JP4503549B2 - インダニル−ピペラジン化合物、その製造方法及びこれらを含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
R3は、水素原子を表し、かつR1及びR2は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン、ナフタレン又はキノリン環構造、好ましくはベンゼン環(これらの環構造のそれぞれは、場合により、水素、ハロゲン及び直鎖又は分岐のC1−C6アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子により置換されている)から選択される、1個以上の同一の又は異なる置換基により置換されている)を形成するか、あるいは
R1は、水素原子を表し、かつR2及びR3は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン、ナフタレン又はキノリン環構造、好ましくはベンゼン環(これらの環構造のそれぞれは、場合により、水素、ハロゲン及び直鎖又は分岐のC1−C6アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子により置換されている)から選択される、1個以上の同一の又は異なる置換基により置換されている)を形成し、
nは、1又は2を表し、
−X−は、−(CH2)m−O−Ak−、−(CH2)m−NR4−Ak−、−(CO)−NR4−Ak−及び−(CH2)m−NR4−(CO)−から選択される基を表し、ここで
mは、1〜6の間の整数を表し、Akは、場合によりヒドロキシ基により置換されている直鎖又は分岐のC1−C6アルキレン鎖を表し、そしてR4は、水素原子又は直鎖若しくは分岐のC1−C6アルキル基を表し、
−Arは、アリール又はヘテロアリール基を表す]
で示される化合物、これらの光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩に関する。
− 1−[(1RS)−1−(3,5−ジブロモベンジルオキシメチル)インダン−1−イル]ピペラジン、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− 1−[(1RS)−1−(3,5−ジメチルベンジルオキシメチル)インダン−1−イル]ピペラジン、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− 1−[2−(3,5−ジメチルベンジルオキシメチル)インダン−2−イル]ピペラジン、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− N−[(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(1−ピペラジニル)−2−インダンカルボキサミド、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− (1RS)−N−ベンジル−N−メチル−1−(1−ピペラジニル)−1−インダンカルボキサミド、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− (1RS)−N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−メチル−1−(1−ピペラジニル)−1−インダンカルボキサミド、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− (1RS)−N−(3,5−ジメチルベンジル)−1−(1−ピペラジニル)−1−インダンカルボキサミド、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− N−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−(1−ピペラジニル)−2−インダンカルボキサミド、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− N−(3,5−ジクロロベンジル)−N−メチル−2−(1−ピペラジニル)−2−インダンカルボキサミド、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− (1RS)−N−(3,5−ジフルオロベンジル)−N−メチル−1−(1−ピペラジニル)−1−インダンカルボキサミド、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− (1RS)−N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−メチル−1−(1−ピペラジニル)−1−インダンカルボキサミド、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− (1RS)−1−[1−(3,5−ジフルオロベンジルオキシメチル)インダン−1−イル]ピペラジン、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− N−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−N−メチル−2−(1−ピペラジニル)−2−インダンカルボキサミド、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− 1−[(1RS)−1−(3,5−ジフルオロベンジルオキシメチル)インダン−1−イル]ピペラジン、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− (1RS)−N−(3,5−ジフルオロベンジル)−N−メチル−1−(1−ピペラジニル)−1−インダンカルボキサミド、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− 1−[(1RS)−1−(3,5−ジフルオロベンジルオキシメチル)−5,6−ジフルオロインダン−1−イル]ピペラジン、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、及び
− 1−[(1RS)−1−(3−ブロモ−5−フルオロベンジルオキシメチル)インダン−1−イル]ピペラジン、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。
これの酸官能基を保護することにより、式(III):
これのアミン官能基を脱保護してから、式(IV):
その化合物からp−トルエンスルホニル基を開裂させ、
酸官能基を脱保護し、そして次にアミン官能基を保護することにより、式(VI):
Xが−(CO)−NR4−Ak−又は−CH2−NR4−Akを表す、式(I)の化合物を得ることを望むときには、この式(VI)の化合物を、式(VII):
これを、Xが−CH2−NR4−Ak基を表す式(I)の化合物の特定の場合である、式(Ib)の化合物を得ることを望むときには、還元剤と反応させることにより、式(Ib):
Xが−CH2−OAk−又は−CH2−NR4−(CO)−基を表す、式(I)の化合物を得ることを望むときには、式(VI)の化合物を、エステル化することにより、式(VIII):
これを還元剤の存在下に置くことにより、式(IX):
Xが−CH2−O−Ak−基を表す式(I)の化合物の特定の場合である、式(Ic)の化合物を得ることを望むときには、この式(IX)のアルコールを、式(X):
式(IX)のアルコールを、有機化学の従来の反応により、式(XI):
これを式(XII):
これら式(Ia)、(Ib)、(Ic)及び(Id)の化合物を、従来の精製法により精製し、所望であれば、その光学異性体に分離し、そして所望であれば、薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩に変換することを特徴とする方法に関する。
これをビス(シクロペンタジエニル)ジメチルチタンと反応させることにより、式(XV):
これを水素化することにより、式(XVI):
これのアミン官能基を脱保護することにより、式(Ie)の化合物を得ること、
これを、所望であれば、その光学異性体に分離し、そして必要であれば、薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩に変換することによっても得ることができる。
工程A: (1RS)−1−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]−1−インダンカルボン酸ベンジル
1−[(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ]−1−インダンカルボン酸0.140molに、ジメチルホルムアミド750mLを、次に炭酸セシウム0.147molを加えた。次に撹拌を周囲温度で2時間30分間実施し、次にそこへジメチルホルムアミド150ml中に溶解した臭化ベンジル0.145molを、1/2時間かけて滴下し、撹拌を周囲温度で20時間実施した。無機塩を濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに再溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、次に溶媒を蒸発させて、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物0.471molを、酢酸エチル2リットルに加えた。塩化水素ガス流を撹拌しながら1時間15分間通し、次に撹拌を周囲温度で20時間続けた。酢酸エチルを蒸発させて、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物0.235molに、ジメチルホルムアミド750mL、ジイソプロピルエチルアミン750mL及びN,N−ビス(2−クロロエチル)p−トルエンスルホンアミド0.235molを加えた。還流を48時間実施し、次に溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離剤として98/2 メチレンクロリド/酢酸エチル混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物0.181molに、ジオキサン620mLを、次に1N水酸化ナトリウム溶液620mL及び水360mLを加えた。還流を20時間実施し、次にジオキサンを蒸発させた。1N塩酸620mLを加えて中和を実施し、次にメチレンクロリドで抽出を実施した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をエチルエーテルから結晶化させ、次に濾取して、目的生成物を得た。
酢酸中の30%臭化水素酸溶液100mLに、酢酸40mL、ナフタレン12.5mmol及び上記工程で得られた化合物12.5mmolを加えた。還流を1時間実施し、次に濃縮した。残渣を水中に取り、水相を酢酸エチルで洗浄し、次に溶媒を蒸発させた。固体残渣をアセトニトリルで洗浄し、次に乾燥させて、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物9.26mmolに、ジオキサン40mL及び1N水酸化ナトリウム溶液37mLを加えた。得られた溶液に、ジオキサン100mL中のジ−tert−ブチルジカルボナート10.2mmolの溶液を周囲温度で滴下した。撹拌を5時間実施し、次にジオキサンを蒸発させた。1N塩酸を使用してpHを4〜5にし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出を実施した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、目的生成物を得た。
調製例1に記載された手順に従い、工程Aの1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−1−インダンカルボン酸を2−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−2−インダンカルボン酸に、臭化ベンジルを1−ブロモエタンに代えて、目的生成物を得た。
工程 A: (1RS)−1−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−1−インダンカルボン酸ベンジル
調製例1の化合物63.5mmolに、ジメチルホルムアミド550mL及び炭酸セシウム66mmolを加え;撹拌を周囲温度で2時間実施し、次にそこへジメチルホルムアミド50mL中の臭化ベンジル65.7mmolの溶液を1/2時間かけて滴下した。撹拌を周囲温度で20時間続け、次に溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に取り;有機相を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、目的生成物を無色油状物の形態で得た。
テトラヒドロフラン250mL及び水素化リチウムアルミニウム63.2mmolに、反応混合物の温度を20℃未満に保ちながら、テトラヒドロフラン550mL中の上記工程で得られた化合物57.5mmolの溶液を、1時間15分間かけて加えた。添加後、撹拌を20℃で1/2時間続け;次に、加水分解をイソプロパノール50mLで、続いて飽和塩化ナトリウム溶液50mLで実施した。濾過を実施し、濾液から溶媒を蒸発させ;残渣を酢酸エチルに再溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、目的生成物を得た。
ジメチルホルムアミド30mL及び95%水素化ナトリウム5.4mmolに、ジメチルホルムアミド50mL中の上記工程で得られた化合物3.6mmolの溶液を、10分間かけて加えた。加熱を50〜60℃で1/2時間実施し、次に温度を周囲温度に戻した。次にテトラブチルアンモニウムヨージド0.36mmolを加え、次にジメチルホルムアミド30mL中の3,5−ジブロモベンジルブロミド5.4mmolの溶液を10分間かけて加えた。撹拌を周囲温度で20時間続けた。溶媒を蒸発させ、次に残渣を酢酸エチルに再溶解した。水及び塩化ナトリウム溶液で洗浄を実施した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/AcOEt 90/10)により精製して、目的生成物を得た。
酢酸エチル30mLに溶解した上記工程で得られた化合物2.75mmolに、ジオキサン中の1N塩酸溶液15mLを加えた。周囲温度で20時間撹拌した後、得られた沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、次に水に再溶解した。溶媒を蒸発させ、乾燥させた後、目的生成物を得た。
実施例1に記載された手順に従い、工程Cの3,5−ジブロモベンジルブロミドを3,5−ジメチルベンジルブロミドに代えて、目的生成物を得た。
工程A: 2−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−2−ヒドロキシメチルインダン
実施例1の工程A及びBに記載された手順に従い、工程Aの調製例1の化合物を調製例2の化合物に代えて、目的生成物を得た。
上記工程Aで得られた化合物と3,5−ジメチルベンジルブロミドとから出発し、実施例1の工程C及びDに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程A: (1RS)−N−(3,5−ジブロモベンジル)−1−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−1−インダンカルボキサミド
調製例1の化合物2mmolに、ジメチルホルムアミド50mL、3,5−ジブロモベンジルアミン2mmol、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール2mmol及びジシクロヘキシルカルボジイミド2mmolを加えた。撹拌を周囲温度で20時間行い、次に溶媒の蒸発を実施した。次に残渣を酢酸エチル中に取った。形成されたジシクロヘキシル尿素を濾過により除去し;次に有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥させ、溶媒を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/AcOEt 95/5)により精製した後、目的生成物を得た。
酢酸エチル30mLに溶解した上記工程で得られた化合物1.6mmolに、ジオキサン中の4N塩酸溶液15mLを加え、次に反応混合物を周囲温度で20時間撹拌した。得られた沈殿を濾取し、次に水5mLに再溶解した。水を蒸発させ、乾燥させた後、目的生成物を得た。
実施例4の手順に従って、調製例2の化合物と3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミンとから出発し、目的生成物を得た。
テトラヒドロフラン80mLに溶解した実施例5の化合物3mmolに、窒素下、テトラヒドロフラン中の2Nボランジメチルスルフィドの溶液30mmolを20分間かけて加えた。次に反応混合物を18時間還流し、続いて周囲温度に戻した。次に4N塩酸50mLを滴下し、続いて再び還流を20時間実施し、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、反応混合物を酢酸エチルで抽出した後、溶媒を蒸発させた。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、次に溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィーによる精製の後、塩酸を使用して塩に変換し、溶媒を蒸発させ、乾燥させた後、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とN−ベンジル−N−メチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
キラルHPLCカラムにおける実施例2の化合物の分離により、目的生成物を得た。
目的生成物は、キラルHPLCカラムにおける実施例2の化合物の分離により得られたエナンチオマーの、第2のものであった。
実施例4の手順に従い、工程Aの3,5−ジブロモベンジルアミンを3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミンに代えて、目的生成物を得た。
調製例1の化合物とN−メチルベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とビフェニル−4−イルメチルブロミドとから出発し、実施例1の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と3,5−ジメトキシベンジルブロミドとから出発し、実施例1の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と3,5−ジクロロベンジルブロミドとから出発し、実施例1の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と3,4−ジクロロベンジルブロミドとから出発し、実施例1の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と3,5−ジブロモベンジルブロミドとから出発し、実施例1の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドとから出発し、実施例1の手順に従って、目的生成物を得た。
実施例4の手順に従い、工程Aの3,5−ジブロモベンジルアミンをベンジルアミンに代えて、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とナフト−2−イルメチルブロミドとから出発し、実施例1の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例1の化合物とN−メチル−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と3,5−ジクロロベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
工程A: (1RS)−N−[(1S)−1−フェネチル]−1−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル−1−インダンカルボキサミド
調製例1の化合物と(1S)−1−フェネチルアミンとから出発し、実施例4の工程Aに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程Aで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィーによって分離し、目的生成物を得た。
工程Bで得られた化合物から出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
実施例22の工程Bで分離したジアステレオ異性体の第2のものから出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程A: (1RS)−N−[(1R)−1−フェネチル]−1−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−1−インダンカルボキサミド
調製例1の化合物と(1R)−1−フェネチルアミンとから出発し、実施例4の工程Aに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程Aで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィーによって分離し、目的生成物を得た。
工程Bで得られた化合物から出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
実施例24の工程Bで分離したジアステレオ異性体の第2のものから出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
実施例4の手順に従い、工程Aの3,5−ジブロモベンジルアミンを2−フェネチルアミンに代えて、目的生成物を得た。
実施例4の手順に従い、工程Aの3,5−ジブロモベンジルアミンを3,4−ジクロロベンジルアミンに代えて、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と3−ピリジルメチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と2−チエニルメチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と2−フェネチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と1−ナフチルメチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
実施例4の手順に従い、工程Aの3,5−ジブロモベンジルアミンを2,4−ジクロロベンジルアミンに代えて、目的生成物を得た。
実施例4の手順に従い、工程Aの3,5−ジブロモベンジルアミンを3−チエニルメチルアミンに代えて、目的生成物を得た。
実施例4の手順に従い、工程Aの3,5−ジブロモベンジルアミンを2−チエニルメチルアミンに代えて、目的生成物を得た。
実施例4の手順に従い、工程Aの3,5−ジブロモベンジルアミンを3,5−ジクロロベンジルアミンに代えて、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とビフェニル−4−イルメチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と3,5−ジメチルベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と(1R)−1−フェネチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と(1S)−1−フェネチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例1の化合物と2−メトキシベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例1の化合物と3,5−ジメチルベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と3−チエニルメチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と3,5−ジフルオロベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と4−メトキシベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と4−ブロモベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と3−ブロモベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と4−クロロベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例1の化合物とN−メチル−3,5−ジブロモベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例1の化合物と3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドとから出発し、実施例1の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例1の化合物と3,5−ジクロロベンジルブロミドとから出発し、実施例1の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例1の化合物と3−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドとから出発し、実施例1の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と2−ピリジルメチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と3−ピリジルメチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と2−ブロモベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と4−フルオロベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と4−メチルベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と3,5−ジブロモベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とN−メチル−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と4−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と2−ナフチルメチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と3,5−ジフルオロベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例1の化合物と3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドとから出発し、実施例1の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例1の化合物と3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例1の化合物とN−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とN−メチル−3,5−ジクロロベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例1の化合物とN−メチル−3,5−ジフルオロベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例1の化合物とN−メチル−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例1の化合物と3,5−ジフルオロベンジルブロミドとから出発し、実施例1の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とN−メチル−3,5−ジブロモベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
質量分析:ESI:[M+H]+ m/z 506.0
調製例2の化合物とN−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
質量分析:ESI:[M+H]+ m/z 418.2
調製例2の化合物とN−メチル−3,5−ジフルオロベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
質量分析:ESI:[M+H]+ m/z 386.2
調製例2の化合物とN−メチル−3,5−ジメチルベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
質量分析:ESI:[M+H]+ m/z 378.3
実施例7の化合物から出発し、実施例6の手順に従って、目的生成物を得た。
質量分析:ESI:[M+H]+ m/z 336.2
調製例2の化合物と3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
実施例73の化合物から出発し、実施例6の手順に従って、目的生成物を得た。
実施例74の化合物から出発し、実施例6の手順に従って、目的生成物を得た。
質量分析:ESI:[M+H]+ m/z 364.3
実施例67の化合物から出発し、実施例6の手順に従って、目的生成物を得た。
質量分析:ESI:[M+H]+ m/z 404.2
調製例2の化合物とN−メチル−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
質量分析:ESI:[M+H]+ m/z 436.2
実施例80の化合物から出発し、実施例6の手順に従って、目的生成物を得た。
実施例72の化合物から出発し、実施例6の手順に従って、目的生成物を得た。
実施例60の化合物から出発し、実施例6の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例1の化合物とN−エチル−3,5−ジブロモベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例1の化合物とN−メチル−3,5−ジクロロベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
工程A: (1α)−1−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−1−インダンカルボン酸ベンジル
目的生成物は、実施例1の工程Aで得られた化合物のキラルHPLCカラムを用いる分離によって得られたエナンチオマーの、第1のものであった。
上記工程Aの化合物から出発し、調製例1の工程Fに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
上記工程Bの化合物と3,5−ジメチルベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
工程A: (1β)−1−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−1−インダンカルボン酸
実施例86の工程Aで分離したエナンチオマーの第2のものから出発し、調製例1の工程Fに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
上記工程Aの化合物と3,5−ジメチルベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
実施例71の化合物から出発し、実施例6の手順に従って、目的生成物を得た。
質量分析:ESI:[M+H]+ m/z 492.1
工程A: (1α)−N−[(1RS)−1−(3,5−ジメチルフェニル)エチル]−1−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−1−インダンカルボキサミド
実施例86の工程Bで得られた化合物と(RS)−1−(3,5−ジメチルフェニル)エチルアミンとから出発し、実施例4の工程Aに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程Aで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル)に付して、目的生成物を得た。
上記工程Bで得られた化合物から出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
実施例89の工程Bで分離したジアステレオ異性体の第2のものから出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程A: (1β)−N−[(1RS)−1−(3,5−ジメチルフェニル)エチル]−1−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−1−インダンカルボキサミド
実施例87の工程Aで得られた化合物と(RS)−1−(3,5−ジメチルフェニル)エチルアミンとから出発し、実施例4の工程Aに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程Aで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル)に付して、目的生成物を得た。
上記工程Bで得られた化合物から出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
実施例91の工程Bで分離したジアステレオ異性体の第2のものから出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
調製例1の化合物とN−メチル−3,5−ジメチルベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
工程A: (1RS)−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]−1−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−1−インダンカルボキサミド
調製例1の化合物と(S)−2−フェニルグリシノールとから出発し、実施例4の工程Aに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程Aで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル)の手段を用いて分離し、目的生成物を得た。
上記工程Bで得られた化合物から出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
実施例94の工程Bで分離したジアステレオ異性体の第2のものから出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と(R)−1−(3,5−ジメチルフェニル)エチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
工程A: 2−アジドメチル−2−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−2−インダン
J. Org. Chem. 1993, 58, 5886-5888に記載された手順に従って、実施例3の工程Aで得られた化合物を、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)と反応させ、次にシリカのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル 98/2)により精製して、目的生成物を得た。
IR: N3:2095cm−1 CO:1692cm−1
上記工程Aで得られた化合物2.35mmolをテトラヒドロフラン80mLに溶解し、次にトリフェニルホスフィン2.59mmolを加え、撹拌を1/4時間実施した。次に水10mLを加え、撹拌を24時間続けた。溶媒を蒸発させた後、生成物をシリカのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア 85/15/1)により精製して、目的生成物を得た。
上記工程Bで得られたアミン2mmolをテトラヒドロフラン15mLに溶解し、次に0℃に冷却し、テトラヒドロフラン5mL中の3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド2mmolの溶液を滴下した。次に撹拌を1時間実施し、溶媒を蒸発させ、残渣をメチレンクロリドに再溶解し、順次、重炭酸ナトリウム溶液、10%クエン酸溶液、そして水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、シリカのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル 98/2)に付した後、目的生成物を回収した。
上記工程Cで得られた化合物から出発し、実施例1の工程Dに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と(1α)−1−(3,5−ジブロモフェニル)エチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
融点:178〜180℃。
調製例2の化合物と(S)−1−(3,5−ジメチルフェニル)エチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
融点:175℃。
調製例2の化合物と(1β)−1−(3,5−ジブロモフェニル)エチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
融点:192〜194℃。
工程A: (1α′)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミン
(1RS)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンを、(L)−酒石酸を使用して塩に変換し、それにより得られたジアステレオ異性体の混合物を分離し、次に2種のジアステレオ異性体のそれぞれについて、塩基への再変換を実施した。目的生成物は、それにより得られたエナンチオマーの第1のものであった。
調製例1の化合物と上記工程Aで得られた化合物とから出発し、実施例4の工程Aに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程Bで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル)の手段を用いて分離し、目的生成物を得た。
上記工程Cで得られた化合物から出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
実施例101の工程Cで分離したジアステレオ異性体の第2のものから出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程A: (1β′)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミン
目的生成物は、実施例101の工程Aで得られたエナンチオマーの、第2のものであった。
調製例1の化合物と上記工程Aで得られた化合物とから出発し、実施例4の工程Aに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程Bで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル)の手段を用いて分離し、目的生成物を得た。
上記工程Cで得られた化合物から出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
実施例103の工程Cで分離したジアステレオ異性体の第2のものから出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
調製例1の化合物と3−ブロモ−5−フルオロベンジルブロミドとから出発し、実施例1の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例1の化合物と3−クロロ−5−フルオロベンジルブロミドとから出発し、実施例1の手順に従って、目的生成物を得た。
質量分析:ESI(H2O/CH3CN):[M+H]+ m/z 375.2 Th
調製例2の化合物と3,5−ジフルオロベンジルブロミドとから出発し、実施例1の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とN−[(1S)−1−(3,5−ジメチルフェニル)エチル]−N−メチルアミンとから出発し、実施例4のの手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とN−[(1R)−1−(3,5−ジメチルフェニル)エチル]−N−メチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と3−ブロモ−5−フルオロベンジルブロミドとから出発し、実施例1の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と(1R)−1−(3,5−ジクロロフェニル)エチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジルブロミドとから出発し、実施例1の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と(1S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と3−クロロ−5−フルオロベンジルブロミドとから出発し、実施例1の手順に従って、目的生成物を得た。
工程A: (1α′)−1−[3,5−ジブロモフェニル]エチルアミン
(1RS)−1−[3,5−ジブロモフェニル]エチルアミンを、(L)−酒石酸を使用して塩に変換し、それによって得られたジアステレオ異性体の混合物を分離し、次に2種のジアステレオ異性体のそれぞれについて、塩基への再変換を実施した。目的生成物は、それによって得られたエナンチオマーの第1のものであった。
調製例1の化合物と上記工程Aで得られた化合物とから出発し、実施例4の工程Aに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程Bで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル)の手段を用いて分離し、目的生成物を得た。
上記工程Cで得られた化合物から出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
実施例115の工程Cで分離したジアステレオ異性体の第2のものから出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程A: (1β′)−1−[3,5−ジブロモフェニル]エチルアミン
目的生成物は、実施例115の工程Aで得られたエナンチオマーの、第2のものであった。
調製例1の化合物と上記工程Aで得られた化合物とから出発し、実施例4の工程Aに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程Bで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル)の手段で分離し、目的生成物を得た。
上記工程Cで得られた化合物から出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
実施例117の工程Cで分離したジアステレオ異性体の第2のものから出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程A: N−[(1RS)−1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−N−メチル−2−(1−ピペラジニル)−2−インダンカルボキサミド
調製例2の化合物とN−メチル−1−(3,5−ジクロロフェニル)エチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物を、HPLCクロマトグラフィーによって分離し、上記工程で得られたラセミ化合物を、キラル相で分離した。目的生成物は、それによって分離したエナンチオマーの第1のものであった。
上記工程で得られた化合物を、塩酸を使用して塩に変換し、目的生成物を得た。
実施例119の工程Bで分離したエナンチオマーの第2のものを、塩酸を使用して塩に変換し、目的生成物を得た。
工程A: N−[(1RS)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−2−(1−ピペラジニル)−2−インダンカルボキサミド
調製例2の化合物と1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物を、HPLCクロマトグラフィーによって分離し、上記工程で得られたラセミ化合物を、キラル相で分離した。目的生成物は、それによって分離したエナンチオマーの第1のものであった。
上記工程で得られた化合物を、塩酸を使用して塩に変換し、目的生成物を得た。
実施例121の工程Bで分離したエナンチオマーの第2のものを、塩酸を使用して塩に変換し、目的生成物を得た。
実施例86の工程Bで得られた化合物と(RS)−N−メチル−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
実施例87の工程Aで得た化合物と(RS)−N−メチル−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
工程A: (1α)−N−[(1RS)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−1−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−1−インダンカルボキサミド
実施例86の工程Bで得られた化合物と(RS)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチルアミンとから出発し、実施例4の工程Aに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程Aで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル)に付して、目的生成物を得た。
上記工程Bで得られた化合物から出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
実施例125の工程Bで分離したジアステレオ異性体の第2のものから出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程A: (1β)−N−[(1RS)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−1−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−1−インダンカルボキサミド
実施例87の工程Aで得られた化合物と(RS)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチルアミンとから出発し、実施例4の工程Aに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程Aで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル)に付して、目的生成物を得た。
上記工程Bで得られた化合物から出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
実施例127の工程Bで分離したジアステレオ異性体の第2のものから出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と3−クロロ−5−フルオロベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と(1S)−1−[3,5−ジクロロフェニル]エチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
工程A: (1α)−N−[(1RS)−1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−1−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−1−インダンカルボキサミド
実施例86の工程Bで得られた化合物と(RS)−1−(3,5−ジクロロフェニル)エチルアミンとから出発し、実施例4の工程Aに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程Aで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル)に付して、目的生成物を得た。
上記工程Bで得られた化合物から出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
実施例131の工程Bで分離したジアステレオ異性体の第2のものから出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程A: (1β)−N−[(1RS)−1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−1−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−1−インダンカルボキサミド
実施例87の工程Aで得られた化合物と(RS)−1−(3,5−ジクロロフェニル)エチルアミンとから出発し、実施例4の工程Aに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程Aで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル)に付して、目的生成物を得た。
上記工程Bで得られた化合物から出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
実施例133の工程Bで分離したジアステレオ異性体の第2のものから出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とN−メチル−3−クロロ−5−フルオロベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
工程A: N−[(1RS)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−N−メチル−2−(1−ピペラジニル)−2−インダンカルボキサミド
調製例2の化合物とN−メチル−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物を、HPLCクロマトグラフィーによって分離し、上記工程で得られたラセミ化合物を、キラル相で分離した。目的生成物は、それによって分離したエナンチオマーの第1のものであった。
上記工程で得られた化合物を、塩酸を使用して塩に変換し、目的生成物を得た。
実施例136の工程Bで分離したエナンチオマーの第2のものを、塩酸を使用して塩に変換し、目的生成物を得た。
工程A: (1α)−N−[(1RS)−1−(3,5−ジブロモフェニル)エチル]−N−メチル−1−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−1−インダンカルボキサミド
実施例86の工程Bで得た化合物と(RS)−N−メチル−1−(3,5−ジブロモフェニル)エチルアミンとから出発し、実施例4の工程Aに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程Aで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル)に付して、目的生成物を得た。
上記工程Bで得られた化合物から出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
実施例138の工程Bで分離したジアステレオ異性体の第2のものから出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程A: N−{(1RS)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−N−メチル−2−(1−ピペラジニル)−2−インダンカルボキサミド
調製例2の化合物とN−メチル−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物を、HPLCクロマトグラフィーによって分離し、上記工程で得られたラセミ化合物を、キラル相で分離した。目的生成物は、それによって分離したエナンチオマーの第1のものであった。
上記工程で得られた化合物を、塩酸を使用して塩に変換し、目的生成物を得た。
実施例140の工程Bで分離したエナンチオマーの第2のものを、塩酸を使用して塩に変換し、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と(1R)−N−メチル−1−フェネチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物と(1S)−N−メチル−1−フェネチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
実施例86の工程Bで得られた化合物と(1S)−N−メチル−1−フェネチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
実施例87の工程Aで得られた化合物と(1S)−N−メチル−1−フェネチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
実施例87の工程Aで得られた化合物と(1R)−N−メチル−1−フェネチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
実施例86の工程Bで得られた化合物と(1R)−N−メチル−1−フェネチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
工程A: N−[(1RS)−1−(3,5−ジブロモフェニル)エチル]−N−メチル−2−(1−ピペラジニル)−2−インダンカルボキサミド
調製例2の化合物とN−メチル−1−(3,5−ジブロモフェニル)エチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物を、HPLCクロマトグラフィーによって分離し、上記工程で得られたラセミ化合物を、キラル相で分離した。目的生成物は、それによって分離したエナンチオマーの第1のものであった。
上記工程で得られた化合物を、塩酸を使用して塩に変換し、目的生成物を得た。
質量分析:[M+H]+=519.1
実施例148の工程Bで分離したエナンチオマーの第2のものを、塩酸を使用して塩に変換し、目的生成物を得た。
工程A: (RS)−4−(2−{[(3,5−ジメチルベンゾイル)オキシ]メチル}インダン−2−イル)−1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
メチレンクロリド10mLに溶解した、実施例3の工程Aで得られた化合物4.8gと3,5−ジメチル安息香酸2.16gとに、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩2.76gとジメチルアミノピリジン150mgとを、0℃で加えた。周囲温度で20時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに再溶解し、次に有機相を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル 92.5/7.5)により精製して、目的生成物を得た。
融点:139℃
上記工程で得られた生成物4.55gを、テトラヒドロフラン40mLに溶解させ、そこにトルエン中の1Mジメチルチタノセン溶液19.4mLを加えた。次に混合物を窒素下で加熱還流した。還流下で6時間撹拌した後、更にチタノセン溶液9.7mLを加え、還流を18時間続けた。周囲温度に戻した後、ペンタン300mLを加え、混合物を濾過した。濾液から溶媒を蒸発させ、次に残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル 90/10)に付して、目的生成物を得た。
融点:128℃
上記工程で得られた生成物1.6gを、トルエン40mLと無水エタノール20mLに溶解させ、脱ガス後、そこにトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウムクロリド165mg(5%モル)を加えた。次に混合物を周囲温度にて大気圧で20時間水素化した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル 80/20)に付した後、目的生成物を得た。
IR:>=CO 1688cm−1。
上記工程で得られた化合物を塩酸と反応させて、目的生成物を得た。
工程A: (RS)−4−(2−{[1−(3,5−ジクロロフェニル)エトキシ]メチル}インダン−2−イル)−1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
実施例150の工程A〜Cに記載された手順に従い、その工程Aの3,5−ジメチル安息香酸を3,5−ジクロロ安息香酸に代えて、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物を、HPLCクロマトグラフィーによって分離し、上記工程で得られたラセミ化合物を、キラル相で分離した。目的生成物は、それによって分離したエナンチオマーの第1のものであった。
上記工程で得られた化合物を塩酸と反応させて、目的生成物を得た。
実施例151の工程Bで分離したエナンチオマーの第2のものを、塩酸と反応させて、目的生成物を得た。
工程A: (1α)−1−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−1−ヒドロキシメチルインダン
目的生成物は、実施例1の工程Bで得られた化合物をキラルHPLCカラムでの分離により得たエナンチオマーの、第1のものであった。
上記工程で得られた化合物と3,5−ジフルオロ−安息香酸とから出発し、実施例150の工程A〜Cに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物を、シリカのクロマトグラフィーによって分離した。目的生成物は、それによって分離したジアステレオ異性体の第1のものであった。
上記工程で得られた化合物を塩酸と反応させて、目的生成物を得た。
実施例153の工程Cで分離したジアステレオ異性体の第2のものを、塩酸と反応させて、目的生成物を得た。
工程A: (1β)−1−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−1−ヒドロキシメチルインダン
目的生成物は、実施例1の工程Bで得られた化合物をキラルHPLCカラムでの分離によって得たエナンチオマーの、第2のものであった。
上記工程で得られた化合物と3,5−ジフルオロ安息香酸とから出発し、実施例150の工程A〜Cに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物を、シリカのクロマトグラフィーによって分離した。目的生成物は、それによって分離したジアステレオ異性体の第1のものであった。
上記工程で得られた化合物を塩酸と反応させて、目的生成物を得た。
実施例155の工程Cで分離したジアステレオ異性体の第2のものを、塩酸と反応させて、目的生成物を得た。
工程A: (RS)−4−(2−{[1−(3,5−ジブロモフェニル)エトキシ]メチル}インダン−2−イル)−1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
実施例150の工程A〜Cに記載された手順に従い、その工程Aの3,5−ジメチル安息香酸を3,5−ジブロモ安息香酸に代えて、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物を、HPLCクロマトグラフィーによって分離し、上記工程で得られたラセミ化合物を、キラル相で分離した。目的生成物は、それによって分離したエナンチオマーの第1のものであった。
上記工程で得られた化合物を塩酸と反応させて、目的生成物を得た。
実施例157の工程Bで分離したエナンチオマーの第2のものを、塩酸と反応させて、目的生成物を得た。
工程A: 4−((1α)−1−{[(1RS)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]メチル}インダン−1−イル)−1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
実施例153の工程Aで得られた化合物と3,5−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸とから出発し、実施例150の工程A〜Cに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物を、シリカのクロマトグラフィーによって分離した。目的生成物は、それによって分離したジアステレオ異性体の第1のものであった。
上記工程で得られた化合物を塩酸と反応させて、目的生成物を得た。
実施例159の工程Bで分離したジアステレオ異性体の第2のものを、塩酸と反応させて、目的生成物を得た。
工程A: 4−((1β)−1−{[(1RS)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ]メチル}インダン−1−イル)−1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
実施例155の工程Aで得られた化合物と3,5−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸から出発し、実施例150の工程A〜Cに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物を、シリカのクロマトグラフィーによって分離した。目的生成物は、それによって分離したジアステレオ異性体の第1のものであった。
上記工程で得られた化合物を塩酸と反応させて、目的生成物を得た。
実施例161の工程Bで分離したジアステレオ異性体の第2のものを、塩酸と反応させて、目的生成物を得た。
工程A: (1α)−N−[(1RS)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−N−メチル−1−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−1−インダンカルボキサミド
実施例86の工程Bで得られた化合物と(RS)−N−メチル−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチルアミンとから出発し、実施例4の工程Aに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程Aで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル)に付して、目的生成物を得た。
上記工程Bで得られた化合物から出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
質量分析:ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+=400。
実施例163の工程Bで分離したジアステレオ異性体の第2のものから出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程A: (1β)−N−[(1RS)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチル]−N−メチル−1−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−1−インダンカルボキサミド
実施例87の工程Aで得られた化合物と(RS)−N−メチル−1−(3,5−ジフルオロフェニル)エチルアミンとから出発し、実施例4の工程Aに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程Aで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル)に付して、目的生成物を得た。
上記工程Bで得られた化合物から出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
実施例165の工程Bで分離したジアステレオ異性体の第2のものから出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
質量分析:ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+=400。
工程A: (1α)−N−[(1RS)−1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−N−メチル−1−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−1−インダンカルボキサミド
実施例86の工程Bで得られた化合物と(RS)−N−メチル−1−(3,5−ジクロロフェニル)エチルアミンとから出発し、実施例4の工程Aに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程Aで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル)に付して、目的生成物を得た。
上記工程Bで得られた化合物から出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
実施例167の工程Bで分離したジアステレオ異性体の第2のものから出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程A: (1β)−N−[(1RS)−1−(3,5−ジクロロフェニル)エチル]−N−メチル−1−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−1−インダンカルボキサミド
実施例87の工程Aで得られた化合物と(RS)−N−メチル−1−(3,5−ジクロロフェニル)エチルアミンとから出発し、実施例4の工程Aに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程Aで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル)に付して、目的生成物を得た。
上記工程Bで得られた化合物から出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
質量分析:ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+=432。
実施例169の工程Bで分離したジアステレオ異性体の第2のものから出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
質量分析ESI/FIA/HR及びMS/MS:[M+H]+=432。
実施例150の手順に従い、工程Aの3,5−ジメチル安息香酸を3,5−ジフルオロ安息香酸に代えて、目的生成物を得た。
実施例150の手順に従って、工程Aの3,5−ジメチル安息香酸を3,5−ビス(トリフルオロメチル)安息香酸に代えて、目的生成物を得た。
工程A: (RS)−4−(2−{[1−フェニルエトキシ]メチル}インダン−2−イル)−1−ピペラジン−カルボン酸tert−ブチル
実施例150の工程A〜Cに記載された手順に従い、その工程Aの3,5−ジメチル安息香酸を安息香酸に代えて、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物を、HPLCクロマトグラフィーによって分離し、上記工程で得られたラセミ化合物を、キラル相で分離した。目的生成物は、それによって分離したエナンチオマーの第1のものであった。
上記工程で得られた化合物を塩酸と反応させて、目的生成物を得た。
実施例173の工程Bで分離したエナンチオマーの第2のものを、塩酸と反応させて、目的生成物を得た。
工程A: (1α)−1−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−1−ヒドロキシメチルインダン
実施例86の工程Aで得られた化合物から出発し、実施例1の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物と3,5−ジフルオロベンジルブロミドとから出発し、実施例1の工程C及びDに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程A: (1β)−1−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−1−ヒドロキシメチルインダン
実施例86の工程Aで分離したエナンチオマーの第2のものから出発し、実施例1の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物と3,5−ジフルオロベンジルブロミドとから出発し、実施例1の工程C及びDに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
実施例86の工程Bで得られた化合物とN−メチル−3,5−ジフルオロベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
実施例87の工程Aで得られた化合物とN−メチル−3,5−ジフルオロベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
実施例86の工程Bで得られた化合物とN−メチル−3,5−ジクロロベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
実施例87の工程Aで得られた化合物とN−メチル−3,5−ジクロロベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
実施例86の工程Bで得られた化合物とN−メチル−3−クロロ−5−フルオロベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
実施例87の工程Aで得られた化合物とN−メチル−3−クロロ−5−フルオロベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
工程A: N−[(1RS)−1−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)エチル]−N−メチル−2−(1−ピペラジニル)−2−インダンカルボキサミド
調製例2の化合物とN−メチル−1−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)エチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物を、HPLCクロマトグラフィーによって分離し、上記工程で得られたラセミ化合物を、キラル相で分離した。目的生成物は、それによって分離したエナンチオマーの第1のものであった。
上記工程で得られた化合物を、塩酸を使用して塩に変換することにより、目的生成物を得た。
実施例183の工程Bで分離したエナンチオマーの第2のものを、塩酸を使用して塩に変換し、目的生成物を得た。
工程A: (1α)−N−[(1RS)−1−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)エチル]−N−メチル−1−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−1−インダンカルボキサミド
実施例86の工程Bで得られた化合物と(RS)−N−メチル−1−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)エチルアミンとから出発し、実施例4の工程Aに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程Aで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル)に付して、目的生成物を得た。
上記工程Bで得られた化合物から出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
実施例185の工程Bで分離したジアステレオ異性体の第2のものから出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程A: (1β)−N−[(1RS)−1−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)エチル]−N−メチル−1−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−1−インダンカルボキサミド
実施例87の工程Aで得られた化合物と(RS)−N−メチル−1−(3−クロロ−5−フルオロフェニル)エチルアミンとから出発し、実施例4の工程Aに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程Aで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー(溶離剤:ジクロロメタン/酢酸エチル)に付して、目的生成物を得た。
上記工程Bで得られた化合物から出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
実施例187の工程Bで分離したジアステレオ異性体の第2のものから出発し、実施例4の工程Bに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程A: 4,5−ジフルオロフタル酸
4,5−ジクロロフタル酸無水物35g(0.161mol)、フッ化カリウム32.7g及びスルホラン140mLを、オートクレーブに導入した。次に反応混合物を180℃で24時間加熱し、次に周囲温度に戻した後、1N水酸化ナトリウム溶液500mLに注ぎ、エーテルで3回洗浄した。塩酸を使用して水相をpH=1に酸性化し、次にエーテルで抽出した。エーテル相を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、目的生成物を得た。
テトラヒドロフラン150mL中の水素化ホウ素ナトリウム0.198molの溶液に、温度を20℃に保ちながら、テトラヒドロフラン150mL中の上記工程で得られた化合物8.25mmolの溶液を、20分かけて加えた。周囲温度で3時間撹拌した後、温度を20℃に保ちながら、そこにテトラヒドロフラン150mL中のヨウ素8.25mmolの溶液を30分かけて加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、氷水浴を使用して反応混合物を冷却し、次に3N塩酸45mLを滴下した。更に30分間撹拌した後、エチルエーテルを加えた。形成された不溶性物質を濾取した。次にエーテル及びテトラヒドロフランを蒸発させ、エチルエーテルを加え、次に得られた溶液を、1Nチオ硫酸ナトリウム、3N水酸化ナトリウム溶液及びついで水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、目的生成物を得た。
エーテル1.25リットル中の上記工程で得られた化合物0.195molに、エーテル300mL中の三臭化リン0.916molの溶液を、1時間30分間かけて滴下した。次に反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し;それを続いて氷冷水1リットルに注ぎ、分離した。次に有機相を、1N水酸化ナトリウム溶液、次に水、最後に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、乾燥させ、濃縮して、目的生成物を得た。
テトラヒドロフラン160mL中の95%水素化ナトリウム0.374molに、反応混合物の温度を5℃未満に保ちながら、テトラヒドロフラン300mL中の上記工程で得られた化合物0.17mmolと(ベンズヒドリリデンアミノ)酢酸エチルエステル0.17molの溶液を、40分間かけて加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮して、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物0.17molを、ジオキサン500mLに溶解し、そこに1N塩酸510mLを加え、次に反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次にジオキサンを蒸発させ;続いて得られた残渣を、エーテル1.5リットルとともに撹拌して固体を形成し、濾別し、洗浄し、ついで乾燥させて、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物から出発し、調製例1の工程C〜Fに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物とN−メチル−3−クロロ−5−フルオロベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
工程A: 2,3−ビス(ブロモメチル)ナフタレン
四塩化炭素710mL中の2,3−ジメチルナフタレン0.454molに、N−ブロモスクシンイミド0.953mol及び2,2′−アゾビスイソブチロニトリルを加えた。次に反応混合物を65℃で4時間加熱し、続いて濃縮し、溶離剤としてシクロヘキサンとジクロロメタンの勾配(シクロヘキサン/ジクロロメタン: 70/30〜0/100)を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物から出発し、実施例189の工程D〜Eに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物から出発し、調製例1の工程C〜Fに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物とN−メチル−3−クロロ−5−フルオロベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
工程A: 4,5−ジクロロフタル酸
無水酢酸を使用して、4,5−ジクロロフタル酸無水物の開環により、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物から出発し、実施例189の工程B〜Eに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物から出発し、調製例1の工程C〜Fに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物とN−メチル−3−クロロ−5−フルオロベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
工程A: 3−(3,4−ジフルオロフェニル)プロピオニルクロリド
ジクロロエタンに溶解した3,4−ジフルオロケイ皮酸0.27molに、ジメチルホルムアミド20滴及びチオニルクロリド100mLを加えた。次に混合物を5時間加熱還流し、続いて蒸発乾固し、乾燥させて、目的生成物を得た。
上記工程で得られた酸クロリド58gを、ジクロロエタンに溶解し、そこに塩化アルミニウム52.3gを、3回にわけて10分間かけて0℃で加えた。0℃で40分間撹拌した後、溶液を氷冷した1N塩酸600mLに注いだ。次に混合物を分離し、1N水酸化ナトリウム溶液で2回、次に水及びブラインで洗浄した後、乾燥する前に濾過し、溶媒を蒸発させ、乾燥させて、目的生成物を得た。
エタノール650mL中の上記工程で得られた化合物0.27mol及び水50mLに、炭酸アンモニウム113.6gと、次にシアン化カリウム35.8gを加えた。次に反応混合物を、加圧下(圧力を20barまで上げた)で120℃に3時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣を水中に取った。不溶性物質を濾別し、乾燥させた。それによって得られたヒダントインを、水酸化バリウム0.17molの存在下、水1.4リットル入りのオートクレーブ中で、120℃にて9時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し;細かく砕いたドライアイス(固体二酸化炭素)を濾液に加え、pH7に調整した。混合物を濾過し、次に濾液を蒸発乾固させて、目的生成物を得た。
ジオキサン1.3リットル中の上記工程で得られた化合物0.17molに、1N水酸化ナトリウム溶液398mLを加え、次にジオキサン100mLに溶解したジ(tert−ブチル)ジカルボナート0.23molを、0〜5℃で加えた。 周囲温度で48時間撹拌した後、ジオキサンを蒸発させ、残渣を1N塩酸425mL中に取った。次に溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物から出発し、調製例1の手順に従って、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物から出発し、実施例1の工程Aに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物のキラルHPLCカラムでの分離により、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物と3,5−ジフルオロベンジルブロミドとから出発し、実施例1の工程B〜Dに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程A: (1β)−1−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−5,6−ジフルオロ−1−インダンカルボン酸ベンジル
目的生成物は、実施例192の工程Gで分離したエナンチオマーの第2のものであった。
上記工程で得られた化合物と3,5−ジフルオロベンジルブロミドとから出発し、実施例1の工程B〜Dに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程A: (1RS)−1−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−5,6−ジクロロ−1−インダンカルボン酸ベンジル
実施例192の工程A〜Fに記載された手順に従い、工程Aの3,4−ジフルオロケイ皮酸を3,4−ジクロロケイ皮酸に代えて、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物のキラルHPLCカラムでの分離により、目的生成物を得た。
上記工程で得られた化合物と3,5−ジフルオロベンジルブロミドとから出発し、実施例1の工程B〜Dに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
工程A: (1β)−1−[4−(tert−ブチルオキシカルボニル)−1−ピペラジニル]−5,6−ジクロロ−1−インダンカルボン酸ベンジル
目的生成物は、実施例194の工程Bで分離したエナンチオマーの第2のものであった。
上記工程で得られた化合物と3,5−ジフルオロベンジルブロミドとから出発し、実施例1の工程B〜Dに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
実施例175の工程Aで得られた化合物と3−ブロモ−5−フルオロベンジルブロミドとから出発し、実施例1の工程B〜Dに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
実施例176の工程Aで得られた化合物と3−ブロモ−5−フルオロベンジルブロミドとから出発し、実施例1の工程B〜Dに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とN−メチル−3−フルオロベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とN−メチル−3−クロロベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とN−メチル−3−ブロモベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とN−メチル−3−(トリフルオロメチル)ベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とN−メチル−3−クロロ−5−フルオロ−2−メトキシベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とN−メチル−5−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とN−メチル−3−クロロ−5−フルオロ−4−メトキシベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とN−メチル−3,5−ジフルオロ−2−メトキシベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とN−メチル−3,5−ジフルオロ−4−メトキシベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とN−メチル−3,5−ジクロロ−2−メトキシベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とN−メチル−3,5−ジクロロ−4−メトキシベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とN−メチル−3−シアノベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とN−メチル−3−シアノ−5−フルオロベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とN−メチル−3−クロロ−5−シアノベンジルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とN−[(2,6−ジフルオロ−4−ピリジル)メチル]−N−メチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とN−[(2−クロロ−6−フルオロ−4−ピリジル)メチル]−N−メチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とN−[(2,6−ジクロロ−4−ピリジル)メチル]−N−メチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とN−[(4,6−ジフルオロ−2−ピリジル)メチル]−N−メチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とN−[(6−クロロ−4−フルオロ−2−ピリジル)メチル]−N−メチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とN−[(4,6−ジクロロ−2−ピリジル)メチル]−N−メチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
調製例2の化合物とN−[(4−クロロ−6−フルオロ−2−ピリジル)メチル]−N−メチルアミンとから出発し、実施例4の手順に従って、目的生成物を得た。
実施例219: ラットにおけるセロトニン再取り込み部位に対する親和性の測定
セロトニン(5−HTT)再取り込み部位に対する化合物の親和性は、ラット前頭皮質膜への[3H]−シタロプラムとの競合実験により評価した。皮質を、40容量(重量/容量)の冷トリス−HCl(50mM、pH7.4)インキュベーション緩衝液(120mM NaCl及び5mM KClを含む)中でポリトロンを用いて均質化(homogenize)し、次に第1回として遠心分離した。沈降物を同じ緩衝液に再懸濁し、37℃で10分間インキュベートして、次に再遠心分離した。膜を更に2回洗浄して、次に沈降物を適切な容量のインキュベーション緩衝液に再懸濁した。次に膜を、0.7nM[3H]−シタロプラムの存在下で、試験化合物と一緒に25℃で2時間インキュベートした。非特異結合は、10μMフルオキセチンにより求めた。インキュベーション時間の終わりに、試料を、PEI(0.5%)で前処理したユニフィルター(Unifilter)GF/B型のフィルターにより濾過して、インキュベーション緩衝液で数回洗浄した。シンチレーション液を添加した後に、フィルター上の残留放射活性を、シンチレーション計数管を用いて計数した。得られた吸着等温線を、非線形回帰法により分析することによって、IC50値を求め、チェン・プルソフ(Cheng-Prusoff)式:
本発明の化合物の親和性は、[3H]−サブスタンスP(Sar−9、MetO2−11、2−プロピル−3,4−3H)の存在下での競合実験により求めた。NK1受容体を内因的に発現するIM9ヒトリンパ芽球細胞を遠心分離して、50mMトリス、150mM NaCl、4mM CaCl2、プロテアーゼ阻害剤1/100e(カクテル(Cocktail)シグマ(SIGMA)P8340)及び0.2% BSAを含むインキュベーション緩衝液にとった。5×106細胞/mlの濃度を得るために、インキュベーション緩衝液の容量を求めた。次に細胞調製液を1.5nM[3H]−サブスタンスP及び試験化合物と一緒に周囲温度で90分間インキュベートした。非特異結合は、1μM GR205171の存在下で測定した。
それぞれ10mgの活性成分を含む1000錠の錠剤の調製のための処方。
実施例1の化合物 10g
ヒドロキシプロピルセルロース 2g
コムギデンプン 10g
乳糖 100g
ステアリン酸マグネシウム 3g
タルク 3g
Claims (9)
- 式(I):
[式中、
R3は、水素原子を表し、かつR1及びR2は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン、ナフタレン又はキノリン環構造(これらの環構造のそれぞれは、場合により、水素、ハロゲン及び直鎖又は分岐のC1−C6アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子により置換されている)から選択される、1個以上の同一の又は異なる置換基により置換されている)を形成するか、あるいは
R1は、水素原子を表し、かつR2及びR3は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン、ナフタレン又はキノリン環構造(これらの環構造のそれぞれは、場合により、水素、ハロゲン及び直鎖又は分岐のC1−C6アルキル(場合により1個以上のハロゲン原子により置換されている)から選択される、1個以上の同一の又は異なる置換基により置換されている)を形成し、
nは、1又は2を表し、
−X−は、−(CH2)m−O−Ak−、−(CH2)m−NR4−Ak−、−(CO)−NR4−Ak−及び−(CH2)m−NR4−(CO)−から選択される基を表し、
mは、1〜6の間の整数を表し、Akは、場合によりヒドロキシ基により置換されている直鎖又は分岐のC1−C6アルキレン鎖を表し、そしてR4は、水素原子又は直鎖若しくは分岐のC1−C6アルキル基を表し、
Arは、アリール又はヘテロアリール基を表す]
で示される化合物、その光学異性体
[ここで、
光学異性体は、エナンチオマー及びジアステレオ異性体を意味するものであり、
アリール基は、フェニル、ビフェニリル又はナフチルを意味するものであり、これらの基のそれぞれは、場合により、ハロゲン、直鎖又は分岐のC1−C6アルキル、直鎖又は分岐のC1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ及び直鎖又は分岐のC1−C6トリハロアルキルから選択される、1個以上の同一の又は異なる基により置換されており、
ヘテロアリール基は、酸素、窒素及び硫黄から選択される、1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む、芳香族の単環又は二環式の5員〜12員基を意味するものであり(そしてこのヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン、直鎖又は分岐のC1−C6アルキル、直鎖又は分岐のC1−C6アルコキシ、ヒドロキシ及び直鎖又は分岐のC1−C6トリハロアルキルから選択される、1個以上の同一の又は異なる基により置換されていると理解される)と、理解される]、
更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。 - R1及びR2が、これらを結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているベンゼン環を形成し、かつR3が、水素原子を表わすか、あるいはR2及びR3が、これらを結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているベンゼン環を形成し、かつR1が、水素原子を表わす、請求項1記載の式(I)の化合物。
- nが1を表わす、請求項1または請求項2記載の式(I)の化合物。
- mが1を表わす、請求項1〜3のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- Arがアリール基を表す、請求項1〜4のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
- 下記:
− 1−[(1RS)−1−(3,5−ジブロモベンジルオキシメチル)インダン−1−イル]ピペラジン、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− 1−[(1RS)−1−(3,5−ジメチルベンジルオキシメチル)インダン−1−イル]ピペラジン、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− 1−[2−(3,5−ジメチルベンジルオキシメチル)インダン−2−イル]ピペラジン、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− N−[(3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−2−(1−ピペラジニル)−2−インダンカルボキサミド、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− (1RS)−N−ベンジル−N−メチル−1−(1−ピペラジニル)−1−インダンカルボキサミド、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− (1RS)−N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−メチル−1−(1−ピペラジニル)−1−インダンカルボキサミド、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− (1RS)−N−(3,5−ジメチルベンジル)−1−(1−ピペラジニル)−1−インダンカルボキサミド、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− N−(3,5−ジフルオロベンジル)−2−(1−ピペラジニル)−2−インダンカルボキサミド、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− N−(3,5−ジクロロベンジル)−N−メチル−2−(1−ピペラジニル)−2−インダンカルボキサミド、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− (1RS)−N−(3,5−ジフルオロベンジル)−N−メチル−1−(1−ピペラジニル)−1−インダンカルボキサミド、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− (1RS)−N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−N−メチル−1−(1−ピペラジニル)−1−インダンカルボキサミド、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− (1RS)−1−[1−(3,5−ジフルオロベンジルオキシメチル)インダン−1−イル]ピペラジン、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− N−(3−クロロ−5−フルオロベンジル)−N−メチル−2−(1−ピペラジニル)−2−インダンカルボキサミド、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− 1−[(1RS)−1−(3,5−ジフルオロベンジルオキシメチル)インダン−1−イル]ピペラジン、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− (1RS)−N−(3,5−ジフルオロベンジル)−N−メチル−1−(1−ピペラジニル)−1−インダンカルボキサミド、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− 1−[(1RS)−1−(3,5−ジフルオロベンジルオキシメチル)−5,6−ジフルオロインダン−1−イル]ピペラジン、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、及び
− 1−[(1RS)−1−(3−ブロモ−5−フルオロベンジルオキシメチル)インダン−1−イル]ピペラジン、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩から選択される、請求項1記載の式(I)の化合物。 - 有効成分として請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物を、1個以上の不活性で非毒性の薬剤学的に許容しうる担体と組み合わせて含む医薬組成物。
- セロトニン再取り込み阻害剤及びNK1アンタゴニストとしての使用のための医薬の製造における、請求項1〜6のいずれか一項記載の式(I)の化合物の使用。
- 抑鬱状態、不安状態、衝動障害、攻撃行動、薬物乱用、肥満及び食欲障害、疼痛及び炎症、認知症、精神病状態、時間生物学的リズム障害、悪心及び胃腸障害の治療の使用のための医薬の製造における、請求項1〜6のいずれか一項記載の式(I)の化合物の使用。
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