JP4503549B2 - インダニル−ピペラジン化合物、その製造方法及びこれらを含む医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、インダニル−ピペラジン化合物、その製造方法及びこれらを含む医薬組成物、更にはセロトニン再取り込み阻害剤及びＮＫ₁アンタゴニストとしてのこれらの使用に関する。

本発明の化合物は、セロトニン再取り込み阻害剤として作用する。

この事実に基づいて、これらは抑鬱状態（GoodnickとGoldstein, J Psychopharmacol 1998, 12 (Suppl B):S55-S87；CheerとGoa, Drugs 2001, 61:81-110；MacQueenら、CNS Drug Rev 2001, 7:1-24；Wagstaffら、Drugs 2002, 62:655-703）、全般性不安、パニック発作及び恐怖症のような、不安状態（Feighner, J Clin Psychiatry 1999, 60 (Suppl 22):18-22；Bakkerら、Int clin Psychopharmacol 2000, 15 (Suppl 2):S25-S30；Davidson, Int Clin Psychopharmacol 2000, 15 (suppl 1):S13-S17；Schneier, J Clin Psychiatry 2001, 62 (Suppl 1):43-48）、心理学的であろうと（Marona-LewickaとNichols, Stress 1997, 2:91-100；Marら、Pharmacol Biochem Behav 2002, 73:703-712；Willら、Mol Psychiatry 2003, 8:925-932；Ballenger, J Clin Psychiatry 2004, 65:1696-1707）又は神経毒性であろうと（MalbergとDuman, Neuropsychopharmacology 2003, 28:1562-1571；Santarelliら、Science 2003, 301:805-809；Czehら, Neuropsychopharmacology 2005, 30:67-79；MalbergとSchechter, Curr Pharm Des 2005, 11:144-155）、ストレスの悪影響、「ＯＤＣ」又は強迫性観念性行動障害のような衝動状態（Njung'eとHandley, Br J Pharmacol 1991, 104:105-112；Ichimaruら、Jpn J Pharmacol 1995, 68:65-70；PigottとSeay, J Clin Psychiatry 1999, 60:101-106；Vythilingumら、Int Clin Psychopharmacol 2000, 15 (Suppl 2)S7-S13）、攻撃性状態（Knutsonら、Am J Psychiatry 1998, 155:373-379；Lanctotら、Neuropsychopharmacology 2002, 27:646-654；Newら, Psychopharmacology 2004, 176:451-458）、大食症のような肥満及び食欲障害（Proiettoら、Expert Opin Investig Drugs 2000, 9:1317-1326；Ljungら、J Intern Med 2001, 250:219-224；Appolinarioら, CNS Drugs 2004, 18:629-651；AppolinarioとMcElroy, Curr Drug Targets 2004, 5:301-307）、疼痛状態（Aragonaら、Eur J Pain 2005, 9:33-38；Millanら、Neuropharmacology 2002, 42: 677-684；Dumanら、J Pharmacol Sci 2004, 94:161-165；Otsukaら, J Anesth 2004, 15:154-158）；並びにこれらの実体に関連して、認知症及び他の加齢障害に伴う行動及び神経変性の障害（Lyketosら, Am J Psychiatry 2000, 157:1686-1689；Lanctotら、J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2001, 13:5-21；Lanctotら、Neuropsychopharmacology 2002, 27:646-654；Pollockら、Am J Psychiatry 2002, 159:460-465）の治療において有用である。

更には、本発明の化合物はまた、ニューロキニンＮＫ₁アンタゴニストとして活性である。

この事実に基づいて、これらはまた、抑鬱状態（Rupniakら、Behav Pharmacol 2001, 12:497-508；Rupniakら, Neuropharmacology 2003, 44:516-523；Kramerら、Neuropsychopharmacology 2004, 29:385-392；Dablehら、Eur J Pharmacol 2005, 507:99-105）、全般性不安、パニック発作及び恐怖症のような、不安状態（Rupniakら、Behav Pharmacol 2001, 12:497-508；Santarelliら, Proc Natl Acad Sci USA 2001, 98:1912-1927；Vartyら, Neuropsychopharmacology 2002, 27:371-379；RupniakとKramer, Neuropsychopharmacology 2002, 13:169-177）、心理学的であろうと（Ballardら、Eur J Pharmacol 2001, 412:255-264；RupniakとKramer, Neuropsychopharmacology 2002, 13:169-177；Spoorenら, Eur J Pharmacol 2002, 435:161-170；Steinbergら、J Pharmacol Exp Ther 2002, 303:1180-1188）、又は神経毒性であろうと（Van der Hartら、Mol Psychiatry 2002, 7:933-941；Morcuendeら、Eur J Neurosci 2003, 18:1828-1836；Guestら、Brain Res 2004, 1002:1-10；Czehら, Neuropsychopharmacology 2005, 30:67-79）、ストレスの悪影響、強迫観念性行動障害のような衝動性状態（Culmanら、Br J Pharmacol 1995, 114:1310-1316；Tschoepeら、Br J Pharmacol 1992, 107:750-755；Rupniakら、Behav Pharmacol 2001, 12:497-508；Millanら、Neuropharmacology 2002, 42:677-684）、攻撃性状態（SiegelとSchubert, Rev Neurosci 1995, 6:47-61；De Felipeら、Nature 1998, 392:394-397；Rupniakら、Behav Pharmacol 2001, 12:497-508）、しかしまた薬物乱用（Murtraら、Nature 2000, 405:180-183；Ripleyら、Neuropharmacology 2002, 43:1258-1268；Gaddら、J Neurosci 2003, 23:8271-8280）、精神病性状態（Zachrissonら, Eur Neuropsychopharmacol 2000, 10:355-363）及び抗精神病薬により引き起こされる錐体外路運動作用（Andersonら、J Pharmacol Exp Ther 1995, 274:928-936；Steinbergら、J Pharmacol Exp Ther 2002, 303:1180-1188）、性的機能不全（Priestら、Brain Res Mol Brain Res 1995, 28:61-71；Danielsら、Neurosci Lett 2003, 338:111-114；Kramerら、 Science 1998, 281:1640-1644；Kramerら、Neuropsychopharmacology 2004, 29:385-392）、概日リズムのような時間生物学的リズム障害（Shibataら、Brain Res 1992, 597:257-263；Challetら、Brain Res 1998, 800:32-39；Challetら、Neuropharmacology 2001, 40:408-415；Gannonら、Neuropharmacology、近刊）、疼痛（Seguinら、Pain 1995, 61:325-343；De Felipeら、Nature 1998, 392:394-397；Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141:1303-1312）及び／又は炎症（Seabrookら、Eur J Pharmacol 1996, 317:129-135；Holzer, Digestion 1998, 59:269-283；JoosとPauwels, Curr Opin Pharmacol 2001, 1:235-241；Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141:1303-1312）、悪心及び他の胃腸障害（McAllisterとPratt, Eur J Pharmacol 1998, 353:141-148；Gardnerら、Regulatory Peptides 1996, 65:45-53；PatelとLindley, Expert Opin. Pharmacother 2003, 4:2279-2296；Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141:1303-1312）；並びにこれらの実体に関連して、認知症及び他の加齢障害に伴う行動及び神経変性の障害（Raffa, Neurosci Biobehav Rev 1998, 22:789-813）の治療において有用である。

本化合物は、ＮＫ₁受容体と、セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み部位との、両方に活性であるため、衝動性、攻撃性、疼痛性状態、及び中でも抑鬱状態を制御するための、相補的かつ相乗的な機序を有するはずである。更には、ＮＫ₁受容体をブロックすると、セロトニン作動性伝達に及ぼす５−ＨＴ再取り込み阻害剤の影響が増強されることが証明されている。この事実のため、このような化合物は、より迅速で、より強力な抗鬱作用を生じさせるのであろう（Guiardら、J Neurochem 2004, 89:54-63；Frogerら、J Neurosci 2001, 21:8188-8197）。ＮＫ₁アンタゴニストの迅速な抗不安作用は、更に、長期治療後に表れる５−ＨＴ再取り込み阻害剤の抗不安作用に対して、相補的であるはずである。治療の開始時に５−ＨＴにより生じる不安惹起作用に関して（Bagdyら、Int J Neuropsychopharmacol 2001, 4:399-408）、これらはＮＫ₁アンタゴニストの性質により防止する必要がある（Ballardら, Eur J Pharmacol 2001, 412:255-264；Rupniakら、Neuropharmacology 2003, 44:516-523）。催吐作用（GoldsteinとGoodnick, J Psychopharmacol 1998, 12 (Suppl B):S55-S87；EdwardsとAnderson, Drugs 1999, 57:507-533；WaughとGoa, CNS Drugs 2003, 17:343-362）及び性的機能不全を引き起こすこと（GoldsteinとGoodnick, J Psychopharmacol 1998, 12 (Suppl B):S55-S87；Montgomeryら, J Affect disord 2002, 69:119-140；Hirschfeld, J Clin Psychiatry 2003, 64(Suppl 18):20-24）のような、５−ＨＴ再取り込みブロッキングに伴う他の望ましくない作用に関するかぎり、ＮＫ₁アンタゴニストはまた、これらの作用に拮抗することができよう。

したがって、ＮＫ₁アンタゴニスト及びセロトニン再取り込み阻害剤の両方である化合物は、これら２つの標的の一方又はもう一方のみと相互作用する化合物に優る治療上の利点を有するはずである。

更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ₃は、水素原子を表し、かつＲ₁及びＲ₂は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン、ナフタレン又はキノリン環構造、好ましくはベンゼン環（これらの環構造のそれぞれは、場合により、水素、ハロゲン及び直鎖又は分岐のＣ₁−Ｃ₆アルキル（場合により１個以上のハロゲン原子により置換されている）から選択される、１個以上の同一の又は異なる置換基により置換されている）を形成するか、あるいは
Ｒ₁は、水素原子を表し、かつＲ₂及びＲ₃は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン、ナフタレン又はキノリン環構造、好ましくはベンゼン環（これらの環構造のそれぞれは、場合により、水素、ハロゲン及び直鎖又は分岐のＣ₁−Ｃ₆アルキル（場合により１個以上のハロゲン原子により置換されている）から選択される、１個以上の同一の又は異なる置換基により置換されている）を形成し、
ｎは、１又は２を表し、
−Ｘ−は、−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ａｋ−、−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ₄−Ａｋ−、−（ＣＯ）−ＮＲ₄−Ａｋ−及び−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ₄−（ＣＯ）−から選択される基を表し、ここで
ｍは、１〜６の間の整数を表し、Ａｋは、場合によりヒドロキシ基により置換されている直鎖又は分岐のＣ₁−Ｃ₆アルキレン鎖を表し、そしてＲ₄は、水素原子又は直鎖若しくは分岐のＣ₁−Ｃ₆アルキル基を表し、
−Ａｒは、アリール又はヘテロアリール基を表す］
で示される化合物、これらの光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩に関する。

光学異性体は、エナンチオマー及びジアステレオ異性体を意味すると理解される。

薬剤学的に許容しうる酸としては、何らの限定を含むものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウ酸に言及することができる。

アリール基は、フェニル、ビフェニリル又はナフチルを意味するものであり、これらの基のそれぞれは、場合により、ハロゲン、直鎖又は分岐のＣ₁−Ｃ₆アルキル、直鎖又は分岐のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ及び直鎖又は分岐のＣ₁−Ｃ₆トリハロアルキルから選択される、１個以上の同一の又は異なる基により置換されていると理解される。

ヘテロアリール基は、酸素、窒素及び硫黄から選択される、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む、芳香族の単環又は二環式の５員〜１２員基を意味するものであり、そしてこのヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン、直鎖又は分岐のＣ₁−Ｃ₆アルキル、直鎖又は分岐のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ及び直鎖又は分岐のＣ₁−Ｃ₆トリハロアルキルから選択される、１個以上の同一の又は異なる基により置換されていると理解される。

ヘテロアリール基としては、何らの限定を含むものではないが、チエニル及びピリジル基に言及することができる。

ｎは、好ましくは１を表す。

ｍは、好ましくは１を表す。

Ａｒは、好ましくはアリール基を表す。

本発明の好ましい化合物は、以下である。
− １−［（１ＲＳ）−１−（３，５−ジブロモベンジルオキシメチル）インダン−１−イル］ピペラジン、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− １−［（１ＲＳ）−１−（３，５−ジメチルベンジルオキシメチル）インダン−１−イル］ピペラジン、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− １−［２−（３，５−ジメチルベンジルオキシメチル）インダン−２−イル］ピペラジン、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− Ｎ−［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− （１ＲＳ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− （１ＲＳ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− （１ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ジメチルベンジル）−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− （１ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− （１ＲＳ）−Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− （１ＲＳ）−１−［１−（３，５−ジフルオロベンジルオキシメチル）インダン−１−イル］ピペラジン、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− １−［（１ＲＳ）−１−（３，５−ジフルオロベンジルオキシメチル）インダン−１−イル］ピペラジン、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− （１ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
− １−［（１ＲＳ）−１−（３，５−ジフルオロベンジルオキシメチル）−５，６−ジフルオロインダン−１−イル］ピペラジン、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、及び
− １−［（１ＲＳ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロベンジルオキシメチル）インダン−１−イル］ピペラジン、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（II）：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、式（Ｉ）と同義であり、そしてＰ₁は、アミン官能基の保護基を表す］で示される化合物から出発して、
これの酸官能基を保護することにより、式（III）：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＰ₁は、前記と同義であり、そしてＰ₂は、Ｐ₁とは異なる酸官能基の保護基を表す］で示される化合物を得ること、
これのアミン官能基を脱保護してから、式（IV）：

［式中、Ｇ₁及びＧ₂は、それぞれハロゲン原子又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表し、Ｔｏｓは、ｐ−トルエンスルホニル基を表し、そしてｎは、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物と反応させることにより、式（Ｖ）：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｐ₂、ｎ及びＴｏｓは、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
その化合物からｐ−トルエンスルホニル基を開裂させ、
酸官能基を脱保護し、そして次にアミン官能基を保護することにより、式（VI）：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びｎは、前記と同義であり、そしてＰ₃は、アミン官能基の保護基を表す］で示される化合物を得ること、
Ｘが−（ＣＯ）−ＮＲ₄−Ａｋ−又は−ＣＨ₂−ＮＲ₄−Ａｋを表す、式（Ｉ）の化合物を得ることを望むときには、この式（VI）の化合物を、式（VII）：

［式中、Ｒ₄、Ａｋ及びＡｒは、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物と、１種以上のカップリング剤の存在下で反応させることにより、環アミン官能基の脱保護後、Ｘが−（ＣＯ）−ＮＲ₄−Ａｋ基を表す式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ia）：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ｎ、Ｒ₄及びＡｋは、前記と同義であり、そしてＡｒは、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物を得ること、
これを、Ｘが−ＣＨ₂−ＮＲ₄−Ａｋ基を表す式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ib）の化合物を得ることを望むときには、還元剤と反応させることにより、式（Ib）：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ｎ、Ｒ₄、Ａｋ及びＡｒは、前記と同義である］で示される化合物を得ること、あるいは
Ｘが−ＣＨ₂−ＯＡｋ−又は−ＣＨ₂−ＮＲ₄−（ＣＯ）−基を表す、式（Ｉ）の化合物を得ることを望むときには、式（VI）の化合物を、エステル化することにより、式（VIII）：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ｎ及びＰ₃は、前記と同義であり、そしてＰ₄は、ベンジル又は直鎖若しくは分岐のＣ₁−Ｃ₆アルキル基を表す］で示される化合物を得ること、
これを還元剤の存在下に置くことにより、式（IX）：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ｎ及びＰ₃は、前記と同義である］で示されるアルコールを得ること、
Ｘが−ＣＨ₂−Ｏ−Ａｋ−基を表す式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ic）の化合物を得ることを望むときには、この式（IX）のアルコールを、式（Ｘ）：

［式中、Ａｋ及びＡｒは、式（Ｉ）と同義であり、そしてＨａｌは、ハロゲン原子を表す］で示される化合物と反応させることにより、環アミン官能基の脱保護後、式（Ic）：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ｎ、Ａｋ及びＡｒは、前記と同義である］で示される化合物を得ること、あるいは
式（IX）のアルコールを、有機化学の従来の反応により、式（XI）：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ｎ、Ｒ₄及びＰ₃は、前記と同義である］で示されるアミンに変換すること、
これを式（XII）：

［式中、Ａｒは、式（Ｉ）と同義である］で示される化合物と反応させることにより、環アミン官能基の脱保護後、Ｘが−ＣＨ₂−ＮＲ₄−（ＣＯ）−基を表す式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Id）：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ｎ、Ｒ₄及びＡｒは、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
これら式（Ia）、（Ib）、（Ic）及び（Id）の化合物を、従来の精製法により精製し、所望であれば、その光学異性体に分離し、そして所望であれば、薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩に変換することを特徴とする方法に関する。

Ｘが式：−ＣＨ₂Ｏ−ＣＨ（ＣＨ₃）−の基を表す式（Ｉ）の化合物の特定の場合である、式（Ie）：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ｎ及びＡｒは、前記と同義である］で示される化合物はまた、式（IX）の化合物と式（XIII）：

［式中、Ａｒは、前記と同義である］で示される化合物との縮合により、式（XIV）：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ｎ、Ａｒ及びＰ₃は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
これをビス（シクロペンタジエニル）ジメチルチタンと反応させることにより、式（XV）：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ｎ、Ａｒ及びＰ₃は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
これを水素化することにより、式（XVI）：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ｎ、Ａｒ及びＰ₃は、前記と同義である］で示される化合物を得ること、
これのアミン官能基を脱保護することにより、式（Ie）の化合物を得ること、
これを、所望であれば、その光学異性体に分離し、そして必要であれば、薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩に変換することによっても得ることができる。

本発明の化合物は、セロトニン再取り込み阻害剤及びＮＫ₁アンタゴニストである。これらは、抑鬱状態、不安状態、衝動障害、攻撃行動、薬物乱用、肥満及び食欲障害、疼痛及び炎症、認知症、精神病状態、時間生物学的リズム障害、悪心及び胃腸障害の治療において、医薬として有用である。

本発明はまた、活性成分として、式（Ｉ）の化合物、又は薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩を、１種以上の薬剤学的に許容しうる不活性で非毒性の賦形剤又は担体と組合せて含むことを特徴とする、医薬組成物に関する。

本発明による医薬組成物の中で、経口、非経口（静脈内、筋肉内又は皮下）、経皮的（per- or trans-cutaneous）、鼻内、直腸内、経舌的、眼内又は呼吸器内投与に適したもの、そして特に錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、カプセル剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用又は飲用調剤、エーロゾル剤、点眼剤及び点鼻剤として、特に適したもの言及することができる。

有用な用量は、患者の年齢と体重、投与経路、障害の性質と重篤度、及び併用される処置の投与量により変化し、そして１回以上の投与として１日に０．５〜５００mgの範囲である。

以下の実施例により本発明を説明する。使用された出発物質は、既知製品であるか、又は既知の手順により調製される。種々の調製例により、本発明の化合物の調製において有用な合成中間体が得られる。

実施例に記述される化合物の構造は、通常の分光光度法（赤外吸収、核磁気共鳴、質量分析法）により決定した。

（１α）配置の化合物は、（１Ｒ）及び（１Ｓ）絶対配置の化合物から選択される化合物であると理解すべきであり、（１α）化合物が（１Ｒ）配置の化合物を表すとき、（１β）化合物はもう一方のエナンチオマーを表すと理解すべきである。

（１α′）配置の化合物は、（１Ｒ）及び（１Ｓ）絶対配置の化合物から選択される化合物であると理解すべきであり、（１α′）化合物が（１Ｒ）配置の化合物を表すとき、（１β′）はもう一方のエナンチオマーを表すと理解すべきである。

（１ＲＳ）配置の化合物は、（１Ｒ）及び（１Ｓ）絶対配置の２種のエナンチオマーのラセミ混合物であると理解すべきである。

調製例１： （１ＲＳ）−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボン酸
工程Ａ： （１ＲＳ）−１−［（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−１−インダンカルボン酸ベンジル
１−［（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−１−インダンカルボン酸０．１４０molに、ジメチルホルムアミド７５０mLを、次に炭酸セシウム０．１４７molを加えた。次に撹拌を周囲温度で２時間３０分間実施し、次にそこへジメチルホルムアミド１５０ml中に溶解した臭化ベンジル０．１４５molを、１／２時間かけて滴下し、撹拌を周囲温度で２０時間実施した。無機塩を濾取し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに再溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、次に溶媒を蒸発させて、目的生成物を得た。

工程Ｂ： （１ＲＳ）−１−アミノ−１−インダンカルボン酸ベンジル塩酸塩
上記工程で得られた化合物０．４７１molを、酢酸エチル２リットルに加えた。塩化水素ガス流を撹拌しながら１時間１５分間通し、次に撹拌を周囲温度で２０時間続けた。酢酸エチルを蒸発させて、目的生成物を得た。

工程Ｃ： （１ＲＳ）−１−［４−（ｐ−トルエンスルホニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボン酸ベンジル
上記工程で得られた化合物０．２３５molに、ジメチルホルムアミド７５０mL、ジイソプロピルエチルアミン７５０mL及びＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ｐ−トルエンスルホンアミド０．２３５molを加えた。還流を４８時間実施し、次に溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を、溶離剤として９８／２ メチレンクロリド／酢酸エチル混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。

工程Ｄ： （１ＲＳ）−１−［４−（ｐ−トルエンスルホニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボン酸
上記工程で得られた化合物０．１８１molに、ジオキサン６２０mLを、次に１N水酸化ナトリウム溶液６２０mL及び水３６０mLを加えた。還流を２０時間実施し、次にジオキサンを蒸発させた。１N塩酸６２０mLを加えて中和を実施し、次にメチレンクロリドで抽出を実施した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をエチルエーテルから結晶化させ、次に濾取して、目的生成物を得た。

工程Ｅ： （１ＲＳ）−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボン酸二臭化水素塩
酢酸中の３０％臭化水素酸溶液１００mLに、酢酸４０mL、ナフタレン１２．５mmol及び上記工程で得られた化合物１２．５mmolを加えた。還流を１時間実施し、次に濃縮した。残渣を水中に取り、水相を酢酸エチルで洗浄し、次に溶媒を蒸発させた。固体残渣をアセトニトリルで洗浄し、次に乾燥させて、目的生成物を得た。

工程Ｆ： （１ＲＳ）−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボン酸
上記工程で得られた化合物９．２６mmolに、ジオキサン４０mL及び１N水酸化ナトリウム溶液３７mLを加えた。得られた溶液に、ジオキサン１００mL中のジ−tert−ブチルジカルボナート１０．２mmolの溶液を周囲温度で滴下した。撹拌を５時間実施し、次にジオキサンを蒸発させた。１N塩酸を使用してｐＨを４〜５にし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出を実施した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、目的生成物を得た。

調製例２： ２−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−２−インダンカルボン酸
調製例１に記載された手順に従い、工程Ａの１−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−１−インダンカルボン酸を２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−２−インダンカルボン酸に、臭化ベンジルを１−ブロモエタンに代えて、目的生成物を得た。

実施例１： １−［（１ＲＳ）−１−（３，５−ジブロモベンジルオキシメチル）インダン−１−イル］ピペラジン二塩酸塩
工程 Ａ： （１ＲＳ）−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボン酸ベンジル
調製例１の化合物６３．５mmolに、ジメチルホルムアミド５５０mL及び炭酸セシウム６６mmolを加え；撹拌を周囲温度で２時間実施し、次にそこへジメチルホルムアミド５０mL中の臭化ベンジル６５．７mmolの溶液を１／２時間かけて滴下した。撹拌を周囲温度で２０時間続け、次に溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル中に取り；有機相を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、目的生成物を無色油状物の形態で得た。

工程Ｂ： （１ＲＳ）−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシメチルインダン
テトラヒドロフラン２５０mL及び水素化リチウムアルミニウム６３．２mmolに、反応混合物の温度を２０℃未満に保ちながら、テトラヒドロフラン５５０mL中の上記工程で得られた化合物５７．５mmolの溶液を、１時間１５分間かけて加えた。添加後、撹拌を２０℃で１／２時間続け；次に、加水分解をイソプロパノール５０mLで、続いて飽和塩化ナトリウム溶液５０mLで実施した。濾過を実施し、濾液から溶媒を蒸発させ；残渣を酢酸エチルに再溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、目的生成物を得た。

工程Ｃ： ４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−［（１ＲＳ）−１−（３，５−ジブロモベンジルオキシメチル）インダン−１−イル］ピペラジン
ジメチルホルムアミド３０mL及び９５％水素化ナトリウム５．４mmolに、ジメチルホルムアミド５０mL中の上記工程で得られた化合物３．６mmolの溶液を、１０分間かけて加えた。加熱を５０〜６０℃で１／２時間実施し、次に温度を周囲温度に戻した。次にテトラブチルアンモニウムヨージド０．３６mmolを加え、次にジメチルホルムアミド３０mL中の３，５−ジブロモベンジルブロミド５．４mmolの溶液を１０分間かけて加えた。撹拌を周囲温度で２０時間続けた。溶媒を蒸発させ、次に残渣を酢酸エチルに再溶解した。水及び塩化ナトリウム溶液で洗浄を実施した。有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＡｃＯＥｔ ９０／１０）により精製して、目的生成物を得た。

工程Ｄ： １−［（１ＲＳ）−１−（３，５−ジブロモベンジルオキシメチル）インダン−１−イル］ピペラジン二塩酸塩
酢酸エチル３０mLに溶解した上記工程で得られた化合物２．７５mmolに、ジオキサン中の１N塩酸溶液１５mLを加えた。周囲温度で２０時間撹拌した後、得られた沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、次に水に再溶解した。溶媒を蒸発させ、乾燥させた後、目的生成物を得た。

実施例２： １−［（１ＲＳ）−１−（３，５−ジメチルベンジルオキシメチル）インダン−１−イル］ピペラジン二塩酸塩
実施例１に記載された手順に従い、工程Ｃの３，５−ジブロモベンジルブロミドを３，５−ジメチルベンジルブロミドに代えて、目的生成物を得た。

実施例３： １−［２−（３，５−ジメチルベンジルオキシメチル）インダン−２−イル］ピペラジン二塩酸塩
工程Ａ： ２−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−２−ヒドロキシメチルインダン
実施例１の工程Ａ及びＢに記載された手順に従い、工程Ａの調製例１の化合物を調製例２の化合物に代えて、目的生成物を得た。

工程Ｂ： １−［２−（３，５−ジメチルベンジルオキシメチル）インダン−２−イル］ピペラジン二塩酸塩
上記工程Ａで得られた化合物と３，５−ジメチルベンジルブロミドとから出発し、実施例１の工程Ｃ及びＤに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例４： （１ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ジブロモベンジル）−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ： （１ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ジブロモベンジル）−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド
調製例１の化合物２mmolに、ジメチルホルムアミド５０mL、３，５−ジブロモベンジルアミン２mmol、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２mmol及びジシクロヘキシルカルボジイミド２mmolを加えた。撹拌を周囲温度で２０時間行い、次に溶媒の蒸発を実施した。次に残渣を酢酸エチル中に取った。形成されたジシクロヘキシル尿素を濾過により除去し；次に有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で、続いて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。乾燥させ、溶媒を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＡｃＯＥｔ ９５／５）により精製した後、目的生成物を得た。

工程Ｂ： （１ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ジブロモベンジル）−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
酢酸エチル３０mLに溶解した上記工程で得られた化合物１．６mmolに、ジオキサン中の４N塩酸溶液１５mLを加え、次に反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。得られた沈殿を濾取し、次に水５mLに再溶解した。水を蒸発させ、乾燥させた後、目的生成物を得た。

実施例５： Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例４の手順に従って、調製例２の化合物と３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミンとから出発し、目的生成物を得た。

実施例６： ［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛［２−（１−ピペラジニルインダン−２−イル］メチル｝メタンアミン三塩酸塩
テトラヒドロフラン８０mLに溶解した実施例５の化合物３mmolに、窒素下、テトラヒドロフラン中の２Nボランジメチルスルフィドの溶液３０mmolを２０分間かけて加えた。次に反応混合物を１８時間還流し、続いて周囲温度に戻した。次に４N塩酸５０mLを滴下し、続いて再び還流を２０時間実施し、水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、反応混合物を酢酸エチルで抽出した後、溶媒を蒸発させた。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、次に溶媒を蒸発させた。クロマトグラフィーによる精製の後、塩酸を使用して塩に変換し、溶媒を蒸発させ、乾燥させた後、目的生成物を得た。

実施例７： Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例８： １−［（１α）−１−（３，５−ジメチルベンジルオキシメチル）インダン−１−イル］ピペラジン二塩酸塩
キラルＨＰＬＣカラムにおける実施例２の化合物の分離により、目的生成物を得た。

実施例９： １−［（１β）−１−（３，５−ジメチルベンジルオキシメチル）インダン−１−イル］ピペラジン二塩酸塩
目的生成物は、キラルＨＰＬＣカラムにおける実施例２の化合物の分離により得られたエナンチオマーの、第２のものであった。

実施例１０： （１ＲＳ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例４の手順に従い、工程Ａの３，５−ジブロモベンジルアミンを３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミンに代えて、目的生成物を得た。

実施例１１： （１ＲＳ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例１の化合物とＮ−メチルベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１２： １−［２−（ビフェニル−４−イルメトキシメチル）インダン−２−イル］ピペラジン二塩酸塩
調製例２の化合物とビフェニル−４−イルメチルブロミドとから出発し、実施例１の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１３： １−［２−（３，５−ジメトキシベンジルオキシメチル）インダン−２−イル］ピペラジン二塩酸塩
調製例２の化合物と３，５−ジメトキシベンジルブロミドとから出発し、実施例１の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１４： １−［２−（３，５−ジクロロベンジルオキシメチル）インダン−２−イル］ピペラジン二塩酸塩
調製例２の化合物と３，５−ジクロロベンジルブロミドとから出発し、実施例１の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１５： １−［２−（３，４−ジクロロベンジルオキシメチル）インダン−２−イル］ピペラジン二塩酸塩
調製例２の化合物と３，４−ジクロロベンジルブロミドとから出発し、実施例１の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１６： １−［２−（３，５−ジブロモベンジルオキシメチル）インダン−２−イル］ピペラジン二塩酸塩
調製例２の化合物と３，５−ジブロモベンジルブロミドとから出発し、実施例１の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１７： １−［２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル］インダン−２−イル］ピペラジン二塩酸塩
調製例２の化合物と３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドとから出発し、実施例１の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１８： （１ＲＳ）−Ｎ−ベンジル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例４の手順に従い、工程Ａの３，５−ジブロモベンジルアミンをベンジルアミンに代えて、目的生成物を得た。

実施例１９： １−［２−（ナフト−２−イルメトキシメチル）インダン−２−イル］ピペラジン二塩酸塩
調製例２の化合物とナフト−２−イルメチルブロミドとから出発し、実施例１の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例２０： （１ＲＳ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例１の化合物とＮ−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例２１： Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と３，５−ジクロロベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例２２： （１α）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェネチル］−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ： （１ＲＳ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェネチル］−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル−１−インダンカルボキサミド
調製例１の化合物と（１Ｓ）−１−フェネチルアミンとから出発し、実施例４の工程Ａに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｂ： （１α）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェネチル］−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル−１−インダンカルボキサミド
工程Ａで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィーによって分離し、目的生成物を得た。

工程Ｃ： （１α）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェネチル］−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ｂで得られた化合物から出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例２３： （１β）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェネチル］−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例２２の工程Ｂで分離したジアステレオ異性体の第２のものから出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例２４： （１α）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェネチル］−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ： （１ＲＳ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェネチル］−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド
調製例１の化合物と（１Ｒ）−１−フェネチルアミンとから出発し、実施例４の工程Ａに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｂ： （１α）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェネチル］−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド
工程Ａで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィーによって分離し、目的生成物を得た。

工程Ｃ： （１α）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェネチル］−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ｂで得られた化合物から出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例２５： （１β）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェネチル］−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例２４の工程Ｂで分離したジアステレオ異性体の第２のものから出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例２６： （１ＲＳ）−Ｎ−（２−フェネチル）−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例４の手順に従い、工程Ａの３，５−ジブロモベンジルアミンを２−フェネチルアミンに代えて、目的生成物を得た。

実施例２７： （１ＲＳ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例４の手順に従い、工程Ａの３，５−ジブロモベンジルアミンを３，４−ジクロロベンジルアミンに代えて、目的生成物を得た。

実施例２８： ２−（１−ピペラジニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−２−インダンカルボキサミド三塩酸塩
調製例２の化合物と３−ピリジルメチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例２９： ２−（１−ピペラジニル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と２−チエニルメチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例３０： ２−（１−ピペラジニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例３１： Ｎ−（２−フェネチル）−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と２−フェネチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例３２： Ｎ−（１−ナフチルメチル）−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と１−ナフチルメチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例３３： （１ＲＳ）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例４の手順に従い、工程Ａの３，５−ジブロモベンジルアミンを２，４−ジクロロベンジルアミンに代えて、目的生成物を得た。

実施例３４： （１ＲＳ）−１−（１−ピペラジニル）−Ｎ−（３−チエニルメチル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例４の手順に従い、工程Ａの３，５−ジブロモベンジルアミンを３−チエニルメチルアミンに代えて、目的生成物を得た。

実施例３５： （１ＲＳ）−１−（１−ピペラジニル）−Ｎ−（２−チエニルメチル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例４の手順に従い、工程Ａの３，５−ジブロモベンジルアミンを２−チエニルメチルアミンに代えて、目的生成物を得た。

実施例３６： （１ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例４の手順に従い、工程Ａの３，５−ジブロモベンジルアミンを３，５−ジクロロベンジルアミンに代えて、目的生成物を得た。

実施例３７： Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とビフェニル−４−イルメチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例３８： Ｎ−（３，５−ジメチルベンジル）−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と３，５−ジメチルベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例３９： Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェネチル］−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と（１Ｒ）−１−フェネチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例４０： Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェネチル］−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と（１Ｓ）−１−フェネチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例４１： （１ＲＳ）−Ｎ−（２−メトキシベンジル）−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例１の化合物と２−メトキシベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例４２： （１ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ジメチルベンジル）−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例１の化合物と３，５−ジメチルベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例４３： ２−（１−ピペラジニル）−Ｎ−（３−チエニルメチル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と３−チエニルメチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例４４： Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と３，５−ジフルオロベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例４５： Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と４−メトキシベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例４６： Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と４−ブロモベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例４７： Ｎ−（３−ブロモベンジル）−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と３−ブロモベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例４８： Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と４−クロロベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例４９： Ｎ−ベンジル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例５０： （１ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ジブロモベンジル）−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例１の化合物とＮ−メチル−３，５−ジブロモベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例５１： （１ＲＳ）−１−［１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）インダン−１−イル］ピペラジン二塩酸塩
調製例１の化合物と３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドとから出発し、実施例１の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例５２： １−［（１ＲＳ）−１−（３，５−ジクロロベンジルオキシメチル）インダン−１−イル］ピペラジン二塩酸塩
調製例１の化合物と３，５−ジクロロベンジルブロミドとから出発し、実施例１の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例５３： １−［（１ＲＳ）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）インダン−１−イル］ピペラジン二塩酸塩
調製例１の化合物と３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドとから出発し、実施例１の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例５４： ２−（１−ピペラジニル）−Ｎ−（２−ピリジルメチル）−２−インダンカルボキサミド三塩酸塩
調製例２の化合物と２−ピリジルメチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例５５： ２−（１−ピペラジニル）−Ｎ−（３−ピリジルメチル）−２−インダンカルボキサミド三塩酸塩
調製例２の化合物と３−ピリジルメチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例５６： Ｎ−（２−ブロモベンジル）−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と２−ブロモベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例５７： Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と４−フルオロベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例５８： Ｎ−（４−メチルベンジル）−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と４−メチルベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例５９： Ｎ−（３，５−ジブロモベンジル）−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と３，５−ジブロモベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例６０： Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−メチル−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例６１： ２−（１−ピペラジニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例６２： Ｎ−（２−ナフチルメチル）−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と２−ナフチルメチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例６３： Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と３，５−ジフルオロベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例６４： （１ＲＳ）−１−［１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）インダン−１−イル］ピペラジン二塩酸塩
調製例１の化合物と３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドとから出発し、実施例１の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例６５： （１ＲＳ）−１−（１−ピペラジニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例１の化合物と３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例６６： （１ＲＳ）−１−（１−ピペラジニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例１の化合物とＮ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例６７： Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−メチル−３，５−ジクロロベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例６８： （１ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例１の化合物とＮ−メチル−３，５−ジフルオロベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例６９： （１ＲＳ）−Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例１の化合物とＮ−メチル−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例７０： （１ＲＳ）−１−［１−（３，５−ジフルオロベンジルオキシメチル）インダン−１−イル］ピペラジン二塩酸塩
調製例１の化合物と３，５−ジフルオロベンジルブロミドとから出発し、実施例１の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例７１： Ｎ−（３，５−ジブロモベンジル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−メチル−３，５−ジブロモベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。
質量分析：ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ ５０６．０

実施例７２： Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。
質量分析：ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ ４１８．２

実施例７３： Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−メチル−３，５−ジフルオロベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。
質量分析：ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ ３８６．２

実施例７４： Ｎ−（３，５−ジメチルベンジル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−メチル−３，５−ジメチルベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。
質量分析：ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ ３７８．３

実施例７５： Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−［２−（１−ピペラジニル）インダン−２−イル］メタンアミン三塩酸塩
実施例７の化合物から出発し、実施例６の手順に従って、目的生成物を得た。
質量分析：ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ ３３６．２

実施例７６： Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例７７： Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル−［２−（１−ピペラジニル）インダン−２−イル］メタンアミン三塩酸塩
実施例７３の化合物から出発し、実施例６の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例７８： Ｎ−３，５−（ジメチルベンジル）−Ｎ−メチル−［２−（１−ピペラジニル）インダン−２−イル］メタンアミン三塩酸塩
実施例７４の化合物から出発し、実施例６の手順に従って、目的生成物を得た。
質量分析：ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ ３６４．３

実施例７９： Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−［２−（１−ピペラジニル）インダン−２−イル］メタンアミン三塩酸塩
実施例６７の化合物から出発し、実施例６の手順に従って、目的生成物を得た。
質量分析：ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ ４０４．２

実施例８０： Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−メチル−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。
質量分析：ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ ４３６．２

実施例８１： Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−［２−（１−ピペラジニル）インダン−２−イル］メタンアミン二塩酸塩
実施例８０の化合物から出発し、実施例６の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例８２： Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−［２−（１−ピペラジニル）インダン−２−イル］メタンアミン二塩酸塩
実施例７２の化合物から出発し、実施例６の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例８３： Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−［２−（１−ピペラジニル）インダン−２−イル］メタンアミン二塩酸塩
実施例６０の化合物から出発し、実施例６の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例８４： （１ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ジブロモベンジル）−Ｎ−エチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例１の化合物とＮ−エチル−３，５−ジブロモベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例８５： （１ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例１の化合物とＮ−メチル−３，５−ジクロロベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例８６： （１α）−Ｎ−（３，５−ジメチルベンジル）−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ： （１α）−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボン酸ベンジル
目的生成物は、実施例１の工程Ａで得られた化合物のキラルＨＰＬＣカラムを用いる分離によって得られたエナンチオマーの、第１のものであった。

工程Ｂ： （１α）−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボン酸
上記工程Ａの化合物から出発し、調製例１の工程Ｆに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｃ： （１α）−Ｎ−（３，５−ジメチルベンジル）−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
上記工程Ｂの化合物と３，５−ジメチルベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例８７： （１β）−Ｎ−（３，５−ジメチルベンジル）−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ： （１β）−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボン酸
実施例８６の工程Ａで分離したエナンチオマーの第２のものから出発し、調製例１の工程Ｆに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｂ： （１β）−Ｎ−（３，５−ジメチルベンジル）−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
上記工程Ａの化合物と３，５−ジメチルベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例８８： Ｎ−（３，５−ジブロモベンジル）−Ｎ−メチル−［２−（１−ピペラジニル）インダン−２−イル］メタンアミン二塩酸塩
実施例７１の化合物から出発し、実施例６の手順に従って、目的生成物を得た。
質量分析：ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ ４９２．１

実施例８９： （１α）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ： （１α）−Ｎ−［（１ＲＳ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド
実施例８６の工程Ｂで得られた化合物と（ＲＳ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）エチルアミンとから出発し、実施例４の工程Ａに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｂ： （１α）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド
工程Ａで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル）に付して、目的生成物を得た。

工程Ｃ： （１α）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
上記工程Ｂで得られた化合物から出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例９０： （１α）−Ｎ−［（１β′）−１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例８９の工程Ｂで分離したジアステレオ異性体の第２のものから出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例９１： （１β）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ： （１β）−Ｎ−［（１ＲＳ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド
実施例８７の工程Ａで得られた化合物と（ＲＳ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）エチルアミンとから出発し、実施例４の工程Ａに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｂ： （１β）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド
工程Ａで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル）に付して、目的生成物を得た。

工程Ｃ： （１β）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
上記工程Ｂで得られた化合物から出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例９２： （１β）−Ｎ−［（１β′）−１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例９１の工程Ｂで分離したジアステレオ異性体の第２のものから出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例９３： （１ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ジメチルベンジル）−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例１の化合物とＮ−メチル−３，５−ジメチルベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例９４： （１α）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ： （１ＲＳ）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド
調製例１の化合物と（Ｓ）−２−フェニルグリシノールとから出発し、実施例４の工程Ａに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｂ： （１α）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド
工程Ａで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル）の手段を用いて分離し、目的生成物を得た。

工程Ｃ： （１α）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
上記工程Ｂで得られた化合物から出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例９５： （１β）−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例９４の工程Ｂで分離したジアステレオ異性体の第２のものから出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例９６： Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と（Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）エチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例９７： Ｎ−｛［２−（１−ピペラジニル）インダン−２−イル］メチル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド二塩酸塩
工程Ａ： ２−アジドメチル−２−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−２−インダン
J. Org. Chem. 1993, 58, 5886-5888に記載された手順に従って、実施例３の工程Ａで得られた化合物を、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）及び１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）と反応させ、次にシリカのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル ９８／２）により精製して、目的生成物を得た。
ＩＲ： Ｎ₃：２０９５cm^−１ ＣＯ：１６９２cm^−１

工程Ｂ： ２−アミノメチル−２−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−２−インダン
上記工程Ａで得られた化合物２．３５mmolをテトラヒドロフラン８０mLに溶解し、次にトリフェニルホスフィン２．５９mmolを加え、撹拌を１／４時間実施した。次に水１０mLを加え、撹拌を２４時間続けた。溶媒を蒸発させた後、生成物をシリカのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア ８５／１５／１）により精製して、目的生成物を得た。

工程Ｃ： Ｎ−｛［２−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］インダン−２−イル］メチル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド
上記工程Ｂで得られたアミン２mmolをテトラヒドロフラン１５mLに溶解し、次に０℃に冷却し、テトラヒドロフラン５mL中の３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド２mmolの溶液を滴下した。次に撹拌を１時間実施し、溶媒を蒸発させ、残渣をメチレンクロリドに再溶解し、順次、重炭酸ナトリウム溶液、１０％クエン酸溶液、そして水で洗浄した。溶媒を蒸発させ、シリカのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル ９８／２）に付した後、目的生成物を回収した。

工程Ｄ： Ｎ−｛［２−（１−ピペラジニル）インダン−２−イル］メチル｝−３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド二塩酸塩
上記工程Ｃで得られた化合物から出発し、実施例１の工程Ｄに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例９８： Ｎ−［（１α）−１−（３，５−ジブロモフェニル）エチル］−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と（１α）−１−（３，５−ジブロモフェニル）エチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。
融点：１７８〜１８０℃。

実施例９９： Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と（Ｓ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）エチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。
融点：１７５℃。

実施例１００： Ｎ−［（１β）−１−（３，５−ジブロモフェニル）エチル］−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と（１β）−１−（３，５−ジブロモフェニル）エチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。
融点：１９２〜１９４℃。

実施例１０１： （１α）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル］−１−（１−ピペラジニル）インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ： （１α′）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン
（１ＲＳ）−１−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]エチルアミンを、（Ｌ）−酒石酸を使用して塩に変換し、それにより得られたジアステレオ異性体の混合物を分離し、次に２種のジアステレオ異性体のそれぞれについて、塩基への再変換を実施した。目的生成物は、それにより得られたエナンチオマーの第１のものであった。

工程Ｂ： （１ＲＳ）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル］−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例１の化合物と上記工程Ａで得られた化合物とから出発し、実施例４の工程Ａに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程 Ｃ： （１α）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル］−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ｂで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル）の手段を用いて分離し、目的生成物を得た。

工程Ｄ： （１α）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル］−１−（１−ピペラジニル）インダンカルボキサミド二塩酸塩
上記工程Ｃで得られた化合物から出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１０２： （１β）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル］−１−（１−ピペラジニル）インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例１０１の工程Ｃで分離したジアステレオ異性体の第２のものから出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１０３： （１α）−Ｎ−［（１β′）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル］−１−（１−ピペラジニル）インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ： （１β′）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミン
目的生成物は、実施例１０１の工程Ａで得られたエナンチオマーの、第２のものであった。

工程Ｂ： （１ＲＳ）−Ｎ−［（β′）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル］−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例１の化合物と上記工程Ａで得られた化合物とから出発し、実施例４の工程Ａに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｃ： （１α）−Ｎ−［（１β′）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル］−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ｂで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル）の手段を用いて分離し、目的生成物を得た。

工程Ｄ： （１α）−Ｎ−［（１β′）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル］−１−（１−ピペラジニル）インダンカルボキサミド二塩酸塩
上記工程Ｃで得られた化合物から出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１０４： （１β）−Ｎ−［（１β′）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル］−１−（１−ピペラジニル）インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例１０３の工程Ｃで分離したジアステレオ異性体の第２のものから出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１０５： １−［（１ＲＳ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロベンジルオキシメチル）インダン−１−イル］ピペラジン二塩酸塩
調製例１の化合物と３−ブロモ−５−フルオロベンジルブロミドとから出発し、実施例１の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１０６： １−［（１ＲＳ）−１−（３−クロロ−５−フルオロベンジルオキシメチル）インダン−１−イル］ピペラジン二塩酸塩
調製例１の化合物と３−クロロ−５−フルオロベンジルブロミドとから出発し、実施例１の手順に従って、目的生成物を得た。
質量分析：ＥＳＩ（Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ）：［Ｍ＋Ｈ］^＋ ｍ／ｚ ３７５．２ Ｔｈ

実施例１０７： １−［２−（３，５−ジフルオロベンジルオキシメチル）インダン−２−イル］ピペラジン二塩酸塩
調製例２の化合物と３，５−ジフルオロベンジルブロミドとから出発し、実施例１の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１０８： Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアミンとから出発し、実施例４のの手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１０９： Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１１０： １−［２−（３−ブロモ−５−フルオロベンジルオキシメチル）インダン−２−イル］ピペラジン二塩酸塩
調製例２の化合物と３−ブロモ−５−フルオロベンジルブロミドとから出発し、実施例１の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１１１： Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と（１Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１１２： １−［２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシメチル）インダン−２−イル］ピペラジン二塩酸塩
調製例２の化合物と３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミドとから出発し、実施例１の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１１３： Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル］−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と（１Ｓ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１１４： １−［２−（３−クロロ−５−フルオロベンジルオキシメチル）インダン−２−イル］ピペラジン二塩酸塩
調製例２の化合物と３−クロロ−５−フルオロベンジルブロミドとから出発し、実施例１の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１１５： （１α）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジブロモフェニル）エチル］−１−（１−ピペラジニル）インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ： （１α′）−１−［３，５−ジブロモフェニル］エチルアミン
（１ＲＳ）−１−[３，５−ジブロモフェニル]エチルアミンを、（Ｌ）−酒石酸を使用して塩に変換し、それによって得られたジアステレオ異性体の混合物を分離し、次に２種のジアステレオ異性体のそれぞれについて、塩基への再変換を実施した。目的生成物は、それによって得られたエナンチオマーの第１のものであった。

工程Ｂ： （１ＲＳ）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジブロモフェニル）エチル］−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例１の化合物と上記工程Ａで得られた化合物とから出発し、実施例４の工程Ａに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｃ： （１α）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジブロモフェニル）エチル］−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ｂで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル）の手段を用いて分離し、目的生成物を得た。

工程Ｄ： （１α）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジブロモフェニル）エチル］−１−（１−ピペラジニル）インダンカルボキサミド二塩酸塩
上記工程Ｃで得られた化合物から出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１１６： （１β）−Ｎ−１（１α′）−１−（３，５−ジブロモフェニル）エチル］−１−（１−ピペラジニル）インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例１１５の工程Ｃで分離したジアステレオ異性体の第２のものから出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１１７： （１α）−Ｎ−［（１β′）−１−（３，５−ジブロモフェニル）エチル］−１−（１−ピペラジニル）インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ： （１β′）−１−［３，５−ジブロモフェニル］エチルアミン
目的生成物は、実施例１１５の工程Ａで得られたエナンチオマーの、第２のものであった。

工程Ｂ： （１ＲＳ）−Ｎ−［（１β′）−１−（３，５−ジブロモフェニル）エチル］−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例１の化合物と上記工程Ａで得られた化合物とから出発し、実施例４の工程Ａに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｃ： （１α）−Ｎ−［（１β′）−１−（３，５−ジブロモフェニル）エチル］−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ｂで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル）の手段で分離し、目的生成物を得た。

工程Ｄ： （１α）−Ｎ−［（１β′）−１−（３，５−ジブロモフェニル）エチル］−１−（１−ピペラジニル）インダンカルボキサミド二塩酸塩
上記工程Ｃで得られた化合物から出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１１８： （１β）−Ｎ−［（１β′）−１−（３，５−ジブロモフェニル）エチル］−１−（１−ピペラジニル）インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例１１７の工程Ｃで分離したジアステレオ異性体の第２のものから出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１１９： Ｎ−［（１α）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ： Ｎ−［（１ＲＳ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド
調製例２の化合物とＮ−メチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｂ： Ｎ−［（１α）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド
上記工程で得られた化合物を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離し、上記工程で得られたラセミ化合物を、キラル相で分離した。目的生成物は、それによって分離したエナンチオマーの第１のものであった。

工程Ｃ： Ｎ−［（１α）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
上記工程で得られた化合物を、塩酸を使用して塩に変換し、目的生成物を得た。

実施例１２０： Ｎ−［（１β）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例１１９の工程Ｂで分離したエナンチオマーの第２のものを、塩酸を使用して塩に変換し、目的生成物を得た。

実施例１２１： Ｎ−［（１α）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ： Ｎ−［（１ＲＳ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド
調製例２の化合物と１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｂ： Ｎ−［（１α）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド
上記工程で得られた化合物を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離し、上記工程で得られたラセミ化合物を、キラル相で分離した。目的生成物は、それによって分離したエナンチオマーの第１のものであった。

工程Ｃ： Ｎ−［（１α）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
上記工程で得られた化合物を、塩酸を使用して塩に変換し、目的生成物を得た。

実施例１２２： Ｎ−［（１β）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例１２１の工程Ｂで分離したエナンチオマーの第２のものを、塩酸を使用して塩に変換し、目的生成物を得た。

実施例１２３： （１α）−Ｎ−｛（１ＲＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例８６の工程Ｂで得られた化合物と（ＲＳ）−Ｎ−メチル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例 １２４： （１β）−Ｎ−｛（１ＲＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例８７の工程Ａで得た化合物と（ＲＳ）−Ｎ−メチル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１２５： （１α）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ： （１α）−Ｎ−［（１ＲＳ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド
実施例８６の工程Ｂで得られた化合物と（ＲＳ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルアミンとから出発し、実施例４の工程Ａに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｂ： （１α）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド
工程Ａで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル）に付して、目的生成物を得た。

工程Ｃ： （１α）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
上記工程Ｂで得られた化合物から出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１２６： （１α）−Ｎ−［（１β′）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例１２５の工程Ｂで分離したジアステレオ異性体の第２のものから出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１２７： （１β）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ： （１β）−Ｎ−［（１ＲＳ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド
実施例８７の工程Ａで得られた化合物と（ＲＳ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルアミンとから出発し、実施例４の工程Ａに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｂ： （１β）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド
工程Ａで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル）に付して、目的生成物を得た。

工程Ｃ： （１β）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
上記工程Ｂで得られた化合物から出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１２８： （１β）−Ｎ−［（１β′）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例１２７の工程Ｂで分離したジアステレオ異性体の第２のものから出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１２９： Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と３−クロロ−５−フルオロベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１３０： Ｎ−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と（１Ｓ）−１−［３，５−ジクロロフェニル］エチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１３１： （１α）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−１−（１−ピペラジニル）インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ： （１α）−Ｎ−［（１ＲＳ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド
実施例８６の工程Ｂで得られた化合物と（ＲＳ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルアミンとから出発し、実施例４の工程Ａに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｂ： （１α）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド
工程Ａで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル）に付して、目的生成物を得た。

工程Ｃ： （１α）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
上記工程Ｂで得られた化合物から出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１３２： （１α）−Ｎ−［（１β′）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例１３１の工程Ｂで分離したジアステレオ異性体の第２のものから出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１３３： （１β）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ： （１β）−Ｎ−［（１ＲＳ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド
実施例８７の工程Ａで得られた化合物と（ＲＳ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルアミンとから出発し、実施例４の工程Ａに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｂ： （１β）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド
工程Ａで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル）に付して、目的生成物を得た。

工程Ｃ： （１β）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
上記工程Ｂで得られた化合物から出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１３４： （１β）−Ｎ−［（１β′）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例１３３の工程Ｂで分離したジアステレオ異性体の第２のものから出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１３５： Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−メチル−３−クロロ−５−フルオロベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１３６： Ｎ−［（１α）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ： Ｎ−［（１ＲＳ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド
調製例２の化合物とＮ−メチル−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｂ： Ｎ−［（１α）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド
上記工程で得られた化合物を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離し、上記工程で得られたラセミ化合物を、キラル相で分離した。目的生成物は、それによって分離したエナンチオマーの第１のものであった。

工程Ｃ： Ｎ−［（１α）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
上記工程で得られた化合物を、塩酸を使用して塩に変換し、目的生成物を得た。

実施例１３７： Ｎ−［（１β）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例１３６の工程Ｂで分離したエナンチオマーの第２のものを、塩酸を使用して塩に変換し、目的生成物を得た。

実施例１３８： （１α）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジブロモフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ： （１α）−Ｎ−［（１ＲＳ）−１−（３，５−ジブロモフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド
実施例８６の工程Ｂで得た化合物と（ＲＳ）−Ｎ−メチル−１−（３，５−ジブロモフェニル）エチルアミンとから出発し、実施例４の工程Ａに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｂ： （１α）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジブロモフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド
工程Ａで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル）に付して、目的生成物を得た。

工程Ｃ： （１α）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジブロモフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
上記工程Ｂで得られた化合物から出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１３９： （１α）−Ｎ−［（１β′）−１−（３，５−ジブロモフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例１３８の工程Ｂで分離したジアステレオ異性体の第２のものから出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１４０： Ｎ−｛（１α）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ： Ｎ−｛（１ＲＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド
調製例２の化合物とＮ−メチル−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｂ： Ｎ−｛（１α）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド
上記工程で得られた化合物を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離し、上記工程で得られたラセミ化合物を、キラル相で分離した。目的生成物は、それによって分離したエナンチオマーの第１のものであった。

工程Ｃ： Ｎ−｛（１α）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
上記工程で得られた化合物を、塩酸を使用して塩に変換し、目的生成物を得た。

実施例１４１： Ｎ−｛（１β）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド塩酸塩
実施例１４０の工程Ｂで分離したエナンチオマーの第２のものを、塩酸を使用して塩に変換し、目的生成物を得た。

実施例１４２： Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と（１Ｒ）−Ｎ−メチル−１−フェネチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１４３： Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物と（１Ｓ）−Ｎ−メチル−１−フェネチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１４４： （１α）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例８６の工程Ｂで得られた化合物と（１Ｓ）−Ｎ−メチル−１−フェネチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１４５： （１β）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例８７の工程Ａで得られた化合物と（１Ｓ）−Ｎ−メチル−１−フェネチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１４６： （１β）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例８７の工程Ａで得られた化合物と（１Ｒ）−Ｎ−メチル−１−フェネチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１４７： （１α）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例８６の工程Ｂで得られた化合物と（１Ｒ）−Ｎ−メチル−１−フェネチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１４８： Ｎ−［（１α）−１−（３，５−ジブロモフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ： Ｎ−［（１ＲＳ）−１−（３，５−ジブロモフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド
調製例２の化合物とＮ−メチル−１−（３，５−ジブロモフェニル）エチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｂ： Ｎ−［（１α）−１−（３，５−ジブロモフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド
上記工程で得られた化合物を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離し、上記工程で得られたラセミ化合物を、キラル相で分離した。目的生成物は、それによって分離したエナンチオマーの第１のものであった。

工程Ｃ： Ｎ−［（１α）−１−（３，５−ジブロモフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
上記工程で得られた化合物を、塩酸を使用して塩に変換し、目的生成物を得た。
質量分析：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１９．１

実施例１４９： Ｎ−［（１β）−１−（３，５−ジブロモフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例１４８の工程Ｂで分離したエナンチオマーの第２のものを、塩酸を使用して塩に変換し、目的生成物を得た。

実施例１５０： （ＲＳ）−１−｛２−［（１−（３，５−ジメチルフェニル）エトキシ）メチル］インダン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩
工程Ａ： （ＲＳ）−４−（２−｛［（３，５−ジメチルベンゾイル）オキシ］メチル｝インダン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
メチレンクロリド１０mLに溶解した、実施例３の工程Ａで得られた化合物４．８ｇと３，５−ジメチル安息香酸２．１６ｇとに、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２．７６ｇとジメチルアミノピリジン１５０mgとを、０℃で加えた。周囲温度で２０時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに再溶解し、次に有機相を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル ９２．５／７．５）により精製して、目的生成物を得た。
融点：１３９℃

工程Ｂ： ４−［２−（｛［１−（３，５−ジメチルフェニル）ビニル］オキシ｝メチル）インダン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
上記工程で得られた生成物４．５５ｇを、テトラヒドロフラン４０mLに溶解させ、そこにトルエン中の１Mジメチルチタノセン溶液１９．４mLを加えた。次に混合物を窒素下で加熱還流した。還流下で６時間撹拌した後、更にチタノセン溶液９．７mLを加え、還流を１８時間続けた。周囲温度に戻した後、ペンタン３００mLを加え、混合物を濾過した。濾液から溶媒を蒸発させ、次に残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル ９０／１０）に付して、目的生成物を得た。
融点：１２８℃

工程Ｃ： （ＲＳ）−４−（２−｛［１−（３，５−ジメチルフェニル）エトキシ］メチル｝インダン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
上記工程で得られた生成物１．６ｇを、トルエン４０mLと無水エタノール２０mLに溶解させ、脱ガス後、そこにトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロリド１６５mg（５％モル）を加えた。次に混合物を周囲温度にて大気圧で２０時間水素化した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル ８０／２０）に付した後、目的生成物を得た。
ＩＲ：>＝ＣＯ １６８８cm^−１。

工程Ｄ： （ＲＳ）−１−｛２−［（１−（３，５−ジメチルフェニル）エトキシ）メチル］インダン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩
上記工程で得られた化合物を塩酸と反応させて、目的生成物を得た。

実施例１５１： １−｛２−［（（１α）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エトキシ）メチル］インダン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩
工程Ａ： （ＲＳ）−４−（２−｛［１−（３，５−ジクロロフェニル）エトキシ］メチル｝インダン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
実施例１５０の工程Ａ〜Ｃに記載された手順に従い、その工程Ａの３，５−ジメチル安息香酸を３，５−ジクロロ安息香酸に代えて、目的生成物を得た。

工程Ｂ： ４−（２−｛［（１α）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エトキシ］メチル｝インダン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
上記工程で得られた化合物を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離し、上記工程で得られたラセミ化合物を、キラル相で分離した。目的生成物は、それによって分離したエナンチオマーの第１のものであった。

工程Ｃ： １−｛２−［（（１α）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エトキシ）メチル］インダン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩
上記工程で得られた化合物を塩酸と反応させて、目的生成物を得た。

実施例１５２： １−｛２−［（（１β）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エトキシ）メチル］インダン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩
実施例１５１の工程Ｂで分離したエナンチオマーの第２のものを、塩酸と反応させて、目的生成物を得た。

実施例１５３： １−｛（１α）−１−［（（１α′）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エトキシ）メチル］インダン−１−イル｝ピペラジン二塩酸塩
工程Ａ： （１α）−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシメチルインダン
目的生成物は、実施例１の工程Ｂで得られた化合物をキラルＨＰＬＣカラムでの分離により得たエナンチオマーの、第１のものであった。

工程Ｂ： ４−（（１α）−１−｛［（１ＲＳ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］メチル｝インダン−１−イル）−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
上記工程で得られた化合物と３，５−ジフルオロ−安息香酸とから出発し、実施例１５０の工程Ａ〜Ｃに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｃ： ４−（（１α）−１−｛［（１α′）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］メチル｝インダン−１−イル）−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
上記工程で得られた化合物を、シリカのクロマトグラフィーによって分離した。目的生成物は、それによって分離したジアステレオ異性体の第１のものであった。

工程Ｄ： １−｛（１α）−１−［（（１α′）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エトキシ）メチル］インダン−１−イル｝ピペラジン二塩酸塩
上記工程で得られた化合物を塩酸と反応させて、目的生成物を得た。

実施例１５４： １−｛（１α）−１−［（（１β′）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エトキシ）メチル］インダン−１−イル｝ピペラジン二塩酸塩
実施例１５３の工程Ｃで分離したジアステレオ異性体の第２のものを、塩酸と反応させて、目的生成物を得た。

実施例１５５： １−｛（１β）−１−［（（１α′）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エトキシ）メチル］インダン−１−イル｝ピペラジン二塩酸塩
工程Ａ： （１β）−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシメチルインダン
目的生成物は、実施例１の工程Ｂで得られた化合物をキラルＨＰＬＣカラムでの分離によって得たエナンチオマーの、第２のものであった。

工程Ｂ： ４−（（１β）−１−｛［（１ＲＳ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］メチル｝インダン−１−イル）−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
上記工程で得られた化合物と３，５−ジフルオロ安息香酸とから出発し、実施例１５０の工程Ａ〜Ｃに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｃ： ４−（（１β）−１−｛［（１α′）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］メチル｝インダン−１−イル）−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
上記工程で得られた化合物を、シリカのクロマトグラフィーによって分離した。目的生成物は、それによって分離したジアステレオ異性体の第１のものであった。

工程Ｄ： １−｛（１β）−１−［（（１α′）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エトキシ）メチル］インダン−１−イル｝ピペラジン二塩酸塩
上記工程で得られた化合物を塩酸と反応させて、目的生成物を得た。

実施例１５６： １−｛（（１β）−１−［（１β′）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エトキシ）メチル］インダン−１−イル｝ピペラジン二塩酸塩
実施例１５５の工程Ｃで分離したジアステレオ異性体の第２のものを、塩酸と反応させて、目的生成物を得た。

実施例１５７： １−｛２−［（（１α）−１−（３，５−ジブロモフェニル）エトキシ）メチル］インダン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩
工程Ａ： （ＲＳ）−４−（２−｛［１−（３，５−ジブロモフェニル）エトキシ］メチル｝インダン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
実施例１５０の工程Ａ〜Ｃに記載された手順に従い、その工程Ａの３，５−ジメチル安息香酸を３，５−ジブロモ安息香酸に代えて、目的生成物を得た。

工程Ｂ： ４−（２−｛［（１α）−１−（３，５−ジブロモフェニル）エトキシ］メチル｝インダン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
上記工程で得られた化合物を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離し、上記工程で得られたラセミ化合物を、キラル相で分離した。目的生成物は、それによって分離したエナンチオマーの第１のものであった。

工程Ｃ： １−｛２−［（（１α）−１−（３，５−ジブロモフェニル）エトキシ）メチル］インダン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩
上記工程で得られた化合物を塩酸と反応させて、目的生成物を得た。

実施例１５８： １−｛２−［（（１β）−１−（３，５−ジブロモフェニル）エトキシ）メチル］インダン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩
実施例１５７の工程Ｂで分離したエナンチオマーの第２のものを、塩酸と反応させて、目的生成物を得た。

実施例１５９： １−｛（１α）−１−［（（１α′）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ）メチル］インダン−１−イル｝ピペラジン二塩酸塩
工程Ａ： ４−（（１α）−１−｛［（１ＲＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］メチル｝インダン−１−イル）−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
実施例１５３の工程Ａで得られた化合物と３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸とから出発し、実施例１５０の工程Ａ〜Ｃに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｂ： ４−（（１α）−１−｛［（１α′）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］メチル｝インダン−１−イル）−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
上記工程で得られた化合物を、シリカのクロマトグラフィーによって分離した。目的生成物は、それによって分離したジアステレオ異性体の第１のものであった。

工程Ｃ： １−｛（１α）−１−［（（１α′）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ）メチル］インダン−１−イル｝ピペラジン二塩酸塩
上記工程で得られた化合物を塩酸と反応させて、目的生成物を得た。

実施例１６０： １−｛（１α）−１−［（（１β′）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ）メチル］インダン−１−イル｝ピペラジン二塩酸塩
実施例１５９の工程Ｂで分離したジアステレオ異性体の第２のものを、塩酸と反応させて、目的生成物を得た。

実施例１６１： １−｛（１β）−１−［（（１α′）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ）メチル］インダン−１−イル｝ピペラジン二塩酸塩
工程Ａ： ４−（（１β）−１−｛［（１ＲＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］メチル｝インダン−１−イル）−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
実施例１５５の工程Ａで得られた化合物と３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸から出発し、実施例１５０の工程Ａ〜Ｃに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｂ： ４−（（１β）−１−｛［（１α′）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ］メチル｝インダン−１−イル）−１−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル
上記工程で得られた化合物を、シリカのクロマトグラフィーによって分離した。目的生成物は、それによって分離したジアステレオ異性体の第１のものであった。

工程Ｃ： １−｛（１β）−１−［（（１α′）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ）メチル］インダン−１−イル｝ピペラジン二塩酸塩
上記工程で得られた化合物を塩酸と反応させて、目的生成物を得た。

実施例１６２： １−｛（１β）−１−［（（１β′）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ）メチル］インダン−１−イル｝ピペラジン二塩酸塩
実施例１６１の工程Ｂで分離したジアステレオ異性体の第２のものを、塩酸と反応させて、目的生成物を得た。

実施例１６３： （１α）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ： （１α）−Ｎ−［（１ＲＳ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド
実施例８６の工程Ｂで得られた化合物と（ＲＳ）−Ｎ−メチル−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルアミンとから出発し、実施例４の工程Ａに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｂ： （１α）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド
工程Ａで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル）に付して、目的生成物を得た。

工程Ｃ： （１α）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
上記工程Ｂで得られた化合物から出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
質量分析：ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４００。

実施例１６４： （１α）−Ｎ−［（１β′）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例１６３の工程Ｂで分離したジアステレオ異性体の第２のものから出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１６５： （１β）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ： （１β）−Ｎ−［（１ＲＳ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド
実施例８７の工程Ａで得られた化合物と（ＲＳ）−Ｎ−メチル−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルアミンとから出発し、実施例４の工程Ａに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｂ： （１β）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド
工程Ａで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル）に付して、目的生成物を得た。

工程Ｃ： （１β）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
上記工程Ｂで得られた化合物から出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１６６： （１β）−Ｎ−［（１β′）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例１６５の工程Ｂで分離したジアステレオ異性体の第２のものから出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
質量分析：ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４００。

実施例１６７： （１α）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ： （１α）−Ｎ−［（１ＲＳ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド
実施例８６の工程Ｂで得られた化合物と（ＲＳ）−Ｎ−メチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルアミンとから出発し、実施例４の工程Ａに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｂ： （１α）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド
工程Ａで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル）に付して、目的生成物を得た。

工程Ｃ： （１α）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
上記工程Ｂで得られた化合物から出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１６８： （１α）−Ｎ−［（１β′）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例１６７の工程Ｂで分離したジアステレオ異性体の第２のものから出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１６９： （１β）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ： （１β）−Ｎ−［（１ＲＳ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド
実施例８７の工程Ａで得られた化合物と（ＲＳ）−Ｎ−メチル−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチルアミンとから出発し、実施例４の工程Ａに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｂ： （１β）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド
工程Ａで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル）に付して、目的生成物を得た。

工程Ｃ： （１β）−Ｎ−［（１α′）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
上記工程Ｂで得られた化合物から出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
質量分析：ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３２。

実施例１７０： （１β）−Ｎ−［（１β′）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例１６９の工程Ｂで分離したジアステレオ異性体の第２のものから出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。
質量分析ＥＳＩ／ＦＩＡ／ＨＲ及びＭＳ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３２。

実施例１７１： １−｛２−［（（１ＲＳ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エトキシ）メチル］インダン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩
実施例１５０の手順に従い、工程Ａの３，５−ジメチル安息香酸を３，５−ジフルオロ安息香酸に代えて、目的生成物を得た。

実施例１７２： １−｛２−［（（１ＲＳ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ）メチル］インダン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩
実施例１５０の手順に従って、工程Ａの３，５−ジメチル安息香酸を３，５−ビス（トリフルオロメチル）安息香酸に代えて、目的生成物を得た。

実施例１７３： １−｛２−［（（１α）−１−フェニルエトキシ）メチル］インダン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩
工程Ａ： （ＲＳ）−４−（２−｛［１−フェニルエトキシ］メチル｝インダン−２−イル）−１−ピペラジン−カルボン酸tert−ブチル
実施例１５０の工程Ａ〜Ｃに記載された手順に従い、その工程Ａの３，５−ジメチル安息香酸を安息香酸に代えて、目的生成物を得た。

工程Ｂ： ４−（２−｛［（１α）−１−フェニルエトキシ］メチル｝インダン−２−イル）−１−ピペラジン−カルボン酸tert−ブチル
上記工程で得られた化合物を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離し、上記工程で得られたラセミ化合物を、キラル相で分離した。目的生成物は、それによって分離したエナンチオマーの第１のものであった。

工程Ｃ： １−｛２−［（（１α）−１−フェニルエトキシ）メチル］インダン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩
上記工程で得られた化合物を塩酸と反応させて、目的生成物を得た。

実施例１７４： １−｛２−［（（１β）−１−フェニルエトキシ）メチル］インダン−２−イル｝ピペラジン二塩酸塩
実施例１７３の工程Ｂで分離したエナンチオマーの第２のものを、塩酸と反応させて、目的生成物を得た。

実施例１７５： １−［（１α）−１−（３，５−ジフルオロベンジルオキシメチル）インダン−１−イル］ピペラジン二塩酸塩
工程Ａ： （１α）−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシメチルインダン
実施例８６の工程Ａで得られた化合物から出発し、実施例１の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｂ： １−［（１α）−１−（３，５−ジフルオロベンジルオキシメチル）インダン−１−イル］ピペラジン二塩酸塩
上記工程で得られた化合物と３，５−ジフルオロベンジルブロミドとから出発し、実施例１の工程Ｃ及びＤに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１７６： １−［（１β）−１−（３，５−ジフルオロベンジルオキシメチル）インダン−１−イル］ピペラジン二塩酸塩
工程Ａ： （１β）−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−ヒドロキシメチルインダン
実施例８６の工程Ａで分離したエナンチオマーの第２のものから出発し、実施例１の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｂ： １−［（１β）−１−（３，５−ジフルオロベンジルオキシメチル）インダン−１−イル］ピペラジン二塩酸塩
上記工程で得られた化合物と３，５−ジフルオロベンジルブロミドとから出発し、実施例１の工程Ｃ及びＤに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１７７： （１α）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例８６の工程Ｂで得られた化合物とＮ−メチル−３，５−ジフルオロベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１７８： （１β）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例８７の工程Ａで得られた化合物とＮ−メチル−３，５−ジフルオロベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１７９： （１α）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例８６の工程Ｂで得られた化合物とＮ−メチル−３，５−ジクロロベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１８０： （１β）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例８７の工程Ａで得られた化合物とＮ−メチル−３，５−ジクロロベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１８１： （１α）−Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例８６の工程Ｂで得られた化合物とＮ−メチル−３−クロロ−５−フルオロベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１８２： （１β）−Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例８７の工程Ａで得られた化合物とＮ−メチル−３−クロロ−５−フルオロベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１８３： Ｎ−［（１α）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド塩酸塩
工程Ａ： Ｎ−［（１ＲＳ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド
調製例２の化合物とＮ−メチル−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｂ： Ｎ−［（１α）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド
上記工程で得られた化合物を、ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離し、上記工程で得られたラセミ化合物を、キラル相で分離した。目的生成物は、それによって分離したエナンチオマーの第１のものであった。

工程Ｃ： Ｎ−［（１α）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド塩酸塩
上記工程で得られた化合物を、塩酸を使用して塩に変換することにより、目的生成物を得た。

実施例１８４： Ｎ−［（１β）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド塩酸塩
実施例１８３の工程Ｂで分離したエナンチオマーの第２のものを、塩酸を使用して塩に変換し、目的生成物を得た。

実施例１８５： （１α）−Ｎ−［（１α′）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ： （１α）−Ｎ−［（１ＲＳ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド
実施例８６の工程Ｂで得られた化合物と（ＲＳ）−Ｎ−メチル−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチルアミンとから出発し、実施例４の工程Ａに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｂ： （１α）−Ｎ−［（１α′）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド
工程Ａで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル）に付して、目的生成物を得た。

工程Ｃ： （１α）−Ｎ−［（１α′）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
上記工程Ｂで得られた化合物から出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１８６： （１α）−Ｎ−［（１β′）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例１８５の工程Ｂで分離したジアステレオ異性体の第２のものから出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１８７： （１β）−Ｎ−［（１α′）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
工程Ａ： （１β）−Ｎ−［（１ＲＳ）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド
実施例８７の工程Ａで得られた化合物と（ＲＳ）−Ｎ−メチル−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチルアミンとから出発し、実施例４の工程Ａに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｂ： （１β）−Ｎ−［（１α′）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−１−インダンカルボキサミド
工程Ａで得られたジアステレオ異性体混合物を、シリカのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エチル）に付して、目的生成物を得た。

工程Ｃ： （１β）−Ｎ−［（１α′）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
上記工程Ｂで得られた化合物から出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１８８： （１β）−Ｎ−［（１β′）−１−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）エチル］−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド二塩酸塩
実施例１８７の工程Ｂで分離したジアステレオ異性体の第２のものから出発し、実施例４の工程Ｂに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１８９： Ｎ−［３−クロロ−５−フルオロベンジル］−Ｎ−メチル−５，６−ジフルオロ−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド塩酸塩
工程Ａ： ４，５−ジフルオロフタル酸
４，５−ジクロロフタル酸無水物３５ｇ（０．１６１mol)、フッ化カリウム３２．７ｇ及びスルホラン１４０mLを、オートクレーブに導入した。次に反応混合物を１８０℃で２４時間加熱し、次に周囲温度に戻した後、１N水酸化ナトリウム溶液５００mLに注ぎ、エーテルで３回洗浄した。塩酸を使用して水相をｐＨ＝１に酸性化し、次にエーテルで抽出した。エーテル相を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、目的生成物を得た。

工程Ｂ： （４，５−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチルフェニル）メタノール
テトラヒドロフラン１５０mL中の水素化ホウ素ナトリウム０．１９８molの溶液に、温度を２０℃に保ちながら、テトラヒドロフラン１５０mL中の上記工程で得られた化合物８．２５mmolの溶液を、２０分かけて加えた。周囲温度で３時間撹拌した後、温度を２０℃に保ちながら、そこにテトラヒドロフラン１５０mL中のヨウ素８．２５mmolの溶液を３０分かけて加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、氷水浴を使用して反応混合物を冷却し、次に３N塩酸４５mLを滴下した。更に３０分間撹拌した後、エチルエーテルを加えた。形成された不溶性物質を濾取した。次にエーテル及びテトラヒドロフランを蒸発させ、エチルエーテルを加え、次に得られた溶液を、１Nチオ硫酸ナトリウム、３N水酸化ナトリウム溶液及びついで水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、目的生成物を得た。

工程Ｃ： １，２−ビスブロモメチル−４，５−ジフルオロベンゼン
エーテル１．２５リットル中の上記工程で得られた化合物０．１９５molに、エーテル３００mL中の三臭化リン０．９１６molの溶液を、１時間３０分間かけて滴下した。次に反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し；それを続いて氷冷水１リットルに注ぎ、分離した。次に有機相を、１N水酸化ナトリウム溶液、次に水、最後に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、乾燥させ、濃縮して、目的生成物を得た。

工程Ｄ： ２−（ベンズヒドリリデンアミノ）−５，６−ジフルオロインダン−２−カルボン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン１６０mL中の９５％水素化ナトリウム０．３７４molに、反応混合物の温度を５℃未満に保ちながら、テトラヒドロフラン３００mL中の上記工程で得られた化合物０．１７mmolと（ベンズヒドリリデンアミノ）酢酸エチルエステル０．１７molの溶液を、４０分間かけて加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮して、目的生成物を得た。

工程Ｅ： ２−アミノ−５，６−ジフルオロ−２−インダンカルボン酸エチル塩酸塩
上記工程で得られた化合物０．１７molを、ジオキサン５００mLに溶解し、そこに1N塩酸５１０mLを加え、次に反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次にジオキサンを蒸発させ；続いて得られた残渣を、エーテル１．５リットルとともに撹拌して固体を形成し、濾別し、洗浄し、ついで乾燥させて、目的生成物を得た。

工程Ｆ： ２−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−５，６−ジフルオロ−２−インダンカルボン酸
上記工程で得られた化合物から出発し、調製例１の工程Ｃ〜Ｆに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｇ： Ｎ−［３−クロロ−５−フルオロベンジル］−Ｎ−メチル−５，６−ジフルオロ−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド塩酸塩
上記工程で得られた化合物とＮ−メチル−３−クロロ−５−フルオロベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１９０： Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−カルボキサミド塩酸塩
工程Ａ： ２，３−ビス（ブロモメチル）ナフタレン
四塩化炭素７１０mL中の２，３−ジメチルナフタレン０．４５４molに、Ｎ−ブロモスクシンイミド０．９５３mol及び２，２′−アゾビスイソブチロニトリルを加えた。次に反応混合物を６５℃で４時間加熱し、続いて濃縮し、溶離剤としてシクロヘキサンとジクロロメタンの勾配（シクロヘキサン／ジクロロメタン： ７０／３０〜０／１００）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的生成物を得た。

工程Ｂ： ２−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−カルボン酸エチル塩酸塩
上記工程で得られた化合物から出発し、実施例１８９の工程Ｄ〜Ｅに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｃ： ２−［４−（tert−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］−ナフタレン−２−カルボン酸
上記工程で得られた化合物から出発し、調製例１の工程Ｃ〜Ｆに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｄ： Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−カルボキサミド塩酸塩
上記工程で得られた化合物とＮ−メチル−３−クロロ−５−フルオロベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１９１： Ｎ−［３−クロロ−５−フルオロベンジル］−Ｎ−メチル−５，６−ジクロロ−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド塩酸塩
工程Ａ： ４，５−ジクロロフタル酸
無水酢酸を使用して、４，５−ジクロロフタル酸無水物の開環により、目的生成物を得た。

工程Ｂ： ２−アミノ−５，６−ジクロロ−２−インダンカルボン酸エチル塩酸塩
上記工程で得られた化合物から出発し、実施例１８９の工程Ｂ〜Ｅに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｃ： ２−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−５，６−ジクロロ−２−インダンカルボン酸
上記工程で得られた化合物から出発し、調製例１の工程Ｃ〜Ｆに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｄ： Ｎ−［３−クロロ−５−フルオロベンジル］−Ｎ−メチル−５，６−ジクロロ−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド塩酸塩
上記工程で得られた化合物とＮ−メチル−３−クロロ−５−フルオロベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１９２： １−［（１α）−１−（３，５−ジフルオロベンジルオキシメチル）−５，６−ジフルオロインダン−１−イル］ピペラジン二塩酸塩
工程Ａ： ３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロピオニルクロリド
ジクロロエタンに溶解した３，４−ジフルオロケイ皮酸０．２７molに、ジメチルホルムアミド２０滴及びチオニルクロリド１００mLを加えた。次に混合物を５時間加熱還流し、続いて蒸発乾固し、乾燥させて、目的生成物を得た。

工程Ｂ： ５，６−ジフルオロ−１−インダノン
上記工程で得られた酸クロリド５８ｇを、ジクロロエタンに溶解し、そこに塩化アルミニウム５２．３ｇを、３回にわけて１０分間かけて０℃で加えた。０℃で４０分間撹拌した後、溶液を氷冷した１N塩酸６００mLに注いだ。次に混合物を分離し、１N水酸化ナトリウム溶液で２回、次に水及びブラインで洗浄した後、乾燥する前に濾過し、溶媒を蒸発させ、乾燥させて、目的生成物を得た。

工程Ｃ： （１ＲＳ）−１−アミノ−５，６−ジフルオロ−１−インダンカルボン酸
エタノール６５０mL中の上記工程で得られた化合物０．２７mol及び水５０mLに、炭酸アンモニウム１１３．６ｇと、次にシアン化カリウム３５．８ｇを加えた。次に反応混合物を、加圧下（圧力を２０barまで上げた）で１２０℃に３時間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣を水中に取った。不溶性物質を濾別し、乾燥させた。それによって得られたヒダントインを、水酸化バリウム０．１７molの存在下、水１．４リットル入りのオートクレーブ中で、１２０℃にて９時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し；細かく砕いたドライアイス（固体二酸化炭素）を濾液に加え、ｐＨ７に調整した。混合物を濾過し、次に濾液を蒸発乾固させて、目的生成物を得た。

工程Ｄ： （１ＲＳ）−１−［（tert−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−５，６−ジフルオロ−１−インダンカルボン酸
ジオキサン１．３リットル中の上記工程で得られた化合物０．１７molに、１N水酸化ナトリウム溶液３９８mLを加え、次にジオキサン１００mLに溶解したジ（tert−ブチル）ジカルボナート０．２３molを、０〜５℃で加えた。 周囲温度で４８時間撹拌した後、ジオキサンを蒸発させ、残渣を１N塩酸４２５mL中に取った。次に溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、目的生成物を得た。

工程Ｅ： （１ＲＳ）−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−５，６−ジフルオロ−１−インダンカルボン酸
上記工程で得られた化合物から出発し、調製例１の手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｆ： （１ＲＳ）−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−５，６−ジフルオロ−１−インダンカルボン酸ベンジル
上記工程で得られた化合物から出発し、実施例１の工程Ａに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

工程Ｇ： （１α）−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−５，６−ジフルオロ−１−インダンカルボン酸ベンジル
上記工程で得られた化合物のキラルＨＰＬＣカラムでの分離により、目的生成物を得た。

工程Ｈ： １−［（１α）−１−（３，５−ジフルオロベンジルオキシメチル）−５，６−ジフルオロインダン−１−イル］ピペラジン二塩酸塩
上記工程で得られた化合物と３，５−ジフルオロベンジルブロミドとから出発し、実施例１の工程Ｂ〜Ｄに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１９３： １−［（１β）−１−（３，５−ジフルオロベンジルオキシメチル）−５，６−ジフルオロインダン−１−イル］ピペラジン二塩酸塩
工程Ａ： （１β）−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−５，６−ジフルオロ−１−インダンカルボン酸ベンジル
目的生成物は、実施例１９２の工程Ｇで分離したエナンチオマーの第２のものであった。

工程Ｂ： １−［（１β）−１−（３，５−ジフルオロベンジルオキシメチル）−５，６−ジフルオロインダン−１−イル］ピペラジン二塩酸塩
上記工程で得られた化合物と３，５−ジフルオロベンジルブロミドとから出発し、実施例１の工程Ｂ〜Ｄに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１９４： １−［（１α）−１−（３，５−ジフルオロベンジルオキシメチル）−５，６−ジクロロインダン−１−イル］ピペラジン塩酸塩
工程Ａ： （１ＲＳ）−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−５，６−ジクロロ−１−インダンカルボン酸ベンジル
実施例１９２の工程Ａ〜Ｆに記載された手順に従い、工程Ａの３，４−ジフルオロケイ皮酸を３，４−ジクロロケイ皮酸に代えて、目的生成物を得た。

工程Ｂ： （１α）−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−５，６−ジクロロ−１−インダンカルボン酸ベンジル
上記工程で得られた化合物のキラルＨＰＬＣカラムでの分離により、目的生成物を得た。

工程Ｃ： １−［（１α）−１−（３，５−ジフルオロベンジルオキシメチル）−５，６−ジクロロインダン−１−イル］ピペラジン塩酸塩
上記工程で得られた化合物と３，５−ジフルオロベンジルブロミドとから出発し、実施例１の工程Ｂ〜Ｄに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１９５： １−［（１β）−１−（３，５−ジフルオロベンジルオキシメチル）−５，６−ジフルオロインダン−１−イル］ピペラジン塩酸塩
工程Ａ： （１β）−１−［４−（tert−ブチルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］−５，６−ジクロロ−１−インダンカルボン酸ベンジル
目的生成物は、実施例１９４の工程Ｂで分離したエナンチオマーの第２のものであった。

工程Ｂ： １−［（１β）−１−（３，５−ジフルオロベンジルオキシメチル）−５，６−ジクロロインダン−１−イル］ピペラジン塩酸塩
上記工程で得られた化合物と３，５−ジフルオロベンジルブロミドとから出発し、実施例１の工程Ｂ〜Ｄに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１９６： １−［（１α）−１−（３−ブロモ−５−フルオロベンジルオキシメチル）インダン−１−イル］ピペラジン二塩酸塩
実施例１７５の工程Ａで得られた化合物と３−ブロモ−５−フルオロベンジルブロミドとから出発し、実施例１の工程Ｂ〜Ｄに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１９７： １−［（１β）−１−（３−ブロモ−５−フルオロベンジルオキシメチル）インダン−１−イル］ピペラジン二塩酸塩
実施例１７６の工程Ａで得られた化合物と３−ブロモ−５−フルオロベンジルブロミドとから出発し、実施例１の工程Ｂ〜Ｄに記載された手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１９８： Ｎ−（３−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−メチル−３−フルオロベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例１９９： Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−メチル−３−クロロベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例２００： Ｎ−（３−ブロモベンジル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−メチル−３−ブロモベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例２０１： Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例２０２： Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−メチル−３−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例２０３： Ｎ−（５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−メチル−５−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例２０４： Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−メチル−３−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例２０５： Ｎ−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−メチル−３，５−ジフルオロ−２−メトキシベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例２０６： Ｎ−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−メチル−３，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例２０７： Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−メチル−３，５−ジクロロ−２−メトキシベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例２０８： Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−メチル−３，５−ジクロロ−４−メトキシベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例２０９： Ｎ−（３−シアノベンジル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−メチル−３−シアノベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例２１０： Ｎ−（３−シアノ−５−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−メチル−３−シアノ−５−フルオロベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例２１１： Ｎ−（３−クロロ−５−シアノベンジル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−メチル−３−クロロ−５−シアノベンジルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例２１２： Ｎ−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−［（２，６−ジフルオロ−４−ピリジル）メチル］−Ｎ−メチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例２１３： Ｎ−［（２−クロロ−６−フルオロ−４−ピリジル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−［（２−クロロ−６−フルオロ−４−ピリジル）メチル］−Ｎ−メチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例２１４： Ｎ−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−［（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）メチル］−Ｎ−メチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例２１５： Ｎ−［（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−［（４，６−ジフルオロ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ−メチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例２１６： Ｎ−［（６−クロロ−４−フルオロ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−［（６−クロロ−４−フルオロ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ−メチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例２１７： Ｎ−［（４，６−ジクロロ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−［（４，６−ジクロロ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ−メチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

実施例２１８： Ｎ−［（４−クロロ−６−フルオロ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド二塩酸塩
調製例２の化合物とＮ−［（４−クロロ−６−フルオロ−２−ピリジル）メチル］−Ｎ−メチルアミンとから出発し、実施例４の手順に従って、目的生成物を得た。

本発明の化合物の薬理学的試験
実施例２１９： ラットにおけるセロトニン再取り込み部位に対する親和性の測定
セロトニン（５−ＨＴＴ）再取り込み部位に対する化合物の親和性は、ラット前頭皮質膜への［³Ｈ］−シタロプラムとの競合実験により評価した。皮質を、４０容量（重量／容量）の冷トリス−ＨＣｌ（５０mM、ｐＨ７．４）インキュベーション緩衝液（１２０mM ＮａＣｌ及び５mM ＫＣｌを含む）中でポリトロンを用いて均質化（homogenize）し、次に第１回として遠心分離した。沈降物を同じ緩衝液に再懸濁し、３７℃で１０分間インキュベートして、次に再遠心分離した。膜を更に２回洗浄して、次に沈降物を適切な容量のインキュベーション緩衝液に再懸濁した。次に膜を、０．７nM［³Ｈ］−シタロプラムの存在下で、試験化合物と一緒に２５℃で２時間インキュベートした。非特異結合は、１０μMフルオキセチンにより求めた。インキュベーション時間の終わりに、試料を、ＰＥＩ（０．５％）で前処理したユニフィルター（Unifilter）ＧＦ／Ｂ型のフィルターにより濾過して、インキュベーション緩衝液で数回洗浄した。シンチレーション液を添加した後に、フィルター上の残留放射活性を、シンチレーション計数管を用いて計数した。得られた吸着等温線を、非線形回帰法により分析することによって、ＩＣ₅₀値を求め、チェン・プルソフ（Cheng-Prusoff）式：

［式中、Ｌは、放射性リガンドの濃度を表し、そしてＫｄは、セロトニン再取り込み部位上の［³Ｈ］−シタロプラムの解離定数（０．７nM）である］を用いて、これをＫ_iに変換した。結果を、ｐＫ_i＝−ｌｏｇＫ_iとして表した。

本発明の代表的化合物について得られた結果を、以下の表にまとめた。

実施例２２０： ｈＮＫ₁結合
本発明の化合物の親和性は、［³Ｈ］−サブスタンスＰ（Ｓａｒ−９、ＭｅｔＯ２−１１、２−プロピル−３，４−３Ｈ）の存在下での競合実験により求めた。ＮＫ₁受容体を内因的に発現するＩＭ９ヒトリンパ芽球細胞を遠心分離して、５０mMトリス、１５０mM ＮａＣｌ、４mM ＣａＣｌ₂、プロテアーゼ阻害剤１／１００^e（カクテル（Cocktail）シグマ（SIGMA）Ｐ８３４０）及び０．２％ ＢＳＡを含むインキュベーション緩衝液にとった。５×１０⁶細胞/mlの濃度を得るために、インキュベーション緩衝液の容量を求めた。次に細胞調製液を１．５nM［³Ｈ］−サブスタンスＰ及び試験化合物と一緒に周囲温度で９０分間インキュベートした。非特異結合は、１μM ＧＲ２０５１７１の存在下で測定した。

インキュベーション時間の終わりに、試料を、ＰＥＩ（０．１％）で前処理したユニフィルターＧＦ／Ｂ型フィルターを通して濾過し、濾過緩衝液（５０mMトリス、１５０mM ＮａＣｌ、４mM ＣａＣｌ₂）で数回洗浄した。フィルターへのシンチレーション液を添加した後に、フィルター上の残留放射活性を、計数によって測定した。このカウントを、非線形回帰法により分析することによって、吸着等温線をプロットし、ＩＣ₅₀値を求めることができた。後者の値を、チェン・プルソフ式：

［式中、Ｌは、［³Ｈ］−サブスタンスＰの濃度であり、そしてＫ_Dは、ヒトＮＫ₁受容体に対する［³Ｈ］−サブスタンスＰの解離定数（０．５３nM）である］を用いて、阻害定数（Ｋ_i）に変換した。結果を、ｐＫ_i（−ｌｏｇＫ_i）として表した。

本発明の代表的化合物について得られた結果を、以下の表にまとめた。

実施例２２１： 医薬組成物
それぞれ１０mgの活性成分を含む１０００錠の錠剤の調製のための処方。
実施例１の化合物 １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
コムギデンプン １０ｇ
乳糖 １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
タルク ３ｇ

Claims (9)

1. 式（Ｉ）：
   
   ［式中、
   Ｒ₃は、水素原子を表し、かつＲ₁及びＲ₂は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン、ナフタレン又はキノリン環構造（これらの環構造のそれぞれは、場合により、水素、ハロゲン及び直鎖又は分岐のＣ₁−Ｃ₆アルキル（場合により１個以上のハロゲン原子により置換されている）から選択される、１個以上の同一の又は異なる置換基により置換されている）を形成するか、あるいは
   Ｒ₁は、水素原子を表し、かつＲ₂及びＲ₃は、これらを結合している炭素原子と一緒になって、ベンゼン、ナフタレン又はキノリン環構造（これらの環構造のそれぞれは、場合により、水素、ハロゲン及び直鎖又は分岐のＣ₁−Ｃ₆アルキル（場合により１個以上のハロゲン原子により置換されている）から選択される、１個以上の同一の又は異なる置換基により置換されている）を形成し、
   ｎは、１又は２を表し、
   −Ｘ−は、−（ＣＨ₂）_m−Ｏ−Ａｋ−、−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ₄−Ａｋ−、−（ＣＯ）−ＮＲ₄−Ａｋ−及び−（ＣＨ₂）_m−ＮＲ₄−（ＣＯ）−から選択される基を表し、
   ｍは、１〜６の間の整数を表し、Ａｋは、場合によりヒドロキシ基により置換されている直鎖又は分岐のＣ₁−Ｃ₆アルキレン鎖を表し、そしてＲ₄は、水素原子又は直鎖若しくは分岐のＣ₁−Ｃ₆アルキル基を表し、
   Ａｒは、アリール又はヘテロアリール基を表す］
   で示される化合物、その光学異性体
   ［ここで、
   光学異性体は、エナンチオマー及びジアステレオ異性体を意味するものであり、
   アリール基は、フェニル、ビフェニリル又はナフチルを意味するものであり、これらの基のそれぞれは、場合により、ハロゲン、直鎖又は分岐のＣ₁−Ｃ₆アルキル、直鎖又は分岐のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ及び直鎖又は分岐のＣ₁−Ｃ₆トリハロアルキルから選択される、１個以上の同一の又は異なる基により置換されており、
   ヘテロアリール基は、酸素、窒素及び硫黄から選択される、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む、芳香族の単環又は二環式の５員〜１２員基を意味するものであり（そしてこのヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン、直鎖又は分岐のＣ₁−Ｃ₆アルキル、直鎖又は分岐のＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、ヒドロキシ及び直鎖又は分岐のＣ₁−Ｃ₆トリハロアルキルから選択される、１個以上の同一の又は異なる基により置換されていると理解される）と、理解される］、
   更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。
2. Ｒ₁及びＲ₂が、これらを結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているベンゼン環を形成し、かつＲ₃が、水素原子を表わすか、あるいはＲ₂及びＲ₃が、これらを結合している炭素原子と一緒になって、場合により置換されているベンゼン環を形成し、かつＲ₁が、水素原子を表わす、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
3. ｎが１を表わす、請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。
4. ｍが１を表わす、請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
5. Ａｒがアリール基を表す、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
6. 下記：
   − １−［（１ＲＳ）−１−（３，５−ジブロモベンジルオキシメチル）インダン−１−イル］ピペラジン、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
   − １−［（１ＲＳ）−１−（３，５−ジメチルベンジルオキシメチル）インダン−１−イル］ピペラジン、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
   − １−［２−（３，５−ジメチルベンジルオキシメチル）インダン−２−イル］ピペラジン、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
   − Ｎ−［（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
   − （１ＲＳ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
   − （１ＲＳ）−Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
   − （１ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ジメチルベンジル）−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
   − Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
   − Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
   − （１ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
   − （１ＲＳ）−Ｎ−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
   − （１ＲＳ）−１−［１−（３，５−ジフルオロベンジルオキシメチル）インダン−１−イル］ピペラジン、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
   − Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−Ｎ−メチル−２−（１−ピペラジニル）−２−インダンカルボキサミド、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
   − １−［（１ＲＳ）−１−（３，５−ジフルオロベンジルオキシメチル）インダン−１−イル］ピペラジン、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
   − （１ＲＳ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチル−１−（１−ピペラジニル）−１−インダンカルボキサミド、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
   − １−［（１ＲＳ）−１−（３，５−ジフルオロベンジルオキシメチル）−５，６−ジフルオロインダン−１−イル］ピペラジン、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、及び
   − １−［（１ＲＳ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロベンジルオキシメチル）インダン−１−イル］ピペラジン、その光学異性体、更には薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
7. 有効成分として請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物を、１個以上の不活性で非毒性の薬剤学的に許容しうる担体と組み合わせて含む医薬組成物。
8. セロトニン再取り込み阻害剤及びＮＫ₁アンタゴニストとしての使用のための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
9. 抑鬱状態、不安状態、衝動障害、攻撃行動、薬物乱用、肥満及び食欲障害、疼痛及び炎症、認知症、精神病状態、時間生物学的リズム障害、悪心及び胃腸障害の治療の使用のための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。