PT889877E - Derivados fenileno meta substituidos e sua utilizacao como antagonitas ou inibidores integrina alfa v beta3 - Google Patents

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PT889877E
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phenyl
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methyl
carbonyl
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PT97916110T
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Mark Andrew Russell
Richard Arthur Haack
Michael Clare
Peter Gerrard Ruminski
James W Malecha
Barbara B Chen
Alan F Gasiecki
Nizal Chandrakumar
Helen Chen
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Searle & Co
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DESCRIÇÃO DERIVADOS FENILENO META SUBSTITUÍDOS E SUA UTILIZAÇÃO COMO ANTAGONISTAS OU INIBIDORESINTEGRINA ALFAVBETA3 O presente invento diz respeito a agentes farmacêuticos (compostos) que são úteis como antagonistas ou inibirores integrina θνβ3 e como tal são úteis nas composições farmacêuticas e nos métodos para tratamento de condições mediadas por θγβ3 pela inibição ou antagonismo aos integrinas θνβ3.
Antecedentes do invento
Integrinas são um grupo de glicoproteínas de superfície de células as quais regulam a adesão de células e portanto são mediadores úteis de interacções de adesão de células que ocorrem durante vários processos biológicos. Integrinas são heterodímeros compostos por sub-unidades polipeptídeos α e β não-covalentemente ligadas. Correntemente onze sub-unidades α diferentes foram identificadas e seis sub-unidades β diferentes foram identificadas. As várias sub-unidades α podem combinar com várias sub-unidades β para formar integrinas distintos. O integrinas identificado como ανβ3 (também conhecidos como receptor vitronectina) foi identificado como um integrina que tem um papel nas várias condições ou estados de doenças incluindo metástases de tumor, crescimento de tumor sólido (neoplasia), osteoporose, doença de Paget, hipercalcemia humoral maligna, angiogênese, incluindo angiogênese de tumor, - 2 - 1/ί4η
retinopatia, artrite, incluindo artrite reumalúide, doennça peridontal, psoríasc c migração de células de músculo liso (por exemplo, restenose). Adicionalmente, foi descoberto que tais agentes seriam úteis como antivirais, antifungicos e antimicrobianos. Deste modo, compostos que inibem selectivamente ou contrariam θνβ3 deviam ser benéficos para o tratamento de tais condições.
Foi mostrado que o integrina ανβ3 e outros integrinas contendo av se ligam a várias macromoléculas matriciais contendo Arg-Gly-Asp (RDG).
Compostos contendo a sequência RGD imitam ligandos de matriz extracelular de maneira a ligar a réceptores de células de superfície. Porém, também é conhecido que os peptídeos RGD em geral são não-selectivos para integrinas dependentes de RGD. Por exemplo, a maioria dos peptídeos RGD que ligam a θνβ3 também ligam a ανβ5, ανβι e αΚ3β3. O antagonismo das plaquetas αΙΠ)β3 (tabém conhecidos como receptores de fibrinogénio) é conhecido por bloquearem a agregação de plaquetas em humanos. De maneira a evitar efeitos secundários de hemorragia quando se tratam condições ou estados doentios associadps a integrina ανβ3, seria benéfico desenvolver compostos que são antagonistas selectivos de ανβ3 como opostos a αΙΛβ3. A invasão de células tumorais ocorre por um processo de três fases: 1) ligação de células de tumor à matriz extracelular; 2) dissolução proteolítica da matriz; e 3) movimento das células através da barreira dissolvida.
Este processo pode ocorrer repetidamente e pode resultar em metástases em locais distantes do tumor original.
Seftor et al. (Proc Natl. Acad. Sei. USA, Vol. 89 (1992) 1557-1561) mostraram que a interina ανβ3 tem uma função biológica na invasão de célula melanoma. Motgomery et al., (proc.Natl. Acad. Sei. USA, vol. 91 (1994) - 3 - 3
8856-60) tem demonstrado que o integrara ιχγβ3 expresso nas células dc melanoma humano promove um sinal de sobrevivência, protegendo as células de apoptose. A mediação do caminho metástico da célula de tumor por interferência com a o receptor de adesão de célula integrara oCyPs para impedir que as metástases do tumor seriam benéficas.
Brooks et al. (Cell, Vol. 79 (1994) 1157-1164) demonstraram que os antagonistas de θνβ3 fornecem uma aproximação terapêutica para o tratamento da neoplasia (inibição do crescimento de tumor sólido) desde que a administração sistémica dos antagonistas ανβ3 causem regressão dramática de vários tumores distintos histologicamente. O receptor da integrina θνβ3 de adesão foi identificado como um marcador de vasos sanguíneos angiogenéticos em pintos e no homem e portanto tal receptor tem um papel crítico na angiogenese ou neovascularização. A angiogenese é caracterizada pela invasão, migração e proliferação de células de músculo liso e endoteliais. Os antagonistas ανβ3 inibem este processo pela selectividade promovendo apoptose de células em neovasculatura. O crescimento de novos vasos sanguíneos, ou angiogenese, também contribui para condições patológicas tais como retinopatia diabética (Adónis et al., Amer. J. Ophthal., Vol. 118, (1994) 445-450) e artrite reumatóide (Peacock et al., J. Exp. Med., Vol. 175 (1992), 1135-1138). Portanto, os antagonistas ανβ3 devem ser úteis alvos terapêuticos para o tratamento de tais condições associadas a neurovascularização (Brooks et al., Science, Vol. 264, (1994), 569-571).
Tem sido referido que o receptor de superfície celular ανβ3 é a maior integrina no osteoclasto responsável pela ligação ao osso. Osteoclastos causam reabsorção do osso e quando tal osso reabsorvendo actividade excede a actividade de formação do osso resulta em osteoporose (uma perda de osso), a - 4
qual conduz ao aumento do número de fiacturas do osso, incapacidade c aumento da mortalidade. Antagonistas de θνβ3 têm sido revelados por serem inibidores potentes de actividade osteoclástica quer in vitro [Sato et al., J. Cell Biol., Vol. 111 (1990) 1713-1723] quer in vivo [Fisher et al., Encdocrinology, Vol. 132 (1993) 1411-1413]. O antagonismo de ανβ3 leva à diminuição da reabsorção do osso e portanto restaura um equilíbrio normal da formação do osso e actividade de absorção. Deste modo seria benéfico fornecer antagonistas de osteoclastos θνβ3 que fossem inibidores efectivos de reabsorção de osso e potanto úteis no tratamento ou prevenção da osteoporose. O papel da integrina ανβ3 na migração das células de músculo liso também a toma num objectivo terapêutico para a prevenção ou inibição de hiperplasia neointimal a qual é uma causa condutora de restinose depois dos procedimentos vasculares (Choi et al., J. Vasc. Surg. Vol. 19(1) (1994) 125-34). A prevenção ou inibição de hierplasia neointimal por agentes farmacêuticos para evitar ou inibir restinose seria benéfico.
White (Current Biology, Vol. 3(9) (1993) 596-599) referiu que o adenovirus utiliza θνβ3 para admissão de células hospedeiras. A integrina parece ser requerida para endocitose da partícula de viras e pode ser requerido para a penetração do genoma virai no citoplasma da célula hospedeira. Deste modo os compostos que inibem θνβ3 encontrarão utilidade como agentes antiviras.
Sumário do Invento
O presente invento dia respeito a uma classe de compostos representados pela fórmula I - 5 -
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que A é
Yi —R?
I I RS Re em que Y1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em N-R2,0, e S; R2 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H; alquilo; arilo; hidroxi; alcoxi; ciano; nitro; amino; aminocarbonilo; alquenilo; alquinilo; alquilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de alquilo inferior, halogénio, hidroxilo, haloalquilo, ciano, nitro, carboxilo, amino, alcoxi, arilo ou arilo opcionalmente substituído por um ou mais halogénio, haloalquilo, alquilo inferior, alcoxi, ciano, alquilsulfonilo, alquiltio, nitro, carboxilo, amino, hidroxilo, ácido sulfónico, sulfonamida, arilo, arilo condensado, heterociclos monocíclicos, ou heterociclos monocíclicos condensados; arilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halogénio, haloalquilo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi, metilenodioxi, etilenodioxi, ciano, nitro, alquiltio, alquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, derivados carboxilo, amino, arilo, arilo condensado, heterociclos monocíclico e heterociclo monocíclico condensado; heterociclos monocíclicos; e heterociclos monocíclicos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halogénio, haloalquilo, alquilo inferior, alcoxi, amino, nitro, hidroxi, derivados carboxilo, ciano, alquiltio, - 6 -
alquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, arilo ou arilo condensado; ou R2 tomado em conjunto com R7 forma um heterociclo contendo diazoto de 4-12 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo inferior, hidroxi, oxo e fenilo; ou R2 tomado em conjunto com R7 forma um anel heteroaromático de 5 membros; ou R tomado em conjunto com R forma um anel heteroaromático de 5 membros condensado com um grupo fenilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em alcoxicarbonilo e alcoxi; R7 (quando não tomado em conjunto com R2) e R8 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H; alquilo; alquenilo; alquinilo; aralquilo; cicloalquilo; bicicloalquilo; arilo; acilo; benzoilo; alquilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de alquilo inferior, halogénio, hidroxi, haloalquilo, ciano, nitro, derivados carboxilo, amino, alcoxi, tio, alquiltio, sulfonilo, arilo, aralquilo, arilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halogénio, haloalquilo, alquilo inferior, alcoxi, metilenodioxi, etilenodioxi, alquiltio, haloalquiltio, tio, hidroxi, ciano, nitro, derivados carboxilo, ariloxi, amido, acilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluoroalcoxi, trifluorometilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, arilo, arilo condensado, heterociclos monocíclico, heterociclos monocíclico condensado; arilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halogénio, haloalquilo, alquilo inferior, alcoxi, metilenodioxi, etilenodioxi, alquiltio, haloalquiltio, tio, hidroxi, ciano, nitro, derivados carboxilo, ariloxi, amido, acilamino, amino, alquilamino, dialquilamino^ trifluoroalcoxi, trifluorometilsulfonilo, alquilsulfonilo, ácido - 7 -sulfónico, sulfonamida, arilo, arilo condensado, heterociclos monocíulicos, ou heterociclos monocíclicos condensados; heterociclos monocíclicos; heterociclos monocíclicos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halogénio, haloalquilo, alquilo inferior, alcoxi, ariloxi, amino, nitro, hidroxi, derivados carboxilo, ciano, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, arilo condensado; heterociclicalquilos monocíclicos ou bicíclicos; -SO2R10 em que R10 é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilo, arilo e heterociclos monocíclicos, todos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em halogénio, haloalquilo, alquilo, alcoxi, ciano, nitro, amino, acilamino, trifluoroalquilo, amido, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilamino, dialquilamino, trifluorometiltio, trifluoroalquilo, trifhiorometilsulfonilo, arilo, ariloxi, tio, alquiltio, e heterociclos monocíclicos; e 0 li —c—Rio em que R10 é definido anteriormente; ou NR7 e R8 tomados em conjunto formam um anel monocíclico ou bicíclico contendo monoazoto de 4-12 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de alquilo, derivados carboxilo, arilo ou hidroxi e em que o referido anel contém opcionalmente um heteroátomo seleccionado a partir do grupo que consiste em O, N e S; R5 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H, alquilo, alquenilo, alquinilo, benzilo, e fenetilo; ou A é : 8
em que Y2 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio; alquilo; cicloalquilo; bicicloalquilo; arilo; heterociclos mono cíclico; alquilo opcionalmente substituído por arilo o qual também pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halo, haloalquilo, alquilo, nitro, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilo, ou arilo condensado; arilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilo, arilo condensado, nitro, metilenodioxi, etilwnodioxi, ou alquilo; alquinilo; alquenilo; -S-R9 e -O-R9 em que R9 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H; alquilo; aralquilo; arilo; alquenilo; e alquinilo; ou R9 tomado em conjunto com R7 forma um anel heterocíclico contendo oxigénio ou enxofre contendo monoazoto de 4-12 membros; e R5 e R7 são como definidos anteriormente; ou Y2 (quando Y2 é carbono) tomado em conjunto com R7 forma um anel contendo monoazoto de 4-12 membros opcionalmente substituído por alquilo, arilo ou hidroxi; ou A é seleccionado a partir do grupo que consiste em
NH N-OH
Z1, Z2, Z4 e Z5 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H; alquilo; hidroxi; alcoxi; ariloxi; aralcoxi; halogénio; haloalquilo; - 9 - haloalcoxí; nitro; amino; aminoalquilo; alquilamino; dialquilamino; ciano; alquiltio; alquilsulfonilo; derivados carboxilo; acetamida; arilo; arilo condensado; cicloalquilo; tio; heterociclos monocíclico; heterociclos monocíclicos condensados, e A em qu A é definido anteriormente; B é seleccionado a partir do grupo que consiste em -C0NR»-(CH2)p-, “SO2NR50—,
H -C02-(CH2)P, -CH2CH2-, alquenileno e alquinileno opcionalmente substituído por oxo; -CH20-; -S-CH2;
OH
ff ? T" II —S-CH2—S-CH2—;—CH-CH2O— and —CH=CH^^*; em que p é um inteiro seleccionado a partir do grupo que consiste em 0, 1 e 2; em que n é um inteiro seleccionado a partir do grupo que consiste em 0, 1, 2 e 3; R50 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H e alquilo; Y é seleccionado a partir do grupo que consiste em -(CHR70)q - e -0-; em que q é um inteiro seleccionado a partir do grupo que consiste em 0 e 1; R é seleccionado a partir do grupo que consiste em H, alquilo, arilo e arilo substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi; halogénio; haloalquilo; haloalcoxi; nitro; amino; aminoalquilo; alquilamino; dialquilamino; ciano; alquiltio; alquilsulfonilo; derivados carboxilo; acetamida; arilo, arilo condensado; - 10 -
cicloalquilo; tio; heterociclos monocíclicos; heterociclos monocíclicos condensados; t é um inteiro 0,1 ou 2; R é X-R3 em que X é seleccionado a partir do grupo que consiste em O, S e NR4, em que R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio; alquilo; alquenilo; alquinilo; haloalquilo; arilo; arilalquilo; açúcares; esteróides e no caso do ácido livre, todos os seus sais farmaceuticamente aceitáveis; ou -XR3 é -O- e Y é CH-Ph em que o grupo X-R3 está ligado ao Ph do grupo Y na posição orto para formar uma lactona; Y3 e Z3 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, alquilo, arilo, cicloalquilo e aralquilo; R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio; alquilo; arilo;
O
R<2 . H
O O
II II
—N—C—R51, -NH-C—O—R12, H
O -NHSO2-R12· -NH—C-NHRt2; R12 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo e arilo; e R5' é seleccionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinilo substituído por N, piperidinilo e morfolinilo; É um outro objectivo do invento fornecer composições farmacêuticas que compreendem compostos de Fórmula I. Tais compostos e composições são úteis na selectividade da inibição ou antagonização da integrina ανβ3 e portanto noutra execução 0 presente invento diz respeito a um mctodo de - 11 -
selectividade inibindo ou antagonizando a integrina ανβ3. O invento envolve adicionalmente o tratamento ou inibição das condições patológicas associadas tal como osteoporose, hipercalcemia humoral maligna, doença de Paget, metástases de tumor, crescimento de tumor sólido (neoplasia), retinopatia incluindo retinopatia diabética, artrite, incluindo artrite reumatóide, doença periodontal, psoríase, migração e restinose de célula de músculo liso em mamífero que necessitem de tal tratamento. Adicionalmente, tais agentes terapêuticos são úteis como agentes antivirais, e antimicrobianos .
Descrição Detalhada O presente invento diz respeito a uma classe de compostos representados pela Fórmula I, descritos anteriormente.
Uma execução preferida do presente invento é um composto de
fórmula II
A
Outra execução preferida do presente invento é um composto de
Fórmula III R70
- 12 -
Outra execução preferida do presente invento é um composto dc Fórmula III em que B é seleccionado a partir do grupo que consiste em -CONRS0CH2-; SO2NR50; -CO2CH2; -CH2CH2-; alquileno e alquinileno. O invento diz respeito adicionalmente a composições farmacêuticas que contêm quantidades terapeuticamente efectivas de compostos das Fórmulas I-III. O invento também diz respeito a um método de selectividade inibindo ou antagonizando a integrina ανβ3 e mais especificamente diz respeito a um método de inibição de reabsorção de osso, doença periodontal, osteoporose, hipercalcemia humoral maligna, doença de Paget, metástases de tumor, crescimento de tumor sólido (neoplasia), angiogenese, incluindo angiogenese de tumor, retinopatia incluindo retinopatia diabética, artirte, incluindo artrite reumatóide, migração e restinose de célula de músculo liso administrando uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de Fórmula I-III para se conseguir tal inibição em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável. O seguinte é uma lista de definições de vários termos aqui utilizados:
Como aqui utilizados, os termos “alquilo” ou “alquilo inferior” referem-se a radicais hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada tendo desde cerca de 1 até 10 átomos de carbono, e mais preferencialmente 1 até 6 átomos de carbono. Exemplos de tais radicais alquilo são metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, e semelhantes.
Como aqui utilizados os termos “alquenilo” ou “alquenilo inferior” - 13 - (Μη > referem-se a radicais hidrocarbonetos acíclicos insaturados contendo pelo menos uma ligação dupla e 2 a 6 átomos de carbono, cuja ligação dupla carbono-carbono pode ter ou geometria çis ou trans dentro da porção alquenilo, relativa aos grupos substituídos na ligação dupla de carbonos. Exemplos de tais grupos são etenilo, propenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, hexenilo e semelhantes.
Como aqui utilizados os termos “alquinilo” ou “alquinilo inferior” referem-se a radicais hidrocarbonetos acíclicos contendo um ou mais ligações triplas e 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos são etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo e semelhantes. O termo “cicloalquilo” como aqui utilizado significa radicais hidrocarbonetos cíclicos saturados ou parcialmente saturados contendo 3 a 8 átomos de carbono e mais preferencialmente 4 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais radicais cicloalquilo incluem ciclopropilo, ciclopropenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-ciclohexen-l-ilo, e semelhantes. O termo “arilo” como aqui utilizado denota sistemas de anel aromático compostos por um ou mais anéis aromáticos. Grupos de anel preferidos são aqueles que consistem em um, dois ou três anéis aromáticos. O termo abrange radicais aromáticos tais como fenilo, piridilo, naftilo, tiofeno, furano, bifenilo e semelhantes. da fórmula
Como aqui utilizado, o termo “ciano” é representado por um radical |—CN
Os termos “hidroxi” e “hidroxilo” como aqui utilizados são
sinónimos e são representados por um radical de fórmula
- 14 - 0 termo “alquileno inferior” ou “alquileno” como aqui utilizados referem-se a radicais hidrocarbonetos saturados bivalentes lineares ou ramificados de 1 a 6 átomos de carbono.
Como aqui utilizado o termo “alquinileno” ou alquinileno inferior” refere-se a um radical alquileno em que pelo menos uma ligação entre os átomos de carbono é insaturada e tal insaturação forma uma ligação tripla.
Como aqui utilizado o termo “alquinileno” ou “alquinileno inferior” refere-se a um radical alquileno em que pelo menos uma ligação entre os átomos de carbono é insaturada e tal insaturação produz uma ligação dupla em cis ou transconformação.
Como aqui utilizado o termo “alcoxi” refere-se a radicais contendo oxi de linear ou ramificada de fórmula -OR20, em que R20 é um grupo alquilo como definido anteriormente. Exemplos de grupos alcoxi incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, isopropoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi e semelhantes.
Como aqui utilizados os termos “arilalquilo” ou “aralquilo” |—Ra—Ra referem-se a um radical de fórmula em que R é arilo como definido anteriormente e R é um alquileno como definido anteriormente. Exemplos de grupos aralquilo incluem benzilo, piridilmetilo, naftilpropiln, fenetilo e semelhantes. um radical de fórmula
Como aqui utilizado o termo “aralcoxi” ou “arilalcoxi” refere-se a J—OR53 - 15 -
em que R53 é aralquilo como definido anteriormente.
Como aqui utilizado o termo “nitro” é representado por um radical I NOj dc fórmula
Como aqui utilizado o termo “halo” ou “halogénio” refere-se a bromo, cloro, flúor ou iodo.
Como aqui utilizado termo “haloalquilo” refere-se a grupos alquilo como definido anteriormente substituídos por um ou mais dos mesmos ou diferentes grupos halo num ou mais átomos de carbono. Exemplos de grupos haloalquilo incluem trifluorometilo, dicloroetilo, fluoropropilo e semelhantes.
Como aqui utilizado o termo “carboxilo” ou “carboxi” refere-se a um radical de fórmula -COOH.
Como aqui utilizado o termo “aminoalquilo” refere-se a um radical de fórmula -R54-NH2 em que R54 é alquileno inferior como definido anteriormente.
Como aqui utilizado o termo “derivado carboxilo” refere-se a um Y6 radical de fórmula -C-Y R em que Y e Y são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em O, N ou S e R23 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H, alquilo, aralquilo ou arilo como definido anteriormente.
Como aqui utilizado o termo “amino” é representado por um radical
- 16 -de fórmula -NH2;
Como aqui utilizado o termo “alquilsulfonilo” ou “alquilsulfona” J? Ηγ*” refere-se a um radical de fórmula 0 em que R24 é alquilo como definido anteriormente.
Como qui utilizado o termo “alquiltio” refere-se a um radical de fórmula -SR24 em que R24 é alquilo como definido anteriormente.
Como aqui utilizado o termo “ácido sulfónico” refere-se a um o I '
Hj-01® radical de fórmula ° em que R25 é H, alquilo ou arilo como definido anteriormente.
Como aqui utilizado o termo “sulfonamida” refere-se a um radical de fórmula I—s-n(o em que R7 e R8 são como definidos anteriormente.
Como aqui utilizado, o termo “pirrolidinilo N-substituído” refere-se a um radical de fórmula
Como aqui utilizado o termo “piperidinilo N-substituído” rcfcre-se - 17 -
a um radical de fórmula
Como aqui utilizado o term “morfolinilo” refere-se a um radical de
fórmula
Como aqui tuilizado o temo “arilo condensado” refere-se a um anel aromático tal como os grupos arilo definidos anteriormente condensados num ou mais anéis fenilo. Abrangido pelo termo “arilo condensado” está o radical naítilo.
Como aqui utilizados os termos “heterociclo monocíclico” ou “heterocíclico monocíclico” referem-se a um anel monocíclico contendo desde 4 até 12 átomos de carbono, e mais preferencialmente de 5 até 10 átomos de carbono, em que 1 a 3 átomos de carbono são heteroátomos seleccionados a partir do grupo que consistem oxigénio, azoto e enxofre com o entendimento que se dois ou mais heteroátomos diferentes estão presentes pelo menos um dos heteroátomos deve ser azoto. Representativos de tais heterociclos monocíclicos estão imidazole, furano, piridina, oxazole, pirano, triazol, tiofeno, pirazole, tiazole, tiadiazole, e semelhantes.
Como aqui utilizado o termo “heterociclo monocíclico condensado” refere-se a um heterociclo monocíclico como definido anteriormente com um benzeno condensado. Exemplos de tais heterociclos monocíclicos condensados incluem bcnzofurano, benzopirano, benzodioxole, benzotiazole, benzotiofeno, benzimidazole e semelhantes.
Como aqui utilizado o termo “metilenodioxi” refere-se ao radical
Ls&t’ - 18 -
e o termo “etilenodioxi” refere-se ao radical
Como aqui utilizado o termo “heterociclo contendo diazoto de 4-12 membros” refere-se a um radical de fórmula em que m é 1 ou 2 e R19 é H, alquilo, arilo, ou aralquilo e mais preferencialmente refere-se a anel de 4-9 membros e inclui anéis tais como imidazolina.
Como aqui utilizado o termo “anel heteroaromático de 5 membros”
inclui por exemplo um radical de fórmula e “anel heteroaromático de 5 membros condensado com fenilo” refere-se a um tal “anel heteroaromático de 5 membros” com um fenilo condensado. Representativos de tais anéis heteroaromáticos de 5 membros condensados com um fenilo é benzimidazol.
Como aqui utilizado o termo “bicicloalquilo” refre-se a um radical hidrocarboneto bicíclico contendo 6 a 12 átomos de carbono o qual é parcialmente saturado ou insaturado. radical de
Como aqui utilizado o termo “acilo” refere-se a um - 19 -
Ο
II y^CvR» fórmula ' em que R26 é alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo ou aralquilo como definido antcriormente. Incluídos num tal radical estão os grupos acetilo, benzoilo e semelhantes.
Como aqui utilizado o termo “tio” refere-se a um radical de fórmula
SH
Como aqui utilizado o termo “sulfonilo” refere-se a um radical de
O > II S—R27
* II O Fórmula em que R27 é alquilo, arilo ou aralquilo como definido anteriormente.
Como aqui utilizado o termo “haloalquiltio” refere-se a um radical de fórmula -S-R28 em que R28 é haloalquilo como definido anteriormente.
Como aqui utilizado o termo “ariloxi” refere-se a um radical de |—OR29 fórmula 29 em que R é arilo como definido anteriormente.
Como aqui utilizado o termo “acilamino” refere-se a um radical de O
Fórmula
- 20 - em que R30 é alquilo, aralquilo ou arilo como definido anteriormente.
Como aqui utilizado o termo “amido” refere-se a um radical de
O
II Fórmula C—NH2 em que R31 é uma ligação ou alquileno como definido anteriormente.
Como aqui utilizado 0 termo “alquilamino” refere-se a um radical de fórmula -NHR32 em que R32 é alquilo como definido anteriormente.
Como aqui utilizado o termo “dialquilamino” refere-se a um radical de fórmula -NR33R34 em que R33 e R34 são idênticos ou diferentes grupos alquilo como definido anteriormente.
Como aqui utilizado o termo “trifluorometilo” refere-se a um radical de fórmula |-cf3
Como aqui utilizado o termo “trifluoroalcoxi” refere-se a um F3C—R3S—Q—| radical de fórmula * em que R35 é uma ligação ou um alquileno como definido anteriormente.
Como aqui utilizado o termo “alquilaminossulfonilo” refere-se a O um radical de fórmula o - 21 -em que R36 é alquilo como definido anteriormente.
Como aqui utilizado o termo “alquilsulfonilamino” refere-se a um O il t R»—S—NH—§ radical de fórmula δ em que R36 é alquilo como definido anteriormente.
Como aqui utilizado o termo “trifluorometiltio” refere-se a um f3c—s—| radical de fórmula
Como aqui utilizado o termo “trifluorometilsulfonilo” refere-se a
o um radical de fórmula
Como aqui utilizado o termo “anel monocíclico ou bicíclico contendo monoazoto de 4-12 membros” refere-se a um anel saturado ou parcialmente insaturado monocíclico ou bicíclico de 4-12 átomos e mais preferencialmente um anel de 4-9 átomos em que um átomo é azoto. Tais anéis podem opcionalmente conter heteroátomos seleccionados a partir de azoto, oxigénio ou enxofre. Incluídos dentro deste grupo estão morfolina, piperidina, piperazina, tiomorfolina, pirrolidina, prolina, azaciclohepteno e semelhantes.
Como aqui utilizado o termo “benzilo” refere-se ao radical
- 22 - Ι/ΐΛή/j (/6
Como aqui utilizado o termo “fenetilo” refere-se ao radical
Como aqui utilizado o termo “anel heterocíclico contendo oxigénio ou enxofre contendo mono-azoto de 4-12 membros” refere-se a um anel que consiste em 4 até 12 átomos e mais preferencialmente 4 a 9 átomos em que pelo menos um átomo é um azoto e pelo menos um átomo é oxigénio ou enxofre. Incluído dentro desta definição estão anéis tais como tiazolina e semelhantes.
Como aqui utilizado o termo “arilsulfonilo” ou “arilsulfona” refere-
se a um radical de fórmula em que R37 é arilo como definido anteriormente.
Como aqui utilizado o termo “alquilsulfóxido” ou “arilsulfóxido”
O R38-S-| refere-se a radicais de fórmula em que R38 é, respectivamente, alquilo ou arilo como definido anteriormente.
Como aqui utilizado o termo “derivado do ácido fosfónico” refere-
se a um radical de fórmula em que R39 e R40 são idênticos ou diferentes H, alquilo, arilo ou aralquilo.
Como aqui utilizado o termo “derivados do ácido fosfínico” refere- - 23 -
ff —P—OR41 se a um radical de fórmula em que R41 é H, alquilo, arilo ou aralquilo como definido anteriormente.
Como aqui utilizado o termo “ariltio” refere-se a um radical de J—SR« fórmula em que R42 é arilo como definido anteriormente.
Como aqui utilizado o termo “tio heterociclo monocíclico” refere-I—SRo se a um radical de fórmula em que R43 é um radical heterociclo monocíclico como definido anteriormente.
Como aqui utilizado o termo “sulfóxido heterociclico monocíclico”
e “sulfona heterociclica monocíclica” refere-se, respectivamente, a radicais de O fórmula em que R43 é um radical heterociclo monocíclico como definido anteriormente.
Como aqui utilizado o termo "em que o grupo X-R está ligado ao fenilo do grupo Y na posição “para” para formar uma lactona” refere-se a um
cO radical de fórmula ,0 - 24 - (/Mj O termo “composição” como aqui utilizado significa um produto que resulta da mistura ou combinação de mais do que um elemento ou ingrediente. O termo “veículo farmaceuticamente aceitável”, como aqui utilizado significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um enchedor líquido ou sólido, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulação, envolvido na condução ou transporte de um agente químico. O termo “quantidade terapeuticamente efectiva” deverá significar que essa quantidade de droga ou agente farmacêutico deduz a resposta médica ou biológica de um tecido, sistema ou animal que está a ser visto por um pesquisador ou clínico. O seguinte é um alista de abreviações que correspondem a significados como aqui utilizados intermutavelmente: 'H-RMN = ressonância magnética nuclear de protão AcOH = ácido acético BH3-THF = borano-complexo tetrahidrofurano BOC = terc-butoxicarbnilo
Cat. = quantidade catalítica CH2C12 = diclorometano CH3CN = acetonitrilo CH3I = iodometano
Análise CHN1 = análise elementar de carbono/hidrogénio/azoto/cloro Análise CHNS = análise elementar de carbono/hidrogénio/azoto/enxofre - 25 -
IjM DCC= 1,3-diciclohexilcarbodiimida DIEA = diisopropiletilamina DMA = N.N-dimetilacetamida DMAP = 4-(N.N-dimetilamino)piridina DMF = Ν,Ν-dimetilformamida DSC = hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida Et20 = éter dietílico Et3N = trietilamina EtOAc = acetato de etilo EtOH = etanol FAB MS = espectometria de massa de bombardeamente de átomo rápido g = grama(s) GIHA HC1 = hidrocloreto de ácido meta-guanidino-hipúrico GIHA = ácido meta-guanidino-hipúrico HPLC = cromatografia líquida de alta performance IBCF = cloroformato de isobutilo K2C03 = carbonato de potássio KOH = hidróxido de potássio
LiOH = hidróxido de lítio MCPBA = ácido m-cloroperoxibenzóixo ou ácido m-cloroperbenzóixo MeOH = metanol
MesCl = cloreto de metanossulfonilo mg = miligrama
MgS04 = sulfato de magnésio ml = mililitro mL = mililitro MS = espectroescopia de massa N2 = azoto
NaCNBH3 = cianoborohidreto de sódio
Ιί>ϊ-Ν
- 26 -
Na2P04 = fosfato de sódio Na2S04 = sulfato de sódio NaHC03 = bicarbonato de sódio NaOH = hidróxido de sódio NH4HCO3 = bicarbonato de amónio NH4 +HC02 = formato de amónio RMN = N-meti morfolina RMN = ressonância magnética nuclear RPHPLC = cromatografía líquida de alta performance de fase reversa RT = temperatura ambiente KSCN = tiocianato de potássio
Pd/C = paládio sobre carvão
Bn = benzilo
Et = etilo
Me = metilo
Ph = fenilo
Net3 = trietilamina t-BOC = terc-butoxicarbonilo TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano Δ = aquecimento da mistura de reacção
Como aqui utilizado Método 1-HPLC refere-se a coluna de gel de sílica funcionalizada C-18 de fase reversa (50 x 300 mm) utilizando um gradiente linear de 95% 0,6% TFA/água : 5% CH3CN a 60% 0,6% TFA/água: 40% CH3CN com um caudal de 80 ml/minuto.
Os compostos como se mostra nas Fórmulas I-III podem existir em várias formas isoméricas e todas essas formas isoméricas estão incluídas. Formas - 27 -
Uu, ^ tautoméricas também estão incluídas assim como os sais farmaceuticameiite aceitáveis de tais isómeros ou tautómeros.
Nas estruturas e fórmulas aqui presentes, uma ligação desenhada através de uma ligação de um anel pode estar disponível para qualquer átomo no anel. O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a um sal preparado pelo contacto de um composto de Fórmula I com um ácido cujo anião é geralmente considerado adequado para consumo humano. Exemplos de sais farmacologicamente aceitáveis inclui os sais hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, sulfato, fosfato, acetato, propionato, lactato, maleato, malato, succinato, tartrato e semelhantes. Todos os sais farmacologicamente aceitáveis podem ser preparados por meios convencionais. (Ver Berge et al., J. Pharm. Sei.. 66(1), 1-19 (1977) para exemplos adicionais de sais farmaceuticamente aceitáveis.).
Para a inibição selectiva ou antagonismo de integrinas ανβ3, compostos do presente invento podem ser administrados oralmente, parenteralmente, ou por inalação de um spray, ou topicamente em formulações de dosagem única contendo trasnportadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis. O termo parenteral como aqui utilizado inclui, por exemplo, subcutâneo, intramuscular, intrastemal, técnicas de infusão ou intraperitonalmente.
Os compostos do presente invento são administrados por qualquer via adequada na forma de uma composição farmacêutica adaptada a uma tal via, e numa dose efectiva para o tratamento pretendido. Doses terapeuticamente efectivas dos compostos requeridos para evitar ou parar o progresso de ou para - 28 -
tratar a condição médica são prontamente determinadas por uru técnico utilizando aproximações clínicas e pré-clínicas familiares aos técnicos.
Consequentemente, o presente invento fornece a utilização de compostos para a preparação de medicamento para tratamento de condições mediadas pela inibição selectiva ou antagonização do receptor da superfície de células ανβ3 cujo método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto seleccionado a partir de uma classe de compostos descritos nas Fórmulas I-III, em que um ou mais compostos das Fórmulas I-III é administrado em associação com um ou mais veículos e/ou diluentes e/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis (referidos colectivamente aqui como materiais “veículo”) e se desejado outros ingredientes activos. Mais especifícamente, o presente invento fornece um método para a inibião de receptor da superfície de células <Χνβ3· Mais preferencialmente o presente invento fornece um método para a inibição da reabsorção de osso, tratando a osteoporose, inibindo a hipercalcemia humoral maligna, tratando a doença de Paget, inibindo metástases de tumor, inibindo neoplasia (crescimento de tumor sólido), inibição de angiogenese incluindo angiogenese de tumor, tratando retinopatia diabética, inibindo artrite, psoríase e doença periodontal, e inibindo migração de células de musculo liso incluindo restinose.
Baseado nas técnicas experimentais de laboratório normalizadas e processos bem conhecidos e apreciados pelos técnicos, assim como a comparação com compostos de conhecida utilidade, os compostos de Fórmula I podem ser utilizados no tratamento de doentes que sofrem das condições patológicas anteriores. Um técnico reconhecerá que a selecção do composto mais apropriado do invento está dentro da capacidade de um técnico e depende de uma variedade de factores incluindo a avaliação dos resultados obtidos no ensaio normalizado e modelos animais. - 29 -
Iamj O tratamento de um doente atormentado por uma das condições patológicas compreende a administração a um tal doente de uma quantidade de um composto de Fórmula I que é terapeuticamente efectivo no controlo da condição ou no prolongamento da sobrevivência do doente para além do esperado na ausência de um tal tratamento. Como aqui utilizado, o termo “inibição” da condição refere-se a abrandamento, interrupção, sustenatação ou paragem da condição e não indica necesariamente uma eliminação total da condição. Acredita-se que o prolongamento da sobrevivência de um doente, para além de ser por si só um efeito vantajoso significativo, também indica que a condição é beneficamente controlada em alguma extensão.
Como declarado anteriormente, os compostos do invento podem ser utilizados numa variedade de áreas biológicas, profiláticas ou terapêuticas. É considerado que estes compostos são úteis na prevenção ou tratamento de qualquer estado de doença ou condição em que a integrina ανβ3 desempenha um determinado papel. O regime de dosagem para os compostos e/ou composições contendo os compostos é baseado numa variedade de factores, incluindo o tipo, idade, peso, sexo e condição médica do doente; a gravidade da condição; a via de administração; e a actividade do particular composto empregue. Deste modo o regime de dosagem pode variar largamente. Os níveis de dosagem de uma ordem de desde cerca de 0,01 mg até cerca de 1000 mg por Kilograma de peso corporal por dia são úteis no tratamento deas condições indicadas anteriormente e mais preferencialmente na ordem de desde cerca de 0,01 mg até cerca de 100 mg/Kg de peso corporal. O ingrediente activo administrado por injecção é formulado como uma composição em que, por exemplo, pode ser empregue salina, dextrose ou - 30 - água como um veículo adequado. Uma dose diária adequada deverá tipicamente ser de cerca de 0,01 até 100 mg/Kg de peso corporal injectado por dia em doses múltiplas dependendo dos factores listados anteriormente e mais preferencialmente desde cerca de 0,01 até cerca de 10 mg/Kg de peso corporal.
Para administração a um mamífero que precise de um tal tratamento, os compostos numa quantidade terapeuticamente efectiva são habitualmente combinados com um ou mais adjuvantes apropriados à via de administração indicada. Os compostos podem ser administrados com lactose, sucrose, pó de amido, ésteres de celulose de ácido alcanóicos, ésteres de alquilo celulose, talco, ácido esteárico, estereato de magnésio, óxido de magnésio, sais de cálcio e sódio, e ácidos fosfórico e sulfurico, gelatina, acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, e/ou álcool polivinílico, e prensados ou encapsulados para administração conveniente. Altemativamente, os compostos podem ser dissolvidos em água, polietileno glicol, propileno glicol, etanol, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, álcool benzílico, cloreto de sódio, e/ou tampões variados. Outros adjuvantes e modos de administração são bem e largamente conhecidos na técnica farmacêutica.
As composições farmacêuticas úteis no presente invento podem ser sujeitas a operações farmacêuticas convencionais tais como esterilização e/ou podem conter adjuvantes farmacêuticos convencionais tais como conservantes, estabilizadoeres, agentes humectantes, emulsionantes, tampões, etc.
As sequências de síntese gerais para a preparação dos compostos úteis no presente invento são descritas nos Esquemas I-III. Quer uma explicação de, quer os processos actuais para, os vários aspectos do presente invento são descritos onde for propriado. Os Esquemas e Exemplos seguintes pretendem ser meramente ilustrativos do presente invento, e não os limitar quer no âmbito quer - 31 -
no espírito. Os técnicos prontamente perceberão que as variações conhecidas deis condições e procesos descritos nos Esquemas e Exemplos podem ser utilizados para executar o processo do presente invento. A não ser indicado em contrário todos os materiais de partida e equipamento empregue estavam comercialmente disponíveis.
ESQUEMA I
NH
ΝΠ2 1) OEA Hj N · HCI Dioxano
NH
•HCI ;OjH Δ 2) HCI (A1) j—= 1-3
>S^NH \ HCI
OMe
•HCI
(A4) HCI - 32 -
HN^^^COíH ^ · 2? 2f (AS) ♦ R*—I
S-Me
(A5) + CH3I THF - Δ βτ 1) DEA (A7) ♦ HN Dioxano/HjO R8 2) HCl
- 35 -
O Esquema I é ilustrativo de metodologia útil para a preparação de vários compostos do presente invento. Tal metodologia é mais especificamente definida nos exemplos que se seguem. Tal metodologia pode ser modoficada por um técnico, substituindo reagentes e condições conhecidas da metodologia convencional para produzir os compostos desejados.
Especificamente, no Esquema I:
Na síntese dos intermediários ácidos benzóicos (Al) até (AI 6), os ácidos amino benzóico de partida ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser convertidos em tais ácidos amino benzóicos por meio da redução do ácido nitro benzóico correspondente, o qual pode ser obtido comercialmente ou sintetizado pela nitração do ácido benzóico apropriado, seguido da redução do desejado ácido amino benzóico. Isto é tudo quando R5 é H. Se R5 é diferente de H, a alquilação da funcionalidade amino pode ser conseguida por metodologia convencional.
Além disso, a síntese do intermediário (A2) pode também ser realizada como revelada na generalidade na US 3.202.660, começando com o ácido amino benzóico apropriado. Além disso, o intermediário (A2) e (A15) assim como análogos adicionais de (A2) e (A15) tais como substituições no anel heterocíclico, oxazolidinas, tiazolidinas, beiizimidazoles e semelhantes também - 36 -podem ser realizados como revelado em 1) Chem. Pharm. Buli. (41(1), 117-125 (1993) 2) Chem. Phaim. Buli. 33(10) 4409-4421 (1985) 3) J. Med. Chem. 18(1), 90-99 (1975).
OMe utilizado na síntese dos intermediários (A3), podem ser sintetizados a partir de
'me 1-4 NH e (Me)3OBF4 em diclorometano.
.NH * HC1 OMe utilizado na síntese de intermediário (A4), pode ser sintetizado a partir de Y2-CN e MeOH (1 equivalente) e gás HC1 (1 equivalente) em heptano.
Além disso, os processos sublinhados no Esquema I também são aplicados na preparação dos correspondentes ácidos sulfónicos aqui descritos.
Todos os reagentes no Esquema I ou são comercialmente disponíveis ou prontamente sintetizados por metodologias conhecidas dos técnicos. - 37 -
KSOIJEMAII
- 39 -
- 41 -
No Esquema Π (A) ácido feuilpropiónico Dl c prontamcntc preparado a partir de aldeído/ou cetona BI da seguinte maneira.
Aldeído de cetona BI é condensado com (Et0)2P(0)CH2C0R sob condições normalizadas (NaH/THF 0o até à temperatura ambiente). O derivado ácido cinamínico Ç1 resultante é reduzido (4% Pd/C, EtOH, 5 psi) para se conseguir o ácido fenilpropiónico Dl desejado.
Quando os substituintes Z4 e Z5 são sensíveis às condições de hidrogenação catalítica descritas anteriormente, pode ser utilizado o seguinte processo sintético. Ácido nitrofenilcinâmico Ç1 é reduzido parcialmente com magnésio em MeOH para se conseguir ácido nitrofenilpropiónico El. A redução adicional da porção nitro (SnCl2/H20/HCl/Et0H) consegue o ácido fenilpropiónico Dl desejado.
Numa maneira idêntica à descrita no Esquema II (A) aldeído/ou cetona B2 é prontamente convertida no ácido fenilpropiónico D2. BNO Esquema II (D), ácidos fenilpropiónicos Dl e D2 podem ser preparados a partir de brometo B3. O brometo B3 pode ser acoplado com acrilatos de alquilo E2 utilizando um processo de acoplação Heck normalizado (Pd (OAc)2j P(PhMe)3, DMF, 130°) para se conseguir ácido cinâmico Ç3. O ácido cinâmico C3 pode ser convertido em ácido fenilpropiónico Dl (em que M = N02) e ácido fenilpropiónico D2 (em que M = CN) utilizando as reduções descritas no Esquema II (A), (B) e (C). - 42 -
Além disso, acrilatos de alquilo E2, são pioutamentc preparados pela condensação do aldeído requerido (R56CHO) com (Et0)2P(0)CH2C0R utilizando condições de reacção normalizadas e bem conhecidas tais como (NaH, THF, 0o).
No Esquema II (E), ácidos fenilpropiónico D4 e D5 podem ser preparados a partir de aldeído B4 como descristo em seguida. O aldeído B4 é condensado com (Et0)2P(0)CH2C0R utilizando condições normalizadas (NaH, THF, 0°C) para se conseguir ácido fenilcinâmico C4 substituído. O ácido fenilcinâmico Ç4 pode ser convertido no ácido fenilpropiónico D4 (em que Μ = NO2) e ácido fenilpropiónico D5 (em que M = CN) utilizando as reduções descritas no Esquema II (A), (B) e (C).
No Esquema II (F), ácidos fenilpropiónicos D4 e D5 podem ser preparados a partir de brometo B5. O brometo B5 pode ser acoplado com acrilatos de alquilo E3 utilizando um processo de acoplação Heck normalizado (Pd(OAc)2, P(PhMe)3, DMA, 130°) para se conseguir ácido fenilcinâmico ÇÂ. O ácido fenilcinâmico Ç4 pode ser convertido em D4 e D5 como descrito anteriormente no Esquema II (E). A acoplação dos intermediários do Esquema I [(Al) até (A16)] com o intermediário (D1-D5) (a partir do esquema II Fases (A-F)) podem ser acabados utilizando os seguintes métodos de acoplação e outros reagentes de acoplação - 43 - - 43 -
conhecidos dos técnicos paa dar os produtos finais desejados. Todos os intermediários electrofílicos contendo R1 a partir do Esquema I, Fase (A) ou são comercialmente disponíveis ou são prontamente sintetizados por meio de metodologia conhecida dos técnicos. - 44 -
ESQUEMA UI
- 47 - {/uU/j
MÉTODO B
Um método alternativo para preparar compostos do presente invento é referido em seguida.
Neste processo, os intermediários D1-D5 (a partir do Esquema Π, (A-F)) são acoplados em cloreto de 3-nitro fenilsulfonilo F1 (CH2C12, Net3 0o) O produto acoplado F2 resultante é reduzido (SnCl2/EtOH H20, 100°) na correspondente anilina. A anilina resultante pode ser convertida nos compostos do presente invento utilizando os processos descritos no Esquema I (AI-A16) seguido de desprotecção (TFA/CH2Cl2/0°).
Este processo é exemplificado pela conversão da anterior anilina na sua correspondente guanidina análoga (BOCNHCSNHBOC, H2C12, DMF) seguida da desprotecção (TFA, CH2C12.
MÉTODO C O Método C é idêntico ao descrito no Método B excepto que o cloreto de 3-nitrofenilsulfonilo F1 é substituído porcloreto de 3-nitrobenzoilo F2.
Quando Rn não é Η, o azoto apropriado pode ser alquilado numa fase apropriada pela metodologia conhecida dos técnicos. Derivados R de ácidos alternativos são sintetizados por metodologias conhecidas dos técnicos A compostos sintetizados em que - 48 - ΥΑ
onde t=l e Y3 e Z3 são ambos hidrogénio: t
o qual é então tratado da mesma maneira de uma derivatização adicional como exemplificado nos esquemas anteriores para:
CO2H - 49 -
ESQUEMA IV
(yCASL·’ - 50 -
De uma maneira análoga à descrita no Esquema Il(a-h) e como descrita no Esquema IV, o aldeído Gl ou o brometo G2 pode ser convertido em ácido fenilpropanóico Hl (utilizando química bem estabelecida e conhecida para dissimular ou não-dissimular a porção hidroxi). O ácido fenilpropiónico Hl é então prontamente acoplado a ácidos benzóico AI-A 15 utilizando processos descritos anteriormente para se conseguir os compostos do presente invento. - 51 - {/ίΛη
ESQUEMA V
3) TFA/CHjCb <$ - 52 - O esquema V sublinha metodologias para a preparação dc derivados chalcona (J3) do presente invento. 3-Hidroxiacetofenona foi feito reagir com bromoacetato t-butílico (K2CO3/DMF) para fornecer Jl, o qual foi condensado com 3-nitrobenzaldeído (J2) (KOH, EtOH). O produto resultante J3 foi reduzido (SnCl3/EtOH) para a anilina correspondente. A anilina resultante foi convertida na sua guanidina análoga correspondente (BOCNHCSNHBOC, Hg2Cl2, DMF), seguido da desprotecção (TFA, CH2C12), ou por outro lado funcionalizou como deesrito no Esquema I.
- 53 -
ESQUEMA VI
O Esquema VI refere metodologias para a preparação dos derivados - 54 - tipo K3 do presente invento. 3-Hidroxicinamato foi feito reagir com 2-bromo-3’-nitroacetofenona (Kl) (K2C03/acetona) para fornecer K2. O produto resultante foi reduzido (H2, Pd/C) para a anilina K3 correspondente. A anilina resultante foi convertida na sua guanidina análoga correspondente (BOCNHCSNHBOC, Hg2Cl2, DMF), seguido da desprotecção (TFA, CH2C12), ou de outro modo funcionalizou como descrito no Esquema I, para dar K4. Hidrólise sob condições básicas normalizadas (NaOH/H20/MeOH) forneceu o derivado ácido carboxílico.
- 56 - Ο Esquema VII refere metodologias para a preparação dos derivados tipo L3 do presente invento. 3-Hidroxibenzofenona foi convertida em LI utilizando os métodos descritos no Esquema II(A). LI foi acoplado com brometo de 3-nitrobenzilo (L2) e reduzido (H2, Pd/C). A anilina resultante L3 foi convertida na sua guanidina análoga correspondente (BOCNHCSNHBOC, Hg2Cl2, DMF), seguida da desprotecção (TFA, CH2C12), ou de outro modo funcionalizou como descrito no Esquema I.
ESQUEMA VIII
- 59 - - 59 - ι O Esquema VIII refere metodologias para a preparação de derivados tio do presente invento. 3-Tioanilina (Ml) foi feita reagir com 3-bromobenzofenona (NaH, DMF) para fornecer M2. M2 foi convertido em M3 utuilizando os métodos descritos no Esquema II(B). M3 foi convertido na sua guanidina análoga correspondente (BOCNHCSNHBOC, Hg2CÍ2, DMF), ou por outro modo funçionalizou como descrito no Esquema I para dar M4. M4 foi desprotegido (TFA, CH2C12), seguido de hidrólise sob condições básicas normalizadas (NaOH/H20/MeOH) para fornecer o derivado ácido carboxílico correspondente. M4 foi oxidado (oxona tetra-n-butil amónio/CH2Cl2) para dar M5. o qual foi desprotegido (TFA, CH2CH2C12), seguido de hidrólise sob condições básicas normalizadas (NaOH/H20/MeOH) para fornecer o derivado ácido carboxílico correspondente. M5 foi oxidado (oxona tetra-n-butil amónio/CH2Cl2) para dar M6. o qual foi desprotegido (TFA, CH2, CH2C12), seguido de hidrólise sob condições básicas normalizadas (NaOH/H20/MeOH) para fornecer o derivado ácido carboxílico correspondente.
N
O Esquema IX refere metodologias para a preparação de derivados alqueno e alquino do presente invento. 3-Hidroxibenzofenona foi convertido em LI utilizando os métodos descritos no Esquema Π(Α). LI foi feito reagir com anidrido sulfónico trifluorometano (Et3N, CH2CI2) para dar Nl. NI foi feito reagir com acetileno trimetilsililo ((Ph3P)2PdCl2, C-uI, EÍ2NH), seguido de hidrólise (KOH/MeOH), para fornecer N2. N2 foi acoplado com B5 utilizando os métodos descritos no Esquema II(F). O produto resultante N3 foi convertido na sua guanidina análoga correspondente (BOCNHCSNHBOC, Hg2Cl2, DMF), seguidode desprotecção (TFA, CH2C12), ou de outro modo funcionalizou como descrito no Esquema I.
Nl foi acoplado com estireno 3-nitro utilzando os métodos descritos no esquema II(F). O produto resultante N4 foi reduzido (SnCl3/EtOH) para a anilina correspondente. A anilina resultante foi convertida n sua guanidina análoga correspondente (BOCNHCSNHBOC, Hg2Cl2, DMF), seguida de desprotecção (TFA, CH2CI2), ou por outro lado funcionalizou como descrito no Esquema I. N3 foi reduzido (SnCl2/EtOH) na correspondente anilina. A anilina resultante foi adicionalmente reduzida (HC02H, Pd/C, Et3N) no seu eis alqueno N6. N6 foi convertido na sua guanidina análoga correspondente (BOCNHCSNHBOC, Hg2Cl2, DMF), seguido da desprotecção (TFA, CH2C12), por outro modo fimcionalizada como descrito no Esquema I. N5 pode ser reduzido adicionalmente para o seu correspondente alqueno (H2, Pd/C) o qual pode ser convertido na sua guanidina análoga correspondente (BOCNHCSNHBOC, Hg2Cl2, DMF), seguida da desprotecção (TFA, CH2C12), ou por outro lado funcionalizou como descrito no Esquema I. - 63 -
EXEMPLO A (Hidrocloreto de ácido 3-guanidinobenzóixo)
.HCI .COOH A nitrato de 3,5-dimetilpirazole-l-carboxamida (6 g, 0,03 mole) (Aldrich) e diisopropilamina (3,8 g, 0,03 mole) em dioxano (20 ml) e H2O (10 ml) foi adicionado ácido 3-aminobenzóico (2,7 g, 0,02 mole). A reacção foi agitada ao refluxo durante 2,5 horas depois duarante a noite à temperatura ambiente. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com dioxano/H20 e seco. O precipitado foi então empastado em H20 e acidificado com HCI concentrado até se formar uma solução. O solvente foi removido sob vácuo e 0 resíduo foi empastado duas vezes em éter (étrer decantado). O produto foi seco sob vácuo para produzir hidrocloreto de ácido 3-guanidinobenzóico (1,77 g) como um sólido branco. MS e RMN foram consistentes com a estrutura desejada.
EXEMPLO B
Hidrocloreto de ácido 3-( 1 -aza-2-amino-1 -cicloehptil)benzóico
H
A l-aza-2-metoxi-l-ciclohepteno (3,67 g, 0,0288 mole) (Aldrich) - 64 - em etanol absoluto (20 ml) foi adicionado hidrocloreto de ácido 3-amiuobenzóico (5 g, 0,0288 mole). Formou-se uma solução rapidamente. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com éter e seco sob vácuo para produzir ácido 3-(l-aza-2-amino-1 -ciclohepteno)-benzóico.
EXEMPLO C
Hidrocloreto de ácido 3-(l-aza-2-amino-l-ciclohepteno)-5-trifluorometilbenzóico
O composto em título foi sintetizado de acordo com a metodologia do Exemplo B, substituindo uma quantidade equivalente de ácido 3-amino-5-trifluorometilo benzóico [o qual foi sintetizado pela redução de ácido 3-nitro-5-trifluorometilo benzóico (Lancaster) em etanol com 10% Pd/C sob 50 psi durante 4 horas] por ácido 3-aminobenzóico.
EXEMPLO D
Hidrocloreto de ácido 3-guanidino-5-trifluorometilbenzóico
NH
- 65 - Ο composto em título foi sintetizado de acordo com a metodologia do Exemplo A, substituindo uma quantidade equivalente de ácido 3-amino-5-trifluorometilbenzóico (ver Exemplo C) por ácido 3-aminobenzóico.
EXEMPLO E
0—t-Bu
Num frasco sob azoto foi colocado 1,8 g de hidreto de sódio (60% óleo mineral em dispersão; Aldrich) o qual foi lavado três vezes com hexano. O hidreto foi então suspenso em 50 mL de tetrahidrofurano seco (THF) e arrefecido num banho de gelo. Uma solução de fosfonoacetato t-butil P,P-dimetílico (10,1 g) (Fluka) em THF (25 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura de reacção foi agitada durante 1 hora a 0°C. Num outro frasco foi dissolvido 3-nitrobenzaldeído (6,8 g) em THF (50 ml). O frasco foi arrefecido num banho de gelo e o conteúdo do primeiro frasco foi adicionado gota a gota durante 15 minutos a 0-5°C. O banho de gelo foi então removido e a mistura de reacção foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi então dividida entre acetato de etilo e água. A porção aquosa foi extraída várias vezes com acetato de etilo e os extractos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio e purificado numa coluna de gel de sílica eluindo com 10% acetato de etilo -90% hexano para se consgeuir 8,9 g de um óleo amarelo. RMN foi consistente com a estrutura proposta como uma mistura de isómeros cis e trans.
- 66 -
EXEMPLO F O
O—t-Bu
Uma solução do produto do Exemplo E (8,9 g) em etanol (80 mL) foi hidrogenado sob uma atmosfera de 5 psi de hidrogénio à temperatura ambiente durante 2 horas utilizando paládio sobre carvão a 4% (1,5 g) como catalisador. A mistura de reacção foi concentrada e o produto foi purificado numa coluna de gel de sílica eluindo com 1.1 acetato de etilo-hexano para se conseguir 6,4 g de sólido branco. RMN foi consistente com a estrutra proposta.
EXEMPLO G
Uma solução do produto do Exemplo F (1,5 g) e cloreto de 3-nitro-benzenossulfonilo (1,2 g) (Aldrich) em cloreto de metileno (15 mL) (CH2CI2) foi arrefecida para 0°C sob azoto. Uma solução de tríetilamina (510 mg) em CH2CI2 (2 mL) foi adicionada numa porção e a mistura de reacção foi então deixada agitar enquanto aquecia até à temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura de reacção foi então dividida entre clorofórmio e água e a porão aquosa foi extraída várias vezes com clorofórmio. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (2 X), secos (Na2S04), c - 67 -
purificados numa coluna de gel de sílica eluindo com 40% acetato de etilo -60% hexano para se consgeuir 900 mg de sólido branco. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
EXEMPLO H
Uma solução do produto do Exemplo G (3,0 g) numa mistura 1:1 de etanol em THF (50 ml) foi hidrogenada utilizando níquel de Raney a uma temperatura quente e 5 psi de hidrogénio durante 16 horas. A mistura de reacção foi concentrada e purificada numa coluna de gel de sílica eluindo com 70% acetato de etilo - 30% hexano para se conseguir 1,8 g de sólido branco. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
EXEMPLOI
A uma solução do produto do Exemplo H (625 mg), tioureia bis-t- - 68 - butoxicarbonilo, (ivanowicz et al., Synthetic Communications, 1993, 23, 1443) c trietilamina (461 mg) (Et3N) em DMF (10 ml) a 0°C sob azoto foi adicionado cloreto de mercúrio (416 mg) numa porção. A mistura de reacção foi agitada durante 30 minutos a 0°C e depois 30 minutos à temperatura ambiente. A reacção foi temperada com acetato de etilo (15 mL), agitada durante 30 minutos, e depois filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado numa coluna de gel de sílica com 25% actato de etilo-75% hexano para se conseguir 393 mg de sólido branco. RMN foi consistente com a estrutura proposta. EXEMPLO 1 Síntese de ácido 3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]feniI]sulfonil]amino]-P-fenilbenzenopropanóico, sal trifluoroacetato
Uma solução de ácido trifluoroacetato ( 5ml), cloreto de metileno (5 ml) e o produto do Exemplo I (380 mg) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi concentrada e o resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa utilizando um gradiente de água (0,5% TF A) acetonitrilo como eluente para se conseguir 191 mg de sólido branco. RMN foi consistente com a estrutura proposta. - 69 - ΐΜη
Análise calculada para C22H22N4O4S . 1,4 CF3CO2H:
Encontrado: C, 49,80; H, 3,94; N, 9,37; S, 5,36 C, 49,81; H, 3,72; N, 9,35; S, 5,17.
EXEMPLO J
A reacção decorreu como descrito no Exemplo G utilizando o produto do Exemplo F (1,5 g), cloreto de 3-nitrobenzoilo (935 mg) (Aldrich), trietilamina (510 mg) e cloreto de metileno (15 ml). O produto bruto foi purificado numa coluna de gel de sílica eluindo com 20% acetato de etilo -80% hexano para se conseguir 1,6 g de sólido branco. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
EXEMPLO K
íjM'! - 70 - A reacyão decorreu como descrito no Exemplo F utilizando o produto do Exemplo J (1,6 g), etanol (20 ml) e 4% Pd/C (100 mg). O produto bruto foi purificado numa coluna de gel de sílica eluindo com 1:1 acetato de etilo: hexano para se conseguir 1,3 g de sólido branco. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
EXEMPLO L
A reacção decorreu como descrito no Exemplo I utilizando o produto do Exemplo K (1,3 g), tioureia bis-t-butoxicarbonilo (829 mg), trietilamina (1,0 g), cloreto de mercúrio (896 mg) e DMF (10 ml). O produto bruto foi purificado numa coluna de gel de sílica eluindo com 25% acetato de etilo-75% hexano para se conseguir 1,1 g de sólido branco. RMN foi consistente com a estrutura proposta. EXEMPLO 2 Síntese de ácido 3 - [ [ [3 - [(aminoiminometil)amino] fenil] carbonil] amino] -/?-fenilbenzenopropanóico, sal trifluoroacetato - 71 -
A reacção decorreu como descrito no Exemplo 1 utilizando o produto do Exemplo L (1,1 g) e uma solução 1:1 TFA:CH2C12 (10 ml). O produto bruto foi purificado como previamente descrito para se conseguir 883 mg de sólido branco. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C23H22N403. CF3C02H . 0,75H2O: C, 56,66; H, 4,66; N, 10,57 Encontrado: C, 56,60; H, 4,38; N, 10,57. EXEMPLO 4 Síntese de 3-[[[3-[(aminocarbonil)amino]fenil]carbonil]amino]-/?-fenilbenzenopropanoato de 1,1-dimetiletilo
- 72 -
Uma solução do produto do Exemplo K (750 mg), ácido acético glacial (15 ml) e água (2,5 ml) foi aquecida até 38°C. Uma solução de cianato de potássio (406 mg) (Aldrich) em água (2,5 ml) foi adicionado gota a gota com agitação. Resultou um precipitado gomoso. Depois da agitação à temperatura ambiente durante a noite, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluindo com 1% metanol -99% cloreto de metileno para se conseguir 452 mg de sólido branco. RMN foi consistenmte com a estrutura proposta. EXEMPLO 5 Síntese de ácido 3-[[[3-[(aminocarbonil)amino]fenil]carbonil]amino]-/?- fenilbenzenopropanóico
O X H2hr"N
CO2H A reacção decorreu como descrito no Exemplo 1 utilizando o produto do Exemplo 4 (425 mg) para se conseguir 285 mg de sólido branco. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C23H21N3O4 . 1,251^0: C, 64,85; H, 5,56; N, 9,86 - 73 -
Encontrado: C, 64,69; H, 5,27; N, 9,63.
EXEMPLO P
A uma solução de carbonato de potássio (175 mg) (Aldrich) em DMF (9 ml) à temperatura ambiente foi adicionada uma solução do produto do Exemplo G (500 mg) em DMF (3 ml) gota a gota. A mistura de reacção foi agitada durante 30 minutos e depois uma solução de iodometano (426 mg) (Aldrich) em DMF (3 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura de reacção foi agitada durante 30 minutos e depois foi dividida entre acetato de etilo e água. A porção aquosa foi extraída várias vezes com acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (2 X), solução saturada de cloreto de sódio (1 X), e secos (Na2S04). O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluindo com 25% acetato de etilo -75% hexano para se conseguir 311 mg de um vidro amarelo claro. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
EXEMPLO Q
- 74 -
A reacção decorreu como descrito no Exemplo N utilizando o produto do Exemplo P (450 mg). O produto bruto foi purificado da mesma maneira para se conseguir 240 mg de um óleo viscoso incolor. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
EXEMPLO R
BocN
A reacção decorreu como descrito no Exemplo I utilizando o produto do Exemplo Q (230 mg), bis-t-butoxi-carbonil tioureia (166 mg), trietilamina (126 mg), e cloreto de mercúrio (163 mg) em DMF (10 ml). O produto bruto foi purificado de maneira idêntica para se conseguir 140 mg de sólido branco. RMN foi consistente com as estruturas propostas. EXEMPLO 6 Síntese de ácido 3 - [ [ [4-[(aminoiminometil)amino] fenil] sulfoniljmetilamino]-/?-fenilbenzenopropanóico, sal trifluoroacetato - 75 -
A reacção decorreu como descrito no Exemplo 1 utilizando o produto do Exemplo R (130 mg) para se conseguir 58 mg de sólido branco. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C23H24N4O4S. 1,5 TFA: C, 50,08; H, 4,12; N, 8,98; S, 5,14 Encontrado: C, 49,74; H, 4,00; N, 8,87; S, 5,26. EXEMPLO 7 Síntese de 3-[[[3-[(aminocarbonil)amino]fenil]sulfonil]amino]-/?-fenilbenzenopropanoato de 1,1-dimetiletilo
- 76 - A reacção decorreu como descrito no Exemplo 4 utilizando o produto (229 mg) do Exemplo H (640 g), cianato de potássio (229 mg) (Aldrich), ácido acético glacial (3 ml) e água (10 ml). O produto bruto foi purificado numa coluna de gel de sílica eluindo com 5% metanol -95% cloreto de metileno para se conseguir 435 mg de óleo dourado viscoco. RMN foi consistente com a estrutura proposta. EXEMPLO 8 Síntese de ácido 3 - [ [ [3 - [(aminocarbonil)amino] fenil] sulfonil] amino]-/?-fenilbenzenopropanóico
A reacção decorreu como descrito no Exemplo 1 utilizando o produto do Exemplo 7 (400 mg) para se conseguir 195 mg de sólido branco. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C22H21N3O5S. 0,4 TFA .0,4H2O: C, 55,63; H, 4,55; N, 8,54; S, 6,51 Encontrado: C, 55,66; H, 4,38; N, 8,46; S, 6,76. - 77 - (Μη EXEMPLO 9 Síntese de 3-[[[3-[(aminotioximetil)amino]fenil]sulfonil]amino]-/?-fenilbenzenopropanoato de 1,1-dimetiletilo
A uma solução de tiofosgénio (92 mg) (Aldrich) em cloreto de metileno (1 ml) a 0°C foi adicionada uma solução do produto do Exemplo H (350 mg), trietilamina (162 mg) e cloreto de metileno (1,5 ml) gota a gota. A mistura de reacção foi agitada durante 15 minutos e depois concentrada. O resíduo foi dissolvido em HF (5 ml) e tratada com solução concentrada de hidróxido de amónio ( 5 ml) durante 5 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi concentrada e purificada numa coluna de gel de sílica eluindo com 3% metanol -97% cloreto de metilneo para se conseguir 236 mg de sólido branco. RMN foi consistente com a estrutura proposta. EXEMPLO 10 Síntese de ácido 3 - [ [ [3 - [(aminotiometil)amino] fenil] sulfonil] amino]-/?-fenilbenzenopropanóico - 78 - ίΜη
A reacção decorreu como descrito no Exemplo 1 utilizando o produto do Exemplo 9 (225 mg) para se conseguir 150 mg de sólido branco. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C22H21N3O4S2.0,5H2O . 0,25 CH3CN: C, 56,91; H, 4,83; N, 9,59; S, 13,51 Encontrado: C, 56,91; H, 4,55; N, 9,48; S, 13,20.
EXEMPLO S
Uma solução do produto do Exemplo F (1,5 g), brometo de 3-nitrobenzilo (1,1 g) (FLUKA), carbonato de potássio (1,4 g) e DMF (25 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob azoto durante 2 dias. A mistura de reacção foi dividida entre acetato de etilo e água. A porção aquosa foi extraída várias vezes
7 - 79 -com acetato de etilo e depois os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (2 X), secos (Na2S04) e concentrados. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluindo com 25% acetato de etilo -75% hexano para se conseguir 1,5 g de um óleo viscoso cor de laranja. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
EXEMPLO T
Uma solução do produto do Exemplo S (1,5 g), trietilamina (7,5 ml) e DMF (20 ml) foi agitada com dicarbonato de di-t-butilo (3,0 g) (Aldrich) e 4-dimetilaminopiridina (50 mg) (Aldrich) e 55°C durante 24 horas. A mistura de reacção foi arrefecida para a temperatura ambiente e dividida entre acetato de etilo e água. A porção aquosa foi extraída com acetato de etilo adicional e depois os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (2 X), secos (Na2S04) e concentrados. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluindo com 20% acetato de etilo -80% hexano para se conseguir 580 mg de um óleo viscoso dourado. A estrutura RMN foi consistente com a estrutura proposta. - 80 -
- 80 - EXEMPLO U
Uma solução de 560 mg do produto do Exemplo T (560 mg) em etanol (10 ml) foi reduzida sob uma atmosfera de 5 psi hidrogénio à temperatura ambiente durante 4 horas com catalisador platina sobre carvão a 5%. A mistura de reacção foi concentrada e purificada numa coluna de gel de sílica eluindo com 25% acetato de etilo -75% hexano para se conseguir 340 mg de um óleo viscoso incolor. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
EXEMPLO V
A reacção decorreu como descrito no Exemplo I utilizando o produto do Exemplo U (320 mg), bis-t-butoxi carbonil tioureia (193 mg), trietilamina (132 mg), cloreto de mercúrio (217 mg) e DMF (8 ml). O produto bruto foi purificado numa coluna de gel de sílica eluindo com 15% acetato de etilo -85% hexano para se conseguir 303 mg de um óleo viscoso incolor. RMN foi consistente com a estrutura proposta. - 81 - - 81 -
l/lMj EXEMPLO 11 ácido 3 - [ [ [3 - [(aminoiminometil)amino] fenil]metil] amino] -β-fenilbenzenopropanóico
CCbH A reacção decorreu como descrito no Exemplo 1 utilizando o produto do Exemplo V (280 mg) e uma solução 1.1 TFA : cloreto de metileno (15 ml). O produto bruto foi purificado como descrito anteriormente para se conseguir para se conseguir 205 mg de sólido branco. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C23H24N4O2.2,5 TFA . 1,2 H20 C, 48,38; H, 4,19; N, 8,06
Encontrado: C, 48,18; H, 4,03; N, 8,06. EXEMPLO 12 Síntese de 3-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]sulfonil]amino]-β-fenilbenzenopropanoato de 1,1-dimetiletilo, monohidrato IΙΑ*
- 82 -
A solução do produto do Exemplo H (400 mg), benzil isocianato (600 mg) (Aldrich) e tolueno (5 ml) foi refluxado durante 3 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi removido no vácuo. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluindo com 40% acetato de etilo -60% hexano para se conseguir 208 mg de sólido branco. RMN foi consistente com a estrutura proposta. EXEMPLO 13 Síntese de ácido 3-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]-fenil]sulfonil]amino] -/?-fenilbenzenopropanóico, monohidrato
A reacção decorreu como descrito no Exemplo 1 utilizando o produto do Exemplo 12 (190 mg) para se conseguir 150 mg de sólido branco. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C29H27N3O5S . 1,0 H20.0,25 CH3CN: - 83 - C, 63,60; H, 5,34; N, 7,67; S, 5,85 Encontrado: C, 63,64; H, 5,17; N, 7,48; S, 5,76. EXEMPLO 14 3-[[[3-[[(cianoimino)-(metiltio)metil]amino]fenil]sulfonil]amino]-/0-fenilbenzenopropanoato de 1,1 -dimetiletilo
A mistura do produto do Exemplo H (395 mg), N-ciano-S,S dimetilditio iminocarbonato (266 mg) (Aldrich) e piridina (2,5 ml) foi refluxada durante 3,5 horas numa campânula. A mistura de reacção foi arrefecida para a temperatura ambiente e o solvente foi removido sob uma corrente de azoto. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluindo com 1.1 acetato de etilo:hexano para se conseguir 336 mg de sólido branco. RMN foi consistente com a estrutura proposta. EXEMPLO 15 3 - [ [ [3 -[ [amino(cianoimino)metil] amino] fenil] sulfonil] amino] - β-fenilbenzenopropanoato de 1,1-dimetiletilo - 84 - iyUu/i
Uma solução do produto do Exemplo 14 (315 mg), etanol (8 ml) e solução concentrada de hidróxido de amónio (5 ml) foi aquecida a 80°C durante 16 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi removido sob uma corrente de azoto. O produto bruto foi purificado numa coluna de gel de sílica eluindo com 100% acetato de etilo para se consgeuir 257 mg de sólido branco. RMN foi consistente com a estrutura proposta. EXEMPLO 16 Síntese de ácido 3-[[[3-[[aminocarbonil)imino]metil]amino]fenil]-sulfonil]amino]-y5-fenilbenzenopropanóico, sal trifluoroacetato
A reacção decorreu como descrito no Exemplo 1 utilizando o produto do Exemplo 15 (225 mg) para se conseguir 195 mg de sólido branco. RMN foi consistente com a estrutura proposta. - 85 -
Análise calculada para C23H23N5O5S . 1,25 TFA: C, 49,08; H, 3,92; N, 11,22; S, 5,14 Encontrado: C, 49,23; H, 4,23; N, 11,08; S, 5,23.
EXEMPLO AV
Uma solução de anidrido sulfónico trifluorometano (12,1 g) (Aldrich) em cloreto de metileno (20 ml) foi preparada num frasco seco sob azoto. A mistura de reacção foi arrefecida para -70°C e foi rapidamente adicionada uma solução de 3-hidroxi benzofenona (8,5 g) (Aldrich) em cloreto de metileno (30 ml), seguida da adição imediata de trietilamina (4,3 g). A mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 16 horas. A mistura de reacção foi então dividida entre acetato de etilo e solução saturada de cloreto de sódio. A porção aquosa foi extraída com acetato de etilo adicional e os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e concentrados. O produto bruto foi purificado numa coluna de gel de sílica eluindo com 20% acetato de etilo -80% hexano para se conseguir 10,7 g de líquido viscoso amarelo. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
EXEMPLO AL Me3SiC=C
Uma mistura do produto do Exemplo AV (10,6 g) trimetilsililo acetileno (3,9 g) (Aldrich), dietilamina (130 ml) (Aldrich), dicloreto de bis(trifenilfosfma)-paládio(II) (450 mg (Aldrich) e iodeto de cobre (I) (32 mg) (Aldrich) foi colocada num frasco seco sob árgon. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e depois o solvente foi removido sob uma corrente de azoto. O resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluindo com 5% acetato de etilo -95% hexano para se conseguir 4,6 g de um óleo viscoso dourado. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
EXEMPLO AM
Uma solução do produto do Exemplo AL (4,6 g) foi agitada com solução metanólica a IN de hidróxido de potássio (17 ml) à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi concentrada e o resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluindo com 5% acetato de etilo -95% hexano para sc conseguir 3,4 g dc líquido dourado. RMN foi consistente com a estrutura
proposta.
EXEMPLO AN
Uma mistura do produto do Exemplo AM (3,2 g), 3-bromonitro-benzeno (2,5 g ) (Fluka), acetato de bis(trifenilfosfina)-paládio(II) (187 mg) (Aldrich) e trietilamina (15 ml) foi colocada numa garrafa Parr e desgaseificada com árgon. A garrafa foi arrolhada e aquecida num banho de óleo a 80° durante 16 horas. A mistrura de reacção foi arrefecida e o solvente foi removido sob uma corrente de azoto. O resíduo preto foi dividido entre acetato de etilo e água e a porção aquosa foi extraída com acetato de etilo adicional. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio (2 X), secos (Na2S04) e concentrados. O produto bruto foi purificado numa coluna de gel de slica eluindo com 20% acetato de etilo -80% hexano para se conseguir 2,2 g de sólido amarelo. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
EXEMPLO W
- 88 -
Num frasco seco sob azoto foi colocado uma dispersão de óleo a 60% de hidreto de sódio (290 mg). A dispersão foi lavada (3 X) com hexano e decantada e depois o hidreto foi suspenso em THF seco (10 ml) e arrefecido para 0o. Uma solução de trietilfosfonato (1,6 g (Aldrich) em THF seco (15 ml) foi adicionado gota a gota e a reacção foi agitada a 0o durante 30 minutos. Uma solução do produto do Exemplo AN (2,2 g) em THF seco (10 ml) foi adicionado gota a gota a 0o e depois a mistura de reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 16 horas. A mistura de reacção foi dividida entre acetato de etilo e ácido clorídrico a 0,5N. A porção aquosa foi extraída com acetato de etilo adicional e os extractos orgânicos combinados foam lavados com solução saturada de cloreto de sódio, secos (NaiSO/t), e concentrados. O produto bruto foi purificado numa coluna de gel de sílica eluind com 15% acetato de etilo -85% hexano para se conseguir 2,3 g do óleo viscoso dourado. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
EXEMPLO X
Uma solução do produto do Exemplo W (810 mg) em etanol (5 ml) e THF (5 ml) foi hidrogenado sob uma atmosfera de hidrogénio a 5 psi à temperatura ambiente durante 23,1 horas utilizando catalisador paládio sobre carvão a 4%. A mistura de reacção foi concentrada e o resíduo foi purificado numa coluna de gel de sílica eluindo com 40% acetato de etilo -60% hexano para se conseguir 615 mg de óleo. RMN foi consistente com a estrutura proposta. - 89 - - 89 -
[/ίΛη EXEMPLO Υ
BOC-N
COaEt A reacção decorreu como descrito no Exemplo 1 utilizando o produto do Exemplo X (450 mg), bis-t-butoxi-carboniltioureia (346 mg), trietilamina (253 mg); cloreto de mercúrio (380 mg) e DMF (15 ml). O produto bruto foi purificado numa coluna de gel de sílica eluindo com 10% acetato de etilo -90% hexano para se conseguir 460 mg de um óleo viscoso amarelo. RMN foi consistente com a estrutura proposta. EXEMPLO 17 3 - [2- [3 - [(aminoiminometil)amino] fenil] etil] -/?-fenilbenzenopropanoato de etilo
CC^Et A reacção decorreu e o produto bruto purificou como descrito no
Exemplo 1 utilizando o produto do Exemplo Y (440 mg) para se conseguir 270 mg de vidro incolor. RMN foi consistente com a estrutura proposta. - 90 -
EXEMPLO 18 Ácido 3-[2-[3-[(aminoiminometil)ammo]fenil]etil]-y5-fenilbenzenopropanóico
CO2H
Uma solução de 250 mg do produto do Exemplo 17 (250 mg), metanol (6 ml) e hidróxido de lítio a IN (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reacção foi concentrada e o resíduo foi tratado com uma solução de cloreto de metileno (7 ml) e TFA (3 ml) à temperatura ambiente durante 5 minutos. O solvente foi removido in vacuo e o produto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa utilizando água (0,5% TFA) e gradiente acetonitrilo como eluente para se conseguir 210 mg de pó branco. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C24H25N3O2 . 1,25 TFA: C, 60,05; H, 4,99; N, 7,93 Encontrado: C, 59,68; H, 5,07; N, 7,97.
EXEMPLO Z
.C02Et .HCI - 91 - Ácido 3-aminofenilacético (3 g, 19,8 mmol) foi dissolvido em etanol seco (60 ml) a 0°C e foi feita borbulhar uma corrente de gás cloreto de hidrogénio na solução durante 15 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o produto desejado.
EXEMPLO AA
Uma mistura de 3-cianobenzaldeído (1,004 g, 7,6 mmol), ácido malónico (0,880 g, 8,4 mmol), e piridina (0,10 mL, 1,3 mmol) em etanol absoluto (2 ml) foi aquecido a 100°C (banho) sob árgon. Depois do aquecimento, a mistura tomou-se uma solução; depois de 20-30 minutos, formou-se um precipitado branco. A reacção foi monitorada por TLC (10% MeOH/CH2Cl2). Depois de 21,5 horas, a mistura de reacção foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi recolhido um precipitado branco por filtração no vácuo. O sólido foi empastado com EtOH quente e recolhido por filtração para dar o produto como um sólido branco, (0,903 g, 69% rendimento). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
EXEMPLO AB
O composto do Exemplo A A foi dissolvido numa mistura MeOH (15 ml)/NH40H (7,5 mL) e hidrogenado com W-2 níquel de Raney num agitador - 92 -
Parr (60 psi, 25°C) durante 2,5 horas. O catalisador foi filtrado e o filtrado púrpura foi concentrado in vacuo. O resíduo sólido verde foi dissolvido em HC1 a 1M e concentrado in vacuo para dar um sólido branco/verde. O sólido foi purificado empastado com mistura 9:1 CUCN/MeOH. O sólido não dissolvido branco foi recolhido por filtração no vácuo para dar o produto desejado (0,664 g, 59% rendimento). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
EXEMPLO AC
Uma mistura do composto do Exemplo AB em EtOH absoluto (50 mL) foi arrefecida para 0°C e gás HC1 foi feito brobulhar na mistura durante 20 minutos. A solução verde/azul resultante foi deixada agitar durante 2 horas. Uma alíquotae foi removida e concentrada in vacuo. HRMN mostrou que a reacção estava completa. A reacção foi concentrada in vacuo para dar um sólido branco ligeiramente verde acastanhado (0,710 g, quantitativo). RMN foi consistente com a estrutura proposta. EXEMPLO 19 Síntese de 3-[[[[3-(ciano)fenil]carbonil]amino]metil]-benzenopropanoato de etilo, sal diacetato
- 93 -
Uma solução de ácido 3-cianobenzóico (0,447 g, 3,0 uunol) e 1- metil piperidina (0,37 mL, 3,0 mmol) em CH2CI2 (15 ml) foi arrefecida para 9°C. Foi adicionado isobutilcloroformato (0,39 mL, 3,0 mmol) lentamente sob árgon e a reacção foi agitada durante outros 5 minutos. Uma solução do composto do Exemplo AC (0,710 g, 2,9 mmol) e l-metilo piperidina (0,37 mL, 3,0 mmol) em CH2CI2 (3 mL) foi então adicionada e o banho de gelo imediatamente removido. A reacção foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 2 horas. A reacção foi concentrada in vacuo para dar um resíduo sólido verde. O resíduo foi dividido entre EtOAc (25 mL) e água (25 mL). A camada orgânica foi recolhida, lavada com HC1 a 1M (1 x 25 mL), NaHC03 saturado (1 x 25 mL), e salmoura (1 x 25 mL), e depois fi seca sobre MgSC>4. A concentração in vacuo deu o produto vcomo um óleo amarelo pálido (1,71 g). O produto foi purificado por coluna cromatográfica (75 g gel de sílica, 3% MeOH/CH^C^) para dar um sólido amarelo/branco (0,491 g, 43% rendimento). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
EXEMPLO AD
O composto anterior foi sintetizado sob condições semelhantes ao
Exemplo 19, substituindo o composto do Exemplo AC pelo composto do Exemplo Z.
Análise calculada para C]gHi6N203: C, 69,31; H, 5,30; N, 8,98 Encontrado: C, 69,15; H, 5,36; N, 8,86. - 94 - EXEMPLO 19A 3-[[[[3-[amino(hidroxiimino)metil]fenil]carbonil]amino]metil]-benzenopropanoato de etilo
Uma solução do composto do Exemplo 19 (0,491 g, 1,3 mmol), hidrocloreto de hidroxilamina (0,092 g, 1,3 mmol) e trietilamina (0,18 mL, 1,3 mmol) em EtOH absoluto (10 mL) foi aquecida ao refluxo (86-90°C). Depois de 5 horas, TLC [1.1 EtOAc/hexano (10 mL) e 5 gotas de AcOH] mostrou que o material de partida ainda estava presente. Hidrocloreto de hidroxilamina adicional (0,038 g, 0,5 eq) e foi adicionada trietilamina (0,09 mL). Depois de 40 minutos, a TLC não mostrou diferença. A reacção foi concentrada in vacuo para dar um óleo amrelo pálido (0,53 g). O óleo foi purificado por coluna cromatográfica [50 g de gel de sílica, 3% MeOH/CH2Cl2 (500 mL) seguido de 10% MeOH/CH2Cl2 (150 mL)] e o produto desejado foi recolhido em 85% rendimento (0,42 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta. EXEMPLO 20 3-[[[3-[amino(hidroxiimino)metil]fenil]carboniljamino]-benzenoacetato de etilo 1
- 95 -
Ο composto anterior foi sintetizado sob condições semelhantes ao Exemplo 19A, substituindo o composto do Exemplo 19 pelo composto do Exemplo AD.
Análise calculada para Ci8H19N304: C, 63,33; H, 5,61; N, 12,31 Encontrado: C, 63,08; H, 5,90; N, 12,02. EXEMPLO 21 3 - [ [ [ [ 3 -(aminoiminometil) fenil] carbonil] amino]metil] -benzenopropanoato de • etilo
O composto do Exemplo 19a (0,42 g, 1,1 mmol) foi dissolvido em AcOH e hidrogenado com 4% Pd/C (53% de humidade, 0,050 g) num agitador Parr (60 psi, 60°C). O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar um sólido branco (tinta cor de rosa). O sólido foi empastado com acetonitrilo e o sólido branco resultante foi recolhido por filtração no vácuo - 96 -
(0,347 g, 89% rendimento).
Análise calculada para C20H23N3O3. 2,0 AcOH: C, 60,80; H, 6,60; N, 8,87 Encontrado: C, 60,17; H, 6,47; N, 8,89. M + = 353. EXEMPLO 22 3 - [ [ [3 - [aminoiminometil] fenil]carbonil]amino]-benzenoacetato de etilo
NH
O composto do Exemplo 20 foi reduzido sob condições semelhantes às condições para o Exemplo 21, substituindo o composto do Exemplo 19A pelo composto do Exemplo 20.
Análise calculada para Ci8H19N303. 1,3 AcOH: C, 61,33; H, 6,05; N, 10,42
Encontrado: C, 61,09; H, 6,23; N, 10,29. EXEMPLO 23 Síntese de ácido 3-[[[[3-(aminoiminometil)fenil]carbonil]amino]metil]-benzenopropanóico, sal trifluoroacetato
- 97 -
A uma mistura do composto do Exemplo 21 (0,200 g, 0,57 mmol) num tampão fosfato a 1M foi adicionado esterase a partir de fígado de porco (Sigma, 0,5 mL) à temperatura ambiente. A reacção foi agitada durante 18 horas e depois foi concentrada in vacuo. Uma solução de HC1 a 1M (2-4 mL/CH3CN (4 mL) foi adicionada ao resíduo resultante e o sólido não dissolvido foi filtrado. O filtrado foi recolhido, concentrado in vacuo, e purificado por HPLC - Método 1 para dar o produto desejado como um sólido branco (0,09 g, 36% rendimento). Análise calculada para C)8H^3()3.1,0 TFA + 0,2 H20: C, 54,23; H, 4,64; N, 9,49 Encontrado: C, 54,06; H, 4,60; N, 9,49. M + = 326. EXEMPLO 24 Ácido 3-[[[3-(aminoiminometil)fenil]carbonil]amino]-benzenoacético
O composto anterior foi sintetizado sob condições semelhantes às condições descritas no Exemplo 23, substituindo o composto do Exemplo 21 pelo composto do Exemplo 22.
Análise calculada para C16H15N3O3. 1 TFA . 1H20: C, 50,34; H, 4,23; N, 9,79 - 98 -
Encontrado: C, 50,21; H, 4,07; N, 9,50.
EXEMPLO AE
Oil
CONH _J0L~
Uma solução de ácido 3-nitrobenzóico (2,42 g, 9,95 mmol) e 1-metil piperidina (1,2 mL, 9,95 mmol) em CH2CI2 (55 mL) foi arrefecida para 0°C e foi adicionado isobutil cloroformato (1,3 mL, 9,95 mmol) sob árgon. A reacção foi deixada agitar durante 5 minutos antes de se adicionar uma solução do composto do Exemplo AC (2,42 g, 9,95 mmol) e 1-metil piperidina (1,2 mL, 9,95 mmol) em CH2CI2 (10 mL). O frasco contendo o composto do Exemplo AC foi enxaguado com CH2CI2 (1 mL) e o enxaguamento foi adicionado à reacção. O banho de gelo foi removido depois da adição e a reacção foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 24 horas. A reacção foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A camada orgânica foi lavada com HC1 a 1M, seguida de NaHC03 e salmoura. A camada orgânica foi recohida, seca sobre MgS04, e concentrada in vacuo para dar um óleo amarelo pálido. A mistura de reacção em bruto foi purificada por coluna cromatográfica [300 g gel de sílica, 2:1 hexano/EtOAc (1.1)] para dar o produto desejado como um sólido branco (2,87 g, 81% rendimento). RMN foi consistente com a estrutura proposta. - 99 -
EXEMPLO AF
H2N
C02Et O composto do Exemplo AE foi hidrogenado (4% Pd/C, EtOH, 5psi, temperatura ambiente, 1,5 horas) e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar um óleo amarelo (2,095 g, 82% rendimento). RMN foi consistente com a estrutura proposta. EXEMPLO 25 Síntese de ácido 3-[[[[3-[(aminotioxometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]- benzenopropanóico
S
C02Et
Uma solução do composto do Exemplo AF (0,49 g, 1,5 mmol) em CH3CN (10 mL) foi arrefecida para 0°C e foi adicionado DMAP (0,021 g, 0,15 mmol) sob árgon seguido de benzoil isotiocianato (0,25 g, 1,5 mmol). Depois de 30 minutos, a reacção solidificou e a agitação tomou-se difícil. A reacção foi deixada aquecer até à temperatua ambiente. Depois de 2 horas, benzoil isotiocianato adicional (0,05 mL) foi adicionado. Dentro de 15 minutos, a reacção parecia completa como monitorada por TLC (5% MeOH/CH2Cl2). A reacção foi
-100-concentrada in vacuo e o resíduo foi diluído com MeOH (7 rnL)/água (7 niL). Carbonato de potássio (0,21, 1,5 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente e a reacção foi agitada durante 17 horas. A mistura de reacção foi trabalhada com água e extraída com EtOAc. A reacção parecia estar incompleta por TLC. O resíduo foi submetido ao aquegimento (84°C) com carbonato de potássio (2 equivalentes) durante 1,5 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi suspenso em água e extraído com EtOAc (2 x 50 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgS04. A concentração in vacuo deu o produto desejado como um óleo amarelo. O óleo foi purificado por coluna cromatográfica [50-75 g gel de sílica, 2% MeOH/CH2Cl2 (1,5 1)] para dar o produto desejado como um sólido branco (0,131 g, 23% rendimento). O HRMN mostrou que o sólido era uma mistura de éster etílico e éster metílico. EXEMPLO 26 Ácido 3-[[[[3-[(aminotioxometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]- benzenopropanóico
S
O composto do Exemplo 25 (0,131 g, 0,34 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 ml) e foi adicionado LiOH a 1M (0,68 mL). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reacção foi concentrada in vacuo para dar um sólido branco. O sólido foi dissolvido numa pequena quantidade de H2O e foi acidificado com 1 gota de TFA. A mistura foi concentrada in vacuo e o
-101-resíduo foi purificado por HPLC -Método 1 para dar um sólido branco (0,055 g, 45% rendimento).
Análise calculada para C18H19N3O3. 0,451^0: C, 59,15; H, 5,49; N, 11,50 Encontrado: C, 58,85; H, 5,10; N, 11,75. M + = 357 EXEMPLO 28 Síntese de 3-[[[[3-[(aminocarbonil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]-benzènopropanoato de etilo
Uma mistura do composto do Exemplo AF (0,447 g, 2,2 mmol) e ácido acético (1 mL) em água (2 mL) foi aquecido a 38°C (banho). Uma solução de cianato de potássio (0,343 g, 4,4 mmol) em água (2 mL) foi então adicionada lentamente. A reacção tomou-se turva e resultou um precipitado branco. A reacção foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 1,5 horas. A reacção foi monitorada por TLC (10% MeOH/CEbCy. O sólido branco foi recolhido por filtração no vácuo e foi lavado com água (0,469 g, 58% rendimento).
Análise calculada para C20H23N3O3. 0,llH2O TFA: C, 64,71 ;H, 6,30; N, 11,32 Encontrado: C, 64,52; H, 6,37; N, 11,11. M + = 369 -102- EXEMPLO 29 Síntese de ácido 3-[[[[3-[(aminocarbonil)amino]fenil]carbonil]aniino]metil]- benzenopropanóico
H2N O composto do Exemplo 28 foi hidrolizado utilizando o método descrito no Exemplo 26. Depois da acidificação com TFA, o precipitado resultante branco foi filtrado e lavado com água (3 x ) e éter (1 x ). (0,261 g, 89% rendimento).
Análise calculada para C18H19N3O4. 0,3 H20: C, 62,35; H, 5,70; N, 12,12 Encontrado: C, 62,32; H, 5,45; N, 12,23. M + = 341 EXEMPLO 30 Síntese de 3-[[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]-fenil]carbonil]amino]metil-benzenopropanoato de etilo
CONH--
A uma solução de isocianato de benzilo (0,12 g, 0,88 nunol) cm CH2CI2 (6 mL) foi adicionado a uma solução do composto do Exemplo AF (0,30 g, 0,92 mmol) em CH2CI2 (2 mL) sob árgon. O frasco contendo o composto do Exemplo AF foi enxaguado com CH2CI2 (1 mL) e foi adicionado à reacção. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. A reacção foi concentrada in vacuo e foi adicionado éter ao óleo amrelo. Depois da adição, o óleo solidificou. O sólido branco resultante foi recolhido por filtração no vácuo e lavado com uma pequena quantidade de éter (0,303 g, 75% rendimento).
Análise calculada para C27H29N3O4: C, 70,57; H, 6,36; N, 9,14 Encontrado: C, 70,59; H, 6,74; N, 9,13. M + = 459. EXEMPLO 31 Síntese de ácido 3-[[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]-carbonil] amino]metil] -benzenopropanóiço
CO2H O composto do Exemplo 30 foi hidrolizado utilizando o método descrito no Exemplo 26. Depois da acidificação com TF A, o precipitado branco resultante foi filtrado e lavado com água (3 x) e éter (1 x ). O produto desejado foi recolhido como um sóldio cor de creme (0,115 g, 89% rendimento).
Análise calculada para C25H25N3O4. 0,1 H20: -104- C, 69,30; H, 5,86; N, 9,70 Encontrado: C, 69,17; H, 5,81; N, 9,63. M + = 432.
EXEMPLO AG Síntese de
O composto do Exemplo 37, Fase D, (0,8 g, 2,8 mmol) foi acoplado com ácido 3-nitrobenzóico sob condições semelhantes às condições descritas no Exemplo AE utilizando CH2C12 como solvente. O material em bruto foi purificado por coluna cromatográfica (100 g de sílica, 40% EtOAc/hexano) para dar o produto desejado como um óleo amarelo pálido (0,969 g). RMN foi consistente com a estrutua proposta. -105-
EXEMPLO AH Síntese de
O composto do Exemplo AG (0,969 g, 2,2 mmol) foi disolvido em EtOH e hidrogenado com 4% Pd/C num agitador Parr (5 psi) à temperatura ambiente durante 16 horas. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar o produto como um óleo castanho (0,577 g). RMN foi consistente com a estrutua proposta. EXEMPLO 32 3-[[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]metil]-P-fenilbenzenopropanoato de etilo
O composto do Exemplo AH (0,25 g, 0,62 mmol) foi tratado com -106-benzíl isocianato sob condições descrittas semelhantes às condições descritas no Exemplo 30. O produto desejado foi recolhido como um sólido branco (0,314 g). Análise calculada para C33H33N3O4. 0,5 H20: C, 72,77; H, 6,29; N, 7,71 Encontrado: C, 72,66; H, 6,26; N, 7,68. M + = 536. EXEMPLO 33 Ácido 3-[[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]metil]-P- fenilbenzenopropanóico
Q
COzH Ω O composto do Exemplo 32 (0,226 g, 0,4 mmol) foi hidrolizado sob as mesmas condições que as descritas no Exemplo 26 para dar o produto desejado como um sólido branco (0,118 g).
Análise calculada para C31H29N3O4. 0,4 H20: C, 72,33; H, 5,83; N, 8,16 Encontrado: C, 72,23; H, 5,59; N, 7,96. M + = 508. -107- ΐΜη
EXEMPLO AI
Ha
CO2H
Uma solução de ácido 3-aminobenzóico (40,47 g, 0,29 mol), nitrato 3,5-dimetilpirazol carboxamidina (88,24 g, 0,44 mmol), e diisopropiletilamina (76 mL, 0,44 mol) era dioxano (300 mL)/água (150 mL) foi aquecida ao refluxo durante 1 hora, 15 minutos. Resultou um precipitado castanho. A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura de reacção foi filtrada e o resultante sólido cor de alfazema foi enxaguado com dioxano (150 mL) seguido de 1:1 dioxano/água (100 mL). O sólido foi seco in vacuo e depois foi tratado com uma mistura de éter (400 mL))/acetonitrilo (100 mL)/ HC1 a 4N/dioxano (100 mL. A esta pasta foi adicionado HCL a 20% (1 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O sólido não dissolvido foi filtrado e lavado com éter (2 x). O produto desejado foi recolhido como um sólido púrpura pálido (28,15 g, 45% rendimento). RMN foi consistente com a estrutura proposta. EXEMPLO 34 Síntese 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]-benzenopropanoato de etilo, sal trifluoroacetato -108-
Uma solução do composto do Exemplo AI (0,494 g, 2,3 mmol) e 1-metil piperidina (0,28 mL, 2,3 mmol) em DMF (5 mL) foi arrefecida para 0°C e foi adicionado cloroformato de isobutilo (0,30 mL, 2,3 mmol) sob árgon. A reacção foi deixad agitar durante 5 minutos antes da adição de uma mistura do composto do Exemplo AC (0,499 g, 2,3 mmol) e 1-metil piperidina (0,28 mL, 2,3 mmol) em DMF (2 mL). O frasco que contém o composto do Exemplo AC foi enxaguado com DMF (2 mL) e o enxaguamento foi adicionado à reacção. O banho de gelo foi removido e a reacção foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 24 horas. O tempo de reacção variou desde 16-24 horas. A reacção foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por HPLC-Método 1 para dar o produto desejado como um óleo incolor. Depois de azeotropado com CH3CN, o óleo solidificou e o sólido branco foi recolhido por filtração no vácuo. (0,149 g, 14% rendimento).
Análise calculada para C20H24N4O3. 1,4 TFA: C, 51,86; H, 4,85; N, 10,61 Encontrado: C, 51,57; H, 4,99; N, 11,01. M + = 368. EXEMPLO 35 Síntese ácido 3-[[[[3-[(aminoiminometil)aimno]fenil]carbonil]amino]-metiljbenzenopropanóico, sal trifluoroacetato
Ιμ*1 -109-
0 2 nunol) foi acoplado com O composto do Exemplo AB (0,54 g, >
o descrito no Exemplo 34. O o composto do Exemplo AI de acordo com o process , , , ηίΙΤ3 dar um óleo amarelo material bruto foi purificado por HPLC-Metodo 1 P (0,212 g).
Análise calculada para C18H20N4O3. 1,0 TFA: C, 52,86; H, 4,66; N, 12,33 Encontrado: C, 52,61; H, 4,44; N, 12,35. M + = 340.
EXEMPLO AW
CO2H
O2I 3-Nitrobenzaldeído (2,98 g, 20 mmol) foi tratado com ácido malónico (2,376 g, 22 mmol) sob as mesmas condições de reacção descritas no Exemplo AA. A recristalização a partir de EtOH (10 mL) deu o produto como dez agulhas (0,873 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta. ! -110- I/IMy EXEMPLO ΑΧ
CO2H j®u O composto do Exemplo AW (0,860 g, 4,45 mmol) foi reduzido sob condições semelhantes às condições do Exemplo AF. O produto foi isolado como um óleo amarelo (0,76 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta. EXEMPLO 36 Ácido 3 - [[ [3 - [(aminoiminometil)amino] fenil] carbonil]amino]-benzenopropanóico, Sal trifluoroacetato
O composto anterior foi sintetizado seguindo o mesmo método sintético como descrito no Exemplo 34 substituindo o composto do Exemplo AC pelo composto do Exemplo AX.
Análise calculada para C17H18N4O3. 1,0 TFA: C, 51,82; H, 4,35; N, 12,72 Encontrado: C, 51,52; H, 4,37; N, 12,83. M + = 326. -111- EXEMPLO 37 Síntese 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]-P-fenilbenzenopropanoato de etilo, sal trifluoroacetato
FASE A
Uma solução de 3-cianobenzaldeído (3,00 g, 22,9 irunol) em THFR destilado (30 mL) foi arrefecida para -78°C e foi adicionada uma solução a 1M de brometo de fenilmagnésio em THF (45 mL) lentamente durante 10 minutos sob árgon. A mistura de reacção castanha clara resultante foi deixada aquecer lentamente até à temperatura ambiente no banho de gelo seco durante 2 horas. A reacção púrpura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas adicionais, depois foi temperada com NH4CI saturado (40 ml). A mistura foi extraída com éter (50 mL) e seca sobre MgS04. A concentração in vacuo deu um óleo cor de laranja (5,52 g, rendimento quantitativo). RMN foi consistente com a estrutura proposta. l/Uuj Í~2aÀ1>^ (/6
-112-
FASEB
A uma mistura do composto da Fase A (3,250 g, 15,5 mmol) e peneiras moleculares 4A activadas em CH2C12 (60 mL) foi adicionado dicromato piridinio (6,007 g, 15,5 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada sob árgon durante 21,5 horas. A reacção foi diluída com éter e filtrada (2 X) através de florisil (60-100 mesh ). O filtrado foi recolhido e concentrado in vacuo para dar um sólido branco/amarelo. O sólido foi purificado por coluna cromatográfica [150 g gel de sílica, 20% EtOAc/hexano (1L)] para dar o produto desejado como um sólido branco (2,40 g, 77% rendimento). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE C
Uma suspensão de NaH a 60% em óleo mineral (lavada com hexano antes de se utilizar, 0,535 g, 12 mmol) em THF destilado (25 mL) foi arrefecida para 0°C e demetilfosfonoacetato de etilo (1,9 mL, 12 mmol) foi adicionado muito lentamente sob árgon. Foi observado um borbulhar vigoroso e a -113- Ι/Λη reacção eventualmente tomou-se uma pasta branca. A reaeção foi deixada agitar a 0°C durante 1,5 horas antes da adição de uma solução do composto da Fase B (2,40 g, 12 mmol) em THF (10 mL). O frasco contendo o composto da Fase B foi enxaguado com THF (5 mL) e adicionada à reaeção. A reaeção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente. Depiois de 4 horas, a reaeção foi temperada com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 X 60 mL). As camadas orgânicas foram recolhidas, secas sobre MgSC>4, e concentradas sob uma corrente de N2 para dar o produto bmto (2,843 g, 83% rendimento). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Fase D
O composto da Fase C (1,931 g, 6,8 mmol) foi dissolvido em i-PrOH/HCl e hidrogenado com Pd/C a 10% num agitador Parr (60 psi) durante 6 horas à temperatura ambiente. O catalisador foi removido e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi dividido entre NaHCC>3 saturado e éter. A camada aquosa foi extraída em contra corrente com éter. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSC>4, e concentradas in vacuo para dar um óleo castanho claro (1,65 g, 86% rendimento). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
-114-
FASE E
O composto da Fase D (0,45 g, 1,6 mmol) foi acoplado com o composto do Exemplo AI de acordo com os processos semelhantes descritos no Exemplo 34 e purificados por HPLC-Método 1 para dar sólido branco pegajoso (0,400 g).
Análise calculada para C26H28N4O3.1,3 TFA + 0,3 H2O: C, 57,43; H, 5,04; N, 9,37 Encontrado: C, 57,33; H, 4,74; N, 9,37. M + = 445. EXEMPLO 38 Síntese ácido 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]-/9-benzenopropanóico, sal trifluoroacetato
O composto do Exemplo 37 (0,32 g, 0,72 mmol) foi hidrolizado sob condições descritas no Exemplo 26 e purificado por por HPLC-Método 1 para -115- ΐΜη dar o produto desejado como um sólido branco pegajoso (0,327 g). Análise calculada para C24H24N4O3. 1,6 TFA + 0,6 H2O: C, 53,58; H, 4,43; N, 9,19 Encontrado: C, 53,41; H, 4,15; N, 9,22. M + = 417.
EXEMPLO AJ
C02-t-Bu 3-Acetilbenzonitrilo foi tratado com Ρ,Ρ-dimetilfosfonoacetato de t-butilo sob as mesmas condições que as descritas no Exemplo 37, Fase C. O material em bruto foi purificado por coluna cromatográfica para dar um isómero puro como um óleo amrelo (1,401 g, 42% rendimento). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
EXEMPLO AK
O composto do Exemplo AJ foi hidrogenado (i-PrPH+ HC1 alN, 10% Pd/C, 60 psi, temperatura ambiente, 1,5 horas) e 0 filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo sólido foi dividido entre NaHC03 saturado (25 mL) e éter (25 mL).A camada aquosa foi extraída em contra corrente com éter (2 X 25 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre -116-
K2CO3, e filtradas através de celite. A concentrarão do filtrado in vacuo deu o produto desejado (amina livre) como um óleo amarelo (0,401 g, 35% rendimento). RMN foi consistente com a estrutura proposta. EXEMPLO 39 Síntese 3 - [ [ [ [3 - [(aminoiminometil)amino] fenil] carbonil] aminojmetil] -/?-metil-benzenopropanoato de 1,1-dimetiletilo, sal trifluoroacetato
O composto do Exemplo AK foi acoplado com o composto do Exemplo AI sob condições de reacção semelhantes às descritas no Exemplo 34. O material bruto foi purificado por HPLC-Método 1 para dar o produto desejado (0,29 g, 62% rendimento).
Análise calculada para C23H30N4O3.1,0 TFA + 0,7 H20: C, 55,90; H, 6,08; N, 10,43 Encontrado: C, 55,73; H, 5,68; N, 10,27. M + = 410. EXEMPLO 40 Síntese ácido 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]-/J-metilbenzenopropanóico, sal trifluoroacetato -117-
COzH A uma solução do composto do Exemplo 39 (0,163 g) em CH2C12 (4 mL) foi adicionado TFA (2 mL) à temperatura ambiente. A reacção foi agitada durante 8 horas, depois foi concentrada in vacuo para dar um óleo cor de laranja. O produto bruto foi purificado por HPLC-Método 1 para dar um sólido amarelo pegajoso (0,112 g).
Análise calculada para Ci9H22N403. 1,4 TFA + 0,1 H20: C, 50,76; H, 4,61; N, 10,86 Encontrado: C, 50,49; H, 4,52; N, 10,93. EXEMPLO 41 Síntese de 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]rnetil]-/?- etilbenzenopropanoato de etilo, sal trifluoroacetato
OCfcEt
FASE A
O
-118-
Uma solução de 3-acetilbenzonitrilo (1,018 g, 7,0 ramol) em THF destilado (15 mL) foi arrefecidao para 0°C. Uma solução a 1M LiHMDS em THF (7,6 mL) foi adicionada lentamente sob árgon para dar uma solução vermelha/castanha. O banho de gelo foi removido e a reacção foi deixada agitar à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução foi então transferida para um frasco contendo iodometano (15 mL, 241 mmol) sob uma atmosfera de árgon . A reacção foi monitorizada por TLC (20% EtOAC/hexano) e temperada com água depois de 1 hora à temperatura ambiente. A reacção foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dividido entre EtOAc (40 mL) e água (40 mL). A camada orgânica foi recolhida, seca MgSC>4, e concentrada in vacuo para dar um óleo cor de laranja/vermelho (1,02 g). A mistura foi purificada por coluna cromatográfica [50 g gel de sílica, 10% EtOAcv/hexano (700 mL)] para dar o produto desejado como um sólido amarelo/branco (0,372 g). As fracções impuras foram recolhidas e re-purificadas por cromatografia de placa para dar o produto puro como um sólido amrelo pálido (0,585 g). [rendimento = 86%.] RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASEB
A cetona formada na Fase A (0,959 g, 6,0 mmol) foi tratada com dimetilfosfonoacetato de etilo sob condições como descrito no Exemplo 37, Fase C. O produto foi isolado como uma mistura de isómeros E e Z numa proporção 1:1 (1,417 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta. <~2su& -119-
FASKC
O composto da Fase B (1,42 g, 6,2 mmol) foi hidrogenado sob condições semelhantes à descritas no Exemplo AK para dar o produto desejado como um óleo amarelo pálido (1,087 g, 75% rendimento). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE D
O produto da Fase C (1,087 g, 4,6 mmol) foi acoplado com o composto do Exemplo AI de acordo com as condições descritas no Exemplo 34. O resíduo foi purificado por HPLC-Método 1 para dar o produto desejado como um óleo amarelo (1,571 g).
Análise calculada para C22H28N4O3.1,1 TFA : C, 55,69; H, 5,62; N, 10,73 Encontrado: C, 55,43; H, 5,33; N, 10,60. MH + = 397. -120-
EXEMPLO 42 Síntese de ácido 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]- y9-etilbenzenopropanóico, sal trifluoroacetato
O produto do Exemplo 41 (1,4 g, 3,5 mmol) foi hidrolizado utilizando o método descrito no Exemplo 26. O material bruto foi purificado por HPLC-Método 1 para dar o produto desejado como um óleo incolor (1,10 g). Análise calculada para C20H24N4O3.1,1 TFA + 0,7 H20: C, 52,65; H, 5,27; N, 11,06 Encontrado: C, 52,41; H, 4,93; N, 11,27. M + = 368. EXEMPLO 43 Síntese de ácido 3 - [ [ [ [3 - [(aminoiminometil)amino] feniljcarbonil] aminojmetil]-/?-(l-metiletil)-benzenopropanóico, sal trifluoroacetato
EASE A
NC
Uma solução de 3-acetilbenzonitrilo (1,0 g, 6,9 mmol) em THF destilado (15 mL) foi arrefecido para 0°C. Uma solução a 1M de LIHMDS (7 6 mL) foi adicionada lentamente sob árgon. A solução resultante castanha/vermelha foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta solução foi então adicionada a um frasco contendo iodometano (15 mL, 241 mmol) à temperatura ambiente. A reacção foi monitorada por TLC (10% EtOAc/hexano). No fim de 1 hora, a TLC mostrou principalmente o produto etilo e uma menor quantidade de ambos o benzonitrilo de partida e o produto isopropilo desejado. A reacção foi arrefecida para -30°C (banho) e 1,1 equivalentes de LIHMDS a 1M foram adicionados. A reacção foi deixada aquecer lentamente até 10°C. Dentro de 5 minutos, a TLC mostrou que o produto isopropilo era o produto predominante. Depois da agitação durante 40 minutos, a reacção foi temperada com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica foi recolhida, seca sobre MgS04, e seca sob uma corrente de N2: O resíduo cor de laranja resultante foi diluído com CH2CI2 e o sólido branco não dissolvido filtrado. O filtrado foi recolhido e concentrado in vacuo para dar um óleo cor de laranja (1,229 g). O óleo foi purificado por coluna cromatográfica [50 g de gel de sílica, 20% EtOAc/hexano (500 mL)] para dar o produto desejado como um óleo amarelo (0,45 g). As fracções impuras da cromatografia foram combinadas e re-purificadas por TLC de placa (10% EtOAc/hexano) para dar o produto como um óleo amarelo (0,37 g). As amostras puras das cromatografias de coluna e placa foram combinadas para dar um produto limpo (0,82 g, 69% -122- U**\
rendimento). RMN foi consistente com a estrutura proposta. FASE B
Uma solução de terc-butóxido de potássio (0,37 g, 3,0 mmol) em THF destilado (20 mL) foi arrefecida para 0°C e dimetilfosfonoacetato de etilo (0,49 mL, 3,0 mmol) foi adicionado lentamente sob árgon. A solução tomou-se eventualmente uma pasta branca. A reacção foi agitada a 0°C durante 30 minutos antes da adição de uma solução do composto da Fase A (0,510 g, 2,9 mmol) em THF (3 mL). A reacção foi aquecida a 50°C (banho) durante 7,5 horas, depois foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A reacção foi temperada com água e extraída com EtOAc ( 2X). As camadas orgânicas foram recolhidas e secas sobre MgS04. A concentração in vacuo deu o produto bruto como um óleo amarelo (0,594 g). O produto bruto foi combinado com produtos brutos de duas outras séries e purificado por coluna cromatográfica para dar duas fracções maiores contendo o composto desejado como um óleo amarelo (0,256 g) contaminado com material de partida (0,85 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta. -123-
FASEC
A mistura da Fase B (0,85 g, 1,2 mmol) foi dissolvida em etanol absoluto (10 mL) e NaBH4 (0,053 g, 1,4 mmol) foi adicionado a 0°C sob árgon. A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. A reacção foi temperada com H20 (30 mL) e extraída com EtOAc sobre MgS04, e concentrada in vacuo para dar um óleo amarelo (1,15 g). O produto bruto foi purificado por coluna cromatográfica [100 g de gel de sílica, 10% EtOAc/hexano (500 mL)] para se conseguir o composto desejado como uma mistura impura (0,47 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE D
A mistura da Fase C (0,521 g, 2,0 mmol) foi hidrogenada sob condições semelhantes às descritas no Exemplo AK para dar um óleo ligeiramente castanho claro (0,333 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE E
O produto da Fase D (0,28 g, 1,1 mmol) foi acoplado com o composto do Exemplo AI utilizando um método semelhante ao descrito no Exemplo 34. O material- bruto foi purificado por HPLC-Método 1 para dar o produto desejado como um óleo incolor (0,070 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASEF
O produto da Fase E (0,057, 0,14 mmol) foi hidrolizado sob condições semelhantes às descritas no Exemplo 26. O resíduo foi purificado por HPLC- Método 1 para dar um óleo incolor (0,045 g).
Análise calculada para C21H26N4O3. 1,5 TFA + 0,7 H20: C, 50,92; H, 5,15; N, 9,90 Encontrado: C, 50,82; H, 4,99; N, 10,23. MH + = 383. -125-
Í4MJ EXEMFLO 44 Síntese de ácido 3-[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]etil]-benzenoacético, monohidrato sal trifluoroacetato
NH
FASE A
'C02-t-Bu A uma solução de ácido 3-bromofenilacético (2,980 g, 13,9 mmol) e isobutileno condensado (15 mL) em CH2CI2 foi adicionada uma quantidade catalítica de H2S04. A mistura foi selada num agitador Parr e deixada agitar à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reacção de duas camadas foi temperada com NaHC03 saturado (20 mL) e extraída com CH2CI2 (2 X 30 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobreMgSC>4, e concentradas in vacuo para dar um óleo amarelo pálido (2,78 g, 74% rendimento). RMN foi consistente com a estrutura proposta. -126-
FASEB
A uma solução do produto da Fase A (2,032 g, 7,4 mmol) em CH3CN (4 mL) foi adicionada diisopropilamina (2 mL, 14,8 mmol), N-vinilfitalamida (1,285 g, 7,4 mmol) acetato de paládio (0,059 g, 0,22 mmol), e tri-o-tolilfosfina (0,226 g, 0,7 mmol). A solução amarela resultante foi aquecida ao refluxo durante 18,5 horas. A reacção foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, ponto em que a mistura de reacção solidificou numa massa amarela/castanha. O sólido foi dissolvido em CH2CI2 (50 mL) e o sólido cinzento não-dissolvido foi filtrado. O filtrado foi tratado com carvão activado e filtrado através de celite. A concentração do filtrado deu um sólido amarelo /castanho. O material foi recristalizado a partir de CH3CN2 (5 mL)/MeOH (50 mL). Um sólido como agulha amarela foi recolhido (1,435 g, 41% rendimento). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C22H21NO4. 0,4 H20: C, 71,30; H, 5,93; N, 3,78 Encontrado: C, 71,08; H, 5,63; N, 3,46. -127-
FASEC
CO2-Í-BU 0 composto da Fase B (1,04 g, 2,9 mmol) foi hidrogenado (10% Pd/C, EtOH + THF, 60 psi, temperatura ambiente, 10 horas). A reacção foi concentrada in vacuo para dar um sólido branco (1,21 g). O sólido foi purificado por coluna cromatográfica [50 g gel de sílica, 20% EtOAc/hexano (500 mL)] para dar o produto desejado como um sólido branco (0,54 g, 52% rendimento). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE D
Uma mistura do composto da Fase C (0,54 g, 1,5 mmol) e hidrato de hidrazina (0,33 g, 10,4 mmol) em EtOH absoluto (6 mL) foi aquecida a 75-80°C (banho). A solução solidificou numa massa branca depois de 20 minutos de aquecimento. A reacção foi agitada a 80°C durante 2 horas. A reacção foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e depois foi empastada com EtOH. Um sólido branco foi recolhido por filtração no vácuo e depois empastado com CH2CL2 (2 X). O sólido não-dissolvido foi filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar um sólido branco pegajoso. Coluna cromatográfica [50 g de gel de sílica, 84:15:1 CHCVEtOH/NFLjOH (700 mL)] deu o produto desejado como um -128- óleo amarelo pálido (0,25 g, 7% rendimento). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE E
O composto da Fase D (0,25 g, 1,1 mmol) foi acoplado com o composto do Exemplo AI seguindo os processos descritos no Exemplo 34. A mistura de reacção em bruto foi purificada por HPLC-Método 1 para dar um sólido pegajoso branco/amarelo (0,289 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta. M + = 396.
FASE F
O composto da Fase E (0,289 g) foi hidrolizado sob condições semelhantes às descritas no Exemplo 40. O material em bruto foi purificado por HPLC-Método 1 para dar um óleo incolor (0,144 g).
Análise calculada para C18H20N4O1. 1,2 TFA + 0,1 H20:
-129- C, 49,48; H, 4,72; N, 11,31 Encontrado: C, 49,32; H, 4,47; N, 11,68. MH+ = 341.
EXEMPLO AO
H2N
NH2 .HCl O composto anterior foi preparado de acordo com Bematowicz, JOC, Vol. 7, No. 8, (1992), p. 2497-2502. RMN foi consistente com a estrutura proposta. EXEMPLO 45 Síntese N-acetil-3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]-fenilalanina, sal bis(trifluoroacetato)
-130- Ι/ΐΜ^
FASE A
A mistura de N-acetilglicina (0,608 g, 5,1 mmol), acetato de sódio (0,318 g, 3,8 mniol ), 3-cianobenzaldeído (1,005 g, 7,6 mmol), e anidrido acético (1,2 mL, 12,9 mmol) foi aquecida a 88-90°C (banho) sob árgon durante 7 horas. A reacção foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e armazenada num frigorífico durante o fim de semana. O sólido amarelo resultante foi empastado num banho de gelo e recolhido por filtração no vácuo. O sólido foi dissolvido numa mistura de acetona (36 mL)/água (14 mL) e aquecido ao refluxo durante 6-7 horas. A reacção foi deixada arrefecer até á temperatura ambiente e a acetona foi removida in vacuo. Água adicional (40 mL) foi adicionada ao resíduo e a mistura de reacção foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. A solução quente foi filtrada e o papel do filtro foi lavado com água quente. O filtrado foi recolhido e deixado arrefecer lentamente até à temperatura ambiente. Cristais amarelos precipitaram da solução e a mistura foi arrefecida durante 5 horas. Os cristais foram recolhidos por filtração no vácuo, lavados com água fria, e depois enxaguados com hexano para remover excesso de água. O produto desejado foi recolhido como um sólido amarelo (0,427 g, 49% rendimento). RMN foi cosistente com a estrutura proposta. -131- ^ ^ LU^-η
FASEB Ο ΧΟ2ΜΘ •jOUCT* O produto da Fase A (0,201 g, 0,87 mmol) foi hidrogenado à temperatura ambiente com Níquel de Raney em Me0H/NH40H durante 16 horas a 60 psi. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar um sólido de cor verde acastanhada. HC1 a 1M (10 mL) foi lentamente adicionado até o sólido ser dissolvido. A solução foi concentrada in vacuo para dar o produto desejado como um óleo amarelo (0,314 g, rendimento quantitativo). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE C
O produto da Fase B (=,307 g, 1,1 mmol) foi acoplado com o composto do composto do Exemplo AI sob condições semelhantes às descritas no Eemplo 34. O material bruto foi purificado por HPLC-Método 1 para dar o éster metilo do produto desejado como um óleo amarelo pálido (0,231 g). RMN fi consistente com a estrutura proposta. -132-
FASED O composto da Fase C (0,125 g, 0,30 mmol) foi hidrolizado com LiOH de acordo com o processo descrito no Exemplo 26. O resíduo foi purificado por HPLC-Método 1 (2 X) para dar o produto desejado como um óleo incolor (=,052 g).
Análise calculada para C20H23N5O4.2,0 TFA + 0,6 H20: C, 45,30; H, 4,15; N, 11,01
Encontrado: C, 45,47; H, 4,19; N, 10,73. MH + == 398.
EXEMPLO AP
Uma solução de ácido 3-aminofenilacético (2,712 g, 17,9 mmol), o composto do Exemplo AO (3,023 g, 20,6 mmol), e base de Hunig (3,6 mL, 20,6 mmol) em dioxano (30 mL)/água (15 mL) foi refluxado durante 16 horas sob árgon. Depois do aquecimento, formou-se um precipitado. A reacção foi arrefecida até á temperatura ambiente e o sólido branco foi filtrado. O sólido foi lavado com 1:1 dioxano/água (3x5 mL). O sólido foi suspenso em 15 mL de água e acidificado com HC1 concentrado até o sólido se dissolver. A solução foi concentrada in vacuo e o resíduo amarelo resultante foi empastado com éter. O sólido amarelo foi recolhido por filtração no vácuo (3,025 g, 74% rendimento). RMN foi consistente com a estrutura proposta. -133- ITYF.MPLO 46 h2nv,nh
T
NH O composto do Exemplo AX (0,3 g, 1,8 mmol) foi acoplado com o composto do Exemplo AP sob condições de reacção semelhantes como descrito no Exemplo 34. A mistura em bruto foi purificada por HPLC-Metodo 1 (2 x ) para dar o produto desejado como um óleo amarelo claro pegajoso (0,057 g). Análise calculada para C18H20N4O3. 1,9 TFA: C, 47,01; H, 3,96; N, 10,06 Encontrado: C, 47,21; H, 4,14; N, 9,86. M + = 341.
EXEMPLO AO
Br
CO2H A uma solução agitada de ácido m-tolilacético (3 g, 20 mmol) em tetracloreto de carbono (60 mL) foi adicionada N-bromossuccinimida (3,6 g, 20 mmol). A mistura foi refluxada durante 3 horas e depois arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida -134-(Μη para produzir 3,1 g do composto desejado.
EXEMPLO AR
.CC^Me O composto do Exemplo AQ (3,1 g, 13,5 mmol) foi dissolvido em metanol (150 mL) a 0°C e uma corrente de gás cloreto de hidrogénio foi feita brobulhar na solução durante 10 minutos. A mistura foi então agitada durante 2 horas a 0°C. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi cromatografado em gel de sílica utilizando EtOAc/Hexano (1:8) como eluente para dar 1,3 g do desejado composto puro.
EXEMPLO AS
A uma solução do composto do Exemplo AR (1,3 g, 5,5 mmol) em dimetilformamida (15 mL) foi adicionado azeto de sódio (377 mg, 5,8 mmol), e a mistura foi agitada durante 18 horas. A mistura de reacção foi deitada em água e extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sobre MgS04 e evaporadas. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica utilizando EtOAc/Hexano (1:8) como eluente para dar 0,8 g do desejado composto puro como um óleo incolor.
-135- EXEMPLO AT h2n
.CC^Me HCI O composto do Exemplo AS (749 mg, 3,65 mmol) foi dissolvido em EtOH (30 mL) e transferido para um agitador Parr com 4% Pd/C (200 mg). A reacção foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente sob 5 psi de pressão de H2. A mistura de reacção foi filtrada e concentrada e o resíduo foi dissolvido em solução dioxano HCI a 4N (4 mL). O solvente foi removido e o resíduo foi recristalizado a partir de éter para dar 0,5 g do desejado composto puro como um sólido branco. EXEMPLO 47 Síntese de 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]-benzenoacetato de metilo, sal trifluoroacetato
NH
O composto em título foi preparado da mesma maneira que a descrita no Exemplo 34, substituindo o composto do Exemplo AC pelo composto do Exemplo AT.
Análise calculada para C18H20N4O3. 1 TFA . 0,8 H20: C, 51,24; H, 4,86; N, 11,95
Uuj -136-
Encontrado: C, 51,32; II, 4,66; N, 11,91. EXEMPLO 48 Síntese de 3-[[[3-[(aminoiminometil)fenil]carbonil]amino]benzenoacetato de etilo, sal trifluoroacetato
NH
Vr*. O composto anterior foi preparado da mesma maneira que a descrita no Exemplo 34, substituindo o composto do Exemplo AC pelo composto do Exemplo Z.
Análise calculada para Ci8H2oN403. 1 TF A + 1H20: C, 50,85; H, 4,91; N, 11,86 Encontrado: C, 50,69; H, 4,54; N, 11,81. EXEMPLO 49 Síntese de ácido 3-[[[[3- [(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]benzenoacético, sal trifluoroacetato
-137- O produto do Exemplo 47 foi hidrolizado da mesma maneira que a descrita no Exemplo 26.
Análise calculada para Q7H18N4O3. 1,3 TFA . 0,4 H20: C, 48,86; H, 4,20; N, 11,63 Encontrado: C, 48,95; H, 3,90; N, 11,49. EXEMPLO 50 Síntese de ácido 3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]-benzenoacético, sal trifluoroacetato
NH
COzH TFA O composto do Exemplo 48 foi hidrolizado da mesma maneira que a descrita no Exemplo 26.
Análise calculada para Ci6Hi6N403. 1 TFA . 0,5 H20: C, 49,66; H, 4,17; N, 12,87 Encontrado: C, 49,34; H, 4,03; N, 13,50. EXEMPLO 51 Síntese de ácido 3-[[[[3-[(aminoiminoinetil)amino]fcnil]amino]carbonil]amino]-benzenopropanóico, sal trifluoroacetato -138-
FASEA A uma solução de 3-nitrofenilisocianato (0,5 g, 3,1 mmol, Aldrich) em cloreto de metileno (20 mL) foi adicionado ácido 3-aminohidrocinâmico (0,45 g, 2,7 mmol, Exemplo AX) em pequenas porções durante 5 minutos. A mistura foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente.A mistura foi então deitada em hidróxido de sódio aquoso a 10% (50 mL) e lavado com acetato de etilo (2 X 25 mL). A solução básica foi acidificada com HCL a 10% e o precipitado resultante foi filtrado e seco. Isto produziu 0,63 g (70%) do composto em título. HRMS (M+) para Ci6H15N305 Calculado: 329,1012 Encontrado: 329,1003
EASEB
Η H -139-
A uma solução agitada do produto do Exemplo 51A (0,3 g, 0,91 mmol) em álcool etilo (25 mL) e THF (50 mL) foi hidrogenada sobre paládio sobre carvão a 4% sob uma atmosfera de hidrogénio a 5 psi. O solvente foi removido a pressão reduzida para produzir 0,29 g (100%) composto em título. APCI MS (M+) para CieHnNaC^
Calculado: 299 Encontrado: 299
FASE C
Uma solução agitada do produto do Exemplo 51B (0,29 g, 0,97 mmol), diisopropiletilamina (0,27 mL) e hidrocloreto de pirazol-l-carbaoxamida (219 mg, 1,5 mmol) em dioxano (9 mL) e água (1,5 mL) foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. Depois do arrefeciento até à temperatura ambiente, os solventes foram removidos a pressão reduzida e o resíduo foi cromatografado (HPLC de fase reversa, eluição com gradiente água/acetonitrilo/ácido trifluoroacético). Isto produziu 0,02 g (4,5%) do composto em título. ESI MS (base livre MH+) para C17H20N5O3 Calculado: 342 Encontrado: 342 -140-
KXKMPLO 52 Síntese de ácido [3- [[[[3-[(aminoiminometil)amino] feni 1]amino]carboniljamino]-fenoxijacético, sal trifluoroacetato
NH
FASE A
3-Aminofenol (1,0 g, 9,2 mmol, Aldrich) foi sujeito às condições de reacção descritas para a preparação do Exemplo 51 A. Isto produziu 0,5 g (20%) do composto em título. HRMS (M+) para C13HnN304 Calculado: 273,0749 Encontrado: 273,0732
FASEB NO2
Η H
.0. ,C02—t-Bu -141- O produto da Fase A (0,5 g, 1,8 mmol) em THF (20 mL) foi arrefecido (-30°C) e tratado com hidreto de sódio (50% dispersão em óleo mineral, 0,1 g, 2 mmol) em pequenas porções durante 15 minutos. A solução foi então aquecida (0°C) e agitada durante 30 minutos e depois arrefecida para -30°C. A esta solução foi adicionado bromoacetato de t-butilo puro (0,49 g, 2,5 mmol, Aldrich) e a mistura foi agitada durante 1 hora a -30°C e depois foi aquecida até à temperatua ambiente e agitada durante 1 hora. Os componentes voláteis foram removidos a pressão reduzida num evaporador rotativo e o resíduo foi retirado em éter (50 mL). O éter foi lavado com água (25 mL), 10% NaOH (25 mL) e salmoura (25 mL). Isto produziu 0,6 g (86%) do composto anterior. HRMS (M+) para Ci9H2iN306 Calculado: 387,1430 Encontrado: 387,1427
FASE C NO*
Η H O. X°2h
O O produto da Fase B (0,6 g, 1,6 mmol) em cloreto de metileno (25 ML) foi arrefecido (0°C) e tratado com ácido trifluoroacético (5 mL). A solução foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. Os componentes voláteis foram removidos a pressão reduzida num evaporador rotativo. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica eluindo com 1% ácido acético/acetato de etilo. Isto produziu 0,39 g (76%) do composto anterior. -142- -142-
Ιλ**ι HRMS (M+) para C^HisNjOe Calculado: 331,0804 Encontrado: 331,0790
FASE D
Η H
-Ov^C O2H NHj O produto do Exemplo 52C (0,3 g, 0,91 mmol) foi sujeito às condições de reacção descritas para a preparação do Exemplo 51B. Isto produziu 0,08 g (90%) do composto em título. ESI MS (MH+) para C16Hi7N303 Calculado: 302 Encontrado: 302
FASE E
O produto do Exemplo 52D (0,08 g, 0,27mmol) foi sujeito às condições de reacção descritas para a preparação do Exemplo 51C. Isto produziu 0,04 g (32%) do composto em título. ESI MS (base livre MH+) para C16H18N5O4 -143-
Uuj ^
Calculado: 344 Encontrado: 344 EXEMPLO 53 Síntese de ácido 3-[[[[[3-[(aminoiimnometil)amino]fenil]amino]carbonil]amino]-metil]benzenopropanóico, sal trifluoroacetato
FASE A O produto do Exemplo AB (0,09 g, 0,4 mmol, Aldrich) foi sujeito às condições de reacção descritas para a preparação do Exemplo 51 A' O produto bruto foi cromatografado em gel de sílica eluindo com acetato de etilo (contendo ácido acético 1%) e produziu 0,06 g (42%) do composto anterior. HRMS (M+) para C17H17N3O5 Calculado: 343,1168 Encontrado: 343,1158 -144-
/
FASEB
0 produto do Exemplo 53A (0,06 g, 0,17 mmol) foi sujeito às condições de reacção descritas para a preparação do Exemplo 51B. Isto produziu 0,06 g (100%) do composto em título. APCI MS (MH+) para C17H20N3O3 Calculado: 314,15 Encontrado: 314,12
FASE C
O produto do Exemplo 53B (0,06 g, 0,19 mmol) foi sujeito às condições de reacção descritas para a preparação do Exemplo 51C. Isto produziu 0,05 g (56%) do composto cm título. APCI MS (MH+base livre) para Ci8H28N503 Calculado: 356 Encontrado: 356 -145- EXEMPLO 54 Ácido y9-[3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]fenil]-3,5- dicloro-benzenopropanóico
Uma solução de hidrocloreto de 3-bromobenzilamina (2,93 g, 13 mmol), di-terc-bitildicarbonato (2,874 g, 13 mmol), e trietilamina (3,7 mL, 26 mmol) em 80:20 dioxano/água (40 mL) foi agitado durante 23 horas. A reacção foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em EtOAc. A solução foi lavada com água e salmoura. A concentração in vacuo deu um sólido amarelo claro (4,59 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta. 146- {Am 1
FASEB
Uma mistura de 3,5-diclorobenzaldeído (2,00 g, 11,4 mmol), ácido malónico (1,451 g, 12,6 mmol) e piridina (0,16 mL, 1,9 mmol) em etanol absoluto (20 mL) foi aquecida a 105°C (banho) sob árgon. Depois de 24 horas, a reacção foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e depois foi concentrada in vacuo para dar uma pasta branca sólida. O sólido foi re-dissovido em Et20 (50 mL) e lavado com HC1 a 1M seguido de água. A camada orgânica foi recolhida, seca sobre MgS04, e concentrada in vacuo para dar um sólido branco pegajoso. O sólido foi purificado por empastamento com hexano. O sólido branco não dissolvido foi recolhido por filtração no vácuo (0,65 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASEC
Uma solução do composto da Fase B (0,65 g, 3,0 mmol) em EtOH absoluto (60 mL) foi arrefecdida para 0°C e HCL (g) foi feito brobulhar dentro dele durante 15 minutos. A solução foi deixada agitar durante 15 horas. Uma ί/ίΛη (yíslSl^^ 7 -147- alíquota foi removida e concentrada in vacuo. H RMN mosUou que a rcacção estava completa. A reacção foi concentrada in vacuo para dar um sólido branco (0,74 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE D
Uma solução do composto da Fase A (0,44 g, 1,5 mmol) e o composto da Fase C (0,36 g, 1,5 mmol) em diidopropilamina (4 mL) foi purgado durante 5 minutos com árgon antes da adição de tri-o-tolilfosfina (0,024 g, 0,05 mmol) e acetato de paládio (0,010 g, 0,03 mmol). A solução resultante foi purgada com árgon durante 2 minutos e selada. O recipiente de reacção foi aquecido ate 135-140°C (banho) durante 5 horas. A reacção foi diluída com água (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre MgS04 e filtrada através de celite. A concentração in vacuo deu o produto bruto como um sólido amarelo (0,69 g). O sólido foi purificado por coluna cromatográfica [100 g gel de sílica, 20% EtOAc/hexano (500 mL)] para dar um sólido branco (0,31 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta. -148-
FASE E
O composto da Fase D foi dissolvido em EtOH e hidrogenado com Pt/C a 5% à temperatura ambiente sob 5 psi durante 16 horas. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar um óleo (0,354 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE F
i A uma solução do composto da Fase E (0,354 g, 0,7 mmol) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionado TFA (1 mL) a 0°C. O banho de gelo foi removido depois da adição e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A reacção foi concentrada in vacuo para dar um óleo verde/castanho (0,493 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta. -149- Ι/ΐΜ^ {yC^ts-TU-χ^
FASEG
Uma solução de AI (0,153 g, 0,7 mmol) e 1-metil piperidina (0,09 mL, 0,7 mmol) em DMF (3 mL) foi arrefecida para 0°C e cloroformato de isobutilo (0,90 mL, 07 mmol) foi adicionado sob áxgon. A reacção foi deixada agitar durante 5 minutos antes da adição de uma solução do composto da Fase F (0,7 mmol) e 1-metil piperidina (0,09 mL, 07 mmol) em DMF (2 mL). O frasco contendo o composto da Fase F foi enxaguado com DMF (1 mL) e o enxaguamento foi adicionado à reacção. A reacção foi deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente durante 16 horas. A reacção foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por HPLC para dar o produto desejado como um óleo amarelo (0,101 g). RMN era consistente com a estrutura proposta.
FASE H
O composto da fase G (=,101 g, 0,25 mmol) foi dissolvido em MeOH e 1 LiOH a 1M foi adicionado à temperatura ambiente. A reacção foi -150- agitada durante 23 horas. A reacção foi concentrada in vacuo e o resíduo diluído com água (1 mL). A solução foi acidificada gota a gota até pH 1 com TFA. A reacção foi re-concentrada e o resíduo purificado por HPLC para dar um sólido branco (0,053 g).
Análise calculada para C24H22N4O3CI2 1,0 TFA +1,0 H20: C, 50,58; H, 4,08; N, 9,07
Encontrado: C, 50,41; H, 3,86; N, 9,29. M+ = 485. EXEMPLO 55 Ácido 3-[[[[3-[[(cianoimino)(metilamino)]metil]amino]fenil]carboml]-amino]metil]-P-fenilbenzenopropanóico
FASE A
H
Uma mistura de 3-aminobenzoato de metilo (6,04 g, 40 uunol) e N- -151-
cianoditioiminocarbonato de dimetilo (11,96 g, 80 mmol) em piridiua (70 mL) c aquecida ao refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 2,5 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente. Ao repousar durante a noite à temperatura ambiente o composto anterior cristalizou a partir da mistura de reacção produzindo 6,2 g (dois colheitas). O composto anterior foi utilizado sem purificação adicional nos exemplos seguintes RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE B
H
Uma mistura agitada do composto produzido da Fase A (0,56 g, 2,2 mmol) e metilamina (40%, 1,21 g, 15,4 mmol) em etanol (20 mL) e aquecida num vaso de pressão selado a 90°C durante 3,5 horas.A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente. Depois de repousar drante a noite à temperatura ambiente foi obtido um sólido branco, o qual foi isolado por filtração e lavado com metanol. Isto conseguiu o composto anterior como um sólido branco (510 mg). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE C
[Μη -152- A uma solução agitada do produto da Fase B (0,51 g, 2,2 iiunol) em THF (3 mL) e metanol (3 mL), foi adicionado NaOH a 1N (3 mL). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e concentrada in vacuo para se conseguir um sólido branco. O resíduo foi acidificado por suspensão em água seguida da adição de HC1 a 1N. O sólido resultante foi filtrado, lavado com éter dietílico, e seco para se conseguir o composto anterior (259 mg). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE D O composto da Fase C (220 mg, 0,79 mmol) foi acoplado com o composto da Fase D no Exemplo 37 de acordo com o processo semelhante descrito no Exemplo 34 e foi purificado por HPLC de fase reversa (água/acetonitrilo) para dar um óleo amarelo claro (194 mg). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE E O composto da Fase D (111 mg, 0,23 mmol) foi hidrolizado sob as condições descritas no Exemplo 26 e purificou por HPLC de fase reversa (àgua/acetonitrilo) para dar o composto em título como um sólido branco (100 mg). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C20H24N4O3. 1,4 TFA : C, 51,86; H, 4,85; N, 10,61 Encontrado: C, 51,57; H, 4,99; N, 11,01. -153- (/ί*η EXEMFLO 56 Ácido 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]-/?R-metilbenzenopropanóico, hidrato de sal trifluoroacetato
FASE A
C02Et O produto do Exemplo AJ foi hidrogenado (THF, 5% Pd/C, 5 psi, temperatura ambinete, 40 minutos) e o filtrado foi concentrado in vacuo. Os dois enanteómeros foram separados por HPLC quiral.
FASEB
O isómero R da Fase A foi hidrogenado (EtOH, RaNi, 60 psi, temperatura ambiente, 1 hora) e o filtrado foi concentrado in vacuo. -154-
Lu#i
FASEC O composto da Fase B (223 mg, 1 mmol) foi acoplado com o composto do Exemplo AI (217 mg, 1 mmol) de acordo com um processo semelhante ao descrito no Exemplo 34 e purificado por HPLC de fase reversa (água/acetonitrilo) para dar um óleo castanho (134 mg). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE D O composto da Fase C (134 mg, 0,35 mmol) foi hidrolizado sob as condições descritas para o Exemplo 26 e foi purificado por HPLC de fase reversa (água/acetonitrilo) para dar o composto em título (130 mg). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C19H22N4O3.1,2 TFA +1,5 H2O : C, 49,60; H, 5,10; N, 10,81 Encontrado: C, 49,39; H, 4,72; N, 10,45. EXEMPLO 57 Ácido 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]-pS- metilbenzenopropanóico
O composto em título foi preparado da mesma maneira que a descrita no Exemplo 56, substituindo o isómero R pelo isómero S. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
[/ί4η
-155- ΜΗ + = 355. EXEMPLO 58 Ácido (±) 3 - [ [ [ [3- [(aminoiminometil)amino] -4-clorofenilJcarbonil] amino]metil]-/5-etilbenzenopropanóico, sal trifluoroacetato
A uma suspensão agitada de ácido 3-amino-4-clorobenzóico (25,0 g, 157 mmol) em MeOH (300 mL) a 0°C, foi adicionado gás cloreto de hidrogénio até a solução metanólica estar saturada. A mistura de reacção foi agitada a 0-5°C durante 30 minutos, deixada obter a temperatura ambiente, e depois foi agitada durante 4 dias adicionais. A mistura de reacção foi concentrada in vacuo e o sólido branco resultante foi triturado com éter dietílico para se conseguir o composto anterior como um sólido branco (26,2 g). -156-
Uty t
FASE B
BocHN
NHBoc
C02Me A uma solução de N,N’-ò/s-terc-butoxicarbonil tíoureia (24,8 g, 90 mmol) e metil-3-amino-4-clorobenzoato (20 mg, 90 mmol) em dimetilfonnamida (120 mL) e trietilamina (45 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de mercúrio II (30,1 g, 111 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 15 minutos a 0°C, deixada obter a temperatura ambiente, e depois foi agitada durante 2 horas. A mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo (600 mL) e a pasta resultante foi filtrada sob pressão reduzida. O filtrado foi concentrado, para se conseguir uma goma oleosa a qual foi purificada por cromatografia em gel de sílica (eluente: acetato de etilo/heptano 20:80) para se conseguir o composto anterior como um sólido branco (8,6 g).
FASE C
BocHN
NHBoc
O produto da Fase B (2 g, 4,7 mmol) foi dissolvido em MeOH (3 mL) e NaOH a 1M (14 mL) foi adicionado à temperatura ambiente. A reacção foi agitada aà temperatura ambiente durante 2 horas. A reacção foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em água e lavado com éter. A camada aquosa foi -157- •Μη acidificada para pH = 3 com HC1 a IN. Formou-se um precipitado branco, foi filtrado e lavado com água e éter e foi seco para dar 1,2 g de um sólido branco. RMN foi conssitente com a estrutura proposta.
FASE D
H2N
nh2
co2h .HCI A uma solução do produto da Fase C (550 mg, 1,33 mmol) em CH2CI2 (4 mL) foi adicionado TFA (1 mL) a 0°C. O banho de gelo foi removido depois da adição e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reacção foi concentrada in vacuo para dar um óleo incolor. A este foi adicionada solução HCI a IN em dioxano (2 mL) e formou-se um precipitado branco. A solução foi concentrada in vacuo para se conseguir 280 mg de um sólido branco. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE E O composto da Fase D (245 mg, 0,98 mmol) foi acoplado com o composto da Fase C no Exemplo 41 (238 mg, 0,98 mmol) de acordo com um processo semelhante descrito no Exemplo 34 e purificado por HPLC de fase reversa (água/acetonitrilo) para dar um óleo amarelo (200 mg). RMN foi consistente com a estrutura proposta. -158-
FASE F O composto da Fase E (197 mg, 0,4 mmol) foi hidrolizado sob condições descritas no Exemplo 26 e foi purificado por HPLC de fase reversa (água/acetonitrilo) para dar um sólido branco (146 mg). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C20H23N4O3 Cl .1,4 TFA + 0,8 H2O : C, 47,47; H, 4,54; N, 9,71 Encontrado: C, 47,38; H, 4,28; N, 9,67. EXEMPLO 59 Ácido (±) 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]carbonil]amino]metil]-/?-etilbenzenopropanóico, sal trifluoroacetato
FASE A O composto do Exemplo D (88 mg, 0,31 mmol) foi acoplado com o composto da Fase C no Exemplo 41 (73 mg, 0,31 mmol) de acordo com um processo semelhante ao descrito no Exemplo 34 e purificado por HPLC de fase reversa (água/acetonitrilo) para dar um óleo incolor (48 mg). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
-159-
FASEB Ο composto da Fase A (48 mg, 0,1 mmol) foi hidrolizado sob condições descritas no Exemplo 26 e foi purificado por HPLC de fase reversa (água/acetonitrilo) para dar um óleo incolor (38 mg). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C21H23N4O3F3.1,4 TFA + 0,4 H2O : C, 47,39; H, 4,21;N, 9,29 Encontrado: C, 47,33; H, 3,97; N, 9,29. EXEMPLO 60 Ácido (±) p-[3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]fenil]-3,5-difluoro-benzenopropanóico, sal trifluoroacetato
FASEA -160-
CCfcEt F
A uma solução de terc-butóxido de potássio (0,9 g, 7,2 mmol) em THF (20 mL) foi arrefecida para 0°C e foi adicionado fosfonoacetato de dimetilo (1,4 g, 7,2 mmol) lentamente sob árgon. A reacção foi agitada durante 20 minutos. A solução de benzaldeído em THF (5 mL) foi adicionada à reacção gota a gota. O banho de gelo foi retirado imediatamente e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reacção foi temperada com água e extraída com acetato de etilo (2 X). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secas sobre MgSCL e concentradas in vacuo.O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente: acetato de etilo/Hexano 20%) para se conseguir o composto anterior como um óleo incolor (1,5 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASEB
BocH
O composto anterior foi preparado da mesma maneira que a -161-
descrita na Fase D do Exemplo 54, substituindo o composto da Fase C do Exemplo 54 pelo produto da Fase A. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE C
O produto da Fase B foi reduzido da mesma maneira que a descrita na Fase C, Exemplo 77.
FASE D 0 composto em título foi preparado da mesma maneira que a descrita no Exemplo 54 (Fase F até Fase H), substituindo o composto da Fase E do Exemplo 54 pelo produto da Fase C. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C24H22N4O3F2 .1,6 TFA + 0,3 H2O : C, 51,02; H, 3,81; N, 8,75 Encontrado: C, 50,82; H, 3,54; N, 9,02. EXEMPLO 61 (±) ácido p-[3-[[[[3-[(aminoiminomctil)amino]5- -162-
Umj (trifluorometil)feml]carbonil]amino]metil]fenil]-3,5-difluoxO-beiizcnopropzmóico, hidrato de sal trifluoroacetato
O produto da Fase C do Exemplo 60 foi desprotegido como descrito na Fase F, Exemplo 54, e depois foi acoplado com o composto do Exemplo D utilizando um método semelhante ao descrito no Exemplo 54 (Fase G até Fase H) para se conseguir o composto em título. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C25H21N4O3F5.1,8 TFA .1,1 H20 : C, 46,08; H, 3,38; N, 7,52 Encontrado: C, 45,70; H, 3,12; N, 7,64. EXEMPLO 62 (±) ácido 3,5-difluoro-P-[3-[[[[3-[(l,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]metil]fenil]-benzenopropanóico, monohidrato de sal trifluoroacetato -163-
FASEA
MeS
l-(3-Carboxifenil)-2-tíoureia (5 g, 0,025 mmol) (Trans World Chemicals) em THF (75 mL) e iodometano (3,62 g, 0,025 mol) foram agitados ao refluxo durante 2 horas. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi empastado em éter (3 X), para produzir, depois da secagem sob vácuo, N-(3-carboxifenil)-S-metilisotiouronio (7,8 g) como um sólido amarelo.
FASE B
COOH
.HCI
Ao produto da Fase A (10,1 g, 0,03 mole) em DMF (15 mL) foi adicionado 1,3-diaminopropano (2,22 g, 0,03 mole), trietilamina (3,9 g, 0,03 mole), e DMAP (420 mg). A mistura de reacção foi aquecida a 140-150°C durante 4,5 lioras. Depois do arrefecimento até à temperatura ambiente, HzO (30 -164- mL) foi adicionada e, depois da agitação durante 15 minutos, o precipitado foi filtrado e lavado com H2O. O precipitado foi empastado em H20 e tomado acídico com HC1 concentrado. Formou-se uma solução. Depois da liofilização do solvente, o resíduo foi empastado 2 X com éter isopropílico. Depois da secagem sob vácuo foi produzido hidrocloreto de ácido 3-(2-amino-l,4,5,6-tetrahidropirimidina)-benzóico (4,0 g) como um sólido branco. MS e RMN foram consistentes com a estrutura desejada.
FASE C O produto da Fase C do Exemplo 60 foi desprotegido como descrito na Fase F do Exemplo 54 e depois foi acoplado com o produto da Fase B utilizando um método semelhante ao descrito no Exemplo 54 (Fase G até Fase H) para se conseguir o composto em título. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C27H26N4O3F2.1,4 TFA . 1,0 H20 : C, 53,41; H, 4,42; N, 8,36 Encontrado: C, 43,12; H, 4,14; N, 8,25. EXEMPLO 63 (±) ácido p-[3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]fenil]-2-metoxibenzenopropanóico, hidrato de sal trifluoroacetato
-165- Ι/υη
FASEA
C02Et
Uma solução de terc-butóxido de potássio (1,06 g, 8,8 mmol) em THF (40 mL) foi arrefecido para 0°C e fosfonoacetato de dimetil etilo (1,7 g, 8,8 mmol) foi adicionado lentamente sob árgon. A reacção foi agitada durante 30 minutos. Uma solução de o-anisaldeído (1,02 g, 7,3 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado à reação gota a gota. O banho de gelo foi retirado imediatamente e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A reacção foi temperada com água e extraída com acetato de etilo (2 X). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secas sobre MgS04 e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (eluente :acetato de etilo/hexano 30%) para se conseguir o composto anterior como óleo incolor (1,58 g).
FASE B
O composto anterior foi preparado da mesma maneira descrita na Fase D do Exemplo 54, substituindo o composto da Fase C no Exemplo 54 com o produto da Fase A. RMN foi consistente com a estrutura proposta .
-166-
FASE C
O produto da Fase B (0,72 g, 1,7 mmol) foi dissolvido em EtOH e foi hidrogenacjo com Pd/C a 5% num agitador Parr (5 psi) à temperatura ambiente durante 2 horas. O catalisador foi filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo para dar o produto desejado como um óleo amarelo (=,485 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE D
O produto da Fase C foi desprotegido da mesma maneira descrita na Fase F do Exemplo 54. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASEE O produto da Fase D (330 mg, 1,05 mmol) foi acoplado com o composto do Exemplo AI (230 mg, 1,05 mmol) de acordo com um processo -167- semelhante ao descrito no Exemplo 34 e purificado por HPLC de fase reversa (água/acetonitrilo) para dar um sólido amarelo (360 mg). R;MN foi consistente com a estrutura proposta.
FASEF O composto da Fase E (360 mg, 0,76 mmol) foi hidrolizado sob as condições descritas no Exemplo 26 e foi purificado por HPLC e fase reversa (àgua/acetonitrilo) para dar um óleo incolor (300 mg). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C25H26N4O4.1,8 TFA +1,3 H2O : C, 50,88; H, 4,54; N, 8,30 Encontrado: C, 50,54; H, 4,26; N, 8,51. EXEMPLO 64 (±) Ácido 3 - [ [ [ [3 - [ [amino(cianoimino)metil] amino] fenil] carbonil]amino]metil]- β-metil-benzenopropanóico
-168-(Μη
FASEA Η
.COzMe
Uma mistura agitada do composto da Fase A do Exemplo 55 (1 g) e hidróxido de amónio (2 mL) em etanol (20 mL) foi aquecido a 70°C num tubo selado durante 3,5 horas. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi reduzida para metade do seu volume. Depois de repousar durante a noite à temperatura ambiente foi obtido um sólido branco, o qual foi isolado por filtração e lavado com metanol. Isto conseguiu o composto anterior como um sólido branco. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASEB
H
O produto da Fase A foi hidrolizado da mesma maneira que a descrita na Fase C do Exemplo 55. RMN foi consistente com a estrutura proposta. -169- ίΐη
FASE C
CC^Et O composto anterior foi preparado sob as mesma condições que as descritas no Exemplo AJ, substituindo Ρ,Ρ-dimetilfosfonoacetato de t-butilo por Ρ,Ρ-dimetilfosfonoacetato de etilo.
FASE D
COzEt O produto da Fase C foi hidrogenado sob as mesmas condições que as descritas no Exemplo 37, Fase D.
FASE E
CC^Et O composto da Fase B foi acoplado com o composto da Fase D de acordo com o processo semelhante descrito no Exemplo 34. RMN foi consistente -170- 7 com a estrutura proposta.
FASE F O composto da Fase E foi hidrolizado sob as condições descritas no Exemplo 26. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C20H21N5O3 + 0,5 H20 : C, 61,84; H, 5,71; N, 18,03 Encontrado: C, 61,84; H, 5,63; N, 17,70. EXEMPLO 65 (±) ácido 3-[[[[3- [[amino[(aminocarbonil)imino]metil]amino]fenil]carboml]amino]metil]-P-metil- benzenopropanóico, sal trifluoroacetato
FASE A
-ΠΙ Ο produto da Fase Β do Exemplo 64 foi acoplado com o composto do Exemplo AK de acordo com um processo semelhante ao descrito no Exemplo 34.RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE B
Uma solução do produto da Fase A (100 mg, 0,23 rnmol) numa solução 1:1 CH2CI2 : TFA (1 mL) foi mantida à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução de reacção foi evaporada sob uma corrente de N2. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (H20/TFA : MeCN) para dar o composto em título, 77 mg. 'H RMN e MS foram consistentes com a estrutura proposta. EXEMPLO 67 (±) Ácido 3-[[[[3-[(4,5-dihidro-4-oxo-lH-imidazol-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]metil]-P-metil-metilbenzenopropanóico
A uma mistura de 2-tiohidantoina (5,5 g, 47,4 mmol) em etanol -172-
Ui absoluto (60 mL) foi adicionado iodeto de metilo (3,5 mL, 56,6 mmol). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 5 horas. A mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e concentrada in vacuo. ’H RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASEB
COíMe A uma mistura do produto da Fase A (1,0 g, 3,8 mmol) em etanol absoluto (20 mL) foi adicionado 3-aminobenzoato de etilo (2,5 mL, 15,3 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia (85:14:1 CH2Cl2:Me0H:NH40H) para dar o produto desejado, 414 mg. *H RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE C
A uma mistura do produto da Fase B (250 g, 1,0 mmol) cm THF (2 mL) foi adicionada uma solução a IN de NaOH (2 mL). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e foi concentrada in vacuo. O resíduo foi suspenso em água e cuidadosamente acidificado para pH 4 com HC1 a IN. O sólido foi recolhido por filtração e lavado com água e éter para dar o produto / .[Aswj -173-
desejado, 190 mg. ‘H RMN foi consistente com a estrutura proposta. FASE D
O produto da Fase C e o produto da Fase D do Exemplo 64 foram acoplados de acordo com um processo semelhante ao descrito no Exemplo 34. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASEE
CO2H O produto da Fase D foi hidrolizado utilizando o processo da Fase C. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Massa exacta calculada para C21H22N4O4 : 394,3519 Encontrado: 394,3520
J -174- EXEMPLO 69 (±) Ácido 3-[[[[3-[(lH-benzimidazol-2-il)amino]fenil]carboni]]amino]metil]-p- metil-benzenopropanóico
COzH
FASE A
Η H
C02Et A uma solução de 2-nitrofenilisotiocianato (3,0 g, 16,6 mmol) em etanol (45 mL) foi adicionado 3-aminobenzoato de etilo (2,75 g, 16,6 mmol) e trietilamina (2,6 mL, 18,6 mmol). A solução de reacção foi concentrada in vacuo. O sólido foi lavado com éter e água para dar o produto desejado (3,3 g). 'H RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE B
-175- (/Λη Ο produto da Fase A (2,3g, 6,7 inmul) foi liidrogcnado com catalisador níquel de Raney para produzir o produto desejado (606 mg). *H RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE C
A uma solução do produto da Fase B (600 mg, 1,9 mmol) em etanol (15 mL) foi adicionado óxido de mercúrio (784 mg, 3,6 mmol) e enxofre (12 mg, 0,36 mmol). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura foi arrefecida e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para se conseguir o produto desejado (410 mg). *Η RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE D A uma solução do produto da Fase C (410 mg, 1,5 mmol) em metanol (18 mL) foi adicionada uma solução a IN NaOH (7 mL). A solução de reacção foi mantida à temperatura ambiente durante 5 horas. Os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi acidificado com solução a 1M KHSO4. Um precipitado sólido foi recolhido e seco in vacuo para dar o produto desejado (425 mg). ’H RMN foi consistente com a estrutura proposta. / ΑΑαα -176-
FASE E
A uma solução do produto da Fase D (190 mg, 0,75 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (158 mg, 0,82 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (112 mg, 0,82 mmol) e N-metilmorfolina (0,25 mL, 2,25 mmol). O composto do Exemplo AK (206 mg, 0,82 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado por meio de uma cânula. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (95:5:1 CH2C12 : MeOH: NH4OH) para se conseguir o produto desejado (105 mg).
FASEF
Uma solução do produto da Fase E (105 mg) numa solução 1:1 CH2C12 : TFA (4 mL) foi mantida à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução foi concentrada com uma corrente de N2. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (85:14:1 CH2C12 : MeOH : NH4OH) para dar o produto desejado. -177- Ι/ίΛη
Análise calculada para C25H24N4O3 +1,1 TF A : C, 58,98; H, 4,56; N, 10,11 Encontrado: C, 59,08; H, 4,80; N, 10,04. EXEMPLO 70 (±) ácido 3-[[[[3-[(5-metoxi-lH-benzimidazol-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]metil]-P-metil-benzenopropanóico, sal trifluoroacetato
O composto em título foi preparado como no Exemplo 69, começando a partir de 5-metoxi-2-nitrofenilisotiocianato.
Análise calculada para C26H26N4O4 +1,6 TF A :
Encontrado: C, 54,71; H, 4,34; N, 8,73 C, 54,71;H, 4,00; N, 8,70. EXEMPLO 71 ácido 3-[2-[3-[(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)amino]fenil]-2-hidroxietoxi]benzenopropanóico, sal trifluoroacetato
-178- FASEA l/Uuj O2
A uma solução de 3-hidroxicinamato de metilo (14,3 g, 80 mmol) em acetona (400 mL) foi adicionado carbonato de potássio em pó (12,16 g, 88 mmol) e 2-bromo-3’-nitroacetofenona. A mistura de reacção foi aquecida ao refluxo durante 3,5 horas. A mistura de reacção foi arrefecida e filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo para dar uma goma castanha escura. O sólido foi triturado com metanol para dar um pó castanho claro, 12,6 g. 'H RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE B
OH
Uma solução do produto da Fase A (3,0 g, 8,8 mmol) em metanol (100 mL) foi hidrogenada com catalisador Pd/C a 5% durante 2 horas. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para dar o produto desejado, 2,9 g. !H RMN foi consistente com a estrutura proposta. -179- 7
FASE C
O produto da Fase B (345 mg, 1,1 mmol) foi tratado com Ν,Ν’-bis-(terc-butoxicarbonil)-2-imidazolidinotiona como descrito no Exemplo 72, Fase D para dar o produto desejado (428 mg). 'H RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE D
O produto da Fase C (420 mg) foi desprotegido da mesma maneira que a descrita no Exemplo 1 paTa dar o produto desejado (160 mg). 'H RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE E
CO2H -180-
O produto da Fase D (150 mg, 0,4 irnnol) foi saponificado com NaOH para dar o produto desejado (91 mg).
Análise calculada para C20H23N3O4 +1,6 TFA : C, 50,52; H, 4,50; N, 7,61 Encontrado: C, 50,91; H, 4,72; N, 7,22. EXEMPLO 72 Ácido 2-[3-[3-[3-[(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)amino]fenil]-l-oxo-2-propenil]fenoxi]aeético, hidrato de sal trifluoroacetato
COOH
FASE A
A uma solução de 10,0 g (73,5 mmol) de 3-hidroxiacetofenona e 13,0 mL (15,8 g, 80,9 mmol) de bromoacetato de t-butilo em dimetilformamida (75 mL) foi adicionado 15,2 g (110 mmol) de carbonato de potássio anidro. A mistura foi agitada num banho de óleo a 95°C durante 3 horas. Depois do arrefecimento, a mistura foi dividida entre acetato de etilo é água, e a camada aquosa foi extraída adicionalmente com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio, filtrados -181-
e evaporados para dar o composto anterior (17,0 g) como um óleo branco dc água . A estrutura foi confirmada por 'H RMN.
FASEB
COOt-Bu A uma solução de 1,0 g (40,0 mmol) do produto da Fase'A e 6,04 g (4,10 mmol) de nitrobenzaldeído em etanol absoluto (40 mL) foi adicionada uma solução de 513 mg (9,14 mmol) de hidróxido de potássio em etanol (5 mL), e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O sólido resultante foi recuperado por filtração, lavado com etanol, e seco ao ar para dar o composto anterior (7,92 g), como um sólido quase branco.
Análise calculada para C2iH21FN06 . H20 (MW 401,42) : C, 62,84; H, 5,27; N, 3,49 Encontrado: C, 63,13; H, 5,08; N, 3,57.
FASE C
COOt-Bu A uma suspensão quente (60°C) de 7,57 g (19,8 mmol) do produto da Fase B em etanol (200 mL) foi adicionado 17,9 g (79,2 mmol) de dihidrato cloreto estanhoso como um sólido. A mistura foi agitada num banho de óleo a -182- 75°C durante 2 horas eventualmente formando uma solução homogénea. Depois do arrefecimento, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo e hidróxido de sódio aquoso a IN. A seguir à remoção dos sais precipitados por filtração, a camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e evaporada. Cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando 35% acetato de etilo-hexano como eluente deu o composto anterior (1,87 g) como um óleo amarelo. A estrutura foi confirmada por 'H RMN.
FASE D
BOC
COOt-Bu
Uma mistura de 750 mg (2,12 mmoles) do produto da Fase C (896 mg, 2,97 mmoles) de N,N’-bis-(terc-butoxicarbonil)-2-inaidazolidinotiona (808 mg, 2,97 mmoles) de cloreto de mercúrio, e (832 μΐ, 604 mg, 5,98 mmoles) trietilamina foi agitada num banho de óleo a 85°C durante 3 horas. Depois do arrefecimento, a mistura foi dividida entre acetato de etilo e água, filtrada, e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evapoada. Cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando um gradiente de 25-35% acetato de etilo-hexano como eluente deu o composto anterior (850 mg) como uma espuma amarelada. A estrutura foi confirmada por ]H RMN.
FASEE
Uma solução de 880 mg (1,37 mmoles) do produto a Fase D em
7 -183-ácido diclorometano-trifluoroacético (20 mL, 1.1) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, e depois foi concentrada. HPLC preparativo de fase reversa do resíduo utilizando um gradiente de 95:5 até 50:50 ácido trifluoroacético aquoso diluído e acetonitrilo deu, depois da concentração as ffaeções apropriadas, o composto em título (75 mg) como um sólido branco quase puro.
Análise calculada para C20H19N3O4 . CF3COOH . 2,5 H2O (MW 486,45) : C, 54,32; H, 4,14; N, 8,64 Encontrado: C, 54,26; H, 4,39; N, 8,25. EXEMPLO 73 Ácido 2-[3-[3-[3 -[(aminoiminometil)amino]fenil]-1 -oxopropenil]fenoxijacético, monohidrocloreto O Hl
.O^^COOH
•HCI
FASE A
O BocHN BocHI
.0^ XOOt-Bu A uma solução de 1,61 g (4,56 mmoles) do produto da Fase C do Exemplo 72 (1,57 g, 5,70 mmoles) de bis-Boc tioureia em (48 ml) -184- Ι/Λη dimetilformamida foi adicionado (1,55 g, 5,70 rnniol) dc cloreto de mercúrio, e depois (1,8 ml, 1,3 g, 13 mmoles) trietilamina. A mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, e depois foi diluída com acetato e foi filtrada. O filtrado foi lavado com água, seco sobre sulfato de sódio, filtrado, e evaporado. Cromatografia do resíduo sobre gel de sílica utilizando 15% acetato de etilo-hexano como eluente deu o composto anterior (1,13 g) como um sólido amarelo muito pálido. A estrutura foi confirmada por 'H RMN.
FASE B
O produto anterior da Fase A (1,13 g, 1,99 mmoles) foi dissolvido em 1:1 diclorometano-ácido trifluoroacético (30 mL) e depois de 2 horas foi concentrado. HPLC preparativa de fase reversa do resíduo utilizando um gradiente de 80:20 até 50:50 ácido trifluoroacético aquoso diluído e acetonitrilo, deu, depois da concentração das ffaeções apropiradas, o composto anterior (como o switterrion ) (340 mg) como um sólido branco quase puro.
Análise calculada para C18H17N3O4.0,5 H2O (MW 348,36) : C, 62,06; H, 4,92; N, 12,06 Encontrado: C, 62,21; H, 4,99; N, 12,00.
FASE C
Uma suspensão de 120 mg do produto da Fase B em água (20 mL), -185- ácido clorídrico aquoso a 3N (2 mL), e metanol (10 mL) foi mantida à temperatura ambiente durante 1 hora e depois foi evaporada para dar o composto em título (130 mg) como um sólido quase branco.
Análise calculada para C18H,8C1N304.0,375 H20 (MW 375,81) : C, 56,51; H, 4,74; N, 10,98 Encontrado: C, 57,53; H, 4,83; N, 11,18. EXEMPLO 74 Ácido 3-[2-[3-[(aminoiminometil)amino]feml]-etinil]-P-fenilbenzenopropanóico, sal trifluoroacetato
Num frasco seco à chama sob N2 a 0°C foi suspenso hidreto de sódio (2,08 g, 60% dispersão) cm THF seco (100 mL). Esta suspensão foi tratada -186-
com uma solução de 3-hidroxibenzofenona (10,0 g) em THF (50 ml) gota a gota a 0°C. Depois da agitação durante 30 minutos a 0o, foi adicionada gota a gota a 0o uma solução de cloreto trimetilsililo (5,86 g) em THF (25 ml).
Num outro frasco seco à chama sob N2 a 0o foi preparada uma suspensão de hidreto de sódio (2,40 g, 60% dispersão) em THF (50 ml). Uma solução de Ρ,Ρ-dimetil fosfonoacetato de terc-butilo (13,50 g) foi adicionado gota a gota e a reacção foi deixada agitar e aquecer até á temperatura ambiente durante 1 hora. O conteúdo deste frasco foi então adicionado gota a gota ao primeiro frasco a 0o e a reacção foi deixada agitar e aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi então dividida entre acetato de etilo (500 ml) e HC1 a 2N (500 ml). A porção aquosa foi extraída com acetato de etilo adicional e os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre Na2SC>4, concentrados, e puificados numa coluna de balão eluindo com 20% acetato de etilo-80% hexano para se conseguir um sólido branco (12,5 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE B
Uma solção do produto da Fase A (12,4 g), etanol (50 ml), e THF (50 ml) foi hidrogenado a 5 psi durante 5 horas à temperatura ambiente com níquel de Raney. A mistura de reacção foi filtrada, concentrada e purificada numa -187- l/Lu^ t. coluna flash eluindo com 20% acetato de etilu-80% liexaiio para se conseguir o produto (11,6 g) como um óleo viscoso. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE C
A reacção decorreu como descrito no Exemplo AV utilizando o produto da Fase B (11,6 g). O produto bruto foi purificado numa coluna flash eluindo com 20% acetato de etilo-80% hexano para se conseguir o produto (15,4 g) como um líquido viscoso. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE D
O composto anterior foi preparado como descrito no Exemplo AL a partir do composto produzido na Fase C (15,4 g). O produto bruto foi purificado numa coluna flash eluindo com 10% acetato de etilo-90% hexano para se conseguir o produto (3,2 g) como um sólido colorido . RMN foi consistente com -188- / a estrutura proposta.
FASE E
O composto anterior foi preparado como descrito no Exemplo AM a partir do produto produzido na Fase D (3,2 g). O produto bruto foi purificado numa coluna flash eluindo com 10% acetato de etilo-90% hexano para se conseguir o produto (2,0 g) como um óleo castanho viscoso. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASEF
O composto anterior foi preparado como descrito no Exemplo AN a partir do produto produzido na Fase E (1,9 g). O produto bruto foi purificado numa coluna flash eluindo com 20% acetato de etilo-80% hexano para se conseguir o produto como um óleo castanho. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
-189-
FASEG
Uma mistura do produto da Fase F (1,0 g), SnCl2 (1,33 g), água (250 ml) e etanol (25 ml) foi refluxado durante 90 minutos. A mistura de reacção foi arrefecida e dividida entre acetato de etilo e 10% solução carbonato de potássio. A porção aquosa foi extraída várias vezes com acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre Na2S04, concentrados, e purificados numa coluna flash eluindo com 30% acetato de etilo-70% hexano para se conseguir o produto (580 mg) como um óleo cor de laranja viscoso. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASEH
A reacção decorreu como descrito no Eemplo Y utilizando o produto da Fase G (220 mg). O produto bruto foi purificado numa coluna flash -190- eluindo com 10% acetato de etilo-90% hexano para se conseguir o produto (220 mg) como um pó amarelo claro. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASEI
Uma solução do produto da Fase H (220 mg) foi agitada com cloreto de metileno (5 mL) e ácido trifluoroacético (5 ml) à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo e o produto bruto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa utilizando (0,5% TF A) e gradiente acetonitrilo como eluente para se conseguir um pó branco (175 mg). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C24H21N3O2 . 1,5 TFA : C, 58,49; H, 4,09; N, 7,58 Encontrado: C, 58,78; H, 4,20; N, 7,75. EXEMPLO 75 Ácido 3 - [2E- [3 - [(aminoiminometil)amino] fenil]-etenil] - β -fenilbenzenopropanóico, sal bis(trifluoroacetato)
FASE A
Uma mistura do composto descrito na Fase C, Exemplo 74 (3,34 g), 3-nitro estireno (1,56 g), trietilamina (1,06 g), acetato de paládio (19 mg) e trifenilfosfina (45 mg) foram misturados num tubo de parede espessa e selado com uma tampa de rosca. O tubo foi aquecido a 100°C durante 12 horas e depois foi arrefecido. A mistura de reacção foi colocada directamente numa coluna flash e eluiu com 10% acetato de etilo-90% hexano para se conseguir o produto (191 mg) como um sólido amarelo claro. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE B
O composto anterior foi preparado como descrito na Fase G, Exemplo 74 a partir do produto produzido na Fase A (180 mg). O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia flash eluindo com 50% acetato de etilo-50% hexano para se conseguir o composro (114 mg) como um óleo dourado. RMN foi consistente com a estrutura proposta. -192-
FASEC
O produto anterior foi preparado como descrito no Exemplo Y utilizando o composto (104 mg) preparado na Fase B. O produto bruto foi purificado numa coluna flash eluindo com 10% acetato de etilo-90% hexano para se conseguir o produto desejado (157 mg) como um sólido castanho claro. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE D O composto em título foi preparado como descrito no Exemplo 74, Fase I a partir do produto (153 mg) produzido na Fase C. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa utilizando um gradiente de água (0,5% TF A) e acetonitrilo como eluente para se conseguir pó branco (92 mg). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C24H23N3O2.2,0 TFA : C, 54,82; H, 4,11; N, 6,85 Encontrado: C, 54,70; II, 4,04; N, 7,08. -193- EXEMPLO 76 Ácido 3-[2Z- [3 - [(aminoiminometil)amino] fenil]-etenil] - β-fenilbenzenopropanóico, sal bis(trifluoroacetato)
FASE A
Uma mistura do' produto produzido na Fase G, Exemplo 74 (316 mg), trietilamina (236 mg), ácido fórmico (40 mg) e paládio sobre carvão a 10% (9 mg) foi colocada num tubo e selada com uma tampa de rosca. A reacção foi aquecida até 80°C durante 24 horas, arrefecida, filtrada, e concentrada. O produto bruto foi purificado numa coluna flash eluindo com 30% acetato de etilo-70% hexano para se conseguir o produto como um óleo dourado (113 mg). RMN foi consistente com a estrutura proposta. -194-
FASEB
A reacção decorreu como descrito no Exemplo Y utilizando o produto da Fase A (113 mg). O produto bruto foi purificado numa coluna flash eluindo com 10% acetato de etilo-90% hexano para se conseguir um sólido branco (140 mg). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE C O composto em título foi preparado como descrito na Fase I, Exemplo 74 utilizando o produto produzido na Fase B (132 mg). O produto foi purificado para produzir um sólido branco (94 mg). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C24H23N3O2.2,0 TFA : C, 54,82; H, 4,11;N, 6,85 Encontrado: C, 54,26; H, 3,96; N, 7,16. EXEMPLO 77 Ácido P-[3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]sulfonil]amino]fenil]-3,5-diclorobenzenopropanóico, sal trifluoroacetato -195- -195-
Num frasco seco à chama sob N2 a 0°C foi dissolvido 3,5-cloreto de diclorobenzoilo (10,0 g) em THF seco (100 ml). A mistura de reacção foi arrefecida para 50°C e tratada gota a gota com uma solução a 1,0M de cloreto 3-[bis(trimetilsilil)-amino]-fenilmagnésio (40 ml) (Aldrich) em THF. Depois da adição estar completa, a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e depois foi dividida entre acetato de etilo e HC1 a IN. A mistura foi ajustada para pH ~10 com KOH a IN e ben agitada num funil separador. As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída com acetato de etilo adicional. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio, concentrados e purificados numa coluna de flash eluindo com 25% acetato de etilo-75% hexano para se conseguir um sólido amarelo (7,2 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta. -196- Ιμη
FASEB
Cl
A reacção decorreu como descrito no Exemplo E utilizando o produto da Fase A (7,1 g). O produto bruto foi purificado numa coluna flash eluindo com 30% acetato de etilo-70% hexano para se conseguir um óleo dourado viscoso (5,1 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE C
Cl
Num frasco seco à chama sob N2 a 0°C foi agitada uma mistura de aparas de magnésio (3,6 g), metano seco (150 ml) e o composto produzido na Fase B (5,1 g). A reacção foi agitada à temperatura ambiente (exotermia suave) até todos os metais terem sido dissolvidos. A reacção foi então concentrada e dividida entre acetato de etilo e HC1 a 2N. A mistura foi então ajustada para pH ~11 com KOH a 2N e bem agitada num funil separador. As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída com acetato de etilo adicional. Os
-197- extractos orgânicos combinados foram lavados com solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre Na2SC>4 e concentrados. O produto bruto foi puificado numa coluna flash eluindo com 25% acetato de etilo-75% hexano para produzir um óleo dourado (5,3 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE D
A reacção decorreu como descrito no Exemplo G utilizando o produto da Fase C (3,2 g). O produto bruto foi purificado numa coluna flash eluindo com 30% acetato de etilo-70% hexano para se conseguir uma goma amarela (2,8 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE E
A reacção decorreu como descrito no Exemplo 74, Fase G, utilizando o composto produzido na Fase D (2,7 g). O produto bruto foi -198- purificado numa coluna flash eluindo com 50% acetato de etilo-50% hcxano para se conseguir um sólido branco (2,1 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASEF
A reacção decorreu como descrito no Exmplo Y utilizando o produto da Fase E (340 mg). O produto bruto foi purificado numa coluna flash eluindo com 20% acetato de etilo-80% hexano para produzir um sólido branco (200 mg). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE G O composto em título foi preparado comod escrito no Exemplo 74, Fase I, utilizando o produto da Fase F (180 mg). O material bruto foi purificado de maneira semelhante para se conseguir um sólido branco (96 mg). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C22H20N4O4 CI2S . 1,5 TFA : C, 44,26; H, 3,19; N, 8,26; Cl, 10,45; S, 4,73.
Encontrado: C, 44,02; H, 3,27; N, 8,28; Cl, 10,29; S, 5,05. / -199- EXEMPLO 78 Ácido P-[3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]sulfonil]amino]fenil]-3,5-difluorobenzenopropanóico, sal trifluoroacetato
O composto anterior foi preparado a partir de cloreto de 3,5-difluoro benzoilo numa sequência de reacções como descrito no Exemplo 77. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C22H20N4O4 F2S . 1,65 TFA : C, 45,86; H, 3,29; N, 8,46; S, 4,84.
Encontrado: C, 45,56; H, 3,07; N, 8,61; S, 5,26. EXEMPLO 79 Ácido β- [3-[ [[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]sulfonil]amino]fenil]-4-fluorobenzenopropanóico, sal trifluoroacetato
-200- O composto anterior foi preparado a partir de cloreto de 4-fluoro benzoilo numa sequência de reacções como descrito no Exemplo 77. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C22H21N4O4 FS . 1,5 TFA : C, 47,85; H, 3,61; N, 8,93; S, 5,11.
Encontrado: C, 47,69; H, 3,74; N, 9,14; S, 5,53. EXEMPLO 80 Ácido p-[3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]sulfonil]amino]fenil]-3,4,5-trifluorobenzenopropanóico, sal trifluoroacetato
O composto anterior foi preparado a partir de cloreto de 3,4,5-trifluoro benzoilo numa sequência de reacções como descrito no Exemplo 77. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C22H19N4O4 F2S . 1,25 TFA : C, 46,34; H, 3,21; N, 8,82; S, 5,05.
Encontrado: C, 46,54; H, 3,15; N, 8,86; S, 5,29. -201-
Umj EXEMPLO 81 Ácido P-[3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]sulfonil]amino]fenil], perfluorobenzenopropanóico, sal trifluoroacetato
FASE A
O composto anterior foi preparado por hidrogenação do precursor, o qual foi preparado de maneira semelhante à descrita no Exemplo 77, Fase B, com platina sobre carvão a 5% em etanol a 60 psi dumate 16 horas a 50°C. O produto bruto foi purificado numa coluna flash eluindo com 30% acetato de etilo-70% hexano. RMN foi consistente com a estrutura proposta. -202- -202-
FASEB O composto em título foi preparado a partir do produto produzido na Fase A através de uma série de reacções semelhantes às descritas no Exemplo 77, (Fases D até G). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C22H17N404 F2S . 1,5 TFA : C, 42,93; H, 2,67; N, 8,01; S, 4,58.
Encontrado: C, 42,98; H, 2,56; N, 8,19; S, 5,02. EXEMPLO 82 Ácido P-[3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]sulfonil]amino]fenil]-2,3,5,6-tetrafluorobenzenopropanóico, sal trifluoroacetato
FASE A
O composto anterior foi preparado a partir de uma reacção semelhante à descrita no Exemplo 77, Fase C utilizando o análogo tetrafluoro o 1Ί/Λ': -203-qual foi preparado de uma maneira análoga à descrita no Exemplo 77, Fase B. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASEB O composto em título foi preparado a partir do produto produzido na Fase A por uma série de reacções semelhantes às descritas no Exemplo 77, (Fases D até G). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C22H18N4O4 F4S . 1,8 TFA : C, 42,96; H, 2,79; N, 7,83; S, 4,48.
Encontrado: C, 42,70; H, 2,84; N, 7,89; S, 4,89. EXEMPLO 83 Ácido 3,5-difluoro-P-[3-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]tiocarbonil]amino]fenil]-sulfonil]amino]fenil]-benzenopropanóico
-204-
FASEA
Uma mistura de precursor 3,5-difluoro (648 mg), o qual foi preparado de maneira análoga à descrita no Exemplo 77, Fase E, isotiocianato de benzilo (373 mg), e tolueno (8 ml) foi refluxada durante 20 horas. A reacção foi arrefecida e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetonitrilo à temperatura ambiente e tratado com vários equivalentes de benzilamina durante 1 hora. A reacção foi concentrada e purificada numa coluna flash eluindo com 30% acetato de etilo-70% hexano para se conseguir um sólido branco (330 mg). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE B O composto em título foi preparado utilizando o produto preparado na Fase A (115 mg) num processo semelhante ao descrito no Exemplo 74, Fase I. O produto bruto foi purificado num estilo semelhante para produzir um sólido branco (82 mg). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C29H25N3O4 F2S2 · 0,25 H20 : C, 59,42; H, 4,38; N, 7,17; S, 10,94.
Encontrado: C, 59,34; H, 4,34; N, 7,20; S, 11,22. -205- EXEMPLO 84 Ácido 3,5-dilfuoro-P-[3-[[[3-[[[(fenilmetil)imino]metil]amino]fenil]sulfonil]-amino]fenil]-benzenopropanóico, sal trifluoroacetato
Uma solução do produto do Exemplo 83, Fase A (550 mg) em metanol (15 ml) foi tratada com vários equivalentes de níquel de Raney e foi refluxada durante 3 horas sob N2. A mistura de reacção foi arrefecida, filtrada, concentrada e purificada numa coluna flash eluindo com 60% acetato de etilo-40% hexano para se conseguir um sólido branco (230 mg). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE B ϋ composto em titulo foi preparado como descrito no Exemplo 74, -206- ÍAtVj C^Ot
Fase I utilizando o produto produzido na Fase A (233 mg). O produto bruto foi purificado de uma maneira semelhante para produzir um sólido branco (160 mg). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C29H25N3O4 F2S . 1,25 TFA: C, 54,66; H, 3,82; N, 6,07; S, 4,63.
Encontrado: C, 54,37; H, 3,74; N, 6,00; S, 5,05. EXEMPLO 87 Ácido 3 - [ [3 - [(ammoiminometil)amino] feniltio]metil]-p-fenilbenzenopropanóico, sal trifluoroacetato
FASE A
A uma suspensão de hidreto de sódio (1,0 g, 60% de dispersão) em DMF (30 ml) à temperatura ambiente sob N2 foi adicionada gota a gota uma solução de 3-tioanilina em DMF (20 ml). Depois da adição estar completa, a mistura de reacção foi agitada durante 30 minutos e depois foi adicionada gota a
-207- gota uma solução dc 3-bromobcnzofenona (Lancastcr) cm DMF (10 ml) à temperatura ambiente. Depois de agitar durante 1 hora, o solvente foi removido e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo e água. A porção aquosa foi extraída várias vezes com acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio, concentrados, e purificados numa coluna flash eluindo com 30% acetato de etilo-70% hexano para se conseguir um óleo amarelo (5,9 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE B
A reacção decorreu como descrito no Exmplo E utilizando o produto da Fase A (3,9 g) e fosfonoacetato de trietilo (2,7 g). O produto bruto foi purificado numa coluna flash eluindo com 25% acetato de etilo-75% hexano para produzir um óleo dourado viscoso (3,5 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE C
c -208- A rcacção decorreu como descrito no Exmplo 77, Fase C utilizando o produto da Fase B (3,4 g). O produto bruto foi purificado numa coluna flash eluindo com 30% acetato de etilo-70% hexano para se conseguir um óleo dourado viscoso (3,0 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE D
O composto anterior foi preparado como descrito no Exmplo Y utilizando o produto da Fase C (2,5 g). O produto bruto foi purificado numa coluna flash eluindo com 15% acetato de etilo-85% hexano para se conseguir um óleo viscoso (3,2 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE E
O composto anterior foi preparado como de maneira semelhante à descrita no Exemplo 74, Fase I utilizando o produto da Fase D (900 mg). O produto bruto foi purificado de uma maneira semelhante para produzir um vidro -209- -209- 7 (ytWj *~*u&*-> transparente (570 mg). RMN foi consistente com a estrutura proposta. Análise calculada para C24H25N3O2 S . 1,5 TFA : C, 54,91; H, 4,52; N, 7,12; S, 5,43.
Encontrado: C, 54,96; H, 4,56; N, 7,24; S, 5,49.
FASE F
Uma solução do poduto da Fase E (350 mg) com solução de NaOH a IN (5 ml), metanol (5 ml) e THF (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A reacção foi então concentrada até secar e o resíduo foi tratado com uma solução 1:1 de TFA e cloreto de metileno (10 ml) à temperatura ambiente durante 1 hora. Os solventes foram então removidos e o resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa utilizando água (0,5% TFA) e gradiente acetonitrilo como eluente para se conseguir um sólido branco (239 mg). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C23H23N3O2S .1,1 TFA : C, 57,01; H, 4,58; N, 7,91; S, 6,04.
Encontrado: C, 56,82; H, 4,77; N, 8,13; S, 6,31. EXEMPLO 88 Ácido 3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]sulfinil]metil]-P-fenilbenzenopropanóico, sal trifluoroacetato
CO2H -210- u ΪΜΛ l
FASE A
Uma solução do produto do Exemplo 87, Fase D (2,0 g) em cloreto de metileno (20 ml) foi tratada com oxona tetra-n-butil amónio (3,6 g) à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reacção foi então dividida entre água e cloreto de metileno. A fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno adicional e os extractos orgânicos combinados foram lavados com água e solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre Na2S04, concentrados e purificados numa coluna flash eluindo com 1.1 acetato de etilo - hexano para produzir um sólido branco (1,4 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASEB H2
O composto em título foi preparado como descrito no Exemplo 87, Fase E utilizando material da Fase A (465 mg). O produto bruto foi purificado de uma maneira semelhante para se conseguir um sólido branco (372 mg). RMN foi consistente com a estrutura proposta. -211-
U*I
Análisc calculada para C24H25N3O3 S . 2,1 TFA : C, 50,18; H, 4,05; N, 6,23; S, 4,75. Encontrado: C, 49,97; H, 4,35; N, 6,35; S, 5,31.
FASE C O composto em título foi preparado como descrito no Exemplo 87, Fase F a partir do composto obtido a partir da Fase B (350 mg). O material bruto foi purificado de uma maneira semelhante para se conseguir um pó branco (182 mg). RMN foi consistente com a estrutura proposta. · ·
Análise calculada para C23H23N3O3 S . 1,6 TFA: C, 52,10; H, 4,11; N, 6,96; S, 5,31.
Encontrado: C, 52,13; H, 4,25; N, 7,02; S, 5,49. EXEMPLO 89 Ácido 3 - [ [ [3 - [(aminoiminometil)amino] fenil] sulfonil]metil]-p-fenilbenzenopropanóico, sal trifluoroacetato
-212- 7
FASE A
Uma solução do produto do Exemplo 88, Fase A (850 mg) em cloreto de metileno (10 ml) foi tratada com oxona tetra-n-butil amónio (3,0 g) à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reacção foi trabalhada e purificada como descrito no Exemplo 88, Fase A para produzir um sólido branco (830 mg). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE B
O composto anterior foi preparado como descrito no Exemplo 88, Fase B a partir do composto preparado a partir da Fase A (500 mg). O produto bruto foi purificado de uma maneira semelhante para se conseguir um sólido branco (494 mg). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C24H25N3O4S .1,75 TF A: C, 50,73; H, 4,14; N, 6,45; S, 4,92. -213-
Encontrado: C, 50,62; H, 4,09; N, 6,75; S, 4,82.
FASE C O composto em título foi preparado como descrito no Exemplo 87, Fase F utilizando o produto produzido na Fase B (500 mg). O material bruto foi purificado de uma maneira semelhante para se conseguir um sólido branco (250 mg). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C23H23N3O4S . 1,2 TFA : C, 53,12; H, 4,25; N, 7,32; S, 5,58.
Encontrado: C, 53,34; H, 4,50; N, 7,46; S, 5,90. EXEMPLO 90 Ácido P-[3-[[[3-[[amino[(aminocarbonil)imino]metil]amino]fenil]-sulfonil]amino]fenil]-3,5-dicloro-benzenopropanóico, sal trifluoroacetato
O
-214· -214· 7 'Μη
FASE A
Ο composto anterior foi preparado como descrito no Exemplo 14, a partir do composto preparado a partir do Exemplo 77, Fase E (1,0 g). A reacção foi trabalhada e purificada de uma maneira semelhante para se conseguir um sólido branco (725 mg).RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASEB O composto em título foi preparado a partir do produto obtido na Fase A utilizando as reacções descritas nos Exemplo 15 e 16. O produto foi purificado de maneira semelhante. RMN foi consistente com a estrutura proposta. Análise calculada para C23H21N5O5SCI2 . 1,5 TFA : C, 43,29; H, 3,14; N, 9,71; Cl, 9,83; S, 4,44.
Encontrado: C, 43,24; H, 3,05; N, 9,53; Cl, 9,97; S, 4,80. EXEMPLO 91 Ácido P-[3-[[[3-[[amino[(aminocarbonil)imino]metil]amino]fenil]sulfonil] amino]fenil]-3,5-difluoro-benzenopropanóico, sal trifluoroacetato -215- Ο
Ο composto anterior foi preparado por meio da mesma sequência de reacções como descrito no Exemplo 90 a partir do intermediário correspondente 3,5-dilfuoro. O material bruto foi purificado de uma maneira semelhante. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C23H21N5O5SF2. 1,4 TFA : C, 45,76; H, 3,33; N, 10,34; S, 4,74.
Encontrado: C, 45,80; H, 3,36; N, 10,41; S, 5,18. EXEMPLO 94 Ácido 3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]sulfonil]amino]-P-etilbenzenopropanóico, sal trifluoroacetato
-216-
FASEA
NH2 O composto anterior foi preparado de maneira análoga à descrita no Exemplo 77, Fase A utilizando cloreto propionilo (5,0 g). O produto bruto foi purificado num estilo semelhante para se conseguir um óleo viscoso (2,4 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASEB
P O composto anterior foi preparado a partir do composto produzido na Fase A (2,4 g) utilizando condições de reacção semelhantes às descritas no Exemplo G. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE C
-217- -217-
l/Uy O composto anterior foi preparado a partir do composto produzido na Fase B utilizando as reacções descritas nos Exemplos E e F. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE D O composto em título foi preparado a partir do composto produzido na Fase C utilizando as metodologias descritas nos Exemplos I e 74, Fase I. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C18H22N4O4S . 1,7 TFA: C, 43,99; H, 4,09; N, 9,59; S, 5,49.
Encontrado: C, 44,03; H, 4,11; N, 9,85; S, 5,73. EXEMPLO 95 Ácido 3-[[[3-[[amino[(aminocarbonil)imino]metil]aimno]fenil]sulfonil]ammo] β-etilbenzenopropanóico, sal trifluoroacetato
O composto anterior foi preparado a partir do produto produzido no Exemplo 94, Fase C utilizando as condições de reacção descritas no Exemplo 14 até 16. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C19H23N5O5S . 1,4 TFA : C, 44,15; H, 4,15; N, 11,81; S, 5,41.
-218-
Encontrado: C, 44,14; H, 4,08; N, 11,65; S, 5,65. EXEMPLO 96 Ácido 3-[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]metoxi]-P-fenilbenzenopropanóico, sal trifluoroacetato
Uma solução do produto produzido no Exemplo 74, Fase B (1,0 g), brometo 3-nitrobenzilo (735 mg), carbonato de potássio (967 mg) e DMF (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reacção foi dividida entre acetato de etilo e água e a porção aquosa foi extraída com acetato de etilo adicional. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre Na2S04, concentrados e purificados numa coluna flash eluindo com 20% acetato de etilo-80% hexano para se conseguir um óleo viscoso (1,3 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta. -219-
FASEB
Uma solução do produto produzido na Fase A (1,3 g) em etanol (40 ml) foi hidrogenado sob uma atmosfera de 5 psi de hidrogénio à temperatura ambiente durante 3 horas utilizando platina sobre carbono a 3% corrompido com enxofre. O produto bruto foi purificado numa coluna flash eluindo com 20% acetato de etilo-80% hexano para se conseguir um óleo dourado (1,1 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE C O composto em título foi preparado a partir do produto produzido na Fase B utilizando os processos descritos nos Exemplos I e 74, Fase I. O produto foi purificado com descrito anteriormente. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C23H23N3O3. 1,15 TFA . 0,5 H2O: C, 57,38; H, 4,79; N, 7,93.
Encontrado: C, 57,28; H, 4,63; N, 8,19. EXEMPLO 97 Ácido 3,5-difhioro-P-[3-[[[3-[[l,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]sulfonil]amino]fenil]-benzenopropanóico, sal bis(trifluoroacetato) -220-
Umj
O composto anterior foi preparado utilizando o precursor 3,5-difluoro semelhantemente como descrito no Exemplo 77, Fase E e acoplando com N,N-bis-(terc-butoxicarbonil)-2-( 1 H)-tetrahidropirimidinotiona (utilizando as mesmas condições que as descritas no Exemplo I) seguido da desprotecção como descrito no Exemplo 74, Fase I. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C25H24N4O4F2S . 2 TFA : C, 46,91; H, 3,53; N, 7,54; S, 4,32.
Encontrado: C, 47,11; H, 3,67; N, 7,78; S, 4,50. EXEMPLO 98 Ácido p-[3-[[[3-[[4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)amino]-fenil]sulfonil]amino]fenil]-3,5difluorobenzenopropanóico, sal trifluoroacetato
-221 - -221 -
O composto anterior foi preparado utilizando o precursor 3,5-difluoro substancialmente como descrito no Exemplo 77, Fase E e acoplando com N,N’-bis-(terc-butoxicarbonil)-2-imidazolidinotiona (utilizando as mesmas condições que as descritas no Exemplo I) seguido da desprotecção como descrito no Exemplo 74, Fase I. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C25H25N3O3F2S . 1,8 TFA : C, 46,97; H, 3,40; N, 7,94; S, 4,54.
Encontrado: C, 46,84; H, 3,50; N, 8,08; S, 4,90. EXEMPLO 99 Ácido 3-[[3-[[4,5-dihidro- lH-imidazol-2-il)amino]fenil]metoxi]-P-fenilbenzenopropanóico, sal trifluoroacetato
O composto anterior foi preparado a partir do produto produzido no Exemplo 96, Fase B utilizando a metodologia descrita no Exemplo 98. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C25H25N3O3S . 1,5 TFA : C, 57,34; H, 4,55; N, 7,16.
Encontrado: C, 57,65; H, 4,48; N, 7,30. 1/ί*η -222- EXEMPLO 100 3-[(aminoiminometil)amino]-N-[3-(3,4-dihidro-2-oxo-2H-benzopiran-4- il)fenil]benzenossulfonamida, sal trifluoroacetato
Uma solução de 2-bromofenol (10,0 g), cloreto de dimetil-t-butil sililo (9,8 g), imidazole (6,8 g) e DMF (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A reacção foi dividida entre acetato de etilo e água e a porção aquosa foi extraída com acetato de etilo adicional. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio, concentrados e purificados numa coluna flash eluindo com 5% acetato de etilo-95% hexano para se conseguir um líquido incolor (15,5 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
-223- FASEB
9 ?H MeH 1 i 02
;í—t-Bu
Um reagente Grignard foi preparado a partir do produto produzido na Fase A (15,5 g) e aparas de magnésio (1,3 g) em THF (150 ml). O reagente j Grignard foi adicionado gota a gota a uma solução de 3-nitrobenzaldeído em THF (50 ml) à temperatura ambiente. A reacção foi agitada durante 1 hora e depois temperado com HC1 a IN. A mistura foi então dividida entre água e acetato de etilo. A porção aquosa foi extraída várias vezes com acetato de etilo e depois os extractos orgânicos combinados foram lavados com água, cloreto de sódio saturado, secos sobre Na2S04, concentrados e purificados numa coluna flash eluindo com 20% EA-80% hexano para produzir um sólido amarelo (9,2 g). RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASEC
O OH
Uma solução do produto produzido na Fase B (3,9 g) foi agitada à temperatura ambiente com uma solução 1:1 de TFA e cloreto de metileno (50 ml) durante 18 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi seco sob alto vacuo a 60° durante 1 hora para se conseguir um sólido amarelo (2,9 g). Este material foi -224- -224-
L/lstoj 2A^o-^ Cs&U*·Z-x-t utilizado sem purificação adicional. KMN foi consistente com a estruiu proposta.
FASE D
O composto anterior foi preparado a partir do produto produzido na Fase C (2,8 g) utilizando o processo descrito na Fase A para produzir um óleo incolor (3,7g) depois da purificação por meio de coluna flash eluindo com 10% acetato de etilo -90% hexano. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE E
O composto anterior foi preparado a partir do produto produzido na Fase D utilizando as metodologias descritas nos Exemplos E e 74, Fase G. O produto bruto foi purificado numa coluna flash eluindo com 25% acetato de etilo -75% hexano. RMN foi consistente com a estrutura proposta. -225-
FASE F
O composto anterior foi preparado a partir do produto produzido na Fase E utilizando o processo descrito no Exemplo 77, Fase C e Exemplo G. O produto bruto foi purificado numa coluna flash eluindo com 40% acetato de etilo -60% hexano. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASE G
O composto anterior foi preparado a partir do produto produzido na Fase F utilizando o processo descrito no Exemplo 74, Fase G. O produto bruto foi purificado numa coluna flash eluindo com 1:1 acetato de etilo-hexano. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
FASEH -226- O composto anterior foi preparado a partir do produto produzido na Fase G utilizando o processo descrito nos Exemplos I e 74, Fase I. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C22H20N4O4S .1,75 TFA : C, 48,00; H, 3,79; N, 8,96; S, 5,13.
Encontrado: C, 47,96; H, 3,48; N, 8,64; S, 5,44. EXEMPLO 101 3-[[4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)amino]-N-[3-(3,4-dihidro-2-oxo-2H-benzopiran-4-il)fenil]-benzenossulfonamida, sal trifluoroacetato
O composto anterior foi preparado a partir do produto produzido no Exemplo 100, Fase G utilizando a metodologia descrita no Exemplo 98. RMN foi consistente com a estrutura proposta.
Análise calculada para C24H22N4O4S .1,75 TFA : C, 49,89; H, 3,62; N, 8,46; S, 4,84.
Encontrado: C, 50,10; H, 3,46; N, 8,48; S, 5,18. EXEMPLO 102 /H3-[[[3-[(ammoiminometil)amino]fenil]sulfonil]amino]fenil]-2-hidroxi-benzenopropanoato de sódio, sal trifluoroacetato
/
Uma mistura do produto produzido no Exemplo 100, Fase H (113 mg), acetonitrilo (2 ml), etanol (2 ml) e solução hidróxido de sódio a IN (0,5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reacção foi concentrada até secar e o resíduo foi retirado em etanol e filtrado através de lã de vidro e re-concentrado. O resíduo foi seco a 50°C sob alto vácuo durante horas para se conseguir um sólido branco (110 mg). RMN foi consistente com a estrutura proposta. A actividade dos compostos do presente invento foi testada nos ensaios seguintes. Os resultados dos testes nos ensaios são tabelados no Quadro I.
ENSAIO DE ADESÃO VITRONECTINA
MATERIAIS
Receptor da vitronectina humana (ανβ3) foi purificado a partir de placenta humana como descrito anteriormente [Pytela et al., Methods in Enzvmology. 144:475-489 (1987)]. Vitronectina humana foi purificada a partir de plasma fresco como descrito anteriormente [Yatohgo et al., Cell Structure and Function, 13:281-292 (1988)]. Vitronectina humana biotinilada foi preparada acoplando NHS-biotina a partir de Pierce Chemical Company (Rockford, IL) para vitronectina purificada como descrito anteriormente [Charo et al., J.Biol. -228- νη
Chem., 166(3) : 1415-1421 (1991)J. Tampão de ensaio, comprimidos de substrato OPD, e BSA qualidade RIA foram obtidos a partir de Sigma (St. Louis, MO). Anticorpo anti-biotina foi obtido a partir de Calbiochem (La Jolla, CA). Placas de microtituladas Linbro foram obtidas a partir de Flow Labs (MacLean, VA). Reagente ADP foi obtido a partir de Sigma (St. Louis, MO).
MÉTODOS
Ensaios de Receptor de Fase Sólida
Este ensaio foi essencialmente o mesmo referido anteriormente [Niiya et al., Blood, 70:475-483 (1987)]. O receptor da vitronectina humano purificado (<Χνβ3) foi diluído a partir de soluções de estoque para 1,0 pg/mL em salina Tris-tampanada contendo 1,0 mM Ca^, Mg*4, pH 7,4 (TBS**4). O receptor diluído foi imediatamente transferido para placas microtituladas Linbro a 100 μΐ/cavidade (100 ng receptor/cavidade). As placas foram seladas e incubadas durante a noite a 4°C para deixar o receptor ligar-se às cavidades. Todas as restantes fases foram à temperatura ambiente. As placas de ensaio foram esvaziadas e 200 μΐ de 1% BSA qualidade RIA em TBS*** (TBS^/BSA) foram adicionadas para bloquear as superfícies plasticas expostas. Seguindo uma incubação de 2 horas, as placas de ensaio foram lavadas com TBS*** utilizando um lavador de placas de 96 cavidades. Foram feitas diluições em série logarítmica e controlos do composto em teste começando numa concentração estoque de 2 mM e utilizando 2 nM vitronectina biotinilada em TBS^/BSA como diluente. Esta pre-mistura de ligante marcado com ligante teste (ou controlo), e transferência subsequente de 50 pL alíquotas para a placa de ensaio foi efectuada com um automato CETUS Propette; a concentração final do ligante marcado foi de 1 nM e a concentração mais alta do composto em teste foi de 1,0 x 10"4 Μ. A competição ocorreu durante duas horas depois das quais todos os -229- cavidades foram lavadas com um lavador de placas como anteriormente. A afinidade anticorpo antibiotina de cabra marcada com peroxidase de rábano purificada foi diluída 1:3000 em TBS^/BSA e 125 pL foram adicionados a cada cavidade. Depois de 30 minutos, as placas foram lavadas e incubadas com substracto OPD/H2O2 em 100 mM/L tampão citrato, pH 5,0. A placa foi lida com um leitor de placas microtituladas num comprimento de onda de 450 nm e quando as cavidades de controlo de ligação máxima alcançaram uma absorção de cerca de 1,0, a A450 final foi registada para análise. Os dados foram analisados utilizando um macro escrito para se utilizar com o programa folha de cálculo EXCEL™. A média, desvio normalizado, e %CV foram determinados para concentrações em duplicado. Os valores médios A450 foram normalizados para a média de quatro controlos de ligação máxima (sem adição de competidor) (B-MAX). Os valores normalizados foram sujeitos a um algoritmo de ajuste de curva de quatro parâmetros [Rodbard et al., Int, Atomic Energy Aeencv. Vienna. pp 469 (1977)], marcados numa escala semi-log, e a concentração computada correspondente à inibição de 50% da ligação máxima de vitronectina biotinilada (IC5) e R2 correspondente foi referido para os compostos que mostram inibição maior do que 50% na concentração máxima testada; por outro ladoo IC50 é referida como sendo maior do que a mais alta concentração testada. Ácido β-[[2-[[5-[(aminoiminometil)amino]- 1- oxopentil]amino] -1 - oxoetiljamino] - 3 -piridinopropanóico [USSN 08/375.338, Exemplo 1] o qual é um antagonista ανβ3 potente (IC50 numa gama de 3-10 nM) foi incluído em cada placa como um controlo positivo.
ENSAIO DO RECEPTOR PURIFICADO ΙΙΒ/ΠΙΑ MATERIAIS
Receptor de fibrinogénio humano (01^3) foi purificado a partir de -230- plaquetas antigas. (Pytela, R., Píerschbacher, M.D., Argraves, S., Suzuki, S., c Rouslahti, E. “Argine-Glycine-Aspartic acid adhesion receptors”, Methods in Enzvmology 144 (1987): 475-489). Vitronectina foi purificada a partir de plasma congelado fresco como descrito em Yatohgo, T., Izumi, M., Kashiwagi, H., amd Hayashi, M., “Novel, purification of vitronectin from human plasma heparin affinity chromatography”, Cell Structur and Function 13 (1988) : 2881-292. Vitronectina humana biotinilada foi preparada por acoplamento de NHS-biotina a partir de Chemical Company (Rockford, IL) para purificar vitronectina como descrito anteriormente. (Charo, I.F., Nannizzi, L., Phillips, D.R., Hsu, M.A., Scarborough., R.M., “Inhibition of fibrinogen binding to GP Iib/IIIa by a GP Illa peptide”, J. Biol. Chem. 266(3) (1991) : 1415-1421). Tampão de ensaio, comprimidos de substracto OPD, e BSA qualidade RIA foram obtidos a partir de Sigma (St. Louis, MO). Anticorpo de anti-biotina foi obtido a partir de Calbiochem (La Jolla, CA). Placas microtituladas Lindro foram obtidas a partir de Flow Labs (MacLean, VA). Reagente ADP foi obtido a partir de Sigma (St. Louis, MO).
MÉTODOS
Ensaios de Receptor de Fase Sólida
Este ensaio é essencialmente o mesmo que o referido em Niiya, K., Hodosn, E., Bader, R., Byers-Ward, V. Koziol, J.A., Plow, E.F. e Ruggeri, Z.M., “Increased surface expression of the membrane glycoprotein Iib/IIIa complex induced by platelet activation: Rlationships to the binding of fibrinogen and platelet aggregation”, Blood 70(1977) : 475-483. O receptor de fibrinogénio humano (01^3) foi diluído a partir de soluções estoque para 1,0 pg/ml em salina Tris tamponada contendo 1,0 mM Ca**, Mg**, e Mn4-*", pH 7,4 (TBS***). O receptor diluído foi imediatamente transferido para placas Linbro microtituladas
-231- a 100 pL/poço (100 ng receptor/cavidade). As placas foram seladas e incubadas durante a noite a 4°C para deixar o receptor ligar-se às cavidades. Todas as fases restantes estavam à temperatura ambiente. As placas de ensaio foram esvaziadas e foram adicionados 200 pL de 1% BSA qualidade RIA em TBS*** (TBS+++/BSA) para bloquear as superfícies expostas. Seguindo uma incubação de 2 horas, as placas de ensaio foram lavadas com TBSW utilizando um lavador de placa com 96 cavidades. Diluição em série logorítmica do composto em teste e controlos foram feitos de partida numa concentração estoque e 2 mM e utilizando vitronectina biotinilada 2 nM em TBS^/BSA como diluente. Esta pré-mistura de ligante marcado com ligante em teste (ou controlo), e transferência subsequente de 50pL alíquotas para a placa de ensaio foi efectuada com um automano CETUS Propette; a concentração final do ligante marcado foi 1 nM e a concentração mais alta do composto em teste foi 1,0 x ÍO^M. A competição ocorreu durante duas horas depois das quais todos as cavidades foram lavados com um lavador de placas como anteriormente. Afinidade de antricorpo antibiotina de cabra marcada com peroxidase de rábano purificada foi diluída 1:3000 em TBS^/BSA e 125 pL foram adicionados a cada cavidades. Depois de 30 minutos, as placas foram lavadas e incubadas com ODD/H2C>2 substracto em tampão citrato 100 mM/L, pH 5,0. A placa foi lida num leitor de placas microtituladas num comprimento de onda de 450 nm e quando as cavidades de controlo de ligação máxima atingiram uma absorção de cerca de 1,0, a A450 final foram registadas para análise. Os dados analisados utilizando um macro escrito para utilização com programa de folha de cálculo EXCEL™. A média, devio normalizado, e %CV foram determinados para concentrações em duplicado. Os valores da média A450 foram normalizados para o média de controlos de ligação máxima (sem adição de competidor) (B-MAX). Os valores normalizados foram submetidos a um algoritmo de ajuste de curva de quatro parâmetros, [Robard et al., Int. Atomic Energy Agencv. Vienna. pp 469 (1977)], marcados numa escala semi-log, e a correspondente concentração computada para inibição de 50% de -232- ligação máxima de vitronectina biotinilada (IC50) e eurrespondente R2 foi referido pelos compostos que mostram inibição maior do que 50% na mais alta concentração testada; por outro lado o IC50 é referido como sendo maior do que a concentração mais alta testada. Ácido P-[[2-[[5-[(aminoiminometil)amino]-1 -oxoetil]amino]-1 -oxoetil]amino]-3-piridinopropanóico [USSN 08/375.338, Exemplo 1] o qual é um potente antagonista <Xvp3 (IC50 numa gama de 3-10 nM) foi incluído em cada placa como um controlo positivo. QUADRO 1
Exemplo AVB3 IC50 (nM) Ilb/IIIa IC50 (nM) 1 16,7 625 2 499 3760 3 1,66 11,3 5 15300 21600 6 170 2380 8 641 11600 10 144 5540 11 554 2440 13 163 11800 15 40,4 1360 19 >100000 57600 23 >10000 4350 25 7460 26900 27 2120 7880 -233-
28 >100000 >100000 29 9370 32000 30 >100000 >100000 31 3570 5360 34 2930 66100 35 ΓΟ 00 6080 36 13700 72400 37 32200 79000 38 8,95 364 39 8560 62400 40 11,6 2260 41 11300 >100000 42 11,7 472 43 7,18 798 44 3210 94 45 72,3 1370 46 2440 2280 47 36500 >100000 49 1680 12700 50 >100000 55500 51 3090 10700 52 16600 39700 53 1670 2640 54 19,8 145 55 108 13400 56 6,88 1310 57 189 17600 58 11,6 5180 -234- 59 3,88 3130 60 4,58 286 61 1,33 712 62 0,87 1900 63 23,5 454 64 199 26400 65 23,0 4010 67 122 12900 69 425 10100 70 1710 7660 71 30,4 9750 72 168 8100 73 589 11300 74 1480 20100 75 54,5 6150 76 87,0 1770 77 32,5 5820 78 2,54 803 79 10,0 327 80 13,0 1370 81 86,0 2550 82 191 11700 83 122 18900 84 82,0 15100 87 51,2 3300 88 19,6 870 89 4,56 799 90 88,9 13800 -235- 91 8,39 1070 94 12,1 2050 95 35,7 8450 96 435 2280 97 0,75 262 98 0,85 642 99 48,6 1000 100 21,8 2340 101 50,3 3250 102 23,2 706
Lisboa, 26 de Novembro de 2001 Çua^
LUÍS SILVA CARVALHO Agente Ofidal da Propriedade Industrial RUA ViCTOR CORDÓN, 14 1200 LISBOA

Claims (30)

  1. './bu* 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Aé Y1 X —N^ N—R7 I I RS Re em que Y1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em N-R2, O, e S; R é seleccionado a partir do grupo que consiste em H; alquilo; arilo; hidroxi; alcoxi; ciano; nitro; amino; aminocarbonilo; alquenilo; alquinilo; alquilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de alquilo inferior, halogénio, hidroxilo, haloalquilo, ciano, nitro, carboxilo, amino, alcoxi, arilo ou arilo opcionalmente substituído por um ou mais halogénio, haloalquilo, alquilo CpCô, alcoxi, ciano, alquilsulfonilo, alquiltio, nitro, carboxilo, amino, hidroxilo, ácido sulfónico, sulfonamida, arilo, arilo condensado, heterociclos monocíclicos, ou heterociclos monocíclicos condensados; arilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halogénio, haloalquilo, hidroxi, alquilo Q-Q, alcoxi, metilenodioxi, etilenodioxi, ciano, nitro, alquiltio, alquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, derivados carboxilo, amino, arilo, arilo condensado, heterociclos monocíclico e heterociclo monocíclico condensado; heterociclos monocíclicos; e heterociclos monocíclicos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halogénio, haloalquilo, alquilo Ci-C6, alcoxi, amino, nitro, hidroxi, derivados carboxilo, ciano, alquiltio, alquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, arilo ou arilo condensado; ou R2 tomado em conjunto com R7 forma um heterociclo contendo diazoto de 4-12 membros, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo Q-Có, hidroxi, oxo e fenilo; ou R2 tomado em conjunto com R7 forma um anel heteroaromático de 5 membros; ou R2 tomado em conjunto com R7 forma um anel heteroaromático de 5 membros condensado com um grupo fenilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em alcoxicarbonilo e alcoxi; R (quando não tomado em conjunto com R ) e R são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H; alquilo; alquenilo; alquinilo; aralquilo; cicloalquilo; bicicloalquilo; arilo; acilo; benzoilo; alquilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de alquilo CpCe, halogénio, hidroxi, haloalquilo, ciano, nitro, derivados carboxilo, amino, alcoxi, tio, alquiltio, sulfonilo, arilo, aralquilo, arilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halogénio, haloalquilo, alquilo CpCg, alcoxi, metilenodioxi, etilenodioxi, alquiltio, haloalquiltio, tio, hidroxi, ciano, nitro, derivados carboxilo, ariloxi, amido, acilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluoroalcoxi, trifluorometilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, arilo, arilo condensado, heterociclos monocíclico, heterociclos monocíclico
    - 3 condensado; arilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halogénio, haloalquilo, alquilo CrC6, alcoxi, metilenodioxi, etilenodioxi, alquiltio, haloalquiltio, tio, hidroxi, ciano, nitro, derivados carboxilo, ariloxi, amido, acilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluoroalcoxi, trifluorometilsulfonilo, alquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, arilo, arilo condensado, heterociclos monocíclicos, ou heterociclos monocíclicos condensados; heterociclos monocíclicos; heterociclos monocíclicos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halogénio, haloalquilo, alquilo Q-Q, alcoxi, ariloxi, amino, nitro, hidroxi, derivados carboxilo, ciano, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, arilo condensado; heterociclicalquilos monocíclicos e bicíclicos; -SO2R10 em que R10 é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilo, arilo e heterociclos monocíclicos, todos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em halogénio, haloalquilo, alquilo, alcoxi, ciano, nitro, amino, acilamino, trifluoroalquilo, amido, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilamino, dialquilamino, trifluorometiltio, trifluoroalcoxi, trifluorometilsulfonilo, arilo, ariloxi, tio, alquiltio, e heterociclos monocíclicos;
    em que R10 é definido anteriormente; ou NR7 e R8 tomados em conjunto formam anel monocíclico ou bicíclico contendo um monoazoto, de 4-12 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de alquilo Q-Cô, derivados carboxilo, arilo ou hidroxi e em que o referido anel contém opcionalmente um heteroátomo seleccionado a partir do grupo que consiste em O, N e S; R5 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H, alquilo, alquenilo, alquinilo, benzilo, e fenetilo; - 4 -ou Aé:
    em que Y2 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio; alquilo; cicloalquilo; bicicloalquilo; arilo; heterociclos monocíclico; alquilo opcionalmente substituído por arilo o qual também pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halo, haloalquilo, alquilo, nitro, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilo, ou arilo condensado; arilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilo, arilo condensado, nitro, metilenodioxi, etilenodioxi ou alquilo; alquinilo; alquenilo; -S-R9 e -O-R9 em que R9 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H; alquilo; aralquilo; arilo; alquenilo; e alquinilo; ou R9 tomado em conjunto com R7 forma um mononitrigénio de 4-12 membros contendo enxofre e oxigénio contendo anel heterocíclico; e R5 e R7 são como definidos anteriormente; ou Y2 (quando Y2 é carbono) tomado em conjunto com R7 forma um anel contendo monoazoto, de 4-12 membros opcionalmente substituído por alquilo, arilo ou hidroxi; ou A é seleccionado a partir do grupo que consiste em 5
    ΝΗ - oh
    Ζ1, Ζ2, Ζ4 e Ζ5 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H; alquilo; hidroxi; alcoxi; ariloxi; aralcoxi; halogénio; haloalquilo; haloalcoxi; nitro; amino; aminoalquilo; alquilamino; dialquilamino; ciano; alquiltio; alquilsulfonilo; derivados carboxilo; acetamida; arilo; arilo condensado; , cicloalquilo; tio; heterociclos monocíclico; heterociclos monocíclicos condensados, e A, em que A é definido anteriormente; B é seleccionado a partir do grupo que consiste em -CONR50- (CH2)P-, -S02NRso, 0 -CONR50-(CH2)P'·, -SO2NRM—, —(cH2)p—, H -C02-(CH2)2-, -CH2CH2-, alquenileno e alquinileno opcionalmente substituído por oxo; -CH20-; -S-CH2; o
    0 em que p é um inteiro seleccionado a partir do grupo que consiste em 0,1 e 2; em que n é um inteiro seleccionado a partir do grupo que consiste em 0,1, 2 e 3; R50 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H e alquilo; Y é seleccionado a partir do grupo que consiste em -(CHR70)q - e -0-; - 6 -
    em que q é um inteiro seleccionado a partir do grupo que consiste em 0 e 1; R70 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H, alquilo, arilo e arilo substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi; halogénio; haloalquilo; haloalcoxi; nitro; amino; aminoalquilo; alquilamino; dialquilamino; ciano; alquiltio; alquilsulfonilo; derivados carboxilo; acetamida; arilo, arilo condensado; cicloalquilo; tio; heterociclos monocíclicos; heterociclos monocíclicos condensados; t é um inteiro 0,1 ou 2; R é X-R3 em que X é seleccionado a partir do grupo que consiste em O, S e NR4, em que R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio; alquilo; alquenilo; alquinilo; haloalquilo; arilo; arilalquilo; açúcares; esteróides e no caso do ácido livre, todos os seus sais farmaceuticamente aceitáveis; ou-XR3
    e Yé
    em que o grupo X-R3 está ligado ao fenilo do grupo Y na posição orto para formar uma lactona; Y3 e Z3 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, alquilo, arilo, cicloalquilo e aralquilo; - 7 - R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio; alquilo; arilo; f -N—C— Rsi ,-NH-C-0-R«,H u-fr^RiaH 0 -NHSO2-R12. “NH-£-NHRi2; R12 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo e arilo; e R51 é seleccionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinilo substituído por N, piperidinilo e morfolinilo;
  2. 2. Composto de acordo com a Reivindicação 1 em ue Y é - (CHR70),-.
  3. 3. Composto de acordo com a Reivindicação 2 em que q é 1.
  4. 4. Composto de acordo com a Reivindicação 3 de fórmula
  5. 5. Composto de acordo com a Reivindicação 4 em que o composto é seleccionado a partir do grupo que consiste em Ácido P-[3-[[[[3-(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]fenil]-3,5-diclorobenzenopropanóico. - 8 -
    Ácido 3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]sulfonil]amino]-p-fenilbenzeno-propanóico. Ácido 3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]-P-fenilbenzeno- propanóico. 3 - [ [ [3 - [(aminocarbonil)amino] fenil] carbonil] amino] - β-fenilbenzenopropanoato de 1,1-dimetiletilo. Ácido 3 - [ [ [3 - [ (aminocaronil) amino] fenil] carb onil] amino] - β-fenilbenzeno- propanóico. Ácido 3-[[[4-[(aminoiminometil)amino]fenil]sulfonil]metilamino]-P-fenil- benzenopropanóico. 3-[[[3-[(aminocarbonil)amino]fenil]sulfonil]amino]-P-fenilbenzenopropanoato de 1,1-dimetiletilo. Ácido 3-[[[3-[(aminocarbonil)amino]fenil]sulfonil]amino]-P-fenilbenzeno- propanóico. 3-[[[3-[(aminotioxometil)amino]fenil]sulfonil]amino]-P-fenilbenzenopropanoato de 1,1-dimetiletilo. Ácido 3-[[[3-[(aminotioxometil)amino]fenil]sulfonil]amino]-p-fenilbenzeno- propanóico. Ácido 3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]metil]amino]-p-fenilbenzeno- propanóico. 3-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]sulfonil]amino]-P-fenilbenzenopropanoato de 1,1-dimetiletilo. Ácido 3-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carboml]amino]fenil]sulfonil]amino]-P-fenil- benzenopropanóico. 3-[[[3-[[(cianoimino)-(metiltio)metil]amino]fenil]sulfonil]amino]-P-fenilbenzenopropanoato de 1,1-dimetiletilo. 3-[[[3-[[amino(cianoimino)metil]amino]fenil]sulfonil]amino]-P-fenilbenzeno-propanoatode 1,1-dimetiletilo. - 9 - Ácido 3-LLL3-[ [aminocarbonil)imino]metil] amino] fenil] s ulíbnil] amino]- β-fcnil-benzenopropanóico. 3-[2-[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]etil]-P-fenilbenzenopropanoato deetilo. Ácido 3-[2-[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]etil]-p-fenilbenzenopropanóico. 3 - [ [ [ [3 - (aminoiminometil) fenil] carbonil] amino]metil]benzenopropanoato de etilo. 3 - [ [ [[3 - [aminoiminometil]fenil]carbonil]amino]metil]benzenopropanoato de etilo. Ácido 3-[[[[3-(aminoiminometil)feml]carbonil]ainino]metil]benzenopropanóico. Ácido 3-[[[[3-[(aminotioxometil)amino]fenil]carboml]amino]metil]benzeno-propanóico. Ácido 3-[[[[3-[(aminotioxometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]benzeno-propanóico. 3-[[[[3-[(aminocarbonil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]benzenopropanoato de etilo. Ácido 3-[[[[3-[(aminocarbonil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]benzeno-propanóico. 3- [ [[ [3 - [ [ [(fenilmetil)amino] carbonil] amino] fenil] carbonil]amino]metil]benzeno-propanoato de etilo. Ácido 3-[[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]metil]-benzenopropanóico. 3-[[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]metil]-p-fenilbenzenopropanoato de etilo. Ácido 3-[[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]metil]-β-fenilbenzenopropanóico. 3 - [ [ [ [3 - [(aminoiminometil)amino] fenil] carbonil] amino]metil]benzenopropanoato de etilo. Ácido 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]benzeno-propanóico. - 10 - Ácido 3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]ainiuojbenzenopropanóico. 3 - [ [ [ [3 - [(aminoiminometil)amino] fenil] carbonil]amino]metil]-P-fenilbenzeno-propanoato de etilo. Ácido 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]feml]carbonil]amino]metil]-P-fenil- benzenopropanóico. 3-[[[[3-[(aminoiminometil)aniino]fenil]carbonil]amino]metil]-p-metil-benzenopropanoato de 1,1-dimetiletilo. Ácido 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]-P-metil- benzenopropanóico. 3-[[[[3-[(ammoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]-p-etilbenzeno-propanoato de etilo. Ácido 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]-P-etil-benzenopropanóico. Ácido 3-[[[[3-[(aminoiminometíl)amino]fenil]carboml]amino]metil]-P-(l-metil-etil)benzenopropanóico. N-acetil-3 - [[[[3 - [(aminoiminometil)arnino]fenil]carbonil]amino]metil]-P-fenilalanina. Ácido 3- [ [ [3 - [(ammoiminometil)amino] fenil] acetil] amino]benzenopropanóico. Ácido 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]amino]carbonil]ammo]benzeno-propanóico. Ácido 3-[[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]amino]carbonil]aniino]metil]- benzenopropanóico. Ácido 3 - [ [ [ [3 -[[(cianoimino)(metilamino)metil] amino] fenil] carbonil]amino]- metil]-p-fenilbenzenopropanóico. Ácido 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]-PR-metil-benzenopropanóico. Ácido 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]-pS-metil-benzenopropanóico. Ácido (+) 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]-4-clorofeml]carboml]amino]metil]- - 11 - Ι/Αη β-etilbenzenopropanóico. Ácido (±) 3-[[[[3-[(aminoiininometil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]carbonil]-ammo]metil]-P-etilbenzenopropanóico. Ácido (±) P-[3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]fenil]-3,5-difluorobenzenopropanóico. Ácido (±) β- [3-[[[[3- [(aminoiminometil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]carbonil]-amino]metil]fenil]-3,5-difluorobenzenopropanóico. Ácido (±) 3,5-difluoro^-[3-[[[[34(l A^ô^etrahidropirirmdin^dljarnino^enilJ-carboni^aminoJmetilJfenillbenzenopropaiióico. Ácido (±) β-[3-[[[[3-[(aπΰnoiminometil)amino]fenil]carbonil]amίno]metil]fenil]-2-metoxibenzenopropanóico. Ácido (±) 3-[[[[3-[[amino(cianoimmo)metil]amino]fenil]carbonil]amino]metil]-β-metilbenzenopropanóico. Ácido (±) 3-[[[[3-[[amino[(aminocarbonil)imino]metil]amino]fenil]carbonil]- aInino]metil]-β-metilbenzenopΓopanóico. Ácido (±) 3-[[[[3-[(4,5-dihidro-4-oxo-1 H-imidazol-2-il)amino]fenil]carbonil]-amino]metil]-β-metilbeIlzenopropanóico. Ácido (+) 3-[[[[3-[(lH-benziImdazol-2-il)amino]fenil]caΓbonil]amino]metil]-β- metilbenzenopropanóico. Ácido (±) 3-[[[[3-[(5-metoxi-lH-benzimidazol'2-il)amino]fenil]carbonil]amino]-metil]-β-metilbenzenopΓopanóico. Ácido 3-[2-[3-[(4,5-dihidro-lH-iimdazol-2-il)amino]fenil]-2-hidroxietoxi] benzenopropanóico. Ácido 3-[2-[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]etinil]-β-fenilbenzenopΓopanóico. Ácido 3 - [2E- [3 - [(aminoiminometil)amino]fenil] etenil] -β-fenilbenzeno- propanóico. Ácido 3-[2Z-[3-[(ammoimmometil)aInino]feml]etenil]-β-fenilbenzeno- propanóico. - 12 -
    Ácido P-[3-[[[3-L(aminoiminometil)amino]fenil]sulfonil]ammo]feuil]-3,5- dicloro-benzenopropanóico. Ácido P-[3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]sulfonil]amino]feml]-3,5- difluoro-benzenopropanóico. Ácido P-[3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]sulfonil]amino]fenil]-4-fluoro-benzenopropanóico. Ácido P-[3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]sulfonil]amino]fenil]-3,4,5- trifluorobenzenopropanóico. Ácido P- [3 - [ [ [3 -[(aminoiminometil)amino] fenil] sulfonil] amino] fenil]perfluoro-benzenopropanóico. , Ácido P-[3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]sulfonil]amino]fenil]-2,3,5,6- tetrafluorobenzenopropanóico. Ácido 3,5-difluoro-P-[3-[[[3-[[[(femlmetil)amino]carbonil]amino]fenil]sulfonil]-amino]fenil]benzenopropanóico. Ácido 3,5-dilfuoro-P-[3-[[[3-[[[(fenilmetil)imino]metil]amino]fenil]sulfonil]- amino]fenil]benzenopropanóico. Ácido 3-[[3-[(aminoiminometil)amino]feniltío]metil]-P-fenilbenzenopropanóico. Ácido 3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]sulfinil]metil]-P-fenilbeiizeno- propanóico. Ácido 3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]sulfonil]metil]-P-fenilbenzeno- propanóico. Ácido P-[3-[[[3-[[amino[(aminocarbonil)imino]metil]amino]fenil]sulfonil]' amino]fenil]-3,5-diclorobenzenopropanóico. Ácido P-[3-[[[3-[[amino[(aminocarboml)imino]metil]amino]fenil]sulfonil]- amino]fenil]-3,5-difluorobenzenopropanóico. Ácido 3-[[[3-[[(aminoimmometil)amino]fenil]sulfonil]amino]-P-etilbenzeno- propanóico. Acido 3-[[[3-[[amino[(aminocarbonil)imino]metil]amino]feml]sulfonil]ammo]- P-etilbenzenopropanóico. - 13 - Ácido 3-[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]metoxi]-p-fenilbenzenopropaiióico. Ácido 3,5-difluoro-P-[3-[[[3-[( 1,4,5,6-tetrahidropiriimdin-2-il)ammo]fenil]- sulfonil]amino]fenil]benzenopropanóico. Ácido P-[3-[[[3-[(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)amino]fenil]sulfonil]amino]- fenil]-3,5-difluorobenzenopropanóico. Ácido 3-[[3-[(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)amino]fenil]metoxi]-P-fenilbenzeno-propanóico, e P-[3-[[[3-[(aminoiminometil]amino]fenil]sulfonil]amino]fenil]-2-hidroxibenzenopropanoato de sódio.
  6. 6. Composto de acordo com a Reivindicação 1 em que Y é (CHR70)q e q é 0 ou Y é -0-.
  7. 7. Composto de acordo com a Reivindicação 6 em que o composto é seleccionado a partir do grupo que consiste em 3-[[[3-[amino(hidroxiimino)metil]fenil]carbonil]amino]benzenoacetato de etilo. Ácido 3 - [ [[3 -(aminoiminometil)fenil]carbonil] amino]benzenoacético; Ácido 3-[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]etil]benzeno-acético; 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]benzenoacetato de metilo; 3-[[[3-[(aminoiminometil)fenil]carbonil]amino]benzenoacetato de etilo; Ácido 3 - [ [ [ [ 3 - [(aminoiminometil) amino] fenil] carbonil] amino]metil]benzeno- acético; Ácido 3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]benzenoacético; Ácido 2-[3-[3-[3-[(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)amino]fenil]-l-oxo-2-propenil]-fenoxi]acético; Ácido 2-[3-[3-[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]-l-oxopropenil]fenoxi]acético;
    e Acido 3-[[[[3-[(aminoimmometil)amino]fenil]amino]carbonil]amino]fenoxi]-acético.
  8. 8. Composto de acordo com a Reivindicação 1 seleccionado a partir do grupo que consiste em: 3-[(aminoiminometil)amino]-N-[3-(3,4-dihidro-2-oxo-2H-benzopiran-4- il)fenil]benzenossulfonamida; e 3-[(4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-il)amino]-N-[3-(3,4-dihidro-2-oxo-2H-benzopiran-4-il)fenil]benzenossulfonamida;
  9. 9. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de fórmula
    ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que A é
    N—R7 I Re em que Y1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em N-R2,0, e S; R2 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H; alquilo; arilo; hidroxi; alcoxi; ciano; nitro; amino; aminocarbonilo; alquenilo; alquinilo; alquilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de alquilo inferior, halogénio, hidroxilo, haloalquilo, ciano, nitro, carboxilo, amino, alcoxi, arilo ou arilo opcionalmente substituído por um ou mais halogénio, haloalquilo, alquilo Ci-C6, alcoxi, ciano, alquilsulfonilo, alquiltio, nitro, carboxilo, amino, hidroxilo, ácido sulfónico, sulfonamida, arilo, arilo condensado, heterociclos monocíclicos, ou heterociclos monocíclicos condensados; arilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halogénio, haloalquilo, hidroxi, alquilo Ci-C6, alcoxi, metilenodioxi, etilenodioxi, ciano, nitro, alquiltio, alquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, derivados carboxilo, amino, arilo, arilo condensado, heterociclos monocíclico e heterociclo monocíclico condensado; heterociclos monocíclicos; e heterociclos monocíclicos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halogénio, haloalquilo, alquilo Q-Ce, alcoxi, amino, nitro, hidroxi, derivados carboxilo, ciano, alquiltio, alquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, arilo ou arilo condensado; ou R2 tomado em conjunto com R7 forma um heterociclo contendo diazoto, de 4-12 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo Ci-C6, hidroxi, oxo e fenilo; ou R2 tomado em conjunto com R7 forma um anel heteroaromático de 5 membros; ou R2 tomado em conjunto com R7 forma um anel heteroaromático de 5 membros condensado com um grupo fenilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em alcoxi e alcoxicarbonilo; R7 (quando não tomado em conjunto com R2) e R8 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H; alquilo; alquenilo; alquinilo; - 16 - aralquilo; cicloalquilo; bicicloalquilo; arilo; acilu, benzoilo, alquilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de alquilo inferior, halogénio, hidroxi, haloalquilo, ciano, nitro, derivados carboxilo, amino, alcoxi, tio, alquiltio, sulfonilo, arilo, aralquilo, arilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halogénio, haloalquilo, alquilo Q-Cô, alcoxi, metilenodioxi, etilenodioxi, alquiltio, haloalquiltio, tio, hidroxi, ciano, nitro, derivados carboxilo, ariloxi, amido, acilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluoroalcoxi, trifluorometilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, arilo, arilo condensado, heterociclos monocíclico, heterociclos monocíclico condensado; arilo opcionalmente substituído por um ou mais substutintes seleccionados a partir de halogénio, haloalquilo, alquilo Ci-C6, alcoxi, metilenodioxi, etilenodioxi, alquiltio, haloalquiltio, tio, hidroxi, ciano, nitro, derivados carboxilo, ariloxi, amido, acilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluoroalcoxi, trifluorometilsulfonilo, alquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, arilo, arilo condensado, heterociclos monocíclicos, ou heterociclos monocíclicos condensados; heterociclos monocíclicos; heterociclos monocíclicos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halogénio, haloalquilo, alquilo Ci-Cô, alcoxi, ariloxi, amino, nitro, hidroxi, derivados carboxilo, ciano, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, arilo condensado; heterociclicalquilos monocíclicos ou bicíclicos; -SO2R10 em que R10 é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilo, arilo e heterociclos monocíclicos, todos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em halogénio, haloalquilo, alquilo, alcoxi, ciano, nitro, amino, acilamino, trifluoroalquilo, amido, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilamino, dialquilamino, trifluorometiltio, trifluoroalcoxi, trifluorometilsulfonilo, arilo, ariloxi, tio, alquiltio, e heterociclos monocíclicos; e - 17 - Ο II -C-R10 em que R10 é definido anteriormente; ou NR e R tomados em conjunto formam um anel monocíclico ou bicíclico contendo um monoazoto de 4-12 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de alquilo Q-Cô, derivados carboxilo, arilo ou hidroxi e em que o referido anel contém opcionalmente um heteroátomo seleccionado a partir do grupo que consiste em 0, N e S; R5 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H, alquilo, alquenilo, alquinilo, benzilo, e fenetilo; . ou A é : Y*
    I R5 em que Y2 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio; alquilo; cicloalquilo; bicicloalquilo; arilo; heterociclos monocíclico; alquilo opcionalmente substituído por arilo o qual também pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halo, haloalquilo, alquilo, nitro, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilo, ou arilo condensado; arilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilo, arilo condensado, nitro, metilenodioxi, etilenodioxi, ou alquilo; alquinilo; alquenilo; -S-R9 e -O-R9 em que R9 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H; alquilo; aralquilo; arilo; alquenilo; e alquinilo; ou R9 tomado em conjunto com R7 forma um anel heterocíclico contendo enxofre e oxigénio contendo um monoazoto de 4-12 membros; - 18 - - 18 - / l/Uu c-v^~ e R5 e R7 são como definidos anteriormente; ou Y2 (quando Y2 é carbono) tomado em conjunto com R7 forma um anel contendo monoazoto de 4-12 membros opcionalmente substituído por alquilo, arilo ou hidroxi; ou A é seleccionado a partir do grupo que consiste em
    ou N—OH h2n'^v| Z1, Z2, Z4 e Z5 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H; alquilo; hidroxi; alcoxi; ariloxi; aralcoxi; halogénio; haloalquilo; haloalcoxi; nitro; amino; aminoalquilo; alquilamino; dialquilamino; ciano; alquiltio; alquilsulfonilo; derivados carboxilo; acetamida; arilo; arilo condensado; cicloalquilo; tio; heterociclos monocíclico; heterociclos monocíclicos condensados, e A, em que A é definido anteriormente; B é seleccionado a partir do grupo que consiste em O JJ -C0NRS0-(CH2)p- -SO2NRM—, -"ff -NH—{CH2)p- H -C02-(CH2)P, -CH2CH2-, alquenileno e alquinileno opcionalmente substituído por oxo; -CH20-; -S-CH2; O —CH=CH
    ° Ϊ ?H —S-CHj—S-CH2-;—CH-Ch^O—e Ô - 19 -
    em que p é um inteiro seleccionado a partir do grupo que consiste em 0, l c 2, em que n é um inteiro seleccionado a partir do grupo que consiste em 0,1,2 e 3· R50 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H e alquilo; Y é seleccionado a partir do grupo que consiste em -(CHR70)q - e -0-;
    em que q é um inteiro seleccionado a partir do grupo que consiste em 0 e 1; R70 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H, alquilo, arilo e arilo substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi; halogénio; haloalquilo; haloalcoxi; nitro; amino; aminoalquilo; alquilamino; dialquilamino; ciano; alquiltio; alquilsulfonilo; derivados carboxilo; acetamida; arilo, arilo condensado; cicloalquilo; tio; heterociclos monocíclicos; heterociclos monocíclicos condensados; t é um inteiro 0,1 ou 2;
    R é X-R3 em que X é seleccionado a partir do grupo que consiste em O, S e NR4, em que R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio; alquilo; alquenilo; alquinilo; haloalquilo; arilo; arilalquilo; açúcares; esteróides e no caso do ácido livre, todos os seus sais farmaceuticamente aceitáveis; ou -XR3 é
    e Yé
    - 20 - HH
    em que o grupo X-R3 está ligado ao fenilo do grupo Y na posição orto para formar uma lactona; Y3 e Z3 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, alquilo, arilo, cicloalquilo e aralquilo; R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio; alquilo; arilo; O * 00 1 —N—C—RS* ,-NH-C—O—R12, ^Í|"R12 H H O -NHS02-R1*. -NH-C-NHR12; R12 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo e arilo; R51 é seleccionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinilo substituído por N, piperidinilo e morfolinilo; e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 9 em que Y é (CHR70)q ou -O-.
  11. 11. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 10 em que Y é (CHR70)q, q é 0 ou 1.
  12. 12. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 11 de fórmula - 21 -
    COR
  13. 13. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 12 em que o composto é seleccionado a partir do grupo que consiste em
    Ácido p-[3-[[[[3-(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]fenil]-3,5-diclorobenzenopropanóico; Ácido 3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]sulfonil]amino]-P-fenilbenzeno-propanóico. Ácido 3 - [ [ [3 - [(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil] amino]-P-fenilbenzeno- propanóico; 3 - [ [ [3- [(aminocarbonil)amino] fenil] carbonil] amino] - β-fenilbenzenopropanoato de 1,1-dimetiletilo; Ácido 3-[[[3-[(aminocarbonil)amino]fenil]carboni]]amino]-p-fenilbenzeno-
    propanóico. Ácido 3 - [ [ [4- [(aminoiminometil)amino] fenil] sulfonil]metilamino] - p-fenil- benzenopropanóico. 3 -[ [ [3 - [(aminocarbonil)amino] fenil] sulfonil] amino] - β-fenilbenzenopropanoato de 1,1-dimetiletilo; Ácido 3-[[[3-[(aminocarbonil)amino]fenil]sulfonil]amino]-p-fenilbenzeno- propanóico. 3- [[ [3 - [(aminotioxocarbonil)amino] fenil] sulfonil] amino] - β -fenilbenzeno-propanoatode 1,1-dimetiletilo; Ácido 3-[[[3-[(aminotioxometil)amino]fenil]sulfonil]amino]-P-fenilbenzeno- - 22 - l/ÍA^Uj <~2aÀ&^ propanóico. / Acido 3-[ [ [3 - [(aminoiminometil)amino]fenil]metil] amino]-β-fenilbenzeno- propanóico. 3-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]sulfonil]amino]-P-fenilbenzeno-propanoato de 1,1-dimetiletilo; Ácido 3 - [ [ [3 - [ [ [(fenilmetil)amino] carbonil]amino] fenil] sulfonil] amino] - β-fenil-benzenopropanóico. 3-[[[3-[[(cianoimino)(metiltio)metil]amino]fenil]sulfonil]amino]-P-fenilbenzeno-propanoatode 1,1-dimetiletilo; 3-[[[3-[[amino(cianoimino)metil]amino]fenil]sulfoml]amino]-P-fenilpropanoato de 1,1-dimetiletilo; Ácido 3-[[[3-[[amino[(aminocarbonil)imino]metil]amino]fenil]sulfonil]ammo]-P-fenilbenzenopropanóico. 3 - [2- [3 - [(aminoiminometil)amino] fenil] etil] - P-fenilbenzenopropanoato de etilo; Ácido 3-[2-[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]etil]-p-fenilbenzenopropanóico. 3 - [ [ [ [3 -(aminoiminometil)fenil]carbonil] amino]metil]benzenopropanoato de etilo; 3 - [ [ [ [3 - [aminoiminometil] fenil] carbonil] amino]metil]benzenopropanoato de etilo; Ácido 3-[[[[3-(aminoiminometil)feml]carboml]amino]metil]benzenopropanóico. Ácido 3 - [[ [[3 - [(aminotioxometil)amino] fenil] carbonil] amino]metil]benzeno- propanóico. Ácido 3 - [ [ [ [3 - [(aminotioxometil)amino]fenil] carbonil]amino]metil]benzeno- propanóico. 3-[[[[3-[(aminocarbonil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]benzenopropanoato de etilo; Ácido 3-[[[[3-[(aminocarbonil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]benzeno-propanóico. 3-[[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]metil]benzeno- - 23 -propanoato de etilo; Ácido 3 -[[ [[3 - [[ [(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]metil]- benzenopropanóico. 3-[ [ [ [3 - [ [ [(fenilmetil)amino]carbonil] amino] fenil] carbonil]amino]metil] - β -fenilbenzenopropanoato de etilo; Ácido 3-[[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]metil]-p- fenilbenzenopropanóico. 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]benzenopropanoato de etilo; Ácido 3-[[[[3-[(aminoinimometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]benzeno- propanóico. Ácido 3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]feniI]carbonil]amino]benzenopropanóico. 3 - [ [ [[3 - [(aminoiminometil)amino]feml]carbonil]amino]metil]-P-fenilbenzeno-propanoato de etilo; Ácido 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]-P-fenil- benzenopropanóico. 3- [ [ [ [3 - [(aminoiminometil)amino] fenil] carbonil] amino]metil] - p-metilbenzenopropanoato de 1,1-dimetiletilo; ‘ Ácido 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]-p-metil- benzenopropanóico. 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]-P-etilbenzeno-propanoato de etilo; Ácido 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]-P-etil- benzenopropanóico. Ácido 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]-P-(l-metil-etil)benzenopropanóico. N-acetil-3-[[[[3-[(aminoiminometil)aniino]fenil]carbonil]amino]metil]- fenilalanina. Ácido 3-[[[3-[(ammoiminometil)amino]fenil]acetil]amino]benzenopropanóico.
    / / - 24 - Ácido 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]amino]carbonil]amino]beu2eno-propanóico. Ácido 3 -[ [ [[ [3 -[(aminoiminometil)amino] fenil] amino] carbonil] anunojmetil]- benzenopropanóico. Ácido 3-[[[[3-[[(cianoimino)(metilamino)metil]amino]fenil]carbonil]amino]-metil]-P-fenilbenzenopropanóico. Ácido 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]-pR-metil-benzenopropanóico. Ácido 3-[[[[3 - [(aminoiminometil)amino] fenil] carbonil] amino]metil]- pS-metil- benzenopropanóico. Ácido (+) 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]-4-clorofenil]carbonil]amino]metil]-P-etilbenzenopropanóico. Ácido (±) 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]carbonil]-amino]metil]-p-etilbenzenopropanóico. Ácido (±) β- [3 - [[ [ [3 - [(aminoiminometil)amino]fenil] carbonil]amino]metil] fenil]-3,5-difluorobenzenopropanóico. Ácido (±) P-[3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]-5-(trifluorometil)fenil]carbonil]-amino]metil]fenil]-3,5-difluorobenzenopropanóico. Ácido (±) 3,5-dilfuoro-p-[3-[[[[3-[(l,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]-carbonil]amino]metil]fenil]benzenopropanóico. Ácido (±) P-[3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]aniino]metil]fenil]-2-metoxibenzenopropanóico. Ácido (±) 3-[[[[3-[[amino(cianoimino)metil]amino]fenil]carbonil]amino]metil]-β-metilbenzenopropanóico. Ácido (±) 3-[[[[3-[[amino[(aminocarbonil)imino]metil]ammo]fenil]carbonil]-amino]metil]-p-metilbenzenopropanóico. Ácido (±) 3-[[[[3-[(4,5-dihidro-4-oxo-lH-imidazol-2-il)amino]fenil]carbonil]-amino]metil]-P-metilbenzenopropanóico. Ácido (±) 3-[[[[3-[(lH-benzimidazol-2-il)amino]fenil]carboml]amino]metil]-P- l/Ltoj - 25 -metilbenzenopropanóico. Ácido (±) 3-[[[[3- [(5-metoxi-1 H-benzimidazol-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]-metil]-P*metilbenzenopropanóico. Ácido 3-[2-[3-[(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)amino]fenil]-2-hidroxietoxi]- benzenopropanóico. Ácido 3-[2-[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]etinil]-p-fenilbenzenopropanóico. Ácido 3-[2E-[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]etenil]-P-fenilbenzeno- propanóico. Ácido 3 - [2Z- [3 - [(aminoiminometil)amino]fenil] etenil] - P-fenilbenzeno- propanóico. » Ácido P-[3-[[[3-[(aminoiminometil)amino] fenil] sulfonil] amino] fenil]-3,5 - dicloro-benzenopropanóico. Ácido P* [3 - [ [ [3- [(aminoiminometil)amino] fenil] sulfonil] amino] fenil]-3,5- difluoro-benzenopropanóico. Ácido P-[3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]sulfonil]amino]fenil]-4-fluoro-benzenopropanóico. Ácido P-[3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]sulfonil]amino]fenil]-3,4,5-tri-fluorobenzenopropanóico. Ácido p-[3-[[[3-[(aminoiminometil)amino] fenil] sulfonil] amino] fenil]perfluoro-benzenopropanóico. Ácido P-[3-[[[3-[(aminoiminometil)amino] fenil] sulfonil] amino] fenil] -2,3,5,6- tetrafluorobenzenopropanóico. Ácido 3,5-dilfuoro-p-[3-[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carboml]amino]fenil]sulfonil]-amino]fenil]benzenopropanóico. Ácido 3,5-difluoro-P-[3-[[[3-[[[(fenilmetil)imino]metil]amino]fenil]sulfonil]- amino]fenil]benzenopropanóico. Ácido 3 - [ [3 - [(aminoiminometil)amino] feniltio]metil]- P-fenilbenzenopropanóico. Ácido 3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]sulfinil]metil]-p-fenilbenzeno-propanóico. - 26 - Ácido 3-[[[3-[(aminoiminometíl)amino]fenil]sulfonil]meLil]-P-fenilbeiizeno-propanóico. Ácido β - [3 - [ [ [3 - [ [amino[(aminocarbonil)imino]metil] amino] fenil] sulfonil] - amino] fenil] -3,5 -diclorobenzenopropanóico. Ácido β· [3 - [ [ [3 - [ [amino [(aminocarbonil)imino]metil]amino] fenil]sulfonil]- amino]fenil]-3,5-difluorobenzenopropanóico. Ácido 3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]sulfonil]amino]-P-etilbenzeno- propanóico. Ácido 3-[[[3-[[amino(aminocarbonil]imino]metil]amino]fenil]sulfonil]amino]-P-etilbenzenopropanóico. Ácido 3 - [ [3 - [(aminoiminometil)amino] fenil]metoxi] - β-fenilbenzenopropanóico. Ácido 3,5-difluoro-P-[3-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]- sulfonil]amino]fenil]benzenopropanóico. Ácido p-[3-[[[3-[(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)amino]fenil]sulfonil]amino]- fenil]-3,5-difluorobenzenopropanóico. Ácido 3-[[3-[(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)amino]fenil]metoxi]-p-fenilbenzeno-propanóico. β- [3 - [ [ [3 - [(aminoiminometil)amino] fenil] sulfonil] amino] fenil]-2-hidroxi-benzenopropanoato de sódio. 3 - [ [ [3 -[amino(hidroxiimino)metil] fenil]carbonil] amino]benzenoacetato de etilo. Ácido 3-[[[3-(aminoiminometil)fenil]carbonil]amino]benzenoacético. Ácido 3-[2-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]etil]benzeno- acético. 3 - [ [ [ [3- [(aminoiminometil)amino] fenil] carbonil] amino]metil]benzenoaceato de metilo. 3-[[[3-(aminoiminometil)fenil]carbonil]amino]benzenoacetato de etilo. Ácido 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]benzeno- acético. Ácido 3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]benzenoacético. - 27 -
    Ácido 2-[3-[3-[3-[(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)amino]fenil]-1 -oxo-2-propenil]-fenoxi]acético. Ácido 2-[3-[3-[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]-l-oxopropenil]fenoxi]acético. e Ácido [3-[[[[3-[(aminoiminometil)ammo]fenil]amino]carbonil]amino]fenoxi]-acético.
  14. 14. Composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 9 em que o composto é seleccionado a partir do grupo que consiste em: 3 - [(aminoiminometil)amino]-N-[3-(3,4-dihidro-2-oxo-2H-benzopiran-4- il)fenil]benzenossulfonamida; e 3-[(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)amino]-N-[3-(3,4-dihidro-2-oxo-2H- benzopiran-4-il)-fenil]benzenossulfonamida.
  15. 15. Utilização de um composto de fórmula A
    / '•ή I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que
    Υΐ X —ΝΓ^Ν—Rr I I R5 Ra em que Y1 é seleccionado a partir do grupi que consiste em N-R2,0, e S; R2 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H; alquilo; arilo; hidroxi; alcoxi; ciano; nitro; amino; aminocarbonilo; alquenilo; alquinilo; alquilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de alquilo inferior, halogénio, hidroxilo, haloalquilo, ciano, nitro, carboxilo, amino, alcoxi, arilo ou arilo opcionalmente substituído por um ou mais halogénio, haloalquilo, alquilo Q-Cô, alcoxi, ciano, alquilsulfonilo, alquiltio, nitro, carboxilo, amino, hidroxilo, ácido sulfónico, sulfonamida, arilo, arilo condensado, heterociclos monocíclicos, ou heterociclos monocíclicos condensados; arilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halogénio, haloalquilo, hidroxi, alquilo Ci-C6> alcoxi, metilenodioxi, etilenodioxi, ciano, nitro, alquiltio, alquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, derivados carboxilo, amino, arilo, arilo condensado, heterociclos monocíclico e heterociclo monocíclico condensado; heterociclos monocíclicos; e heterociclos monocíclicos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halogénio, haloalquilo, alquilo Ci-C6, alcoxi, amino, nitro, hidroxi, derivados carboxilo, ciano, alquiltio, alquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, arilo ou arilo condensado; ou R2 tomado em conjunto com R7 forma um heterociclo contendo um diazoto de 4-12 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em alquilo Ci-C6, hidroxi, oxo e fenilo; ou R2 tomado em conjunto com R7 forma um anel hctcroaromático de 5
    7 - 29 -membros; ou R2 tomado em conjunto com R7 forma um anel heteroaromático de 5 membros condensado com um grupo fenilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em alcoxicarbonilo e alcoxi; R7 (quando não tomado em conjunto com R2) e R8 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H; alquilo; alquenilo; alquinilo; aralquilo; cicloalquilo; bicicloalquilo; arilo; acilo; benzoilo; alquilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de alquilo Q-Cô, halogénio, hidroxi, haloalquilo, ciano, nitro, derivados carboxilo, amino, alcoxi, tio, alquiltio, sulfonilo, arilo, aralquilo, arilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halogénio, haloalquilo, alquilo Ci-C6, alcoxi, metilenodioxi, etilenodioxi, alquiltio, haloalquiltio, tio, hidroxi, ciano, nitro, derivados carboxilo, ariloxi, amido, acilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluoroalcoxi, trifluorometilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, arilo, arilo condensado, heterociclos monocíclico, heterociclos monocíclico condensado; arilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halogénio, haloalquilo, alquilo CrCô, alcoxi, metilenodioxi, etilenodioxi, alquiltio, haloalquiltio, tio, hidroxi, ciano, nitro, derivados carboxilo, ariloxi, amido, acilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, trifluoroalcoxi, trifluorometilsulfonilo, alquilsulfonilo, ácido sulfónico, sulfonamida, arilo, arilo condensado, heterociclos monocíclicos, ou heterociclos monocíclicos condensados; heterociclos monocíclicos; heterociclos monocíclicos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halogénio, haloalquilo, alquilo CpCô, alcoxi, ariloxi, amino, nitro, hidroxi, derivados carboxilo, ciano, alquiltio, alquilsulfonilo, arilo, arilo condensado; heterociclicalquilos monocíclicos e bicíclicos; -SO2R10 em que R10 é seleccionado a partir do grupo que consiste em alquilo, arilo e heterociclos - 30 -
    7 monocíclicos, todos opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em halogénio, haloalquilo, alquilo, alcoxi, ciano, nitro, amino, acilamino, trifluoroalquilo, amido, alquilaminosulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, alquilamino, dialquilamino, trifluorometiltio, trifluoroalcoxi, trifluorometilsulfonilo, arilo, ariloxi, tio, alquiltio, e heterociclos monocíclicos; e O
    em que R10 é definido anteriormente; 7 6 # ou NR e R tomados em conjunto formam um anel monocíclico ou bicíclico contendo um monoazoto de 4-12 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de alquilo C1-C6, derivados carboxilo, arilo ou hidroxi e em que o referido anel contém opcionalmente um heteroátomo seleccionado a partir do grupo que consiste em O, N e S; R5 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H, alquilo, alquenilo, alquinilo, benzilo, e fenetilo; ou A é:
    Rs em que Y2 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio; alquilo; cicloalquilo; bicicloalquilo; arilo; heterociclos monocíclico; alquilo opcionalmente substituído por arilo o qual também pode ser opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halo, - 31 - Ι/Λη haloalquilo, alquilo, nitro, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilo, ou arilo condensado; arilo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir de halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilo, arilo condensado, nitro, metilenodioxi, etilenodioxi ou alquilo; alquinilo; alquenilo; -S-R9 e -O-R9 em que R9 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H; alquilo; aralquilo; arilo; alquenilo; e alquinilo; ou R9 tomado em conjunto com R7 forma anel heterocíclico contendo enxofre e oxigénio contendo um monazoto de 4-12 membros; e R5 e R7 são como definidos anteriormente; ou Y2 (quando Y2 é carbono) tomado em conjunto com R7 forma anel contendo um monoazoto de 4-12 membros opcionalmente substituído por alquilo, arilo ou hidroxi; ou A é seleccionado a partir do grupo que consiste em
    ou N—OH HzN^} Z1, Z2, Z4 e Z5 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H; alquilo; hidroxi; alcoxi; ariloxi; aralcoxi; halogénio; haloalquilo; haloalcoxi; nitro; amino; aminoalquilo; alquilamino; dialquilamino; ciano; alquiltio; alquilsulfonilo; derivados carboxilo; acetamida; arilo; arilo condensado; cicloalquilo; tio; heterociclos monocíclico; heterociclos monocíclicos condensados, e A, em que A é definido anteriormente; B é seleccionado a partir do grupo que consiste em - 32 -
    Ο
    NH—(CHaJp-, -CONR5°-(CH2)p- -SO2NR50—, -C02-(CH2)2~, -CH2CH2-, alquenileno e alquinileno opcionalinentc substituído por oxo; -CH20-; -S-CH2; —CH=CH
    9 9 f —S-CH2—;—S-CH2—; —CH-CH2O— « O em que p é um inteiro seleccionado a partir do grupo que consiste em 0,1 e 2; em que n é um inteiro seleccionado a partir do grupo que consiste em 0, 1, 2 e 3; R50 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H e alquilo; Y é seleccionado a partir do grupo que consiste em -(CHR70)q - e -O-; em que q é um inteiro seleccionado a partir do grupo que consiste em 0 e 1; R é seleccionado a partir do grupo que consiste em H, alquilo, arilo e arilo substituído por um ou mais substituintes seleccionados a partir do grupo que consiste em H, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, aralcoxi; halogénio; haloalquilo; haloalcoxi; nitro; amino; aminoalquilo; alquilamino; dialquilamino; ciano; alquiltio; alquilsulfonilo; derivados carboxilo; acetamida; arilo, arilo condensado; cicloalquilo; tio; heterociclos monocíclicos; heterociclos monocíclicos condensados; t é um inteiro 0,1 ou 2; R é X-R3 em que X é seleccionado a partir do grupo que consiste em O, S e NR4, em que R3 e R4 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio; alquilo; alquenilo; alquinilo; haloalquilo; arilo;
    - 33 -arilalquilo; açúcares; esteróides e no caso do ácido livre, todos os seus sais farmaceuticamente aceitáveis; ou -XR3 é
    e Yé
    em que o grupo X-R3 está ligado ao fenilo do grupo Y na posição orto para formar uma lactona; Y3 e Z3 são independentemente seleccionados a partir do grupo que consiste em H, alquilo, arilo, cicloalquilo e aralquilo; R1 é seleccionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio; alquilo; arilo; 0 ° 0_ Ϊ —N—C—R5'. -NH-C-O-R’2, -"{j R'2 H H 0 -NHS02-R»2. —NH—C-NHR'2; . R12 é seleccionado a partir do grupo que consiste em H, alquilo, cicloalquilo, aralquilo e arilo; e - 34 - R31 é seleccionado a partir do grupo que consiste em pirrolidinilo substituído por N, piperidinilo e morfolinilo, para preparação de um medicamento para o tratamento de doenças mediadas por integrina θνβ3 num mamífero que precise de tal tratamento.
  16. 16. Utilização de acordo com a Reivindicação 15 em que o composto é seleccionado a partir do grupo que consiste em Ácido P-[3-[[[[3-(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]fenil]-3,5- diclorobenzenopropanóico. Ácido 3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]sulfonil]amino]-p-fenilbenzeno- propanóico. Ácido 3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]-P-fenilbenzeno- propanóico. 3 - [ [ [3 - [(aminocarbonil)amino] fenil] carbonil] amino]-β-fenilbenzenopropanoato de 1,1-dimetiletilo. Ácido 3-[[[3-[(aminocarbonil)amino]fenil]carbonil]amino]^-fenilbenzeno- propanóico. Ácido 3 - [ [ [4- [(aminoiminometil)amino] fenil] sulfonil]metilamino]^-fenil- benzenopropanóico. 3-[[[3-[(aminocarbonil)amino]fenil]sulfonil]amino]-β-fenilbenzenopropanoato de 1,1-dimetiletilo. Ácido 3 - [ [ [3 - [(aminocarbonil)amino] fenil] sulfonil]amino] - β -fenilbenzeno- propanóico. 3 - [ [ [3 - [(aminotioxometil)amino] fenil] sulfonil] amino]- β-fenilbenzenopropanoato de 1,1-dimetiletilo. Ácido 3-[[[3-[(aminotioxometil)amino]fenil]sulfonil]amino]^-fenilbenzeno- propanóico. Ácido 3‘[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]metil]amino]^-fenilbenzeno-prnpanóico. 3-[[[3-[[[(femlmetil)amino]carbonil]amino]fenil]sulfonil]amino]^-fenilbenzeno- - 35 -
    propanoato de 1,1-dimetiletilo. Ácido 3- [[ [3 - [ [ [(fenilmetil)amino] carbonil] amino] fenil] sulfonil] amino]- β-fenil-benzenopropanóico. 3 -[ [ [3 - [ [(cianoimino)(metiltio)metil] amino] fenil] sulfonil] amino] - β-fenilbenzeno-propanoato de 1,1-dimetiletilo. 3 - [ [[3 - [ [amino(cianoimino)metil] amino] fenil] sulfonil] amino]- β-fenilpropanoato de 1,1-dimetiletilo. Ácido 3-[[[3-[[amino[(aminocarbonil)imino]metil]amino]fenil]sulfonil]amino]-β-fenilbenzenopropanóico. 3-[2-[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]etil]^-fenilbenzenopropanoato de etilo. Ácido 3-[2-[3-[(aminoinunometil)amino]fenil]etil]^-fenilbenzenopropanóico. 3-[[[[3-(aminoiminometil)fenil]carbonil]amino]metil]benzenopropanoato de etilo. 3 - [[ [ [3 -[aminoiminometil] fenil] carbonil] amino]metil]benzenopropanoato de etilo. Ácido 3-[[[[3-(aminoiminometil)fenil]carbonil]amino]metil]benzenopropanóico. Ácido 3-[[[[3-[(aminotioxometil)amino]fenil]carbonilo]amino]metil]benzeno-propanóico. Ácido 3-[[[[3-[(anMnotioxometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]^-benzeno-propanóico. 3-[[[[3-[(aminocarbonil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]benzenopropanoato de etilo. Ácido 3 - [ [[[3 -[(aminocarbonil)amino] fenil] carbonil] ] amino]metil]benzeno- propanóico. 3-[[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]metil]benzeno-propanoato de etilo. Ácido 3 -[ [[ [3 -[ [ [(fenilmetil)axnino] carbonil] amino] fenil] carbonil] amino]metil] - benzenopropanóico. 3-[[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]metil]-β-
    - 36 -fenilbenzenopropanoato de etilo. Ácido 3-[[[[3-[[[(fenilmetil)amino]carbonil]amino]fenil]carbonil]amino]metil]-P-fenilbenzenopropanóico. 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]benzenopropanoato de etilo. Ácido 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]]amino]metil]benzeno- propanóico. Ácido 3-[[[3-[(aminoiminometil)aimno]fenil]carbonil]ainino]benzenopropanóico. 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carboml]amino]metil]-P-fenilbenzenopropanoato de etilo. Ácido 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]-P-fenil-benzenopropanóico. 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]-P-metilbenzeno-propanoatode 1,1-dimetiletilo. Ácido 3-[[ [ [3 - [(aminoiminometil)amino] fenil] carbonil] amino] metil] - β-metil- benzenopropanóico. 3 - [ [ [ [3 - [(aminoiminometil)amino] fenil] carbonil] amino]metil] - β-etilbenzeno-propanoato de etilo. Ácido 3 - [ [ [ [3 - [(aminoiminometil)amino] fenil] carbonil] amino]metil] - β -etil- benzenopropanóico. Ácido 3-[[[[3-[(aminoiminometil)aπlino]fenil]carbonil]amino]metil]-β-(l-metil-etil)benzenopropanóico. N-Acetil-3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]- fenilalanina. Ácido 3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]acetil]amino]benzenopropanóico. Ácido 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]amino]carbonil]amino]benzeno-propanóico. Ácido 3-[[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]amino]carbonil]amino]metil]-benzenopropanóico. - 37 - Ácido 3-[[[l3-Ll(cianoimmoXmetilamno)metil]amino]fenil]carboml]amino]-metil]-P-femlbenzenopropanóico. Ácido 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]-PR-metil-benzenopropanóico. Ácido 3 - [ [ [ [3 - [(aminoiminometil)amino] feniljcarbonil] amino]metil] - β S-metil- benzenopropanóico. Ácido (±) 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]-4-clorofenil]carbonil]amino]metil]-β-etilbenzenopropanóico. Ácido (±) 3-[[[[3-[(aimnoiminometil)amino]-5-(trifluorometil)fenil3carbonil]- amino]metil]^-etilbenzenopropanóico. , Ácido (±) 3-[[[[3-[(aminoiminometil)ammo]fenil]carbonil]amino]metil]feml]-3,5-difluorobenzenopropanóico. Ácido (±) β-[3-[[[[3-[(aIninoiImnometil)amino]-5-trifluorometil)feml]caΓbonil]-amino]metil]fenil]-3,5-difluorobenzenopropanóico. Ácido (±) 3,5-(ϋ1ίυοΓθ-β-[3-[[[[3-[(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]-carbonil]amino]metil]fenil]benzenopropanóico. Ácido (+) β-[3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]fenil]-2-metoxibenzenopropanóico. Ácido (±) 3-[[[[3-[amino(cianoinuno)metil]amino]fenil]carbonil]amino]metil]^-metilbenzenopropanóico. Ácido (±) 3-[[[[3-[[amino[(aimnocarbonil)imino]metil]amino]fenil]carbonil]-amino]metil]-β-metilbenzenopropanóico. Ácido (±) 3-[[[[3-[4,5-dihidro-4-oxo-lH-imidazol-2-il)amino]fenil]carbonil]-amino]metil]^-metilbenzenopropanóico. Ácido (±) 3-[[[[3-[(lHd5enziinidazol-2-il)amino]fenil]carbonil]amino]metil]^-metilbenzenopropanóico. Ácido (±) 3-[[[[3-[(5-metoxi-lH-benzimidazol-2-il)amino]fenil]carboxiil]amino]-meti1]-β-metilbenzenopropanóico. Ácido 3-[2-[3-[(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)amino]fenil]-2-hidroxietoxi]- - 38 - benzenopropanóico. / Acido 3-[2-[3-[(ammoiimnometil)amino]fenil]etinil]-P-fenilbenzenopropanóico. Ácido 3 - [2E- [3 - [(aminoiminometil)amino]fenil]etenil]-P-fenilbenzeno- propanóico. Ácido 3-[2Z-[3 - [(aminoiminometil) amino] fenil] etenil] - β - fenilbenzeno- propanóico. Ácido P-[3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]sulfonil]amino]fenil]-3,5- diclorobenzenopropanóico. Ácido P-[3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]sulfonil]amino]fenil]-3,5- φ difluorobenzenopropanóico. Ácido P-[3-[[[3-f(aminoiminometil)amino]fenil]sulfonil]amino]fenil]-4-fluoro-benzenopropanóico. Ácido P-[3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]sulfonil]amino]fenil]-3,4,5- trilfuorobenzenopropanóico. Ácido P-[3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]sulfonil]amino]fenil]perfluoro- benzenopropanóico. Ácido P-[3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]sulfonil]amino]fenil]-2,3,5,6- tetrafluorobenzenopropanóico. Ácido 3,5-dilfuoro-P-[3-[[[3-[[[(fenibnetil)amino]carbonil]amino]fenil]sulfonil]-amino] fenil]benzenopropanóico. Ácido 3,5-dilfuorO'P-[3-[[[3-[[[(fenilmetil)imino]metil]amino]feml]sulfonil]- amino]fenil]benzenopropanóico. Ácido 3-[[3-[(aminoiminometil)amino]feniltio]metil]-p-fenilbenzenopropanóico. Ácido 3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]sulfinil]metil]-P-fenilbenzeno- propanóico. Ácido 3 - [ [ [3 - [(aminoiminometil)amino] fenil] sulfonil]metil] -β-fenilbenzeno- propanóico. Ácido P-[3-[[[3-[[amino[(aminocarbonil)imino]metil]amino]fenil]sulfonil]- amino] fenil] -3,5 -diclorobenzenopropanóico. - 39 - Ι/Αη Ácido P'[3-[[[3-[[amino[(aminocarbonil)iniino]iiietil]amiiio]fenil]sulfoiiil]- amino]fenil]-3,5-difluorobenzenopropanóico. Ácido 3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]sulfonil]amino]-P-etilbenzeno- propanóico. Ácido 3-[[[3-[[amino[(aminocarbonil)imino]metil)amino]fenil]sulfonil]amino]-β-etilbenzenopropanóico. Ácido 3-[[3-[(aimnoiminometil)amino]fenil]metoxi]-P-fenilbenzenopropanóico. Ácido 3,5-difluoro-P-[3-[[[3-[(l,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)amino]fenil]- sulfonil]amino]fenil]benzenopropanóico. Ácido P-[3-[[[3-[(4,5-dihidro-1 -imidazol-2-il)amino]fenil]sulfonil]ammo]fenil]-3,5-difluorobenzenopropanóico. Ácido 3-[[3-[(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)amino]fenil]metoxi]-P-fenilbenzeno-propanóico. β- [3 - [ [ [3 - [(aminoiminometil)amino] feniljsulfonil] amino] fenil]-2-hidroxi-benzenopropanoato de sódio. 3 - [ [[3- [amino(hidroxiimino)metil] fenil]carbonil] amino]benzenoacetato de etilo. Ácido 3-[[[3-(aminoiminometil)fenil]carbonil]amino]benzenoacétíco. Ácido 3- [2- [ [ [3 - [(aminoiminometil)amino] fenil] carbonil] amino] etil]benzeno- acético. 3-[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]benzenoacetato de metilo. 3-[[[3-(aminoiminometil)fenil]carbonil]amino]benzenoacetato de etilo. / Acido 3'[[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]metil]benzeno-acético. Ácido 3-[[[3-[(aminoiminometil)amino]fenil]carbonil]amino]benzenoacético. Ácido 2-[3-[3-[3-[(4,5-dihidro-lH-2-il)amino]fenil]-l-oxo-2-propenil]fenoxi]-acético. Ácido 2-[3-[3-[3 - [(aminoiminometil)amino] -1 -oxopropenil] fenoxi]acético. Ácido 3 - [ [ [ [3 - [(aminoiminometil)amino] fenil] amino] carbonil] amino] fenoxi] - - 40 - 1/ίΛη acético. 3-[(aminoiminometil)amino]-N-[3-(3,4-dihidro-2-oxo-2H-benzopiran-4- il)fenil]benzenossulfonamida. e 3-[(4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)amino]-N-[3-(3,4-dihidro-2-oxo-2H- benzopiran-4-il)-fenil]benzenossulfonamida.
  17. 17. Utilização de acordo com a Reividnidação 15 em que a doença tratada é metastase de tumor.
  18. 18. Utilização de acordo t com a Reivindicação 16 em que a doença tratada é metastase de tumor.
  19. 19. Utilização de acordo com a Reivindicação 15 em que a doença tratada é crescimento sólido de tumor.
  20. 20. Utilização de acordo com a Reivindicação 16 em que a doença tratada é crescimento sólido de tumor .
  21. 21. Utilização de acordo com a Reivindicação 15 em que a doença tratada é angiogenese.
  22. 22. Utilização de acordo com a Reivindicação 16 em que a doença tratada é angiogenese.
  23. 23. Utilização de acordo com a Reivindicação 15 em que a doença tratada é osteoporose.
  24. 24. Utilização de acordo com a Reivindicação 16 em que a doença tratada é osteoporose. - 41 -
  25. 25. Utilização de acordo com a Reivindicação 15 em que a doença tratada é hipercalcemia humoral maligna.
  26. 26. Utilização de acordo com a Reivindicação 16 em que a doença tratada é hipercalcemia humoral maligna.
  27. 27. Utilização de acordo com a Reivindicação 15 em que a doença tratada é migração de células de músculo liso.
  28. 28. Utilização de acordo com a Reivindicação 16 em que a (φ doença tratada é'migração de células de músculo liso.
  29. 29. Utilização de acordo com a Reivindicação 15 em que restenose é inibida.
  30. 30. Utilização de acordo com a Reivindicação 16 em que restenose é inibida.
    Lisboa, 26 de Novembro de 2001
    LUIS SILVA CARVALHO Agente Oficiai da Propriedade Industrial RUA ViCTOR CORDON, 14 1200 LISBOA Á
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