提供することは本発明の別の目的である。そのような化合物および組成物は、αvβ3および/またはαvβ5インテグリンを選択的に阻害するか、もしくは拮抗するために有用であり、したがって別の態様において本発明は、αvβ3および/またはαvβ5インテグリンを選択的に阻害するか、もしくは拮抗する方法に関する。本発明はさらに、骨粗鬆症、悪性の体液性高カルシウム血症、ページェット病、腫瘍転移、固形腫瘍増殖(腫瘍形成)、腫瘍血管新生を含む血管新生、黄斑変性および糖尿病性網膜症を含む網膜症、リウマチ性関節炎を含む関節炎、歯周疾患、乾癬、再狭窄、またはアテローム性動脈硬化症を含む平滑筋細胞移動の治療が必要な哺乳動物において、それらに関連した病態を治療または阻害することを含む。さらに、本発明の薬剤は抗ウイルス剤、抗真菌剤および抗菌剤として有用である。本発明の化合物は単独、または他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。
【0026】
発明の詳細な説明
本発明は先に記載の式Iにより表される一連の化合物に関する。
【0027】
本発明の別の態様において、
【0028】
【化28】
は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはメチルスルホンアミドから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアリール、または縮合アリールである。
【0029】
別の態様において、
【0030】
【化29】
は少なくとも1窒素原子を含む以下の複素環系を含み:
【0031】
【化30】
式中R1はH,アルキル、アルコキシアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはアルコキシカルボニルであり;そしてZはH、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルである。
より具体的には、別の態様はピリジルアミノ、イミダゾリルアミノ、オキサゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、ピリミジニルアミノ、キノリン、イソキノリン、モルホリノピリジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキノリン、イミダゾピリジン、ベンズイミダゾール、ピリドンまたはキノロンである;
以下のヘテロアリールは先に記載の環系を含む。
【0032】
【化31】
ピリジル由来複素環では、置換基X4およびX5は好ましくはH、アルキル、分枝アルキル、アルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルキル、チオアルキル、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノまたはアシルアミノ基である。本発明の別の態様において、置換基X4およびX5はメチル、メトキシ、アミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルおよびシアノであってもよい。X6は好ましくはH、アルキル、ハロゲン(F,Cl)、アルコキシまたはハロアルキルである。あるいは、ピリジル環は4〜8員環と縮合してもよく、場合により飽和または不飽和である。これらの環系のいくつかの例としては、キノリン、アザキノリン、テトラヒドロキノリン、イミダゾピリジンなどが挙げられる。;単環系、例えばイミダゾール、チアゾール、オキサゾールなどは環内の任意の位置にアミノまたはアルキルアミノ置換基を含んでいてもよい。
【0033】
本発明の別の態様において、式IのZ1がCOまたはSO2であるとき、式Iの結合A1−Z2は好ましくは以下の複素環由来環系を含む:ピリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジンなど。
【0034】
A1−Z2部分により形成される他の好ましい複素環には
【0035】
【化32】
が挙げられる。
置換基Rcは好ましくは、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル誘導体またはメチルスルホンアミドである。
【0036】
本発明はさらに式Iの化合物の治療的有効量を含む医薬組成物に関する。
【0037】
本発明はまた、αvβ3および/またはαvβ5インテグリンを選択的に阻害もしくは拮抗する方法に関し、そしてより具体的には、骨吸収、歯周疾患、骨粗鬆症、悪性の体液性高カルシウム血症、ページェット病、腫瘍転移、固形腫瘍増殖(腫瘍形成)、腫瘍血管新生を含む血管新生、黄斑変性および糖尿病性網膜症を含む網膜症、リウマチ性関節炎を含む関節炎、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症を含む平滑筋細胞移動を阻害するために、式Iの化合物の治療的有効量を薬剤的に受容できるキャリアとともに投与することにより、かかる疾患を阻害する方法に関する。
【0038】
以下は本明細書で使用する各種用語の定義のリストである:
本明細書で使用する用語“アルキル”または“低級アルキル”は約1〜約10までの炭素原子、そしてより好ましくは1〜約6までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を表す。そのようなアルキル基の例としてはメチル、エチル,n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどがある。
【0039】
本明細書で使用する用語“アルケニル”または“低級アルケニル”は少なくとも1つの二重結合および2〜約6までの炭素原子を含む不飽和非環式炭化水素基を表し、その炭素−炭素二重結合は、二重結合炭素上で置換された基に関して、アルケニル部分内にシスまたはトランス幾何配置を有していてもよい。そのような基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどがある。
【0040】
本明細書で使用する用語“アルキニル”または“低級アルキニル”は1以上の三重結合および2〜約6までの炭素原子を含む非環式炭化水素基を表す。そのような基の例としてはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、へキシニルなどがある。
【0041】
本明細書で使用する用語“シクロアルキル”は3〜約8までの炭素原子、そしてより好ましくは4〜約6までの炭素原子を含む飽和または部分的に不飽和の環式炭素基を意味する。そのようなシクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2−シクロヘキセン−1−イルなどが挙げられる。
【0042】
本明細書で使用する用語“アリール”は1以上の芳香環からなる芳香環系を意味する。好ましいアリール基は1,2または3芳香環からなるものである。かかる用語はフェニル、ピリジル、ナフチル、チオフェン、フラン、ビフェニルなどのような芳香族基を包含する。
【0043】
本明細書で使用する用語“シアノ”は式2
【0044】
【化33】
の基によって表される。
【0045】
本明細書で使用する用語“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”は同義であり、式3
【0046】
【化34】
の基によって表される。
【0047】
本明細書で使用する用語“低級アルキレン”または“アルキレン”は1〜約6までの炭素原子の二価直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を表す。
【0048】
本明細書で使用する用語“アルコキシ”は式−OR20の直鎖または分枝鎖オキシ含有基を表し、ここでR20は先に定義されたアルキル基である。包含されるアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、n−ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシなどが挙げられる。
【0049】
本明細書で使用する用語“アリールアルキル”または“アラルキル”は式4の基
【0050】
【化35】
を表し、ここでR21は先に定義されたアリールであり、そしてR22は先に定義されたアルキレンである。アラルキル基の例としてはベンジル、ピリジルメチル、ナフチルプロピル、フェネチルなどが挙げられる。
【0051】
本明細書で使用する用語“ニトロ”は式5
【0052】
【化36】
の基により表される。本明細書で使用する用語“ハロ”または“ハロゲン”はブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを表す。
【0053】
本明細書で使用する用語“ハロアルキル”は1以上の炭素原子において、1以上の同じまたは異なるハロ基により置換された先に定義されたアルキル基を表す。ハロアルキル基の例としてはトリフルオロメチル、ジクロロエチル、フルオロプロピルなどが挙げられる。
【0054】
本明細書で使用する用語“カルボキシル”または“カルボキシ”は式−COOHの基を表す。
【0055】
本明細書で使用する用語“カルボキシルエステル”は式−COOR23の基を表し、ここでR23は先に定義されたH、アルキル、アラルキルまたはアリールからなる群から選択される。
【0056】
本明細書で使用する用語“カルボキシ誘導体”は式6
【0057】
【化37】
の基を表し、ここでY6およびY7は独立してO、NまたはSからなる群から選択され、そしてR23は先に定義されたH、アルキル、アラルキルまたはアリールからなる群から選択される。
【0058】
本明細書で使用する用語“アミノ”は式−NH2の基によって表される。
【0059】
本明細書で使用する用語“アルキルスルホニル”または“アルキルスルホン”は式7
【0060】
【化38】
の基を表し、ここでR24は先に定義されたアルキルである。
【0061】
本明細書で使用する用語“アルキルチオ”は式−SR24の基を表し、ここでR24は先に定義されたアルキルである。
【0062】
本明細書で使用する用語“スルホン酸”は式8
【0063】
【化39】
の基を表し、ここでR25は先に定義されたアルキルである。
【0064】
本明細書で使用する用語“スルホンアミド(sulfonamide)”または“スルホンアミド(sulfonamido)”は式9
【0065】
【化40】
の基を表し、ここでR7およびR8は先に定義されたものと同様である。
【0066】
本明細書で使用する用語“縮合アリール”は1以上のフェニル環に縮合した先に定義されたアリール基のような芳香環を表す。基ナフチルなどは用語“縮合アリール”に包含される。
【0067】
本明細書で使用する用語“単環複素環(monocyclic heterocycle)”または“単環複素環(monocyclic heterocyclic)”は4〜約12までの原子、そしてより好ましくは5〜約10までの原子を含む単環を表し、ここで、もし2以上の異なるヘテロ原子が存在するとき、ヘテロ原子の少なくとも1つは窒素でなければならないということを承知の上で、原子の1〜3までは酸素、窒素およびイオウからなる群から選択されるヘテロ原子である。そのような単環複素環の代表的なものはイミダゾール、フラン、ピリジン、オキサゾール、ピラン、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、チアジアゾールなどである。
【0068】
本明細書で使用する用語“縮合単環複素環”は単環複素環に縮合したベンゼンをもつ先に定義された環を表す。そのような縮合単環複素環の例としては、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾールなどが挙げられる。
【0069】
本明細書で使用する用語“メチレンジオキシ”は
【0070】
【化41】
基を表し、用語“エチレンジオキシ”は基
【0071】
【化42】
を表す。
【0072】
1011 本明細書で使用する用語“4〜12員ジ窒素含有複素環”は式12
【0073】
【化43】
の基を表し、ここでmは整数1〜1であり、そしてR19はH、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、そしてより好ましくは4〜9員環を表し、そしてイミダゾリンのような環を含む。
【0074】
本明細書で使用する用語“置換されていてもよい5−員複素芳香環”はたとえば、式
【0075】
【化44】
の基を含み、そして“フェニルと縮合した5−員複素芳香環”はたとえばそれに縮合したフェニルをもつ“5−員複素芳香環”を表す。そのようなフェニルと縮合した5−員複素芳香環の代表的なものはベンズイミダゾールである。
【0076】
本明細書で使用する用語“ビシクロアルキル”は飽和または部分的に不飽和の6〜約12までの炭素原子を含む二環炭化水素基を表す。
【0077】
本明細書で使用する用語“アシル”は式13
【0078】
【化45】
の基を表し、ここでR26はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキルであり、そして先に定義されたようにそこが置換されていてもよい。アセチル、ベンゾイルなどの基はそのような基に包含される。
【0079】
本明細書で使用する用語“チオ”は式14
【0080】
【化46】
の基を表す。
【0081】
本明細書で使用する用語“スルホニル”は式15
【0082】
【化47】
の基を表し、ここでR27は先に定義されたアルキル、アリールまたはアラルキルである。
【0083】
本明細書で使用する用語“ハロアルキルチオ”は式−S−R28の基を表し、ここでR28は先に定義されたハロアルキルである。
【0084】
本明細書で使用する用語“アリールオキシ”は式16
【0085】
【化48】
の基を表し、ここでR29は先に定義されたアリールである。
【0086】
本明細書で使用する用語“アシルアミノ”は式
【0087】
【化49】
の基を表し、ここでR30は先に定義されたアルキル、アラルキルまたはアリールである。
【0088】
本明細書で使用する用語“アミド”は式17
【0089】
【化50】
の基を表す。
【0090】
本明細書で使用する用語“アルキルアミノ”は式−NHR32の基を表し、ここでR32は先に定義されたアルキルである。
【0091】
本明細書で使用する用語“ジアルキルアミノ”は式−NR33R34の基を表し、ここでR33およびR34は先に定義されたものと同じであるか、または異なるアルキル基である。
【0092】
本明細書で使用する用語“トリフルオロメチル”は式
【0093】
【化51】
の基を表す。
【0094】
本明細書で使用する用語“トリフルオロアルコキシ”は式19
【0095】
【化52】
の基を表し、ここでR35は結合または先に定義されたアルキレンである。
【0096】
本明細書で使用する用語“アルキルアミノスルホニル”または“アルキルスルホンアミド”は式20
【0097】
【化53】
の基を表し、ここでR36は先に定義されたアルキルである。
【0098】
本明細書で使用する用語“アルキルスルホニルアミノ”は式21
【0099】
【化54】
の基を表し、ここでR36は先に定義されたアルキルである。
【0100】
本明細書で使用する用語“トリフルオロメチルチオ”は式22
【0101】
【化55】
の基を表す。
【0102】
本明細書で使用する用語“トリフルオロメチルスルホニル”は式23
【0103】
【化56】
の基を表す。
【0104】
本明細書で使用する用語“4〜12員モノ窒素含有単環または二環”は1原子が窒素である、飽和または部分的に不飽和の4〜12原子の単環または二環、およびより好ましくは4〜9原子の環を表す。そのような環は窒素、酸素またはイオウから選択される別のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい。この基の中にはモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルフィン、ピロリジン、プロリン、アザシクロヘプタンなどが含まれる。
【0105】
本明細書で使用する用語“ベンジル”は基24
【0106】
【化57】
を表す。
【0107】
本明細書で使用する用語“フェネチル”は基25
【0108】
【化58】
を表す。
【0109】
本明細書で使用する用語“4〜12員モノ窒素含有モノイオウまたはモノ酸素含有複素環”は4〜12原子、そしてより好ましくは4〜9原子からなる環を表し、ここで少なくとも1原子は窒素であり、そして少なくとも1原子は酸素またはイオウである。この定義内には、チアゾリンなどのような環が包含される。
【0110】
本明細書で使用する用語“アルキルカルボニル”は式26
【0111】
【化59】
の基を表し、ここでR50は先に定義されたアルキルである。
【0112】
本明細書で使用する用語“アリールカルボニル”は式27
【0113】
【化60】
の基を表し、ここでR51は先に定義されたアリールである。
【0114】
本明細書で使用する用語“アルコキシカルボニル”は式28
【0115】
【化61】
の基を表し、ここでR52は先に定義されたアルコキシである。
【0116】
本明細書で使用する用語“アリールオキシカルボニル”は式29
【0117】
【化62】
の基を表し、ここでR51は先に定義されたアリールである。
【0118】
本明細書で使用する用語“ハロアルキルカルボニル”は式30
【0119】
【化63】
の基を表し、ここでR53は先に定義されたハロアルキルである。
【0120】
本明細書で使用する用語“ハロアルコキシカルボニル”は式31
【0121】
【化64】
の基を表し、ここでR53は先に定義されたハロアルキルである。
【0122】
本明細書で使用する用語“アルキルチオカルボニル”は式32
【0123】
【化65】
の基を表し、ここでR50は先に定義されたアルキルである。
【0124】
本明細書で使用する用語“アリールチオカルボニル”は式33
【0125】
【化66】
の基を表し、ここでR51は先に定義されたアリールである。
【0126】
本明細書で使用する用語“アシルオキシメトキシカルボニル”は式34
【0127】
【化67】
の基を表し、ここでR54は先に定義されたアシルである。
【0128】
本明細書で使用する用語“アリールアミノ”は式R51−NH−の基を表し、ここでR51は先に定義されたアリールである。
【0129】
本明細書で使用する用語“アルキルアミド”は式35
【0130】
【化68】
の基を表し、ここでR50は先に定義されたアルキルである。
【0131】
本明細書で使用する用語“N,N−ジアルキルアミド”は式36
【0132】
【化69】
の基を表し、ここでR50は先に定義されたものと同じか、または異なるアルキル基である。
【0133】
本明細書で使用する用語“アシルオキシ”は式R55−O−の基を表し、ここでR55は先に定義されたアシルである。
【0134】
本明細書で使用する用語“アルケニレン”は少なくとも1つの二重結合を含む1〜約8までの炭素原子の直鎖炭化水素基を表す。
【0135】
本明細書で使用する用語“アルコキシアルキル”は式
【0136】
【化70】
の基を表し、ここでR56は先に定義されたアルコキシであり、そしてR57は先に定義されたアルキレンである。
【0137】
本明細書で使用する用語“アルキニルアルキル”は式R59−R60−の基を表し、ここでR59は先に定義されたアルキニルであり、そしてR60は先に定義されたアルキレンである。
【0138】
本明細書で使用する用語“アルキニレン”は1〜約6までの炭素原子の二価アルキニル基を表す。
【0139】
本明細書で使用する用語“アリル”は式−CH2CH=CH2の基を表す。
【0140】
本明細書で使用する用語“アミノアルキル”は式H2N−R61の基を表し、ここでR61は先に定義されたアルキレンである。
【0141】
本明細書で使用する用語“ベンゾイル”はアリール基C6H5−CO−を表す。
【0142】
本明細書で使用する用語“カルボキサミド(carboxamide)”または“カルボキサミド(carobxamido)”は式−CO−NH2の基を表す。
【0143】
本明細書で使用する用語“カルボキシアルキル”は基HOOC−R62−を表し、ここでR62は先に定義されたアルキレンである。
【0144】
本明細書で使用する用語“カルボン酸”は基−COOHを表す。
【0145】
本明細書で使用する用語“エーテル”は式R63−O−の基を表し、ここでR63はアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【0146】
本明細書で使用する用語“ハロアルキルスルホニル”は式
【0147】
【化71】
の基を表し、ここでR64は先に定義されたハロアルキルである。
【0148】
本明細書で使用する用語“ヘテロアリール”は少なくとも1ヘテロ原子を含むアリール基を表す。
【0149】
本明細書で使用する用語“ヒドロキシアルキル”は式HO−R65−の基を表し、ここでR65は先に定義されたアルキレンである。
【0150】
本明細書で使用する用語“ケト”は2炭素原子に結合したカルボニル基を表す。
【0151】
本明細書で使用する用語“ラクトン”は水の脱離によるヒドロキシ酸の細胞内縮合により生成された無水環状エステルを表す。
【0152】
本明細書で使用する用語“オレフィン”はCnH2n型の不飽和炭化水素基を表す。
【0153】
本明細書で使用する用語“スルホン”は式R66−SO2−の基を表す。
【0154】
本明細書で使用する用語“チオアルキル”は式R77−S−の基を表し、ここでR77は先に定義されたアルキルを表す。
【0155】
本明細書で使用する用語“チオエーテル”は式R78−S−の基を表し、ここでR78はアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表す。
【0156】
本明細書で使用する用語“トリフルオロアルキル”は先に定義された3ハロ原子により置換された、先に定義されたアルキル基を表す。
【0157】
本明細書で使用する用語“組成物”は1以上の要素または成分の混合または組合せの結果得られる生成物を意味する。
【0158】
本明細書で使用する用語“薬剤的に受容できるキャリア”は、化学物質を運搬または輸送することに関与する液体もしくは固体増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材のような薬剤的に受容できる材料、組成物またはベヒクルを意味する。
【0159】
本明細書で使用する用語“治療的有効量”は研究者または臨床医に要求されている、組織、系または動物の生物学的または医学的反応を引き起こすであろう薬物または薬剤の量を表す。
【0160】
以下に挙げたものは本明細書でいずれかが使用される、略語およびそれに対応する意味のリストである:
1H−NMR=プロトン核磁気共鳴
AcOH=酢酸
Bn=ベンジル
Boc=tert−ブトキシカルボニル
Cat.=触媒量
CH2CL2=ジクロロメタン
CH3CN=アセトニトリル
CHN分析=炭素/水素/窒素元素分析
DIBAL=ジイソブチルアルミニウムヒドリド
DI水=脱イオン水
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
Et=エチル
EtI=エチルヨージド
Et2O=ジエチルエーテル
Et3N=トリエチルアミン
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
g=グラム
HPLC=高性能液体クロマトグラフィー
i−Pr=イソプロピル
i−Prop=イソプロピル
K2CO3=炭酸カリウム
KOH=水酸化カリウム
L=リットル
LiOH=水酸化リチウム
Me=メチル
MeOH=メタノール
mg=ミリグラム
MgSO4=硫酸マグネシウム
ml=ミリリットル
mL=ミリリットル
MS=質量分析
MTBE=メチルt−ブチルエーテル
N2=窒素
NaH=水素化ナトリウム
NaHCO3=炭酸水素ナトリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
NaOMe=ナトリウムメトキシド
Na2PO4=リン酸ナトリウム
Na2SO4=硫酸ナトリウム
NH4HCO3=炭酸水素アンモニウム
NH4 +HCO2 −=ギ酸アンモニウム
NH4OH=水酸化アンモニウム
NMR=核磁気共鳴
Pd=パラジウム
Pd/C=パラジウム/炭素
Ph=フェニル
Pt=プラチナ
Pt/C=プラチナ/炭素
RPHPLC=逆相高性能液体クロマトグラフィー
RT=室温
t−BOC=tert−ブトキシカルボニル
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
△=反応混合物の加熱
先に示した化合物は各種異性体型で存在することが可能であり、そのような異性体型はすべて包含されるように意図されている。互変異性型およびそのような異性体および互変異性体の薬剤的に受容できる塩も包含される。
【0161】
本明細書の構造および式において、環の結合と交差する結合は環上の任意の利用可能な原子と結合可能である。
【0162】
“薬剤的に受容できる塩”という用語は、式Iの化合物と酸の反応により製造される塩を表し、そのアニオンは一般にヒトでの消費に適切であると考えられる。薬剤として使用するために、本発明の化合物の塩は非毒性の“薬剤的に受容できる塩”である。“薬剤的に受容できる塩”という用語内に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性の塩を表し、それらは一般に遊離塩基を適切な有機または無機酸と反応させることにより製造される。代表的な塩には以下のものが挙げられる:ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩および塩酸塩。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有するとき、その薬剤的に受容できる塩はアルカリ金属塩、たとえば、ナトリウムまたはカリウム塩;アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウムまたはマグネシウム塩;および適切な有機リガンドとともに形成される塩、たとえば4級アンモニウム塩を含んでいてもよい。薬理学的に受容できる塩のすべては慣用の方法により製造することができる。(薬剤的に受容できる塩の付加的な例は、Berge et al.,J.Pharm.Sci.,66(1),1−19(1997)を参照されたい)。
【0163】
本発明の化合物はキラル中心を有していてもよく、そして本発明の化合物に包含されるすべての異性体型に関して、ラセミ体、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物として、および個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして存在する。したがって、化合物がキラルな場合、実質的に他のものを含まない個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーは本発明の範囲内に包含され;さらにエナンチオマーまたはジアステレオマーのすべての混合物が包含される。本発明の化合物の多形体、もしくは水和物または他の修飾物も本発明の範囲内に包含される。
【0164】
本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。一般に、そのようなプロドラッグは、in vivoで必要な化合物に容易に変換できる、本発明の化合物の機能的誘導体であろう。たとえば、カルボン酸のプロドラッグはエステル、アミド、またはオルト−エステルを含んでいてもよい。したがって、本発明の治療の方法において、“投与する”という用語は具体的に開示された化合物、または具体的に開示されないかもしれないが、患者に投与後にin vivoで式Iの化合物に変換する化合物に関して記載された各種状態の治療を包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための慣用の方法は、たとえば、“Design of Prodrugs,”H.Bundgaard編、Elsevier,1985に記載され、それは参照としてそのまま本明細書に援用する。これらの化合物の代謝産物は、本発明の化合物を生物学的環境に導入したときに生成される活性種を含む。
【0165】
αvβ3および/またはαvβ5インテグリンの選択的阻害または拮抗のために、本発明の化合物は慣用の薬剤的に受容できるキャリア、アジュバントおよびベヒクルを含む単位投与製剤において、経口的に,非経口的に、もしくは吸入スプレーにより、または局所的に投与してもよい。本明細書で使用する用語、非経口的とは、たとえば、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、経筋肉注入技術または腹腔内を含む。
【0166】
本発明の化合物はそのような経路に適合した医薬組成物の形状で、そして意図する治療に有効な用量でいずれか適切な経路により投与される。医学的状態の予防もしくは進行を阻害するか、または治療するために必要な化合物の治療的有効量は、医薬技術分野で既知の前臨床的および臨床的方法を使用して当業者が容易に確認することができる。
【0167】
したがって、本発明はαvβ3および/またはαvβ5細胞表面受容体を選択的に阻害または拮抗することにより媒介される状態の治療の方法を提供し、その方法は先の式に記載された化合物のクラスから選択される化合物の治療的有効量を投与することを含み、ここで1以上の化合物が1以上の非毒性の、薬剤的に受容できるキャリアおよび/または希釈剤および/またはアジュバント(本明細書ではまとめて“キャリア”物質と呼ぶ)、ならびに所望により他の活性成分と一緒に投与される。より具体的には、本発明はαIIbβ3またはαvβ6インテグリン受容体に優先してαvβ3および/またはαvβ5細胞表面受容体の選択的な拮抗作用のための方法を提供する。もっとも好ましくは、本発明は骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療、悪性の体液性高カルシウム血症の阻害、ページェット病の治療、腫瘍転移の阻害、固形腫瘍増殖(腫瘍形成)の阻害、腫瘍血管新生を含む血管新生の阻害、黄斑変性および糖尿病性網膜症を含む網膜症の治療、関節炎、乾癬および歯周疾患の阻害、ならびに再狭窄を含む平滑筋細胞移動の阻害の方法を提供する。
【0168】
当業者に既知で、理解されている標準的な研究室実験技術および方法、ならびに既知の有用な化合物との比較に基づき、式Iの化合物は先の病態に罹患している患者の治療に使用することができる。本発明の最も適切な化合物の選択は当業者の能力の範囲内であり、そして標準的な試験および動物モデルで得られる結果の評価を含む各種因子に依存するであろうということを当業者は認識するであろう。
【0169】
病態の一つに苦しむ患者の治療は、そのような治療をしない場合に予想されるより以上に、患者の状態の制御または生存能力の延長をする式Iの化合物の治療的有効量をそのような患者に投与することを含む。本明細書で使用する状態の“阻害”と用語は状態の進行を遅らせる、妨害する、阻止するまたは停止することを表し、必ずしも状態の完全な除去を意味しない。それ自体が著しく有益な効果であること以上に患者の生存能力を延長させることも、状態がある程度まで有益に制御されることを示す。
【0170】
先に述べたように、本発明の化合物は各種生物学的、予防的または治療的分野で使用することができる。これらの化合物はαvβ3および/またはαvβ5インテグリンが役割を果たすいずれかの病態または状態の予防または治療に有用であるということが企図される。
【0171】
化合物および/または化合物を含む組成物のための投与計画は各種因子に基づく:それらには患者の型、年齢、体重、性および医学的状態;状態の重症度;投与経路;および使用する特定の化合物の活性が含まれる。したがって、投与計画は著しく変化してもよい。1日につき体重1kgあたり約0.01mg〜約100mgまでの位数の投与レベルが先に記載の状態の治療に有用である。
【0172】
記載された効果のために使用されるとき、本発明の経口投与量は、約0.01mg/kg/日〜約100mg/kg/日まで、好ましくは0.01〜10mg/kg/日まで、そしてもっとも好ましくは0.1〜1.0mg/kg/日までの範囲であろう。経口投与のために、組成物は好ましくは、治療される患者の症状に応じた投与量の調整に対して、活性成分を0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、200および500ミリグラム含む錠剤の形状で提供される。薬剤は一般に活性成分を約0.01mg〜約500mgまで、好ましくは活性成分を約1mg〜約100mgまで含む。静脈内投与に最も好ましい投与量は一定速度の注入中に約0.1〜約10mg/kg/分の範囲であろう。好都合には、本発明の化合物は1日に1回投与してもよく、または1日の全投与量を1日に2,3もしくは4回の分割投与量として投与してもよい。さらに、本発明の好ましい化合物は当業者に既知の経皮パッチの形状を使用して、適切な鼻腔内ベヒクルの局所使用によるか、または経皮経路により、鼻腔内用の形状で投与することができる。経皮送達系の形状で投与するために、もちろん、薬物の投与は投与計画中、間欠的よりはむしろ継続的であろう。
【0173】
そのような治療が必要な哺乳動物に投与するために、治療的有効量の化合物は、通常指示された投与経路に適切な1以上のアジュバントと組み合わされる。化合物は都合よく投与するために、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカノン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールと混合し、そして錠剤化またはカプセル化してもよい。あるいは、化合物は水、ポリエチレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ごま油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および/または各種バッファーに溶解してもよい。他のアジュバントおよび投与様式は薬剤的技術分野でよく知られている。
【0174】
本発明に有用な医薬組成物は滅菌のような慣用の薬剤的処置をされてもよく、および/または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、バッファーなどのような慣用の薬剤的アジュバントを含んでいてもよい。
【0175】
本発明において、有用な化合物の製造のための一般的な合成の順序はスキーム1〜11に概説される。本発明の各種側面の説明、および実際の手順は適宜記載される。以下のスキームおよび実施例は、単に本発明の説明のためだけであることを意図し、その範囲または趣旨のいずれも限定しない。当業者は、スキームおよび実施例に記載された条件および方法の既知の変動を本発明の化合物を合成するために使用することができるということを容易に理解するであろう。
【0176】
【化72】
スキーム1
式A17の化合物は一般に式A16の化合物の中間体を式A15の化合物と反応させることにより製造される。たとえば、Z3が(OH,SHまたはNHR)であるとき、A16は好ましくはジメチルスルホキシドまたはDMFのような溶媒中で(水素化ナトリウム、水酸化カリウム)のような塩基を使用してA15(Z4=BrまたはOMs)によりアルキル化してもよい。これらの反応は好ましくは0℃〜約40℃までで行ってもよい。あるいは、Z3およびZ4が共にOHであるとき、生成物A17へのエーテル形成はMItsunobu反応を使用することにより行ってもよい。この反応は、DMF、塩化メチレン、THFなどの溶媒中でトリアリールホスフィン(たとえばトリフェニルホスフィン)およびジアルキルアゾジカルボン酸(たとえばジエチルアゾジカルボン酸、ジ−tert−ブチルアゾジカルボン酸、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボン酸)を使用して好ましくは行ってもよい。Z3がカルボン酸またはスルホン酸を有し、Z4がアミンであるとき、カルボキサミド(CONH)またはスルホンアミド(SO2NH)を含む標的化合物A17を合成するために、標準的カップリング条件を使用してもよい。
【0177】
あるいは、式A17の化合物は一般式A18の化合物から出発することにより製造してもよい。たとえば、A18のZ5がNH2であるとき、式A17の環式または非環式グアニジド含有化合物は、たとえば本明細書に参照として援用する、米国特許第5,852,210号および米国特許第5,773,646号に発表された手順を採用することにより合成してもよい。同様に、A18の化合物(Z5=NH2)は適切に置換された複素芳香族系(たとえば2−ハロピリジンN−オキシド)で処理し、標的化合物A17を得てもよい。この反応は塩基(たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム)の存在下、tert−ブチルアルコール、tert−アミルアルコールのような溶媒中で、中間体A18および2−ハロピリジン(たとえば2−フルオロピリジン、2−クロロピリジンN−オキシド)を還流させることにより好ましくは行ってもよい。
【0178】
A17中の化合物がN−オキシド(たとえば、ピリジンN−オキシド)を含むとき、脱酸素は転移水素化条件(たとえば、シクロヘキサン/Pd/炭素またはギ酸アンモニウムおよびPd/炭素を使用して好ましくは行われる。RbがORであるとき、得られたエステルの加水分解は水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムのような水性塩基を使用し、そしてメタノール、エタノールまたはTHFのような共溶媒を使用して行ってもよい。
【0179】
一般式、A15、A16、A18の化合物は以下のスキーム2〜11に説明する手順により製造してもよい。
【0180】
【化73】
スキーム2
式A4の化合物は式A1の置換されたシンナミルアルコールから出発することにより製造してもよい。式A1の化合物は対応する桂皮酸またはそのエステルから、たとえばDIBAL、リチウムボロヒドリドなどによる還元によって合成してもよい。Simmons−Smith反応を使用したA1のシクロプロパン化によりシクロプロピル含有中間体A2が得られる。たとえば、;Chem.Letts;61−64,1992;Bull.Chem.Soc.,Japan,70,207−217,1997に記載された条件、およびそこに引用された参考文献をこの反応に使用してもよい。Tetrahedron Lett;25,4549−4552,1984に記載のような、得られたアルコールの酸化(たとえば、オキザリルクロリド、DMSOを使用して)およびホモログ化によりエノールエーテルA3が得られる。たとえば1N HClによるエノールエーテルA3の加水分解、およびたとえば硝酸銀による得られたアルデヒドの酸化により酸A4を得る。酸はアルコール(たとえばエタノール)および酸触媒を使用してエステル化されてもよい。中間体A4はスキーム1に概説したような合成変換により処理され、式Iの化合物になる。
【0181】
【化74】
スキーム3
シクロペンチル環を含む式A7の化合物は2−クロロ−シクロペンタンとアリールマグネシウムハライドの反応により、容易に入手しやすい中間体A5から出発することにより製造してもよい(たとえば、Can.J.Chem.,70,1274−1280,1992;Chem.Pharm.Bull.,34,3599,1986を参照されたい)。WittigまたはHorner−Emmons反応を使用して、化合物A5はオレフィン含有中間体A6に変換される。この反応はトリアルキルホスホノ酢酸(たとえばトリエチルホスホノ酢酸、トリメチルホスホノ酢酸)および塩基(たとえば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド)を使用して行われる。この反応は一般に低温(0〜30℃)で、そして溶媒としてTHF、DMFを使用して行われる。オレフィン含有化合物の異性体混合物は、触媒としてPd/炭素またはPt/炭素を使用して水素化される。この還元は水素圧(好ましくは5〜60psi)下で行われ、所望する中間体A7を得る。中間体A7はスキーム1に概説したような合成変換により処理され、式1の化合物になる。
【0182】
【化75】
スキーム4
1,3−配置で置換されたシクロペンチル環を含む式Iの化合物は容易に入手しやすい中間体A8から出発することにより製造される。たとえば、J.Am.Chem.Soc.67,286,1945;またはJ.Med.Chem.,33,2828,1990に記載された手順をアリール環上に各種置換基を有するA8を合成するために使用してもよい。A8のカルボニル官能基から中間体A10への製造はスキーム3に記載されたものと同じ方法で行ってもよい。中間体A8はスキーム1に概説したような合成変換により処理され、式1の化合物になる。
【0183】
【化76】
スキーム5
X1がCH2である式Iの化合物は市販の中間体A11から出発することにより製造される。たとえば;ジボランまたは水素化アルミニウムリチウムによりA11
のカルボン酸官能基を還元してヒドロキシメチル誘導体を得て、実施例1に詳細に記載された手順を使用して、それをCH2CO2R官能基にしてもよい。三臭化ホウ素、三塩化ホウ素のようなハロゲン化ホウ素で中間体を脱メチルし、脱メチル中間体A13を得て、それはスキーム1に概説したような合成変換により処理され、式1の化合物になる。
【0184】
【化77】
スキーム6
A1が置換されたピリジルである式Iの化合物は、一般合成スキーム6を採用することにより製造してもよい。たとえば、置換された2−ハロピリジンN−オキシド(たとえばA19a〜A19d)とたとえば3−アミノプロパノールの反応により中間体A20a〜A20dが得られる。この反応はtert−ブチルアルコール、tert−アミルアルコールのような溶媒中で中間体2−ハロピリジンN−オキシド(たとえば2−クロロピリジンN−オキシド)を塩基(たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム)の存在下で還流することにより好ましくは行ってもよい。WO99/15508(PCT US98/19466)に記載された製造条件をこの変換に使用してもよい。
【0185】
Mitsunobu反応を使用して中間体A20a〜A20dとA16をカップリングし、エーテルリンクを含む化合物を得る。この反応はDMF、塩化メチレン、またはTHFのような溶媒中でトリアリールホスフィン(たとえばトリフェニルホスフィン)およびジアルキルアゾジカルボン酸(ジエチルアゾカルボン酸、ジtert−ブチルアゾカルボン酸、ジ−イソ−プロピルアゾカルボン酸)を使用して好ましくは行ってもよい。得られた中間体のN−脱酸素、続いてエステルの加水分解により化合物(A21a〜A21d)を得る。
【0186】
N−オキシド結合の還元はたとえば転移水素化(シクロヘキセン/Pd/炭素)またはギ酸アンモニウムおよびPd/炭素を使用して行ってもよい。A21dのニトロ基は触媒としてPd/炭素またはPt/炭素を使用することにより水素化してもよい。この変換はメタノール、エタノールまたはTHFのような溶媒を使用して行ってもよい。エステル基の加水分解はメタノール、エタノールおよびTHFのような溶媒中で、水性塩基(たとえば水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水素カリウム)を使用して行ってもよい。
【0187】
ピリジル以外の複素環を含む式Iの化合物もスキーム6の手順を使用して製造してもよい。たとえば、2−ブロモピリミジンまたは1−クロロイソキノリンN−オキシドと3−アミノ−プロパノールの反応から、スキーム6の工程1で得られるものと類似した中間体が得られる。得られた中間体をスキーム6のように処理し、式Iの化合物を含むピリミジンおよびイソキノリンを得てもよい。
【0188】
【化78】
スキーム7
6−アミノ置換基を有する式Iの化合物はスキーム7に示すように製造してもよい。中間体A22bはJ.Med.Chem 43,22,2000に記載されたように製造してもよい。Boc−保護2−アミノ−6−ピコリン(A22a1)またはそのエチル化誘導体(A22c1)は先の発表の事例A22bに示すようにA22aおよびA22cに製造される。エチル化中間体A22c1はたとえば;EtIおよび炭酸カリウム、炭酸セシウムのような塩基を使用して、アルキル化によりA22a1から製造してもよい。この反応はジメチルホルムアミド、またはジメチルアセタミドのような極性溶媒中で好ましくは行ってもよい。A16のMitsunobu反応によりフェノールエーテルを含む化合物を得る。ジクロロメタンのような溶媒中で、たとえばトリフルオロ酢酸を使用してBoc基を除去し、続いて先のスキーム6で説明したようにエステル基を加水分解し、化合物(A23a〜A23c)を得る。
【0189】
【化79】
スキーム8
カルボン酸に対してβ−位に置換基を有するシクロプロピル化合物は先のスキームに示すように製造してもよい。たとえば、4−置換ベンズアルデヒドとトリエチルホスホノアルカノエート(A)のHorner Emmons反応によりオレフィン含有中間体を得る。この反応はTHFまたはDMFのような溶媒中、塩基(たとえば;NaH、tert−ブトキシナトリウムなど)の存在下で行ってもよい。たとえば、;Synthesis 661−664(1986)およびSynth.Communication 18,1349−1362(1988)に記載の手順を使用して中間体(A2)を合成してもよい。実施例1に記載の反応順序を使用して標的化合物(B1およびB2)を合成してもよい。
【0190】
【化80】
スキーム9
ヘテロアリールアミンA1が変化する式Iの標的化合物は、先のスキーム9に示すような反応順序に従って製造してもよい。脂肪族アルデヒド(A25)によるアリールアミン(A24)の還元アミノ化により脂肪族鎖を有する中間体A26を得る。この反応は還元試薬として、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムボロヒドリドを使用し、溶媒として塩化メチレン、エチルアルコールまたはテトラヒドロフランを使用することにより、好ましくは行ってもよい。2−アミノピリジンのような市販のヘテロアリールアミンを直接使用してもよい。ある事例では、イミダゾールおよびピラゾール由来アミンのような保護されたヘテロアリールを先に示すように使用してもよい。A26の脱シリルはフッ化セシウム、フッ化カリウムなどのような試薬を使用して行うことができる。生成したアルコールA27はいくつかの実施例(たとえば実施例4)に示すように、置換されたフェノールと反応することができる。トリチル、Cbzまたは他の保護された基は文献で既知の手順により容易に除去することができる。
【0191】
【化81】
スキーム10
6−アミノピリジル系を含む式Iの化合物はスキーム10に示すように製造してもよい。中間体1はJ.Med.Chem 43,22,2000に記載されたように製造することができる。1のヒドロキシル基は、たとえば;ter−ブチルジメチルシリルクロリドおよびイミダゾールを使用してシリルエーテルとして保護することができる。生成された中間体と(DMF中の水素化ナトリウム)のような塩基およびアルキルハライドを反応させ、シリルエーテルの脱保護後、中間体2を得る。2と先のスキーム8に記載されたフェノール中間体A3とのMitsunobu反応によりフェノールエーテルを含む化合物を得る。たとえばジクロロメタンのような溶媒中でトリフルオロ酢酸を使用してBoc基を除去し、その後先のスキーム6で説明したようにエステル基を加水分解し、標的化合物4を得る。
【0192】
【化82】
スキーム11
フェニル環Aに置換基を有する式Iの化合物は先のスキームに示すように合成することができる。たとえば、4−置換ベンズアルデヒドとトリエチルホスホノ酢酸とのHorner−Emmons反応により、オレフィン含有中間体を得る。この反応はTHFまたはDMFのような溶媒中で塩基(たとえば;NaH,tert−ブトキシナトリウムなど)の存在下で行ってもよい。中間体はKowalskiにより開発され、J.Am.Chem Soc.,108,1429−30,1985およびJ.Org.Chem.57,7194,7208,1992に記載された手順を使用してホモログ化することができる。実施例1の工程3に記載の反応条件を使用してシクロプロピル含有中間体を得ることができる。エステルの脱メチル、Mitsunobu反応、脱酸素および加水分解を含むこの中間体の処理により標的化合物を得る。スキーム2の工程4〜7に記載の実験条件を使用して標的化合物を合成してもよい。
【0193】
あるいは、実施例9に示した手順の後で桂皮酸誘導体2からシクロプロピル含有中間体3および標的4を製造してもよい。
【0194】
実施例A
2−[3−ヒドロキシ−1−プロピルアミノ]ピリジン−N−オキシド:
【0195】
【化83】
2−クロロピリジン−N−オキシド(16.6g、100mmoles)、3−アミノ−1−プロパノール(15.3ml、200mmoles)、NaHCO3(42g、0.5mole)およびtert−アミルアルコール(100ml)の混合物を加熱還流した。23時間後、反応物を冷却し、CH2Cl2(300ml)で希釈し、濾過して不要な材料を除去した。濾液を濃縮し、褐色オイルを得た。オイルは一晩減圧乾燥した。エーテル(100ml)を添加して褐色の個体を得た。エーテルはデカントし、固体はさらにエーテル/アセトニトリル(3/1)で洗浄した。得られた固体は減圧下で67℃に加熱し、所望する生成物(13.5g)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0196】
実施例1
2−[4−[3−(2−ピリジニルアミノ)プロポキシ]フェニル]シクロプロパン酢酸、モノ(トリフルオロ酢酸)
【0197】
【化84】
工程1
【0198】
【化85】
DMF(150mL)中のトランス−4−ヒドロキシ桂皮酸(16.4g)およびイミダゾール(20.4g)の溶液に、DMF(50mL)中のt−ブチルジメチルシリルクロリド(31.7g)の溶液を室温で一度に添加した。反応物を1時間撹拌し、その後溶媒を減圧除去した。残留オイルはエーテルおよび5%水性クエン酸間に分配した。有機相は水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して濃縮し、無色オイル(41.6g)を得て、それはさらに精製せずに使用した。1H NMRは提案構造と一致した。
工程2
【0199】
【化86】
エーテル(250mL)中の工程1(30.0g)の生成物の溶液を窒素下で炎で滅菌乾燥したフラスコに入れ0℃に冷却した。250mLのジイソブチルアルミニウムヒドリド(200mL)(THF中1.0M)の溶液を1時間かけて滴下して加え、添加完了後0℃でさらに1時間撹拌を続けた。その後反応物を激しく撹拌しながら、飽和塩化アンモニウム溶液(200mL)で注意深く反応を停止した。混合物は2時間撹拌し、濾過し、エーテルで洗浄して相を分離し、有機部分を濃縮した。残留オイルはシリカゲルカラムにかけ、25%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、粘性の無色オイル(6.6g)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0200】
工程3
【0201】
【化87】
ジヨードメタン(2.14g)および塩化メチレン(10mL)の溶液を窒素下で炎で滅菌乾燥したフラスコに入れた。溶液は0℃に冷却し、ジエチル亜鉛(ヘキサン中1.0M溶液;4.0mL)を速やかに添加した。溶液は0℃で15分間撹拌し、5mLの塩化メチレン中の工程2の生成物(1.0g)の溶液を滴下して加えた。反応物を室温に温めながら90分間撹拌し、その後水(5mL)で反応を停止し、0.25M HClと酢酸エチル間に分配した。水性部分を別の溶媒で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して濃縮し、残渣はシリカゲルカラムにかけ、25%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、無色の重い液体(510mg)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0202】
工程4
【0203】
【化88】
塩化メチレン(25mL)中の塩化オキサリル(1.71g)の溶液は窒素下で−60℃に冷却し、CH2Cl2(5mL)中のDMSO溶液を滴下して加え、2分間撹拌を続けた。次に、CH2Cl2(5mL)中の工程3の生成物(3.3g)の溶液の溶液を5分間かけて滴下して加え、得られた混合物を−60℃で15分間撹拌した。その後、トリエチルアミン(6.07g)を速やかに添加し、混合物は−60℃で5分間撹拌し、その後室温に戻した。反応物は水(50mL)で希釈し、塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機抽出物を1% HCl溶液、5%炭酸ナトリウム溶液およびブラインで連続して洗浄した。MgSO4で乾燥して濃縮した後、残渣はシリカゲルカラム上で25%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、淡黄色液体(2.85g)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0204】
工程5
【0205】
【化89】
THF(15mL)中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(5.14g)の溶液に窒素下、0℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(15mL、THF溶液中1.0M溶液)を添加した。15分後に、THF(20mL)中の工程4の生成物(2.8g)の溶液を滴下して加え、15分間撹拌を続けた。反応物はエーテルと水で分配し、相を分離した。水性部分は別のエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物はブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残渣はシリカゲルカラム上で10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、液体(1.78g)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0206】
工程6
【0207】
【化90】
工程5の生成物(1.75g)、アセトニトリル(45mL)および1N HCl(12mL)の溶液を窒素下で15時間64℃に温めた。その後反応物を冷却し、エーテルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液で分配した。水性部分は別のエーテルで完全に抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残渣はシリカゲルカラム上で35%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、粘性オイル(491mg)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0208】
工程7
【0209】
【化91】
水(5mL)中の工程6の生成物(490mg)の懸濁液に水(5mL)中の硝酸銀溶液(1.0g)および水(5mL)中の水酸化ナトリウム(480mg)を室温で連続して添加した。黒色混合物は1時間撹拌し、セライトのパッドで濾過した。濾液は1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮して褐色残渣とし、エタノールと4N HCl/ジオキサン(30mL)の1:1混合物で18時間室温処理した。反応物は濃縮し、残渣はシリカゲルカラム上で25%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、金色オイル(226mg)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0210】
工程8
【0211】
【化92】
DMF(3mL)中の工程7の生成物(220mg)の溶液に、窒素下で2−[3−ヒドロキシ−1−プロピル)アミノ]ピリジン−N−オキシド(実施例A)およびトリフェニルホスフィン(315mg)を添加した。溶液は室温で数分間撹拌し、その後DMF(2mL)中のジエチルアゾジカルボン酸(209mg)の溶液を滴下して加えた。反応物は18時間撹拌し、溶媒は減圧除去した。残渣はシリカゲルカラム上で94%CH2Cl2−5%CH3OH−1%NH4OHで溶出して精製し、粘性金色オイル(125mg)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0212】
工程9
【0213】
【化93】
工程8の生成物(120mg)、10%Pd/炭素(125mg)、シクロヘキセン(1.0mL)およびイソプロパノール(10mL)の混合物を3時間還流した。反応混合物は冷却し、セライトのパッドで濾過し、過剰のイソプロパノールで洗浄した。濾液は濃縮し、残渣はシリカゲルカラム上で97%CH2Cl2−2.5%CH3OHおよび0.5%NH4OHで溶出して精製し、無色オイル(74mg)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0214】
工程10
【0215】
【化94】
メタノール(5mL)中の工程9の生成物(70mg)および1N 水酸化ナトリウム(5mL)の溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物はトリフルオロ酢酸(1mL)で反応を停止し、濃縮した。残渣は逆相HPLC上でアセトニトリル/水(0.5%、TFA)グラジエントを使用して精製し、粘性オイル(36mg)として所望する生成物を得た。元素分析:
【0216】
【化95】
1H NMRは提案構造と一致した。
【0217】
実施例2
2−[4−[3−(2−ピリジニルアミノ)プロポキシ]フェニル]シクロペンタン酢酸
【0218】
【化96】
工程1
ジエチルエーテル(50mL)中の2−クロロシクロペンタノン(10.0g)の溶液を窒素下で炎で滅菌乾燥したフラスコに入れた。室温で撹拌しながら、4−メトキシフェニルマグネシウムブロミド(170mL;THF中0.5M溶液)を滴下して加えた。発熱反応が続いて起こり、添加完了後さらに撹拌を30分間継続した。1N HCl(150mL)で反応を停止し、相を分離した。水性部分を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機部分を水およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。残渣はシリカゲルカラム上で25%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、暗色オイル(4.1g)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0219】
工程2
THF(10mL)中の水素化ナトリウム(310mg、60%分散液)を窒素下で炎で滅菌乾燥したフラスコに懸濁した。THF(5mL)中のトリエチルホスホノ酢酸(1.74g)溶液を滴下して加え、反応物を室温で30分間撹拌した。THF(5mL)中の工程1の生成物(1g)の溶液を一度に添加し、反応物を1時間還流した。反応物を冷却し、1N HClと酢酸エチルで分配した。水性部分を別の酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。残渣はシリカゲルカラム上で20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、液体(800mg)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0220】
工程3
エタノール中の工程2の生成物(800mg)の溶液は60psi水素圧下、室温で3時間、5% Pd/Cと共にParr水素化装置中で振とうした。反応混合物は濾過して濃縮し、残留オイル(691mg)はさらに精製せずに次の工程で使用した。1H NMRは提案構造と一致した。
【0221】
工程4
塩化メチレン(15mL)中の工程3の生成物(2.70g)の溶液に三臭化ホウ素(25mL,CH2Cl2中1.0M溶液)を室温で10分間かけて添加した。室温で1時間撹拌後、反応をエタノールで停止し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと10% 炭酸水素ナトリウム溶液で分配した。水性部分を別の溶媒で抽出し、合わせた有機溶媒をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上で25%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、金色オイル(1.74g)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0222】
工程5
工程5で生成される表題化合物は、実施例1の工程8で記載されたものと同様の手順を使用して、工程4で記載された生成物(1.60g)から製造した。粗生成物はシリカゲルカラム上で95%CH2Cl2−4%CH3OH−1%NH4OHで溶出して精製し、金色オイル(2.08g)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0223】
工程6
工程6で生成される化合物は、実施例1の工程9で記載されたものと同様の手順を使用して、工程5で記載された生成物(2.0g)から製造した。粗生成物はシリカゲルカラム上で97%CH2Cl2−2%CH3OH−1%NH4OHで溶出して精製し、粘性オイル(1.2g)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0224】
工程7
表題化合物は、実施例1の工程10で記載されたものと同様の手順を使用して、工程6で記載された生成物(500mg)から製造した。粗生成物は同様の手順で精製し、粘性の無色ガラス状物(272mg)を得た。元素分析:
【0225】
【化97】
1H−NMRは提案構造と一致した。
【0226】
実施例3
3−[4−[3−(2−ピリジニルアミノ)プロポキシ]フェニル]シクロペンタン酢酸
【0227】
【化98】
工程1
出発物質はWilds and Johnson,J.A.C.S.,67,286−290,1945の手順に従って製造した。化合物は実施例2の工程2で記載されたものと同様の手順を使用して、3−(4−メトキシフェニル)シクロペンテノン(2.5g)から製造した。粗生成物はシリカゲルカラム上で30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、橙色固体(1.53g)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0228】
工程2
エタノール中の工程1の生成物(1.5g)の溶液は5psi水素圧下、室温で8時間、4% Pd/Cと共にParr水素化装置中で振とうした。反応混合物は濾過して濃縮し、粗生成物はシリカゲルカラム上で25%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、液体(1.35g)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0229】
工程3
工程3で生成される化合物は実施例2の工程4で記載されたものと同様の手順を使用して、工程2で記載された生成物(1.3g)から製造した。粗生成物はシリカゲルカラム上で30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、液体(1.22g)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0230】
工程4
工程4で生成される化合物は実施例1の工程8で記載されたものと同様の手順を使用して、工程3で記載された生成物(600mg)から製造した。粗生成物はシリカゲルカラム上で96.5%CH2Cl2−3.0%CH3OH−0.5%NH4OHで溶出して精製し、金色オイル(606mg)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0231】
工程5
工程5で生成される化合物は実施例1の工程9で記載されたものと同様の手順を使用して、工程4で記載された生成物(595mg)から製造した。粗生成物はシリカゲルカラム上で97.5%CH2Cl2−2.0%CH3OH−0.5%NH4OHで溶出して精製し、半固体(320mg)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0232】
工程6
表題化合物は実施例1の工程10で記載されたものと同様の手順を使用して、工程5で記載された生成物(310mg)から製造した。粗生成物は同様の手順で精製し、白色固体(191mg)を得た。元素分析:
【0233】
【化99】
1H NMRは提案構造と一致した。
【0234】
実施例4
2,2−ジフルオロ−3−[4−[3−(2−ピリジニルアミノ)プロポキシ]フェニル]シクロプロパン−酢酸
【0235】
【化100】
工程1
無水エタノール(300ml)および4N HCl/ジオキサン(100ml)中の4−メトキシトランス桂皮酸(20g)の溶液は室温で16時間撹拌した。溶液は濃縮し、残渣はシリカゲルカラム上で25%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、低融点固体(17.5g)を得て、室温で放置してガラス状物質を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0236】
工程2
THF(150mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(24.66g)の溶液を窒素下で炎で滅菌乾燥したフラスコに入れ、0℃に冷却した。n−BuLi溶液(ヘキサン中2.5M;64ml)を10分間かけて滴下して加え、添加完了後さらに15分間撹拌を継続した。この溶液を窒素下で炎で滅菌乾燥した別のフラスコのTHF(150ml)中のジブロモメタン(27.8g)溶液に−70℃で滴下して加えた。5分後に、THF(5mL)中の工程1のエステル(10.0g)溶液を5分間かけて滴下して加え、10分後にさらに2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(6.85g)を添加し、続いてn−BuLi溶液(ヘキサン中2.5M;155ml)を滴下して加えた。冷却浴を室温での水浴に置き換え、反応物を15分間撹拌した後、氷冷酸性エタノール溶液(625mlエタノール中の125mlアセチルクロリドから調製)に注いだ。混合物は数回エーテルで抽出し、合わせた抽出物は10%硫酸、5%炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。濾液は濃縮し、残渣はシリカゲルカラム上で20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、暗赤色オイル(2.46g)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0237】
工程3
工程2のエステル(2.4g)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(10.7g)およびジグリム(90ml)の混合物をN2下で16時間還流した。反応物を冷却し、酢酸エチルと水に分配した。水性部分を別の酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物は水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。濾液は濃縮し、残渣はシリカゲルカラム上で20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、金色オイル(1.23g)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0238】
工程4
塩化メチレン(25ml)中の工程3のエステル(1.2g)溶液をN2下、0℃で冷却し、三臭化ホウ素(塩化メチレン中1.0M;10ml)を滴下して加えた。反応物は室温に戻しながら30分間撹拌した。反応はエタノール(10ml)で注意深く停止し、15分間撹拌して、濃縮した。反応物は酢酸エチルと10% 炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。水性部分を別の酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。濾液は濃縮し、残渣はシリカゲルカラム上で30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、淡黄色固体(863mg)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0239】
工程5
THF(25ml)中の工程4の生成物(1.0g)溶液に2−[(3−ヒドロキシ−1−プロピル)アミノ]ピリジン−N−オキシド(841mg)およびトリフェニルホスフィン(1.31g)を添加した。溶液は室温で数分間撹拌し、THF(15ml)中のジエチルアゾジカルボン酸(871mg)溶液を滴下して加えた。反応物を18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣はシリカゲルカラム上で97%CH2Cl2−2.5%CH3OH−0.5%NH4OHで溶出して精製し、金色オイル(1.02g)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0240】
工程6
工程5の生成物(500mg)、10% Pd/炭素(128mg)、ギ酸アンモニウム(543mg)およびメタノール(10ml)の混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物は濃縮し、残渣はシリカゲルカラム上で97.5%CH2Cl2−2%CH3OH−0.5%NH4OHで溶出して精製し、粘性オイル(189mg)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0241】
工程7
メタノール(5ml)中の工程6の生成物(180mg)および1N 水酸化ナトリウム(5ml)の溶液を室温で6時間撹拌した。反応はトリフルオロ酢酸(2ml)で停止し、濃縮した。残渣は逆相HPLC上でアセトニトリル/水(0.5% TFA)グラジエントを使用して精製し、粘性オイル(80mg)として消耗する生成物を得た。1H NMRは提案構造と一致した。元素分析:
【0242】
【化101】
実施例5
2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0243】
【化102】
工程1
2−(3−メチル−2−ピリジニル)1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
純粋な2−アミノ−3−ピコリン(91g、0.84mol)に無水フタル酸(125g、0.84mol)を添加し、得られた固体混合物を120℃で加熱し、反応混合物から水を蒸留除去した。反応混合物は室温に戻し、固体は塩化メチレン(1L)に溶解した。有機溶液は水(2x500ml)、ブライン(1x500ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。着色溶液は活性炭で処理して濾過し、濾液は減圧下で濃縮した。濃縮した残渣にエーテル(300ml)を添加し、室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、エーテルで洗浄して乾燥し、176g(88%)の白色固体を得た。
【0244】
【化103】
質量分析:
【0245】
【化104】
工程2
2−[3−(ジブロモメチル)−2−ピリジニル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
CCl4(160mL中の)2−(3−メチル−2−ピリニジル)1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(14.6g、61mmol)およびNBS(25g、140mmol)の懸濁溶液にAIBN(0.1g)を添加し、反応混合物を還流して太陽灯で照射した。出発物質がすべて消費されるまでAIBN(0.1g)を30分毎に添加した。混合物を室温に戻し、固体は濾過した。固体は塩化メチレン(400ml))に溶解し、5% Na2S2O3(3x150ml)、水(1x150ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒は減圧下で除去した。濃縮固体はエーテルに懸濁した。固体を濾過し、乾燥して20.5g(84.5%)の黄色固体を得た。
【0246】
【化105】
質量分析:
【0247】
【化106】
工程3
2−アミノ−3−ピリジンカルボクスアルデヒド
化合物はA.E.Moormann et al.,Synthetic Communications,17(14),1695−1699(1987)に記載された手順に従って製造した。エタノール(250ml)中の2−[3−(ジブロモメチル)−2−ピリニジル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(20g、50mmol)溶液に濃NH4OH(25ml)を4℃で添加した。反応混合物は4℃で10分間撹拌し、続いて室温で1時間撹拌した。反応混合物は減圧下で濃縮した。濃縮残渣に濃HCl(150ml)を添加し、混合物を3時間還流した。反応混合物を室温に戻し、濃縮した。濃縮残渣に水(25ml)を添加し、続いて飽和K2CO3を添加して溶液を中和した。溶液は塩化メチレン(3x150ml)で抽出した。合わせた有機溶液は水(3x150ml)、ブライン(1x200ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濃縮した。濃縮残渣はエーテルに懸濁して濾過し、エーテルで洗浄して4.3g(70%)の黄色固体を得た。
【0248】
【化107】
工程4
2−メチル−1,8−ナフチリジン
化合物はE.M.Hawes and D.G.Wibberley,J.Chem.Soc.(C),1966,315に記載された手順に従って製造した。エタノール(3ml)中の2−アミノ−3−ピリジンカルボクスアルデヒド(2g、16mmol)溶液にアセトン(1.9g、32mmol)およびぺぺリジン(0.34g、4mmol)を添加し、反応混合物を24時間還流した。反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮した。濃縮残渣にエーテルを添加した。固体を濾過し、乾燥して1.62g(69%)の黄色固体を得た。
【0249】
【化108】
工程5
2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン
化合物はWO0033838に記載された手順に従って製造した。エタノール(35ml)中の2−メチル−1,8−ナフチリジン(2g、13.9mmol)溶液に10% Pd/Cを添加し、反応混合物を24時間、H2(10psi)下で撹拌した。パラジウムはセライトで濾過し、過剰のエタノールで洗浄した。濾液は減圧濃縮し、1.7g(83%)の桃色固体を得た。
【0250】
【化109】
質量分析:
【0251】
【化110】
工程6
2−メチル−8−(tert−ブトキシカルボニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン
化合物はWO0033838に記載された手順に従って製造した。塩化メチレン(10ml)中の2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(1g、6.7mmol)溶液にジ−tert−ブチル−ジ炭酸(3g、13mmol)、トリエチルアミン(0.68g、6.7mmol)および4−DMAP(50mg)を添加し、反応混合物を一晩還流した。反応混合物は減圧濃縮した。濃縮残渣はシリカゲル上(塩化メチレン中1% メタノール)で精製し、1.1g(69%)の橙色固体を得た。
【0252】
【化111】
工程7
エチル[8−(tert−ブトキシカルボニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル]酢酸
化合物はWO0033838に記載された手順に従って製造した。THF(10ml)中の2−メチル−8−(tert−ブトキシカルボニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(1.4g、5.6mmol)およびジエチル炭酸(2.5g、20mmol)溶液に−78℃でLDA(ヘキサン中の2M溶液を8ml)を添加し、−78℃で40分間撹拌した。反応は飽和NH4Clで停止し、酢酸エチル(2x100ml)で抽出した。合わせた有機溶液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、1.5g(83%)の黄色オイルを得た。
【0253】
【化112】
工程8
2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)−1−エタノール
化合物はWO0033838に記載された手順に従って製造した。THF(20ml)中のエチル[8−(tert−ブトキシカルボニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル]酢酸(3.8g、11.8mmol)溶液にLiBH4(ヘキサン中2M溶液を7.6ml、15.2mmol)を添加し、一晩還流した。反応混合物は氷浴で冷却し、水で反応を停止した。混合物は酢酸エチル(3x50ml)で抽出した。合わせた有機溶液はMgSO4で乾燥し、濃縮して減圧下で乾燥して2.9gのオイルを得た。オイルは塩化メチレン(10ml)に溶解し、ジオキサン(10ml)中の4N HClを添加した。溶液は室温で4時間撹拌し、減圧下で濃縮した。濃縮残渣に1:1/1N NaOH:ブライン(50ml)を添加し、塩化メチレン(3x80ml)で抽出した。合わせた有機溶液は濃縮し、シリカゲルで精製して、1g(47%)のオイルを得た。
【0254】
【化113】
工程9
乾燥THF(4ml)中の2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)−1−エタノール(WO00/33838;0.18g、1mmol)およびPPh3(0.26g、1mmol)溶液に、シクロプロピルフェノール(0.1g、0.45mmol)およびジイソプロピルアゾジカルボン酸(0.17g、1mmol)を添加した。反応混合物は室温で撹拌した。18時間後、混合物を減圧下で濃縮し、逆相HPLCで精製した。表題化合物のエチルエステル(0.1g、45%)は3mLの50%アセトニトリル水溶液に溶解し、LiOHを添加した。反応混合物は50℃で1時間加熱し、続いてTFAを添加して酸性化した。残渣は逆相HPLCで精製し、TFA塩として表題化合物(50mg、53%)を得た:
【0255】
【化114】
実施例6
2−[3−メチル−4−[3−(2−ピリジニルアミノ)プロポキシ]フェニル]シクロプロパン−酢酸
【0256】
【化115】
工程1
4−ヒドロキシ−3−メチルベンズアルデヒド(3.0g、22mmol)はDMF(25ml)に溶解した。イミダゾール(2.72g、40ml)およびジメチル−t−ブチルシリルクロリド(3.76g、25mmol)を添加した。30分後、生成物は酢酸エチルで抽出し、H2Oで洗浄した。水相は別の酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相はH2O、ブラインで洗浄し、乾燥した。粗生成物は減圧蒸留し、透明なオイル4.1gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0257】
工程2
N2下、40ml THF中のトリエチルホスホノ酢酸(4.5g、20mmol)溶液を40ml THF中の水素化ナトリウム(0.8g、20mmol、鉱物オイル中60%分散液)の懸濁液に0℃で添加した。得られた混合物は0℃で30分間撹拌した。20ml THF中の工程1の生成物(4.1g、16.4mmol)の溶液を添加した。反応物は室温に戻し、還流下で1時間撹拌した。冷却した反応物は1N HCl溶液で反応を停止した。生成物は酢酸エチルで抽出した。水相は別の酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル相はH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、EA/ヘキサン5/95)で精製し、無色液体4.5gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0258】
工程3
35ml THF中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(4.8g、33.7mmol)溶液にn−BuLi(12.4ml、30.9mmol、ヘキサン中2.5M)を0℃で添加し、LTMPを形成した。別のフラスコで、30ml THF中の工程2の生成物(4.5g、14.04mmol)およびジブロモメタン(5.3g、30.9mmol)の溶液を−70℃に冷却した。30分後、LTMP溶液を−70℃に冷却し、上記の溶液に−65℃で30分かけてカニューレにより添加した。10分後、リチウムビス(トリメチル)シリルアミド溶液(28ml、28mmol、THF中1M)を−70℃で15分間かけて添加した。得られた混合物は−20℃に温め、その後−70℃に戻した。s−BuLi溶液(43.2ml、56.2mmol、シクロヘキサン中1.3M)を−60℃で15分間かけて添加した。混合物は室温に戻した。n−BuLi溶液(12.4ml、28mmol、シクロヘキサン中2.5)を反応物に添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物は−70℃に冷却し、カニューレにより酸性エタノール溶液(15ml アセチルクロリドおよび75mlエタノール)に0℃で1時間かけて移した。得られた混合物は280ml エーテルで希釈し、280mlの10% HCl溶液で洗浄した。水相はエーテルで抽出した。合わせた有機相はブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=5/95)で精製し、褐色液体1.65gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0259】
工程4
N2下、ジエチル亜鉛(5.5ml、5.5mmol、ヘキサン中1.0M)溶液を15ml ジクロロメタン中のジヨードメタン(2.95g、11.0mmol)溶液に0℃で添加した。15分後、5ml ジクロロメタン中の工程3の生成物(1.65g、4.9mmol)を0℃で滴下して加えた。反応物は35℃に温めた。30分後、反応物は0℃に冷却し、H2Oで反応を停止した。生成物は酢酸エチルで抽出し、1N HClで洗浄した。水相は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相はH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、濃縮して褐色オイル1.22gを得た。この生成物はそれ以上精製せずに使用した。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0260】
工程5
フッ化カリウム(0.3g、5.1mmol)を15ml DMFおよび1.0ml H2O中の工程4の生成物(1.22g、3.5mmol)に添加した。反応物は室温で18時間撹拌した。生成物は酢酸エチルで抽出した。水相は別の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相はH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、EA/ヘキサン=3/7)で精製し、淡褐色オイル0.373gを得た。この生成物はそれ以上精製せずに使用した。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0261】
工程6
3ml THF中のジエチルアゾジカルボン酸(0.348g、2.0mmol)を12ml THF中の工程5の生成物(0.37g、1.6mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.525g、2.0mmol)の溶液に室温で添加した。15分後、2−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)ピリジンN−オキシド(0.336g、2mmol)を添加した。反応物は室温で18時間撹拌し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、C2HCl2/CH3OH/NH4OH=98.5/1/0.5)で精製し、淡褐色オイル0.127gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0262】
工程7
5ml メタノール中の工程6の生成物(0.25g、0.65mmol)、ギ酸アンモニウム(0.41g、6.5mmol)、および10% パラジウム/炭素(0.075g、0.07mmol)の溶液を室温で20時間撹拌した。別のギ酸アンモニウム(0.41g、6.5mmol)、および10% パラジウム/炭素(0.075g、0.07mmol)を添加した。20時間後、反応物はCelite(登録商標)の短いカラムで濾過し、エタノールで洗浄した。濾液は濃縮し、残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、C2HCl2/CH3OH/NH4OH=98.5/1/0.5)で精製し、淡褐色オイル0.127gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0263】
工程8
5ml 1N NaOHおよび5ml メタノール中の工程7の生成物(0.095g、0.26mmol)を室温で18時間撹拌した。反応物は1.5ml トリフルオロ酢酸で酸性化し、濃縮した。残渣はアセトニトリルグラジエント10−50%を使用して30分間かけてHPLCで精製し、40.3mgを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0264】
【化116】
【0265】
【化117】
元素分析:
【0266】
【化118】
実施例7
2−[2−メトキシ−4−[3−(2−ピリジニルアミノ)プロポキシ]フェニル]シクロプロパン酢酸
【0267】
【化119】
表題化合物は実施例6の製造のために記載された一般手順に従って製造した:
【0268】
【化120】
元素分析:
【0269】
【化121】
実施例8
2−[2−メチル−4−[3−(2−ピリジニルアミノ)プロポキシ]フェニル]シクロプロパン−酢酸
【0270】
【化122】
工程1
3,4−ジメチルアニソール(6.0g、44.0mmol)は200ml メタノールに溶解した。300ml メタノール中の硝酸アンモニウムセリウム(IV)溶液を5分間かけて室温で添加し、反応物は10分間撹拌した。反応物は300ml H2Oで希釈した。生成物はジクロロメタンで抽出した。有機相はブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=1/9)で精製し、緑色を帯びた液体5.7gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0271】
工程2
50ml THF中のトリエチルホスホノ酢酸(11.2g、50mmol)を50ml THF中の水素化ナトリウム(1.2g、50mmol)の混合物に0℃で添加した。30分後、25ml THF中の工程1の生成物(5.7g、40mmol)溶液を0℃で添加した。反応物は1時間加熱還流した。反応物は酢酸エチル、および1N HClで希釈した。水相は別の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相はH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=15/85)で精製し、無色液体7.89gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0272】
工程3
n−ブチルリチウム(17.6ml、44mmol、ヘキサン中2.5M)溶液を50ml THF中の2,2,6,6,−テトラメチルピペリジン(6.8g、48mmol)溶液に0℃で添加し、LTMPを形成した。別のフラスコで、40ml THF中の工程2の生成物(4.4g、20mmol)およびジブロモメタン(7.6g、44mmol)の溶液を−70℃に冷却した。30分後、LTMP溶液を−70℃に冷却し、上記の溶液に−65℃で30分間かけてカニューレにより添加した。10分後、リチウムビス(トリメチル)シリルアミド溶液(40ml、40mmol、THF中1M)を−70℃で15分間かけて添加した。得られた混合物は−20℃に温め、その後−70℃に戻した。s−ブチルリチウム溶液(61.6ml、80mmol、シクロヘキサン中1.3M)を−60℃で15分間かけて添加した。混合物は室温に戻した。n−BuLi溶液(17.6ml、40mmol、シクロヘキサン中2.5)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物は−70℃に冷却し、カニューレにより酸性エタノール溶液(20ml アセチルクロリドおよび100mlエタノール)に0℃で1時間かけて移した。得られた混合物は400ml エーテルで希釈し、400ml 10% HCl溶液で洗浄した。水相はエーテルで抽出した。合わせた有機相はブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=1/9)で精製し、褐色液体1.17gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0273】
工程4
N2下、ジエチル亜鉛溶液(5.5ml、5.5mmol、ヘキサン中1.0M)を15ml ジクロロメタン中のジヨードメタン(2.95g、11.0mmol)溶液に0℃で添加した。15分後、5mlジクロロメタン中の工程3の生成物(1.15g、4.9mmol)を0℃で滴下して加えた。反応物は35℃に30分間温めた。反応物は0℃でH2Oにより反応を停止し、1N HClで酸性化した。水相は別の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相はH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して褐色オイル1.42gを得た。この生成物はそれ以上精製せずに使用した。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0274】
工程5
工程4の生成物(1.42g、5.7mmol)を15ml ジクロロメタンに溶解した。N2下、三臭化ホウ素溶液(11ml、11mmol、ジクロロメタン中1M)を上記溶液に0℃で滴下して加えた。反応物は室温に戻した。30分後、エタノールで注意深く反応を停止した。生成物は酢酸エチルで抽出し、1N HClで洗浄した。有機相はさらに5% NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=2/8)で精製し、淡褐色オイル0.175gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0275】
工程6
1ml THF中のジエチルアゾジカルボン酸(174mg、1.0mmol)溶液を5ml THF中の工程5の生成物(175mg、0.75mmol)およびトリフェニルホスフィン(262mg、1mmol)の溶液に室温で添加し、15分間撹拌した。2−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)ピリジンN−オキシド(168mg、1mmol)を添加した。反応物は室温で18時間撹拌し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、CH2Cl2/CH3OH/NH4OH−98.5/1/0.5)で精製し、淡褐色オイル127mgを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0276】
工程7
工程6の生成物(127mg、0.3mmol)、10% Pd/C(50mg、0.04mmol)、シクロヘキセン(2.0ml、17.8ml)、および2−プロパノール(5.0ml)の混合物を4時間加熱還流した。反応物は室温に戻した。別の10% Pd/C(50mg、0.04mmol)を添加した。18時間還流後、反応物は室温に戻し、Celite(登録商標)の短いカラムで濾過し、2−プロパノール 100mlで洗浄した。濾液を濃縮し、85mgのオイルを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0277】
工程8
工程7の生成物(70mg、0.19mmol)は5ml メタノールおよび5ml 1N 水酸化ナトリウム溶液中に溶解した。反応物は室温で5.5時間撹拌し、2ml トリフルオロ酢酸で酸性化して濃縮した。残渣はアセトニトリルグラジエント10−50%を使用して30分間かけてHPLCで精製し、ゴム状固体82.7mgを得た。
【0278】
【化123】
元素分析:
【0279】
【化124】
実施例9
2−[3−フルオロ−4−[3−(2−ピリジニルアミノ)プロポキシ]フェニル]シクロプロパン−酢酸
【0280】
【化125】
工程1
50ml THF中のトリエチルホスホノ酢酸(16.8g、75mmol)溶液を125ml THF中の水素化ナトリウム(1.8g、75mmol)の混合物に0℃で添加した。30分後、25ml THF中の3−フルオロ−p−アニスアルデヒド(10.0g、64.9mmol)を0℃で添加し、反応物を室温で30分間撹拌した。反応物は酢酸エチルで希釈し、1N HCl溶液で洗浄した。水相は別の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相はH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=1/4)で精製し、無色液体12.9gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0281】
工程2
工程1の生成物(8.4g、37.5mmol)は75ml THFに溶解した。N2下、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(150ml、THF中1M)溶液を0℃で30分間かけて添加した。反応物は30分間撹拌し、250ml 1N HCl溶液で反応を停止した。混合物を15分間撹拌し、Celite(登録商標)の短いカラムで濾過した。生成物は酢酸エチルで抽出した。水相は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相はMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=2/3)で精製し、白色固体3.32gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0282】
工程3
N2下、ジエチル亜鉛溶液(75ml、75mmol、ヘキサン中1.0M)を200ml 塩化メチレン中のジヨードメタン(40.2g、150mmol)溶液に0℃で滴下して加えた。15分間0℃で撹拌後、50ml塩化メチレン中の工程2の生成物(10.6g、58.2mmol)の溶液を0℃で滴下して加えた。反応物は35℃に温めた。30分後、0℃でH2Oにより反応を停止し、1N HClで酸性化した。水相は別の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相はH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=2/3)で精製し、淡褐色オイル9.6gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0283】
工程4
N2下、30ml 塩化メチレン中のDMSO(8.6g、110mmol)を30ml 塩化メチレン中のオキザリルクロリド(7.0g、55.0mmol)溶液に−60℃で滴下して加え、2分間撹拌した。40ml塩化メチレン中の工程3の生成物(9.6g、48.9mmol)の溶液を−60℃で添加し、反応物を15分間撹拌した。トリエチルアミン(22.8g、225mmol)を−60℃で添加した。反応物は15分間撹拌し、室温に戻した。反応は50ml H2Oで停止し、生成物は塩化メチレンで抽出した。有機相は1% HCl、5% Na2CO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=3/7)で精製し、白色固体7.32gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0284】
工程5
N2雰囲気下、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(50ml、THF中1.0M)を90ml THF中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(17.1g、37.6mmol)の混合物に0℃で滴下して加えた。15分間後、それを60ml THF中の工程4の生成物(7.3g、37.6mmol)に0℃で添加した。反応物は5分間撹拌し、H2Oで反応を停止した。生成物は酢酸エチルで抽出した。水相は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相はH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=1/9)で精製し、無色オイル5.32gを得た。それを150ml THFおよび100ml 2N HCl溶液に溶解した。反応物は還流下で15分間撹拌した。THFを留去し、H2Oおよび酢酸エチルで希釈した。水相は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相は5% NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=1/9)で精製し、無色オイル4.52gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0285】
工程6
6ml H2O中の硝酸銀(3.26g、19.3mmol)溶液を45ml エタノール中の工程5の生成物(2.0g、9.6mmol)の溶液に添加した。6ml H2O中の水酸化ナトリウム(1.54g、38.4mmol)溶液を室温で滴下して加えた。2時間後、反応物はCelite(登録商標)パッドで濾過した。残渣はH2Oで希釈し、エーテル(3x30ml)で抽出した。水相は濃HClで酸性化し、クロロホルムで抽出した。有機相はMgSO4で乾燥し、濃縮し、黄色固体1.82gを得た。この固体はジオキサン中の50ml エタノールおよび25ml 4N HClに溶解した。それを室温で48時間撹拌した。エタノールおよびジオキサンは留去し、淡褐色オイルとして異物のない生成物2.0gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0286】
工程7
工程6の生成物(2.0g、8.6mmol)は15ml 塩化メチレンに溶解した。N2下、三臭化ホウ素溶液(15ml、15mmol、塩化メチレン中1M)を上記の溶液に0℃で滴下して加えた。得られた反応液は室温に戻した。30分後、反応はエタノールで注意深く停止した。生成物は酢酸エチルで抽出し、1N HClで洗浄した。有機相は5% NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=3/7)で精製し、淡褐色オイル1.63gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0287】
工程8
5ml THF中のジエチルアゾジカルボン酸(731mg、4.2mmol)溶液を20ml THF中の工程7の生成物(750mg、3.4mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.1g、4.2mmol)の溶液に室温で添加し、15分間撹拌した。2−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)ピリジンN−オキシド(706mg、4.2mmol)を添加した。反応物は室温で18時間撹拌した。THFを留去し、残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、CH2Cl2/CH3OH/NH4OH−98.5/1/0.5)で精製し、淡褐色オイル835mgを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0288】
工程9
工程8の生成物(835mg、2.15mmol)、10% Pd/C(250mg、0.24mmol)、シクロヘキセン(3.0ml、29.6mmol)、および2−プロパノール(20ml)の混合物は4時間加熱還流した。反応物は室温に戻した。別の10% Pd/C(250mg、0.24mmol)を添加した。4時間還流後、反応物は室温に戻し、Celite(登録商標)の短いカラムで濾過し、2−プロパノールで洗浄した。濾液は濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、CH2Cl2/CH3OH/NH4OH=98.5/1/0.5)で精製し、無色オイル482mgを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0289】
工程10
工程9の生成物(475mg、1.28mmol)は10ml メタノールおよび10ml 1N 水酸化ナトリウム溶液に溶解した。反応物は室温で18時間撹拌し、2ml トリフルオロ酢酸で酸性化した。溶媒は留去した。残渣はアセトニトリルグラジエント10−50%を使用して30分間かけてHPLCで精製し、ゴム状物434mgを得た。
【0290】
【化126】
元素分析:
【0291】
【化127】
実施例10
2−[2−フルオロ−4−[3−(2−ピリジニルアミノ)プロポキシ]フェニル]シクロプロパン−酢酸
【0292】
【化128】
表題化合物は実施例12の製造のために記載された手順に従って製造した:
【0293】
【化129】
元素分析:
【0294】
【化130】
実施例11
2−[4−[2−[6−(メチルアミノ)−2−ピリジニル]エトキシ]フェニル]シクロプロパン−酢酸
【0295】
【化131】
工程1
トランス−4−メトキシ桂皮酸(50g、281mmol)、5ml 濃H2SO4、および500ml エタノールの混合物は還流下で18時間撹拌した。冷却した反応物は飽和NaHCO3溶液で反応を停止した。生成物はエーテルで抽出した。有機相はMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣は室温で固体化させ、淡褐色固体54.8gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0296】
工程2
工程1の生成物(20.6g、100mmol)は150ml THFに溶解した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド(300ml、THF中1M)溶液に添加し、N2下、0℃で20分間かけてTHF(150ml)で希釈した。1時間後、50ml アセトンおよび25ml エタノールで反応を停止した。得られた混合物をH2Oに注ぎ、1N HClで酸性化した。生成物は酢酸エチルで抽出した。有機相はMgSO4で乾燥し、濃縮して灰色がかった白色固体15.62gを得た。この生成物はそれ以上精製せずに使用した。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0297】
工程3
ジエチル亜鉛溶液(100ml、100mmol、ヘキサン中1.0M)を175ml ジクロロメタン中のジヨードメタン(16.1ml、200mmol)溶液に0℃で15分間かけて添加した。15分間0℃で撹拌後、50mlジクロロメタン中の工程2の生成物(15.6g、95mmol)を0℃で15分間かけて滴下して加えた。15分後、5℃で200ml HClにより反応を停止した。生成物はジクロロメタンで抽出した。有機相はMgSO4で乾燥し、濃縮して、金色オイル16.47gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0298】
工程4
工程3の生成物(3.5g、19.6mmol)は40ml ジクロロメタンに溶解した。4−メチルモルホリン−N−オキシド(3.5g、30mmol)および乾燥モレキュラーシーブ(10.0g、4A)を添加した。得られた混合物は室温で15分間撹拌した。過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(0.351g、1.0mmol)を添加した。反応物は室温で2.5時間撹拌し、Celite(登録商標)の短いカラムで濾過した。濾液は濃縮し、残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=3/7)で精製し、金色オイル1.9gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0299】
工程5
N2下、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(90ml、THF中1.0M)を60ml THF中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(29.2g、85mmol)の混合物に0℃で滴下して加えた。15分間後、それに30ml THF中の工程4の生成物(10.0g、56.8mmol)の溶液を0℃で添加した。反応物は5分間撹拌し、H2Oで反応を停止した。生成物は酢酸エチルで抽出した。水相は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相はH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=1/9)で精製し、淡褐色オイル8.6gを得た。それを125ml THFおよび125ml 1.5N HCl溶液に溶解した。得られた溶液は還流下で1時間撹拌した。THFを留去し、残渣はH2Oおよび酢酸エチルで希釈した。水相は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相は5% NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、黄色オイル7.8gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0300】
工程6
20ml H2O中の硝酸銀(13.9g、82.0mmol)溶液を200ml エタノール中の工程5の生成物(7.8g、41.0mmol)の溶液に添加した。10ml H2O中の水酸化ナトリウム(6.6g、164.0mmol)溶液を室温で滴下して加えた。2時間後、反応物はCelite(登録商標)の短いカラムで濾過した。濾液はH2Oで希釈し、エーテル(3x30ml)で抽出した。水相は濃HClで酸性化し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム相はMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣はジオキサン中の150ml エタノールおよび50ml 4N HClに溶解した。得られた反応液を室温で18時間撹拌し、濃縮して褐色オイル7.88gを得た。この生成物はそれ以上精製せずに使用した。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0301】
工程7
三臭化ホウ素溶液(40ml、40mmol、ジクロロメタン中1M)を50ml ジクロロメタン中の工程6の生成物(7.8g、32.9mmol)に0℃で滴下して加えた。得られた反応液は室温に戻した。30分後、反応はエタノールで注意深く停止した。生成物は酢酸エチルで抽出し、1N HClで洗浄した。有機相はさらに5% NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=1/3)で精製し、淡褐色オイル3.84gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0302】
工程8
2ml THF中のジエチルアゾジカルボン酸(348mg、2.0mmol)溶液を10ml THF中の工程7の生成物(275mg、1.25mmol)およびトリフェニルホスフィン(525mg、2.0mmol)の溶液に室温で添加し、15分間撹拌した。6−(メチルアミノ)−2−ピリジルエタノール(304mg、2.0mmol)を添加した。得られた反応混合物は室温で3時間撹拌した。THFを留去し、残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=1/3)で精製し、固体500mgを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0303】
工程9
工程8の生成物(500mg、1.4mmol)は25ml メタノールおよび25ml 1N 水酸化ナトリウム溶液に溶解した。反応物は室温で18時間撹拌し、4ml トリフルオロ酢酸で酸性化し、濃縮した。残渣はアセトニトリルグラジエント15−50%を使用して30分間かけてHPLCで精製し、200mgを得た。
【0304】
【化132】
元素分析:
【0305】
【化133】
実施例12
2−[4−[2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−6−イル)エトキシ]フェニル]−シクロプロパン酢酸
【0306】
【化134】
工程1
2−アミノ−6−メチル−3−ピリジノール
3−ヒドロキシ−6−メチル−2−ニトロピリジン(30g、194.6mmol)は5psiの水素および20% Pd(OH)2/C触媒を使用して50℃で1時間、エタノール溶液中で水素化した。反応終了時に触媒は濾取し、濾液は減圧濃縮し、所望する生成物1を褐色固体(23.68g、98%)として得た。NMRデータは提案構造と一致した。
【0307】
工程2
6−メチル−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オン
クロロアセチルクロリド(0.037ml)は撹拌し、冷却した(0℃)4mL 水中の1(0.500g)、0.810g NaHCO3、および4mL 2−ブタノンの混合物に滴下して加えた。反応終了時に反応混合物を室温に戻し、30分間撹拌し、75℃まで2時間加熱した。反応混合物は室温に戻し、2−ブタノンは減圧下で除去した。水1mLを添加し、固体を濾取し、水で洗浄して粗生成物を得た。固体は温めた(50℃)酢酸エチルに溶解し、シリカゲルの小栓で濾過した。シリカゲルはさらに温かい酢酸エチルで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、所望する生成物2を深橙色固体(0.250g、38%)として得た。NMRデータは提案構造と一致した。
【0308】
工程3
3,4−ジヒドロ−6−メチル−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジンの合成
LiAlH4(0.289g)は撹拌棒および濃縮装置を取り付けた丸底フラスコ中の15mL 乾燥THFにゆっくり添加した。10分間撹拌後、15mL 乾燥THF中の2(1.00g)溶液を滴下して加えた。反応終了後、反応混合物を16時間還流した。反応物は室温に戻し、1M NaOH溶液で反応を停止し、混合物を乳黄色にした。沈殿は濾取し、CH2Cl2で3回洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥、減圧濃縮して、淡褐色オイルとして3(0.910g、99%)を得て、それを放置して固体にした。生成物のNMRデータは提案構造と一致した。
【0309】
工程4
2,3−ジヒドロ−6−メチル−4H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−4−カルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル
35mL DMF中の3(2.96g)、ジ−tert−ブチルジ炭酸(4.302g)およびトリエチルアミン(2.75mL)の溶液は16時間撹拌しながら50℃に温めた。反応混合物は室温に戻し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、それをシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液:30/70酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。所望する画分を合わせ、減圧濃縮して、黄色オイルとして所望する生成物4(1.46g、30%)を得た。生成物のNMRデータは提案構造と一致した。
【0310】
工程5
4−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−6−酢酸、エチルエステル
窒素雰囲気下で、リチウムジイソプロピルアミド溶液(8.17Ml、THF/エチルベンゼン/ヘプタン中2.0M)は15mL 乾燥THF中の4(1.46g)および炭酸ジエチルの冷却(−78℃)した撹拌溶液に滴下して加えた。30分後、反応を飽和NH4Clで停止し、室温に戻した。混合物は酢酸エチルで3回抽出し、すべての有機抽出物を合わせて、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得て、シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液:40/60酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。所望する画分を合わせ、減圧濃縮して、黄色固体として所望する生成物5(1.48g、78%)を得た。生成物のNMRデータは提案構造と一致した。
【0311】
工程6
3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−6−エタノール
乾燥THF(20mL)中の5(1.48g)溶液にLiBH4(THF中2.0M、2.75mL)を室温で添加し、得られた混合物を加熱還流した。16時間後、混合物を0℃に冷却し、反応を水(20mL)で注意深く停止した。10分後、混合物は酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物はMgSO4で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。この残渣をCH2Cl2(3mL)に溶解し、この溶液に室温でジオキサン(6mL)中の4M HClを一度に添加した。4時間後、混合物を減圧濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液:94.5/5/0.5 クロロホルム/エタノール/水酸化アンモニウム)で精製した。所望する画分を合わせ、減圧濃縮して、淡黄色固体として所望する生成物6(0.364g、44%)を得た。
【0312】
【化135】
工程7
2−[4−[2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−6−イル)エトキシ]フェニル]シクロプロパン酢酸、エチルエステル
2ml THF中のジエチルアゾジカルボン酸(348mg、2.0mmol)溶液を10ml THF中の実施例11、工程8の生成物(366mg、1.66mmol)およびトリフェニルホスフィン(525mg、2.0mmol)の溶液に室温で添加し、15分間撹拌した。工程6の生成物(360mg、2.0mmol)を添加した。得られた反応混合物は室温で3時間撹拌した。THFを留去し、残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98.5/1/0.5)で精製し、黄色オイル380mgを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0313】
工程8
2−[4−[2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−6−イル)エトキシ]フェニル]シクロプロパン酢酸
工程7の生成物(380mg、1mmol)は5ml メタノールおよび2.5ml 1N 水酸化ナトリウム溶液に溶解した。反応物は室温で18時間撹拌し、1ml トリフルオロ酢酸で酸性化し、濃縮した。残渣はアセトニトリルグラジエント15−50%を使用して30分間かけてHPLCで精製し、黄色オイルとして所望する生成物210mgを得た。
【0314】
【化136】
元素分析:
【0315】
【化137】
実施例13
3−[4−[3−(2−ピリジニルアミノ)プロポキシ]フェニル]シクロブタン酢酸
【0316】
【化138】
1,3−置換されたシクロブチルを含む式1の化合物は先のスキームに示したように合成することができる。たとえば、4−メトキシスチレンとin−situで生成されたジクロロケテンとの反応によりシクロ付加物が得られ、それは脱ハロゲンされて工程2に示すシクロブタノン誘導体を得ることができる。Tetrahedron Asymmetry 10,2113−2118に記載された、他の置換されたスチレンのための反応をそれらの合成を行うために使用することができる。Hormer−Emmons反応、オレフィンの還元、脱メチル、Mitsunobu反応、脱酸素およびエステルの加水分解を含むこの中間体の生成により標的化合物を得る。実施例2の工程2〜7に記載された実験条件を標的化合物の合成に使用することができる。
【0317】
実施例14
(1−メチル−2−{4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
【0318】
【化139】
表題化合物はベンズアルデヒドおよびトリエチルホスホノプロピオノエートから出発し、スキーム8に示された反応順序で製造した。
【0319】
【化140】
元素分析:
【0320】
【化141】
実施例15
(1−メチル−2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0321】
【化142】
表題化合物はベンズアルデヒドおよびトリエチルホスホノプロピオノエートから出発し、スキーム8に示された反応順序で製造した。
【0322】
【化143】
元素分析:
【0323】
【化144】
実施例16
(2−{2−メトキシ−4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
【0324】
【化145】
表題化合物はスキーム11に記載された一般手順に従って製造される。
【0325】
実施例17
[1−メチル−2−(4−{2−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−ピリジン−2−イル]−エトキシ}−フェニル)−シクロプロピル]−酢酸
【0326】
【化146】
表題化合物はスキーム10に記載された一般手順に従って製造される。
【0327】
実施例18
(2−{4−[2−(6−エチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0328】
【化147】
表題化合物はスキーム10に記載された一般手順に従って製造される。
【0329】
実施例19
[2−(4−{2−[6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−2−イル]−エトキシ}−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0330】
【化148】
表題化合物はスキーム10に記載された一般手順に従って製造される。
【0331】
実施例20
[2−(4−{2−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−ピリジン−2−イル]−エトキシ}−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0332】
【化149】
表題化合物はスキーム10に記載された一般手順に従って製造される。
【0333】
実施例21
[2−(4−{2−[6−(3−メトキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−2−イル]−エトキシ}−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0334】
【化150】
表題化合物はスキーム10に記載された一般手順に従って製造される。
【0335】
実施例22
(2−{2−フルオロ−4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0336】
【化151】
表題化合物はスキーム11に記載された一般手順に従って製造される。
【0337】
実施例23
(2−{2−アセトキシ−4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
【0338】
【化152】
表題化合物はスキーム11に記載された一般手順に従って製造される。
【0339】
実施例24
(1−メトキシメチル−2−{4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
【0340】
【化153】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0341】
実施例25
(1−メタンスルホニルメチル−2−{4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
【0342】
【化154】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0343】
実施例26
(1−ピリジン−3−イル−2−{4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
【0344】
【化155】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0345】
実施例27
(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2−{4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
【0346】
【化156】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0347】
実施例28
(1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−2−{4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
【0348】
【化157】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0349】
実施例29
(1−イソキサゾール−3−イル−2−{4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
【0350】
【化158】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0351】
実施例30
(1−イソキサゾール−5−イル−2−{4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
【0352】
【化159】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0353】
実施例31
(1−オキサゾール−5−イル−2−{4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
【0354】
【化160】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0355】
実施例32
(2−{4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―1−チアゾール−5−イル−シクロプロピル)−酢酸
【0356】
【化161】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0357】
実施例33
(1−メトキシメチル−2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0358】
【化162】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0359】
実施例34
(1−メタンスルホニルメチル−2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0360】
【化163】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0361】
実施例35
(1−ピリジン−3−イル−2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0362】
【化164】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0363】
実施例36
(1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0364】
【化165】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0365】
実施例37
(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0366】
【化166】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0367】
実施例38
(1−イソキサゾール−3−イル)−2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0368】
【化167】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0369】
実施例39
(1−イソキサゾール−5−イル)−2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0370】
【化168】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0371】
実施例40
(1−オキサゾール−5−イル)−2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0372】
【化169】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0373】
実施例41
(2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−1−チアゾール−5−イル−シクロプロピル)−酢酸
【0374】
【化170】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0375】
実施例42
(2−{4−[3−(1−H−イミダゾール−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0376】
【化171】
表題化合物はスキーム9に記載された一般手順に従って製造される。
【0377】
実施例43
(2−{3−フルオロ−4−[3−(1−H−イミダゾール−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0378】
【化172】
表題化合物はスキーム9に記載された一般手順に従って製造される。
【0379】
実施例44
(2−{3−フルオロ−4−[3−(3−H−イミダゾール−4−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0380】
【化173】
表題化合物はスキーム9に記載された一般手順に従って製造される。
【0381】
実施例45
(2−{4−[3−(3−H−イミダゾール−4−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0382】
【化174】
表題化合物はスキーム9に記載された一般手順に従って製造される。
【0383】
実施例46
(2−{4−[3−(1−H−ピラゾール−3−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0384】
【化175】
表題化合物はスキーム9に記載された一般手順に従って製造される。
【0385】
実施例47
(2−{3−フルオロ−4−[3−(1−H−ピラゾール−3−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0386】
【化176】
表題化合物はスキーム9に記載された一般手順に従って製造される。
【0387】
実施例48
(1−メチル−2−{4−[2−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0388】
【化177】
表題化合物はスキーム10に記載された一般手順に従って製造される。
【0389】
実施例49
(2−{4−[2−(6−エチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−1−メチル−シクロプロピル)−酢酸
【0390】
【化178】
表題化合物はスキーム10に記載された一般手順に従って製造される。
【0391】
実施例50
[2−(4−{2−[6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−2−イル]−エトキシ}−フェニル}−1−メチル−シクロプロピル)−酢酸
【0392】
【化179】
表題化合物はスキーム10に記載された一般手順に従って製造される。
【0393】
実施例51
[2−(4−{2−[6−(3−メトキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−2−イル]−エトキシ}−フェニル}−1−メチル−シクロプロピル)−酢酸
【0394】
【化180】
表題化合物はスキーム10に記載された一般手順に従って製造される。
【0395】
実施例52
(2−{4−[2−(6−アセチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−1−メチル−シクロプロピル)−酢酸
【0396】
【化181】
表題化合物はスキーム10に記載された一般手順に従って製造される。
【0397】
実施例53
(2−{4−[2−(6−アセチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0398】
【化182】
表題化合物はスキーム10に記載された一般手順に従って製造される。
【0399】
本発明の化合物は以下のアッセイを使用して試験された。
【0400】
ビトロネクチン付着アッセイ
材料
ヒトビトロネクチン受容体αvβ3およびαvβ5は[Pytela et al.,Methods in Enzymology,144:475−489(1987)]に先に記載されたようにヒト胎盤から精製された。ヒトビトロネクチンは[Yatohgo et al.,Cell Structure and Function,13:281−292(1988)]に先に記載されたように新鮮な凍結血漿から精製された。ビオチン化ヒトビトロネクチンは[Charo et al.,J.Biol.Chem.,266(3):1415−1421(1991)]に先に記載されたように、Pierce Chemical Company(Rockford,IL)のNHS−ビオチンと精製されたビトロネクチンをカップリングすることにより製造された。アッセイバッファー、OPD基質錠剤、およびRIAグレードBSAはSigma(St.Louis,MO)から得た。抗ビオチン抗体はSigma(St.Louis,MO)から得た。Nalge Nunc−Immuno microtiter platesはNalge Company(Rochester,NY)から得た。
【0401】
方法
固相受容体アッセイ
本アッセイは本質的に[Niiya et al.,Blood,70:475−483(1987)]に先に記載されたものと同様であった。精製されたヒトビトロネクチン受容体αvβ3およびαvβ5は、1.0mM Ca++,Ma++,およびMn++を含むTris−バッファー生理食塩水、pH7.4(TBS++)で保存溶液から1.0μg/mLに希釈された。希釈された受容体は100μL/ウェル(100ng受容体/ウェル)になるように速やかにNalge Nunc−Immuno microtiter platesに移した。プレートは密封し、4℃で一晩インキュベートして受容体をウェルに結合させた。以下の工程はすべて室温で行われた。アッセイプレートを空にし、TBS++中の1%RIAグレードBSA(TBS++/BSA)200μLを添加してプラスチック表面の露出を防いだ。2時間のインキュベーション後、アッセイプレートは96ウェルプレート洗浄装置を使用してTBS++で洗浄した。試験化合物および対照の対数系列希釈は、希釈剤としてTBS++/BSA中の2nM ビオチン化ビトロネクチンを使用し、2mMの保存濃度から出発して行われた。標識リガンドと試験(対照)リガンドの混合、およびその後50μLアリコートのアッセイプレートへの移動はCETUS Propette robotにより行った;標識リガンドの最終濃度は1nMであり、試験化合物の最高濃度は1.0x10−4Mであった。2時間競合反応が行われ、その後すべてのウェルは先のようにプレート洗浄装置で洗浄した。アフィニティー精製ホースラディッシュパーオキシダーゼ標識ヤギ抗ビオチン抗体をTBS++/BSAで1:2000に希釈し、125μLを各ウェルに添加した。45分後、プレートを洗浄し、100mM/L クエン酸バッファー、pH5.0中のOPD/H202基質とともにインキュベートした。プレートを波長450nmにおいて、マイクロタイタープレートリーダーで読み、最大結合対照ウェルが約1.0の吸光度に達したとき、最終A450を分析のために記録した。データはEXCEL表計算ソフトで使用するために書かれたマクロを使用して解析された。平均、標準偏差、および%CVはデュプリケート濃度で決定された。平均A450値は4つの最大結合対照(競合物質の非添加)(B−MAX)の平均に標準化した。標準化された値は、4パラメータ曲線に適したアルゴリズム[Rodbard et al.,Int.Atomic Energy Agency,Vienna,pp469(1977)]を使用し、片対数目盛りにプロットし、ビオチン化ビトロネクチンの最大結合の50%阻害に対応する計算された濃度(IC50)および対応するR2が、試験された最高濃度で50%阻害以上を示す化合物に対して報告された;さもなければ、IC50は試験された最高濃度以上であると報告される。強力なαvβ3アンタゴニスト(IC50が3〜10nMの範囲である)β−[[2−[[5−(アミノイミノメチル)アミノ]−1−オキソペンチル]アミノ]−1−オキソエチル]アミノ]−3−ピリジンプロパン酸[US 5,602,155 実施例1]は陽性対照として各プレートに添加された。
【0402】
精製されたIIb/IIIa受容体アッセイ
材料
ヒトフィブリノーゲン受容体(IIb/IIIa)は保存された血小板から精製された(Pytela,R.,Pierschbacher,M.D.,Argraves,S.,Suzuki,S.,and Rouslahti,E.“Arginine−Glycine−Aspartic acid adhesion receptors”,Methods in Enzymology 144(1987):475−489)。ヒトビトロネクチンはYatohgo,T.,Izumi,M.,Kashiwagi,H.,and Hayashi,M.,“Novel purification of vitronectin from human plasma by heparin affinity Chromatography,”Cell Structure and Function 13(1988):281−292に記載されたように、新鮮な凍結血漿から精製された。ビオチン化ヒトビトロネクチンは(Charo,I.F.,Nannizzi,L.,Phillips,D.R.,Hsu,M.A.,Scarborough,R.M.,“Inhibition of fibrinogen binding to GP IIb/IIIa by a GP I peptide”,J.Biol.Chem.,266(3)(1991):1415−1421)に先に記載されたように、Pierce Chemical Company(Rockford,IL)のNHS−ビオチンと精製されたビトロネクチンをカップリングすることにより製造された。アッセイバッファー、OPD基質錠剤、およびRIAグレードBSAはSigma(St.Louis,MO)から得た。抗ビオチン抗体はSigma(St.Louis,MO)から得た。Nalge Nunc−Immuno microtiter platesはNalge Company(Rochester,NY)から得た。ADP試薬はSigma(St.Louis,MO)から得た。
【0403】
方法
固相受容体アッセイ
本アッセイは本質的にNiiya、K.Hodson,E.,Bader,R.,Byers−Ward,V.Koziol,J.A.,Plow,E.F.and Ruggeri,Z.M.,“Increased surface expression of the membrane glycoprotein IIb/IIIa complex induced by platelet activation:Relationship to the binding of fibrinogen and platelet aggregation”,Blood,70(1987):475−483に先に記載されたものと同様である。精製されたヒトフィブリノーゲン受容体(IIb/IIIa)は、1.0mM Ca++,Ma++,およびMn++を含むTris−バッファー生理食塩水、pH7.4(TBS++)で保存溶液から1.0μg/mLに希釈された。希釈された受容体は100μL/ウェル(100ng受容体/ウェル)になるように速やかにNalge Nunc−Immuno microtiter platesに移した。プレートは密封し、4℃で一晩インキュベートして受容体をウェルに結合させた。以下の工程はすべて室温で行われた。アッセイプレートを空にし、TBS++中の1%RIAグレードBSA(TBS++/BSA)200μLを添加してプラスチック表面の露出を防いだ。2時間のインキュベーション後、アッセイプレートは96ウェルプレート洗浄装置を使用してTBS++で洗浄した。試験化合物および対照の対数系列希釈は、希釈剤としてTBS++/BSA中の2nM ビオチン化ビトロネクチンを使用し、2mMの保存濃度から出発して行われた。標識リガンドと試験(対照)リガンドの混合、およびその後50μLアリコートのアッセイプレートへの移動はCETUS Propette robotにより行った;標識リガンドの最終濃度は1nMであり、試験化合物の最高濃度は1.0x10−4Mであった。2時間競合が行われ、その後すべてのウェルは先のようにプレート洗浄装置で洗浄した。アフィニティー精製ホースラディッシュパーオキシダーゼ標識ヤギ抗ビオチン抗体をTBS++/BSAで1:2000に希釈し、125μLを各ウェルに添加した。45分後、プレートを洗浄し、100mM/L クエン酸バッファー、pH5.0中のOPD/H202基質とともにインキュベートした。プレートを波長450nmにおいて、マイクロタイタープレートリーダーで読み、最大結合対照ウェルが約1.0の吸光度に達したとき、最終A450を分析のために記録した。データはEXCELJ表計算ソフトで使用するために書かれたマクロを使用して解析された。平均、標準偏差、および%CVはデュプリケート濃度で決定された。平均A450値は4つの最大結合対照(競合物質の非添加)(B−MAX)の平均に標準化した。標準化された値は、4パラメータ曲線に適したアルゴリズム[Rodbard et al.,Int.Atomic Energy Agency,Vienna,pp469(1977)]を使用し、片対数目盛り上にプロットし、ビオチン化ビトロネクチンの最大結合の50%阻害に対応する計算された濃度(IC50)および対応するR2が、試験された最高濃度で50%阻害以上を示す化合物に対して報告された;さもなければ、IC50は試験された最高濃度以上であると報告された。強力なαvβ3アンタゴニスト(IC50が3〜10nMの範囲である)β−[[2−[[5−(アミノイミノメチル)アミノ]−1−オキソペンチル]アミノ]−1−オキソエチル]アミノ]−3−ピリジンプロパン酸[US 5,602,155 実施例1]は陽性対照として各プレートに添加された。
【0404】
ヒト血小板に富む血漿のアッセイ
健康なアスピリンフリードナーはボランティア要員から選択された。血小板に富む血漿の採取およびその後のADP誘発血小板凝集アッセイはZucker,M.B.,“Platelet Aggregation Measured by the Photometric Method”,Methods in Enzymology 169(1989):117−133に記載されたように行われた。蝶形物を使用した標準静脈穿刺技術により、3.8%クエン酸三ナトリウムを5mL含む60mL注射器中に全血45mLを採血した。注射器中で完全に混合後、抗凝固処理された全血を50mL円錐状ポリエチレン遠心管に移した。血液は室温で12分間、200xgで遠心し、非血小板細胞を沈殿させた。血小板に富む血漿をポリエチレン遠心管に移し、使用するまで室温で保存した。血小板が乏しい血漿は残った血液の2000xg、15分間の2度目の遠心により得た。血小板数は一般に1マイクロリットルにつき300,000〜500,000である。血小板に富む血漿(0.45mL)はシリコン処理したキュベットに等分し、37度で1分間撹拌(1100rpm)した後、予め希釈された試験化合物50μLを添加した。1分間混合後、200mμM ADPを50μL添加することにより、凝集が開始された。凝集はPayton dual channel aggregometer(Payton Scientific,Buffalo,NY)で3分間記録された。系列希釈した試験化合物の最大反応(生理食塩水対照)の阻害割合を使用して、量反応曲線を求めた。すべての化合物はデュプリケートで試験され、半−最大阻害濃度(IC50)は、試験した最高濃度で50%以上の阻害を示す化合物の量反応曲線からグラフを使用して計算された;さもなければ、IC50は試験した最高濃度以上であると報告される。
本特許出願は2000年6月15日に提出された米国仮出願No.60/211,781および2000年6月15日に提出された米国仮出願No.60/211,782のタイトル35,米国コード§119に基づく優先権を主張する。
【0002】
発明の属する技術分野
本発明はαvβ3および/またはαvβ5インテグリンアンタゴニストであり、そしてそれ自体αvβ3および/またはαvβ5インテグリンにより媒介される状態の治療のための医薬組成物および方法において有用である薬剤(化合物)に関する。
【0003】
発明の背景
インテグリンαvβ3(ビトロネクチン受容体としても知られる)は、ヘテロダイマー膜貫通糖蛋白質複合体のインテグリンファミリーのメンバーであり、細胞接着事象およびシグナル伝達過程を媒介する。インテグリンαvβ3は多数の細胞型で発現され、そして骨基質への破骨細胞の接着、血管平滑筋細胞移動および血管新生を含む、いくつかの生物学的に重要な過程を媒介することが示されている。
【0004】
インテグリンαvβ3は、腫瘍転移、固形腫瘍増殖(腫瘍形成)、骨粗鬆症、ページェット病、悪性の体液性高カルシウム血症、オステオペニア、腫瘍血管新生およびリンパ管血管新生を含む血管新生、黄斑変性を含む網膜症、リウマチ性関節炎を含む関節炎、歯周疾患、乾癬および平滑筋細胞移動(たとえば、再狭窄 アテローム性動脈硬化症)を含む各種状態または病態において役割を果たすことが示されている。本発明の化合物はαvβ3アンタゴニストであり、先に記載の各種状態または病態の治療または調節において単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。さらに、そのような薬物は抗ウイルス剤、抗真菌剤および抗菌剤として有用であることが見出されている。
【0005】
インテグリンαvβ5は血管新生に役割を果たすと考えられている。M.C.Friedlander,et al.,Science,270,1500−1502(1995)はαvβ5に対するモノクローナル抗体はウサギ角膜およびニワトリ漿尿膜モデルにおけるVEFG−誘発血管新生を阻害することを開示する。したがって、αvβ5インテグリンのアンタゴニストとして作用する化合物は血管新生を阻害し、血管新生転移、腫瘍増殖、黄斑変性および糖尿病性網膜症の治療および予防に有用であろう。
【0006】
ある化合物はαvβ5およびαvβ3受容体に共に拮抗してもよく、そのため“混合αvβ5/αvβ3アンタゴニスト”または“二重αvβ5/αvβ3アンタゴニスト”と呼ばれる。そのような二重または混合アンタゴニストは血管新生、腫瘍増殖、糖尿病性網膜症、黄斑変性、アテローム性動脈硬化症および骨粗鬆症の治療または予防に有用である。
【0007】
αvβ3インテグリンおよび他のαvを含むインテグリンは基質高分子を含む多数のArg−Gly−Asp(RGD)に結合することが示されている。RGD配列を含む化合物は細胞外基質リガンドに類似し、細胞表面受容体に結合する。しかし、RGDペプチドは一般にRGD依存的インテグリンに非選択的であることが知られている。たとえば、αvβ3に結合する大部分のRGDペプチドはαvβ5、αvβ1およびαIIbβ3にも結合する。血小板αIIbβ3(フィブリノーゲン受容体としても知られる)の拮抗作用はヒトにおいて血小板凝集を阻害することが知られている。インテグリンαvβ3に関連した状態または病態を治療するときの出血性副作用を避けるために、αIIbβ3に対立するものとしてのαvβ3の選択的アンタゴニストである化合物を開発することは有用であろう。
【0008】
腫瘍細胞浸潤は以下の3種の過程により起こる:1)細胞外基質への腫瘍細胞接着;2)基質の蛋白質分解性溶解;および3)溶解した障壁を通過する細胞の移動。この過程は反復して起こってもよく、もとの腫瘍から離れた部位に転移する結果となってもよい。
【0009】
Seftor et al.,(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,Vol.89(1992)1557−1561)は、αvβ3インテグリンがメラノーマ細胞浸潤において生物学的機能を有することを示している。Montgomery et al.,(Proc.Natl.Acad.Sci.USA,Vol.91(1994)8856−60)は、ヒトメラノーマ細胞上に発現されたインテグリンαvβ3が生存シグナルを促進し、細胞をアポトーシスから保護することを示している。αvβ3インテグリン細胞接着受容体を妨害することにより、腫瘍細胞転移経路に介入して腫瘍転移を阻害することは有益であろう。
【0010】
さらに、リンパ節へのメラノーマ細胞接着によるリンパ播種の過程において、αvβ3がビトロネクチン受容体に結合することにより役割を果たすという発見(Nip et al.,J Clin Invest 1992,90,1406)があることから、αvβ3の阻害剤もリンパ性内皮−腫瘍細胞接着を妨害し、腫瘍転移の可能性を減少させるために有用であるかもしれない。
【0011】
Brooks et al.,(Cell,Vol.79(1994)1157−1164)はαvβ3のアンタゴニストが異常増殖の治療(固形腫瘍増殖の阻害)のための治療方法を提供するということを示している。なぜなら、αvβ3アンタゴニストの全身投与は各種組織学的に異なったヒト腫瘍の劇的な退行を引き起こすからである。
【0012】
本発明の化合物は血管原性疾患の予防を含む治療に有用である。血管原性疾患という用語は異常な血管新生を含む状態を包含する。新規血管の増殖、または血管新生は、黄斑変性(Adamis et al.,Amer.J.Ophthal.Vol.118,(1994)445−450)を含む糖尿病性網膜症、およびリウマチ性関節炎(Peacock et al.,J.Exp.Med.Vol.175,(1992),1135−1138)のような病理学的状態の一因ともなる。したがって、αvβ3アンタゴニストはそのような血管新生に関連した状態を治療するための有用な治療薬であろう(Brooks et al.,Science,Vol.264,(1994),569−571)。
【0013】
細胞表面受容体αvβ3は、骨への接着に関与する破骨細胞上の主なインテグリンであることが報告されている(総説としては、Rodan and Rodan、1997,J.Endocrinol.154,S47,Nakamura et al.,J.Cell Science,1999 112,3985を参照されたい)。破骨細胞は骨吸収を起こし、そしてそのような骨吸収活性が骨形成活性を上回ると、骨折の増加、不能状態および死亡率増加を招く。αvβ3のアンタゴニストはin vitro(Sato et al.,J.Cell.Biol.,Vol.111(1990)1713−1723)およびin vivo(Fisher et al.,Endocrinology,Vol.132(1993)1411−1413)で共に破骨細胞性活性の強力な阻害剤であることが示されている。αvβ3の拮抗は骨吸収を減少させ、したがって骨形成および吸収活性の正常なバランスを保つ。したがって、骨吸収の効果的な阻害剤であり、したがって骨粗鬆症の治療または予防に有用な破骨細胞αvβ3のアンタゴニストを提供することは有益であろう。
【0014】
平滑筋細胞移動におけるαvβ3インテグリンの役割も、血管処置後の再狭窄の主たる原因である新規血管内膜過形成の予防または阻害のための治療標的になる(Choi et al.,J.Vasc.Surg.Vol.19(1)(1994)125−34)。再狭窄を予防または阻害するために、薬剤により新規血管内膜過形成の予防または阻害をすることは有益であろう。
【0015】
White(Current Biology、Vol.3(9)(1993)596−599)はアデノウイルスが宿主細胞に入るためにαvβ3を使用することを報告している。インテグリンはウイルス粒子のエンドサイトーシスに必要であると考えられ、おそらく宿主細胞細胞質へのウイルスゲノムの侵入に必要であろう。したがって、αvβ3を阻害する化合物は抗ウイルス剤としての有用性を見出すであろう。
【0016】
発明の概要
本発明の化合物は1)αvβ3インテグリンアンタゴニスト;または2)αvβ5インテグリンアンタゴニスト;または3)混合もしくは二重αvβ3/αvβ5インテグリンアンタゴニストである。本発明はそれぞれのインテグリンを阻害する化合物を含み、そしてそのような化合物を含む医薬組成物も含む。本発明はさらに本発明の化合物および本発明の医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む、αvβ3および/またはαvβ5により媒介される状態の治療が必要な哺乳動物においてかかる状態を治療または予防するための方法を提供する。本発明のそのような化合物および組成物の投与は、血管新生、腫瘍転移、腫瘍増殖、骨粗鬆症、ページェット病、悪性の体液性高カルシウム血症、黄斑変性、関節炎、歯周疾患、乾癬、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症を含む平滑筋細胞移動およびウイルス性疾患を阻害する。
【0017】
本発明は式I
【0018】
【化21】
により表される一連の化合物または薬剤的に受容できるその塩に関し、
式中
【0019】
【化22】
は4〜8員単環または7〜12員環であり、その環は飽和または不飽和であってもよく;その環はアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノ、および−(CH2)nCORからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、
ここでnは0〜2であり、そしてRはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアミノであり;
A1は少なくとも1窒素原子を含み、そして場合によりO、N、S、SO2およびCOからなる群から選択される1〜4までのヘテロ原子を含んでいてもよい式
【0020】
【化23】
の5〜9員単環または7〜12員二環複素環であり;場合により飽和または不飽和であり;ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、チオアルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロゲン、アシルアミノ、スルホンアミドおよび−CORからなる群から選択される1以上のRkにより置換されていてもよく、ここでRはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアミノであるか;
またはA1は
【0021】
【化24】
であり、
式中、Y1はN−R2、O、およびSからなる群から選択され;
R2はH;アルキル;アリール;ヒドロキシ;アルコキシ;シアノ;アミド;アルキルカルボニル、アリールカルボニル;アルコキシカルボニル;アリールオキシカルボニル;ハロアルキルカルボニル;ハロアルコキシカルボニル;アルキルチオカルボニル;アリールチオカルボニル;アシルオキシメトキシカルボニルからなる群から選択され;
R7と結合したR2は低級アルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、ハロ、フェニル、アミノ、カルボキシルまたはカルボキシルエステルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい4〜12員二窒素含有複素環を形成するか;
またはR7と結合したR2はO、N、およびSから選択される1以上のヘテロ原子を含み、場合により不飽和の4〜12員複素環を形成するか;
またはR7と結合したR2はアリールもしくはヘテロアリール環と縮合した5員ヘテロ芳香環を形成し;
R7(R2と結合しないとき)およびR8は独立してH;アルキル;アラルキル;アミノ;アルキルアミノ;ヒドロキシ;アルコキシ;アリールアミノ;アミド;アルキルカルボニル、アリールカルボニル;アルコキシカルボニル;アリールオキシ;アリールオキシカルボニル;ハロアルキルカルボニル;ハロアルコキシカルボニル;アルキルチオカルボニル;アリールチオカルボニル;アシルオキシメトキシカルボニル;シクロアルキル;ビシクロアルキル;アリール;アシル;ベンゾイルからなる群から選択されるか;
またはNR7およびR8は一緒になって低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリールまたはヒドロキシから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい4〜12員モノ窒素含有単環もしくは二環を形成し、そしてここでこの環はO、NおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく;
R5はHおよびアルキルからなる群から選択されるか;
またはAは
【0022】
【化25】
であり、
式中、Y2はアルキル;シクロアルキル;ビシクロアルキル;アリール;単環複素環からなる群から選択され;
Z1はCH2、CH2O、O、NH、NRk、CO、S、SO、CH(OH)、およびSO2からなる群から選択され、ここでRkはHまたは低級アルキルから選択され;
Z2はO、SおよびNからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含んでいてもよい1〜5炭素リンカーであるか;
あるいはZ1−Z2はカルボキサミド、スルホン、オキシム、スルホンアミド、アルケニル、アルキニル、またはアシル基をさらに含んでいてもよく;
ここでZ1−Z2の炭素および窒素原子はアルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホン、アリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、カルボキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはアシルアミノにより置換されていてもよく;
ここでZ2−Z1はX1置換基に関してパラまたはメタ位で
【0023】
【化26】
に結合し;
nは整数0、1または2であり;
Rcは水素;アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミノ、アシル、アシルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、アルキニルアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、および−(CH2)n−CORからなる群から選択され、ここでnは0〜2であり、そしてRはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルおよびアミノから選択され;
X1は−O−、CO、SO2、NRmおよび(CHRp)qからなる群から選択され;ここでRmはHまたはアルキルであり;RpはH、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシであり;qは0または1であり;
X2は−CHRe−、CO、SO2、O、NRfおよびSからなる群から選択され;
ReはH,アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択され;RfはHまたはアルキルであり;
XまたはYは独立して−CRg−または−N−からなる群から選択され、ここでRgはH,アルキル、ハロアルキル、フルオロ、アルコキシアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルスルホン、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、およびカルボキシアルキルからなる群から選択され;
基X−X2−Yはアシル、アルキル、アミノ、エーテル、チオエーテル、スルホンおよびオレフィンからなる群から選択される部分を含んでいてもよく;
【0024】
【化27】
は3〜8員単環系;または8〜11員二環系を形成し;飽和または不飽和であってもよく;単環系はN、OおよびSから選択される1〜2ヘテロ原子を含んでいてもよく;二環系はN、O、Sから選択される1〜4ヘテロ原子を含んでいてもよいか、またはSO2もしくはCOのような基を含んでいてもよく;そしてアルキル、ハロゲン、シアノ、カルボアルコキシ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホン、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、またはアルコキシからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく;
RbはX3−Rhであり、ここでX3はO、SおよびNRjからなる群から選択され、ここでRhおよびRjは独立してH、アルキル、アシル、アリール、アラルキルおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され;;そしてnは0、1または2である。
【0025】
式Iの化合物を含む医薬組成物を提供することは本発明の別の目的である。そのような化合物および組成物は、αvβ3および/またはαvβ5インテグリンを選択的に阻害するか、もしくは拮抗するために有用であり、したがって別の態様において本発明は、αvβ3および/またはαvβ5インテグリンを選択的に阻害するか、もしくは拮抗する方法に関する。本発明はさらに、骨粗鬆症、悪性の体液性高カルシウム血症、ページェット病、腫瘍転移、固形腫瘍増殖(腫瘍形成)、腫瘍血管新生を含む血管新生、黄斑変性および糖尿病性網膜症を含む網膜症、リウマチ性関節炎を含む関節炎、歯周疾患、乾癬、再狭窄、またはアテローム性動脈硬化症を含む平滑筋細胞移動の治療が必要な哺乳動物において、それらに関連した病態を治療または阻害することを含む。さらに、本発明の薬剤は抗ウイルス剤、抗真菌剤および抗菌剤として有用である。本発明の化合物は単独、または他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。
【0026】
発明の詳細な説明
本発明は先に記載の式Iにより表される一連の化合物に関する。
【0027】
本発明の別の態様において、
【0028】
【化28】
は低級アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはメチルスルホンアミドから選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアリール、または縮合アリールである。
【0029】
別の態様において、
【0030】
【化29】
は少なくとも1窒素原子を含む以下の複素環系を含み:
【0031】
【化30】
式中R1はH,アルキル、アルコキシアルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはアルコキシカルボニルであり;そしてZはH、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、ハロゲンまたはハロアルキルである。
より具体的には、別の態様はピリジルアミノ、イミダゾリルアミノ、オキサゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、ピリミジニルアミノ、キノリン、イソキノリン、モルホリノピリジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキノリン、イミダゾピリジン、ベンズイミダゾール、ピリドンまたはキノロンである;
以下のヘテロアリールは先に記載の環系を含む。
【0032】
【化31】
ピリジル由来複素環では、置換基X4およびX5は好ましくはH、アルキル、分枝アルキル、アルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ハロアルキル、チオアルキル、ハロゲン、アミノ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、シアノまたはアシルアミノ基である。本発明の別の態様において、置換基X4およびX5はメチル、メトキシ、アミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ヒドロキシ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルおよびシアノであってもよい。X6は好ましくはH、アルキル、ハロゲン(F,Cl)、アルコキシまたはハロアルキルである。あるいは、ピリジル環は4〜8員環と縮合してもよく、場合により飽和または不飽和である。これらの環系のいくつかの例としては、キノリン、アザキノリン、テトラヒドロキノリン、イミダゾピリジンなどが挙げられる。;単環系、例えばイミダゾール、チアゾール、オキサゾールなどは環内の任意の位置にアミノまたはアルキルアミノ置換基を含んでいてもよい。
【0033】
本発明の別の態様において、式IのZ1がCOまたはSO2であるとき、式Iの結合A1−Z2は好ましくは以下の複素環由来環系を含む:ピリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジンなど。
【0034】
A1−Z2部分により形成される他の好ましい複素環には
【0035】
【化32】
が挙げられる。
置換基Rcは好ましくは、アルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル誘導体またはメチルスルホンアミドである。
【0036】
本発明はさらに式Iの化合物の治療的有効量を含む医薬組成物に関する。
【0037】
本発明はまた、αvβ3および/またはαvβ5インテグリンを選択的に阻害もしくは拮抗する方法に関し、そしてより具体的には、骨吸収、歯周疾患、骨粗鬆症、悪性の体液性高カルシウム血症、ページェット病、腫瘍転移、固形腫瘍増殖(腫瘍形成)、腫瘍血管新生を含む血管新生、黄斑変性および糖尿病性網膜症を含む網膜症、リウマチ性関節炎を含む関節炎、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症を含む平滑筋細胞移動を阻害するために、式Iの化合物の治療的有効量を薬剤的に受容できるキャリアとともに投与することにより、かかる疾患を阻害する方法に関する。
【0038】
以下は本明細書で使用する各種用語の定義のリストである:
本明細書で使用する用語“アルキル”または“低級アルキル”は約1〜約10までの炭素原子、そしてより好ましくは1〜約6までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を表す。そのようなアルキル基の例としてはメチル、エチル,n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどがある。
【0039】
本明細書で使用する用語“アルケニル”または“低級アルケニル”は少なくとも1つの二重結合および2〜約6までの炭素原子を含む不飽和非環式炭化水素基を表し、その炭素−炭素二重結合は、二重結合炭素上で置換された基に関して、アルケニル部分内にシスまたはトランス幾何配置を有していてもよい。そのような基の例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどがある。
【0040】
本明細書で使用する用語“アルキニル”または“低級アルキニル”は1以上の三重結合および2〜約6までの炭素原子を含む非環式炭化水素基を表す。そのような基の例としてはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、へキシニルなどがある。
【0041】
本明細書で使用する用語“シクロアルキル”は3〜約8までの炭素原子、そしてより好ましくは4〜約6までの炭素原子を含む飽和または部分的に不飽和の環式炭素基を意味する。そのようなシクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2−シクロヘキセン−1−イルなどが挙げられる。
【0042】
本明細書で使用する用語“アリール”は1以上の芳香環からなる芳香環系を意味する。好ましいアリール基は1,2または3芳香環からなるものである。かかる用語はフェニル、ピリジル、ナフチル、チオフェン、フラン、ビフェニルなどのような芳香族基を包含する。
【0043】
本明細書で使用する用語“シアノ”は式2
【0044】
【化33】
の基によって表される。
【0045】
本明細書で使用する用語“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”は同義であり、式3
【0046】
【化34】
の基によって表される。
【0047】
本明細書で使用する用語“低級アルキレン”または“アルキレン”は1〜約6までの炭素原子の二価直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を表す。
【0048】
本明細書で使用する用語“アルコキシ”は式−OR20の直鎖または分枝鎖オキシ含有基を表し、ここでR20は先に定義されたアルキル基である。包含されるアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、n−ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、t−ブトキシなどが挙げられる。
【0049】
本明細書で使用する用語“アリールアルキル”または“アラルキル”は式4の基
【0050】
【化35】
を表し、ここでR21は先に定義されたアリールであり、そしてR22は先に定義されたアルキレンである。アラルキル基の例としてはベンジル、ピリジルメチル、ナフチルプロピル、フェネチルなどが挙げられる。
【0051】
本明細書で使用する用語“ニトロ”は式5
【0052】
【化36】
の基により表される。本明細書で使用する用語“ハロ”または“ハロゲン”はブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを表す。
【0053】
本明細書で使用する用語“ハロアルキル”は1以上の炭素原子において、1以上の同じまたは異なるハロ基により置換された先に定義されたアルキル基を表す。ハロアルキル基の例としてはトリフルオロメチル、ジクロロエチル、フルオロプロピルなどが挙げられる。
【0054】
本明細書で使用する用語“カルボキシル”または“カルボキシ”は式−COOHの基を表す。
【0055】
本明細書で使用する用語“カルボキシルエステル”は式−COOR23の基を表し、ここでR23は先に定義されたH、アルキル、アラルキルまたはアリールからなる群から選択される。
【0056】
本明細書で使用する用語“カルボキシ誘導体”は式6
【0057】
【化37】
の基を表し、ここでY6およびY7は独立してO、NまたはSからなる群から選択され、そしてR23は先に定義されたH、アルキル、アラルキルまたはアリールからなる群から選択される。
【0058】
本明細書で使用する用語“アミノ”は式−NH2の基によって表される。
【0059】
本明細書で使用する用語“アルキルスルホニル”または“アルキルスルホン”は式7
【0060】
【化38】
の基を表し、ここでR24は先に定義されたアルキルである。
【0061】
本明細書で使用する用語“アルキルチオ”は式−SR24の基を表し、ここでR24は先に定義されたアルキルである。
【0062】
本明細書で使用する用語“スルホン酸”は式8
【0063】
【化39】
の基を表し、ここでR25は先に定義されたアルキルである。
【0064】
本明細書で使用する用語“スルホンアミド(sulfonamide)”または“スルホンアミド(sulfonamido)”は式9
【0065】
【化40】
の基を表し、ここでR7およびR8は先に定義されたものと同様である。
【0066】
本明細書で使用する用語“縮合アリール”は1以上のフェニル環に縮合した先に定義されたアリール基のような芳香環を表す。基ナフチルなどは用語“縮合アリール”に包含される。
【0067】
本明細書で使用する用語“単環複素環(monocyclic heterocycle)”または“単環複素環(monocyclic heterocyclic)”は4〜約12までの原子、そしてより好ましくは5〜約10までの原子を含む単環を表し、ここで、もし2以上の異なるヘテロ原子が存在するとき、ヘテロ原子の少なくとも1つは窒素でなければならないということを承知の上で、原子の1〜3までは酸素、窒素およびイオウからなる群から選択されるヘテロ原子である。そのような単環複素環の代表的なものはイミダゾール、フラン、ピリジン、オキサゾール、ピラン、トリアゾール、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、チアジアゾールなどである。
【0068】
本明細書で使用する用語“縮合単環複素環”は単環複素環に縮合したベンゼンをもつ先に定義された環を表す。そのような縮合単環複素環の例としては、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾールなどが挙げられる。
【0069】
本明細書で使用する用語“メチレンジオキシ”は
【0070】
【化41】
基を表し、用語“エチレンジオキシ”は基
【0071】
【化42】
を表す。
【0072】
1011 本明細書で使用する用語“4〜12員ジ窒素含有複素環”は式12
【0073】
【化43】
の基を表し、ここでmは整数1〜1であり、そしてR19はH、アルキル、アリールまたはアラルキルであり、そしてより好ましくは4〜9員環を表し、そしてイミダゾリンのような環を含む。
【0074】
本明細書で使用する用語“置換されていてもよい5−員複素芳香環”はたとえば、式
【0075】
【化44】
の基を含み、そして“フェニルと縮合した5−員複素芳香環”はたとえばそれに縮合したフェニルをもつ“5−員複素芳香環”を表す。そのようなフェニルと縮合した5−員複素芳香環の代表的なものはベンズイミダゾールである。
【0076】
本明細書で使用する用語“ビシクロアルキル”は飽和または部分的に不飽和の6〜約12までの炭素原子を含む二環炭化水素基を表す。
【0077】
本明細書で使用する用語“アシル”は式13
【0078】
【化45】
の基を表し、ここでR26はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアラルキルであり、そして先に定義されたようにそこが置換されていてもよい。アセチル、ベンゾイルなどの基はそのような基に包含される。
【0079】
本明細書で使用する用語“チオ”は式14
【0080】
【化46】
の基を表す。
【0081】
本明細書で使用する用語“スルホニル”は式15
【0082】
【化47】
の基を表し、ここでR27は先に定義されたアルキル、アリールまたはアラルキルである。
【0083】
本明細書で使用する用語“ハロアルキルチオ”は式−S−R28の基を表し、ここでR28は先に定義されたハロアルキルである。
【0084】
本明細書で使用する用語“アリールオキシ”は式16
【0085】
【化48】
の基を表し、ここでR29は先に定義されたアリールである。
【0086】
本明細書で使用する用語“アシルアミノ”は式
【0087】
【化49】
の基を表し、ここでR30は先に定義されたアルキル、アラルキルまたはアリールである。
【0088】
本明細書で使用する用語“アミド”は式17
【0089】
【化50】
の基を表す。
【0090】
本明細書で使用する用語“アルキルアミノ”は式−NHR32の基を表し、ここでR32は先に定義されたアルキルである。
【0091】
本明細書で使用する用語“ジアルキルアミノ”は式−NR33R34の基を表し、ここでR33およびR34は先に定義されたものと同じであるか、または異なるアルキル基である。
【0092】
本明細書で使用する用語“トリフルオロメチル”は式
【0093】
【化51】
の基を表す。
【0094】
本明細書で使用する用語“トリフルオロアルコキシ”は式19
【0095】
【化52】
の基を表し、ここでR35は結合または先に定義されたアルキレンである。
【0096】
本明細書で使用する用語“アルキルアミノスルホニル”または“アルキルスルホンアミド”は式20
【0097】
【化53】
の基を表し、ここでR36は先に定義されたアルキルである。
【0098】
本明細書で使用する用語“アルキルスルホニルアミノ”は式21
【0099】
【化54】
の基を表し、ここでR36は先に定義されたアルキルである。
【0100】
本明細書で使用する用語“トリフルオロメチルチオ”は式22
【0101】
【化55】
の基を表す。
【0102】
本明細書で使用する用語“トリフルオロメチルスルホニル”は式23
【0103】
【化56】
の基を表す。
【0104】
本明細書で使用する用語“4〜12員モノ窒素含有単環または二環”は1原子が窒素である、飽和または部分的に不飽和の4〜12原子の単環または二環、およびより好ましくは4〜9原子の環を表す。そのような環は窒素、酸素またはイオウから選択される別のヘテロ原子を場合により含んでいてもよい。この基の中にはモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルフィン、ピロリジン、プロリン、アザシクロヘプタンなどが含まれる。
【0105】
本明細書で使用する用語“ベンジル”は基24
【0106】
【化57】
を表す。
【0107】
本明細書で使用する用語“フェネチル”は基25
【0108】
【化58】
を表す。
【0109】
本明細書で使用する用語“4〜12員モノ窒素含有モノイオウまたはモノ酸素含有複素環”は4〜12原子、そしてより好ましくは4〜9原子からなる環を表し、ここで少なくとも1原子は窒素であり、そして少なくとも1原子は酸素またはイオウである。この定義内には、チアゾリンなどのような環が包含される。
【0110】
本明細書で使用する用語“アルキルカルボニル”は式26
【0111】
【化59】
の基を表し、ここでR50は先に定義されたアルキルである。
【0112】
本明細書で使用する用語“アリールカルボニル”は式27
【0113】
【化60】
の基を表し、ここでR51は先に定義されたアリールである。
【0114】
本明細書で使用する用語“アルコキシカルボニル”は式28
【0115】
【化61】
の基を表し、ここでR52は先に定義されたアルコキシである。
【0116】
本明細書で使用する用語“アリールオキシカルボニル”は式29
【0117】
【化62】
の基を表し、ここでR51は先に定義されたアリールである。
【0118】
本明細書で使用する用語“ハロアルキルカルボニル”は式30
【0119】
【化63】
の基を表し、ここでR53は先に定義されたハロアルキルである。
【0120】
本明細書で使用する用語“ハロアルコキシカルボニル”は式31
【0121】
【化64】
の基を表し、ここでR53は先に定義されたハロアルキルである。
【0122】
本明細書で使用する用語“アルキルチオカルボニル”は式32
【0123】
【化65】
の基を表し、ここでR50は先に定義されたアルキルである。
【0124】
本明細書で使用する用語“アリールチオカルボニル”は式33
【0125】
【化66】
の基を表し、ここでR51は先に定義されたアリールである。
【0126】
本明細書で使用する用語“アシルオキシメトキシカルボニル”は式34
【0127】
【化67】
の基を表し、ここでR54は先に定義されたアシルである。
【0128】
本明細書で使用する用語“アリールアミノ”は式R51−NH−の基を表し、ここでR51は先に定義されたアリールである。
【0129】
本明細書で使用する用語“アルキルアミド”は式35
【0130】
【化68】
の基を表し、ここでR50は先に定義されたアルキルである。
【0131】
本明細書で使用する用語“N,N−ジアルキルアミド”は式36
【0132】
【化69】
の基を表し、ここでR50は先に定義されたものと同じか、または異なるアルキル基である。
【0133】
本明細書で使用する用語“アシルオキシ”は式R55−O−の基を表し、ここでR55は先に定義されたアシルである。
【0134】
本明細書で使用する用語“アルケニレン”は少なくとも1つの二重結合を含む1〜約8までの炭素原子の直鎖炭化水素基を表す。
【0135】
本明細書で使用する用語“アルコキシアルキル”は式
【0136】
【化70】
の基を表し、ここでR56は先に定義されたアルコキシであり、そしてR57は先に定義されたアルキレンである。
【0137】
本明細書で使用する用語“アルキニルアルキル”は式R59−R60−の基を表し、ここでR59は先に定義されたアルキニルであり、そしてR60は先に定義されたアルキレンである。
【0138】
本明細書で使用する用語“アルキニレン”は1〜約6までの炭素原子の二価アルキニル基を表す。
【0139】
本明細書で使用する用語“アリル”は式−CH2CH=CH2の基を表す。
【0140】
本明細書で使用する用語“アミノアルキル”は式H2N−R61の基を表し、ここでR61は先に定義されたアルキレンである。
【0141】
本明細書で使用する用語“ベンゾイル”はアリール基C6H5−CO−を表す。
【0142】
本明細書で使用する用語“カルボキサミド(carboxamide)”または“カルボキサミド(carobxamido)”は式−CO−NH2の基を表す。
【0143】
本明細書で使用する用語“カルボキシアルキル”は基HOOC−R62−を表し、ここでR62は先に定義されたアルキレンである。
【0144】
本明細書で使用する用語“カルボン酸”は基−COOHを表す。
【0145】
本明細書で使用する用語“エーテル”は式R63−O−の基を表し、ここでR63はアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【0146】
本明細書で使用する用語“ハロアルキルスルホニル”は式
【0147】
【化71】
の基を表し、ここでR64は先に定義されたハロアルキルである。
【0148】
本明細書で使用する用語“ヘテロアリール”は少なくとも1ヘテロ原子を含むアリール基を表す。
【0149】
本明細書で使用する用語“ヒドロキシアルキル”は式HO−R65−の基を表し、ここでR65は先に定義されたアルキレンである。
【0150】
本明細書で使用する用語“ケト”は2炭素原子に結合したカルボニル基を表す。
【0151】
本明細書で使用する用語“ラクトン”は水の脱離によるヒドロキシ酸の細胞内縮合により生成された無水環状エステルを表す。
【0152】
本明細書で使用する用語“オレフィン”はCnH2n型の不飽和炭化水素基を表す。
【0153】
本明細書で使用する用語“スルホン”は式R66−SO2−の基を表す。
【0154】
本明細書で使用する用語“チオアルキル”は式R77−S−の基を表し、ここでR77は先に定義されたアルキルを表す。
【0155】
本明細書で使用する用語“チオエーテル”は式R78−S−の基を表し、ここでR78はアルキル、アリールまたはヘテロアリールを表す。
【0156】
本明細書で使用する用語“トリフルオロアルキル”は先に定義された3ハロ原子により置換された、先に定義されたアルキル基を表す。
【0157】
本明細書で使用する用語“組成物”は1以上の要素または成分の混合または組合せの結果得られる生成物を意味する。
【0158】
本明細書で使用する用語“薬剤的に受容できるキャリア”は、化学物質を運搬または輸送することに関与する液体もしくは固体増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材のような薬剤的に受容できる材料、組成物またはベヒクルを意味する。
【0159】
本明細書で使用する用語“治療的有効量”は研究者または臨床医に要求されている、組織、系または動物の生物学的または医学的反応を引き起こすであろう薬物または薬剤の量を表す。
【0160】
以下に挙げたものは本明細書でいずれかが使用される、略語およびそれに対応する意味のリストである:
1H−NMR=プロトン核磁気共鳴
AcOH=酢酸
Bn=ベンジル
Boc=tert−ブトキシカルボニル
Cat.=触媒量
CH2CL2=ジクロロメタン
CH3CN=アセトニトリル
CHN分析=炭素/水素/窒素元素分析
DIBAL=ジイソブチルアルミニウムヒドリド
DI水=脱イオン水
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
Et=エチル
EtI=エチルヨージド
Et2O=ジエチルエーテル
Et3N=トリエチルアミン
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
g=グラム
HPLC=高性能液体クロマトグラフィー
i−Pr=イソプロピル
i−Prop=イソプロピル
K2CO3=炭酸カリウム
KOH=水酸化カリウム
L=リットル
LiOH=水酸化リチウム
Me=メチル
MeOH=メタノール
mg=ミリグラム
MgSO4=硫酸マグネシウム
ml=ミリリットル
mL=ミリリットル
MS=質量分析
MTBE=メチルt−ブチルエーテル
N2=窒素
NaH=水素化ナトリウム
NaHCO3=炭酸水素ナトリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
NaOMe=ナトリウムメトキシド
Na2PO4=リン酸ナトリウム
Na2SO4=硫酸ナトリウム
NH4HCO3=炭酸水素アンモニウム
NH4 +HCO2 −=ギ酸アンモニウム
NH4OH=水酸化アンモニウム
NMR=核磁気共鳴
Pd=パラジウム
Pd/C=パラジウム/炭素
Ph=フェニル
Pt=プラチナ
Pt/C=プラチナ/炭素
RPHPLC=逆相高性能液体クロマトグラフィー
RT=室温
t−BOC=tert−ブトキシカルボニル
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
△=反応混合物の加熱
先に示した化合物は各種異性体型で存在することが可能であり、そのような異性体型はすべて包含されるように意図されている。互変異性型およびそのような異性体および互変異性体の薬剤的に受容できる塩も包含される。
【0161】
本明細書の構造および式において、環の結合と交差する結合は環上の任意の利用可能な原子と結合可能である。
【0162】
“薬剤的に受容できる塩”という用語は、式Iの化合物と酸の反応により製造される塩を表し、そのアニオンは一般にヒトでの消費に適切であると考えられる。薬剤として使用するために、本発明の化合物の塩は非毒性の“薬剤的に受容できる塩”である。“薬剤的に受容できる塩”という用語内に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性の塩を表し、それらは一般に遊離塩基を適切な有機または無機酸と反応させることにより製造される。代表的な塩には以下のものが挙げられる:ベンゼンスルホン酸塩、臭化水素酸塩および塩酸塩。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有するとき、その薬剤的に受容できる塩はアルカリ金属塩、たとえば、ナトリウムまたはカリウム塩;アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウムまたはマグネシウム塩;および適切な有機リガンドとともに形成される塩、たとえば4級アンモニウム塩を含んでいてもよい。薬理学的に受容できる塩のすべては慣用の方法により製造することができる。(薬剤的に受容できる塩の付加的な例は、Berge et al.,J.Pharm.Sci.,66(1),1−19(1997)を参照されたい)。
【0163】
本発明の化合物はキラル中心を有していてもよく、そして本発明の化合物に包含されるすべての異性体型に関して、ラセミ体、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物として、および個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして存在する。したがって、化合物がキラルな場合、実質的に他のものを含まない個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーは本発明の範囲内に包含され;さらにエナンチオマーまたはジアステレオマーのすべての混合物が包含される。本発明の化合物の多形体、もしくは水和物または他の修飾物も本発明の範囲内に包含される。
【0164】
本発明は本発明の化合物のプロドラッグをその範囲内に包含する。一般に、そのようなプロドラッグは、in vivoで必要な化合物に容易に変換できる、本発明の化合物の機能的誘導体であろう。たとえば、カルボン酸のプロドラッグはエステル、アミド、またはオルト−エステルを含んでいてもよい。したがって、本発明の治療の方法において、“投与する”という用語は具体的に開示された化合物、または具体的に開示されないかもしれないが、患者に投与後にin vivoで式Iの化合物に変換する化合物に関して記載された各種状態の治療を包含する。適切なプロドラッグ誘導体の選択および製造のための慣用の方法は、たとえば、“Design of Prodrugs,”H.Bundgaard編、Elsevier,1985に記載され、それは参照としてそのまま本明細書に援用する。これらの化合物の代謝産物は、本発明の化合物を生物学的環境に導入したときに生成される活性種を含む。
【0165】
αvβ3および/またはαvβ5インテグリンの選択的阻害または拮抗のために、本発明の化合物は慣用の薬剤的に受容できるキャリア、アジュバントおよびベヒクルを含む単位投与製剤において、経口的に,非経口的に、もしくは吸入スプレーにより、または局所的に投与してもよい。本明細書で使用する用語、非経口的とは、たとえば、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、経筋肉注入技術または腹腔内を含む。
【0166】
本発明の化合物はそのような経路に適合した医薬組成物の形状で、そして意図する治療に有効な用量でいずれか適切な経路により投与される。医学的状態の予防もしくは進行を阻害するか、または治療するために必要な化合物の治療的有効量は、医薬技術分野で既知の前臨床的および臨床的方法を使用して当業者が容易に確認することができる。
【0167】
したがって、本発明はαvβ3および/またはαvβ5細胞表面受容体を選択的に阻害または拮抗することにより媒介される状態の治療の方法を提供し、その方法は先の式に記載された化合物のクラスから選択される化合物の治療的有効量を投与することを含み、ここで1以上の化合物が1以上の非毒性の、薬剤的に受容できるキャリアおよび/または希釈剤および/またはアジュバント(本明細書ではまとめて“キャリア”物質と呼ぶ)、ならびに所望により他の活性成分と一緒に投与される。より具体的には、本発明はαIIbβ3またはαvβ6インテグリン受容体に優先してαvβ3および/またはαvβ5細胞表面受容体の選択的な拮抗作用のための方法を提供する。もっとも好ましくは、本発明は骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療、悪性の体液性高カルシウム血症の阻害、ページェット病の治療、腫瘍転移の阻害、固形腫瘍増殖(腫瘍形成)の阻害、腫瘍血管新生を含む血管新生の阻害、黄斑変性および糖尿病性網膜症を含む網膜症の治療、関節炎、乾癬および歯周疾患の阻害、ならびに再狭窄を含む平滑筋細胞移動の阻害の方法を提供する。
【0168】
当業者に既知で、理解されている標準的な研究室実験技術および方法、ならびに既知の有用な化合物との比較に基づき、式Iの化合物は先の病態に罹患している患者の治療に使用することができる。本発明の最も適切な化合物の選択は当業者の能力の範囲内であり、そして標準的な試験および動物モデルで得られる結果の評価を含む各種因子に依存するであろうということを当業者は認識するであろう。
【0169】
病態の一つに苦しむ患者の治療は、そのような治療をしない場合に予想されるより以上に、患者の状態の制御または生存能力の延長をする式Iの化合物の治療的有効量をそのような患者に投与することを含む。本明細書で使用する状態の“阻害”と用語は状態の進行を遅らせる、妨害する、阻止するまたは停止することを表し、必ずしも状態の完全な除去を意味しない。それ自体が著しく有益な効果であること以上に患者の生存能力を延長させることも、状態がある程度まで有益に制御されることを示す。
【0170】
先に述べたように、本発明の化合物は各種生物学的、予防的または治療的分野で使用することができる。これらの化合物はαvβ3および/またはαvβ5インテグリンが役割を果たすいずれかの病態または状態の予防または治療に有用であるということが企図される。
【0171】
化合物および/または化合物を含む組成物のための投与計画は各種因子に基づく:それらには患者の型、年齢、体重、性および医学的状態;状態の重症度;投与経路;および使用する特定の化合物の活性が含まれる。したがって、投与計画は著しく変化してもよい。1日につき体重1kgあたり約0.01mg〜約100mgまでの位数の投与レベルが先に記載の状態の治療に有用である。
【0172】
記載された効果のために使用されるとき、本発明の経口投与量は、約0.01mg/kg/日〜約100mg/kg/日まで、好ましくは0.01〜10mg/kg/日まで、そしてもっとも好ましくは0.1〜1.0mg/kg/日までの範囲であろう。経口投与のために、組成物は好ましくは、治療される患者の症状に応じた投与量の調整に対して、活性成分を0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、200および500ミリグラム含む錠剤の形状で提供される。薬剤は一般に活性成分を約0.01mg〜約500mgまで、好ましくは活性成分を約1mg〜約100mgまで含む。静脈内投与に最も好ましい投与量は一定速度の注入中に約0.1〜約10mg/kg/分の範囲であろう。好都合には、本発明の化合物は1日に1回投与してもよく、または1日の全投与量を1日に2,3もしくは4回の分割投与量として投与してもよい。さらに、本発明の好ましい化合物は当業者に既知の経皮パッチの形状を使用して、適切な鼻腔内ベヒクルの局所使用によるか、または経皮経路により、鼻腔内用の形状で投与することができる。経皮送達系の形状で投与するために、もちろん、薬物の投与は投与計画中、間欠的よりはむしろ継続的であろう。
【0173】
そのような治療が必要な哺乳動物に投与するために、治療的有効量の化合物は、通常指示された投与経路に適切な1以上のアジュバントと組み合わされる。化合物は都合よく投与するために、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカノン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および/またはポリビニルアルコールと混合し、そして錠剤化またはカプセル化してもよい。あるいは、化合物は水、ポリエチレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナツ油、ごま油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および/または各種バッファーに溶解してもよい。他のアジュバントおよび投与様式は薬剤的技術分野でよく知られている。
【0174】
本発明に有用な医薬組成物は滅菌のような慣用の薬剤的処置をされてもよく、および/または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、バッファーなどのような慣用の薬剤的アジュバントを含んでいてもよい。
【0175】
本発明において、有用な化合物の製造のための一般的な合成の順序はスキーム1〜11に概説される。本発明の各種側面の説明、および実際の手順は適宜記載される。以下のスキームおよび実施例は、単に本発明の説明のためだけであることを意図し、その範囲または趣旨のいずれも限定しない。当業者は、スキームおよび実施例に記載された条件および方法の既知の変動を本発明の化合物を合成するために使用することができるということを容易に理解するであろう。
【0176】
【化72】
スキーム1
式A17の化合物は一般に式A16の化合物の中間体を式A15の化合物と反応させることにより製造される。たとえば、Z3が(OH,SHまたはNHR)であるとき、A16は好ましくはジメチルスルホキシドまたはDMFのような溶媒中で(水素化ナトリウム、水酸化カリウム)のような塩基を使用してA15(Z4=BrまたはOMs)によりアルキル化してもよい。これらの反応は好ましくは0℃〜約40℃までで行ってもよい。あるいは、Z3およびZ4が共にOHであるとき、生成物A17へのエーテル形成はMItsunobu反応を使用することにより行ってもよい。この反応は、DMF、塩化メチレン、THFなどの溶媒中でトリアリールホスフィン(たとえばトリフェニルホスフィン)およびジアルキルアゾジカルボン酸(たとえばジエチルアゾジカルボン酸、ジ−tert−ブチルアゾジカルボン酸、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボン酸)を使用して好ましくは行ってもよい。Z3がカルボン酸またはスルホン酸を有し、Z4がアミンであるとき、カルボキサミド(CONH)またはスルホンアミド(SO2NH)を含む標的化合物A17を合成するために、標準的カップリング条件を使用してもよい。
【0177】
あるいは、式A17の化合物は一般式A18の化合物から出発することにより製造してもよい。たとえば、A18のZ5がNH2であるとき、式A17の環式または非環式グアニジド含有化合物は、たとえば本明細書に参照として援用する、米国特許第5,852,210号および米国特許第5,773,646号に発表された手順を採用することにより合成してもよい。同様に、A18の化合物(Z5=NH2)は適切に置換された複素芳香族系(たとえば2−ハロピリジンN−オキシド)で処理し、標的化合物A17を得てもよい。この反応は塩基(たとえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム)の存在下、tert−ブチルアルコール、tert−アミルアルコールのような溶媒中で、中間体A18および2−ハロピリジン(たとえば2−フルオロピリジン、2−クロロピリジンN−オキシド)を還流させることにより好ましくは行ってもよい。
【0178】
A17中の化合物がN−オキシド(たとえば、ピリジンN−オキシド)を含むとき、脱酸素は転移水素化条件(たとえば、シクロヘキサン/Pd/炭素またはギ酸アンモニウムおよびPd/炭素を使用して好ましくは行われる。RbがORであるとき、得られたエステルの加水分解は水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムのような水性塩基を使用し、そしてメタノール、エタノールまたはTHFのような共溶媒を使用して行ってもよい。
【0179】
一般式、A15、A16、A18の化合物は以下のスキーム2〜11に説明する手順により製造してもよい。
【0180】
【化73】
スキーム2
式A4の化合物は式A1の置換されたシンナミルアルコールから出発することにより製造してもよい。式A1の化合物は対応する桂皮酸またはそのエステルから、たとえばDIBAL、リチウムボロヒドリドなどによる還元によって合成してもよい。Simmons−Smith反応を使用したA1のシクロプロパン化によりシクロプロピル含有中間体A2が得られる。たとえば、;Chem.Letts;61−64,1992;Bull.Chem.Soc.,Japan,70,207−217,1997に記載された条件、およびそこに引用された参考文献をこの反応に使用してもよい。Tetrahedron Lett;25,4549−4552,1984に記載のような、得られたアルコールの酸化(たとえば、オキザリルクロリド、DMSOを使用して)およびホモログ化によりエノールエーテルA3が得られる。たとえば1N HClによるエノールエーテルA3の加水分解、およびたとえば硝酸銀による得られたアルデヒドの酸化により酸A4を得る。酸はアルコール(たとえばエタノール)および酸触媒を使用してエステル化されてもよい。中間体A4はスキーム1に概説したような合成変換により処理され、式Iの化合物になる。
【0181】
【化74】
スキーム3
シクロペンチル環を含む式A7の化合物は2−クロロ−シクロペンタンとアリールマグネシウムハライドの反応により、容易に入手しやすい中間体A5から出発することにより製造してもよい(たとえば、Can.J.Chem.,70,1274−1280,1992;Chem.Pharm.Bull.,34,3599,1986を参照されたい)。WittigまたはHorner−Emmons反応を使用して、化合物A5はオレフィン含有中間体A6に変換される。この反応はトリアルキルホスホノ酢酸(たとえばトリエチルホスホノ酢酸、トリメチルホスホノ酢酸)および塩基(たとえば水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド)を使用して行われる。この反応は一般に低温(0〜30℃)で、そして溶媒としてTHF、DMFを使用して行われる。オレフィン含有化合物の異性体混合物は、触媒としてPd/炭素またはPt/炭素を使用して水素化される。この還元は水素圧(好ましくは5〜60psi)下で行われ、所望する中間体A7を得る。中間体A7はスキーム1に概説したような合成変換により処理され、式1の化合物になる。
【0182】
【化75】
スキーム4
1,3−配置で置換されたシクロペンチル環を含む式Iの化合物は容易に入手しやすい中間体A8から出発することにより製造される。たとえば、J.Am.Chem.Soc.67,286,1945;またはJ.Med.Chem.,33,2828,1990に記載された手順をアリール環上に各種置換基を有するA8を合成するために使用してもよい。A8のカルボニル官能基から中間体A10への製造はスキーム3に記載されたものと同じ方法で行ってもよい。中間体A8はスキーム1に概説したような合成変換により処理され、式1の化合物になる。
【0183】
【化76】
スキーム5
X1がCH2である式Iの化合物は市販の中間体A11から出発することにより製造される。たとえば;ジボランまたは水素化アルミニウムリチウムによりA11
のカルボン酸官能基を還元してヒドロキシメチル誘導体を得て、実施例1に詳細に記載された手順を使用して、それをCH2CO2R官能基にしてもよい。三臭化ホウ素、三塩化ホウ素のようなハロゲン化ホウ素で中間体を脱メチルし、脱メチル中間体A13を得て、それはスキーム1に概説したような合成変換により処理され、式1の化合物になる。
【0184】
【化77】
スキーム6
A1が置換されたピリジルである式Iの化合物は、一般合成スキーム6を採用することにより製造してもよい。たとえば、置換された2−ハロピリジンN−オキシド(たとえばA19a〜A19d)とたとえば3−アミノプロパノールの反応により中間体A20a〜A20dが得られる。この反応はtert−ブチルアルコール、tert−アミルアルコールのような溶媒中で中間体2−ハロピリジンN−オキシド(たとえば2−クロロピリジンN−オキシド)を塩基(たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム)の存在下で還流することにより好ましくは行ってもよい。WO99/15508(PCT US98/19466)に記載された製造条件をこの変換に使用してもよい。
【0185】
Mitsunobu反応を使用して中間体A20a〜A20dとA16をカップリングし、エーテルリンクを含む化合物を得る。この反応はDMF、塩化メチレン、またはTHFのような溶媒中でトリアリールホスフィン(たとえばトリフェニルホスフィン)およびジアルキルアゾジカルボン酸(ジエチルアゾカルボン酸、ジtert−ブチルアゾカルボン酸、ジ−イソ−プロピルアゾカルボン酸)を使用して好ましくは行ってもよい。得られた中間体のN−脱酸素、続いてエステルの加水分解により化合物(A21a〜A21d)を得る。
【0186】
N−オキシド結合の還元はたとえば転移水素化(シクロヘキセン/Pd/炭素)またはギ酸アンモニウムおよびPd/炭素を使用して行ってもよい。A21dのニトロ基は触媒としてPd/炭素またはPt/炭素を使用することにより水素化してもよい。この変換はメタノール、エタノールまたはTHFのような溶媒を使用して行ってもよい。エステル基の加水分解はメタノール、エタノールおよびTHFのような溶媒中で、水性塩基(たとえば水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水素カリウム)を使用して行ってもよい。
【0187】
ピリジル以外の複素環を含む式Iの化合物もスキーム6の手順を使用して製造してもよい。たとえば、2−ブロモピリミジンまたは1−クロロイソキノリンN−オキシドと3−アミノ−プロパノールの反応から、スキーム6の工程1で得られるものと類似した中間体が得られる。得られた中間体をスキーム6のように処理し、式Iの化合物を含むピリミジンおよびイソキノリンを得てもよい。
【0188】
【化78】
スキーム7
6−アミノ置換基を有する式Iの化合物はスキーム7に示すように製造してもよい。中間体A22bはJ.Med.Chem 43,22,2000に記載されたように製造してもよい。Boc−保護2−アミノ−6−ピコリン(A22a1)またはそのエチル化誘導体(A22c1)は先の発表の事例A22bに示すようにA22aおよびA22cに製造される。エチル化中間体A22c1はたとえば;EtIおよび炭酸カリウム、炭酸セシウムのような塩基を使用して、アルキル化によりA22a1から製造してもよい。この反応はジメチルホルムアミド、またはジメチルアセタミドのような極性溶媒中で好ましくは行ってもよい。A16のMitsunobu反応によりフェノールエーテルを含む化合物を得る。ジクロロメタンのような溶媒中で、たとえばトリフルオロ酢酸を使用してBoc基を除去し、続いて先のスキーム6で説明したようにエステル基を加水分解し、化合物(A23a〜A23c)を得る。
【0189】
【化79】
スキーム8
カルボン酸に対してβ−位に置換基を有するシクロプロピル化合物は先のスキームに示すように製造してもよい。たとえば、4−置換ベンズアルデヒドとトリエチルホスホノアルカノエート(A)のHorner Emmons反応によりオレフィン含有中間体を得る。この反応はTHFまたはDMFのような溶媒中、塩基(たとえば;NaH、tert−ブトキシナトリウムなど)の存在下で行ってもよい。たとえば、;Synthesis 661−664(1986)およびSynth.Communication 18,1349−1362(1988)に記載の手順を使用して中間体(A2)を合成してもよい。実施例1に記載の反応順序を使用して標的化合物(B1およびB2)を合成してもよい。
【0190】
【化80】
スキーム9
ヘテロアリールアミンA1が変化する式Iの標的化合物は、先のスキーム9に示すような反応順序に従って製造してもよい。脂肪族アルデヒド(A25)によるアリールアミン(A24)の還元アミノ化により脂肪族鎖を有する中間体A26を得る。この反応は還元試薬として、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリドまたはナトリウムボロヒドリドを使用し、溶媒として塩化メチレン、エチルアルコールまたはテトラヒドロフランを使用することにより、好ましくは行ってもよい。2−アミノピリジンのような市販のヘテロアリールアミンを直接使用してもよい。ある事例では、イミダゾールおよびピラゾール由来アミンのような保護されたヘテロアリールを先に示すように使用してもよい。A26の脱シリルはフッ化セシウム、フッ化カリウムなどのような試薬を使用して行うことができる。生成したアルコールA27はいくつかの実施例(たとえば実施例4)に示すように、置換されたフェノールと反応することができる。トリチル、Cbzまたは他の保護された基は文献で既知の手順により容易に除去することができる。
【0191】
【化81】
スキーム10
6−アミノピリジル系を含む式Iの化合物はスキーム10に示すように製造してもよい。中間体1はJ.Med.Chem 43,22,2000に記載されたように製造することができる。1のヒドロキシル基は、たとえば;ter−ブチルジメチルシリルクロリドおよびイミダゾールを使用してシリルエーテルとして保護することができる。生成された中間体と(DMF中の水素化ナトリウム)のような塩基およびアルキルハライドを反応させ、シリルエーテルの脱保護後、中間体2を得る。2と先のスキーム8に記載されたフェノール中間体A3とのMitsunobu反応によりフェノールエーテルを含む化合物を得る。たとえばジクロロメタンのような溶媒中でトリフルオロ酢酸を使用してBoc基を除去し、その後先のスキーム6で説明したようにエステル基を加水分解し、標的化合物4を得る。
【0192】
【化82】
スキーム11
フェニル環Aに置換基を有する式Iの化合物は先のスキームに示すように合成することができる。たとえば、4−置換ベンズアルデヒドとトリエチルホスホノ酢酸とのHorner−Emmons反応により、オレフィン含有中間体を得る。この反応はTHFまたはDMFのような溶媒中で塩基(たとえば;NaH,tert−ブトキシナトリウムなど)の存在下で行ってもよい。中間体はKowalskiにより開発され、J.Am.Chem Soc.,108,1429−30,1985およびJ.Org.Chem.57,7194,7208,1992に記載された手順を使用してホモログ化することができる。実施例1の工程3に記載の反応条件を使用してシクロプロピル含有中間体を得ることができる。エステルの脱メチル、Mitsunobu反応、脱酸素および加水分解を含むこの中間体の処理により標的化合物を得る。スキーム2の工程4〜7に記載の実験条件を使用して標的化合物を合成してもよい。
【0193】
あるいは、実施例9に示した手順の後で桂皮酸誘導体2からシクロプロピル含有中間体3および標的4を製造してもよい。
【0194】
実施例A
2−[3−ヒドロキシ−1−プロピルアミノ]ピリジン−N−オキシド:
【0195】
【化83】
2−クロロピリジン−N−オキシド(16.6g、100mmoles)、3−アミノ−1−プロパノール(15.3ml、200mmoles)、NaHCO3(42g、0.5mole)およびtert−アミルアルコール(100ml)の混合物を加熱還流した。23時間後、反応物を冷却し、CH2Cl2(300ml)で希釈し、濾過して不要な材料を除去した。濾液を濃縮し、褐色オイルを得た。オイルは一晩減圧乾燥した。エーテル(100ml)を添加して褐色の個体を得た。エーテルはデカントし、固体はさらにエーテル/アセトニトリル(3/1)で洗浄した。得られた固体は減圧下で67℃に加熱し、所望する生成物(13.5g)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0196】
実施例1
2−[4−[3−(2−ピリジニルアミノ)プロポキシ]フェニル]シクロプロパン酢酸、モノ(トリフルオロ酢酸)
【0197】
【化84】
工程1
【0198】
【化85】
DMF(150mL)中のトランス−4−ヒドロキシ桂皮酸(16.4g)およびイミダゾール(20.4g)の溶液に、DMF(50mL)中のt−ブチルジメチルシリルクロリド(31.7g)の溶液を室温で一度に添加した。反応物を1時間撹拌し、その後溶媒を減圧除去した。残留オイルはエーテルおよび5%水性クエン酸間に分配した。有機相は水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して濃縮し、無色オイル(41.6g)を得て、それはさらに精製せずに使用した。1H NMRは提案構造と一致した。
工程2
【0199】
【化86】
エーテル(250mL)中の工程1(30.0g)の生成物の溶液を窒素下で炎で滅菌乾燥したフラスコに入れ0℃に冷却した。250mLのジイソブチルアルミニウムヒドリド(200mL)(THF中1.0M)の溶液を1時間かけて滴下して加え、添加完了後0℃でさらに1時間撹拌を続けた。その後反応物を激しく撹拌しながら、飽和塩化アンモニウム溶液(200mL)で注意深く反応を停止した。混合物は2時間撹拌し、濾過し、エーテルで洗浄して相を分離し、有機部分を濃縮した。残留オイルはシリカゲルカラムにかけ、25%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、粘性の無色オイル(6.6g)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0200】
工程3
【0201】
【化87】
ジヨードメタン(2.14g)および塩化メチレン(10mL)の溶液を窒素下で炎で滅菌乾燥したフラスコに入れた。溶液は0℃に冷却し、ジエチル亜鉛(ヘキサン中1.0M溶液;4.0mL)を速やかに添加した。溶液は0℃で15分間撹拌し、5mLの塩化メチレン中の工程2の生成物(1.0g)の溶液を滴下して加えた。反応物を室温に温めながら90分間撹拌し、その後水(5mL)で反応を停止し、0.25M HClと酢酸エチル間に分配した。水性部分を別の溶媒で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して濃縮し、残渣はシリカゲルカラムにかけ、25%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、無色の重い液体(510mg)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0202】
工程4
【0203】
【化88】
塩化メチレン(25mL)中の塩化オキサリル(1.71g)の溶液は窒素下で−60℃に冷却し、CH2Cl2(5mL)中のDMSO溶液を滴下して加え、2分間撹拌を続けた。次に、CH2Cl2(5mL)中の工程3の生成物(3.3g)の溶液の溶液を5分間かけて滴下して加え、得られた混合物を−60℃で15分間撹拌した。その後、トリエチルアミン(6.07g)を速やかに添加し、混合物は−60℃で5分間撹拌し、その後室温に戻した。反応物は水(50mL)で希釈し、塩化メチレンで数回抽出した。合わせた有機抽出物を1% HCl溶液、5%炭酸ナトリウム溶液およびブラインで連続して洗浄した。MgSO4で乾燥して濃縮した後、残渣はシリカゲルカラム上で25%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、淡黄色液体(2.85g)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0204】
工程5
【0205】
【化89】
THF(15mL)中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(5.14g)の溶液に窒素下、0℃でリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(15mL、THF溶液中1.0M溶液)を添加した。15分後に、THF(20mL)中の工程4の生成物(2.8g)の溶液を滴下して加え、15分間撹拌を続けた。反応物はエーテルと水で分配し、相を分離した。水性部分は別のエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物はブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残渣はシリカゲルカラム上で10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、液体(1.78g)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0206】
工程6
【0207】
【化90】
工程5の生成物(1.75g)、アセトニトリル(45mL)および1N HCl(12mL)の溶液を窒素下で15時間64℃に温めた。その後反応物を冷却し、エーテルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液で分配した。水性部分は別のエーテルで完全に抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残渣はシリカゲルカラム上で35%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、粘性オイル(491mg)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0208】
工程7
【0209】
【化91】
水(5mL)中の工程6の生成物(490mg)の懸濁液に水(5mL)中の硝酸銀溶液(1.0g)および水(5mL)中の水酸化ナトリウム(480mg)を室温で連続して添加した。黒色混合物は1時間撹拌し、セライトのパッドで濾過した。濾液は1N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮して褐色残渣とし、エタノールと4N HCl/ジオキサン(30mL)の1:1混合物で18時間室温処理した。反応物は濃縮し、残渣はシリカゲルカラム上で25%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、金色オイル(226mg)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0210】
工程8
【0211】
【化92】
DMF(3mL)中の工程7の生成物(220mg)の溶液に、窒素下で2−[3−ヒドロキシ−1−プロピル)アミノ]ピリジン−N−オキシド(実施例A)およびトリフェニルホスフィン(315mg)を添加した。溶液は室温で数分間撹拌し、その後DMF(2mL)中のジエチルアゾジカルボン酸(209mg)の溶液を滴下して加えた。反応物は18時間撹拌し、溶媒は減圧除去した。残渣はシリカゲルカラム上で94%CH2Cl2−5%CH3OH−1%NH4OHで溶出して精製し、粘性金色オイル(125mg)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0212】
工程9
【0213】
【化93】
工程8の生成物(120mg)、10%Pd/炭素(125mg)、シクロヘキセン(1.0mL)およびイソプロパノール(10mL)の混合物を3時間還流した。反応混合物は冷却し、セライトのパッドで濾過し、過剰のイソプロパノールで洗浄した。濾液は濃縮し、残渣はシリカゲルカラム上で97%CH2Cl2−2.5%CH3OHおよび0.5%NH4OHで溶出して精製し、無色オイル(74mg)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0214】
工程10
【0215】
【化94】
メタノール(5mL)中の工程9の生成物(70mg)および1N 水酸化ナトリウム(5mL)の溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物はトリフルオロ酢酸(1mL)で反応を停止し、濃縮した。残渣は逆相HPLC上でアセトニトリル/水(0.5%、TFA)グラジエントを使用して精製し、粘性オイル(36mg)として所望する生成物を得た。元素分析:
【0216】
【化95】
1H NMRは提案構造と一致した。
【0217】
実施例2
2−[4−[3−(2−ピリジニルアミノ)プロポキシ]フェニル]シクロペンタン酢酸
【0218】
【化96】
工程1
ジエチルエーテル(50mL)中の2−クロロシクロペンタノン(10.0g)の溶液を窒素下で炎で滅菌乾燥したフラスコに入れた。室温で撹拌しながら、4−メトキシフェニルマグネシウムブロミド(170mL;THF中0.5M溶液)を滴下して加えた。発熱反応が続いて起こり、添加完了後さらに撹拌を30分間継続した。1N HCl(150mL)で反応を停止し、相を分離した。水性部分を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機部分を水およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。残渣はシリカゲルカラム上で25%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、暗色オイル(4.1g)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0219】
工程2
THF(10mL)中の水素化ナトリウム(310mg、60%分散液)を窒素下で炎で滅菌乾燥したフラスコに懸濁した。THF(5mL)中のトリエチルホスホノ酢酸(1.74g)溶液を滴下して加え、反応物を室温で30分間撹拌した。THF(5mL)中の工程1の生成物(1g)の溶液を一度に添加し、反応物を1時間還流した。反応物を冷却し、1N HClと酢酸エチルで分配した。水性部分を別の酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)して濃縮した。残渣はシリカゲルカラム上で20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、液体(800mg)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0220】
工程3
エタノール中の工程2の生成物(800mg)の溶液は60psi水素圧下、室温で3時間、5% Pd/Cと共にParr水素化装置中で振とうした。反応混合物は濾過して濃縮し、残留オイル(691mg)はさらに精製せずに次の工程で使用した。1H NMRは提案構造と一致した。
【0221】
工程4
塩化メチレン(15mL)中の工程3の生成物(2.70g)の溶液に三臭化ホウ素(25mL,CH2Cl2中1.0M溶液)を室温で10分間かけて添加した。室温で1時間撹拌後、反応をエタノールで停止し、濃縮した。残渣を酢酸エチルと10% 炭酸水素ナトリウム溶液で分配した。水性部分を別の溶媒で抽出し、合わせた有機溶媒をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上で25%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、金色オイル(1.74g)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0222】
工程5
工程5で生成される表題化合物は、実施例1の工程8で記載されたものと同様の手順を使用して、工程4で記載された生成物(1.60g)から製造した。粗生成物はシリカゲルカラム上で95%CH2Cl2−4%CH3OH−1%NH4OHで溶出して精製し、金色オイル(2.08g)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0223】
工程6
工程6で生成される化合物は、実施例1の工程9で記載されたものと同様の手順を使用して、工程5で記載された生成物(2.0g)から製造した。粗生成物はシリカゲルカラム上で97%CH2Cl2−2%CH3OH−1%NH4OHで溶出して精製し、粘性オイル(1.2g)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0224】
工程7
表題化合物は、実施例1の工程10で記載されたものと同様の手順を使用して、工程6で記載された生成物(500mg)から製造した。粗生成物は同様の手順で精製し、粘性の無色ガラス状物(272mg)を得た。元素分析:
【0225】
【化97】
1H−NMRは提案構造と一致した。
【0226】
実施例3
3−[4−[3−(2−ピリジニルアミノ)プロポキシ]フェニル]シクロペンタン酢酸
【0227】
【化98】
工程1
出発物質はWilds and Johnson,J.A.C.S.,67,286−290,1945の手順に従って製造した。化合物は実施例2の工程2で記載されたものと同様の手順を使用して、3−(4−メトキシフェニル)シクロペンテノン(2.5g)から製造した。粗生成物はシリカゲルカラム上で30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、橙色固体(1.53g)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0228】
工程2
エタノール中の工程1の生成物(1.5g)の溶液は5psi水素圧下、室温で8時間、4% Pd/Cと共にParr水素化装置中で振とうした。反応混合物は濾過して濃縮し、粗生成物はシリカゲルカラム上で25%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、液体(1.35g)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0229】
工程3
工程3で生成される化合物は実施例2の工程4で記載されたものと同様の手順を使用して、工程2で記載された生成物(1.3g)から製造した。粗生成物はシリカゲルカラム上で30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、液体(1.22g)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0230】
工程4
工程4で生成される化合物は実施例1の工程8で記載されたものと同様の手順を使用して、工程3で記載された生成物(600mg)から製造した。粗生成物はシリカゲルカラム上で96.5%CH2Cl2−3.0%CH3OH−0.5%NH4OHで溶出して精製し、金色オイル(606mg)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0231】
工程5
工程5で生成される化合物は実施例1の工程9で記載されたものと同様の手順を使用して、工程4で記載された生成物(595mg)から製造した。粗生成物はシリカゲルカラム上で97.5%CH2Cl2−2.0%CH3OH−0.5%NH4OHで溶出して精製し、半固体(320mg)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0232】
工程6
表題化合物は実施例1の工程10で記載されたものと同様の手順を使用して、工程5で記載された生成物(310mg)から製造した。粗生成物は同様の手順で精製し、白色固体(191mg)を得た。元素分析:
【0233】
【化99】
1H NMRは提案構造と一致した。
【0234】
実施例4
2,2−ジフルオロ−3−[4−[3−(2−ピリジニルアミノ)プロポキシ]フェニル]シクロプロパン−酢酸
【0235】
【化100】
工程1
無水エタノール(300ml)および4N HCl/ジオキサン(100ml)中の4−メトキシトランス桂皮酸(20g)の溶液は室温で16時間撹拌した。溶液は濃縮し、残渣はシリカゲルカラム上で25%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、低融点固体(17.5g)を得て、室温で放置してガラス状物質を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0236】
工程2
THF(150mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(24.66g)の溶液を窒素下で炎で滅菌乾燥したフラスコに入れ、0℃に冷却した。n−BuLi溶液(ヘキサン中2.5M;64ml)を10分間かけて滴下して加え、添加完了後さらに15分間撹拌を継続した。この溶液を窒素下で炎で滅菌乾燥した別のフラスコのTHF(150ml)中のジブロモメタン(27.8g)溶液に−70℃で滴下して加えた。5分後に、THF(5mL)中の工程1のエステル(10.0g)溶液を5分間かけて滴下して加え、10分後にさらに2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(6.85g)を添加し、続いてn−BuLi溶液(ヘキサン中2.5M;155ml)を滴下して加えた。冷却浴を室温での水浴に置き換え、反応物を15分間撹拌した後、氷冷酸性エタノール溶液(625mlエタノール中の125mlアセチルクロリドから調製)に注いだ。混合物は数回エーテルで抽出し、合わせた抽出物は10%硫酸、5%炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。濾液は濃縮し、残渣はシリカゲルカラム上で20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、暗赤色オイル(2.46g)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0237】
工程3
工程2のエステル(2.4g)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(10.7g)およびジグリム(90ml)の混合物をN2下で16時間還流した。反応物を冷却し、酢酸エチルと水に分配した。水性部分を別の酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物は水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。濾液は濃縮し、残渣はシリカゲルカラム上で20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、金色オイル(1.23g)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0238】
工程4
塩化メチレン(25ml)中の工程3のエステル(1.2g)溶液をN2下、0℃で冷却し、三臭化ホウ素(塩化メチレン中1.0M;10ml)を滴下して加えた。反応物は室温に戻しながら30分間撹拌した。反応はエタノール(10ml)で注意深く停止し、15分間撹拌して、濃縮した。反応物は酢酸エチルと10% 炭酸水素ナトリウム溶液に分配した。水性部分を別の酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。濾液は濃縮し、残渣はシリカゲルカラム上で30%酢酸エチル/ヘキサンで溶出して精製し、淡黄色固体(863mg)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0239】
工程5
THF(25ml)中の工程4の生成物(1.0g)溶液に2−[(3−ヒドロキシ−1−プロピル)アミノ]ピリジン−N−オキシド(841mg)およびトリフェニルホスフィン(1.31g)を添加した。溶液は室温で数分間撹拌し、THF(15ml)中のジエチルアゾジカルボン酸(871mg)溶液を滴下して加えた。反応物を18時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣はシリカゲルカラム上で97%CH2Cl2−2.5%CH3OH−0.5%NH4OHで溶出して精製し、金色オイル(1.02g)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0240】
工程6
工程5の生成物(500mg)、10% Pd/炭素(128mg)、ギ酸アンモニウム(543mg)およびメタノール(10ml)の混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物は濃縮し、残渣はシリカゲルカラム上で97.5%CH2Cl2−2%CH3OH−0.5%NH4OHで溶出して精製し、粘性オイル(189mg)を得た。1H NMRは提案構造と一致した。
【0241】
工程7
メタノール(5ml)中の工程6の生成物(180mg)および1N 水酸化ナトリウム(5ml)の溶液を室温で6時間撹拌した。反応はトリフルオロ酢酸(2ml)で停止し、濃縮した。残渣は逆相HPLC上でアセトニトリル/水(0.5% TFA)グラジエントを使用して精製し、粘性オイル(80mg)として消耗する生成物を得た。1H NMRは提案構造と一致した。元素分析:
【0242】
【化101】
実施例5
2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0243】
【化102】
工程1
2−(3−メチル−2−ピリジニル)1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
純粋な2−アミノ−3−ピコリン(91g、0.84mol)に無水フタル酸(125g、0.84mol)を添加し、得られた固体混合物を120℃で加熱し、反応混合物から水を蒸留除去した。反応混合物は室温に戻し、固体は塩化メチレン(1L)に溶解した。有機溶液は水(2x500ml)、ブライン(1x500ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。着色溶液は活性炭で処理して濾過し、濾液は減圧下で濃縮した。濃縮した残渣にエーテル(300ml)を添加し、室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、エーテルで洗浄して乾燥し、176g(88%)の白色固体を得た。
【0244】
【化103】
質量分析:
【0245】
【化104】
工程2
2−[3−(ジブロモメチル)−2−ピリジニル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン
CCl4(160mL中の)2−(3−メチル−2−ピリニジル)1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(14.6g、61mmol)およびNBS(25g、140mmol)の懸濁溶液にAIBN(0.1g)を添加し、反応混合物を還流して太陽灯で照射した。出発物質がすべて消費されるまでAIBN(0.1g)を30分毎に添加した。混合物を室温に戻し、固体は濾過した。固体は塩化メチレン(400ml))に溶解し、5% Na2S2O3(3x150ml)、水(1x150ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒は減圧下で除去した。濃縮固体はエーテルに懸濁した。固体を濾過し、乾燥して20.5g(84.5%)の黄色固体を得た。
【0246】
【化105】
質量分析:
【0247】
【化106】
工程3
2−アミノ−3−ピリジンカルボクスアルデヒド
化合物はA.E.Moormann et al.,Synthetic Communications,17(14),1695−1699(1987)に記載された手順に従って製造した。エタノール(250ml)中の2−[3−(ジブロモメチル)−2−ピリニジル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(20g、50mmol)溶液に濃NH4OH(25ml)を4℃で添加した。反応混合物は4℃で10分間撹拌し、続いて室温で1時間撹拌した。反応混合物は減圧下で濃縮した。濃縮残渣に濃HCl(150ml)を添加し、混合物を3時間還流した。反応混合物を室温に戻し、濃縮した。濃縮残渣に水(25ml)を添加し、続いて飽和K2CO3を添加して溶液を中和した。溶液は塩化メチレン(3x150ml)で抽出した。合わせた有機溶液は水(3x150ml)、ブライン(1x200ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濃縮した。濃縮残渣はエーテルに懸濁して濾過し、エーテルで洗浄して4.3g(70%)の黄色固体を得た。
【0248】
【化107】
工程4
2−メチル−1,8−ナフチリジン
化合物はE.M.Hawes and D.G.Wibberley,J.Chem.Soc.(C),1966,315に記載された手順に従って製造した。エタノール(3ml)中の2−アミノ−3−ピリジンカルボクスアルデヒド(2g、16mmol)溶液にアセトン(1.9g、32mmol)およびぺぺリジン(0.34g、4mmol)を添加し、反応混合物を24時間還流した。反応混合物を室温に戻し、減圧濃縮した。濃縮残渣にエーテルを添加した。固体を濾過し、乾燥して1.62g(69%)の黄色固体を得た。
【0249】
【化108】
工程5
2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン
化合物はWO0033838に記載された手順に従って製造した。エタノール(35ml)中の2−メチル−1,8−ナフチリジン(2g、13.9mmol)溶液に10% Pd/Cを添加し、反応混合物を24時間、H2(10psi)下で撹拌した。パラジウムはセライトで濾過し、過剰のエタノールで洗浄した。濾液は減圧濃縮し、1.7g(83%)の桃色固体を得た。
【0250】
【化109】
質量分析:
【0251】
【化110】
工程6
2−メチル−8−(tert−ブトキシカルボニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン
化合物はWO0033838に記載された手順に従って製造した。塩化メチレン(10ml)中の2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(1g、6.7mmol)溶液にジ−tert−ブチル−ジ炭酸(3g、13mmol)、トリエチルアミン(0.68g、6.7mmol)および4−DMAP(50mg)を添加し、反応混合物を一晩還流した。反応混合物は減圧濃縮した。濃縮残渣はシリカゲル上(塩化メチレン中1% メタノール)で精製し、1.1g(69%)の橙色固体を得た。
【0252】
【化111】
工程7
エチル[8−(tert−ブトキシカルボニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル]酢酸
化合物はWO0033838に記載された手順に従って製造した。THF(10ml)中の2−メチル−8−(tert−ブトキシカルボニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン(1.4g、5.6mmol)およびジエチル炭酸(2.5g、20mmol)溶液に−78℃でLDA(ヘキサン中の2M溶液を8ml)を添加し、−78℃で40分間撹拌した。反応は飽和NH4Clで停止し、酢酸エチル(2x100ml)で抽出した。合わせた有機溶液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、1.5g(83%)の黄色オイルを得た。
【0253】
【化112】
工程8
2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)−1−エタノール
化合物はWO0033838に記載された手順に従って製造した。THF(20ml)中のエチル[8−(tert−ブトキシカルボニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル]酢酸(3.8g、11.8mmol)溶液にLiBH4(ヘキサン中2M溶液を7.6ml、15.2mmol)を添加し、一晩還流した。反応混合物は氷浴で冷却し、水で反応を停止した。混合物は酢酸エチル(3x50ml)で抽出した。合わせた有機溶液はMgSO4で乾燥し、濃縮して減圧下で乾燥して2.9gのオイルを得た。オイルは塩化メチレン(10ml)に溶解し、ジオキサン(10ml)中の4N HClを添加した。溶液は室温で4時間撹拌し、減圧下で濃縮した。濃縮残渣に1:1/1N NaOH:ブライン(50ml)を添加し、塩化メチレン(3x80ml)で抽出した。合わせた有機溶液は濃縮し、シリカゲルで精製して、1g(47%)のオイルを得た。
【0254】
【化113】
工程9
乾燥THF(4ml)中の2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−1,8−ナフチリジン−2−イル)−1−エタノール(WO00/33838;0.18g、1mmol)およびPPh3(0.26g、1mmol)溶液に、シクロプロピルフェノール(0.1g、0.45mmol)およびジイソプロピルアゾジカルボン酸(0.17g、1mmol)を添加した。反応混合物は室温で撹拌した。18時間後、混合物を減圧下で濃縮し、逆相HPLCで精製した。表題化合物のエチルエステル(0.1g、45%)は3mLの50%アセトニトリル水溶液に溶解し、LiOHを添加した。反応混合物は50℃で1時間加熱し、続いてTFAを添加して酸性化した。残渣は逆相HPLCで精製し、TFA塩として表題化合物(50mg、53%)を得た:
【0255】
【化114】
実施例6
2−[3−メチル−4−[3−(2−ピリジニルアミノ)プロポキシ]フェニル]シクロプロパン−酢酸
【0256】
【化115】
工程1
4−ヒドロキシ−3−メチルベンズアルデヒド(3.0g、22mmol)はDMF(25ml)に溶解した。イミダゾール(2.72g、40ml)およびジメチル−t−ブチルシリルクロリド(3.76g、25mmol)を添加した。30分後、生成物は酢酸エチルで抽出し、H2Oで洗浄した。水相は別の酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相はH2O、ブラインで洗浄し、乾燥した。粗生成物は減圧蒸留し、透明なオイル4.1gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0257】
工程2
N2下、40ml THF中のトリエチルホスホノ酢酸(4.5g、20mmol)溶液を40ml THF中の水素化ナトリウム(0.8g、20mmol、鉱物オイル中60%分散液)の懸濁液に0℃で添加した。得られた混合物は0℃で30分間撹拌した。20ml THF中の工程1の生成物(4.1g、16.4mmol)の溶液を添加した。反応物は室温に戻し、還流下で1時間撹拌した。冷却した反応物は1N HCl溶液で反応を停止した。生成物は酢酸エチルで抽出した。水相は別の酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル相はH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、EA/ヘキサン5/95)で精製し、無色液体4.5gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0258】
工程3
35ml THF中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(4.8g、33.7mmol)溶液にn−BuLi(12.4ml、30.9mmol、ヘキサン中2.5M)を0℃で添加し、LTMPを形成した。別のフラスコで、30ml THF中の工程2の生成物(4.5g、14.04mmol)およびジブロモメタン(5.3g、30.9mmol)の溶液を−70℃に冷却した。30分後、LTMP溶液を−70℃に冷却し、上記の溶液に−65℃で30分かけてカニューレにより添加した。10分後、リチウムビス(トリメチル)シリルアミド溶液(28ml、28mmol、THF中1M)を−70℃で15分間かけて添加した。得られた混合物は−20℃に温め、その後−70℃に戻した。s−BuLi溶液(43.2ml、56.2mmol、シクロヘキサン中1.3M)を−60℃で15分間かけて添加した。混合物は室温に戻した。n−BuLi溶液(12.4ml、28mmol、シクロヘキサン中2.5)を反応物に添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物は−70℃に冷却し、カニューレにより酸性エタノール溶液(15ml アセチルクロリドおよび75mlエタノール)に0℃で1時間かけて移した。得られた混合物は280ml エーテルで希釈し、280mlの10% HCl溶液で洗浄した。水相はエーテルで抽出した。合わせた有機相はブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=5/95)で精製し、褐色液体1.65gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0259】
工程4
N2下、ジエチル亜鉛(5.5ml、5.5mmol、ヘキサン中1.0M)溶液を15ml ジクロロメタン中のジヨードメタン(2.95g、11.0mmol)溶液に0℃で添加した。15分後、5ml ジクロロメタン中の工程3の生成物(1.65g、4.9mmol)を0℃で滴下して加えた。反応物は35℃に温めた。30分後、反応物は0℃に冷却し、H2Oで反応を停止した。生成物は酢酸エチルで抽出し、1N HClで洗浄した。水相は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相はH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥、濃縮して褐色オイル1.22gを得た。この生成物はそれ以上精製せずに使用した。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0260】
工程5
フッ化カリウム(0.3g、5.1mmol)を15ml DMFおよび1.0ml H2O中の工程4の生成物(1.22g、3.5mmol)に添加した。反応物は室温で18時間撹拌した。生成物は酢酸エチルで抽出した。水相は別の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相はH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、EA/ヘキサン=3/7)で精製し、淡褐色オイル0.373gを得た。この生成物はそれ以上精製せずに使用した。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0261】
工程6
3ml THF中のジエチルアゾジカルボン酸(0.348g、2.0mmol)を12ml THF中の工程5の生成物(0.37g、1.6mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.525g、2.0mmol)の溶液に室温で添加した。15分後、2−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)ピリジンN−オキシド(0.336g、2mmol)を添加した。反応物は室温で18時間撹拌し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、C2HCl2/CH3OH/NH4OH=98.5/1/0.5)で精製し、淡褐色オイル0.127gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0262】
工程7
5ml メタノール中の工程6の生成物(0.25g、0.65mmol)、ギ酸アンモニウム(0.41g、6.5mmol)、および10% パラジウム/炭素(0.075g、0.07mmol)の溶液を室温で20時間撹拌した。別のギ酸アンモニウム(0.41g、6.5mmol)、および10% パラジウム/炭素(0.075g、0.07mmol)を添加した。20時間後、反応物はCelite(登録商標)の短いカラムで濾過し、エタノールで洗浄した。濾液は濃縮し、残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、C2HCl2/CH3OH/NH4OH=98.5/1/0.5)で精製し、淡褐色オイル0.127gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0263】
工程8
5ml 1N NaOHおよび5ml メタノール中の工程7の生成物(0.095g、0.26mmol)を室温で18時間撹拌した。反応物は1.5ml トリフルオロ酢酸で酸性化し、濃縮した。残渣はアセトニトリルグラジエント10−50%を使用して30分間かけてHPLCで精製し、40.3mgを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0264】
【化116】
【0265】
【化117】
元素分析:
【0266】
【化118】
実施例7
2−[2−メトキシ−4−[3−(2−ピリジニルアミノ)プロポキシ]フェニル]シクロプロパン酢酸
【0267】
【化119】
表題化合物は実施例6の製造のために記載された一般手順に従って製造した:
【0268】
【化120】
元素分析:
【0269】
【化121】
実施例8
2−[2−メチル−4−[3−(2−ピリジニルアミノ)プロポキシ]フェニル]シクロプロパン−酢酸
【0270】
【化122】
工程1
3,4−ジメチルアニソール(6.0g、44.0mmol)は200ml メタノールに溶解した。300ml メタノール中の硝酸アンモニウムセリウム(IV)溶液を5分間かけて室温で添加し、反応物は10分間撹拌した。反応物は300ml H2Oで希釈した。生成物はジクロロメタンで抽出した。有機相はブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=1/9)で精製し、緑色を帯びた液体5.7gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0271】
工程2
50ml THF中のトリエチルホスホノ酢酸(11.2g、50mmol)を50ml THF中の水素化ナトリウム(1.2g、50mmol)の混合物に0℃で添加した。30分後、25ml THF中の工程1の生成物(5.7g、40mmol)溶液を0℃で添加した。反応物は1時間加熱還流した。反応物は酢酸エチル、および1N HClで希釈した。水相は別の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相はH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=15/85)で精製し、無色液体7.89gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0272】
工程3
n−ブチルリチウム(17.6ml、44mmol、ヘキサン中2.5M)溶液を50ml THF中の2,2,6,6,−テトラメチルピペリジン(6.8g、48mmol)溶液に0℃で添加し、LTMPを形成した。別のフラスコで、40ml THF中の工程2の生成物(4.4g、20mmol)およびジブロモメタン(7.6g、44mmol)の溶液を−70℃に冷却した。30分後、LTMP溶液を−70℃に冷却し、上記の溶液に−65℃で30分間かけてカニューレにより添加した。10分後、リチウムビス(トリメチル)シリルアミド溶液(40ml、40mmol、THF中1M)を−70℃で15分間かけて添加した。得られた混合物は−20℃に温め、その後−70℃に戻した。s−ブチルリチウム溶液(61.6ml、80mmol、シクロヘキサン中1.3M)を−60℃で15分間かけて添加した。混合物は室温に戻した。n−BuLi溶液(17.6ml、40mmol、シクロヘキサン中2.5)を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物は−70℃に冷却し、カニューレにより酸性エタノール溶液(20ml アセチルクロリドおよび100mlエタノール)に0℃で1時間かけて移した。得られた混合物は400ml エーテルで希釈し、400ml 10% HCl溶液で洗浄した。水相はエーテルで抽出した。合わせた有機相はブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=1/9)で精製し、褐色液体1.17gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0273】
工程4
N2下、ジエチル亜鉛溶液(5.5ml、5.5mmol、ヘキサン中1.0M)を15ml ジクロロメタン中のジヨードメタン(2.95g、11.0mmol)溶液に0℃で添加した。15分後、5mlジクロロメタン中の工程3の生成物(1.15g、4.9mmol)を0℃で滴下して加えた。反応物は35℃に30分間温めた。反応物は0℃でH2Oにより反応を停止し、1N HClで酸性化した。水相は別の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相はH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して褐色オイル1.42gを得た。この生成物はそれ以上精製せずに使用した。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0274】
工程5
工程4の生成物(1.42g、5.7mmol)を15ml ジクロロメタンに溶解した。N2下、三臭化ホウ素溶液(11ml、11mmol、ジクロロメタン中1M)を上記溶液に0℃で滴下して加えた。反応物は室温に戻した。30分後、エタノールで注意深く反応を停止した。生成物は酢酸エチルで抽出し、1N HClで洗浄した。有機相はさらに5% NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=2/8)で精製し、淡褐色オイル0.175gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0275】
工程6
1ml THF中のジエチルアゾジカルボン酸(174mg、1.0mmol)溶液を5ml THF中の工程5の生成物(175mg、0.75mmol)およびトリフェニルホスフィン(262mg、1mmol)の溶液に室温で添加し、15分間撹拌した。2−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)ピリジンN−オキシド(168mg、1mmol)を添加した。反応物は室温で18時間撹拌し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、CH2Cl2/CH3OH/NH4OH−98.5/1/0.5)で精製し、淡褐色オイル127mgを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0276】
工程7
工程6の生成物(127mg、0.3mmol)、10% Pd/C(50mg、0.04mmol)、シクロヘキセン(2.0ml、17.8ml)、および2−プロパノール(5.0ml)の混合物を4時間加熱還流した。反応物は室温に戻した。別の10% Pd/C(50mg、0.04mmol)を添加した。18時間還流後、反応物は室温に戻し、Celite(登録商標)の短いカラムで濾過し、2−プロパノール 100mlで洗浄した。濾液を濃縮し、85mgのオイルを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0277】
工程8
工程7の生成物(70mg、0.19mmol)は5ml メタノールおよび5ml 1N 水酸化ナトリウム溶液中に溶解した。反応物は室温で5.5時間撹拌し、2ml トリフルオロ酢酸で酸性化して濃縮した。残渣はアセトニトリルグラジエント10−50%を使用して30分間かけてHPLCで精製し、ゴム状固体82.7mgを得た。
【0278】
【化123】
元素分析:
【0279】
【化124】
実施例9
2−[3−フルオロ−4−[3−(2−ピリジニルアミノ)プロポキシ]フェニル]シクロプロパン−酢酸
【0280】
【化125】
工程1
50ml THF中のトリエチルホスホノ酢酸(16.8g、75mmol)溶液を125ml THF中の水素化ナトリウム(1.8g、75mmol)の混合物に0℃で添加した。30分後、25ml THF中の3−フルオロ−p−アニスアルデヒド(10.0g、64.9mmol)を0℃で添加し、反応物を室温で30分間撹拌した。反応物は酢酸エチルで希釈し、1N HCl溶液で洗浄した。水相は別の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相はH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=1/4)で精製し、無色液体12.9gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0281】
工程2
工程1の生成物(8.4g、37.5mmol)は75ml THFに溶解した。N2下、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(150ml、THF中1M)溶液を0℃で30分間かけて添加した。反応物は30分間撹拌し、250ml 1N HCl溶液で反応を停止した。混合物を15分間撹拌し、Celite(登録商標)の短いカラムで濾過した。生成物は酢酸エチルで抽出した。水相は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相はMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=2/3)で精製し、白色固体3.32gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0282】
工程3
N2下、ジエチル亜鉛溶液(75ml、75mmol、ヘキサン中1.0M)を200ml 塩化メチレン中のジヨードメタン(40.2g、150mmol)溶液に0℃で滴下して加えた。15分間0℃で撹拌後、50ml塩化メチレン中の工程2の生成物(10.6g、58.2mmol)の溶液を0℃で滴下して加えた。反応物は35℃に温めた。30分後、0℃でH2Oにより反応を停止し、1N HClで酸性化した。水相は別の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相はH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=2/3)で精製し、淡褐色オイル9.6gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0283】
工程4
N2下、30ml 塩化メチレン中のDMSO(8.6g、110mmol)を30ml 塩化メチレン中のオキザリルクロリド(7.0g、55.0mmol)溶液に−60℃で滴下して加え、2分間撹拌した。40ml塩化メチレン中の工程3の生成物(9.6g、48.9mmol)の溶液を−60℃で添加し、反応物を15分間撹拌した。トリエチルアミン(22.8g、225mmol)を−60℃で添加した。反応物は15分間撹拌し、室温に戻した。反応は50ml H2Oで停止し、生成物は塩化メチレンで抽出した。有機相は1% HCl、5% Na2CO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=3/7)で精製し、白色固体7.32gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0284】
工程5
N2雰囲気下、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(50ml、THF中1.0M)を90ml THF中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(17.1g、37.6mmol)の混合物に0℃で滴下して加えた。15分間後、それを60ml THF中の工程4の生成物(7.3g、37.6mmol)に0℃で添加した。反応物は5分間撹拌し、H2Oで反応を停止した。生成物は酢酸エチルで抽出した。水相は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相はH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=1/9)で精製し、無色オイル5.32gを得た。それを150ml THFおよび100ml 2N HCl溶液に溶解した。反応物は還流下で15分間撹拌した。THFを留去し、H2Oおよび酢酸エチルで希釈した。水相は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相は5% NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=1/9)で精製し、無色オイル4.52gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0285】
工程6
6ml H2O中の硝酸銀(3.26g、19.3mmol)溶液を45ml エタノール中の工程5の生成物(2.0g、9.6mmol)の溶液に添加した。6ml H2O中の水酸化ナトリウム(1.54g、38.4mmol)溶液を室温で滴下して加えた。2時間後、反応物はCelite(登録商標)パッドで濾過した。残渣はH2Oで希釈し、エーテル(3x30ml)で抽出した。水相は濃HClで酸性化し、クロロホルムで抽出した。有機相はMgSO4で乾燥し、濃縮し、黄色固体1.82gを得た。この固体はジオキサン中の50ml エタノールおよび25ml 4N HClに溶解した。それを室温で48時間撹拌した。エタノールおよびジオキサンは留去し、淡褐色オイルとして異物のない生成物2.0gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0286】
工程7
工程6の生成物(2.0g、8.6mmol)は15ml 塩化メチレンに溶解した。N2下、三臭化ホウ素溶液(15ml、15mmol、塩化メチレン中1M)を上記の溶液に0℃で滴下して加えた。得られた反応液は室温に戻した。30分後、反応はエタノールで注意深く停止した。生成物は酢酸エチルで抽出し、1N HClで洗浄した。有機相は5% NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=3/7)で精製し、淡褐色オイル1.63gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0287】
工程8
5ml THF中のジエチルアゾジカルボン酸(731mg、4.2mmol)溶液を20ml THF中の工程7の生成物(750mg、3.4mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.1g、4.2mmol)の溶液に室温で添加し、15分間撹拌した。2−(3−ヒドロキシプロピルアミノ)ピリジンN−オキシド(706mg、4.2mmol)を添加した。反応物は室温で18時間撹拌した。THFを留去し、残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、CH2Cl2/CH3OH/NH4OH−98.5/1/0.5)で精製し、淡褐色オイル835mgを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0288】
工程9
工程8の生成物(835mg、2.15mmol)、10% Pd/C(250mg、0.24mmol)、シクロヘキセン(3.0ml、29.6mmol)、および2−プロパノール(20ml)の混合物は4時間加熱還流した。反応物は室温に戻した。別の10% Pd/C(250mg、0.24mmol)を添加した。4時間還流後、反応物は室温に戻し、Celite(登録商標)の短いカラムで濾過し、2−プロパノールで洗浄した。濾液は濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、CH2Cl2/CH3OH/NH4OH=98.5/1/0.5)で精製し、無色オイル482mgを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0289】
工程10
工程9の生成物(475mg、1.28mmol)は10ml メタノールおよび10ml 1N 水酸化ナトリウム溶液に溶解した。反応物は室温で18時間撹拌し、2ml トリフルオロ酢酸で酸性化した。溶媒は留去した。残渣はアセトニトリルグラジエント10−50%を使用して30分間かけてHPLCで精製し、ゴム状物434mgを得た。
【0290】
【化126】
元素分析:
【0291】
【化127】
実施例10
2−[2−フルオロ−4−[3−(2−ピリジニルアミノ)プロポキシ]フェニル]シクロプロパン−酢酸
【0292】
【化128】
表題化合物は実施例12の製造のために記載された手順に従って製造した:
【0293】
【化129】
元素分析:
【0294】
【化130】
実施例11
2−[4−[2−[6−(メチルアミノ)−2−ピリジニル]エトキシ]フェニル]シクロプロパン−酢酸
【0295】
【化131】
工程1
トランス−4−メトキシ桂皮酸(50g、281mmol)、5ml 濃H2SO4、および500ml エタノールの混合物は還流下で18時間撹拌した。冷却した反応物は飽和NaHCO3溶液で反応を停止した。生成物はエーテルで抽出した。有機相はMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣は室温で固体化させ、淡褐色固体54.8gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0296】
工程2
工程1の生成物(20.6g、100mmol)は150ml THFに溶解した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド(300ml、THF中1M)溶液に添加し、N2下、0℃で20分間かけてTHF(150ml)で希釈した。1時間後、50ml アセトンおよび25ml エタノールで反応を停止した。得られた混合物をH2Oに注ぎ、1N HClで酸性化した。生成物は酢酸エチルで抽出した。有機相はMgSO4で乾燥し、濃縮して灰色がかった白色固体15.62gを得た。この生成物はそれ以上精製せずに使用した。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0297】
工程3
ジエチル亜鉛溶液(100ml、100mmol、ヘキサン中1.0M)を175ml ジクロロメタン中のジヨードメタン(16.1ml、200mmol)溶液に0℃で15分間かけて添加した。15分間0℃で撹拌後、50mlジクロロメタン中の工程2の生成物(15.6g、95mmol)を0℃で15分間かけて滴下して加えた。15分後、5℃で200ml HClにより反応を停止した。生成物はジクロロメタンで抽出した。有機相はMgSO4で乾燥し、濃縮して、金色オイル16.47gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0298】
工程4
工程3の生成物(3.5g、19.6mmol)は40ml ジクロロメタンに溶解した。4−メチルモルホリン−N−オキシド(3.5g、30mmol)および乾燥モレキュラーシーブ(10.0g、4A)を添加した。得られた混合物は室温で15分間撹拌した。過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(0.351g、1.0mmol)を添加した。反応物は室温で2.5時間撹拌し、Celite(登録商標)の短いカラムで濾過した。濾液は濃縮し、残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=3/7)で精製し、金色オイル1.9gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0299】
工程5
N2下、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(90ml、THF中1.0M)を60ml THF中のメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(29.2g、85mmol)の混合物に0℃で滴下して加えた。15分間後、それに30ml THF中の工程4の生成物(10.0g、56.8mmol)の溶液を0℃で添加した。反応物は5分間撹拌し、H2Oで反応を停止した。生成物は酢酸エチルで抽出した。水相は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相はH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=1/9)で精製し、淡褐色オイル8.6gを得た。それを125ml THFおよび125ml 1.5N HCl溶液に溶解した。得られた溶液は還流下で1時間撹拌した。THFを留去し、残渣はH2Oおよび酢酸エチルで希釈した。水相は酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相は5% NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、黄色オイル7.8gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0300】
工程6
20ml H2O中の硝酸銀(13.9g、82.0mmol)溶液を200ml エタノール中の工程5の生成物(7.8g、41.0mmol)の溶液に添加した。10ml H2O中の水酸化ナトリウム(6.6g、164.0mmol)溶液を室温で滴下して加えた。2時間後、反応物はCelite(登録商標)の短いカラムで濾過した。濾液はH2Oで希釈し、エーテル(3x30ml)で抽出した。水相は濃HClで酸性化し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム相はMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣はジオキサン中の150ml エタノールおよび50ml 4N HClに溶解した。得られた反応液を室温で18時間撹拌し、濃縮して褐色オイル7.88gを得た。この生成物はそれ以上精製せずに使用した。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0301】
工程7
三臭化ホウ素溶液(40ml、40mmol、ジクロロメタン中1M)を50ml ジクロロメタン中の工程6の生成物(7.8g、32.9mmol)に0℃で滴下して加えた。得られた反応液は室温に戻した。30分後、反応はエタノールで注意深く停止した。生成物は酢酸エチルで抽出し、1N HClで洗浄した。有機相はさらに5% NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=1/3)で精製し、淡褐色オイル3.84gを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0302】
工程8
2ml THF中のジエチルアゾジカルボン酸(348mg、2.0mmol)溶液を10ml THF中の工程7の生成物(275mg、1.25mmol)およびトリフェニルホスフィン(525mg、2.0mmol)の溶液に室温で添加し、15分間撹拌した。6−(メチルアミノ)−2−ピリジルエタノール(304mg、2.0mmol)を添加した。得られた反応混合物は室温で3時間撹拌した。THFを留去し、残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、酢酸エチル/ヘキサン=1/3)で精製し、固体500mgを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0303】
工程9
工程8の生成物(500mg、1.4mmol)は25ml メタノールおよび25ml 1N 水酸化ナトリウム溶液に溶解した。反応物は室温で18時間撹拌し、4ml トリフルオロ酢酸で酸性化し、濃縮した。残渣はアセトニトリルグラジエント15−50%を使用して30分間かけてHPLCで精製し、200mgを得た。
【0304】
【化132】
元素分析:
【0305】
【化133】
実施例12
2−[4−[2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−6−イル)エトキシ]フェニル]−シクロプロパン酢酸
【0306】
【化134】
工程1
2−アミノ−6−メチル−3−ピリジノール
3−ヒドロキシ−6−メチル−2−ニトロピリジン(30g、194.6mmol)は5psiの水素および20% Pd(OH)2/C触媒を使用して50℃で1時間、エタノール溶液中で水素化した。反応終了時に触媒は濾取し、濾液は減圧濃縮し、所望する生成物1を褐色固体(23.68g、98%)として得た。NMRデータは提案構造と一致した。
【0307】
工程2
6−メチル−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−3(4H)−オン
クロロアセチルクロリド(0.037ml)は撹拌し、冷却した(0℃)4mL 水中の1(0.500g)、0.810g NaHCO3、および4mL 2−ブタノンの混合物に滴下して加えた。反応終了時に反応混合物を室温に戻し、30分間撹拌し、75℃まで2時間加熱した。反応混合物は室温に戻し、2−ブタノンは減圧下で除去した。水1mLを添加し、固体を濾取し、水で洗浄して粗生成物を得た。固体は温めた(50℃)酢酸エチルに溶解し、シリカゲルの小栓で濾過した。シリカゲルはさらに温かい酢酸エチルで洗浄し、濾液を合わせて減圧下で濃縮し、所望する生成物2を深橙色固体(0.250g、38%)として得た。NMRデータは提案構造と一致した。
【0308】
工程3
3,4−ジヒドロ−6−メチル−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジンの合成
LiAlH4(0.289g)は撹拌棒および濃縮装置を取り付けた丸底フラスコ中の15mL 乾燥THFにゆっくり添加した。10分間撹拌後、15mL 乾燥THF中の2(1.00g)溶液を滴下して加えた。反応終了後、反応混合物を16時間還流した。反応物は室温に戻し、1M NaOH溶液で反応を停止し、混合物を乳黄色にした。沈殿は濾取し、CH2Cl2で3回洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥、減圧濃縮して、淡褐色オイルとして3(0.910g、99%)を得て、それを放置して固体にした。生成物のNMRデータは提案構造と一致した。
【0309】
工程4
2,3−ジヒドロ−6−メチル−4H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−4−カルボン酸、1,1−ジメチルエチルエステル
35mL DMF中の3(2.96g)、ジ−tert−ブチルジ炭酸(4.302g)およびトリエチルアミン(2.75mL)の溶液は16時間撹拌しながら50℃に温めた。反応混合物は室温に戻し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、それをシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液:30/70酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。所望する画分を合わせ、減圧濃縮して、黄色オイルとして所望する生成物4(1.46g、30%)を得た。生成物のNMRデータは提案構造と一致した。
【0310】
工程5
4−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−6−酢酸、エチルエステル
窒素雰囲気下で、リチウムジイソプロピルアミド溶液(8.17Ml、THF/エチルベンゼン/ヘプタン中2.0M)は15mL 乾燥THF中の4(1.46g)および炭酸ジエチルの冷却(−78℃)した撹拌溶液に滴下して加えた。30分後、反応を飽和NH4Clで停止し、室温に戻した。混合物は酢酸エチルで3回抽出し、すべての有機抽出物を合わせて、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮して、粗生成物を得て、シリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液:40/60酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。所望する画分を合わせ、減圧濃縮して、黄色固体として所望する生成物5(1.48g、78%)を得た。生成物のNMRデータは提案構造と一致した。
【0311】
工程6
3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−6−エタノール
乾燥THF(20mL)中の5(1.48g)溶液にLiBH4(THF中2.0M、2.75mL)を室温で添加し、得られた混合物を加熱還流した。16時間後、混合物を0℃に冷却し、反応を水(20mL)で注意深く停止した。10分後、混合物は酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物はMgSO4で乾燥し、濾過して、減圧濃縮した。この残渣をCH2Cl2(3mL)に溶解し、この溶液に室温でジオキサン(6mL)中の4M HClを一度に添加した。4時間後、混合物を減圧濃縮して粗生成物を得て、それをシリカゲル上のクロマトグラフィー(溶離液:94.5/5/0.5 クロロホルム/エタノール/水酸化アンモニウム)で精製した。所望する画分を合わせ、減圧濃縮して、淡黄色固体として所望する生成物6(0.364g、44%)を得た。
【0312】
【化135】
工程7
2−[4−[2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−6−イル)エトキシ]フェニル]シクロプロパン酢酸、エチルエステル
2ml THF中のジエチルアゾジカルボン酸(348mg、2.0mmol)溶液を10ml THF中の実施例11、工程8の生成物(366mg、1.66mmol)およびトリフェニルホスフィン(525mg、2.0mmol)の溶液に室温で添加し、15分間撹拌した。工程6の生成物(360mg、2.0mmol)を添加した。得られた反応混合物は室温で3時間撹拌した。THFを留去し、残渣はクロマトグラフィー(シリカゲル上、CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98.5/1/0.5)で精製し、黄色オイル380mgを得た。生成物のNMRスペクトルは提案構造と一致した。
【0313】
工程8
2−[4−[2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−6−イル)エトキシ]フェニル]シクロプロパン酢酸
工程7の生成物(380mg、1mmol)は5ml メタノールおよび2.5ml 1N 水酸化ナトリウム溶液に溶解した。反応物は室温で18時間撹拌し、1ml トリフルオロ酢酸で酸性化し、濃縮した。残渣はアセトニトリルグラジエント15−50%を使用して30分間かけてHPLCで精製し、黄色オイルとして所望する生成物210mgを得た。
【0314】
【化136】
元素分析:
【0315】
【化137】
実施例13
3−[4−[3−(2−ピリジニルアミノ)プロポキシ]フェニル]シクロブタン酢酸
【0316】
【化138】
1,3−置換されたシクロブチルを含む式1の化合物は先のスキームに示したように合成することができる。たとえば、4−メトキシスチレンとin−situで生成されたジクロロケテンとの反応によりシクロ付加物が得られ、それは脱ハロゲンされて工程2に示すシクロブタノン誘導体を得ることができる。Tetrahedron Asymmetry 10,2113−2118に記載された、他の置換されたスチレンのための反応をそれらの合成を行うために使用することができる。Hormer−Emmons反応、オレフィンの還元、脱メチル、Mitsunobu反応、脱酸素およびエステルの加水分解を含むこの中間体の生成により標的化合物を得る。実施例2の工程2〜7に記載された実験条件を標的化合物の合成に使用することができる。
【0317】
実施例14
(1−メチル−2−{4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
【0318】
【化139】
表題化合物はベンズアルデヒドおよびトリエチルホスホノプロピオノエートから出発し、スキーム8に示された反応順序で製造した。
【0319】
【化140】
元素分析:
【0320】
【化141】
実施例15
(1−メチル−2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0321】
【化142】
表題化合物はベンズアルデヒドおよびトリエチルホスホノプロピオノエートから出発し、スキーム8に示された反応順序で製造した。
【0322】
【化143】
元素分析:
【0323】
【化144】
実施例16
(2−{2−メトキシ−4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
【0324】
【化145】
表題化合物はスキーム11に記載された一般手順に従って製造される。
【0325】
実施例17
[1−メチル−2−(4−{2−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−ピリジン−2−イル]−エトキシ}−フェニル)−シクロプロピル]−酢酸
【0326】
【化146】
表題化合物はスキーム10に記載された一般手順に従って製造される。
【0327】
実施例18
(2−{4−[2−(6−エチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0328】
【化147】
表題化合物はスキーム10に記載された一般手順に従って製造される。
【0329】
実施例19
[2−(4−{2−[6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−2−イル]−エトキシ}−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0330】
【化148】
表題化合物はスキーム10に記載された一般手順に従って製造される。
【0331】
実施例20
[2−(4−{2−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−ピリジン−2−イル]−エトキシ}−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0332】
【化149】
表題化合物はスキーム10に記載された一般手順に従って製造される。
【0333】
実施例21
[2−(4−{2−[6−(3−メトキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−2−イル]−エトキシ}−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0334】
【化150】
表題化合物はスキーム10に記載された一般手順に従って製造される。
【0335】
実施例22
(2−{2−フルオロ−4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0336】
【化151】
表題化合物はスキーム11に記載された一般手順に従って製造される。
【0337】
実施例23
(2−{2−アセトキシ−4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
【0338】
【化152】
表題化合物はスキーム11に記載された一般手順に従って製造される。
【0339】
実施例24
(1−メトキシメチル−2−{4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
【0340】
【化153】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0341】
実施例25
(1−メタンスルホニルメチル−2−{4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
【0342】
【化154】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0343】
実施例26
(1−ピリジン−3−イル−2−{4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
【0344】
【化155】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0345】
実施例27
(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2−{4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
【0346】
【化156】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0347】
実施例28
(1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−2−{4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
【0348】
【化157】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0349】
実施例29
(1−イソキサゾール−3−イル−2−{4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
【0350】
【化158】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0351】
実施例30
(1−イソキサゾール−5−イル−2−{4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
【0352】
【化159】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0353】
実施例31
(1−オキサゾール−5−イル−2−{4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
【0354】
【化160】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0355】
実施例32
(2−{4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―1−チアゾール−5−イル−シクロプロピル)−酢酸
【0356】
【化161】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0357】
実施例33
(1−メトキシメチル−2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0358】
【化162】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0359】
実施例34
(1−メタンスルホニルメチル−2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0360】
【化163】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0361】
実施例35
(1−ピリジン−3−イル−2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0362】
【化164】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0363】
実施例36
(1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0364】
【化165】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0365】
実施例37
(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0366】
【化166】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0367】
実施例38
(1−イソキサゾール−3−イル)−2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0368】
【化167】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0369】
実施例39
(1−イソキサゾール−5−イル)−2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0370】
【化168】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0371】
実施例40
(1−オキサゾール−5−イル)−2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0372】
【化169】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0373】
実施例41
(2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−1−チアゾール−5−イル−シクロプロピル)−酢酸
【0374】
【化170】
表題化合物はスキーム8に記載された一般手順に従って製造される。
【0375】
実施例42
(2−{4−[3−(1−H−イミダゾール−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0376】
【化171】
表題化合物はスキーム9に記載された一般手順に従って製造される。
【0377】
実施例43
(2−{3−フルオロ−4−[3−(1−H−イミダゾール−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0378】
【化172】
表題化合物はスキーム9に記載された一般手順に従って製造される。
【0379】
実施例44
(2−{3−フルオロ−4−[3−(3−H−イミダゾール−4−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0380】
【化173】
表題化合物はスキーム9に記載された一般手順に従って製造される。
【0381】
実施例45
(2−{4−[3−(3−H−イミダゾール−4−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0382】
【化174】
表題化合物はスキーム9に記載された一般手順に従って製造される。
【0383】
実施例46
(2−{4−[3−(1−H−ピラゾール−3−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0384】
【化175】
表題化合物はスキーム9に記載された一般手順に従って製造される。
【0385】
実施例47
(2−{3−フルオロ−4−[3−(1−H−ピラゾール−3−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0386】
【化176】
表題化合物はスキーム9に記載された一般手順に従って製造される。
【0387】
実施例48
(1−メチル−2−{4−[2−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0388】
【化177】
表題化合物はスキーム10に記載された一般手順に従って製造される。
【0389】
実施例49
(2−{4−[2−(6−エチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−1−メチル−シクロプロピル)−酢酸
【0390】
【化178】
表題化合物はスキーム10に記載された一般手順に従って製造される。
【0391】
実施例50
[2−(4−{2−[6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−2−イル]−エトキシ}−フェニル}−1−メチル−シクロプロピル)−酢酸
【0392】
【化179】
表題化合物はスキーム10に記載された一般手順に従って製造される。
【0393】
実施例51
[2−(4−{2−[6−(3−メトキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−2−イル]−エトキシ}−フェニル}−1−メチル−シクロプロピル)−酢酸
【0394】
【化180】
表題化合物はスキーム10に記載された一般手順に従って製造される。
【0395】
実施例52
(2−{4−[2−(6−アセチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−1−メチル−シクロプロピル)−酢酸
【0396】
【化181】
表題化合物はスキーム10に記載された一般手順に従って製造される。
【0397】
実施例53
(2−{4−[2−(6−アセチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
【0398】
【化182】
表題化合物はスキーム10に記載された一般手順に従って製造される。
【0399】
本発明の化合物は以下のアッセイを使用して試験された。
【0400】
ビトロネクチン付着アッセイ
材料
ヒトビトロネクチン受容体αvβ3およびαvβ5は[Pytela et al.,Methods in Enzymology,144:475−489(1987)]に先に記載されたようにヒト胎盤から精製された。ヒトビトロネクチンは[Yatohgo et al.,Cell Structure and Function,13:281−292(1988)]に先に記載されたように新鮮な凍結血漿から精製された。ビオチン化ヒトビトロネクチンは[Charo et al.,J.Biol.Chem.,266(3):1415−1421(1991)]に先に記載されたように、Pierce Chemical Company(Rockford,IL)のNHS−ビオチンと精製されたビトロネクチンをカップリングすることにより製造された。アッセイバッファー、OPD基質錠剤、およびRIAグレードBSAはSigma(St.Louis,MO)から得た。抗ビオチン抗体はSigma(St.Louis,MO)から得た。Nalge Nunc−Immuno microtiter platesはNalge Company(Rochester,NY)から得た。
【0401】
方法
固相受容体アッセイ
本アッセイは本質的に[Niiya et al.,Blood,70:475−483(1987)]に先に記載されたものと同様であった。精製されたヒトビトロネクチン受容体αvβ3およびαvβ5は、1.0mM Ca++,Ma++,およびMn++を含むTris−バッファー生理食塩水、pH7.4(TBS++)で保存溶液から1.0μg/mLに希釈された。希釈された受容体は100μL/ウェル(100ng受容体/ウェル)になるように速やかにNalge Nunc−Immuno microtiter platesに移した。プレートは密封し、4℃で一晩インキュベートして受容体をウェルに結合させた。以下の工程はすべて室温で行われた。アッセイプレートを空にし、TBS++中の1%RIAグレードBSA(TBS++/BSA)200μLを添加してプラスチック表面の露出を防いだ。2時間のインキュベーション後、アッセイプレートは96ウェルプレート洗浄装置を使用してTBS++で洗浄した。試験化合物および対照の対数系列希釈は、希釈剤としてTBS++/BSA中の2nM ビオチン化ビトロネクチンを使用し、2mMの保存濃度から出発して行われた。標識リガンドと試験(対照)リガンドの混合、およびその後50μLアリコートのアッセイプレートへの移動はCETUS Propette robotにより行った;標識リガンドの最終濃度は1nMであり、試験化合物の最高濃度は1.0x10−4Mであった。2時間競合反応が行われ、その後すべてのウェルは先のようにプレート洗浄装置で洗浄した。アフィニティー精製ホースラディッシュパーオキシダーゼ標識ヤギ抗ビオチン抗体をTBS++/BSAで1:2000に希釈し、125μLを各ウェルに添加した。45分後、プレートを洗浄し、100mM/L クエン酸バッファー、pH5.0中のOPD/H202基質とともにインキュベートした。プレートを波長450nmにおいて、マイクロタイタープレートリーダーで読み、最大結合対照ウェルが約1.0の吸光度に達したとき、最終A450を分析のために記録した。データはEXCEL表計算ソフトで使用するために書かれたマクロを使用して解析された。平均、標準偏差、および%CVはデュプリケート濃度で決定された。平均A450値は4つの最大結合対照(競合物質の非添加)(B−MAX)の平均に標準化した。標準化された値は、4パラメータ曲線に適したアルゴリズム[Rodbard et al.,Int.Atomic Energy Agency,Vienna,pp469(1977)]を使用し、片対数目盛りにプロットし、ビオチン化ビトロネクチンの最大結合の50%阻害に対応する計算された濃度(IC50)および対応するR2が、試験された最高濃度で50%阻害以上を示す化合物に対して報告された;さもなければ、IC50は試験された最高濃度以上であると報告される。強力なαvβ3アンタゴニスト(IC50が3〜10nMの範囲である)β−[[2−[[5−(アミノイミノメチル)アミノ]−1−オキソペンチル]アミノ]−1−オキソエチル]アミノ]−3−ピリジンプロパン酸[US 5,602,155 実施例1]は陽性対照として各プレートに添加された。
【0402】
精製されたIIb/IIIa受容体アッセイ
材料
ヒトフィブリノーゲン受容体(IIb/IIIa)は保存された血小板から精製された(Pytela,R.,Pierschbacher,M.D.,Argraves,S.,Suzuki,S.,and Rouslahti,E.“Arginine−Glycine−Aspartic acid adhesion receptors”,Methods in Enzymology 144(1987):475−489)。ヒトビトロネクチンはYatohgo,T.,Izumi,M.,Kashiwagi,H.,and Hayashi,M.,“Novel purification of vitronectin from human plasma by heparin affinity Chromatography,”Cell Structure and Function 13(1988):281−292に記載されたように、新鮮な凍結血漿から精製された。ビオチン化ヒトビトロネクチンは(Charo,I.F.,Nannizzi,L.,Phillips,D.R.,Hsu,M.A.,Scarborough,R.M.,“Inhibition of fibrinogen binding to GP IIb/IIIa by a GP I peptide”,J.Biol.Chem.,266(3)(1991):1415−1421)に先に記載されたように、Pierce Chemical Company(Rockford,IL)のNHS−ビオチンと精製されたビトロネクチンをカップリングすることにより製造された。アッセイバッファー、OPD基質錠剤、およびRIAグレードBSAはSigma(St.Louis,MO)から得た。抗ビオチン抗体はSigma(St.Louis,MO)から得た。Nalge Nunc−Immuno microtiter platesはNalge Company(Rochester,NY)から得た。ADP試薬はSigma(St.Louis,MO)から得た。
【0403】
方法
固相受容体アッセイ
本アッセイは本質的にNiiya、K.Hodson,E.,Bader,R.,Byers−Ward,V.Koziol,J.A.,Plow,E.F.and Ruggeri,Z.M.,“Increased surface expression of the membrane glycoprotein IIb/IIIa complex induced by platelet activation:Relationship to the binding of fibrinogen and platelet aggregation”,Blood,70(1987):475−483に先に記載されたものと同様である。精製されたヒトフィブリノーゲン受容体(IIb/IIIa)は、1.0mM Ca++,Ma++,およびMn++を含むTris−バッファー生理食塩水、pH7.4(TBS++)で保存溶液から1.0μg/mLに希釈された。希釈された受容体は100μL/ウェル(100ng受容体/ウェル)になるように速やかにNalge Nunc−Immuno microtiter platesに移した。プレートは密封し、4℃で一晩インキュベートして受容体をウェルに結合させた。以下の工程はすべて室温で行われた。アッセイプレートを空にし、TBS++中の1%RIAグレードBSA(TBS++/BSA)200μLを添加してプラスチック表面の露出を防いだ。2時間のインキュベーション後、アッセイプレートは96ウェルプレート洗浄装置を使用してTBS++で洗浄した。試験化合物および対照の対数系列希釈は、希釈剤としてTBS++/BSA中の2nM ビオチン化ビトロネクチンを使用し、2mMの保存濃度から出発して行われた。標識リガンドと試験(対照)リガンドの混合、およびその後50μLアリコートのアッセイプレートへの移動はCETUS Propette robotにより行った;標識リガンドの最終濃度は1nMであり、試験化合物の最高濃度は1.0x10−4Mであった。2時間競合が行われ、その後すべてのウェルは先のようにプレート洗浄装置で洗浄した。アフィニティー精製ホースラディッシュパーオキシダーゼ標識ヤギ抗ビオチン抗体をTBS++/BSAで1:2000に希釈し、125μLを各ウェルに添加した。45分後、プレートを洗浄し、100mM/L クエン酸バッファー、pH5.0中のOPD/H202基質とともにインキュベートした。プレートを波長450nmにおいて、マイクロタイタープレートリーダーで読み、最大結合対照ウェルが約1.0の吸光度に達したとき、最終A450を分析のために記録した。データはEXCELJ表計算ソフトで使用するために書かれたマクロを使用して解析された。平均、標準偏差、および%CVはデュプリケート濃度で決定された。平均A450値は4つの最大結合対照(競合物質の非添加)(B−MAX)の平均に標準化した。標準化された値は、4パラメータ曲線に適したアルゴリズム[Rodbard et al.,Int.Atomic Energy Agency,Vienna,pp469(1977)]を使用し、片対数目盛り上にプロットし、ビオチン化ビトロネクチンの最大結合の50%阻害に対応する計算された濃度(IC50)および対応するR2が、試験された最高濃度で50%阻害以上を示す化合物に対して報告された;さもなければ、IC50は試験された最高濃度以上であると報告された。強力なαvβ3アンタゴニスト(IC50が3〜10nMの範囲である)β−[[2−[[5−(アミノイミノメチル)アミノ]−1−オキソペンチル]アミノ]−1−オキソエチル]アミノ]−3−ピリジンプロパン酸[US 5,602,155 実施例1]は陽性対照として各プレートに添加された。
【0404】
ヒト血小板に富む血漿のアッセイ
健康なアスピリンフリードナーはボランティア要員から選択された。血小板に富む血漿の採取およびその後のADP誘発血小板凝集アッセイはZucker,M.B.,“Platelet Aggregation Measured by the Photometric Method”,Methods in Enzymology 169(1989):117−133に記載されたように行われた。蝶形物を使用した標準静脈穿刺技術により、3.8%クエン酸三ナトリウムを5mL含む60mL注射器中に全血45mLを採血した。注射器中で完全に混合後、抗凝固処理された全血を50mL円錐状ポリエチレン遠心管に移した。血液は室温で12分間、200xgで遠心し、非血小板細胞を沈殿させた。血小板に富む血漿をポリエチレン遠心管に移し、使用するまで室温で保存した。血小板が乏しい血漿は残った血液の2000xg、15分間の2度目の遠心により得た。血小板数は一般に1マイクロリットルにつき300,000〜500,000である。血小板に富む血漿(0.45mL)はシリコン処理したキュベットに等分し、37度で1分間撹拌(1100rpm)した後、予め希釈された試験化合物50μLを添加した。1分間混合後、200mμM ADPを50μL添加することにより、凝集が開始された。凝集はPayton dual channel aggregometer(Payton Scientific,Buffalo,NY)で3分間記録された。系列希釈した試験化合物の最大反応(生理食塩水対照)の阻害割合を使用して、量反応曲線を求めた。すべての化合物はデュプリケートで試験され、半−最大阻害濃度(IC50)は、試験した最高濃度で50%以上の阻害を示す化合物の量反応曲線からグラフを使用して計算された;さもなければ、IC50は試験した最高濃度以上であると報告される。
Claims (65)
- 式:
式中
その環は飽和または不飽和であってもよく、その環はアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホンアミド、アシル、アシルアミノ、アルキルスルホン、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、カルボキサミド、シアノ、および−(CH2)nCORからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよく、
ここでnは0〜2であり、そしてRはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルまたはアミノであり;
A1は少なくとも1窒素原子および、場合によりO、N、S、SO2またはCOから選択される1から4までのヘテロ原子または基を含む式
以下のヘテロアリールは先に記載の環系を含み;
式IのZ1がCOまたはSO2であるとき、式Iの結合A1−Z2は複素環由来環系:ピリジン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジンを含み、そしてA1−Z2の複素環は
式中X4は先に記載されたものと同様であるか、
またはA1は
式中Y1はN−R2、O、およびSからなる群から選択され;
R2はH;アルキル;アリール;ヒドロキシ;アルコキシ、シアノ、アルケニル;アルキニル;アミド;アルキルカルボニル、アリールカルボニル;アルコキシカルボニル;アリールオキシカルボニル;ハロアルキルカルボニル;ハロアルコキシカルボニル;アルキルチオカルボニル;アリールチオカルボニル;アシルオキシメトキシカルボニルからなる群から選択され;
R7と結合したR2は低級アルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、ヒドロキシ、ケト、アルコキシ、ハロ、フェニル、アミノ、カルボキシルまたはカルボキシルエステルおよび縮合フェニルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい4〜12員ジ窒素含有複素環を形成するか;
またはR7と結合したR2はO、N、およびSから選択される1以上のヘテロ原子を含み、場合により不飽和の4〜12員複素環を形成するか;
またはR7と結合したR2はアリールもしくはヘテロアリール環と縮合した5員ヘテロ芳香環を形成し;
R7(R2と結合しないとき)およびR8は独立してH;アルキル;アルケニル;アルキニル;アラルキル;アミノ;アルキルアミノ;ヒドロキシ;アルコキシ;アリールアミノ;アミド;アルキルカルボニル、アリールカルボニル;アルコキシカルボニル;アリールオキシ;アリールオキシカルボニル;ハロアルキルカルボニル;ハロアルコキシカルボニル;アルキルチオカルボニル;アリールチオカルボニル;アシルオキシメトキシカルボニル;シクロアルキル;ビシクロアルキル;アリール;アシル;ベンゾイルからなる群から選択されるか;
またはNR7およびR8は一緒になって低級アルキル、カルボキシル誘導体、アリールまたはヒドロキシから選択される1以上の置換基で置換されていてもよい4〜12員モノ窒素含有単環もしくは二環を形成し、そしてここで先の環はO、NおよびSからなる群から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよく;
R5はHおよびアルキルからなる群から選択されるか;
またはA1は
式中、Y2はアルキル;シクロアルキル;ビシクロアルキル;アリール;単環複素環からなる群から選択され;
Z1はCH2、CH2O、O、N、CO、S、SO、SO2、
Z2はO、SおよびNからなる群から選択される1以上のヘテロ原子を含んでいてもよい1〜5炭素リンカーであるか;
あるいはZ1−Z2はカルボキサミド、スルホン、スルホンアミド、アルケニレン、アルキニレン、またはアシル基をさらに含んでいてもよく;
ここでZ1−Z2の炭素および窒素原子はアルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホン、アリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、カルボキシアルキル、ハロゲン、ハロアルキルまたはアシルアミノにより置換されていてもよく;
ここでZ2−Z1はX1置換基に関してパラまたはメタ位で
nは整数1または2であり;
Rcは水素;アルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アルコキシ、アミノ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アシル、アシルアミノ、スルホニル、スルホンアミド、アリル、アルケニル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、アルキニルアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、および−(CH2)nCORからなる群から選択され、ここでnは0〜2であり、そしてRはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルおよびアミノから選択され; X1は−O−、CO、SO2、NRmおよび(CHRp)qからなる群から選択され;ここでRmはHまたはアルキルであり;RpはH、アルキル;アルコキシまたはヒドロキシであり;qは0または1であり;
X2は−CHRe−、CO、SO2、O、NRfおよびSからなる群から選択され;ここでRfはHまたはアルキルであり;
ReはH,アルキル、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択され;XまたはYは独立して−CRg−または−N−からなる群から選択され、ここでRgはH,アルキル、ハロアルキル、フルオロ、アルコキシアルキル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルキルスルホン、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびカルボキシアルキルからなる群から選択され;
基X−X2−Yはアシル、アルキル、アミノ、エーテル、チオエーテル、スルホンおよびオレフィンからなる群から選択される部分を含んでいてもよく;
RbはX3−Rhであり、ここでX3はO、SおよびNRjからなる群から選択され、ここでRhおよびRjは独立してH、アルキル、アシル、アリール、アラルキルおよびアルコキシアルキルからなる群から選択され;;そしてnは0または1である。 - 環Aがフェニル環であり、Z1−Z2およびX1−Xを含む側鎖がお互いにパラに結合した、請求項3に記載の化合物。
- フェニル環がアルキル;ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシアルキル、スルホンアミド、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルキニル、およびアルキニルアルキルからなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよい、請求項6に記載の化合物。
- Z1がCH2、CH2O、O、NRk、CO、S、SOおよびSO2からなる群から選択される請求項6に記載の化合物(ここでRkは請求項1に記載のものと同様である)。
- 以下の化合物からなる群から選択される請求項1に記載の化合物:
2−[4−[3−(2−ピリジニルアミノ)プロポキシ]フェニル]シクロプロパン酢酸
2−[4−[3−(2−ピリジニルアミノ)プロポキシ]フェニル]シクロペンタン酢酸
3−[4−[3−(2−ピリジニルアミノ)プロポキシ]フェニル]シクロペンタン酢酸
2,2−ジフルオロ−3−[4−[3(2−ピリジニルアミノ)プロポキシ]フェニル]シクロプロパン−酢酸
(2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ}−フェニル)−シクロプロピル)−酢酸
2−[3−メチル−4−[3−(2−ピリジニルアミノ)プロポキシ]フェニル]シクロプロパン−酢酸
2−[2−メトキシ−4−[3−(2−ピリジニルアミノ)プロポキシ]フェニル]シクロプロパン−酢酸
2−[2−メチル−4−[3−(2−ピリジニルアミノ)プロポキシ]フェニル]シクロプロパン−酢酸
2−[3−フルオロ−4−[3−(2−ピリジニルアミノ)プロポキシ]フェニル]シクロプロパン−酢酸
2−[2−フルオロ−4−[3−(2−ピリジニルアミノ)プロポキシ]フェニル]シクロプロパン酢酸
2−[4−[2−[6−(メチルアミノ)−2−ピリジニル]エトキシ]フェニル]シクロプロパン酢酸
2−[4−[2−(3,4−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−6−イル)エトキシ]フェニル]−シクロプロパン酢酸
3−[4−[3−(2−ピリジニルアミノ)プロポキシ]フェニル]シクロブタン酢酸
(2−{2−メトキシ−4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
(2−{2−フルオロ−4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
(2−{2−アセトキシ−4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
(1−メチル−2−{4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
(1−メトキシメチル−2−{4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
(1−メタンスルホニルメチル−2−{4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
(1−ピリジン−3−イル−2−{4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2−{4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
(1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−2−{4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
(1−イソキサゾール−3−イル−2−{4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
(1−イソキサゾール−5−イル−2−{4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
(1−オキサゾール−5−イル−2−{4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―シクロプロピル)−酢酸
(2−{4−[3−(ピリジン−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}―1−チアゾール−5−イル−シクロプロピル)−酢酸
(1−メチル−2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸(1−メトキシメチル−2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
(1−メタンスルホニルメチル−2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
(1−ピリジン−3−イル−2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
(1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−6−イル)−2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
(1−イソキサゾール−3−イル−2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
(1−イソキサゾール−5−イル−2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
(1−オキサゾール−5−イル−2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
(2−{4−[2−(5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−1−チアゾール−5−イル−シクロプロピル)−酢酸
(2−{4−[3−(1−H−イミダゾール−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
(2−{3−フルオロ−4−[3−(1−H−イミダゾール−2−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
(2−{3−フルオロ−4−[3−(3−H−イミダゾール−4−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
(2−{4−[3−(3−H−イミダゾール−4−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
(2−{4−[3−(1−H−ピラゾール−3−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
(2−{3−フルオロ−4−[3−(1−H−ピラゾール−3−イルアミノ)−プロポキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
(1−メチル−2−{4−[2−(6−メチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
(2−{4−[2−(6−エチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−1−メチル−シクロプロピル)−酢酸
[2−(4−{2−[6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−2−イル]−エトキシ}−フェニル}−1−メチル−シクロプロピル)−酢酸
[2−(4−{2−[6−(3−メトキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−2−イル]−エトキシ}−フェニル}−1−メチル−シクロプロピル)−酢酸
(2−{4−[2−(6−アセチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−1−メチル−シクロプロピル)−酢酸
[1−メチル−2−(4−{2−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−ピリジン−2−イル]−エトキシ}−フェニル)−シクロプロピル]−酢酸
(2−{4−[2−(6−エチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
[2−(4−{2−[6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−ピリジン−2−イル]−エトキシ}−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
[2−(4−{2−[6−(2,2,2−トリフルオロ−エチルアミノ)−ピリジン−2−イル]−エトキシ}−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
[2−(4−{2−[6−(3−メトキシ−プロピルアミノ)−ピリジン−2−イル]−エトキシ}−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸
(2−{4−[2−(6−アセチルアミノ−ピリジン−2−イル)−エトキシ]−フェニル}−シクロプロピル)−酢酸。 - 請求項1の化合物の治療的有効量および薬剤的に受容できるキャリアを含む医薬組成物。
- 請求項2〜13の化合物の治療的有効量および薬剤的に受容できるキャリアを含む医薬組成物。
- 請求項1の少なくとも1化合物の治療的有効量および薬剤的に受容できるキャリア/または添加物および場合により他の活性成分を含む医薬組成物。
- 請求項2〜15の少なくとも1化合物の治療的有効量および薬剤的に受容できるキャリア/または添加物および場合により他の活性成分を含む医薬組成物。
- 請求項1の化合物の有効なαvβ3阻害量を投与することを含む、αvβ3インテグリンにより媒介される状態の治療が必要な哺乳動物においてかかる状態を治療するための方法。
- 請求項2〜13の化合物の有効なαvβ3阻害量を投与することを含む、αvβ3インテグリンにより媒介される状態の治療が必要な哺乳動物においてかかる状態を治療するための方法。
- 治療される状態が腫瘍転移である請求項16に記載の方法。
- 治療される状態が腫瘍転移である請求項17に記載の方法。
- 治療される状態が固形腫瘍増殖である請求項16に記載の方法。
- 治療される状態が固形腫瘍増殖である請求項17に記載の方法。
- 治療される状態が血管新生である請求項16に記載の方法。
- 治療される状態が血管新生である請求項17に記載の方法。
- 治療される状態が骨粗鬆症である請求項16に記載の方法。
- 治療される状態が骨粗鬆症である請求項17に記載の方法。
- 治療される状態が悪性の体液性高カルシウム血症である請求項16に記載の方法。
- 治療される状態が悪性の体液性高カルシウム血症である請求項17に記載の方法。
- 治療される状態が平滑筋細胞移動である請求項16に記載の方法。
- 治療される状態が平滑筋細胞移動である請求項17に記載の方法。
- 再狭窄が阻害される請求項16に記載の方法。
- 再狭窄が阻害される請求項17に記載の方法。
- アテローム性動脈硬化症が阻害される請求項16に記載の方法。
- アテローム性動脈硬化症が阻害される請求項17に記載の方法。
- 黄斑変性が阻害される請求項16に記載の方法。
- 黄斑変性が阻害される請求項17に記載の方法。
- 網膜症が阻害される請求項16に記載の方法。
- 網膜症が阻害される請求項17に記載の方法。
- 関節炎が阻害される請求項16に記載の方法。
- 関節炎が阻害される請求項17に記載の方法。
- 請求項1の化合物の有効なαvβ5阻害量を投与することを含む、αvβ5インテグリンにより媒介される状態の治療が必要な哺乳動物においてかかる状態を治療するための方法。
- 請求項2の化合物の有効なαvβ5阻害量を投与することを含む、αvβ5インテグリンにより媒介される状態の治療が必要な哺乳動物においてかかる状態を治療するための方法。
- 治療される状態が腫瘍転移である請求項40に記載の方法。
- 治療される状態が腫瘍転移である請求項41に記載の方法。
- 治療される状態が固形腫瘍増殖である請求項40に記載の方法。
- 治療される状態が固形腫瘍増殖である請求項41に記載の方法。
- 治療される状態が血管新生である請求項40に記載の方法。
- 治療される状態が血管新生である請求項41に記載の方法。
- 治療される状態が骨粗鬆症である請求項40に記載の方法。
- 治療される状態が骨粗鬆症である請求項41に記載の方法。
- 治療される状態が悪性の体液性高カルシウム血症である請求項40に記載の方法。
- 治療される状態が悪性の体液性高カルシウム血症である請求項41に記載の方法。
- 治療される状態が平滑筋細胞移動である請求項40に記載の方法。
- 治療される状態が平滑筋細胞移動である請求項41に記載の方法。
- 再狭窄が阻害される請求項40に記載の方法。
- 再狭窄が阻害される請求項41に記載の方法。
- アテローム性動脈硬化症が阻害される請求項40に記載の方法。
- アテローム性動脈硬化症が阻害される請求項41に記載の方法。
- 黄斑変性が阻害される請求項40に記載の方法。
- 黄斑変性が阻害される請求項41に記載の方法。
- 網膜症が阻害される請求項40に記載の方法。
- 網膜症が阻害される請求項41に記載の方法。
- 関節炎が阻害される請求項40に記載の方法。
- 関節炎が阻害される請求項41に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US21178100P | 2000-06-15 | 2000-06-15 | |
PCT/US2001/019104 WO2001096307A2 (en) | 2000-06-15 | 2001-06-15 | Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004525069A true JP2004525069A (ja) | 2004-08-19 |
Family
ID=22788343
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002510450A Withdrawn JP2004525069A (ja) | 2000-06-15 | 2001-06-15 | インテグリン受容体アンタゴニストとしてのシクロアルキルアルカン酸 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6900232B2 (ja) |
EP (1) | EP1289960A2 (ja) |
JP (1) | JP2004525069A (ja) |
AR (1) | AR030701A1 (ja) |
AU (1) | AU2001269821A1 (ja) |
PE (1) | PE20020665A1 (ja) |
UY (1) | UY26780A1 (ja) |
WO (1) | WO2001096307A2 (ja) |
Families Citing this family (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7176322B2 (en) | 2002-05-23 | 2007-02-13 | Amgen Inc. | Calcium receptor modulating agents |
US6908935B2 (en) | 2002-05-23 | 2005-06-21 | Amgen Inc. | Calcium receptor modulating agents |
US7842693B2 (en) * | 2002-06-12 | 2010-11-30 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
US20050256130A1 (en) * | 2002-06-12 | 2005-11-17 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
US7589199B2 (en) * | 2002-06-12 | 2009-09-15 | Chemocentryx, Inc. | Substituted piperazines |
KR101255356B1 (ko) | 2002-06-12 | 2013-04-17 | 케모센트릭스, 인크. | 염증 및 면역 질병의 치료를 위한 ccr1 길항물질로서사용하기 위한 1-아릴-4-치환된 피페라진 유도체 |
US20040259669A1 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-23 | Seaway Plastics Ltd. | Volleyball net pretensioned with rigid side strips |
TW200526626A (en) | 2003-09-13 | 2005-08-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7435831B2 (en) * | 2004-03-03 | 2008-10-14 | Chemocentryx, Inc. | Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles |
AU2005219438B2 (en) * | 2004-03-03 | 2011-02-17 | Chemocentryx, Inc. | Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles |
CN1964740A (zh) | 2004-04-02 | 2007-05-16 | 加利福尼亚大学董事会 | 治疗和预防与αVβ5整联蛋白有关的疾病的方法和组合物 |
US7968574B2 (en) | 2004-12-28 | 2011-06-28 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade |
KR101478933B1 (ko) | 2004-12-28 | 2015-01-02 | 키넥스 파마슈티컬즈, 엘엘씨 | 세포 증식 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법 |
UA94901C2 (ru) | 2005-02-18 | 2011-06-25 | Астразенека Аб | Антибактериальные производные пиперидина |
JP5564251B2 (ja) | 2006-06-29 | 2014-07-30 | キネックス ファーマシューティカルズ, エルエルシー | キナーゼカスケードを調節するためのビアリール組成物および方法 |
US7935697B2 (en) | 2006-12-28 | 2011-05-03 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof |
US7939529B2 (en) | 2007-05-17 | 2011-05-10 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Process for the preparation of compositions for modulating a kinase cascade and methods of use thereof |
EA201000561A1 (ru) | 2007-10-09 | 2010-10-29 | Мерк Патент Гмбх | Производные пиридина, пригодные в качестве активаторов глюкокиназы |
EP2730282A1 (en) | 2007-11-08 | 2014-05-14 | The General Hospital Corporation | Methods and compositions for the treatment of proteinuric diseases |
KR101752515B1 (ko) | 2009-07-24 | 2017-06-29 | 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | Avb5 인테그린과 결부된 질환의 치료 및 예방을 위한 방법 및 조성물 |
WO2011129936A2 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer |
WO2014036426A1 (en) | 2012-08-30 | 2014-03-06 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | N-(3-fluorobenzyl)-2-(5-(4-morpholinophenyl)pyridin-2-yl) acetamide as protein|tyrosine kinase modulators |
ES2957460T3 (es) | 2013-09-24 | 2024-01-19 | Fujifilm Corp | Composición farmacéutica de un compuesto que contiene nitrógeno o una sal del mismo, o complejo de metal de los mismos |
JP6769963B2 (ja) | 2014-08-29 | 2020-10-14 | ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ | α−アミノ−β−カルボキシムコン酸セミアルデヒド脱炭酸酵素の阻害剤 |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3654306A (en) * | 1970-01-26 | 1972-04-04 | Robins Co Inc A H | 5-azaspiro(2.4)heptane-4 6-diones |
IL99537A (en) | 1990-09-27 | 1995-11-27 | Merck & Co Inc | Fibrinogen receptor antagonists and pharmaceutical preparations containing them |
GB9202792D0 (en) | 1992-02-11 | 1992-03-25 | British Bio Technology | Compounds |
JPH07505647A (ja) | 1992-04-10 | 1995-06-22 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | 複素環化合物および2型糖尿病の治療におけるそれらの使用 |
GB9311282D0 (en) * | 1993-06-01 | 1993-07-21 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | New compositions of matter |
GB9315148D0 (en) | 1993-07-22 | 1993-09-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
US5665754A (en) * | 1993-09-20 | 1997-09-09 | Glaxo Wellcome Inc. | Substituted pyrrolidines |
US5849736A (en) | 1993-11-24 | 1998-12-15 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists |
DE4408082A1 (de) | 1994-03-10 | 1995-09-14 | Hoechst Ag | Substituierte Propan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Anwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten |
DE69528829T2 (de) | 1994-05-27 | 2003-08-07 | Merck & Co., Inc. | Präparate zur hemmung der durch osteoklasten vermittelten knochenresorption |
US5710171A (en) * | 1995-05-24 | 1998-01-20 | Merck & Co., Inc. | Bisphenyl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
CA2176854A1 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-08 | Daniel J. Keavy | N-acyl-2 aryl cyclopropylmethylamine derivatives as melatonergics |
GB9511694D0 (en) | 1995-06-09 | 1995-08-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzamide derivatives |
DE19536891A1 (de) | 1995-10-04 | 1997-04-10 | Basf Ag | Neue Aminosäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
IT1276153B1 (it) * | 1995-11-17 | 1997-10-27 | Roberto Pellicciari | Derivati di glicina ad attivita' antagonista dei recettori metabotropi del glutammato |
DE69705300T2 (de) * | 1996-03-29 | 2002-05-02 | G.D. Searle & Co., Chicago | Cyclopropylalkansäurederivate |
ES2179318T3 (es) * | 1996-03-29 | 2003-01-16 | Searle & Co | Derivados de acido cinamico y su uso como antagonistas de integrina. |
PT889877E (pt) | 1996-03-29 | 2002-02-28 | Searle & Co | Derivados fenileno meta substituidos e sua utilizacao como antagonitas ou inibidores integrina alfa v beta3 |
US6121288A (en) | 1996-11-08 | 2000-09-19 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Visceral fat lowering agent |
AU729869B2 (en) | 1997-01-17 | 2001-02-15 | Merck & Co., Inc. | Integrin antagonists |
JPH10287634A (ja) | 1997-04-11 | 1998-10-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ベンゼン誘導体 |
HUP0101143A3 (en) | 1998-03-10 | 2002-12-28 | Smithkline Beecham Corp | Pyridin-carboxylic acid derivatives as vitronectin receptor antagonists, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
UA71586C2 (en) * | 1998-12-04 | 2004-12-15 | Smithkline Beecham Corp | A vitronectin receptor antagonist |
WO2000038718A2 (en) | 1998-12-23 | 2000-07-06 | G.D. Searle & Co. | Use of matrix metalloproteinase inhibitor together with an antineoplastic agents, optionally also together with radiation, in the treatment of neoplasia |
SK15532001A3 (sk) | 1999-04-28 | 2002-06-04 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Deriváty kyselín s dvoma arylovými zvyškami ako ligandy receptorov PPAR a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú |
CA2372836C (en) * | 1999-05-05 | 2009-01-20 | Aventis Pharma Limited | Substituted pyrrolidines as cell adhesion inhibitors |
DE19939980A1 (de) | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Merck Patent Gmbh | Inhibitoren des Integrins alphavbeta¶3¶ |
DE19939981A1 (de) | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Merck Patent Gmbh | Neue Inhibitoren des Integrins alphavß3 |
-
2001
- 2001-06-15 PE PE2001000575A patent/PE20020665A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-15 AU AU2001269821A patent/AU2001269821A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-15 US US09/882,186 patent/US6900232B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-15 WO PCT/US2001/019104 patent/WO2001096307A2/en active Application Filing
- 2001-06-15 EP EP01948363A patent/EP1289960A2/en not_active Withdrawn
- 2001-06-15 UY UY26780A patent/UY26780A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-06-15 JP JP2002510450A patent/JP2004525069A/ja not_active Withdrawn
- 2001-06-19 AR ARP010102897A patent/AR030701A1/es unknown
-
2004
- 2004-07-14 US US10/891,361 patent/US6949578B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2001096307A3 (en) | 2002-08-15 |
UY26780A1 (es) | 2002-01-31 |
PE20020665A1 (es) | 2002-08-14 |
EP1289960A2 (en) | 2003-03-12 |
US20020077321A1 (en) | 2002-06-20 |
AR030701A1 (es) | 2003-09-03 |
AU2001269821A1 (en) | 2001-12-24 |
US6900232B2 (en) | 2005-05-31 |
WO2001096307A2 (en) | 2001-12-20 |
US20040259869A1 (en) | 2004-12-23 |
US6949578B2 (en) | 2005-09-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2004525069A (ja) | インテグリン受容体アンタゴニストとしてのシクロアルキルアルカン酸 | |
US7119098B2 (en) | Heteroarylakanoic acids as intergrin receptor antagonists | |
US20050043344A1 (en) | Heteroarylalkanoic acids as integrin receptor antagonists derivatives | |
CA2268940A1 (en) | Integrin antagonists | |
KR20010042614A (ko) | 비트로넥틴 길항제로서 복소환식 글리실 베타-알라닌 유도체 | |
JP2004521079A (ja) | アルファーvベータ3アンタゴニストとして有用な二環式環系を含有する化合物 | |
US6531494B1 (en) | Gem-substituted αvβ3 antagonists | |
US6921767B2 (en) | Cycloalkyl alkanoic acids as integrin receptor antagonists derivatives | |
US20040043988A1 (en) | Cycloalkyl alkanoic acids as intergrin receptor antagonists | |
US20040127477A1 (en) | Heterocyclic glycyl beta-alanine derivatives | |
US6833366B1 (en) | Dihydrostilbene alkanoic acid derivatives | |
JP2004510708A (ja) | GEM置換αvβ3インテグリンアンタゴニスト | |
JP2004513088A (ja) | ラクトンインテグリン拮抗薬 | |
JP2008516947A (ja) | ビフェニルインテグリンアンタゴニスト | |
CZ20003289A3 (cs) | Antagonisté receptoru vitronektinu |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20080902 |