MXPA03002594A - Ligandos de amidinourea del receptor de serotonina y composiciones, sus usos farmaceuticos y procedimientos para su sintesis. - Google Patents

Ligandos de amidinourea del receptor de serotonina y composiciones, sus usos farmaceuticos y procedimientos para su sintesis.

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Abstract

Se describen ligandos nuevos de amidinourea del receptor 5-HT7, procedimientos de preparación de tales ligandos, compuestos intermediosútiles en la preparación de los ligandos del receptor, composiciones farmacéuticas que comprenden los ligandos del receptor y procedimientos para el tratamiento de trastornos del sueño, dolor, depresión y esquizofrenia que emplean los ligandos del receptor. Los ligandos de lreceptor tienen la fórmula:(ver fórmula) en la que las variables de la fórmula son como se ha definido en esta memoria descriptiva, y las sales, solvatos, metabolitos activos o profármacos farmacéuticamente aceptables de las mism

Description

LIGANDOS DE AMIDINOUREA DEL RECEPTOR DE SEROTONINA Y COMPOSICIONES, SUS USOS FARMACÉUTICOS Y PROCEDIMIENTOS PARA SU SÍNTESIS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención La invención se refiere a ligandos de amino-urea del receptor 5-HT7, procedimientos de preparación de dichos ligandos e intermedios útiles en dicha preparación, y composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento que emplean los ligandos.
Arte Previo El neurotransmisor serotonina (5-hidroxitriptamina, o "5-HT") ha sido el tema de cuantiosa investigación; y las anormalidades en la elaboración de la serotonina están implicadas en diversos estados de enfermedad. La serotonina ejerce sus efectos principalmente en los sistemas nervioso central, cardiovascular y gastrointestinal a través de la unión a un número discreto de tipos de receptores 5-HT, que se asignan a clases y subclases, por ejemplo, 5-HT^ 5-HT1A, 5-HT3, etc., basándose en a sus propiedades farmacológicas tales como los perfiles de unión a ligando, sistemas de acoplamiento a segundos mensajeros, actividad funcional y estructuras protelnicas. Las propiedades, fundones y farmacología de estos subtipos de receptores se han revisado en (a) Kennett, G. A., "Serotonin Receptors and Their Function" , TOCRIS Review (http : //www, tocris . com/serotonin. htm) . , publicado en mayo de 1997; (b) Peroutka, S. J. , 1994, "Molecular Biology of Serotonin (5-HT) Receptors", Synapse 18, 241 - 260; and (c) Eglen, R y col., 1997, "The 5-HT7 Receptor: Orphan Found" , TiPs, abril de 1997 (Vol . 18), p . 104 - 107.
Aunque el receptor 5-HT3 forma un canal iónico controlado por el ligando, la mayoría de los otros tipos de receptores de serotonina están asociados a aumentos o descensos de la producción de AMP cíclico. Los receptores de la familia ?-??? se acoplan negativamente a la adenilatociclasa a través de proteínas de unión a nucleótidos de guanina (G) ; los de la familia 5-HT2 estimulan la fosfolipasa C. Los receptores 5-HT4, 5-HT6 y 5-HT7 estimulan la adenilatociclasa mediante al acoplamiento a Ga. La clonación y función de estos tipos de receptores ha sido revisada por Lucas, J. J. y Hen, R., 1995, "New Players in the 5-HT Receptor Field: Genes and Knockouts," TiPs, julio 1995 (Vol. 16) pp. 246 - 252.
Los receptores 5-HT7 forman una familia distinta de receptores acoplados a proteína G, acoplados positivamente a la adenilatociclasa. El receptor 5-HT7 se ha clonado de cDNA de rata, ratón, cobaya, y hombre. A pesar del alto grado de homología entre las especies (95%) , el receptor tiene una homología baja (< 40%) con otros subtipos de receptores 5-HT. El perfil farmacológico del receptor es también consistente a través de las especies y se caracteriza por una alta afinidad por los agonistas de 5-???, 5-carboxiamidotriptamina (5-CT) , 5-HT y 5-metoxitriptamina.
Los receptores 5-HT7 se expresan en el hipotálamo, hipocampo, tálamo y otras áreas límbicas y pueden estar involucrados en la regulación del ritmo circadiano. Los receptores 5-HT7 tienen una alta afinidad por ciertos fármacos antidepresivos y antipsicóticos , incluyendo la pimozida, y un antipsicótico utilizado para tratar el síndrome de Tourette y el fármaco antipsicótico atípico, clozapina. Estudios bioquímicos y farmacológicos han señalado el papel de la 5-HT en los siguientes estados: depresión (Sleight, A. J., y col., 1995, "Identification of 5 -Hydroxyt yptamine7 Receptor Binding Sites in Rat Hypothalamus : Sensitivity to Chronic Antidepressant Treatment," Molecular Pharmacol . 47: 99 - 103; Shimizu, M. y col., 1996 "Chronic Antidepressant Exposure Enhances 5-Hydroxytryptamine Receptor - Mediated Cyclic Adenosine Monophosphate Accumulation in Rat Frontocortical Astrocytes", J. Pharmacol. Exper. Therapeutics 279: 1551 -1558) ; - psicosis (Roth, B. L. y col., 1994, "Binding of Typical and Atypical Antipsychotic Agents to 5-Hydroxytryptamine- S and 5-Hydroxy ryptamine-7 Receptors," J.
Pharmacol . Exper. Therapeutics 268: 1403 - 1410); enfermedad cardiovascular (Cushing, D. J. y col., 1996, "LY215840, a High-Affinity 5-HT7 Receptor Ligand, Blocks Serotonin-induced Relaxation in Canine Coronary Artery," J. Pharmacol. Exper. Ther. 277: 1560 - 1566; Terrón, J.,1998, "The Relaxant 5-HT Receptor in the Dog Coronary Artery Smooth Muscle: Pharmacological Reaemblance to the Cloned 5-ht7 Receptor Subtype," Proc . West . Pharmacol. Soc . 41 : 129 - 30) ; y - conductas afectivas y modulación de la información sensorial (To, Z. y col., 1995, "Characterization and Distribution of Putative 5-ht7 Receptora in Guinea Pig Brains", Brit J. Pharmacol. 115: 107 - 116).
Actualmente, se han descrito muy pocos ligandos selectivos para los receptores 5-HT7 (Forbes, I. T. y col., " (.R) -3-_V-Dimethyl-N[l-methyl-3 (4-methyl-piperidin-l-yl) propyl] benzene-sulfonamide : The First Selective 5-HT7 Receptor Antagonist" J". Med. Chem. 41, 655 - 657 (1998) ; Kikuchi y col., "Tetrahydrobenzindoles : Selective Antagonists of the 5-HT7 Receptor," J. Med. Chem. 42, 533 - 535 (1999); Lovell y col., "A novel Potent, and Selective 5-HT7 Antagonist : (R) -3- (2- (2- (4-Methylpiperidinyl-l-yl) -ethyl) pyrrolidine-l-sulfonyl) phenol (SB-269970) , " J. Med. Chem. 43, 342 - 345, (2000); "Functional Characteristics of the Human Cloned 5-HT7 Receptor (long form) Antagonist Profile of SB-258719," British J. Pharm, 124, 1300 - 1306 (1998); Prous Science (abstracta) de Asai y col., 72 Animal Meet Jpn. Pharmacol . Soc. (23 - 25 de marzo, Sapporo) , 1999 -Abst . P-496; Needham y col., Eur. Neuropsychopharmacol. [12th Cong. Eur. Coll . Neuropsychopharmacol. (21 - 25 de septiembre, Londres)] 1999, 9, (Suppl. 5) - Abst. P.2.021; documentos WO 99/31062 y WO/OO/0472) .
El receptor 5-HT7 puede estar involucrado en la patopsicología de trastornos del sueño, depresión, dolor y esquizofrenia. Se necesitan ligandos activos potentes y selectivos de los receptores 5-HT7 que proporcionar nuevas estrategias farmacológicas para el tratamiento de estos trastornos .
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos representados por fórmula : I en la que: Z es N, 0 6 CH; R1 es H o alquilo inferior; es alquilo , cicloalquilo, arilalquilo o heteroa ilalquilo , en la que los restos alquilo, cicloalquilo , arilo y heteroarilo del mismo pueden estar sustituidos o no sustituidos; o R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 6 6 miembros, que puede estar sustituido o no sustituido; R3 es H, alquilo inferior o alquilaminocarbonilo inferior; R4 es H, alquilo, alquenilo, arilalquilo, heteroarilalquilo , heterocicloalquilalquilo, arilalquenilo , heteroarilalquenilo , cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, pudiendo estar los restos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo del mismo sustituidos o no sustituidos; o R5 está ausente (cuando Z es O) o es H o un alquilo inferior; o R4 y R5 junto con Z forman un anillo de 5 ó 6 miembros, que puede estar sustituido o no sustituido; y las sales, solvatos, metabolitos activos, o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo.
Estos compuestos son potentes antagonistas de los receptores 5-HT7 y muestran selectividad por los receptores 5-HT7 sobre otros subtipos de receptores de serotonina y sobre otros receptores tales como los de la D2 dopamina, ax adrenérgico (a1A, o¡iB, OÍID) , OÍ2 adrenérgico (OÍ2A, «2B, O.2C) I hGalanina, opiato (d, µ, ?) , GABA-B, y muscarínico (Mlf M2, M3, M4, M5) . Los compuestos tienen utilidad potencial en el tratamiento del dolor, depresión, trastornos del sueño y esquizofrenia .
La invención también comprende las sales, solvatos , metabolitos activos o profármacos farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de fórmula I, e incluye, las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de fórmula I, así como las sales, solvatos, metabolitos activos o sus profármacos farmacéuticamente aceptables. La invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento, en un paciente con necesidad del mismo, con una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato, metabolito activo o profármaco f rmacéuticamente aceptable del mismo.
La invención también se refiere a procedimientos de preparación de los compuestos representados por la fórmula I . La invención también comprende intermedios y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, útiles en la síntesis de compuestos de fórmula I.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Según un acuerdo que se utiliza en la técnica, se utiliza en fórmulas estructurales en esta memoria descriptiva para representar el enlace que es el punto de unión del resto o sustituyente al núcleo o estructura central .
Como se utiliza en esta memoria descriptiva, el término "alquilo" representa un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 20 átomos de carbono, el cual puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes descritos a continuación. Los grupos alquilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me) , etilo (Et) , propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo y similares. El término "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en su cadena.
"Alquenilo" representa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 10 átomos de carbono y uno o más dobles enlace carbono-carbono, y el cual puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes descritos a continuación. Los grupos alquenilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propenilo, butenilo, butadienilo, isobutenilo y similares.
"Cicloalquilo" representa un grupo que comprende un hidrocarburo saturado monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene de 3 a 14 átomos de carbono que pueden ser un anillo mono o policarbocxclico , pre eriblemente que tiene de 5 a 14 átomos de carbono. Los grupos carbocíclicoe ejemplares incluyen anillos monociclicos que tienen de 3 a 7, preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono, tales como el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los cicloalquilos bicíclicos y tricíclicos ejemplares incluyen grupos que tienen de 10 a 14 átomos de carbono.
Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen los siguientes.
"Cicloalquenilo" representa un grupo que comprende un carbociclo no aromático que contiene de 5 a 14 átomos de carbono en el anillo que puede ser un anillo mono o policarbocíclico, el cual puede estar condensado con un resto arilo. Los grupos cicloalquenilo ejemplares incluyen grupos monocíclicos que tienen de 5 a 8 átomos de carbono o grupos bi o tricíclicos que tienen de 9 a 14 átomos de carbono, tales como el ciclopentenilo, ciclopentadienilo, tetrahidronaft leño, dihidroindenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y similares. Los ejemplos ilustrativos de los grupos cicloalquenilo incluyen los siguientes: , fe .
"HeterocicloalquiLo" representa un grupo que comprende un radical no aromático, monocíclico, bicíclico o tricíclico monovalente que está saturado o parcialmente insaturado, que contiene de 3 a 18 átomos de carbono, el cual incluye de 1 a 5 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes descritos más adelante. Ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, acetidinilo, pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidro-2H- 1 , - tiazinilo, tetrahidrofurilo, dihidrofurilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, 1, 3-dioxolanilo, 1 , 3 -dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1 , 3-oxatiolanilo, 1 , 3 -oxatianilo, 1 , 3 -ditianilo, azabiciclo [3.2.1]octilo, azabiciclo [3.3.1] nonilo, azabiciclo [4.3.0] nonilo, oxabiciclo [2.2.1] heptilo , 1,5,9-triazaciclododecilo y similares.
Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo incluyen los siguientes restos: "Arilo" representa un grupo que comprende un radical aromático, monocíclico, bicíclico o tricíclico monovalente que contiene de 6 a 18 átomos de carbono, que pueden estar no sustituido o sustituido con uno o más de loa sustituyentes descritos más adelante. Los ejemplos ilustrativos de: grupos arilo incluyen loa siguientes: "Heteroarilo" representa un grupo que comprende un radical aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico monovalente que contiene de 5 a 18 átomos de carbono en el anillo, el cual incluye de 1 a 5 heteroátomoa seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes descritos más adelante. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo, isotiazolilo, furazanilo, isoxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirídazinilo, tiazinilo, benzo [b] tienilo, nafto [2 , 3 -b] tiantrenilo, isobenzof ranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxatienilo, indolicinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalacinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, tetrahidroquinolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo, fenotiacinilo y fenoxacinilo . Ejemplo adicionales de grupos heteroarilo incluyen los siguientes restos: Como se indica en esta memoria descriptiva, los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo , arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes. El término "opcionalmente sustituido" tiene la intención de indicar expresamente que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes adecuados. El término "susti uyente" o "sustituyente adecuado" quiere decir cualquier sustituyente adecuado que puede identificarse o seleccionarse, tal como mediante un ensayo rutinario, por los expertos en la técnica.
Los sustituyentes ejemplares que pueden estar presentes en cualquiera de los anteriores grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo , cicloalquenilo , arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo se describen en esta memoria descriptiva e incluyen alquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilalquilo , arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo , heteroarilo, nitro-, amino, ciano-, halo-, hidroxilo, alquilhidroxilo, alcoxi, alquilendioxi , ariloxi, cicloalcoxi, heterocicloalcoxi , heteroariloxi , alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo , alquilcarbonilox , arilcarbonilo, arilcarboniloxi , ariloxicarbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilcarboniloxi , cicloalquiloxicarbonilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarboniloxi , heteroariloxicarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloalquilcarboniloxi , heterocicloalquiloxicarbonilo, carboxilo, carbamoilo , formilo, ceto- (oxo-), tioceto, sulfa-, aminoalquilo, alquilamino, cicloalquilamino , arilamino, heterocicloalquilamino, heteroarilamino, dialquilamino, alquilaminocarbonilo , cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, heteroarilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminotiocarbonilo , cicloalquilamino iocarbonilo, arilaminotiocarbonilo, heterocicloalquilaminotiocarbonilo, heteroarilaminotiocarbonilo , dialquilamino iocarbonilo, alquilsulfonilo , arilsulfonilo, alquilsulf nilo, arilsulfenilo , alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, heterocicloalquilcarbonilamino, heteroa ilcarbonilamino , alquiltiocarbonilamino, cicloalquiltiocarbonilamino, ariltiocarbonílamino , heterocicloalquiltiocarbonilamino, heteroaril iocarbonílamino, alquilsulfoniloxi , arilsulfoniloxi , alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino , mercapto, alquitio, ariltio, heteroariltio, en los que cualquiera de los restos alquilo, alquileno, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo presentes en los sustituyentes anteriores pueden estar sustituidos adicionalmente . Los restos alquilo, alquileno, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más de alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, arilo sustituido o no sustituido, nitro-, ciano-, amino-, alquilamino, arilamino, dialquilamino, halo-, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi sustituido o no sustituido, alquilcarbonilamino , alquilaminocarbonilo, alquilendioxi , alquilcarbonilo, aminocarbonílo, alcoxicarbonilo , arilcarbonilo, mercapto, alquiltio o grupos ariltio sustituidos o no sustituidos, en los que los restos arilo de los sustituyentes anteriores pueden estar sustituidos adicionalmente con grupos alquilo, haloalquilo, nitro-, amino-, alquilamino, dialquilamino, halo-, hidroxilo, alcoxi, haloalacoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio o ariltio.
Los sustituyentes preferidos en los compuestos de esta invención incluyen uno o más de: alquilo inferior, arilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo , heterocicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, halo-, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, cicloalcoxi, heteroariloxi , nitro-, ciano-, amino-, alquilamino , arilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilendioxi , alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilo , arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, mercapto, alquiltio o ariltio, pudiendo estar cualquiera de los restos alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de los mismos opcionalmente sustituidos con uno o más de alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquilhidroxilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, nitro-, ciano-, amino-, alquilamino, arilamino, dialquilamino, halo-, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilendioxi, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, mercapto, alquiltio o ariltio, en los que los restos arilo o heteroarilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores pueden estar sustituidos adicionalmentecon grupos alquilo, haloalquilo, nitro-, ciano-, amino-, alquilamino, arilamino, dialquilamino, halo-, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilendioxi, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, mercapto, alquiltio o ariltio.
Los términos "halógeno" y "halo-" representan gustituyentes cloro-, fluoro-, bromo- o yodo-. "Heterociclo" quiere decir un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo . "Acilo" quiere decir un radical -C(0)-R, en el que R es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo. "Aciloxi" quiere decir un radical -OC(0)-R, en el que R es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo. "Tioacilo" quiere decir un radical -C(S)-R, en el que R es un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o heteroarilo. "Sulfonilo" quiere decir un birradical -S02- . "Sulfenilo" quiere decir un birradical -SO-. "Sulfa-" quiere decir un radical -S02H. "Hidroxilo" o "hidroxi" quiere decir el radical -OH. "Amina" o "amino" quiere decir el radical -NH2. "Alquilamino" quiere decir el radical -NHRa, en el que Ra es un grupo alquilo. "Aminoalquilo" quiere decir el radical -RaNH2, en el que Rn es un grupo alquilo. "Arilamino" quiere decir el radical -NHRa, en el que Ra es un grupo arilo.
"Dialquilamino" quiere decir el radical -NRaRb, en el que Ra y Rb son cada uno independientemente un grupo alquilo, y tiene la intención de incluir grupos heterocicloalquilo, en los que Ra y Rb tomados junto, forman un anillo heterocíclico que incluye el nitrógeno del radical amino. "Alquilhidroxilo" quiere decir el radical -Ra0H en el que Ra es un grupo alquilo. "Alcoxi" quiere decir el radical -0Ra en el que Ra es un grupo alquilo. Los grupos alcoxi ejemplares incluyen metoxi, etoxi, propoxi y similares. Los grupos "alcoxi inferior" tienen restos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquilendioxi" quiere decir el radical divalente -0Ra0- que está unido a átomos adyacentes (por ejemplo, átomos adyacentes en un anillo fenilo o naftilo) , en el que Ra es un grupo alquilo inferior. "Alcoxicarbonilo" o "alquiloxicarbonilo" quieren decir el radical -C(0)ORa, en el que Ra es un grupo alquilo. "Alquilsulfonilo" quieren decir el radical -S02Ra, en el que Ra es un grupo alquilo. "Alquilaminocarbonilo" quieren decir el radical -C(0)NHRa, en el que Ra es un grupo alquilo. "Dialquilaminocarbonilo" quieren decir el radical -C(0)NHRaRb, en el que Ra y Rb son cada uno de ellos independientemente un grupo alquilo. "Mercapto" quiere decir el radical -SH. "Alquiltio" quieren decir el radical -SRa, en el que Ra es un grupo alquilo . "Carboxilo" quiere decir el radical -C(0)OH. "Ceto-" u "oxo-" quiere decir el radical =0. "Tioceto" quiere decir el radical =S. "Carbamoílo" quiere decir el radical -C(0)NH2. "Cicloalquilalquilo" significa el radical alquilcicloalquilo en el que alquilo y cicloalquilo se han definido anteriormente, y se representa por la disposición del enlace presente en los grupos -CH2—ciclohexano o -CH2-ciclohexeno . "Arilalquilo" quiere decir el radical alquilarilo, en el que los restos alquilo y arilo del mismo son como se han descrito anteriormente (por ejemplo, "alquilo" representa un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 20 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más sustituyentes) y se representa por la disposición del enlace presente en el grupo bencilo. "Heteroarilalquilo" quiere decir el radical alquilheteroar lo , en el que los restos alquilo y heteroarilo del mismo son como se ha definido anteriormente y se representa por la disposición del enlace presente en un grupo a-metilfuranilo . "Heterocicloalquilalquilo" quiere decir el radical alquilheterocicloalquilo, en el que los restos alquilo y heterocicloalquilo del mismo son como se ha definido anteriormente y se representa por la disposición del enlace presente en un grupo -metilpiperidinilo . "Cicloalquilalquilo" quiere decir el radical alquilcicloalquilo, en el que los restos alquilo y cicloalquilo del mismo son como se ha definido anteriormente y se representa por la disposición del enlace presente en un grupo a-metilciclohexilo . "Aminocarbonilalquilo" quiere decir el radical alquile (O) NH2 y se representa por la disposición del enlace presente en el grupo -CH2CH2C (O) NH2. "Alquilaminocarbonilalquilo" quiere decir el radical alquile (0) NHRa en el que Ra es un grupo alquilo y se representa por la disposición del enlace presente en el grupo -CH2CH2C (0)NHCH3. "Alquilcarbonilaminoalquilo" quiere decir el radical alquilNHC (O) -alquilo y se representa por la disposición de enlace presente en el grupo -CH2NHC (0) CH3. "Dialquílaminocarbonilalquílo" quiere decir el radical alquile (O) NHRaRb, en el que Ra y Rb son cada uno de elloa independientemente un grupo alquilo. "Ariloxi" quiere decir el radical -ORc, en el que Rc es un grupo arilo. "Heteroariloxi" quiere decir el radical -ORd, en el que Rd es un grupo heteroarilo. "Ariltio" quiere decir el radical -SRC, en el que Rc es un grupo arilo. "Heteroariltio" quiere decir el radical -SRd/ en el que R es un grupo heteroarilo.
Si los suatituyentes por ellos mismos no son compatibles con los procedimientos de síntesis de esta invención, los sustituyentes se pueden proteger con un grupo protector adecuado que es estable en las condiciones de reacción utilizadas en estos procedimientos. El grupo protector puede ser eliminado en un punto adecuado de la secuencia de reacción del procedimiento para proporcionar un intermedio deseado o el compuesto diana. Los grupos protectores adecuados y los procedimientos de protección y desprotección de los diferentes sustituyentes que utilizan tales grupos protectores adecuados son bien conocidos para los expertos en la técnica; se pueden encontrar ejemplos de ellos en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3*. Ed.) , John Wiley & Sons, NY (1999), que se incorpora aquí mediante referencia en su totalidad. En algunos casos se puede seleccionar especí icamente un sustituyente para que reaccione en las condiciones de reacción utilizadas en loa procedimientos de esta invención. En estas circunstancias, las condiciones de reacción convierten el sustituyente seleccionado en otro sustituyente que es útil tanto en un compuesto intermedio en los procedimientos de esta invención como en un sustituyente deseado en un compuesto diana.
Si un compuesto de la invención es un ácido se puede preparar la sal que se desee mediante cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria, o terciaria) ; un hidróxido de un metal alcalino o alcalinotérreo ; o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen las sales orgánicas derivadas de aminoácidos tales como glicina y arginina; amoníaco; aminas primarias, secundarias y terciarias; y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina; así como sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio o litio.
Si un compuesto de la invención es una base, se puede preparar una sal que se desee mediante cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica, incluyendo el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico tal como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido de piranosidilo tal como el ácido glucurónico o ácido galacturónico, un ácido de alfahidroxilo, tal como el ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido tal como ácido aapártico o ácido glutámico, un ácido aromático tal como el ácido benzoico o ácido cinnámico, un ácido aulfónico tal como el ácido p-toluensulfónico o ácido etanosulfónico .
Los compuestos de la invención pueden existir como un estereoisómero único y/o diastereómeros , racematos, y/o mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros. Todos estos estereoisómeros únicos, diastereómeros, racematos y mezclas de los mismos tienen la intención de estar comprendióos dentro del amplio alcance de la presente invención. Donde no se especifica la estereoquímica de los carbonos quirales presentes en las estructuras químicas ilustradas en la presente memoria, la estructura química tiene la intención de comprender los compuestos que contienen cualquier estereoisómero de cada carbono quiral . Sin embargo, preferiblemente, los compuestos de la invención se utilizan en una forma ópticamente pura. Cuando habitualmente se describe un compuesto particular, el término "ópticamente puro" se utiliza en esta memoria descriptiva para el compuesto que es sustancialmente enantiomérica o diastereoméricamente puro. Los compuestos que sustancialmente son enatioméricamente puros contienen al menos 90% de un único isómero y preferiblemente contienen al menos 95% de un único isómero. Los compuestos que sustancialmente son diastereoméricamente puros contienen al menos 90% de un único isómero de cada centro de carbono quiral presente en el diastereómero , y preferiblemente contienen al menos 95% de un único isómero de cada carbono quiral. Más preferiblemente, los compuestos ópticamente activos en esta invención contienen al menos 97,5% de un único isómero y más preferiblemente contienen al menos 99% de un único isómero. Los compuestos identificados en esta memoria descriptiva como estereoisómeros únicos quiere decir que describen los compuestos que están presentes en una forma que contiene al menos 90% de un único isómero. El término "racémico" o "mezcla racémica" se refiere a una mezcla de cantidades iguales de compuestos enantioméricos , que comprende mezclas de enantiómeros y mezclas de diastereoméros enantioméricos.
Los compuestos de la invención que se describen en esta memoria descriptiva también pueden mostrar el fenómeno de tautomería. Las fórmulas estructurales que se describen en esta memoria descriptiva representan una de las posibles formas tautómeras, pero se debe entender que la invención, en cualquier caso, comprende todas las formas tautómeras de los compuestos .
Las realizaciones preferidas de los compuestos de esta invención se representan mediante las fórmulas : I-A I-B I-C en las que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se ha definido anteriormente, e incluyen las sales, solvatos, metabolitos activos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos .
En los compuestos de esta invención en los que R2 está sustituido con un alquilo, cicloalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, los restos alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo de estos sustituyentes de R2 se pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, arilo, heteroarilo, halo-, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, cicloalcoxi, heteroariloxi , nitro-, ciano-, amino-, alquilamino, arilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilendioxi , alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, mercapto, alquiltio o ariltio. Formando R1 y R2 , junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo de 5 ó 6 miembros, el anillo pudiendo estar sustituido el anillo con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, arilo, heteroarilo, halo-, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, cicloalcoxi, heteroariloxi , nitro-, ciano-, amino-, alquilamino, arilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo , mercapto, alquiltio o ariltio. Además, loa restos arilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores puede además estar suatituido con grupos alquilo, haloalquilo, halo-, hidroxilo, arilo, alcoxi inferior, ariloxi, amino-, nitro-, ciano- o haloalcoxi . Preferiblemente, los restos alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo de R2 o del anillo formado por R1 y R2 pueden estar sustituidos con hidroxilo, halo, alquilo, arilo, arilalquilo, (diaril) alquilo, alcoxi inferior y ariloxi.
En los compuestos de esta invención en los que R4 está suatituido con alquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquenilo , cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo , arilo o heteroarilo, los restos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de estos sustituyentes de R4 pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre grupos alquilo, haloalquilo, aminoalquilo , arilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, nitro-, ciano-, amino-, alquilamino, arilamino, dialquilamino, halo-, hidroxilo, alquilhidroxilo , alcoxi, haloalcoxi, ariloxi. alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilendioxi , alquilcarbonilo , aminocarbonilo , alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, ariloxicarbonilo, mercapto, alquiltio, ariltio; o pueden estar sustituidos con un grupo espiro, cicloalquilo o heterocicloalquilo espiro, condensado o espirocondensado que puede estar no sustituido o sustituido con un alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, alquilamino, arilamino, dialquilamino , halo-, hidroxilo, alquilhidroxilo, ariloxi, alcoxi, ceto-(oxo-), alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, aniinocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, o ariloxicarbonilo, en los que los restos arilo o heteroarilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores pueden estar sustituidos además con grupos alquilo, haloalquilo, nitro-, ciano-, amino-, alquilamino, arilamino, dialquilamino, halo-, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilendioxi, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, mercapto, alquiltio o ariltio.
En los compuestos de esta invención, en los que R4 y R5 junto con el átomo al que están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros, este anillo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre grupos alquilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquenilo , heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, nitro-, ciano- , amino, alquilamino, arilamino, dialquilamino , halo, ceto (oxo) , hidroxialquilo , hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi , haloalcoxi, ariloxi, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo , ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, haloalquilo, aminoalquilo , alquilhidroxilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, mercapto, alquiltio o ariltio, en los que loa restos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo , arilo o heteroarilo de los mismos pueden eatar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre grupos alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquilhidroxilo, arilo, nitro- ciano-, amino-, alquilamino, arilamino, dialquilamino, halo, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi, haloalcoxi, ariloxi, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, mercapto, alquiltio o ariltio, en los que los restos arilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores pueden además estar sustituidos con grupos alquilo, haloalquilo, nitro-, ciano-, amino-, alquilamino, arilamino, dialquilamino, halo-, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilendioxi, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, mercapto, alquiltio o ariltio.
En realizaciones preferidas de los compuestos de esta invención R1 y R3 son hidrógeno y R2 es arilalquilo. Más preferiblemente, R2 es arilmetileno y los compuestos de esta realización tienen la fórmula: en la que R* y R5 son como se ha definido anteriormente.
En las realizaciones especialmente preferidas, R2 es naftilmetilo y los compuestos de esta realización se pueden representan por la fórmula: en la que R4 y R5 son como se ha definido anteriormente. Preferiblemente, R5 es H y R4 es como se ha definido anteriormente .
En otra realización de los compuestos de esta invención R4 y R5 forman un anillo de 6 miembros y tienen la fórmula: en la que R1 y R2 son como se ha definido anteriormente; E es N ó CH; Q es N ó CH, R7 y R8 se seleccionan independientemen e entre H, un grupo alquilo inferior sustituido o no sustituido, cicloalquenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, arilalquenilo , heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, ciano-, amino-, alquilamino , arilamino, dialquilamino, ceto- (oxo-) , hidroxialquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi , haloalcoxi, ariloxi, alquilcarbonilamino , alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo , alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquilhidroxilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquiltio o ariltio, en los que los restos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de los mismos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre grupos alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquilhidroxilo, arilo, nitro-, ciano-, amino, alquilamino, arilamino, dialquilamino, mercapto, halo-, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi, haloalcoxi, ariloxi, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquiltio o ariltio; o pueden estar sustituidos con un grupoespiro, cicloalquilo o heterocicloalquilo, condensado o espiro-condensado que puede estar no sustituido o sustituido con alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, nitro-, ciano-, amino, alquilamino, arilamino, dialquilamino, halo. hidroxilo, alquilhidroxilo, ariloxi, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo , alcoxicarbonilo, arilcarbonilo o ariloxicarbonilo, en los que loa restos arilo de cualquiera de los sus ituyentes anteriores están opcionalmente sustituidospor grupos alquilo, haloalquilo, nitro-, ciano-, amino, alquilamino, arilamino, dialquilamino , halo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilendioxi , alquilcarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, mercapto, alquiltio o ariltio; o, cuando Q es CH, R8 también puede seleccionarse entre halo-, nitro- o mercapto; y las sales, solvatos, metabolitos activos o profármacos f rmacéuticamente aceptables de los mismos.
En las realizaciones especialmente preferidas, los compuestos de esta invención tienen la siguiente fórmula: en la que R1, R2 y R7 son como se ha definido anteriormente ; R7 se selecciona entre H, alquilo inferior sustituido o no sustituido, amino, alquilamino, dialquilamino, halo-, ceto (oxo) , hidroxialquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquilhidroxilo, alcoxicarbonilo, pudiendo estar los restos alquilo o arilo de los mismos sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre grupos alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquilhidroxilo, nitro-, ciano-, amino, alquilamino, dialquilamino, halo-, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi , haloalcoxi, alquilcarbonilamino , alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo o alcoxicarbonilo; Re se selecciona entre H, no sustituidos o sustituidos alquilo inferior, cicloalquenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo , heterocicloalquilalquilo, arilo, ciano-, amino, alquilamino, arilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquilhidroxilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquiltio o ariltio, o puede estar sustituido con un grupo espiro, cicloalquilo o heterocicloalquilo, condensado o espiro-condensado que puede estar sustituido o no sustituido con alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, nitro-, ciano-, amino, alquilamino, arilamino, dialquilamino, halo-, hidroxilo, alquilhidroxilo, ariloxi, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo o ariloxicarbonilo, en el que los restos alquilo, alquenilo, a^ o las sales, solvatos, metabolitos activos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La invención también comprende procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula I e intermedios útiles en la presente memoria descriptiva. Los intermedios especialmente preferidos utilizados en la preparación de los compuestos de fórmula I son los compuestos intermedios de fórmula II -A ó II-B; ?-? ?-? o lo aon aua sales farmacéuticamente aceptables, siendo R1, R2, R4 y R5 son como se ha definido anteriormente y , como antes, Rp se refiere a la porción alquilo o arilo de un grupo protector de nitrógeno adecuado. En los ejemplos preferidos, Rp es t-butilo y el compuesto intermedio tiene la fórmula: o las sales f rmacéuticamente aceptables del mismo. Los compuestos intermedios ejemplares de esta invención incluyen, pero no se limitan a: o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la invención interactúan con los receptores 5-HT y muestran selectividad por los receptores 5-HT. Las propiedades de unión al receptor 5-HT de los compuestos se identifican mediante ensayos de unión competitiva de radioligandos en los que las membranas se prepararon a partir de las células transfectadas que expresan el subtipo del receptor 5-HT que interesa. En esta memoria descriptiva, "constantes de unión" se refiere a los valores Ki medidos por la inhibición de la unión de los ligandos radiomarcados que son selectivos para el tipo de receptor 5-HT que se está estudiando. Para los receptores 5-HT , los valores Ki se determinan midiendo de la inhibición de la unión de la 5 -carboxamidotriptamina (5-CT) , incubándose los receptores 5-HT con el ligando de alta afinidad radiomarcado, [3H] 5 -carboxamidotriptamina (abreviadamente [3H]5-CT), en presencia y ausencia de los compuestos de la invención, a diversas concentraciones variables. Los compuestos de la invención tienen alta afinidad de unión a los receptores de serotonina según lo medido por la constante de disociación Ki . Los compuestos de la presente invención muestran unión preferiblemente una al receptor 5-HT7 caracterizada por unos valores Ki inferiores a aproximadamente 100 nM, más preferiblemente por unoss valores Ki inferiores a aproximadamente 10 nM, y más preferiblemente por unos valores i inferiores a aproximadamente 1 nM. En el contexto de esta invención, "selectividad" o un tipo de receptor, se refiere a la relación de las constantes de unión para los dos tipos de receptores que se están comparando. Por ejemplo, si un ligando hipotético muestra una Ki de 100 nM para receptores 5-HT4 y 0,5 nM para los receptores 5-HT7, su selectividad para los receptores 5-HT7 sobre los receptores 5-HT es de 200 veces. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención muestran una selectividad por los receptores 5-HT7 sobre otros subtipos de receptores de serotonina mayor que aproximadamente 100. Los compuestos de la presente invención también muestran preferiblemente una selectividad por los receptores 5-HT7 sobre otros tipos de receptores, tal como el de dopamina D2 , mayor que aproximadamente 100.
Los compuestos de la invención interactúan con los receptores 5-HT y actúan como antagonistas en ese receptor. Las propiedades agonistas o antagonistas de los compuestos se midieron mediante la capacidad de los compuestos de incrementar los niveles básales o de inhibir la formación de A P-c estimulada por la 5-HT en células tranfectadas que expresan los receptores 5-HT7. La actividad biológica de los compuestos de la invención se determina mediante ensayos que se han ideado para servir como modelos animales para diversas afecciones médicas humanas. Los expertos en la técnica conocen muchos de dichos ensayos. Los ejemplos de tales ensayos incluyen, por ejemplo: el ensayo procinético, que es un procedimiento in vivo para la determinación del grado en que el compuesto de ensayo afecta a la velocidad de vaciado gástrico de una comida de ensayo en ratas; el ensayo de comportamiento ansiolítico, que mide el grado en el que el compuesto de ensayo puede mejorar los síntomas de una ansiedad natural en ratones cuando se exponen a un ambiente nuevo, alumbrado luminosamen e ; el ensayo de ansiedad por abstinencia, que mide el grado en el que el compuesto de ensayo puede mejorar los síntomas en ratones a los que se les ha causado una abstinencia de sustancias adictivas, mediante la medición del grado en el que los fármacos afectan a la ansiedad que se produce en los ratones después de un tratamiento crónico con una sustancia adictiva seguido de un cese brusco de los tratamientos; el ensayo de potenciación cognitiva, que mide el grado en el que el compuesto de ensayo puede aliviar el déficit cognitivo inducido en ratas mediante la administración de atropina a las ratas.
Estos ensayos se describen en la patente de Estados Unidos N° 5.763.468, la descripción de la cual se incorpora en esta memoria descriptiva mediante referencia.
La invención comprende composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de fórmula I, o una sal, solvato, metabolito activo, o profármaco de los mismos armacéuticamente aceptables, y el tratamiento de un paciente con necesidad del mismo con una composición farmacéutica que incluye una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal, solvato, metabolito activo, o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. Ya que los ligandos del receptor 5-HT7, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de estados que pueden mejorarse mediante la interacción con receptores 5-HT7. Tales estados incluyen trastornos del sueño, depresión, dolor y esquizofrenia.
Un "profármaco" quiere decir un compuesto que se convierte en condiciones fisiológica o mediante solvolisis o metabólicamente , en un compuest especificado que es farmacéuticamente activo. Un "metabolito farmacéuticamente activo" quiere decir un compuesto farmacéuticamente activo producido mediante el metabolismo corporal de un compuesto específico. Los profármacos y metabolitos activos de los compuestos de las fórmulas I - V pueden determinarse utilizando metodologías conocidas en la técnica, por ejemplo, a través de estudios metabólicos. Véase, por ejemplo, "Design of Prodrugs," (Bundgaard, ed.), 1985, Elsevier Publishers B. V., Amsterdam, Holanda.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" quiere decir una sal que conserva la eficacia biológica de los ácidos y bases libres de un compuesto especificado y que no es biológicamente o de otra forma indeseable. Los ejemplos se sales farmacéuticamente aceptables incluyen como ejemplos sulfatos, pirosulfatos , bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, fosfatos monoácidos, fosfatos diácidos, metafosfatos , pirofosf tos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobut iratos , caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1, 4-dioatos, hexin-1, 6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos , metilbenzoatos , dinitrobenzoatos , hidoxibenzoatos , metoxibenzoatos , ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos , fenilacetatos , fenilpropionatos , fenilbutiratos , citratos, lactatos, ?-hidroxibutiratos , glicolatos, tartratos, metanosulfonatos , propanosul fonatos , naftaleno-l-sulfonatos, naftaleno-2 -sulfonatos y mandelatos. Un "solvato" quiere decir una forma de solvato f rmacéuticamente aceptable de un compuesto especificado que conserva la eficacia biológica de tal compuesto. Los ejemplos de solvatos incluyen los compuestos de la invención en combinación con agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético o etanolamina. En el caso de los compuestos, sales o solvatos que son sólidos, los expertos en la técnica entienden que los compuestos de la invención, sales y solvatos pueden existir en diferentes formas cristalinas, todas las cuales tienen la intención de estar dentro del alcance de la presente invención y de las fórmulas especificadas.
La administración de los compuestos de la invención y sus profármacos, sales, metabolitos activos y solvatos farmacéuticamente aceptables puede llevarse a cabo según cualquiera de los modos de administración aceptados y disponibles para los expertos en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de modos adecuados de administración se incluyen la oral, sistémica (por ejemplo, transdérmica , intranasal o mediante supositorio) , parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea) , tópica, transdérmica y rectal . Un compuesto de la invención o una sal, profármaco, metabolito activo o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse como composición farmacéutica en cualquier forma farmacéutica reconocible como adecuada por el experto en la técnica. Las formas farmacéuticas adecuadas incluyen formulaciones sólidas, semisólidas, líquidas o liofilizadas tales como comprimidos, polvos, cápsulas, supositorios, suspensiones, liposomas y aerosoles. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden incluir excipientes, diluyentes, vehículos y cargas adecuadas, así como otros agentes farmacéuticamente activos, dependiendo del uso a que se destine o modo de administración. Los procedimientos aceptables para la preparación de formas adecuadas farmacéuticas de las composiciones farmacéuticas se conocen o se determinan rutinariamente por los expertos en la técnica. Por ejemplo, las preparaciones farmacéuticas se pueden preparar siguiendo técnicas convencionales del químico farmacéutico que implican etapas tales como la mezcla, granulación y compresión cuando sea necesario para las formas de comprimidos, o la mezcla, relleno y disolución de los ingredientes según sea apropiado, para dar los productos deseados para la administración oral, parenteral, tópica, intravaginal , intranasal, intrabronquial , intraocular, intraauricular y/o rectal. Pueden emplearse cargas, diluyentes, vehículos o excipientes sólidos o líquidos farmacéuticamente aceptables en las composiciones farmacéuticas. Los ejemplos de vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, sulfato de calcio dihidrato, térra alba, sacarosa, talco, gelatina, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio y ácido esteárico. Los ejemplos de vehículos líquidos incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, solución salina y agua. El vehículo o diluyente puede incluir un material adecuado de liberación retardada, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, sólo o con una cera. Cuando se utiliza un vehículo liquido, la preparación puede ser en forma de jarabe, elixir, emulsión, cápsula blanda de gelatina, líquido estéril inyectable (por ejemplo, una solución) , o una suspensión líquida acuosa o no acuosa.
Los compuestos (ingredientes activos) pueden formularse en formas de dosificación sólidas orales que pueden contener, pero no se limitan a, los siguientes ingredientes activos: diluyentes (es decir, lactosa, almidón de maíz, celulosa microcristalina) , aglutinantes (es decir, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa) , disgregantes (es decir, crospovidona, croscarmelosa de sodio) , lubricantes (es decir, estearato de magnesio, ácido esteárico) y colorantes (lacas y tintes FD&C) . Alternativamente, los compuestos pueden formularse en otras formas de dosificación oral que incluyen líquidos, suspensiones, emulsiones o cápsulas blandas de gelatina, teniendo cada forma de dosificación un único conjunto de ingredientes.
Una dosis de la formulación farmacéutica contiene al menos una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o agente activo (es decir, un compuesto de la invención o una sal, profármaco, metabolito activo o solvato del mismo farmacéuticamente aceptables) y preferiblemente está hecho con una o más unidades farmacéuticas de dosificación. Las dosis seleccionadas pueden administrarse a un mamífero, por ejemplo, a un paciente humano en necesidad de un tratamiento mediado por la inhibición de la actividad agonista de serotonina, mediante cualquier procedimiento conocido o adecuado de administración de la dosis, incluyendo tópicamente, por ejemplo, un ungüento o crema; oralmente; rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorio; parenteralmente mediante inyección; o de forma continua mediante infusión intravaginal , intranasal , intrabronquial , intraauricular o infraocular. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" quiere decir la cantidad de un compuesto de la invención que, cuando se administra a un mamífero con necesidad del mismo, es suficiente para efectuar el tratamiento de los estados patológicos que mejoran mediante inhibición de la acción de la serotonina en el receptor 5-HT. La cantidad de un compuesto dado de la invención que será terapéuticamente eficaz variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, el estado patológico y la severidad del mismo, la edad y la salud del sujeto con necesidad del tratamiento, la cual puede determinarse rutinariamente por los expertos en la técnica.
Los ejemplos que siguen se muestran como ilustraciones de ciertas realizaciones preferidas de la invención y no son limitantes de la invención. Se considera dentro de la facultad del experto en la técnica reconocer que las reacciones químicas descritas en esta memoria descriptiva son aplicables en general para preparar otros compuestos comprendidos dentro del alcance de esta invención, o que tales compuestos pueden prepararse mediante una modificación apropiada de estas reacciones ilustradas o uso de procedimientos de síntesis análogos u otros convencionales conocidos en la técnica, sin una experimentación excesiva (por ejemplo, mediante el uso apropiado de grupos protectores o bloqueantes, mediante la sustitución de otros reactivos convencionales, o mediante modi icaciones rutinarias de las condiciones de reacción) . Aunque se muestran ciertos grupos protectores en la síntesis descrita más adelante, se entiende que se pueden utilizar otros grupos protectores adecuados, dependiendo de la funcionalidad presente en el compuesto deseado y de los intermedios requeridos para la preparación del mismo, y dependiendo del procedimiento particular de síntesis empleado.
En cada uno de los procedimientos de síntesis descritos en esta memoria descriptiva, a menos que se indique otra cosa, los materiales de partida se conocen, están disponibles o pueden prepararse fácilmente a partir de materiales de partida conocidos, todas las temperaturas se indican en grados Celsius, y todas las partes y porcentajes son en peso. Los reactivos se compraron a proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company o Lancaster Synthesis Ltd. Los reactivos y disolventes eran de pureza comercial y se utilizaron tal como se suministraban. Los espectros H1-RMN (300 MHz) se midieron en soluciones de CDCl3 a menos que se indique otra cosa y se determinaron en un aparato Bruker DRX-300 utilizando el programa de funcionamiento X IN MR Versión 1.2. Los desplazamientos químicos se indican en partes por millón (ppm) campo abajo del tetrametilsilano como estándar interno y las constantes de acoplamiento se dan en Hertz. Las siguientes abreviaturas se utilizan para la multiplicidad de rotación: br = ancho, S = ainglete, d = doblete, t triplete, q = cuarteto, m = multiplete y cm = multiplete complejo. Los espectros infrarrojos (IR) se registraron en un espectrómetro FTIR Perkin - Elmer de la serie 1600 y se indican en número de onda (cm"1) . Los análisis elementales los realizó Atlantic Microlab, Inc., Norcross, GA. Los espectros de masas de alta resolución (HR S) los realizó Scripps Mass Spectra Laboratory, La Jolla, CA. Los puntos de fusión (pf) se determinaron en un aparato Mel - Temp II y no están corregidos. A menos que se indique otra cosa, las reacciones expuestas más adelante se llevaron a cabo a presión positiva con un globo de nitrógeno (N2) o argón (Ar) a temperatura ambiente en disolventes anhidros, y los matraces de reacción se ajustaron con cierres de caucho para la introducción de los sustratos y reactivos mediante jeringa. El material de vidrio se secó con calor. La cromatografía analítica en fase fina (TLC) se realizó en placas de gel de sílice 60 F 254 con la parte posterior de vidrio (Analtech, 0,25 mm) y se eluyó con relaciones apropiadas de disolvente (v/v) , las cuales se indican donde es necesario. Las reacciones se analizaron mediante TLC y se finalizaron cuando se juzgó que el material de partida se había consumido. Las placas se visualizaron utilizando una lámpara ultravioleta (UV) . La visualización también se puede realizar utilizando tintes tales como permanganato potásico, ninhidrina, molibdato amónico, cámara de yodo (I2) , o reactivo de p-anisaldehído pulverizado o reactivo de ácido fosfomolíbdico (Aldrich Chemical, etanol al 20% en peso) activado con calor.
Típicamente, la recuperación de los compuestos deseados a partir de la mezclas de reacción descritas en esta memoria descriptiva se realizó duplicando el volumen de reacción con disolvente de reacción o disolvente de extracción y lavando con las soluciones acuosas indicadas utilizando 25% en volumen del volumen de extracción (a menos que se indique otra cosa) . Las soluciones del producto se secaron sobre Na2S04 anhidro antes de la filtración, y la evaporación de los disolventes se realizó a presión reducida en un rotovapor. La purificación de los productos e intermedios se llevó a cabo mediante cromatografía ultrarrápida en columna utilizando gel de sílice 60 (Merck Art 9385). En Still y col., J. Org. Chem. 43:2923 (1978) se utilizó una relación gel de sílice 60 (Merck Art 9385) : material en bruto de aproximadamente 20:1 a 50:1 (a menos que se indique otra cosa). La hidrogenolisis se realizó a las presiones indicadas en los ejemplos o a presión ambiental .
Los compuestos de fórmula I de la invención se prepararon mediante modificaciones del procedimiento general descrito más adelante. Las modificaciones incluyen variaciones en loa materiales de partida, como será evidente para los expertos. El procedimiento de esta invención comprende el tratamiento de la 1 -H-pirazol - 1- (N- (nitrógeno protegido) ) carboxamidina 1-1 con un agente carbonilante (por ejemplo, un anhídrido, un haluro de ácido carboxílico (cloruro de ácido) ) o un haloformiato (cloroformiato) ) para formar el intermedio dicarboxilado 1-2. La preparación de los compuestos de la fórmula I-B se realizó, por ejemplo, tratando 1-1 con un anhídrido o un haluro de ácido como agente carbonilante (por ejemplo, (RCO) 20 ó RCOC1, respectivamente, siendo R = -CHRR5) en el que el intermedio dicarboxilado 1-2 es una carbamatoamida . El tratamiento de I-2 con HNR1R2 forma el intermedio aminodicarboxilado 1-3. La eliminación del grupo protector de nitrógeno (-C(0)OR ) a partir del 1-3 proporciona compuestos de fórmula I-B.
Alternativamente, el agente carbonilante puede ser un precursor de un grupo protector de nitrógeno adecuado, C(0)0Rp; por ejemplo el agente carbonilante puede ser dicarbonato de diterc-butilo, 2- (terc-butoxicarboniloxiimino) -2-fenilacetonitrilo o puede ser un agente formilante, tal como cloroformiato de bencilo) . El tratamiento de 1-1 con tal agente carbonilante forma el intermedio dicarboxilado 1-2 en forma de un dicarbamato. En la realización de este procedimiento general mostrado más adelante, R = 0RP, en el que Rp se refiere a un resto del grupo protector de nitrógeno. Por ejemplo, cuando el grupo protector es Boc, Rp es t-butilo (R es t-butiloxi) o cuando el grupo protector es Cbz, Rp es bencilo (R es benciloxi) . Preferiblemente el grupo protector es Boc y Rp es t-butilo (R es t-butiloxi) . El tratamiento de 1-2 con HNR1R2 forma el intermedio 1-3 aminodicarbamato , que seguidamente puede tratarse con un reactivo precursor del grupo ZR4R5 (HNR4R5 para formar los compuestos precursores de fórmula I-A ó R0H para formar los compuestos precursores de fórmula I-C) . La eliminación de los grupos protectores de nitrógeno (C(0)ORp) proporciona los compuestos de fórmulas I-A e I-C.
IB En las siguientes descripciones, el Rp ejemplar del grupo protector de nitrógeno es Boc (t-butiloxicarbonilo) , pero se pueden emplear otros grupos alternativos adecuados para nitrógeno.
Para preparar compuestos de amidinourea de fórmula D se puede utilizar el procedimiento general de síntesis I como se describe a continuación.
B C D Preparación de N, N' -diBoc-guanidinas (B) : A una lución de la amina NHR1R2 en THF (0,2 M) ae añade 1-H-pirazol-1- (?,?' -bis (terc-butoxi-carbonil) carboxamidina (1,0 equi . ) en forma de sólido a temperatura ambiente. La solución se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se elimina a presión reducida. El residuo obtenido se disuelve en 2 veces la cantidad de volumen de THF usado en la reacción y se lava con agua. La fase oleosa se separa, se seca sobre MgS04 y se concentra. El producto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluida con hexano/acetato de etilo (9:1) . El disolvente se elimina a presión reducida para proporcionar el producto B. Las condiciones típicas de TLC son hexano/acetato de etilo 5:1 y los rendimientos típicos varían entre 70% y 90%.
Preparación de N-Boc-guanilureas (C) : Una solución de N, N' -diBoc-guanidina (B) (1,0 equiv.), preparada como se ha indicado anteriormente y la amina NHR5R6 (1,0 equiv.) en THF (0,3 M) se calienta a reflujo durante 8 horas. Después de que la solución se enfríe hasta temperatura ambiente el disolvente se elimina a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluida con hexano/acetato de etilo (18:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto C de mono-Boc-guanilure . Las condiciones típicas de TLC son hexano/acetato de etilo 5:1 a 1:1.
El rendimiento de la reacción está normalmente entre 60% y 90%. El procedimiento se describe en: Gregor, V.E.: Hong, Y.; Y.; Ling, A. L.; Tompkins , E.V. "Neuropeptide-Y-Ligands" Publicación internacional N° WO 98/07420; y Miel, H.; Rault, S.; Tetrahedron Letters. 1998, 39, 1565 - 1568.
Preparación de compuestos de amidinourea (D) : El producto C de amidinourea protegido por monoBoc se disuelve en una solución de FA al 50% en diclorometano (0,1 M) . El contenido de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 - 60 minutos. El disolvente de la reacción y la cantidad en exceso de TFA se eliminan a presión reducida. El residuo se disuelve en diclorometano, se vierte en agua y se basifica con NaOH al 5% hasta pH 9 - 11. La fase orgánica separada se seca sobre MgS04 y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluida con una mezcla de CH2Cl2/MeOH (MeOH al 1 ~ 15%) para dar la amidinourea D. Los rendimientos típicos varían entre 85 y 100%. Estos compuestos también se pueden purificar por cromatografía líquida de alta presión (HPLC) utilizando un sistema disolvente de agua/acetonitrilo/TFA. El material de partida 1-H-pirazol-l- (N, -bis) terc-butoxicarbonil ) carboxamidina se prepara según Drake y col., (Synth., 1994, 579 - 582).
Procedimiento alternativo para la preparación de compuestos (D) de amidinourea: el reactivo guanilante A (1,0 equiv.), la amina NÍ^R2 (1,0 equiv.) y THP (0,3 M) se colocan en un vaso de reacción. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. A esta solución se añade la amina NR4R5 (1,0 equiv.), y la solución se calienta a reflujo durante una noche. El disolvente se retira a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto C. Las condiciones típicas de TLC son hexano/acetato de etilo 5:1 a 1:1. Seguidamente el compuesto C se trata con TFA/CH2Cl2 al 50% y se purifica con cromatografía en columna de gel de sílice o por HPLC para dar el compuesto D. Cuando este procedimiento se aplica a la producción de compuestos de química combinatoria, el producto C usualmente no se aisla.
El procedimiento general de síntesis II se utiliza para preparar los compuestos de fórmula G.
Acilación: a una solución de 1-H-pirazol-l- (N-terc-butoxicarbonil ) carboxamidina en THF (o, 5 M) se añade diiaopropiletilamina (1,5 equiv.) y anhídrido (CHR4R5CO) 20 (1,5 equiv.) . La solución se calienta a reflujo durante 12 horas en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas separadas se lavan con salmuera acuosa, se secan sobre MgS04 y se concentra en un rotovapor. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluida con hexano/acetato de etilo (6:1) . Los rendimientos varían entre 30% y 50%.
Preparación de N-Boc-acilguanidinas .· Se agita a temperatura ambiente una solución de 1-H-pirazol-l- (N-terc-butoxicarbonil-N' -acil) carboxamidina E preparada en la etapa 1 y la amina NHR1R2 (1,0 equiv.) en THF (0,3 M) durante 8 horas a temperatura ambiente. El disolvente se elimina a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluida con hexano/acetato de etilo (5:1 a 2:1) para proporcionar la N-Boc-acilguanidina producto F. Las condiciones típicas de TLC son hexano/acetato de etilo 5:1 a 1:1. El rendimiento de la reacción está normalmente entre 60% y 80%.
Preparación de compuestos de acilguanidina : El producto de E acilguanidina protegido por NBoc se disuelve en una solución de TFA al 50% en diclorometano (0,1 M) . El contenido de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 -60 minutos. El disolvente de la reacción y la cantidad en exceso de TFA se eliminan a presión reducida. El residuo se disuelve en diclorometano, se vierte en agua y se basifica con NaOH al 5% hasta pH 9 a 11. La fase orgánica separada se seca sobre MgS04 y se concentra. El producto en bruto se purifica en una columna de gel de sílice eluida con una mezcla de CH2Cl2/MeOH (MeOH 1 a 5%) para dar la acilguanidina G. Los rendimientos típicos varían entre 85 y 100%. Los compuestos de fórmula G también se pueden purificar por cromatografía líquida de alta presión (HPLC) utilizando un sistema disolvente de agua/acetonitrilo/TFA.
El procedimiento general de síntesis III se puede utilizar para preparar compuestos de fórmula J.
Preparación de ésteres de N-Boc-guanidinilo (H) : Una solución de ?,?' -di-Boc-guanidina B (1,0 equiv.) y alcohol R4OH (5,0 equiv.) en THF (0,3 ) se calienta a reflujo durante 8 horas. El disolvente se elimina a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluida con hexano/acetato de etilo (4:1) para dar éster deN-Boc-guanilo H. Las condiciones típicas de TLC son hexano/acetato de etilo 3:1. El rendimiento de la reacción está normalmente entre 80% y 100%.
Preparación de ésteres de guanidinilo (J) : El producto H de éster de N-Boc-guanidinilo obtenido como se ha indicado anteriormente se disuelve en una solución de TPA al 50% en diclorometano (0,1 M) . El contenido de la reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 - 60 minutos. El disolvente de la reacción y la cantidad en exceso de TFA se eliminan a presión reducida. El residuo se disuelve en diclorometano, se vierte en agua y se basifica con NaOH al 5% hasta pH 9 a 11. La fase orgánica separada ae seca sobre MgS0 y se concentra. El producto en bruto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluida con CH2Cl2/ eOH (MeOH al 1% a 5%) para dar el éster de guanidinilo J. Los rendimientos típicos varían entre 85 y 100%. Los compuestos de fórmula J también se pueden purificar por cromatografía líquida de alta presión (HPLC) utilizando un sistema disolvente de agua/acetonitrilo/TFA.
Los compuestos que tienen una fórmula en la que R4 y R5, junto con Z, forman un anillo de 5 6 6 miembros: puede prepararse utilizando los métodos generales descritos en el procedimiento general IV y procedimiento general V, que se indica a continuación.
Procedimiento general de síntesis IV El método general para la preparación de los compuestos en los que R4 y R5 junto con Z, forman un anillo de 5 ó 6 miembros es como muestra a continuación, llevándose a cabo una etapa adicional de acilación mediante tratamiento con un haluro de alquilo RB-haluro: B K Preparación de (K) : A una solución de un compuesto N de amina heterocíclica (1,0 a 2,0 equiv) en THF (0,2 M) se añade la 1-H-pirazol-l- (?,?' -bis (terc-butoxi-carbonil) carboxamidina (B) (1,0 equiv.) en forma de sólido a temperatura ambiente. La solución se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se elimina a presión reducida. El residuo obtenido se disuelve en 2 veces la cantidad de volumen de THF usado en la reacción y se lava con agua. Las fases oleosas se separan, se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran. El producto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluida con cloruro de metileno/metanol (95:5). El disolvente se elimina a presión reducida para proporcionar el producto deseado. Las condiciones típicas de TLC son metanol al 5% en diclorometano y los rendimientos típicos varían entre 70% y 95%.
N-alquilación por haluros de alquilo, preparación de (L) : Los compuestos de estructura general L pueden prepararse mediante N-alquilación del grupo amino- terminal de K. El grupo R8 puede introducirse mediante la reacción con un haluro de alquilo apropiado R8- haluro en condiciones básicas. A una solución de K (1 equiv.) en DMF o D SO (0,2 M) se añade 2C03 (5 equiv.) y el haluro de alquilo RB- haluro (1,0 equiv.) La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente, o a temperaturas de reacción elevadas dependiendo de la reactividad del haluro de alquilo, durante 2 horas. La mezcla se extrae con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas separadas Be lavan con agua/salmuera, se secan sobre gS04 y se concentran en un rotovapor. El residuo se purifica mediante croma ografía de gel de sílice eluida con CH2Cl2/MeOH (1% a 15%) para dar el compuesto L.
El procedimiento de alquilación también se puede aplicar a los compuestos 0 relacionados con un grupo guanidinilo libre : NH Alternativamente, si los haluros de alquilo están altamente activados, tal como los haluros de bencilo o haluros de alilo, la reacción de alquilación puede realizarse en las condiciones siguientes. El compuesto K de guanilurea (1,0 equiv.) y el haluro de alquilo R8- haluro (1,0 equiv) se disuelven en diclorometano (0,2 M) . A esta solución se añade trietanolamina (2,0 equiv.). La solución se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de la reacción se extrae con CH2C12. Las fases orgánicas se concentran en un rotovapor. El producto L se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/metanol.
Los ejemplod de haluros de alquilo útiles en los procedimientos de alquilación anteriores incluyen: Desprotección: La desprotección del compuesto L se puede llevar a cabo según el procedimiento general descrito en el procedimiento general de síntesis I para la síntesis del compuesto D.
Procedimiento general de síntesis V Alternativamente, los compuestos N-alquilados P pueden prepararse mediante un procedimiento en el que la etapa de alquilación se realiza por aminación reductora de un aldehido R9-CHO, en la que R9 se selecciona de forma que -CH2R9= R8 en el compuesto del producto R . Q R Aminación reductora: se añade triacetoxiboro idruro de sodio (2,5 equiv.) a una solución de amina K y aldehido R9CHO en acetonitrilo (0,4 M) . La solución se agita a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 6 horas . A esta solución se añade una solución saturada de Na2C03 La solución se agita durante 20 minutos. La mezcla de reacción se extrae dos veces con acetato de etilo en un embudo de decantación. Las fases orgánicas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgS04 y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografí en columna para dar el compuesto Q. La aminación reductora de aldehidos y cetonas con aminas cíclicas tales como piperazina y piperídina se describe en Abdel-Magid, A. F.;K. G . ; Harris, B. D . ,· Maryanoff, C. A. ; Shah, R. D; J. Org. Chem, . (1996), 61, 3849.
EJEMPLO 1 N- (4-{ [ ({im no [ (1- naftilmetil) araino] metiljamino) carbonil] amino} fenil) acetamida AXC05504 El compuesto 1 se preparó mediante el procedimiento general de síntesis I anterior según el siguiente procedimiento específico: Preparación de [ (terc-butoxicarbonil ) amino] [(1-naftilmetil) amino] metilidencarbamato de tere-butilo : En un matraz de fondo redondo de 250 mi se colocó 1-naftalenmetilamina (3,5 g, 22,2 mmoles) y THF (100 mi). A esta mezcla se añadió a temperatura ambiente 1-H-pirazol - 1- (?,?' -bis (terc-butoxicarbonil) carboxamidina (6,9 g, 22,2 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con disolvente de hexano/acetato de etilo (18:1). El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida para proporcionar 7,5 g del compuesto del título. H1 MN (CDC13) : d 1,43 (s, 9H) , 1,55 (s, 9H) , 5,07 (d, 2H) , 7,41 - 7,55 (m, 4H) , 7,82 (d, 1H) , 7,88 (d, 1H) , 8,048 (d, 1H) , 8,357 (t ancho, 1H) , 11,57 (s, 1H) . EM (M + 1) : 400,5.
Preparación de [{(4- (acetilamino) anilino] carbonil } amino] [ ( 1-naf ilmetil ) amino] metilidencarbamato de tere-butilo: En un matraz de fondo redondo de 25 mi se colocó [ (terc-butoxicarbonil) amino] [(1-naftilmetil) mino] metilidencarbamato de tere-butilo (200 g 0,5 mmoles), THF (5 mi) y 4 ' -aminoacetanilida (75 mg, 0,5 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo (1:1) para dar 200 mg del compuesto del título. H1RMN (CDC13) : d 1,45 (s, 9H) , 2,14 (s, 3H) , 5,04 (d, 2H) , 7,05 (ancho, 2H) , 7,41 - 7,59 (m, 8H) , 7,80 - 7,90 (m, 2H) , 8,06 (d, 1H) , 8,52 (ancho, 1H) , 11,96 (s, 1H) . EM: 476 (M + 1) .
Preparación de N- (4-{ [ ({imino [ (1-naftilmetil) amino] metil } amino) -carbonil] amino} fenil ) acetamida (1) : En un matraz de fondo redondo de 25 mi se colocó ({[4-(acetilamino) anilino] carbonil) amino] [ (1-naftilmetil) mino] metilidencarbamato de tere-butilo (200 mg 0,42 mmoles) y 3 mi de una mezcla de TFA/CH2C12 al 50%. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El TFA y el diclorometano se eliminaron por evaporación. El residuo se disolvió en HC1 3,0 M en MeOH. El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar 166 mg de una sal ácida de cloruro del compuesto 1 en forma de sólido blanco. H1R N (DMS0-ds) : d 2,01 (s, 3H) , 5,04 (s, 2H) , 7,35 (d, 2H) , 7,52 -7,65 (m, 6H) , 7,92 - 8,06 (m, 3H) , 8,79 (ancho, 2H) , 9,49 (ancho, 1H) , 9,91 (s, 1H) , 10,29 (ancho, 1H) . EM (APCI); 376 (M + 1), (alta resolución). 376,1788 (M + 1).
Otros intermedios de fórmula B útiles en la preparación de los compuestos de fórmula D mediante el procedimiento del ejemplo 1 se sintetizaron como anteriormente. Tales compuestos incluyen los siguientes: [ (terc-butoxicarbonil }amino] { [2- (2 -clorofenoxi) bencil}amino} metilidencarbamato de tere-butilo, H1RM (CDC13) : d 1,46 (s, 9H) , 1,50 (s, 9H) , 4,84 (s, 2H) , 6,7 - 6,8 (m, 1H) , 6,99 (d, 2H) , 7,11 - 7,18 (m, 3H) , 7,32 (t, 2H) , 8,5 (t, 1H) , 11,4 (s, 1H) . EM 476 (M + 1) . [ (terc-butoxicarbonil}amino] { [ (IR) -1- (l-naftil) etil] mino} metilidencarbamato de terc-butilo, H1RMN (CDC13) : d 1,47 (s, 9H) , 1,48 (s, 9H) , 1,68 (d, 3H) , 6,16 (m, 1H) , 7,46 - 7,55 (m, 4H) , 7,79 (d, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 8,21 (d, 1H) , 8,9 (d, 1H) , 11,57 (s, 1H) . [ (terc-butoxicarbonil}amino] { [ (IR) -1- (2-naftil) etil] amino} metilidencarbamato de terc-butilo, H1RMN (CDC13) : d 1,49 (d 18H) , 1,61 (d, 3H) , 5,6 (m, 1H) , 7,44 - 7,49 (m, 3H) , 7,78 7,84 (m, 4H) , 8,8 (d, 1H) , 11,55 (s, 1H) . EM: 414 (M + 1). [ ( [1,1' -bifenil}-2-ilmetil)amino] [(terc-butoxicarbonil ) amino] metilidencarbamato de terc-butilo, H1RMN (CDC13) : d 1,47 (s, 9H) , 1,51 (s, 9H) , 4,56 (d, 2H) , 7,27 - 7,43 (m, 9H) , 8,35 (t, 1H) , 11,45 (s, 1H) . EM: 426,1 ( + 1) . [ (terc-butoxicarbonil) amino] ( [3- (dietilamino) ropil] mino} metilidencarbamato de tere-butilo, H1RMN (CDCl3) : d 1,01 (t, 6H) , 1,48 (a, 9H) , 1,50 (s, 9H) , 1,67 - 1,72 (m, 2H) , 2,46 -2,54 (m, 6H) , 3,43 - 3,50 (m, 2H) , 8,67 (s, 1H) , 11,48 (s, 1H) . EM : 373,24 (M + 1) . [ (terc-butoxicarbonil) amino] { [2 -hidroxiciclohexil ) amino] metilidencarbamato de tere-butilo, HXR N (CDC13) : d 1,22 -1,41 (m, 4H) , 1,46 (?, 9H) , 1,49 (s, 9H) , 1,67 - 1,73 (m, 2H) , 1,9 - 2,08 (m, 2H) , 3,41 (m, 1H) , 3,84 (m, 1H) , 5,49 (s, 1H) , 8,42 (d, 1H) , 11,49 (s, 1H) . EM : 358,2 (M + 1) . [ (terc-butoxicarbonil) amino] { [2- (5-cloro-lH-indol- 3il ) etil] amino} metilidencarbamato de tere-butilo, H1RMN (CDC13) : d 1,48 (s, 9H) , 1,50 (s, 9H) , 2,97 (t, 2H) , 3,69 (q, 2H) , 7,03 (d, 1H) , 7,12 (dd, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 7,55 (d 1H) , 8,42 (3, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 10,8 (8, 1H) . EM: 437, 11 (M + 1) . [4- (aminocarbonil ) -1-piperidinil] [ (terc-butoxicarbonil ) mino} metilidencarbamato de tere-butilo, H1R (CDCI3) : d 1,47 (s, 9H) , 1,50 (s, 9H) , 1, 69 - 1,97 (ra, 4H) , 2,37 - 2,44 (m, 1H) , 3,02 (t, 2H) , 4,13 - 4,17 (m, 2H) , 5,55 (S ancho, 2H) , 10,18 (a, 1H) . EM: 371,20 (M + 1). (4-bencidril-l-piperazinil) [terc-butoxicarbonil) amino] metilidencarbamato de tere-butilo, H1RMN (CDCI3) : d 1,47 (d, 18H) , 2,42 - 2,46 (ra, 4H) , 3,59 (sancho, 4H) , 4,25 (s, 1H) , 7,18 - 7,29 (m, 6H) , 7,39 - 7,42 (m, 4H) , 10,17 (s, 1H) .
EJEMPLO 2 4- ({ [ ({iminof (1-naftilmetil) amino] metil }amino) carbonil] amino}metil) iperidina (2) .
El compuesto 2 se preparó mediante el procedimiento general de síntesis I anterior.
Preparación de 4- { 9 , 9-dimetil -5 -[ (1-naftilmetil ) amino] - 3 , 7-dioxo-8 -oxa-2 ,4,5-triaza-5-decen-l-il}-l-piperidincarboxilato de tere-butilo : En un matraz de fondo redondo de 250 mi se colocó [ (terc-butoxícarbonil ) amino] [1-naf ilmetil) amino] metilidencarbamato de tere-butilo (5,0 g, 15 mmoles) , l-terc-butoxicarbonil-4-aminometilpiperidina (3,0 g, 15 mmoles) , que se había preparado aegun Carceller, E. y col., (J. Med. Chem. 1996, 39, 487 - 493), y THF (150 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se cargó en una columna de gel de sílice y se eluyó con hexano/acetato de etilo (de 5:1 a 2:1) para dar 5,7 g del compuesto del título. H1R (CDC13) : d 1,10- 1,23 (m, 3H) , 1,44 (s, 18H) , 1,51 - 1,73 (m, 2H) , 2, 68 (t, 2H) , 3,01 - 3,09 (m, 2H) , 3,96 - 4,19 (m, 2H) , 5,01 (d, 2H) , 5,37 (t, 1H) , 7,36 - 7,57 (m, 5H) , 7,79 - 7,90 (m, 2H) , 8,02 - 8,05 (m, 1H) , 8,55 (t, 1H) , 12 , 16 (s, 1H) .
Preparación de 4 -({ [({ imino [( 1-naftilmetil) mino] metil }amino) carbonil] amino} metí 1) piperidina (2) : Un matraz de fondo redondo de 500 mi se cargó con 4-{ 9 , 9-dimetil-5- [ (1 -naftilmetil) amino] -3 , 7-dioxo-8-oxa-2 ,4,5-triaza-5 decen-l-il } -1-piperidincarboxilato de terc-butil: (5,7 g) y 100 mi de una mezcla de TFA/CH2C1 al 50%. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. El TFA y el diclorometano se eliminaron por evaporación. El residuo se disolvió en HC1 1,0 M en MeOH. Los disolventes se eliminaron a presión reducida para proporcionar 2,9 g del compuesto 2 en forma de sal ácida de cloruro sólido blanco. H1RMN (DMSO-ds) : d 1, 30 - 1,47 (m, 2H) , 1,76 - 1,99 (m, 3H) , 2,69 - 2,82 (m, 2H) , 3,03 (ancho, 2H) , 3,17 - 3,25 (ancho, 2H) , 5,05 (s, 2H) , 7,52 - 7,63 (m, 4H) , 7,91 - 8,06 (m, 3H) , 8,2 (ancho, 1H) , 8,94 (ancho, 3H) , 9,00 (ancho, 3H) , 10,8 (ancho, 1H) . E (APCI) ; 340,1 (M + 1) .
EJEMPLO 3 N-acetil-N' - (1-naftilmetil) guanidina (3) El compuesto 3 se preparó mediante el procedimiento general de síntesis II anterior.
Preparación de (acetilimino) (l-H-pirazol-l-il) metilcarbamato de tere-butilo : Un matraz seco de fondo redondo de 250 mi se cargó con 1-H-pirazol-l- (?,?' -bis (t-butoxicarbonil ) carboxamidina (95,0 g, 23,8 mmoles) , diisopropiletilamina (6,2 mi, 35,7 mmoles) y THF seco (100 mi) . A esta solución se añadió anhídrido acético (3,7 g, 35,7 mmoles) . La solución se calentó a reflujo durante una noche en N2. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se eliminó el disolvente. El residuo se purificó en cromatografía de gel de sílice eluida con hexano/acetato de etilo (9:1 a 4:1) para proporcionar el compuesto del título (1,1 g) . H^MN (CDC13) : d 1,55 (s, 9H) , 2,29 (s, 3H) , 6,45 (t, 1H) , 7,26 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H) . EM: 252 , 9 (M + 1) .
Preparación de (acetilamino) [ (1-naftilmetil) amino] metilidencarbamato de tere-butilo : A una solución de (acetilimino) (1-H-pirazol-l-il) metilidencarbamato de tere-butilo (500 mg, 2,0 mmoles) en THF (5 mi) se añadió 1-naftilmetilamina (312 mg, 2,0 mmoles). La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo (5:1 a 2:1) como eluyente para dar el compuesto del título (412 mg) . H1RMN (CDC13) : d 1,57 (s, 9H) , 2,18 (s, 3H) , 5,07 (d, 2H) , 7,42 - 7,55 (m, 4H) , 7,80 - 7,86 (m, 2H) , 7,98 (d, 1H) , 9,1 (S, 1H) , 12,48 (s, 1H) .. EM: 342 (M+ 1).
Preparación de N-acetil-N' - (1-naftilmetil) guanidina (3): se disolvió [ (1-naftilmetil) amino] metilidencarbamato de terc-butil- (acetilamino) (380 mg) en una solución de TFA/diclorometano al 50% (5 mi) . El contenido de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente de la reacción y la cantidad en exceso de TFA se eliminaron a presión reducida. El residuo se disolvió en HC1 2N/MeOH. La solución se concentró para proporcionar el compuesto 3 (242 mg) . H1RMN (DMSO-d6) : d 2,16 (s, 3H) , 5,04 (d, 2H) , 7,47 -7,62 (m, 4H) , 7,91 - 8,03 (m, 3H) , 8,74 (ancho, 1H) , 9,07 (ancho, 1H) , 9,38 (s, 1H) , 12,06 (s, 1H) . EM (APCI) ; 241,9 (M + 1) .
EJEMPLO 4 Carbamato de metilimino [ (1-naftilmetil) amino] metilo ( ] El compuesto 4 se preparó mediante el procedimiento general de síntesis III anterior.
Preparación de carbamato de metil [ (terc-butoxicarbonil) imino] [1-naftilmetil) amino] metilo : Una solución de [ (terc-butoxicarbonil) amino] [1-naftilmetil) amino] metilidencarbamato de tere-butilo (100 mg, 0,25 mmoles) y metanol (1 mi) en THF (5 mi) se calentó a reflujo durante una noche. Se concentró la mezcla de reacción. El residuo se purificó en cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (4:1) para dar el compuesto del título (40 mg) . H1RMN (CDC13) : d 1,4 (s, 9H) , 3,75-3,8 (s, 3H) , 5,05-5,15 (d, 2H) , 7,4 - 7,6 (m, 4H) , 7,9 -7,94 (m, 2H) , 8,01 - 8,1 (m, 1H) , 8,3-8,6 (s, 1H) , 11,8-12,2 (s, 1H) .
Preparación de carbamato de metilimino [( 1 -naftilmetil ) amino] metilo (4) : El producto de la etapa anterior carbamato de metil [ (terc-butoxicarbonil) imino] [1-naf ilmetil) amino] metilo (40 mg) se disolvió en una solución de TFA/dielorómetaño al 50% (2 mi) . El contenido de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente de la reacción y la cantidad en exceso de TFA se eliminaron en un rotovapor. El residuo se disolvió en HCl 3N/MeOH. La solución se concentró para proporcionar el compuesto 4. H1RMN (DMSO-d6) : d 3,77 (s, 3H) , 5,04 (d, 2H) , 7,41 - 7,62 (m, 4H) , 7,90 - 8,02 (m, 3H) , 8,65 (ancho, 1H) , 9,09 (ancho, 1H) , 9,21 (tanoho, 1H) , 11,58 (s, 1H) . EM (APCI) ; 258 (M + 1) .
EJEMPLO 5 N- { [4 - (2 -metoxibencil) - 1 -piperazinil] arbonil } -N' - ( 1-naftilmetil) guanidina (5) El compuesto 5 se preparó mediante el procedimiento general de síntesis IV anterior.
Preparación de [(1-naftilmetil) amino] (piperazinilcarbonil) amino] metilidencarbamato de tere-butilo: Una solución de [ (terc-butoxicarbonil ) mino] 1-naftilmetil) amino] metilidencarbamato de tere-butilo (4,0 g, 10 mmoles) y piperazina (1,2 g, 10 inmoles) en THF (150 mi) se calentó a reflujo durante 8 horas. El disolvente ge eliminó a presión reducida. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice eluida con diclorometano/metanol (8:1 a 2:1) para dar 3,2 g del compuesto del título. H1 MN (CDC13) : d 1,42 (s, 9H) , 2,38 -2,46 (m, 2H) , 2,77 - 2,84 (m, 2H) , 3,56 - 3,74 (m, 4H) , 5,00 (s, 2H) , 7,23 - 7,88 (m, 7H) , 8,39 (s, 1H) , 12,32 (S,1H). EM : 412 (M + 1) .
Preparación de { [4- (2-metoxibencil) -1-piperazinil] carbonil} amino) [ (1-naftilmetil) amino] metilidencarbamato de tere-butilo: A una solución del producto anterior [ (1-naftilmetil) amino] [(1-piperazinilcarbonil) amino] metilidencarbamato de tere-butilo, (70 mg, 0,17 mmoles) en DMSO (2 mi) se añadió K2C03 (47 mg, 0,34 mmoles) y 2 ' -cloroetil -2 -metoxibenceno) (27 mg, 0,17 mmoles) . La solución ee agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (3 veces) y salmuera, se secó sobre gS04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluida con CH2Cl2/MeOH (99:1) para dar el compuesto del título. H'-RMN (CDC13) : d 1,41 (s, 9H) , 2,45 (d, 4H) , 3,52 -3,61 (m, 4H) , 3,80 (m, 5H) , 4,99 (d, 2H) , 6,84 - 6,94 (m, 2H) , 7, IB - 7,54 (m, 6H) , 7,78 - 7,88 (m, 2H) , 8,05 - 8,08 (m, 1H) , 8,351 (t, 1H) , 12,34 (3, 1H) , Preparación de N—{ [4- (2-metoxibencil) -1-piperazinil] carbonil } -N' - (1-naftilmetil) guanidina (5): El producto ( { [4 -2-metoxibencil) -1-piperazinil] carbonil } amino) [ (1-naftilmetil) amino] ) metilidencarbamato de tere-butilo preparado en la etapa anterior se trató con TFA/CH2Cl2 al 50% (según la etapa 3 del esquema 1) y se purificó por HPLC. Se obtuvieron 42 mg del producto (5). H1RMN (DMSO-d6): d 3,53 - 3,66 (m, 4H) , 4,03 (s, 3H) , 4,08 (ancho, 4H) , 4,48 (s, 2H) , 5,23 (d, 2H) , 7,22 (t, 1H) , 7,32 (d, 1H) , 7,62 - 7,84 (m, 6H) , 8,10 - 8,24 (m, 3H) , 9,18 (s ancho, 2H) , 9,86 (t ancho, 1H) , 11,09 (ancho, 1H) , 11,45 (s, 1H) . EM (APCI) 432,1 (M + 1).
EJEMPLO 6 l-bencil-4- { [ ( {imino [ (1-naftilmetíl) amino] metil } amino) carbonil] amino}piperidina (6) El compuesto 2 se trató con cloruro de bencilo en condiciones básicas para proporcionar l-bencil-4-{ [ ( {imino [ (l-naftilmetil) amino] -metil }amino) carbonil] amino} -piperidina (6), H^M (DMSO~d6) : d 1,83 - 2,01 (ra, 4H) , 2,94 -3,05 (m, 2H) , 3,16 - 3,33 (m, 2H) , 3,70 (m, 1H) , 4,23 (d, 2H) , 5,01 (d, 2H) , 7,44 - 7,64 (m, 9H) , 7, 90 - 8,03 (m, 3H) , 8,2 (ancho, 1H) , 8,74 (ancho, 2H) , 9,5 (ancho, 1H) , 10,1 (ancho, 1H) , 10,75 (ancho, 1H) . EM (APCI) : 416 (M + 1) .
EJEMPLO 7 N- [ (4-bencil-l-piperazinil) carbonil] -N' - (1-naftilmetil) guanidina (7) El compuesto 7 se preparó mediante el procedimiento general de síntesis VI anterior.
Preparación de { [ (4-bencil-l-piperazinil) carbonil] amino} [ (1-naftilmetil) amino] metilidencarbamato de tere-butilo: En un matraz de fondo redondo de 100 mi se colocó [ (1-naftilmetil) amino] [(1-piperazinilcarbonil ) amino] metilidencarbamato de tere-butilo (Ejemplo 4 anterior; 1 g, 2,4 mmoles) , benzaldehído (254 mg, 2,4 mmoles), triacetoxiborohidruro de sodio (1,3 g, 6 mmoles) y acetonitrilo (50 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 6 horas. La reacción se inactivó mediante 20 mi de bicarbonato sódico saturado. La mezcla en bruto se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice fluyendo con metanol al 2% - 5% en cloruro de metileno. Se obtuvo 1,1 g del compuesto del título. H1RMN (CDC13) : d 1,41 (s, 9H) , 2,36 - 2,37 (t, 2H) , 2,41 - 2,44 (t, 2H) , 3,51 (s, 4H) , 3,60 (t, 2H) , 3,79 (t, 2H) , 4,99 (d, 2H) , 7,26 - 7,32 (m, 5?) , 7,42 -7,53 (m, 4?) , 7,80 (d, 1?) , 7,86 - 7,89 (m, 1?) , 8,04 (m, 1H) , 8,4 (t, 1H) , 12,34 (s, 1H) . EM: 502 (M + 1).
Preparación de N- [ (4-bencil-l-piperazinil) carbonil] -N' -( l-naftilmetil ) guanidina (7). El producto de la etapa anterior, { [ (4-bencil-l-piperazinil) carbonil] mino} [ (1-naftilmetil) mino] metilidencarbamato de tere-butilo, se trató con TFA/CH2C12 al 50% y se purificó mediante HPLC . Se obtuvieron 777 mg de compuesto 7. H1RMN (DMS0-d6) : d 3,10 (ancho, 2H) , 3,44 (ancho, 2H) , 4,31 (ancho, 8H) , 5,04 (d, 2H) , 7,44 - 7,62 (m, 9H) , 7,92 - 8,04 (m, 3H) , 8,97 (?, 2H) , 9,64 (s, 1H) , 11,26 (s, 1H) , 11,5 (ancho, 1H) . EM (APCI) 402,1 (M + 1), (Alta resolución): 402,2280 (M + 1).
EJEMPLOS DEL 8 AL 87 Los compuestos del 8 al 87 se prepararon mediante modificaciones sencillas de los procedimientos descritos de forma general anteriormente y en detalle en los ejemplos 1 -7.
EJEMPLO 8 1- [ ( { limino [ ( 1-naftilmetil ) amino] me il } amino) carbonil] -4 -piperidincarboxamida. H1RMN (D SO-d6) : d 1,48 (m, 2H) , 1,74 (m, 2H) , 2,35 (m, 1H) , 2,94 (ancho, 2H) , 3,90 (ancho, 2H) , 4,16 (dd, 2H) , 5,01 (d, 2H) , 7,52 (d, 1H) , 7,53 (d, 1H) , 7,57 - 7,65 (m, 2H) , 7,92 - 7,95 (m, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 8,02 (d, 1H) , 8,8 (ancho, 1H) , 9,1 (ancho, 1H) , 9,63 (s, 1H) , 10,64 (s, 1H) . EM (APCI) : 354 (M + 1), (Alta resolución) : 354,1930 (M + 1) . EJEMPLO 9 l,2-Dicloro-3-{ [ ({ [ [2-hidroxiciclohexil) amino] (imino) metil] amino} carbonil) amino] metil Jbenceno, H1R N (CD30D) : d 1,3 (m, 4H) , 1,7 (m, 2H) , 1,99 (m, 2H) , 3,35 (m, 2H) , 4,45 (s, 2H) , 7,45 - 7,6 (m, 2H) , 7,7 (d, 1H) . EM (APCI): 359,1 (M + 1).
EJEMPLO 10 2- (2- [{Imino ( [{ (2-metilbencil) amino] carbonil }amino) metil] aminojetil) piridina, H1RMN (CD3OD) : d 2,25 (a, 3H) , 3,6 (t, 2H) , 4,25 (s, 2H) , 7,05 (a, 3H) , 7,19 (d, 1H) , 7,6 - 7,7 (m, 2H) , 8,1 (t, 1H) , 8,65 (d, 1H) , . EM (APCI) : 312,2 (M + 1) .
EJEMPLO 11 1- (3-{ [ ({Imino [ (1-naftilmetil) amino] metil }amino) carbonil] amino}propill-2H-ls-imidazol, H1RMN (DMSO-de) : d 2,0 (m, 2H) , 3,09 (ancho, 2H) , 4,25 (t, 2H) , 5,03 (s, 2H) , 7,49 - 7,63 (m, 4H) , 7,69 (s, 1H) , 7,83 (s, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 7,98 - 8,05 (m, 3H) , 8,85 (ancho, 2H) , 9,22 (s, 1H) , 9,53 (ancho, 1H) , 10,80 (ancho, 1H) . EM (APCI) : 351,2 (M + 1) .
EJEMPLO 12 1 - [ ( { Imino [ ( 1-naftilmetil ) amino] metil } amino) carbonil] -3 -piperidinacarboxamida, H1RMN (DMSO-d6) : d 1,38 (m, 1H) , 1,57 -1,68 (m, 2H) , 1,85 - 1,88 (m, 1H) , 2,3 (ancho, 1H) , 2,93 (ancho, 2H) , 3,6 (d, 2H) , 4,13 (d, 2H) , 5,03 (d, 2H) , 7,53 (d, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 9,1 (ancho, 1H) , 9,7 (ancho, 1H) , 10,7 (ancho, 1H) . EM (APCI): 354,1 (M + 1).
EJEMPLO 13 2- (2-{ [ ({Imino [ (1-naf ilmetil) amino] metil Jamino) carbonil] amino}etil) -1-metilpirrolidina, H1RMN (DMSO-d6) : d 1,64 (m, 1H) , 1,75 - 2,00 (m, 3H) , 2,1 (m, 1H) , 2,27 (m, 1H) , 2,74 (d, 3H) , 2,99 (m, 1H) , 3,19 (ancho, 3H) , 3,49 (m, 1H) , 5,01 (ancho, 2H) , 7,52 -7,54 (d, 2H) , 7,57 - 7,64 (m, 2H) , 7,93 (d, 1H) , 8,00 (d, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 8,79 (ancho, 2H) , 9,5 (ancho, 1H) , 10,63 (ancho) . E (APCI) : 354 (M + 1) .
EJEMPLO 14 1- ({ [ ({ [2-Hidroxiciclohexil) amino] carbonil }amino) (imino) metil] amino}met il) naftaleno, H1RMN (DMSO-ds) : d 1,19 (ancho, 4H) , 1,59 (ancho, 2H) , 1,83 (ancho, 2H) , 3,27 (ancho, 2H) , 5,01 (s, 2H) , 7,52 (d, 2H) , 7,60 (m, 2H) , 7,73 (ancho, 1H) , 7,93 (d, 1H) , 8,00 (d, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 8,78 (ancho, 2H) , 9,56 (ancho, 1H) , 10,25 (ancho, 1H) . EM (APCI) : 341,2 (M + 1).
EJEMPLO 15 i - ({[[({[ (1S) -2-hidroxi-l-feniletil] amino}carbonil }amino] (imino) metil] mino} metil) naftaleno, H^MN (DMSO-de) : d 3,52 - 3,65 (m, 2H) , 4,72 (m, 1H) , 4,98 (s, 2H) , 5,03 (ancho, 1H) , 7,24 - 7,63 (m, 9H) , 7,92 (d, 1H) , 7,97 (d, 1H) , 7,98 (d, 1H) , 8,35 (ancho, 1H) , 8,75 (ancho, 1H) , 9,5 (ancho, 1H) , 10,2 (ancho, 1H) . EM (APCI) : 363,0 (M + 1), (alta resolución) 363,1831 (M + 1).
EJEMPLO 16 l-({ [({ [(3- Hidroxipropil) amino} carbonil }amino) (imino) metil] amino}metil) n aftaleno, H1RM (DMSO-de): d 1,81 - 1,91 (m, 1H) , 2,32 (?, 2H) , 2,93 (ancho, 1H) , 3,36 (t, 2H) , 4,22 (s, 2H) , 5,05 (ancho, 1H) , 7,25 (d, 2H) , 7,26 - 7,62 (m, 3H) , 7,92 - 8,00 (m, 2H) , 8,7 (ancho, 0,5H), 9,1 (ancho, 0,5H), 10,6 (ancho, 0,5H), 11,6 (ancho, 0,5H). EM (APCI): 301 (M + 1) .
EJEMPLO 17 1- ({ [ [ ({ [3- (Aminometil) bencil] amino} carbonil }amino] (imino) metil] amino} metil) naftaleno, H1RMN (DMSO-d6) : d 3,98 (d, 2H) , 4,32 (d, 2H) , 5,03 (s, 2H) , 7,31 - 7,62 (m, 8H) , 7,90 - 8,02 (m, 3H) , 8,37 (ancho, 3H) , 8,76 (ancho, 1,5H), 9,4 (ancho, 0 , 5H) , 10,8 (ancho, 1H) . EM (APCI): 362,2 (M + 1 ) .
EJEMPLO 18 3- ({ [ ({Imino [ (1-naftilmetil ) amino] metil } amino) carbonil ] amino}metil ) pi idina , H1RMN (DMSO-d6) : d 4,47 (s, 2H) , 4,99 (s, 2H) , 7, 49 - 7, 64 (m, 5H) , 7,90 - 8,02 (m, 4H) , 8,2 - 8,59 (ancho, 4H) , 8,77 (ancho, 2H) , 9,39 (ancho, 1H) , 10,8 (ancho, 1H) . EM (APCI) : 334, 0 (M + 1) .
EJEMPLO 19 1- ({[[({ [ (IR) -2-hidroxi-l-feniletil] mino} carbonil } amino] ( imino) metil] amino}metil) naftaleno, H1RM (DMSO-d6) : d 3,37 (ancho, 1H) , 3,50 - 3,65 (m, 2H) , 4,73 (dd, 1H) , 5,01 (s, 2H) , 7,24 - 7,27 (m, 1H) , 7,31 - 7,33 (m, 4H) , 7,49 - 7,61 (m, 4H) , 7,90 -8,03 (m, 3H) , 8,36 (ancho, 1H) , 8,73 (ancho, 1,5H), 9,4 (ancho, 0,5H), 10,4 (ancho, 1H) . EM (APCI) : 363,1 (M + 1) , (alta resolución): 363,1829 (M + 1) .
EJEMPLO 20 2- ({ [ ({ Imino [ (1-naf ilmetil) mino] metil }amino) carbonil] amino}metil) tiofeno, H1RMN (DMSO-dg) : d 4,47 (d, 2H) , 5,02 (d, 2H) , 6,95 - 7,01 (m, 2H) , 7,4 - 7,64 (m, 5H) , 7,90 - 8,04 (m, 3H) , 8,4 (ancho, 1H), 8,8 (ancho, 2H) , 9,4 (ancho, 1H) , 10,6 (ancho, 1H) . EM (APCI) : 339 (M + 1) .
EJEMPLO 21 N- { [4- (2 -metoxifenil) -1-piperazinil] carbonil} -N' - (1-naftilmetil) guanidina, H1RMN (DMSO-d6) : d 3,21 (m ancho, 4H) , 3,84 (s, 3H) , 3,87 (ancho, 4H) , 5,06 (d, 2H) , 6,9 - 7,2 (m, 4H) , 7,50 - 7,7 (m, 4H) , 7,90 - 8,09 (ra, 3H) , 9,1 (ancho, 2H) , 9,9 (tancho, 1H) , 11,2 (s, 1H) . E (APCI): 418,1 (M + 1), (alta resolución): 418,2245 ( + 1).
EJEMPLO 22 N- [3-4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinil (imino) metil] -N' - (2-hidroxiciclohexil) urea, H1RMN (DMSO-d6) : d 1,11 (ancho, 4H) , 1,41 - 1,65 (m, 2H) , 1,78 (ancho, 1H) , 2,06 + (ancho, 1H) , 2,79 (m, 2H) , 3,69 (m, 2H) , 4,16 (m, 2H) , 4,65 (s, 2H) , 7,10 (s, 4H) .
EJEMPLO 23 1- ({ [ ({ [ (lS,2S,4R)biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino] carbonil }amino) (imino) metil] amino}metil) naftaleno, H1RMN (DMSO-dg) : d 1, 03 - 1,45 (m, 7H) , 1,61 - 1,67 (m, 1H) , 2,22 (s, 1H) , 3,50 (ancho, 1H) , 5,02 (s, 2H) , 7,50 - 7,61 (m, 4H) , 7,90 - 8,04 (m, 3H) , 8,69 (ancho, 2H) , 9,45 (ancho, 1H) , 10,2 (ancho, 1H) . EM (APCI): 337,1 (M + 1).
EJEMPLO 24 N- (1-naftilmetil) -N' - ( { 4 [ (E) -3-fenil-2-propenil] -1-piperazinil}carbonil) guanidina, H1RM (DMSO-d6) : d 3,10 (ancho, 2H) , 3,40 - 3,56 (m, 4H) , 3,90 (d, 2H) , 4,45 (ancho, 2H) , 5,05 (d, 2H) , 6,40 (m, 1H) , 6,83 (d, 1H) , 7,32 - 7,62 (m, 9H) , 7,90 - 8,04 (m, 3H) , 9,01 (ancho, 2H) , 9,69 (ancho, 1H) , 11,33 (ancho, 1H) , 11,4 (ancho, 1H) . EM (APCI): 428,1 (M + 1), (alta resolución): 428, 2462 (M + 1).
EJEMPLO 25 N- [ (4 -anilino- 1-piperidinil ) carbonil] -N' - (1-naftilmetil) guanidina, H1RMN (DMS0-d6) : d 1,57 (ancho, 2H) , 1,94 (d, 2H) , 3,02 (ancho, 2H) , 3,64 (ancho, 1H) , 4,27 (ancho, 2H) , 5,02 (d, 2H) , 7,23 (ancho, 3H) , 7,38 (ancho, 2H) , 7,50 - 7,65 (m, 4H) , 7,91 - 8,04 (m, 3H) , 8,94 (ancho, 2H) , 9,71 (ancho, 1H) , 10,97 (ancho, 1H) . EM (APCI): 402,3 (M + 1), (alta resolución): 402, 2362 (M + 1) .
EJEMPLO 26 N- (2- { [ ( { imino [ (1-naftilmetil) amino] metil } amino} carbonil] amino}etil) acetamida, H^MN (D SO-d6) : d 1,79 (s, 3H) , 3,14 (sancho, 4H) , 5, 01) ancho, 2H) , 7,50 - 7,64 (m, 4H) , 7,8 (ancho, 1H) , 7,91 - 8,04 (m, 3H) , 8,7 (ancho, 2H) , 9,4 (ancho, lhO , 10,5 (ancho, 1H) . EM (APCI) : 328,1 (M + 1) .
EJEMPLO 27 3-{ [ ({ Imino [ (1-naftilmetil) amino] metil Jamino) carbonil] amino }benzamida, H1RMN (DMS0-d6) : d 5,07 (s, 2H) , 7, 37 - 7,63 (m, 8H) , 7,91-8,04 (m, 5H) , 8,93 (ancho, 2H) , 9,5 (ancho, 1H) , 10,5 (ancho, 2H) .
EJEMPLO 28 1- ({ [Imino ({ [ (4-metoxibencil) amino] carbonil Jamino) metil] aminojmetil) naftaleno , H1RMN (DMSO-ds) : d 3,72 (s, 3H) , 4,23 (d, 2H) , 5,01 (d, 2H) , 6,85 (d, 2H) , 7,18 (d, 2H) , 7,46 - 7,64 (m, 4H) , 7,91 - 8,04 (m, 3H) , 8,26 (ancho, 1H) , 8,74 (ancho, 1H) , 9,39 (ancho, 1H) , 10,56 (ancho, 1H) . EM (APCI): 363,1 (M + 1).
EJEMPLO 29 N- [ (4-bencil-l-piperidinil) carbonil] -N' - (l-naftilmetil) guanidina, H1RMN (DMSO-d6) : d 0,81 - 0,86 (m, 1H) , 1,03 - 1,14 (m, 2H) , 1,2 (a ancho, 1H) , 1,57 (d, 2H) , 1,72 -1,77 (m, 1H) , 2,81 (ancho, 2H) , 4,21 (ancho, 2H) , 5,00 (d, 2H) , 7,14 - 7,29 (m, 5H) , 7,50 - 7,61 (m, 4H) , 7,90 - 8,03 (m, 3H) , 8,83 (ancho, 1H) , 9,16 (ancho, 1H) , 9,75 (t ancho, 1H) , 10,78 (s, 1H) . EM (APCI): 401,2 (M + 1), (alta regolución) : 401, 2353 ( + 1) .
EJEMPLO 30 l-({ [({ [(2- Hidroxipropil) amino] carbonil } amino) (imino) metil] amino}metil) n aftaleno, H^RMN (DMSO-d6) : d 1,03 (d, 3H) , 2,94 - 3,16 (m, 2H) , 3,65 - 3,71 (m, 1H) , 5,01 (d, 2H) , 7,50 - 7,68 (m, 4H) , 7,90 - 8,04 (m, 3H) , 8,71 (ancho, 2H) , 9,4 (ancho, 1H) , 10,41 (s, 1H) . EM (APCI) : 301,1 (M + 1) .
EJEMPLO 31 1- ({[({[ (4- Hidroxifenetil ) mino] carbonil Jamino) (imino) metil] aminojmetil) naftaleno, H1R N (DMSO-d6) : d 2,63 (t, 2H) , 3,25 (m, 2H) , 3,6 (ancho, 1H) , 5,02 (d, 2H) , 6,68 (d, 2H) , 7,00 (d, 2H) , 7,50 -7,64 (m, 4H) , 7,90 - 8,04 (m, 3H) , 8,73 (atócho, 2H) , 9,19 (ancho, 1H) , 9,4 (ancho, 1H) , 10,55 (s, 1H) . EM (APCI): 363,1 (M + 1) .
EJEMPLO 32 1- ({ [({ [ (4- Fluorobencil ) mino] carbonil } amino) ( imino) metil] aminojmetil ) na ftaleno, H1RM (DMSO-de) : d 4,29 (d, 2H) , 5,02 (d, 2H) , 7,15 (t, 2H) , 7,31 - 7,36 (m, 2H) , 7,50 - 7,62 (m, 4H) , 7,92 -8,04 (m, 3H) , 8,36 (ancho, 1H) , 8,75 (ancho, 2H) , 9,40 (ancho, 1H) , 10, 67 (ancho, 1H) . EM (APCI) : 351,1 (M + 1) .
EJEMPLO 33 1- ({ [ ({ [ (4- Aminofenetil ) amino] carbonil } amino) (imino) metil] amino}metil) na ftaleno, H1RMN (DMSO-d6) : d 2,77 (t, 2H) , 3, 32 - 3,38 (m, 2H) , 3,8 (ancho, 2H) , 5,02 (d, 2H) , 7,26 - 7,34 (m, 4H) , 7,50 -7,62 (m, 4H) , 7,90 - 8,01 (m, 3H) , 8,74 (ancho, 2H) , 9,4 (ancho, 1H) , 10,2 (ancho, 1H) , 10, 65 (ancho, 2H) . EM (APCI) : 362,2 (M + 1) .
EJEMPLO 34 1- ({ [{ [ (Ciclopropilamino) carbonil] mino) (imino) metil] amino}meti D naftaleno , Í^R (DMS0-d6) : d 0,47 (ancho, 2H) , 0,68 (ancho, 2H) , 2,51 - 2,58 (m, 1H) , 5,00 (d, 2H) , 7,50 - 7,64 (m, 4H) , 7,90 - 8,03 (m, 3H) , 8,769 (ancho, 2H) , 9,49 (ancho, 1H) , 10,1 (ancho, 1H) . EM (APCI) : 283,1 (M + 1), (alta resolución: 283 , 1565 (M + 1) .
EJEMPLO 35 (2S) -3- (4 -hidroxifenil) -2- { [ ( {imino [ (1-naftilmetil) raino] metilamino) H1RMN (DMSO-d6) : d 2,85 - 2,95 (m, 2H) , 4,05 (ancho, 3H) , 4,28 (m, 1H) , 4,98 (d, 2H) , 6,64 - 6,72 (m, 3H) , 6,99 - 7,12 (m, 2H) , 7,39 - 7, 63 (m, 5H) , 7,90 - 8,02 (m, 3H) , 8,67 (ancho, 2H) , 9,3 (ancho, 1H) , 10,22 (s, 1H) .
EJEMPLO 36 N- (1-naftilmetil) -N' - [ (4-oxo-l-fenil-l, 3 ,8-triazaespiro [4.5] dec-8-il) carbonil] guanidina, H1RMN (DMS0-d6) : d 1,71 (d, 2H), 2,37 - 2,45 (m, 2H) , 3,63 (tancho, 2H) , 4,19 (d, 2H) , 5,04 (d, 2H) , 6,74 - 6,80 (m, 3H) , 7,20 (t, 2H) , 7,49 - 7,65 (m, 4H) , 7,92 (d, 1H),7,99 (d, 1H) , 8,04 (d, 1H) , 8,79 (s, 1H) , 9,01 (ancho, 2H) , 9,76 (s, 1H) , 10,93 (3, 1H) . EM (APCI) : 457 (M + 1) .
EJEMPLO 37 N- (l-naftilmetil) -N' - (1-piperazinilcarbonil) guanidina, H1RMN (DMSO-ds) : d 3,78 - 4,31 (m, 8H) , 5,06 (d, 2H) , 7,44 - 7,63 (iri, 4H) , 7,91 - 8,05 (m, 3H) , ), 9,03 (ancho, 2H) , 9,49 (s, 2H) , 9,73 (s, 1H) , 11,3 (S, 1H) . EM (APCI): 312 (M + 1).
EJEMPLO 38 1- (3-Imino-5-oxo-10-oxa-2 , 4 , 6-triazaundec-l-il) naftaleno, H1RMN (DMSO-d6) : d 1,66 (p, 2H) , 3,11 - 3,17 (m, 2H) , 3,21 (s, 3H) , 3,34 (t, 2H) , 5,03 (s, 2H) , 7,48 - 7,63 (m, 4H) , 7,90 -8,04 (m, 3H) , 8,72 (ancho, 2H) , 9,42 (ancho, 1H) , 10,65 (ancho, 1H) . EM (APCI): 315,1 (M + 1), (alta resolución) 315, 1832 (M + 1) .
EJEMPLO 39 5 -Cloro- 3- (2-{ [ ({iminot (1-naftilmetil ) mino] metil } amino) carbon l] aminojetil ) lH-indol H1RMN (DMSO-ds) : d 2,85 (t, 2H) , 3,38 (q, 2H) , 5,01 (d, 2H) , 7,04 - 7,07 (dd, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 7,34 (d, 1H) , 7,50 - 7,64 (m, 5H) , 7,90 - 8,04 (m, 3H) , 8,72 (s, 2H) , 9,4 (ancho, 1H) , 10,48 (s, 1H) , 11,07 (s, 1H) . EM (APCI): 420 (M + 1).
EJEMPLO 40 1- { [ ( {imino [ (1-naftilmetil) amino] metil}amino) carbonil] amino} -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno, H1RMN (DMSO-d6) : d 1,75 - 2,01 (m, 3H) , 2,69 - 2,9 (m, 2H) , 3,31 (Sancho, 2H) , 5,03 (s, 2H) , 6,96 - 7,63 (m, 8H) , 7,91 - 8,04 (ra, 3H) , 8,75 (ancho, 2H) , 9,45 (ancho, 1H) , 10,58 (ancho, 1H) . EM (APCI): 373,10 (M + 1) .
EJEMPLO 41 l-({ [{ [({ [(lS,2S)-2-hidroxiciclohexil] metil }amino) carbonil] amino} (imino) metil] -amino}metil) naftaleno, H1RMN (DMSO-d6) : d 1,16 - 1,38 (m, 5H) , 1,48 - 1,66 (m, 4H) , 2,98 - 3,10 (m, 2H) , 3,74 (ancho, 1H) , 4,03 (ancho, 1H) , 5,01 (d, 2H) , 7,50 - 7,64 (m, 4H) , 7,90 -8,04 (m, 3?) , 8,68 (ancho, 2?) , 9,39 (ancho, 1?) , 10,49 (ancho, 1?) . EM (APCI) : 355,1 (M + 1) , (alta reaolución: 355,2145 (M + 1) .
EJEMPLO 42 1- ({[[({[ (1S, 2R) -2-hidroxi-2 , 3-dihidro-lH-inden-l-il] amino} carbonil) amino] - (imino) metil] minojmetil) naftaleno, H1RMN (DMSO-d6) : d 2, 78, - 2,87 (dd, 1H) , 3,04-3,19 (dd, 1H) , 4,46 (t, 1H) , 5,05 (d„eho, 3H) , 7,18 - 7,23 (m, 4H) , 7,53 -7,63 (m, 4H) , 7,8 (ancho, 1H) , 7,91 - 8,07 (m, 3H) , 8,77 (sancho 2H) , 9,45 (ancho, 1H) , 10,85 (ancho, 1H) . EM (APCI) : 375 (M + 1) . EJEMPLO 43 1- ({ [{ [ (2, 3-Dihidro-lH-inden-l-ilamino) carbonil] amino} (imino) metil] amino} metil) naftaleno, H1RM (DMSO-d6) : d 2,78 - 3,0 (m, 2H) , 3,85 (ancho, 2H) , 5,04 (ancho, 3H) , 7,11 - 7,29 (m, 4H) , 7,50 - 7,64 (m, 4H) , 7,90 -8,04 (m, 3H) , 8,75 (ancho, 2H) , 9,5 (ancho, 1H) , 10,55 (s, 1H) . EM (APCI) : 359 (M + 1) .
EJEMPLO 44 1- ({ [ ({ [ (2 -Amino- 6 fluorobenCil) amino] carbonil} amino} (imino) metil] amino} metil) naftaleno, H1RMN (DMSO-d6) : d 4,33 (s, 2H) , 5,01 (d, 2H) , 5,5 (ancho, 2H) , 6,6 - 7,29 (m, 3H) , 7,49 - 7,63 (m, 4H) , 7,89 - 8,03 (m, 3H) , 8,15 (ancho, 0,5H), 8,77 (ancho, 1,5H), 9,35 (ancho, 1H) , 10,5 (ancho, 1H) . EM (APCI) : 366,1 (M + 1) . EJEMPLO 45 4- ({ [ ({Imino. (1-naftilmetil) amino] metil } amino) carbonil] amino}metil) -1- (2 -metoxibencil) piperidina, H1RMN (DMS0-d6) : d 1,3 - 1,95 (m, 5H) , 2,95 - 3,23 (m, 4H) , 3,46 (d, 2H) , 3,97 (s, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 4,03 (ancho, 2H) , 4,31 (d, 2H) , 5,18 (s, 2H) , 7,14 (t, 1H) , 7,23 (d, 1H) , 7,54 - 7,74 (m, 6H) , 8,04 - 8,18 (m, 3H) , 8,9 (ancho, 2H) , 9,6 (ancho, 1H) , 10,5 (ancho, 1H) , 11,0 (ancho, 1H) . EM (APCI) : 460 (M + 1) .
EJEMPLO 46 1- ({[{[({ [ (1S,2R) -2-hidrox ciclohexil] metil Jamino) carbonil] mino} (imino) metil] amino}metil) naftaleno, H1RM (DMSO-ds) : d 0,91 -1,82 (m, 9H) , 2,99 - 3,10 (m, 2H) , 3,34 - 3,38 (m, 1H) , 3,8 (ancho, 1H) , 5,00 (d, 2H) , 7,50 - 7,64 (m, 4H) , 7,91 - 8,07 (m, 3H) , 8,65 (ancho, 2H) , 9,35 (ancho, 1H) , 10,38 (ancho, 1H) . EM (APCI) : 355,1 (M + 1) , (M + 1), (alta resolución): 355, 2142 (M + 1) .
EJEMPLO 47 1- [10- (2-Cloro-6-fluorofenil) -3-imino-5-oxo-9-tia-2 ,4,6-triazadec-l-il] naftaleno, H^RMN (DMSO-ds) : d 2,65 (t, 2H) , 3, (d, 2H) , 3,87 (s, 2H) , 5,01 (d, 2H) , 7,02 - 8,04 (m, 11H) 8,7 (ancho, 2H) , 9,4 (ancho, 1H) , 10,4 (ancho, 1H) . ? (APCI) : 444, 8 (M + 1) EJEMPLO 48 1 - ( { [ ( { [ (3 -Hidroxi -2 , 2 -dimetilpropii ) aminoj carbonil }amino) (imino) metil] amino}metil) naftaleno, H1RMN (DMSO-d6) : d 0,79 (s, 4H) , 0,93 (s, 2H) , 2,99 (d, 1H) , 3,08 (d, 1H) , 3,14 (s, 1H) , 3,3 (ancho, 1H) , 4,13 (s, 1H) , 5,01 (d, 1H) , 7,50 - 7,64 (m, 4H) , 7,91 - 8,04 (m, 3H) , 8,7 (ancho, 2H) , 9,35 (ancho, 1H) , 10,4 (ancho, 1H) . EM (APCI) : 329 (M + 1) .
EJEMPLO 49 1- ({ [Imino({ [ (3,4,5-trimetoxibencil) amino] carbonil } amino) metil] amino}metil) naftaleno, H^RMN (DMSO-d6) : d 3,63 (s, 3H) , 3,75 (s, 6H) , 4,24 (d, 2H) , 5,02 (d, 2H) , 6,63 (s, 2H) , 7,50 -7,62 (m, 4H) , 7,90 - 8,04 (m, 3H) , 8,35 (ancho, 1H) , 8,75 (ancho, 2H) , 9,4 (ancho, 1H) , 10,6 (ancho, 1H) . EM (APCI): 423 (M + 1) .
EJEMPLO 50 i-({ [[({ [(í- Hidroxiciclohexil ) metil] amino}carbonil } amino] ( imino) metil] aminojmetil) naftaleno, H1RM (DMS0-d6) : d 1,18 ~ 1 59 (m, 11H) , 3,06 (d, 2H) , 5,02 (d, 2H) , 7,50 - 7,63 (m, 4H) , 7,90 -8,04 (m, 3H) , 8,70 (ancho, 2H) , 9,45 (ancho, 1H0 , 10,55 (s, 1H) . EM (APCI) : 355,2 (M + 1) .
EJEMPLO 51 4 - [ ( { Imino [ ( 1 -naftilmetil) amino] metil }amino) carbonil] -1-piperazin carboxilato de etilo, H1RMN (DMS0-d6) : d 1,17 (t, 3H) , 3,40 (ancho, 4H) , 3,58 (ancho, 4H) , 4,04 (q, 2H) , 5,03 (d, 2H) , 7,51 - 7,64 (m, 4H) , 7,90 - 8,04 (m, 3H) , 8,92 (ancho, 1H) , 9,10 (ancho, 1H) , 9,73 (tanch0/ 1H) , 10,98 (s, 1H) . EM (APCI): 384 (M + 1), (alta reaolución). 384,2046 (M + 1) · EJEMPLO N-met l-N' - { (Z) - { [ (metilamino) carbonil] amino} [ (1-naftilmetil) amino] metilidenjurea, H1RMN (DMSO-d6) : d 1,7 (ancho, 1H) , 2,79 (d, 6H) , 4,98 (d, 2H) , 5,21 (ancho, 1H) , 5,4 (ancho, 1H) , 7,40 - 7,57 (m, 4H) , 7,79 (d, 1H) , 7,87 (d, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 9,04 (ancho, 1H) , 12,35 (ancho, 1H) . EM (APCI) : 314 (M + 1) .
EJEMPLO 53 1- ({ [ ({ [(2,3-Dimetoxifenetil ) amino] carbonil } amino) (imino) metil] aminoJmetil) naftaleno, H1RMN (DMSO-d6) : d 2,73 (t, 2H) , 3,28 (q, 2H) , 3,70 (s, 3H) , 3,77 (?, 3H) , 4,98 (d, 2H) , 6,77 (d, 1H) , 6,89 - 7,01 (m, 2H) , 7,46 - 7,64 (m, 4H) , 7,78 (ancho, 1H) , 7,93 (d, 1H) , 7,99 (d, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 8,73 (Sancho, 2H) , 9,38 (ancho, 1H) , 10,12 (ancho, 1H) . EM (APCI): 407,1 (M + 1) .
EJEMPLO 54 1- { [( Imino { [ (metilamino) carbonil] amino}metil) amino] metil }naftal eno, H^-RMN (DMSO-d6): d 2,65 (d, 3H) , 4,99 (d, 2H) , 7,43 -7,64 (m, 5H) , 7,91 - 8,09 (m, 3H) , 8,71 (3ancho, 2H) , 9,39 (ancho, 1H) , 10,33 (ancho, 1H) . EM (APCI) : 256,9 (M + 1) , (alta resolución): 257,1408 (M + 1).
EJEMPLO 55 1- ({[[({ [ (2R) -2-hidroxipropil] amino) carbonil) amino] (imino) metil] amino}metil}naftaleno, H1RM (DMSO-dg) : d 1,03 (d, 3H) , 2,98 (m,lH), 3,09 (m, 1H) , 3,68 (q, 1H) , 4,87 (ancho, 1H) , 4,90 (d, 2H) , 7,46 - 7,64 (m, 5H) , 7,93 (d, 1H) , 8,00 (d, 1H) , 8,02 (d, 1H) , 8,72 (ancho, 2H) , 9,42 (ancho, 1H) , 10,11 (ancho, 1H) . EM (alta resolución). 301,1676 (M + 1) .
EJEMPLO 56 1- ({ [{ [ (Dimetilamino) carbonil] amino} ( imino) metil ] amino Jmetil } na ftaleno, í^RM (DMS0-de) : d 2,98 (ancho, 6H) , 5,00 (d, 2H) , 7,49 - 7,65 (m, 4H) , 7,91 - 8,03 (m; 3H) , 8,84 (ancho, 1H) , 9,18 (ancho, 1H) , 9,75 (t^o, 1H) , 10,42 (a, 1H) . EM (APCI) : 271 (M + 1) .
EJEMPLO 57 4- ({ [ ({ Imino [ (1-naftilme il) amino] metil } amino) carbonil] amino}metil ) - 1- [3 -(trifluorometil) bencil] iperidina, í^RMN (DMSO-d6) : d 1,54 -1,83 (m, 5H) , 2,55 - 3,07 (m, 4H) , 3,30 (d, 2H) , 4,38 (d, 2H) , 5,05 (s, 2H) , 7,51 - 8,08 (m, 12H) , 8,83 (s, 2H) , 9,54 (s, 1H) , 10,77 (s, 1H) , 11,15 (s, 1H) . EM (APCI) : 498,2 (M + 1) · EJEMPLO 58 4- ({ [ ({imino[ (1-naftilmetil) amino] metil } amino) carbonil] amino}metil) -1- (3-metoxibencil) piperidina, H1RMN (DMSO-d6) : d 1, 56 - 1,82 (m, 5H) , 2,85 - 3,06 (m, 4H) , 3,25 - 3,29 (m, 2H) , 3,78 (a, 3H) , 4,21 (d, 2H) , 5,05 (s, 2H) , 7,00 (d, 1H) , 7,14 (d, 1H) , 7,31 - 7,36 (m, 2H) , 7,51 - 7,62 (m, 4H) , 7,91 - 8,13 (m, 3H) , 8,84 (? ancho, 2H) , 9,54 (ancho, 1H) , 10,79 (ancho, 1H) , 11,03 (ancho, 1H) . EM (APCI): 460,2 (M + 1).
EJEMPLO 59 1- (4-Cianobencil) -4- ( { [ ( {imino [ (1-naftilmetil) amino] metil }amino) carbonil] amino}metil) piperidina, H1RMN (DMSO-d6) : d 1, 56 - 1,82 (m, 5H) , 2,89 - 3,17 (m, 4H) , 3,28 (d, 2H) , 4,36 (d, 2H) , 5,05 (s, 2H) , 7,51 - 7,62 (m, 4H) , 7,87 - 8,10 (m, 8H) , 8,83 (s, 2H) , 9,53 (ancho, 1?) , 10,76 (ancho, 1H) , 11,31 (ancho, 1H) EM (APCI) : 455,3 (M + 1) .
EJEMPLO 60 4- ({ [ ({Iminof (1-naftilmetil) amino] metil }amino) carbonil] aminojmetil) -1- (4-nitrobencil) piperidina, H1RM (DMSO-d6) : d 1, 59 - 1,84 (m, 5H) , 2,89 (ancho, 4H) , 3,31 (d, 2H) , 3,61 (s ancho, 2H) , 4,46 (d, 2H) , 5,09 (s, 2H) , 7,50 - 7,64 (m, 4H) , 7,92 - 8,07 (m, 5H) , 8,27 - 8,33 (m, 2H) , 8,89 (s ancho, 2H) , 9,57 (s, 1H) , 10,81 (3, 1H) , 11,41 (3, 1H) . EM (APCI): 475,2 (M + 1) .
EJEMPLO 61 N- [ (4 -bencil - 1 -piperazinil ) carbonil] -N' -fenetilguanidina, H1RMN (DMSO-d6) : d 2,84 (t, 2H) , 3,06 (m, 2H) , 3,41 (m, 2H) , 3,52 (q, 2H) , 3,93 (nwh0, 2H) , 4,32 (s, 2H) , 4,37 (m, 2H) , 7,20 - 7,59 (m, 10H) , 8,78 (ancho, 2H) , 9,29 (ancho, 1H) , 11,14 (ancho, 1H) , 11,49 (ancho, 1H) . EM (APCI): 366 (M + 1).
EJEMPLO 62 1- (3 , 5-Dimetilbencil) -4- ( { [ ( {imino [ (1-naftilmetil) amino] metil } amino) carbonil] aminojmetil) piperidina, H1RMN (DMSO-ds) : d 1,15 - 1,82 (m, 5H) , 2,28 (s, 6H) , 2,8 - 3,05 (m, 4H) , 3,29 (d, 2H) , 4,14 (d, 2H) , 5,04 (8, 2H) , 7,07 (8, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 7,51 - 7,62 (m, 4H) , 7,91 - 8,01 (m, 4H) , 8,82 (s, 2H) , 9,53 (ancho, 1H) , 10,65 (ancho, 1H) , 10,79 (ancho, 1H) . EM (APCI): 458,3 (M + 1) .
EJEMPLO 63 1- (5-Acetil-2-metoxibencil) -4- ( { [ ( {imino [ (1-naftilmetil) amino] metiljamino) carbonil] aminojmetil ) iperidina, H1RMN (DMS0-d6) : d 1,4 - 1,8 (m, 5H) , 2,4 (s, 3H) , 2,88 - 2,99 (m, 4H) , 3,29 (d, 2H) , 3,89 (s, 3H) , 4,2 (d, 2H) , 5,0 (?, 2H) , 7,2 (d, 1H) , 7,5 - 7,6 (m, 4H) , 7,8 - 8,0 (m, 4H) , 8,25 (s, 1H) , 8,8 (ancho, 2H) , 9,5 (ancho, 1H) , 10,7 (ancho, 1H) , 10,9 (ancho, 1H) . EM (APCI) : 502,3 (M + 1) .
EJEMPLO 64 4- ({ [ ({lmino[ (1-naftilmetil) amino] metil } mino) carbonil] aminojmetil) -1- [ (5-fenil-1, 2 , 4-oxadiazol-3-il) metil] piperidina, H1RM (DMSO-d6) : d 1,59 - 1,89 (m, 5H) , 3,0 - 3,18 (m, 4H) , 3,64 (d, 2H) , 4,62 (8, 2H) , 5,09 (s, 2H) , 7,52 - 7,76 (m, 7H) , 7,91 - 8,17 (m, 5H) , 8,90 (a, 2H) , 9,57 (ancho, 1H) , 10,92 (ancho, 1H) , 11,56 (ancho, 1H) . EM (APCI) : 498,3 (M + 1) .
EJEMPLO 65 4({ [({Iminotíl-naftilmetil ) amino] metil } amino) carbonil] amino}metil ) - 1- (2 -metilbencil) piperidina, H1RM (DMSO-d6) : d 1,61 - 1,80 (m, 5H) , 2,42 (s, 3H) , 3,03 (m, 4H) , 3,32 (m, 2H) , 4,25 (d, 2H) , 5,06 (s, 2H) , 7,25- 7,32 (m, 3H) , 7,51 - 7,74 (m, 5H) , 7,91 -8,07 (m, 3H) , 8,87 (s, 2H) , 9,56 (ancho, 1H) , 10,56 (ancho, 1H) , 10,80 (ancho, 1H) . EM (APCI) : 444,2 (M + 1).
EJEMPLO 66 1- (1 , 3-Benzodioxol-5-ilmetil) -4- ( { [ ( {imino [ (1-naftilmetil) mino] me il } amino) carbonil] aminojmetil) piperidina, H1RMN (DMSO-d6) : d 1,56 - 1,82 (m, 5H) , 2,81 - 2,84 (m, 2H) , 3,02 (ancho, 2H) , 3,27 (d, 2H) , 4,15 (d, 2H) , 5,04 (s, 2H) , 6,07 (s, 2H) , 6,96 (d, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 7,51 - 7,62 (m, 4H) , 7,92 -8,03 (m, 4H) , 8,83 (s, 2H) , 9,54 (ancho, 1H) , 10,74 (ancho, 1H) , 10,80 (ancho, 1H) . EM (APCI): 474,2 (M + 1).
EJEMPLO 67 1- (2,4-Difluorobencil) -4- ( { [ ({imino [ fina.:tilmetil ) amino] metil } -amino) carbonil] aminojmetil) piperidina, H1RM (DMSO-d6) : d 1,5 - 1,78 (m, 5H) , 3,00 - 3,05 (m, 4H) , 3,33 (d, 2H) , 4,26 (s, 2H) , 5,04 (s, 2?) , 7,22 - 7,64 (m, 7?) , 7,91 - 8,03 (m, 4?) , 8,83 (s, 2?) , 9,53 (ancho, 1?) , 10,78 (ancho, 1H) , 11,05 (ancho, 1H) . EM (APCI): 466,2 (M + 1).
EJEMPLO 68 4- ({ [ ({Imino [ (1-naftilmetil ) amino] metil } amino) carbonil] aminojmet l) - 1- (4 -metoxi-3-metilbencil)piperidina, H1RMN (DMS0-ds) : d 1,49 -1,81 (m, 5H) , 2,15 (s, 3H) , 2,81 (q, 2H) , 3,00 ( Sancho , 2H) , 3,27 (d, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 4,12 (d, 2H) , 5,04 ( Sancho , 2H) , 6,97 (d, 1H) , 7,37 - 7,62 (m, 6H) , 7,91 - 8,05 (m, 3H) , 8,83 (a, 2H) , 9,53 (ancho, 1H) , 10,67 (ancho, 1H) , 10,79 (ancho, 1H) . EM (APCI) : 474,2 (M + 1) .
EJEMPLO 69 4- ({ [ ({Imino t (1-naftilmetil) amino] metil }amino) carbonil] aminojmetil) -1- (1-naftilmetil) piperidina, H1RMN (DMSO-d6) : d 1, 57 - 1,89 (m, 5H) , 2,98 - 2,32 (m, 4H) , 3,68 (ancho, 2H) , 4,86 (a, 2H) , 5,04 (s, 2H) , 7,51 - 7,59 (m, 7H) , 7,91 - 8,12 (m, 6H) , 8,42 (d, 1H) , 8,84 (ancho, 2H) , 9,54 (ancho, 1H) , 10,63 (ancho, 1H) , 10,83 (ancho, 1H) . EM (APCI) : 480,2 (M + 1) .
EJEMPLO 70 N-(4-{ [4-({ [({ Imino [ ( 1 -naftilmetil) amino] metil }amino) carbonil] aminojmetil) -1-piperidinil] metil } fenil) acetamida, H1RM (DMSO-d6) : d 1,49 -1,82 (m, 5H) , 2,06 (s, 3H) , 2,81 - 2,89 (m, 2H) , 3,00 (ancho, 2H) , 3,28 (d, 2H) , 4,16 (d, 2H) , 5,03 (s, TA) , 7,49 - 7,67 (m, 8H) , 7,91 - 8,05 (m, 4H) , 8,80 (s, 2H) , 9,52 (ancho, 1H) , 10,27 (s, 1H) , 10,68 (m, 2H) . EM (APCI) : 487,2 ( + 1) .
EJEMPLO 71 4- ({ [ ({ Imino [ (1-naftilmetil) amino] metil }amino) carbonil] aminojmetil) -1- (4-metoxibencil) iperidina, H1RM (DMSO-d6) : d 1,51 - 1,82 (m, 5H) , 2,80 - 2,89 (m, 2H) , 3,00 (ancho, 2H) , 3,27 (d, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 4,16 (d, 2H) , 6,98 (d, 2H) , 7,51 - 7,65 (m, 6H) , 7,91 - 8,05 (m, 4H) , 8,81 (s, 2H) , 9,53 (ancho, 1H) , 10,74 (s, 2H) . EM (APCI): 460,2 (M + 1) .
EJEMPLO 72 4- ({ [ ({lmino[ (1-naftilmetil) amino] metil } amino) carbonil] amino }metil) -1- (3 -metilbencil) piperidina, H1RM (DMSO-d6) : d 1, 52 - 1,82 (m, 5H) , 2,33 (s, 3H) , 2,84 - 3,04 (m, 4H) , 3,28 (d, 2H) , 4,18 (d, 2H) , 5,03 ( ? , 2H) , 7,26 - 7,62 (m, 8H) , 7,91 - 8,02 (m, 4H) , 8,80 (s, 2H) , 9,51 (9, 1H) , 10,73 (s, 2H) . EM (APCI): 444,2 (M + 1) .
EJEMPLO 73 1- (3-Clorobencil) -4- ({ [ ({imino[ (1-naftilmetil) amino] metil Jamino) carbonil] aminojmetil) piperidina, H1RM (DMSO-ds) : d 1, 56 - 1, 82 (m, 5H) , 2,85 - 3,07 (m, 4?) , 3,30 (d, 2?) , 4,26 (d, 2?) , 5,03 (s, 2?) , 7,47 - 7,63 (m, 7?) , 7,91 - 8,05 (m, 4?) , 8,80 (s, 2?) , 9,51 (ancho, 1?) , 10,92 (ancho, 1H) , 11,05 (ancho, 1H) . EM (APCI) : 464, 3 ( + 1) .
EJEMPLO 74 1- (3 , 5-Difluorobencil) -4- ( { [ ( {imino [ (1-naftilmetil) amino] metil }amino) carbonil] aminojmetil) iperidina, H1RMN (DMSO-d6) : d 1,54 -1,82 (m, 5H) , 2,85 - 3,07 (m, 4H) , 3,30 (d, 2H) , 4,28 (d, 2H) , 5,02 (a, 2H) , 7,33 - 7,63 (m, 7H) , 7,92 - 8,05 (m, 4H) , 8,79 (s, 2H) , 9,50 (ancho, 1H) , 10,63 (ancho, 1H) . EM (APCI): 466, 2 (M + 1) .
EJEMPLO 75 l-Bencil-4- ( { [ ({imino [ fl-naftilmetil ) amino] metil } amino) carbonil] aminojmetil) iperidina, H1RM (DMSO-d6) - 1,82 (m, 5H) , 2,85 - 2,89 (q, 2?) , 3,05 (m, 2?) , 3,28 (d, 2?) , 4,24 (d, 2?) , 5,05 (s, 2?) , 7,436 - 7,64 (m, 9?) , 7,91 - 8,03 (m, 3?) , 8,83 (ancho, 2?) , 9,53 (ancho, 1?) , 10,74 (ancho, 1H) , 10,90 (ancho, 1H) . EM (APCI): 430,1 (M + 1) .
EJEMPLO 76 4-({ [({lmino[(l-naftilmetil ) amino] metil }amino) carbonil] amino}metil) -1- (4-metilbencil) piperidina, H^-RM (DMSO-d6) : d 1,55 - 1,81 (m, 5H) , 2,32 (?, 3H) , 2,84 - 2,88 (m, 2H) , 3,00 (m, 2H) , 3,26 (d, 2H) , 4,20 (d, 2H) , 5,08 (s, 2H) , 7,23 (d, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 7,48 - 7,64 (m, 5H) , 7,91 - 8,16 (m, 3H) , 8,89 (s, 2H) , 9,56 (ancho, 1H) , 10,80 (ancho, 1H) , 10,96 (ancho, 1H) . EM (APCI) : 444 ,7 (M + 1) .
EJEMPLO 77 (4 -Fluorobencil) -4- ( { [ ( {imino naftilmetil ) amino] metil } amino) carbonil] amino}metil)piperidina, H^-R N (DMSO-d6) : d 1,53 - 1,82 (m, 5H) , 2,84 - 3,00 (m, 4H) , 3,24 (d, 2H) , 4,24 (s, 2H) , 5,04 (s, 2H) , 7,26 (d, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 7,51 - 7,72 (m, 6H) , 7,91 - 8,12 (m, 3H) , 8,83 (s, 2H) , 9,53 (ancho, 1H) , 10,72 (ancho, 1H) , 10,94 (ancho, 1H) . EM (APCI): 448,3 (M + 1).
EJEMPLO 78 N- [ (4-anilino-l-piperidinil) carbonil] -N' - (2-etoxibenciDguanidina, H1RMN (DMS0-ds) : d 1,37 (t, 5H) , 1,95 (d, 2H) , 3,10 (t, 2H) , 3,53 (m, 1H) , 3,96 (ancho, 2H) , 4,09 (q, 2H) , 4,47 (d, 2H) , 6,65 - 6,75 (m, 3H) , 6,93 - 6,98 (m, 1H) , 7,01 - 7,06 (m, 1H) , 7,12 - 7,17 (m, 2H) , 7,27 - 7,35 (m, 2H) , 8,65 (s, 2H) , 9,25 (ancho, 1H) , 10,08 (s, 1H) . EM (APCI) : 396, (M + 1) .
EJEMPLO 79 - [ (4-anilino-l-piperidinil) carbonil] -N' -([1,1' -bifenil] -2- lmetiDguanidina, H1RMN (DMSO-d5) : d 1,59 (q, 5H) , 1,94 2H) , 3,0 (ancho, 2?) , 3,66 (t, 1?) , 4,28 (ancho, 2H) , 4,40 (d, 2H) , 7,26 - 7,48 (m, 14H) , 8,72 (ancho, 1H) , 8,97 (ancho, 1H) , 9,46 (s, 1H) , 10,91 (s, 1H) . EM (APCI) : 428,1 (M + 1) .
EJEMPLO 80 N- [ (4-anilino-l-piperidinil) carbonil] -N' - (2-cloro-6-fenoxibencil) guanidina, Í^RMN (DMSO-d6) : d 1,56 (d, 2H) , 1,92 (d, 2H) , 2,93 (m, 2H) , 3,62 (m, 1H) , 4,25 (m, 2H) , 4,63 (d, 2H) , 6,82 (d, 1H) , 6,85 - 7,43 (ra, 12H) , 8,93 (ancho, 1H) , 9,09 (ancho, 1H) , 9,50 (s, 1H) , 10,87 (s, 1H) . EM (APCI) : 478,1 (M + 1) .
EJEMPLO 81 N- [ (4-anilino-l-piperidinil ) carbon l] -N' - (2,6-dimetoxibencil) guanidina, H1R N (CDC13) : d 1,32 (q, 2H) , 1,92 (d, 2H) , 3,07 (t, 2H) , 3,46 - 3,53 (m, 1H) , 3,83 (s, 6H) , 3,91 (m, 2H) , 4,40 (d, 2H) , 6,56 (t, 1H) , 6,62 (d, 2H) , 6,75 (d, 2H) , 7,10 (t, 2H) , 7,39 (t, 1H) , 8,64 (ancho, 2H) , 8,76 (t, 1H) , 9,75 (8, 1H) . EM (APCI) ; 412,2 (M + 1) .
EJEMPLO 82 N-{ [4- (2-metoxifenil) -1-piperazinil] carbonil) - ' - [ (IR) -1- (2-naftil) etil] guanidina, I^RMN (DMSO-d6) : d 1,56 (d, 3H) , 3,10 (ancho, 4H) , 3,43 - 3,49 (m 2H) , 3,63 - 3,70 (m, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 5,18 (q, 1H) , 6,89 - 7,08 (m, 5H) , 7,48 - 7,56 (m, 3H) , 7,90 - 7,97 (m, 3H) , 8,80 (ancho, 1H) , 9,13 (ancho, 1H) , 10,03 (ancho, 1H) , 11,02 (ancho, 1H) . EM (APCI) : 432,2 (M + 1) .
EJEMPLO 83 N- { [4- (2-metoxifenil) l-piperazinil] carbor—l} -N' - [ (IR) -1- (1-naftil) etil] guanidina, H1RM (DMSO-d6) : d 1,60 (d, 3H) , 3,23 (ancho, 4H) , 3,78 (s, 3H) , 3,84 (ancho, 4H) , 5,85 (q, 1H) , 6,71 (ancho, 1H) , 6,96 (t, 1H) , 7,07 (d, 1H) , 7,15 (d, 1H) , 7,23 (m, 2H) , 7,51 - 7,68 (m, 4H) , 7,90 (d, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 8,13 (d, 1H) , 9,08 (ancho, 1H) , 9,21 (ancho, 1H) , 10,06 (ancho, 1H) , 11,22 (s, 1H) . EM (APCI): 432,1 (M + 1).
EJEMPLO 84 l-Etoxi-2- { [(imino{ [ (metilamino) carbonil] amino}metil) araino] metil }bencen o, H1RMN (CD3OD) : d 1,30 (t, 3H) , 2,60 (s, 3H) , 3,97 (q, 2H) , 4,33 (s, 2H) , 6,77 - 6,88 (m, 2H) , 7,13 - 7,21 (m, 2H) . EM (APCI) : 250 (M + 1) .
EJEMPLO 85 2 - { [ (Imino{ [ (metilamino) carbonil] amino}met _1) mino] metil } -1, 3-dimetoxibenceno, H1RMN (CD30D) : d 2,64 (s, 3H) , 3,79 (s, 6H) , 4,38 (s, 2H) , 6,61 (d, 2H) , 7,24 (t, 1H) . EM (APCI) : 267, 5 (M + 1) .
EJEMPLO 86 - (2-Clorofenoxi) -2- [ (imino{ [ (metilamino) carbonil] amino}metil) amino] metil}benceno, H^-RMN (DMSO-d6) : d 2,6 (s, 3H), 4,6 (s, 2H) , 6, B (s, 1H) , 7,0 (s, 2H) , 7, 17 (t, 1H) , 7,3 - 7,5 (m, 4H) , 8,7 (ancho, 2H) , 9,2 (ancho, 1H) , 10,19 (ancho, 1H) . E (APCI) : 333, 1 (M + 1) .
EJEMPLO 87 3- { [ (Imino{ [ (metilamino) carbonil] amino}metil) amino] metil } -1, 1' -bifenilo, Í^RMN (CD3OD) : d 2,28 (s, 3H) , 3,94 (s, 2H) , 6,83 - 6,95 (m, 9H) . EM (APCI): 283,7 (M + 1).
EJEMPLO 88 N-acetil-N' - [ (4-metoxi-l-naftil) metil] guanidina, ^RMN (DMSO) : d 2,15 (s, 3H) , 3,98 (s, 3H) , 4,93 (d, 2H) , 6,97 (d, 1H) , 7,47 (d, 1H) , 7,59 (t, 1H) , 7,64 (m, 1H) , 7,97 (d,lH), 8,33 (d, 1H) , 8,79 (bs, 1H) , 9,10 (bs, 1H) , 12,07 (9, 1H) . EM (APCI) : 271, 9 (M + 1) .
EJEMPLO 89 La N-lH-bencimidazol-2-il-N' - (2 , 5) -difluorofenilurea puede obtenerse según procedimientos convencionales.
ENSAYOS BIOQUÍMICOS Y BIOLÓGICOS Preparación de membranas y células: Se hicieron crecer células HEK 293 que expresaban establemente los receptores humanos 5-HT7B (h5-HT7b) en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM, Gibco) sin piruvato sódico y que contenía 4,5 g/1 de glucosa, L-glutamina/penicilina-estreptomicina (Gemini) , suero fetal bovino al 10% y 250 mg/1 del antibiótico G418 (Geneticina) como se describió anteriormente (Jasper, J. R . , Kosaka, A., To, Z. P., Chang, D. J. y Eglen, R. M. (1977) Cloning, expression and pharmacology of a truncated splice variant of the human 5-ht7 receptor (h5-ht7b) . Br. J. Pharmacol . 122 (1) : 126 - 132) . Los sedimentos celulares se homogeneizaron en 50 mi aproximadamente de tampón de homogeneización (tampón A) que contenía: Tris (pH 7,4) 50 mM, EGTA 2 mM, sacarosa 0,32 M, P SF 10 µ?, leupeptina 1 g/ral, pepstatina A 5µ/p?1 y aprotinina 5 pg/ml utilizando un homogeneizador UltraTurax (Tekmar Company, Cincinnati, OH) al 80% de la potencia máxima tres veces durante 10 segundos. Los sedimentos celulares se centrifugaron a 4°C a 1.500 x g durante 10 minutos en una centrífuga Beckman GS-6R. Los sedimentos se volvieron a suspender en tampón A, se homogeneizaron y se centrifugaron como se ha descrito anteriormente. El conjunto de los sobrenadantes se transfirió a tubos de centrífuga y se centrifugó a 4°C a 20.000 x g durante 30 minutos en una centrífuga Beckman J2-HS. Los sedimentos celulares se volvieron a suspender en tampón A y se centrifugaron a 4°C a 20.000 x g durante 30 minutos. Los sedimentos celulares se volvieron a suspender en tampón A y se almacenaron a -70°C en alícuotas de 2,5 mg/ml de proteína total de membranas. La proteína total de membranas se valoró utilizando un kit BCA (Pierce; ockford, IL) . Las membranas que contenían los receptores humanos 5-HTia o 5-HT2a expresados en células CHO Kl se prepararon como se ha descrito anteriormente. Las membranas que contenían los receptores humanos D2S de dopamina (hD2S -DA) expresados en células A9 L, y los receptores humanos 5-HT6 (h5-HT6) expresados en células HEK-293 se compraron a Receptor Biology, Inc. (Beltsville, Maryland) y se utilizaron según las directrices sugeridas proporcionadas por el fabricante.
Ensayos de unión de radioligandos : Para los experimentos de unión y saturación de 5-HT7, se incubaron por duplicado membranas celulares HEK-293 que expresaban los receptores h5-HT7 (5 - 10 de proteína de membranas/pocilio) con [3H] 5-CT (aproximadamente 0,2 nM) en tampón de ensayo de unión que contenía: HEPES 50 mM (pH 7,4), EDTA 0,5 mM, MgCl2 10 mM, pargilina 10 µ? para inhibir la actividad monoaminooxidasa, y ascorbato sódico al 0,1%, en un volumen final de 200 µ? en placas de polipropileno de 96 pocilios durante 2 horas a 37°C. La unión no específica se determinó incubando las membranas con 5-HT 1 µ . Todos los ensayos de unión de radioligandos se pararon mediante filtración rápida en placas de filtro GF/C de 96 pocilios (Packard) empapadas en polietilenimina al 0,1%. Los filtros se lavaron tres veces con tampón de lavado de solución salina tamponada con fosfato (PBS) enfriada con hielo que contenía NaP04 50 mM (pH 7,4), NaCl al 0,9%, MgCl2 2 mM y NaN3 al 0,02%. Seguidamente los filtros se contaron utilizando centelleo líquido en un contador de centelleo Packard Topcount.
La unión competitiva a los otros tipos de receptores se ensayó de una manera similar, en las condiciones resumidas a continuación en la tabla 1. fTA = Temperatura ambiente "Composiciones tampón: A: HEPES 50 mM (pH 7,4) , EDTA 0,5 mM, MgCl2 10 mM, pargilina 10 µ?, ascorbato sódico al 0,1 %. B: Tris 50 mM (pH 7,4) , ascorbato sódico al 0,1 %. C: Tris 50 mM (pH 7,4) , MgCl2 10 mM, EDTA 0,5 mM D: Tris 50 mM (pH 7,4) , MgCl2 10 mM, ascorbato sódico al 0,1 %. E: Tris 50 mM ( H 7,4), MgCl2 5 mM, EDTA 1 mM, ascorbato sódico al 0,1 %.
Determinación de AMP cíclico: La fasecidad de los diversos compuestos de incrementar los niveles básales o inhibir la formación de AMPc estimulada por 5-HT en células HEK-293 que expresan los receptores h5-TH7b se valoró utilizando placas ultrarrápidas de adenilatociclasa sintetizadas habitualmente por New England Nuclear (NEN) . Las células (50.000 células/pocilio aproximadamente) se incubaron con los compuestos en un volumen total de 100 µ? en placas ultrarrápidas de adenilatociclasa de 96 pocilios (NEN) durante 20 minutos a temperatura ambiente con los compuestos en los que se evalúa evaluar la actividad agonista. Para evaluar la actividad antagonista, se incubaron las células durante 1 hora a temperatura ambiente con los compuestos de ensayo y seguidamente se estimularon durante 20 minutos con 5-HT (10 nM) . Se añadieron 100 µ? de mezcla de detección que contenía 125I-AMPc para inactivar las reacciones según las instrucciones del f bricante. Después de dos horas aproximadamente las placas se contaron en un aparato Packard TopCount . Se generaron curvas control de respuesta a la dosis de 5-HT para cada placa. Los niveles de AMP cíclico se determinaron a partir de curvas estándar generadas con unos estándar de AMPc no radiactivos (10 nM - 1 µ?) Mediante este procedimiento, todos los compuestos de fórmula I actuaban como antagonistas de los receptores 5-HT7.
Análisis de datos: Los experimentos de unión de radioligandos se analizaron con el programa de gráficos y estadística Prism™ (GraphPad, San Diego CA) . Los valores de CI50 y pendientes de Hill de los compuestos se generaron mediante regresión no lineal utilizando Prism™. Los valores de Ki se calcularon a partir de los valores CI50 mediante la ecuación de Cheng y Prussoff (Cheng, Y. y Prusoff, . H., (1973) , "Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (I50) of an enzymatic reaction," Biochemical Pharmacol. 22: 3099 - 3108).
Actividad bioquímica: Se ensayó la actividad de unión de los compuestos de fórmula I frente a los subtipos de receptores 5-???, 5-HT2A, 5-HT6 y 5-HT7, así como los receptores de dopamina D2. A continuación se resumen los datos en la tabla 2, en la que las entradas están en blanco en los casos en los que no se realizó el ensayo en particular .
Tabla 2. Ki (nM) para receptores de Dopamina y 5-HT N° 5-HT1A 5-HT2A 5-HT6 5-HT7 D2 ej eraplo 1 220 1,0 2500 13 1770 2 — 3200 46 >2500 3 1530 8 , 0 2720 100 >2500 4 — — 820 5 2390 46 1960 26 2010 6 770 13 8630 68 1050 7 1690 43 >10000 1,4 770 8 >4000 40 >10000 12 >2500 9 ~ — — 320 10 — - 250 >2500 11 — 910 25 920 12 — 180 Tabla 2. Ki (nM) para receptores de Dopamina y 5-HT N° 5-HT1A 5-HT2A 5-HT6 5-HTv D2 e emplo 13 — 3050 32 1910 14 1250 11 460 15 — 0,40 170 2,6 290 16 — — 480 21 500 17 — 680 11 480 18 400 0,43 350 17 1030 19 930 110 200 20 1360 16 540 21 520 150 >10000 6,0 900 22 >4000 23 220 4,0 1930 9,7 280 24 2620 78 1910 3,2 820 25 2590 120 >10000 7,4 1470 26 ~ — 1450 10 >2500 27 — 79 18 >2500 28 — 3400 43 500 29 2690 170 >10000 16 >2500 30 — 1510 13 1580 31 — — 19 — 32 — 1300 24 780 33 — 1240 48 900 34 7750 13 1790 35 >4000 0, 92 460 5,1 630 36 5T0 33 740 11 340 37 — — 930 38 — 1180 14 >2500 39 — 1180 120 400 40 540 4,1 590 24 1700 41 54 2,0 340 8,9 1070 42 — 1740 22 1250 43 630 4,8 900 22 2190 44 — 500 33 890 45 600 3,9 1550 21 500 Tabla 2. ¾ (nM) para receptores de Dopamina y 5-HT N" 5-HT1A 5-HT2A 5-HT6 5-HT7 D2 ej emplo 46 49 0 , 60 500 9,8 410 47 — 530 120 860 - - 2620 9,8 1700 1130 30 830 47 0,25 620 26 1070 >4000 18 >10000 15 >2500 - 1010 170 0 , 80 1870 62 290 2450 9,6 2450 13 >2500 1720 1,5 2320 10 >2500 700 17 >10000 94 >2500 — 130 — 59 1570 420 8,1 1370 23 1570 — 2,6 — 85 >2500 58 16 3470 51 1870 930 1800 — 490 >2500 — 9,8 — 22 490 340 1,8 3030 39 1780 4,2 91 >2500 690 9,5 4180 29 2490 430 4,2 3700 31 1580 500 6,4 2860 32 >2500 1680 10 910 18 1540 11 — 27 720 110 0,55 2430 16 2450 600 1,3 1370 19 1470 420 5,3 880 15 880 390 8,7 750 21 830 300 4,1 1910 28 1340 340 4,9 4010 29 2300 76 550 6,8 3380 46 1900 77 1090 9,5 3350 19 1270 78 >4000 170 6870 34 >2500 Tabla 2. Ki (nM) para receptores de Dopamina y 5-HT N° 5-HT1A 5-HT2A 5-HT6 5-HT7 D2 e emplo 79 >4000 910 2400 99 >2500 80 3650 930 2300 41 >2500 81 2940 180 4700 66 1920 82 1080 83 750 84 >4000 400 8660 49 >2500 85 310 280 6340 12 >2500 86 920 290 580 6,3 >2500 87 >400 1020 3360 80 >2500 88 — — — 1225 89 2700 Actividad biológica: La actividad biológica de los compuestos de la invención se determina mediante ensayos que han sido proyectados para servir como modelos animales para diversos estados patológicos. Los expertos en la técnica conocen muchos de dichos ensayos. Los ensayos útiles incluyen: ensayo procinético, que es un procedimiento in vivo para determinar el grado en que el compuesto de ensayo afecta a la velocidad de vaciado gástrico de una comida de ensayo en ratas; el ensayo de comportamiento ansiolitico, que mide el grado en que el compuesto de ensayo puede mejorar los síntomas de la ansiedad natural en ratones que se exponen a un ambiente nuevo, iluminado brillantemente; el ensayo de ansiedad por abstinencia, que mide el grado en el que el compuesto de ensayo puede mejorar los síntomas en ratones a los que se les ha causado una abstinencia de sustancias adictivas, mediante la medición del grado en el que el fármaco afecta a la ansiedad que se produce en ratones después de un tratamiento crónico con una sustancia adictiva y a continuación cesando los tratamientos; y el ensayo de potenciación cognitiva, que mide el grado en que el compuesto de ensayo puede aliviar el déficit cognitivo inducido en ratas mediante administración de atropina a las ratas. Estos ensayos se describen en la patente de Estados Unidos N° 5.763.468, cuya descripción se incorpora en esta memoria descriptiva mediante referencia.
Aunque la invención se ha descrito en términos de realizaciones preferidas y ejemplo específicos, los expertos en la técnica reconocerán a través de la experimentación rutinaria los diversos cambios y modificaciones que se pueden hacer sin alejarse del espíritu y alcance de esta invención. Así pues, se debe entender que la invención no está limitada por la descripción detallada anterior, sino como se define mediante las reivindicaciones anexas y sus equivalentes.
Habiendo descrito la invención como antecede, se declara como propiedad lo contenido en las siguientes

Claims (27)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto antagonista del receptor 5-HT7 que tiene la fórmula: en la que: Z es N, 0 6 CH; R1 es H o alquilo inferior; R2 es alquilo, cicloalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, en la que los restos alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo del mismo pueden estar sustituidos o no sustituidos; o R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros, que puede estar sustituido o no sustituido; R3 es H, alquilo inferior o alquilaminocarbonilo inferior; R4 es H, alquilo, alquenilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo , arilalquenilo, heteroarilalquenilo , cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, pudiendo estar los restos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo del mismo pueden estar sustituidos o no sustituidos; o R5 está ausente (cuando Z es 0) o es H o un alquilo inferior; o R1 y R5 junto con Z forman un anillo de 5 ó 6 miembros, que puede estar sustituido o no sustituido; y las sales, solvatos, metabolitoa activos, o profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el que R1, R3 y R5 son H.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula:
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación en el que Z es N.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación en el que Z es CH.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación en el que Z es 0.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el que Z, R4 y R5 forman un anillo de 5 ó 6 miembros, que tiene la fórmula: en la que: R1 y R2 son como se ha definido en la reivindicación 1; E es N o CH; Q es N o CH, R7 y Rs se seleccionan independientemente entre H, grupos sustituidos o no sustituidos alquilo inferior, cicloalquenilo, heteroarilo, heterocicloalquilo , arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo , heterocicloalquilalquilo, arilo, ciano-, amino, alquilamino, arilamino, dialquilamino, ceto, hidroxialquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilendiox , haloalcoxi, ariloxi, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo , alcoxicarbonilo , ariloxicarbonilo , aminocarbonilo , haloalquilo, aminoalquilo , alquilhidroxilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo , alquiltio o ariltio, en los que los restos alquilo, alquenilo, cicloalquilo , heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de los mismos pueden estar sustituidos con uno o más eustituyentes seleccionados independientemente entre grupos alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquilhidroxilo, arilo, nitro-, ciano-, amino, alquilamino, arilamino, dialquilamino, mercapto, halo- , hidroxilo, alcoxi , alquilendioxi , haloalcoxi , ariloxi , alquilcarbonilamino , alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquiltio o ariltio; o puede estar sustituidos con un grupo espiro, cicloalquilo o heterocícloalquilo condensado, o espiro condensado que puede no estar sustituido o estar sustituido con alquilo, haloalquilo, aminoalquilo , arilalquilo, arilo, heteroarilo, nitro-, ciano-, amino, alquilamino, arilamino, dialquilamino, halo-, hidroxilo, alquilhidroxilo , ariloxi, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo o ariloxicarbonilo , en los que los restos arilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores están opcionalmente sustituidos con grupos alquilo, haloalquilo, nitro-, ciano- , amino, alquilamino, arilamino, dialquilamino, halo-, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilendioxi , alquilcarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, mercapto, alquiltio o ariltio; o, cuando Q es CH, R8 también puede seleccionarse entre halo-, nitro- o mercapto y las sales, solvatos, metabolitos activos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, en el que E y Q son ambos N, que tiene la fórmula: en la que R1 y R2 son como se definide en la reivindicación 9; R7 se selecciona entre H, grupos sustituidos o no sustituidos alquilo inferior, amino, alquilamino, dialquilamino , halo-, ceto, hidroxialquilo, hidroxilo, alcoxi, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo , ariloxicarbonilo , aminocarbonilo, haloalquilo, aminoalquilo , alquilhidroxilalcoxicarbonilo, en los que los restos alquilo o arilo de los mismos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre grupos alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquilhidroxilo, nitro-, ciano-, amino, alquilamino, dialquilamino, halo-, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi , haloalcoxi, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo o alcoxicarbonilo; R8 se selecciona entre H, grupos sustituidos o no sustituidos alquilo inferior, cicloalquenilo , heteroarilo, heterocicloalquilo , arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilo, ciano-, amino, alquilamino, arilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, arninocarbonilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquilhidroxilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, alquiltio o ariltio; o puede estar sustituido con un grupo espiro cicloalquilo o heterocicloalquilo, condensado o espiro-condensado que puede no estar sustituido o estar sustituido con alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, arilalquilo, arilo, heteroarilo, nitro-, ciano-, amino, alquilamino, arilamino, dialquilamino, halo, hidroxilo, alquilhidroxilo, ariloxi, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo o ariloxicarbonilo en los que los restos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de los mismos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre grupos alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquilhidroxilo, arilo, nitro-, ciano-, amino, alquilamino, arilamino, dialquilamino, halo-, hidroxilo, alcoxi, alquilendioxi, haloalcoxi, ariloxi, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, mercapto, alquiltio o ariltio, en los que los restos arilo de cualquiera de los sustituyentes anteriores están sustituidos opcionalmente con grupos alquilo, haloalquilo, nitro-, ciano-, amino, alquilamino, arilamino, dialquilamino, halo-, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilendioxi, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, mercapto, alquiltio o ariltio,- y las sales, solvatos, metabolitos activos, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en el que R1 es H.
10. Un procedimiento de preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que comprende: 1. tratar un compuesto que tiene la fórmula: con (RCO)20, siendo Rp un alquilo, arilo o arilalquilo sustituido o no sustituido, siendo R CHRR5 o alquilo, arilo, alcoxi, arilalquilo o arilalcoxi sustituido o no sustituido; 2. tratar el producto formado en la etapa 1 con H R1R2 ; y 3. formar dicho compuesto mediante tratamiento con un ácido.
11. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, que adicionalmente comprende la etapa de tratar el producto formado en la etapa 2 con HNRR5.
12. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, que adicionalmente comprende la etapa de tratar el producto formado en la etapa 2 con
13. Un procedimiento de preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que comprende : 1. tratar una 1 -H-pirazol - 1 (N, ' -bis (nitrógeno protegido) carboxamidina que tiene la fórmula: con NR R , siendo Rp alquilo sustituido o no sustituido, arilo o alquilarilo; 2. tratar el producto formado en la etapa 1 con ZR4R5; y 3. formar dicho compuesto mediante tratamiento con un ácido.
14. Un compuesto intermedio de fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que : R1 es H o alquilo inferior; R2 es alquilo, cicloalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo , en el que los restos alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo del mismo pueden estar sustituidos o no sustituidos; o R1 y R2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros, que puede estar sustituido o no sustituido; y Rp es alquilo, arilo o arilalquilo.
15. Un intermedio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 14, que tiene la fórmula:
16. Un intermedio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 14, seleccionado entre el grupo constituido por:
17. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, solvato, metabolito activo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, o una sal, solvato, metabolito activo o profármaco f rmacéuticamente aceptable del mismo.
19. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, o una sal, aolvato, metabolito activo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. Un procedimiento de tratamiento del dolor de un paciente con necesidad del mismo que comprende la administración a dicho paciente de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, solvato, metabolito activo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. Un procedimiento de tratamiento de la esquizofrenia en un paciente con necesidad del mismo que comprende la administración a dicho paciente de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, solvato, metabolito activo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
22. Un procedimiento de tratamiento de la depresión en un paciente con necesidad del mismo que comprende la administración a dicho paciente de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una aal , solvato, metabolito activo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
23. Un procedimiento de tratamiento de trastornos del sueño a un paciente con necesidad del mismo que comprende la administración a dicho paciente de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, solvato, metabolito activo o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. Un compuesto antagonista del receptor 5-HT7 seleccionado de: C0""° ?G???0??? o las sales, solvatos, metabolitos activos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 24, que tiene la fórmula: o las sales, solvatos, metabolitos activos o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
26. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto que tiene la fórmula: o una sal, golvato, metabolito activo o profármaco farmacéuticamente aceptable y un excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo.
27. Un procedimiento de tratamiento del dolor, esquizof enia, depresión o trastornos del sueño en un paciente con necesidad del mismo que comprende la administración a dicho paciente de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26.
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