CN100467458C - 茚满基-哌嗪化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
式(I)化合物、其旋光异构体和其与可药用酸的加成盐：其中：R3表示氢原子，R1和R2与携带它们的碳原子一起形成苯、萘或喹啉环结构，每个这些环结构任选地被取代，或者R1表示氢原子，R2和R3与携带它们的碳原子一起形成苯、萘或喹啉环结构，每个这些环结构任选地被取代，n表示1或2，-X-表示选自-(CH2)m-O-Ak-、-(CH2)m-NR4-Ak-、-(CO)-NR4-Ak-和-(CH2)m-NR4-(CO)-的基团，m表示1至6的整数，包括1和6，Ak表示任选被取代的亚烷基链，R4表示氢原子或烷基，Ar表示芳基或杂芳基。药物。
Description
技术领域
本发明涉及茚满基-哌嗪化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物，还涉及它们作为5-羟色胺再摄取抑制剂和NK1拮抗剂的用途。
背景技术
本发明的化合物作为5-羟色胺再摄取抑制剂。
根据该事实，它们可用于治疗抑郁状态(Goodnick和Goldstein，JPsychopharmacol 1998，12(Suppl B):S55-S87；Cheer和Goa，Drugs 2001，61:81-110；MacQueen等，CNS Drug Rev 2001，7:1-24；Wagstaff等，Drugs2002 62:655-703)、焦虑状态例如泛化性焦虑、恐慌发作(panic attack)和恐怖症(Feighner，J Clin Psychiatry 1999，60(Suppl22):18-22；Bakker等，Intclin Psychopharmacol 2000，15(Suppl2):S25-S30；Davidson，Int ClinPsychopharmacol 2000，15(suppl1):S13-S17；Schneier，J Clin Psychiatry2001，62(Suppl 1):43-48)、心理学应激的有害作用(Marona-Lewicka和Nichols，Stress 1997，2:91-100；Mar等，Pharmacol Biochem Behav 2002，73:703-712；Will等，Mol Psychiatry 2003，8:925-932；Ballenger，J ClinPsychiatry 2004，65:1696-1707)或神经毒性应激的有害作用(Malberg和Duman，Neuropsychopharmacology 2003，28:1562-1571；Santarelli等，Science 2003，301:805-809；Czeh等，Neuropsychopharmacology 2005，30:67-79；Malberg和Schechter，Curr Pharm Des 2005，11:145-155)、冲动状态例如“ODC”或强迫性行为障碍(Njung’e和Handley，Br JPharmacol1991，104:105-112；Ichimaru等，Jpn J Pharmacol 1995，68:65-70；Pigott和Seay，J Clin Psychiatry1999，60:101-106；Vythilingum等，Int ClinPsychopharmacol 2000，15(Suppl 2)S7-S13)、攻击状态(Knutson等，Am JPsychiatry 1998，155:373-379；Lanctot等，Neuropsychopharmacology 2002，27:646-654；New等，Psychopharmacology 2004，176:451-458)、肥胖和食欲失常如贪食症(Proietto等，Expert Opin Investig Drugs 2000，9:1317-1326；Ljung等，J Intern Med 2001，250:219-224；Appolinario等，CNS Drugs 2004，18:629-651；Appolinario和McElroy，Curr Drug Targets2004，5:301-307)、疼痛状态(Aragona等，Eur J Pain 2005，9:33-38；Millan等，Neuropharmacology 2002，42:677-684；Duman等，JPharmacol Sci 2004，94:161-165；Otsuka等，J Anesth 2004，15:154-158)；以及与这些疾病单元相关的行为障碍和与痴呆有关的神经元变性障碍和其他衰老障碍(Lyketos等，Am J Psychiatry 2000，157:1686-1689；Lanctot等，J Neuropsyhiatry ClinNeurosci 2001，13:5-21；Lanctot等，Neuropsychopharmacology 2002，27:646-654；Pollock等，Am J Psychiatry 2002，159:460-465)。
此外，本发明的化合物还具有神经激肽NK1拮抗剂的活性。
根据该事实，它们还可用于治疗抑郁状态(Rupniak等，BehavPharmacol 2001，12:497-508；Rupniak等，Neuropharmacology 2003，44:516-523；Kramer等，Neuropsychopharmacology 2004，29:385-392；Dableh等，Eur J Pharmacol 2005，507:99-105)、焦虑状态如泛化性焦虑、恐慌发作和恐怖症(Rupniak等，Behav Pharmacol 2001，12:497-508；Santarelli等，Proc Natl Acad Sci USA 2001，98:1912-1927；Varty等，Neuropsychopharmacology 2002，27:371-379；Rupniak和Kramer，Neuropsychopharmacology 2002，13:169-177)、心理学应激的有害作用(Ballard等，Eur J Pharmacol 2001，412:255-264；Rupniak和Kramer，Neuropsychopharmacology 2002，13:169-177；Spooren等，Eur J Pharmacol2002，435:161-170；Steinberg等，J Pharmacol Exp Ther 2002，303:1180-1188)或神经毒性的有害作用(Van der Hart等，Mol Psychiatry 2002，7:933-941；Morcuende等，Eur J Neurosci 2003，18:1812-1836；Guest等，Brain Res2004，1002:1-10；Czeh等，Neuropsychopharmacology 2005，30:67-79)、冲动状态如强迫性行为障碍(Culman等，Br J Pharmacol 1995，114:1310-1316；Tsch
pe等，Br J Pharmacol 1992，107:750-755；Rupniak等，Behav Pharmacol 2001，12:497-508；Millan等，Neuropharmacology 2002，42:677-684)、攻击状态(Siegel和Schubert，Rev Neurosci 1995，6:47-61；DeFelipe等，Nature 1998，392:394-397；Rupniak等，Behav Pharmacol 2001，12:497-508)，还有药物滥用(Murtra等，Nature2000，405:180-183；Ripley等，Neuropharmacology 2002，43:1258-1268；Gadd等，J Neurosci 2003，23:8271-8280)、由抗精神病药引起的锥体束外运动效应(extrapyramidalmotor effect)(Anderson等，J Pharmacol Exp Ther 1995，274:928-936；Steinberg等，J Pharmacol Exp Ther 2002，303:1180-1188)和精神病状态(Zachrisson等，Eur Neuropsychopharmacol 2000，10:355-363)、性功能障碍(Priest等，Brain Res Mol Brain Res 1995，28:61-71；Daniels等，NeruosciLett2003，338:111-114；Kramer等，Science 1998，281:1640-1644；Kramer等，Neuropsychopharmacology，2004，29:385-392)、生物钟节律如昼夜节律紊乱(Shibata等，Brain Res 1992，597:257-263；Challet等，Brain Res 1998，800:32-39；Challet等，Neuropharmacology 2001，40:408-415；Gannon等，Neuropharmacology，出版中)、疼痛(Seguin等，Pain 1995，61:325-343；DeFelipe等，Nature 1998，392:394-397；Sanger，Br J Pharmacol 2004，141:1303-1312)和/或炎症(Seabrook等，Eur J Pharmacol 1996，317:129-135；Holzer，Digestion 1998，59:269-283；Joos和Pauwels，CurrOpin Pharmacol 2001，1:235-241；Sanger，Br J Pharmacol 2004，141:1303-1312)、恶心和其它胃肠道障碍(McAllister和Pratt，Eur JPharmacol 1998，353:141-148；Gardner等，Regulatory Peptides 1996，65:45-53；Patel和Lindley，Expert Opin.Pharmacother 2003，4:2279-2296；Sanger，Br J Pharmacol 2004，141:1303-1312)；和与那些疾病单元相关的行为障碍和与痴呆有关的神经元变性障碍和其他衰老障碍(Raffa，NeurosciBiobehav Rev1998，22:789-813)。
因为化合物同时对NK1受体和5-羟色胺(5-HT)再摄取位点具有活性，因此它们对于控制冲动、攻击性、疼痛和尤其是抑郁状态应该具有互补和协同机制。而且，已经显示，阻断NK1受体可增强5-HT再摄取抑制剂对5-羟色胺能传导的影响:因为该事实:这类化合物应该带来更迅速和更强劲的抗抑郁效果(Guiard等，J Neurochem 2004，89:54-63；Froger等，JNeurosci 2001，21:8188-8197)。而且，NK1拮抗剂的快速抗焦虑效果应补充5-HT再摄取抑制剂的抗焦虑效果，这在长期治疗后有所表现。关于5-HT在开始治疗时带来的致焦虑(anxiogenic)效果(Bagdy等，Int JNeuropsychopharmacol 2001，4:399-408)，其应当由NK1拮抗剂的性质来预防(Ballard等，Eur J Pharmacol 2001，412:255-264；Rupniak等，Neuropharmacology 2003，44:516-523)。就其它与5-HT再摄取阻断相关的不可取效应而言，例如催吐效应(Goldstein和Goodnick，J Psychopharmacol1998，12(Suppl B):S55-S87；Edwards和Anderson，Drugs 1999，57:507-533；Waugh和Goa，CNS Drugs 2003，17:343-362)和引起性功能障碍(Goldstein和Goodnick，J Psychopharmacol 1998，12(Suppl B):S55-S87；Montgomery等，J Affect disord 2002，69:119-140；Hirschfeld，J ClinPsychiatry 2003，64(Suppl18):20-24)，NK1拮抗剂也应当能对抗这些作用。
因此，同时作为NK1拮抗剂和5-羟色胺再摄取抑制剂的化合物较仅与这两个靶点中的一个或另外一个作用的化合物具有治疗优势。
发明内容
更具体地，本发明涉及式(I)化合物、其旋光异构体和其与可药用酸的加成盐:
其中:
-R3表示氢原子，R1和R2与携带它们的碳原子一起形成苯、萘或喹啉环结构，优选苯环，每个这些环结构任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自氢、卤素和任选被一个或多个卤原子取代的直链或支链C1-C6烷基，
或者R1表示氢原子，R2和R3与携带它们的碳原子一起形成苯、萘或喹啉环结构，优选苯环，每个这些环结构任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自氢、卤素和任选被一个或多个卤原子取代的直链或支链C1-C6烷基，
-n表示1或2，
--X-表示选自-(CH2)m-O-Ak-、-(CH2)m-NR4-Ak-、-(CO)-NR4-Ak-和-(CH2)m-NR4-(CO)-的基团，
m表示1至6的整数，包括1和6，Ak表示任选被羟基取代的直链或支链C1-C6亚烷基链，R4表示氢原子或直链或支链C1-C6烷基，
-Ar表示芳基或杂芳基。
旋光异构体应理解为对映异构体和非对映异构体。
在可药用酸中，可提及但不意味着任何限制的有盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟脑酸。
芳基应理解为指苯基、联苯基或萘基，每个这些基团任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自卤素、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6烷氧基、羟基、氰基和直链或支链C1-C6三卤代烷基。
杂芳基应理解为指含有一个、两个或三个选自氧、氮和硫的杂原子的芳香族单环或二环5-至12-元基团，应理解，杂芳基可任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自卤素、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6烷氧基、羟基和直链或支链C1-C6三卤代烷基。
在杂芳基中，可提及但不意味着任何限制的有噻吩基和吡啶基。
n优选表示1。
m优选表示1。
Ar优选表示芳基。
根据本发明的优选化合物为:
-1-[(1RS)-1-(3，5-二溴苄氧基甲基)茚满-1-基]哌嗪、其旋光异构体和其与可药用酸的加成盐，
-1-[(1RS)-1-(3，5-二甲基苄氧基甲基)茚满-1-基]哌嗪、其旋光异构体和其与可药用酸的加成盐，
-1-[2-(3，5-二甲基苄氧基甲基)茚满-2-基]哌嗪和其与可药用酸的加成盐，
-N-[(3，5)-二(三氟甲基)苄基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺和其与可药用酸的加成盐，
-(1RS)-N-苄基-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺、其旋光异构体和其与可药用酸的加成盐，
-(1RS)-N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺、其旋光异构体和其与可药用酸的加成盐，
-(1RS)-N-(3，5-二甲基苄基)-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺、其旋光异构体和其与可药用酸的加成盐，
-N-(3，5-二氟苄基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺、其旋光异构体和其与可药用酸的加成盐，
-N-(3，5-二氯苄基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺和其与可药用酸的加成盐，
-(1RS)-N-[3，5-二氟苄基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺、其旋光异构体和其与可药用酸的加成盐，
-(1RS)-N-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺、其旋光异构体和其与可药用酸的加成盐，
-(1RS)-1-[1-(3，5-二氟苄氧基甲基)茚满-1-基]哌嗪、其旋光异构体和其与可药用酸的加成盐，
-N-(3-氯-5-氟苄基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺和其与可药用酸的加成盐，
-1-[(1RS)-1-(3，5-二氟苄氧基甲基)茚满-1-基]哌嗪、其旋光异构体和其与可药用酸的加成盐，
-(1RS)-N-[3，5-二氟苄基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺、其旋光异构体和其与可药用酸的加成盐，
-1-[(1RS)-1-(3，5-二氟苄氧基甲基)-5，6-二氟茚满-1-基]哌嗪、其旋光异构体和其与可药用酸的加成盐，和
-1-[(1RS)-1-(3-溴-5-氟苄氧基甲基)茚满-1-基]哌嗪、其旋光异构体和其与可药用酸的加成盐。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，从式(II)化合物开始，
其中R1、R2和R3如对式(I)所定义，P1表示用于胺功能基的保护基，保护其酸功能基，获得式(III)化合物:
其中R1、R2、R3和P1如上文所定义，P2表示不同于P1的用于酸功能基的保护基，
将其胺功能基脱保护，然后与式(IV)化合物反应:
其中G1和G2各自表示卤原子或对甲苯磺酰氧基，Tos表示对甲苯磺酰基，
n如对式(I)所定义，
获得式(V)的化合物:
其中R1、R2、R3、P2、n和Tos如上文所定义，
从中裂解对甲苯磺酰基，
将酸功能基脱保护，然后保护胺功能基，获得式(VI)化合物:
其中R1、R2、R3和n如上文所定义，P3表示用于胺功能基的保护基，
-当需要获得其中X表示-(CO)-NR4-Ak-或-CH2-NR4-Ak-的式(I)化合物时，使式(VI)化合物在一种或多种偶联剂存在下与式(VII)化合物反应:
HNR4-Ak-Ar (VII)
其中R4、Ak和Ar如对式(I)所定义，
在环胺功能基脱保护后，获得式(Ia)化合物，为其中X表示基团-(CO)-NR4-Ak-的式(I)化合物的具体情形:
其中R1、R2、R3、n、R4和Ak如上文所定义，Ar如对式(I)所定义，
当需要获得其中X表示基团-CH2-NR4-Ak-的式(I)化合物的具体情形式(Ib)化合物时，使式(Ia)化合物与还原剂反应，获得式(Ib)化合物:
其中R1、R2、R3、n、R4、Ak和Ar如上文所定义，
-或当需要获得其中X表示基团-CH2-OAk-或-CH2-NR4-(CO)-的式(I)化合物时，将式(VI)化合物酯化，获得式(VIII)化合物:
其中R1、R2、R3、n和P3如上文所定义，P4表示苄基或直链或支链C1-C6烷基，
将其在还原剂存在下放置，获得式(IX)的醇:
其中R1、R2、R3、n和P3如上文所定义，
当需要获得其中X表示基团-CH2-O-Ak-的式(I)化合物的具体情形式(Ic)化合物时，使式(IX)的醇与式(X)化合物反应:
Hal-Ak-Ar (X)
其中Ak和Ar如对式(I)所定义，Hal表示卤原子，
在环胺功能基脱保护后，获得式(Ic)化合物:
其中R1、R2、R3、n、Ak和Ar如上文所定义，
或者，通过常规的有机化学反应，将式(IX)的醇转化成式(XI)的胺:
其中R1、R2、R3、n、R4和P3如上文所定义，
使其与式(XII)化合物反应:
其中Ar如对式(I)所定义，
在环胺功能基脱保护后，获得式(Id)化合物，为其中X表示基团-CH2-NR4-(CO)-的式(I)化合物的具体情形:
其中R1、R2、R3、n、R4和Ar如上文所定义，
按照常规的纯化技术将式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)的化合物纯化，当需要时，分离为它们的旋光异构体，并且当需要时，将它们转化成与可药用酸的加成盐。
其中X表示式-CH2O-CH(CH3)-基团的式(I)化合物的具体情形式(Ie)化合物:
其中R1、R2、R3、n和Ar如上文所定义，
也可如下获得:缩合式(IX)化合物和式(XIII)化合物:
Ar-CO2H (XIII)，
其中Ar如上文所定义，
获得式(XIV)化合物:
其中R1、R2、R3、n、Ar和P3如上文所定义，
使其与二(环戊二烯基)二甲基钛反应，获得式(XV)化合物:
其中R1、R2、R3、n、Ar和P3如上文所定义，
将其氢化，获得式(XVI)化合物:
其中R1、R2、R3、n、Ar和P3如上文所定义，
将其胺功能基脱保护，获得式(Ie)化合物，
当需要时，将其分离为它的旋光异构体，并且当需要时，将其转化成与可药用酸的加成盐。
本发明的化合物是5-羟色胺再摄取抑制剂和NK1拮抗剂。它们可用作药物，用于治疗抑郁状态、焦虑状态、冲动障碍、攻击行为、药物滥用、肥胖症和食欲失常、疼痛和炎症、痴呆、精神病状态、生物钟节律紊乱、恶心和胃肠道障碍。
本发明还涉及药物组合物，包含作为活性成分的式(I)化合物或其与可药用酸的加成盐，以及一种或多种可药用、惰性、无毒赋形剂或载体。
在根据本发明的药物组合物中，可更尤其提及适于口服、肠胃外(静脉内、肌内或皮下)、经皮(percutaneous或transcutaneous)、鼻、直肠、经舌、眼部或呼吸施用的那些，尤其是片剂或糖衣丸、舌下片、明胶胶囊、胶囊、栓剂、乳膏、软膏、皮肤凝胶、可注射或可饮用的制剂、气雾剂、滴眼剂或滴鼻剂。
有用剂量根据患者的年龄和体重、施用途径、疾病的性质和严重程度、任意相关治疗的施用而异，范围为每天0.5至500mg，一次或多次施用。
具体实施方式
下述实施例用于阐述本发明。使用的起始原料是已知产品或根据已知方法制备。各制备例产生可用制备本发明化合物的合成中间体。
实施例中描述的化合物的结构根据通常的分光光度技术(红外、核磁共振、质谱)确定。
构型(1α)的化合物应理解为选自绝对构型(1R)和(1S)的化合物，应理解:当(1α)的化合物表示构型为(1R)的化合物时，(1β)化合物表示另一种对映异构体。
构型(1α’)的化合物应理解为选自绝对构型(1R)和(1S)的化合物，应理解:当(1α’)的化合物表示构型为(1R)的化合物时，(1β’)化合物表示另一种对映异构体。
构型为(1RS)的化合物应理解为绝对构型(1R)和(1S)的两种对映异构体的外消旋混合物。
制备例1:(1RS)-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酸
步骤A:(1RS)-1-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-1-茚满甲酸苄基酯
向0.140mol1-[(叔-丁氧基羰基)-氨基]-1-茚满甲酸中加入750ml二甲基甲酰胺，再加入0.147mol碳酸铯。然后，在环境温度搅拌2小时30分钟，然后在1/2小时内，以滴加方式注入溶于150ml二甲基甲酰胺中的0.145mol苄基溴，在环境温度搅拌20小时。
滤出无机盐(mineral salt)，蒸出溶剂。将残余物重新溶解于乙酸乙酯中，用水洗涤。干燥、然后蒸发有机相，获得预期的产物。
IR v:3284nm-1-NH
1735-1672cm-1>C＝O
步骤B:(1RS)-1-氨基-1-茚满甲酸苄基酯盐酸盐
将0.471mol上述步骤中获得的化合物加入到2升乙酸乙酯中，搅拌下通入氯化氢气流达1小时15分钟，然后于环境温度继续搅拌20小时。蒸发乙酸乙酯，获得预期的产物。
IR v:1741nm-1>C＝O
步骤C:(1RS)-1-[4-(对-甲苯磺酰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酸苄基酯
向0.235mol上述步骤获得的化合物中加入750ml二甲基甲酰胺、750ml二异丙基乙胺和0.235mol N，N-二(2-氯乙基)对-甲苯磺酰胺。回流48小时，然后蒸出溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤。干燥并蒸发有机相。将残余物经硅胶色谱纯化，使用98/2的二氯甲烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂，获得预期的产物。
IR v C＝O 1728cm-1
不对称SO2 1348cm-1
对称SO2 1164cm-1
步骤D:(1RS)-1-[4-(对-甲苯磺酰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酸
向0.181mol上述步骤获得的化合物中加入620ml二噁烷、然后加入620ml 1N氢氧化钠溶液和360ml水。回流20小时，然后蒸出二噁烷。加入620ml 1N盐酸进行中和，然后用二氯甲烷萃取。干燥并蒸发有机相。使残余物自乙醚结晶，然后滤出，获得预期的产物。
IR v OH 1800-3000cm-1
C＝O 1706cm-1
C＝O 1596cm-1
SO2 1348-1165cm-1
CH... 772-732cm-1
步骤E:(1RS)-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酸二氢溴酸盐
向100ml 30％氢溴酸乙酸溶液中加入40ml乙酸、12.5mmol萘和12.5mmol上述步骤获得的化合物。回流1小时，然后浓缩。将残余物置入水中，用乙酸乙酯洗涤水相，然后蒸发。用乙腈洗涤固体残余物，然后干燥，得到预期的产物。
IR v C＝O 1740cm-1
步骤F:(1RS)-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酸
向9.26mmol上述步骤中获得的化合物加入40ml二噁烷和37ml1N氢氧化钠溶液。于环境温度向所得溶液中滴加10.2mmol一缩二碳酸二-叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)在100ml二噁烷中的溶液。搅拌5小时，然后蒸出二噁烷。使用1N盐酸调节pH为4-5，用氯化钠饱和，用乙酸乙酯进行萃取。干燥并蒸发有机相，获得预期的产物。
IR v OH 2200-2300cm-1
C＝O 1624-1731cm-1
制备例2:2-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-2-茚满甲酸
按照制备例1中描述的方法，将步骤A中的1-[(叔-丁氧基羰基)-氨基]-1-茚满甲酸用2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-2-茚满甲酸代替，将苄基溴用1-溴乙烷代替，获得预期的产物。
实施例1:1-[(1RS)-1-(3，5-二溴苄氧基甲基)茚满-1-基]哌嗪二盐酸盐
步骤A:(1RS)-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酸苄基酯
向63.5mmol制备例1化合物中加入550ml二甲基甲酰胺和66mmol碳酸铯；在环境温度搅拌2小时，然后在1/2小时内滴加65.7mmol苄基溴在50ml二甲基甲酰胺中的溶液。在环境温度继续搅拌20小时，然后蒸出溶剂。将残余物置于乙酸乙酯中；将有机相用水洗涤、干燥并蒸发，获得预期的产物，为无色油形式。
步骤B:(1RS)-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-羟甲基茚满
在1小时15分钟内，向250ml四氢呋喃和63.2mmol氢化铝锂中加入57.5mmol上述步骤获得的化合物在550ml四氢呋喃中的溶液，同时保持反应混合物温度低于20℃。加入后，于20℃继续搅拌1/2小时；然后用50ml异丙醇、继之以50ml饱和氯化钠溶液进行水解。过滤，蒸发滤液；将残余物重溶于乙酸乙酯，用水洗涤。干燥并蒸发有机相，获得预期的产物。
IR v OH 3440cm-1
C＝O 1691cm-1
步骤C:4-(叔丁氧基羰基)-1-[(1RS)-1-(3，5-二溴苄氧基甲基)茚满-1-基]哌嗪
向30ml二甲基甲酰胺和5.4mmol氢化钠95％中历经10分钟加入3.6mmol上述步骤中获得的化合物在50ml二甲基甲酰胺中的溶液。在50-60℃加热1/2小时，然后使温度回到环境温度。然后加入0.36mmol四丁基碘化铵，然后在10分钟内加入5.4mmol3，5-二溴苄基溴在30ml二甲基甲酰胺中的溶液。于环境温度继续搅拌20小时。
蒸出溶剂，然后将残余物重溶于乙酸乙酯。用水和氯化钠溶液进行洗涤。干燥并蒸发有机相。产物经硅胶色谱(洗脱剂:CH2Cl2/AcOEt 90/10)纯化，获得预期的产物。
IR v C＝O1668cm-1
步骤D:1-[(1RS)-1-(3，5--二溴苄氧基甲基)茚满-1-基]哌嗪二盐酸盐
向溶于30ml乙酸乙酯的2.75mmol上述步骤中获得化合物中加入15ml1N盐酸二噁烷溶液。于环境温度搅拌20小时后，滤出获得的沉淀，用乙酸乙酯洗涤，然后重溶于水中。蒸发并干燥后，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 45.60 4.74 5.06 12.82
实测值 45.95 4.80 5.12 13.16
实施例2:1-[(1RS)-1-(3，5-二甲基苄氧基甲基)茚满-1-基]哌嗪二盐酸盐
按照实施例1中描述的方法，将步骤C中的3，5-二溴苄基溴用3，5-二甲基苄基溴代替，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 65.24 7.62 6.62 16.75
实测值 65.71 7.49 6.53 16.46
实施例3:1-[2-(3，5-二甲基苄氧基甲基)-茚满-2-基]哌嗪二盐酸盐
步骤A:2-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-2-羟甲基茚满
按照实施例1步骤A和B描述的方法，将步骤A中制备例1的化合物用制备例2的化合物代替，获得预期的产物。
步骤B:1-[2-(3，5-二甲基苄氧基甲基)-茚满-2-基]哌嗪二盐酸盐
按照实施例1步骤C和D描述的方法，从上述步骤A中获得的化合物和3，5-二甲基苄基溴开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 65.24 7.62 6.62 16.75
实测值 65.92 7.52 6.64 16.91
实施例4:(1RS)-N-(3，5-二溴苄基)-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐。
步骤A:(1RS)-N-(3，5-二溴苄基)-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺
向2mmol制备例1化合物中加入50ml二甲基甲酰胺、2mmol3，5-二溴苄胺、2mmol 1-羟基苯并三唑和2mmol二环己基碳二亚胺。在环境温度搅拌20小时，然后进行蒸发。然后将残余物置于乙酸乙酯中。过滤除去形成的二环己脲；然后用饱和碳酸氢钠溶液、继之以饱和氯化钠溶液洗涤有机相。干燥后，蒸发并经硅胶色谱(洗脱剂:CH2Cl2/AcOEt 95/5)纯化，获得预期的产物。
IR v NH 3347cm-1
C＝O 1668cm-1
步骤B:(1RS)-N-(3，5-二溴苄基)-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐。
向溶于30ml乙酸乙酯的1.6mmol上述步骤中获得的化合物中加入15ml 4N盐酸二噁烷溶液，然后于环境温度将反应混合物搅拌20小时。滤出获得的沉淀，然后重溶于5ml水中。
蒸出水并干燥后，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 44.55 4.45 7.42 12.52
实测值 44.92 4.61 7.44 11.54
实施例5:N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐。
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和3，5-二(三氟甲基)苄胺开始，制备预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 51.44 4.63 7.72 11.88
实测值 51.42 4.73 7.711 0.82
实施例6:[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{[2-(1-哌嗪基茚满-2-基)-甲基]甲胺三盐酸盐
在氮气下和20分钟内，向溶于80ml四氢呋喃的3mmol实施例5化合物中加入30mmol 2N硼烷二甲硫(borane dimethyl sulfide)的四氢呋喃溶液。然后将反应混合物回流18小时，随后回至环境温度。然后滴加50ml4N盐酸，随后再回流20小时，然后蒸出溶剂，用氢氧化钠溶液使呈碱性，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥，然后蒸发。经色谱纯化后，用盐酸转化成盐，并蒸发，干燥后获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 49.69 5.02 7.56 17.22
实测值 49.77 5.01 7.38 17.37
实施例7:N-苄基-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-苄基-N-甲胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 63.66 6.99 9.95 15.37
实测值 63.64 6.71 10.24 15.86
实施例8:1-[(1α)-1-(3，5-二甲基苄氧基甲基)-茚满-1-基]哌嗪二盐酸盐
用手性HPLC柱分离实施例2的化合物，获得预期的产物。
实施例9:1-[(1β)-1-(3，5-二甲基苄氧基甲基)-茚满-1-基]哌嗪二盐酸盐
用手性HPLC柱分离实施例2的化合物，获得的第二种对映异构体为预期的产物。
实施例10:(1RS)-N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-1-(哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，将步骤A中的3，5-二溴苄胺用3，5-二(三氟甲基)苄胺代替，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 50.75 4.63 7.72 13.03
实测值 51.08 4.86 7.79 13.45
实施例11:(1RS)-N-苄基-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例1的化合物和N-甲基苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 62.56 6.92 9.95 16.79
实测值 62.27 6.86 9.73 17.91
实施例12:1-[2-(联苯-4-基甲氧基甲基)茚满-2-基]哌嗪二盐酸盐
按照实施例1的方法，从制备例2的化合物和联苯-4-基甲基溴开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 68.78 6.84 5.94 15.04
实测值 69.38 7.09 5.99 15.03
实施例13:1-[2-(3，5-二甲氧基苄氧基甲基)茚满-2-基]哌嗪二盐酸盐
按照实施例1的方法，从制备例2的化合物和3，5-二甲氧基苄基溴开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 60.66 7.08 6.15 15.57
实测值 60.96 7.30 6.07 15.71
实施例14:1-[2-(3，5-二氯苄氧基甲基)茚满-2-基]哌嗪二盐酸盐
按照实施例1的方法，从制备例2的化合物和3，5-二氯苄基溴开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 54.33 5.64 6.03 30.55
实测值 54.08 5.31 6.12 30.15
实施例15:1-[2-(3，4二氯苄氧基甲基)茚满-2-基]哌嗪二盐酸盐
按照实施例1的方法，从制备例2的化合物和3，4-二氯苄基溴开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 54.33 5.64 6.03 30.55
实测值 53.99 5.46 6.03 29.99
实施例16:1-[2-(3，5-二溴苄氧基甲基)茚满-2-基]哌嗪二盐酸盐
按照实施例1的方法，从制备例2的化合物和3，5-二溴苄基溴开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 45.60 4.74 5.06 12.82
实测值 45.48 4.83 5.03 12.79
实施例17:1-[2-[3，5-二(三氟甲基)苄氧基甲基]茚满-2-基]哌嗪二盐酸盐
按照实施例1的方法，从制备例2的化合物和3，5-二(三氟甲基)苄基溴开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 51.99 4.93 5.27 13.34
实测值 52.48 5.05 5.34 13.12
实施例18:(1RS)-N-苄基-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，将步骤A中的3，5-二溴苄胺用苄胺代替，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 61.77 6.66 10.29 17.36
实测值 61.63 7.06 10.24 17.38
实施例19:1-[2-(萘-2-基甲氧基甲基)茚满-2-基]哌嗪二盐酸盐
按照实施例1的方法，从制备例2的化合物和萘-2-基甲基溴开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 67.41 6.79 6.29 15.92
实测值 66.99 7.18 6.29 15.69
实施例20:(1RS)-N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例1的化合物和N-甲基-3，5-二(三氟甲基)苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 51.62 4.87 7.53 12.70
实测值 51.40 4.85 7.48 11.77
实施例21:N-(3，5-二氯苄基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和3，5-二氯苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 52.85 5.28 8.80 29.71
实测值 53.30 5.34 9.00 28.89
实施例22:(1α)-N-[(1S)-1-苯乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
步骤A:(1RS)-N-[(1S)-1-苯乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基-1-茚满甲酰胺
按照实施例4步骤A中描述的方法，从制备例1的化合物和(1S)-1-苯乙胺开始，获得预期的产物。
步骤B:(1α)-N-[(1S)-1-苯乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基-1-茚满甲酰胺
借助硅胶色谱分离步骤A中获得的非对映异构体混合物，获得预期的产物。
步骤C:(1α)-N-[(1S)-1-苯乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
从步骤B中获得的化合物开始，按照实施例4步骤B中描述的方法，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 62.56 6.92 9.95 16.79
实测值 62.69 7.21 9.85 16.54
实施例23:(1β)-N-[(1S)-1-苯乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B中描述的方法，从实施例22步骤B中分离的第二种非对映异构体开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 62.56 6.92 9.95 16.79
实测值 62.57 7.08 9.90 16.32
实施例24:(1α)-N-[(1R)-1-苯乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
步骤A:(1RS)-N-[(1R)-1-苯乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺
按照实施例4步骤A中描述的方法，从制备例1的化合物和(1R)-1-苯乙胺开始，获得预期的产物。
步骤B:(1α)-N-[(1R)-1-苯乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺
借助硅胶色谱分离步骤A中获得的非对映异构体混合物，获得预期的产物。
步骤C:(1α)-N-[(1R)-1-苯乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B中描述的方法，从步骤B中获得的化合物开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 62.56 6.92 9.95 16.79
实测值 62.69 7.21 9.85 16.54
实施例25:(1β)-N-[(1R)-1-苯乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B中描述的方法，从实施例24步骤B中分离的第二种非对映异构体开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 62.56 6.92 9.95 16.79
实测值 62.71 7.25 9.92 16.27
实施例26:(1RS)-N-(2-苯乙基)-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
根据实施例4的方法，将步骤A中的3，5-二溴苄胺用2-苯乙胺代替，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 62.56 6.92 9.95 16.79
实测值 62.34 7.17 9.83 16.65
实施例27:(1RS)-N-(3，4-二氯苄基)-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，将步骤A中的3，5-二溴苄胺用3，4-二氯苄胺代替，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 52.85 5.28 8.80 29.71
实测值 53.26 5.52 8.83 28.98
实施例28:2-(1-哌嗪基)-N-(3-吡啶基甲基)-2-茚满甲酰胺三盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和3-吡啶基甲胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 53.88 6.10 12.57 23.86
实测值 53.94 6.20 12.30 23.76
实施例29:2-(1-哌嗪基)-N-(2-噻吩基甲基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和2-噻吩基甲胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％S ％Cl
计算值 55.07 6.08 10.14 7.74 17.11
实测值 54.96 6.07 10.75 7.53 16.56
实施例30:2-(1-哌嗪基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和4-(三氟甲基)苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 55.47 5.50 8.82 14.88
实测值 55.13 5.43 8.93 14.98
实施例31:N-(2-苯乙基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和2-苯乙胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 62.56 6.92 9.95 16.79
实测值 63.42 6.91 10.06 16.63
实施例32:N-(1-萘基甲基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和1-萘基甲基胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 65.50 6.38 9.17 15.47
实测值 65.86 6.52 9.83 14.72
实施例33:(1RS)-N-(2，4-二氯苄基)-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，将步骤A中的3，5-二溴苄胺用2，4-二氯苄胺代替，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 52.85 5.28 8.80 29.71
实测值 53.69 5.31 8.84 30.27
实施例34:(1RS)-1-(1-哌嗪基)-N-(3-噻吩基甲基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，将步骤A中的3，5-二溴苄胺用3-噻吩基甲胺代替，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％S ％Cl
计算值 55.07 6.08 10.14 7.74 17.11
实测值 55.68 6.33 10.28 7.62 17.79
实施例35:(1RS)-1-(1-哌嗪基)-N-(2-噻吩基甲基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，将步骤A中的3，5-二溴苄胺用2-噻吩基甲胺代替，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％S ％Cl
计算值 55.07 6.08 10.14 7.74 17.11
实测值 55.73 6.35 10.30 7.76 17.49
实施例36:(1RS)-N-(3，5-二氯苄基)-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，将步骤A中的3，5-二溴苄胺用3，5-二氯苄胺代替，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 66.94 6.45 8.67 14.64
实测值 66.26 6.41 8.57 14.09
实施例37:N-(联苯-4-基甲基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和联苯-4-基甲胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 66.94 6.45 8.67 14.64
实测值 66.26 6.41 8.57 14.09
实施例38:N-(3，5-二甲基苄基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和3，5-二甲基苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 63.30 7.16 9.63 16.25
实测值 63.50 7.28 10.23 16.19
实施例39:N-[(1R)-1-苯乙基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
根据实施例4的方法，从制备例2的化合物和(1R)-1-苯乙胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 62.56 6.92 9.95 16.79
实测值 62.49 7.03 10.44 16.97
实施例40:N-[(1S)-1-苯乙基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和(1S)-1-苯乙胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 62.56 6.92 9.95 16.79
实测值 62.83 7 .10 10.34 16.19
实施例41:(1RS)-N-(2-甲氧基苄基)-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例1的化合物和2-甲氧基苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 60.27 6.67 9.58 16.17
实测值 59.71 6.91 9.41 15.88
实施例42:(1RS)-N-(3，5-二甲基苄基)-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例1的化合物和3，5-二甲基苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 63.30 7.16 9.63 16.25
实测值 62.89 7.53 9.44 16.06
实施例43:2-(1-哌嗪基)-N-(3-噻吩基甲基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和3-噻吩基甲胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％S ％Cl
计算值 55.07 6.08 10.14 7.74 17.11
实测值 55.34 6.53 9.93 7.96 17.70
实施例44:N-(3，5-二氟苄基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和3，5-二氟苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 56.76 5.67 9.46 15.96
实测值 57.26 5.74 9.45 15.41
实施例45:N-(4-甲氧基苄基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
根据实施例4的方法，从制备例2的化合物和4-甲氧基苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 60.27 6.67 9.58 16.17
实测值 59.45 6.79 10.41 16.36
实施例46:N-(4-溴苄基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和4-溴苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 51.76 5.38 8.62 14.55
实测值 52.30 5.36 8.90 13.95
实施例47:N-(3-溴苄基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和3-溴苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 51.76 5.38 8.62 14.55
实测值 52.08 5.60 8.84 14.43
实施例48:N-(4-氯苄基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和4-氯苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 56.96 5.92 9.49 24.02
实测值 57.22 6.03 9.46 24.07
实施例49:N-苄基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 61.77 6.66 10.29 17.36
实测值 61.09 6.74 10.24 16.80
实施例50:(1RS)-N-(3，5-二溴苄基)-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例1的化合物和N-甲基-3，5-二溴苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 45.54 4.69 7.24 12.22
实测值 45.11 4.73 7.14 12.96
实施例51:(1RS)-1-[1-(3，5-二(三氟甲基)苄氧基甲基)茚满-1-基]-哌嗪二盐酸盐
按照实施例1的方法，从制备例1的化合物和3，5-二(三氟甲基)苄基溴开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 51.99 4.93 5.27 13.34
实测值 52.31 4.77 5.28 13.54
实施例52:1-[(1RS)-1-(3，5-二氯苄氧基甲基)茚满-1-基]-哌嗪二盐酸盐
根据实施例1的方法，从制备例1的化合物和3，5-二氯苄基溴开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 54.33 5.64 6.03 30.55
实测值 54.97 5.81 6.00 29.88
实施例53:1-[(1RS)-1-(3-(三氟甲基)苄氧基甲基)茚满-1-基]-哌嗪二盐酸盐
按照实施例1的方法，从制备例1的化合物和3-(三氟甲基)苄基溴开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 57.03 5.87 6.05 15.30
实测值 56.75 6.33 5.81 15.16
实施例54:2-(1-哌嗪基)-N-(2-吡啶基甲基)-2-茚满甲酰胺三盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和2-吡啶基甲胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 53.88 6.10 12.57 23.86
实测值 52.54 6.13 12.00 23.85
实施例55:2-(1-哌嗪基)-N-(3-吡啶基甲基)-2-茚满甲酰胺三盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和3-吡啶基甲胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 53.88 6.10 12.57 23.86
实测值 53.92 5.94 12.43 24.62
实施例56:N-(2-溴苄基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和2-溴苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 51.76 5.38 8.62 14.55
实测值 52.54 5.33 8.66 13.77
实施例57:N-(4-氟苄基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和4-氟苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 59.16 6.15 9.86 16.63
实测值 58.93 6.04 9.69 16.81
实施例58:N-(4-甲基苄基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和4-甲基苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 62.56 6.92 9.95 16.79
实测值 62.15 6.60 9.78 17.06
实施例59:N-(3，5-二溴苄基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和3，5-二溴苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 44.55 4.45 7.42 12.52
实测值 44.53 4.76 7.35 12.22
实施例60:N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-甲基-3，5-二(三氟甲基)苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 53.37 4.94 7.78 9.84
实测值 53.21 5.15 7.63 9.78
实施例61:2-(1-哌嗪基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和4-(三氟甲基)苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 55.74 5.50 8.82 14.88
实测值 55.24 5.32 8.62 14.70
实施例62:N-(2-萘基甲基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和2-萘基甲胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 65.50 6.38 9.17 15.47
实测值 66.04 6.22 9.00 15.29
实施例63:N-(3，5-二氟苄基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和3，5-二氟苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 56.76 5.67 9.46 15.96
实测值 56.87 5.81 9.49 15.99
实施例64:(1RS)-1-[1-(3-氟-5-(三氟甲基)苄氧基甲基)茚满-1-基]哌嗪二盐酸盐
按照实施例1的方法，从制备例1的化合物和3-氟-5-(三氟甲基)苄基溴开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 54.89 5.44 5.82 14.73
实测值 54.78 5.58 5.79 14.65
实施例65:(1RS)-1-(1-哌嗪基)-N-[3-(三氟甲基)苄基]-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例1的化合物和3-(三氟甲基)苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 55.47 5.50 8.82 14.88
实测值 56.07 5.78 8.79 14.73
实施例66:(1RS)-1-(1-哌嗪基)-N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例1的化合物和N-甲基-3-(三氟甲基)苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 56.33 5.76 8.57 14.46
实测值 56.10 5.78 8.47 14.72
实施例67:N-(3，5-二氯苄基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-甲基-3，5-二氯苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 53.79 5.54 8.55 28.87
实测值 54.52 5.50 8.68 27.84
实施例68:(1RS)-N-(3，5-二氟苄基)-N-甲基-1-(1-(哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例1的化合物和N-甲基-3，5-二氟苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 57.65 5.94 9.17 15.47
实测值 57.73 6.29 9.06 15.71
实施例69:(1RS)-N-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基)-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例1的化合物和N-甲基-3-氟-5-(三氟甲基)苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 54.34 5.35 8.27 13.95
实测值 53.78 5.68 8.11 14.83
实施例70:(1RS)-1-[1-(3，5-二氟苄氧基甲基)茚满-1-基]哌嗪二盐酸盐
按照实施例1的方法，从制备例1的化合物和3，5-二氟苄基溴开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 58.47 6.08 6.49 16.44
实测值 58.36 6.04 6.49 16.30
实施例71:N-(3，5-二溴苄基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-甲基-3，5-二溴苄胺开始，获得预期的产物。
质谱法:ESI:[M+H]+m/z 506.0
实施例72:N-[3-(三氟甲基)苄基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-甲基-3-(三氟甲基)苄胺开始，获得预期的产物。
质谱法:ESI:[M+H]+m/z 418.2
实施例73:N-(3，5-二氟苄基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-甲基-3，5-二氟苄胺开始，获得预期的产物。
质谱法:ESI:[M+H]+m/z 386.2
实施例74:N-(3，5-二甲基苄基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-甲基-3，5-二甲基苄胺开始，获得预期的产物。
质谱法:ESI:[M+H]+m/z 378.3
实施例75:N-苄基-N-甲基-[2-(1-哌嗪基)茚满-2-基]甲胺三盐酸盐
按照实施例6的方法，从实施例7的化合物开始，获得预期的产物。
质谱法:ESI:[M+H]+m/z 336.2
实施例76:N-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和3-氟-5-(三氟甲基)苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 53.45 5.10 8.50 14.34
实测值 53.55 5.29 8.73 13.74
实施例77:N-(3，5-二氟苄基)-N-甲基-[2-(1-哌嗪基)茚满-2-基]-甲胺三盐酸盐
按照实施例6的方法，从实施例73的化合物开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 54.95 6.29 8.74 22.12
实测值 54.98 6.49 8.51 22.00
实施例78:N-3，5-(二甲基苄基)-N-甲基-[2-(1-哌嗪基)茚满-2-基]-甲胺三盐酸盐
按照实施例6的方法，从实施例74的化合物开始，获得预期的产物。
质谱法:ESI:IM+H]+m/z 364.3
实施例79:N-3，5-(二氯苄基)-N-甲基-[2-(1-哌嗪基)茚满-2-基]-甲胺三盐酸盐
按照实施例6的方法，从实施例67的化合物开始，获得预期的产物。
质谱法:ESI:[M+H]+m/z 404.2
实施例80:N-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-甲基-3-氟-5-(三氟甲基)苄胺开始，获得预期的产物。
质谱法:ESI:[M+H]+m/z 436.2
实施例81:N-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-N-甲基-[2-(1-哌嗪基)-茚满-2-基]甲胺二盐酸盐
按照实施例6的方法，从实施例80的化合物开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 55.88 5.91 8.50 14。34
实测值 55.50 6.32 7.98 14.47
实施例82:N-[3-(三氟甲基)苄基]-N-甲基-[2-(1-哌嗪基)-茚满-2-基]甲胺二盐酸盐
按照实施例6的方法，从实施例72的化合物开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 57.99 6.35 8.82 14.88
实测值 57.60 6.70 8.59 14.33
实施例83:N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-甲基-[2-(1-哌嗪基)-茚满-2-基]甲胺二盐酸盐
按照实施例6的方法，从实施例60的化合物开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 52.95 5.37 7.72 13.02
实测值 52.87 5.80 7.42 12.74
实施例84:(1RS)-N-(3，5-二溴苄基)-N-乙基-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例1的化合物和N-乙基-3，5-二溴苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％CI
计算值 46.49 4.92 7.07 11.93
实测值 46.42 5.16 6.96 11.59
实施例85:(1RS)-N-(3，5-二氯苄基)-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例1的化合物和N-甲基-3，5-二氯苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 53.79 5.54 8.55 28.87
实测值 54.22 5.61 8.67 29.81
实施例86:(1α)-N-(3，5-二甲基苄基)-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
步骤A:(1α)-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酸苄基酯
用手性HPLC柱分离实施例1步骤A中获得的化合物，获得的第一种对映异构体为预期的化合物。
步骤B:(1α)-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酸
按照制备例1步骤F中描述的方法，从上述步骤A的化合物开始，获得预期的产物。
步骤C:(1α)-N-(3，5-二甲基苄基)-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从上述步骤B的化合物和3，5-二甲基苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 63.30 7.16 9.63 16.25
实测值 62.93 7.30 9.50 16.40
实施例87:(1β)-N-(3，5-二甲基苄基)-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
步骤A:(1β)-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酸
按照制备例1步骤F中描述的方法，从实施例86步骤A中分离的第二种对映异构体开始，获得预期的产物。
步骤B:(1β)-N-(3，5-二甲基苄基)-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从上述步骤A的化合物和3，5-二甲基苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 63.30 7.16 9.63 16.25
实测值 63.46 7.24 9.61 16.77
实施例88:N-(3，5-二溴苄基)-N-甲基-[2-(1-哌嗪基)茚满-2-基]-甲胺二盐酸盐
按照实施例6的方法，从实施例71的化合物开始，获得预期的产物。
质谱法:ESI:[M+H]+m/z 492.1
实施例89:(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
步骤A:(1α)-N-[(1RS)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺
按照实施例4步骤A中描述的方法，从实施例86步骤B中获得的化合物和(RS)-1-(3，5-二甲基苯基)乙胺开始，获得预期的产物。
步骤B:(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺
步骤A中获得的非对映异构体混合物经硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷/乙酸乙酯)，获得预期的产物。
步骤C:(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B中描述的方法，从上述步骤B中获得的化合物开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 63.99 7.38 9.33 15.74
实测值 63.16 7.59 9.09 15.93
实施例90:(1α)-N-[(1β’)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B中描述的方法，从实施例89步骤B中分离的第二种非对映异构体开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 63.99 7.38 9.33 15.74
实测值 64.35 7.60 9.39 15.45
实施例91:(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
步骤A:(1β)-N-[(1RS)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺
按照实施例4步骤A中描述的方法，从实施例87步骤A中获得的化合物和(RS)-1-(3，5-二甲基苯基)乙胺开始，获得预期的产物。
步骤B:(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺
步骤A中获得的非对映异构体混合物经硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷/乙酸乙酯)，获得预期的产物。
步骤C:(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B中描述的方法，从上述步骤B中获得的化合物开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 63.99 7.38 9.33 15.74
实测值 64.49 7.75 9.57 15.33
实施例92:(1β)-N-[(1β’)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B中描述的方法，从实施例91步骤B中分离的第二种非对映异构体开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 63.99 7.38 9.33 15.74
实测值 64.00 7.66 9.31 16.13
实施例93:(1RS)-N-(3，5-二甲基苄基)-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例1的化合物和N-甲基-3，5-二甲基苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％C]
计算值 63.99 7.38 9.33 15.75
实测值 64.79 7.38 9.57 14.78
实施例94:(1α)-N-[(1S)-2-羟基-1-苯乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
步骤A:(1RS)-N-[(1S)-2-羟基-1-苯乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺
按照实施例4步骤A中描述的方法，从制备例1的化合物和(S)-2-苯基乙醇胺(glycinol)开始，获得预期的产物。
步骤B:(1α)-N-[(1S)-2-羟基-1-苯乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺
步骤A中获得的非对映异构体混合物经硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷/乙酸乙酯)分离，获得预期的产物。
步骤C:(1α)-N-[(1S)-2-羟基-1-苯乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B中描述的方法，从上述步骤B中获得的化合物开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 60.27 6.67 9.58 16.17
实测值 59.95 6.43 9.35 16.25
实施例95:(1β)-N-[(1S)-2-羟基-1-苯乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B中描述的方法，从实施例94步骤B中分离的第二种非对映异构体开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 60.27 6.67 9.58 16.17
实测值 59.95 6.64 9.50 16.42
实施例96:N-[(1R)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和(R)-1-(3，5-二甲基苯基)乙胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 63.99 7.38 9.33 15.74
实测值 64.34 7.04 9.45 16.22
实施例97:N-{[2-(1-哌嗪基)茚满-2-基]甲基}-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺二盐酸盐
步骤A:2-叠氮甲基-2-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-2-茚满
根据J.Org Chem.1993，58，5886-5888中描述的方法，使实施例3步骤A中获得的化合物和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)和1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)反应，然后经硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷/乙酸乙酯98/2)纯化。
IR:N3:2095cm-1 CO:1692cm-1
步骤B:2-氨甲基-2-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-2-茚满
将2.35mmol上述步骤A获得的化合物溶于80ml四氢呋喃中，然后加入2.59mmol三苯膦，搅拌1/4小时。然后加入10ml水，继续搅拌24小时。蒸出溶剂后，产物经硅胶色谱纯化(洗脱剂:二氯甲烷/甲醇/氨85/15/1)，获得预期的产物。
步骤C:N-{[2-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基)茚满-2-基]甲基}-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺
将2mol上述步骤B中获得的胺溶于15ml四氢呋喃中，然后冷却至0℃，滴加2mmol 3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰氯在5ml四氢呋喃中的溶液。然后搅拌1小时，蒸出溶剂，将残余物重溶于二氯甲烷中，连续用碳酸氢钠溶液、10％柠檬酸溶液和水洗涤。蒸发并经硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷/乙酸乙酯98/2)后，回收预期的产物。
步骤D:N-{[2-(1-哌嗪基)茚满-2-基]甲基}-3，5-二(三氟甲基)-苯甲酰胺二盐酸盐
按照实施例1步骤D中描述的方法，从上述步骤C中获得的化合物开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 50.75 4.63 7.72 13.03
实测值 51.52 4.84 7.72 12.72
实施例98:N-[(1α)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和(1α)-1-(3，5-二溴苯基)乙胺开始，获得预期的产物。
熔点:178-180℃
实施例99:N-[(1S)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和(S)-1-(3，5-二甲基苯基)乙胺开始，获得预期的产物。
熔点:175℃
实施例100:N-[(1β)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和(1β)-1-(3，5-二溴苯基)乙胺开始，获得预期的产物。
熔点:192-194℃
实施例101:(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)茚满甲酰胺二盐酸盐
步骤A:(1α’)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙胺
使用(L)-酒石酸将(1RS)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙胺转化成盐，将如此获得的非对映异构体混合物分离，然后将两种非对映异构体的每种再转化成碱。
由此获得的第一种对映异构体即为预期的产物。
步骤B:(1RS)-N-[(1α’)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基]-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤A描述的方法，从制备例1的化合物和上述步骤A中获得的化合物开始，获得预期的产物。
步骤C:(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基]-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
步骤B中获得的非对映异构体混合物经硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷/乙酸乙酯)分离，获得预期的产物.
步骤D:(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B描述的方法，从上述步骤C中获得的化合物开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 51.62 4.87 7.53 12.70
实测值 52.46 5.10 7.50 12.06
实施例102:(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B描述的方法，从实施例101步骤C中分离的第二种非对映异构体开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 51.62 4.87 7.53 12.70
实测值 51.97 5.00 7.38 11.79
实施例103:(1α)-N-[(1β’)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)茚满甲酰胺二盐酸盐
步骤A:(1β’)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙胺
预期的产物为实施例101步骤A中获得的第二种对映异构体。
步骤B:(1RS)-N-[(1β’)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基]-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤A描述的方法，从制备例1的化合物和上述步骤A中获得的化合物开始，获得预期的产物。
步骤C:(1α)-N-[(1β’)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基]-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
步骤B中获得的非对映异构体混合物经硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷/乙酸乙酯)分离，获得预期的产物。
步骤D:(1α)-N-[(1β’)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B描述的方法，从上述步骤C中获得的化合物开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 51.62 4.87 7.53 12.70
实测值 51.05 4.68 7.24 12.25
实施例104:(1β)-N-[(1β’)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B描述的方法，从实施例103步骤C中分离的第二种非对映异构体开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 51.62 4.87 7.53 12.70
实测值 52.43 5.16 7.52 11.94
实施例105:1-[(1RS)-1-(3-溴-5-氟苄氧基甲基)-茚满-1-基]-哌嗪二盐酸盐
按照实施例1的方法，从制备例1的化合物和3-溴-5-氟苄基溴开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 51.24 5.32 5.69 14.40
实测值 51.96 5.28 5.56 14.36
实施例106:1-[(1RS)-1-(3-氯-5-氟苄氧基甲基)-茚满-1-基]-哌嗪二盐酸盐
按照实施例1的方法，从制备例1的化合物和3-氯-5-氟苄基溴开始，获得预期的产物。
质谱法:ESI(H2O/CH3CN):[M+H]+m/z 375.2Th
实施例107:1-[2-(3，5-二氟苄氧基甲基)-茚满-2-基]-哌嗪二盐酸盐
按照实施例1的方法，从制备例2的化合物和3，5-二氟苄基溴开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 58.47 6.08 6.49 16.44
实测值 58.49 6.07 6.47 17.04
实施例108:N-[(1S)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-[(1S)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-N-甲基胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 64.65 7.60 9.05 15.27
实测值 64.66 7.66 9.29 15.18
实施例109:N-[(1R)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-[(1R)-1-(3，5-二甲基苯基)乙基]-N-甲基胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 64.65 7.60 9.05 15.27
实测值 64.66 7.66 9.29 15.18
实施例110:1-[2-(3-溴-5-氟苄氧基甲基)茚满-2-基]哌嗪二盐酸盐
按照实施例1的方法，从制备例2的化合物和3-溴-5-氟苄基溴开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 51.24 5.32 5.69 14.40
实测值 51.37 5.33 5.67 14.72
实施例111:N-[(1R)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和(1R)-1-(3，5-二氯苯基)乙胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 53.79 5.54 8.55 28.87
实测值 54.58 5.55 8.45 28.63
实施例112:1-[2-(3-氟-5-(三氟甲基)苄氧基甲基)茚满-2-基]哌嗪二盐酸盐
按照实施例1的方法，从制备例2的化合物和3-氟-5-(三氟甲基)苄基溴开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 54.89 5.44 5.82 14.7.3
实测值 55.40 5.53 5.69 14.90
实施例113:N-[(1S)-1-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和(1S)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 51.62 4.87 7.53 12.70
实测值 51.10 4.77 7.22 12.30
实施例114:1-[2-(3-氯-5-氟苄氧基甲基)茚满-2-基]哌嗪二盐酸盐
按照实施例1的方法，从制备例2的化合物和3-氯-5-氟苄基溴开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 56.33 5.85 6.26 23.75
实测值 56.40 6.00 6.25 23.67
实施例115:(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)茚满甲酰胺二盐酸盐
步骤A:(1α’)-1-(3，5-二溴苯基)乙胺
使用(L)-酒石酸将(1RS)-1-[3，5-二溴苯基]乙胺转化成盐，将由此获得的非对映异构体混合物分离，然后将两种非对映异构体的每种再转化成碱。
由此获得的第一种对映异构体为预期的产物。
步骤B:(1RS)-N-[(1α’)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤A描述的方法，从制备例1的化合物和上述步骤A中获得的化合物开始，获得预期的产物。
步骤C:(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
步骤B中获得的非对映异构体混合物经硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷/乙酸乙酯)分离，获得预期的产物。
步骤D:(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B描述的方法，从上述步骤C中获得的化合物开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 45.54 4.69 7.24 12.22
实测值 45.94 4.77 7.02 11.32
实施例116:(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B描述的方法，从实施例115步骤C中分离的第二种非对映异构体开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 45.54 4.69 7.24 12.22
实测值 45.58 4.80 6.98 11.64
实施例117:(1α)-N-[(1β’)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)茚满甲酰胺二盐酸盐
步骤A:(1β’)-1-[3，5-二溴苯基]乙胺
预期的产物是实施例115步骤A中获得的第二种对映异构体。
步骤B:(1RS)-N-[(1β’)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤A描述的方法，从制备例1的化合物和上述步骤A中获得的化合物开始，获得预期的产物。
步骤C:(1α)-N-[(1β’)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
步骤B中获得的非对映异构体混合物经硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷/乙酸乙酯)分离，获得预期的产物。
步骤D:(1α)-N-[(1β’)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B描述的方法，从上述步骤C中获得的化合物开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 45.54 4.69 7.24 12.22
实测值 45.70 4.76 7.06 11.08
实施例118:(1β)-N-[(1β’)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B描述的方法，从实施例117步骤C中分离的第二种非对映异构体开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 45.54 4.69 7.24 12.22
实测值 45.53 4.56 7.10 12.08
实施例119:N-[(1α)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
步骤A:N-[(1RS)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-甲基-1-(3，5-二氯苯基)-乙胺开始，获得预期的产物。
步骤B:N-[(1α)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺
对上述步骤中获得的外消旋化合物进行手性相HPLC色谱，分离上述步骤中获得的化合物。
预期的产物即由此分离的第一种对映异构体。
步骤C:N-[(1α)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
用盐酸将上述步骤中获得的化合物转化成盐，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 54.67 5.78 8.32 14.03
实测值 54.73 5.88 8.26 13.89
实施例120:N-[(1β)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
用盐酸将实施例119步骤B中分离的第二种对映异构体转化成盐，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 54.67 5.78 8.32 14.03
实测值 54.95 5.96 8.15 13.41
实施例121:N-[(1α)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
步骤A:N-[(1RS)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和1-(3，5-二氟苯基)-乙胺开始，获得预期的产物。
步骤B:N-I(1α)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺
对上述步骤中获得的外消旋化合物进行手性相HPLC色谱，分离上述步骤中获得的化合物。
预期的产物即由此分离的第一种对映异构体。
步骤C:N-[(1α)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
用盐酸将上述步骤中获得的化合物转化成盐，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 57.65 5.94 9.17 15.47
实测值 57.87 5.86 9.08 15.47
实施例122:N-[(1β)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
用盐酸将实施例121步骤B中分离的第二种对映异构体转化成盐，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 57.65 5.94 9.17 15.47
实测值 58.30 5.88 9.14 15.61
实施例123:(1α)-N-{(1RS)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从实施例86步骤B中获得的化合物和(RS)-N-甲基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 52.46 5.11 7.34 12.39
实测值 52.16 5.37 6.93 11.94
实施例124:(1β)-N-{(1RS)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从实施例87步骤A中获得的化合物和(RS)-N-甲基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 52.46 5.11 7.34 12.39
实测值 52.99 5.15 7.20 12.21
实施例125:(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
步骤A:(1α)-N-[(1RS)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺
按照实施例4步骤A中描述的方法，从实施例86步骤B中获得的化合物和(RS)-1-(3，5-二氟苯基)乙胺开始，获得预期的产物。
步骤B:(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺
步骤A中获得的非对映异构体混合物经硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷/乙酸乙酯)，获得预期的产物。
步骤C:(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B中描述的方法，从上述步骤B中获得的化合物开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 57.65 5.94 9.17 15.47
实测值 57.22 6.30 8.85 15.62
实施例126:(1α)-N-[(1β’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B中描述的方法，从实施例125步骤B中分离的第二种非对映异构体开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 57.65 5.94 9.17 15.47
实测值 57.15 6.31 8.84 15.38
实施例127:(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
步骤A:(1β)-N-[(1RS)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺
按照实施例4步骤A中描述的方法，从实施例87步骤A中获得的化合物和(RS)-1-(3，5-二氟苯基)乙胺开始，获得预期的产物。
步骤B:(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺
步骤A中获得的非对映异构体混合物经硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷/乙酸乙酯)，获得预期的产物。
步骤C:(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B中描述的方法，从上述步骤B中获得的化合物开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 57.65 5.94 9.17 15.47
实测值 57.38 6.36 8.88 15.69
实施例128:(1β)-N-[(1β’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B中描述的方法，从实施例127步骤B中分离的第二种非对映异构体开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 57.65 5.94 9.17 15.47
实测值 57.38 6.33 8.87 15.34
实施例129:N-(3-氯-5-氟苄基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和3-氯-5-氟苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 54.74 5.47 9.12 15.39
实测值 55.24 5.61 9.06 15.29
实施例130:N-[(1S)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和(1S)-1-[3，5-二氯苯基]乙胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 53.79 5.54 8.55 28.87
实测值 54.53 5.59 8.52 28.80
实施例131:(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-茚满甲酰胺二盐酸盐
步骤A:(1α)-N-[(1RS)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺
按照实施例4步骤A中描述的方法，从实施例86步骤B中获得的化合物和(RS)-1-(3，5-二氯苯基)乙胺开始，获得预期的产物。
步骤B:(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺
步骤A中获得的非对映异构体混合物经硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷/乙酸乙酯)，获得预期的产物。
步骤C:(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B中描述的方法，从上述步骤B中获得的化合物开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 53.79 5.54 8.55 28.87
实测值 54.21 5.69 8.04 28.87
实施例132:(1α)-N-[(1β’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B中描述的方法，从实施例131步骤B中分离的第二种非对映异构体开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 53.79 5.54 8.55 28.87
实测值 54.26 5.40 8.04 28.03
实施例133:(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
步骤A:(1β)-N-[(1RS)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺
按照实施例4步骤A中描述的方法，从实施例87步骤A中获得的化合物和(RS)-1-(3，5-二氯苯基)乙胺开始，获得预期的产物。
步骤B:(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺
步骤A中获得的非对映异构体混合物经硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷/乙酸乙酯)，获得预期的产物。
步骤C:(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B中描述的方法，从上述步骤B中获得的化合物开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 53.79 5.54 8.55 28.87
实测值 54.00 5.54 8.08 28.19
实施例134:(1β)-N-[(1β’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B中描述的方法，从实施例133步骤B中分离的第二种非对映异构体开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 53.79 5.54 8.55 28.87
实测值 53.80 5.62 7.93 27.54
实施例135:N-(3-氯-5-氟苄基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-甲基-3-氯-5-氟苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 55.65 5.73 8.85 22.40
实测值 55.54 5.95 8.81 22.55
实施例136:N-[(1α)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
步骤A:N-[(1RS)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-甲基-1-(3，5-二氟苯基)乙胺开始，获得预期的产物。
步骤B:N-[(1α)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺
对上述步骤中获得的外消旋化合物进行手性相HPLC色谱，分离上述步骤中获得的化合物。
预期的产物即由此分离的第一种对映异构体。
步骤C:N-[(1α)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
用盐酸将上述步骤中获得的化合物转化成盐，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 58.48 6.19 8.89 15.01
实测值 57.93 6.09 8.62 15.18
实施例137:N-[(1β)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
用盐酸将实施例136步骤B中获得的第二种对映异构体转化成盐，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 58.48 6.19 8.89 15.01
实测值 57.83 6.35 8.64 15.56
实施例138:(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-茚满甲酰胺二盐酸盐
步骤A:(1α)-N-[(1RS)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-N-甲基-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺
按照实施例4步骤A中描述的方法，从实施例86步骤B中获得的化合物和(RS)-N-甲基-1-(3，5-二溴苯基)乙胺开始，获得预期的产物。
步骤B:(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-N-甲基-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺
步骤A中获得的非对映异构混合物经硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷/乙酸乙酯)，获得预期的产物。
步骤C:(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B中的方法，从上述步骤B中获得的化合物开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 46.49 4.92 7.07 11.93
实测值 46.62 5.05 6.78 11.01
实施例139:(1α)-N-[(1β’)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B中描述的方法，从实施例138步骤B中分离的第二种非对映异构体开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 46.49 4.92 7.07 11.93
实测值 46.14 5.05 6.65 11.14
实施例140:N-{(1α)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
步骤A:N-{(1RS)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-甲基-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-乙胺开始，获得预期的产物。
步骤B:N-{(1α)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺
对上述步骤中获得的外消旋化合物进行手性相HPLC色谱，分离上述步骤中获得的化合物。
预期的产物即由此分离的第一种对映异构体。
步骤C:N-{(1α)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
用盐酸将上述步骤中获得的化合物转化成盐，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 52.46 5.11 7.34 12.39
实测值 53.00 5.39 7.20 12.03
实施例141:N-{(1β)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙基}-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
用盐酸将实施例140步骤B中分离的第二种对映异构体转化成盐，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 56.03 5.27 7.84 6.61
实测值 56.54 5.44 7.66 6.49
实施例142:N-[(1R)-1-苯乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和(1R)-N-甲基-1-苯乙胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 63.30 7.16 9.63 16.25
实测值 63.25 7.34 9.35 16.78
实施例143:N-[(1S)-1-苯乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和(1S)-N-甲基-1-苯乙胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 63.30 7.16 9.63 16.25
实测值 63.81 7.29 9.48 16.72
实施例144:(1α)-N-[(1S)-1-苯乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从实施例86步骤B获得的化合物和(1S)-N-甲基-1-苯乙胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 63.30 7.16 9.63 16.25
实测值 62.68 7.29 9.25 16.04
实施例145:(1β)-N-[(1S)-1-苯乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从实施例87步骤A获得的化合物和(1S)-N-甲基-1-苯乙胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 63.30 7.16 9.63 16.25
实测值 63.51 7.54 9.47 16.06
实施例146:(1β)-N-[(1R)-1-苯乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从实施例87步骤A获得的化合物和(1R)-N-甲基-1-苯乙胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 63.30 7.16 9.63 16.25
实测值 63.63 7.67 9.68 15.51
实施例147:(1α)-N-[(1R)-1-苯乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从实施例86步骤B获得的化合物和(1R)-N-甲基-1-苯乙胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 63.30 7.16 9.63 16.25
实测值 62.87 7.16 9.06 15.95
实施例148:N-[(1α)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
步骤A:N-[(1RS)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-甲基-1-(3，5-二溴苯基)乙胺开始，获得预期的产物。
步骤B:N-[(1α)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺
对上述步骤中获得的外消旋化合物进行手性相HPLC色谱，分离上述步骤中获得的化合物。
预期的产物即由此分离的第一种对映异构体。
步骤C:N-[(1α)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
用盐酸将上述步骤中获得的化合物转化成盐，获得预期的产物。
质谱法:ESI:[M+H]+＝519.1
实施例149:N-[(1β)-1-(3，5-二溴苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
用盐酸将实施例148步骤B中分离的第二种对映异构体转化成盐，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 46.49 4.92 7.07 11.93
实测值 46.99 4.85 6.90 11.28
实施例150:(RS)-1-{2-[(1-(3，5-二甲基苯基)乙氧基)甲基]茚满-2-基}哌嗪二盐酸盐
步骤A:(RS)-4-(2-{[(3，5-二甲基苯甲酰基)氧基]甲基}茚满-2-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯
在0℃下，向4.8g实施例3步骤A中获得的化合物和2.16g3，5-二甲基-苯甲酸的10ml二氯甲烷溶液中加入2.76g1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和150mg二甲基氨基吡啶。在环境温度搅拌20小时后，蒸出溶剂，将残余物重溶于乙酸乙酯中，然后用水洗涤有机相，干燥，蒸发。所得残余物经硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷/乙酸乙酯92.5/7.5)纯化，获得预期的产物。
熔点:139℃
步骤B:4-[2-({[1-(3，5-二甲基苯基)乙烯基]氧基}甲基)茚满-2-基]-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯
向4.55g上述步骤中获得的产物溶于40ml四氢呋喃的溶液中加入19.4ml1M二甲基二茂钛的甲苯溶液。然后在氮气下加热回流混合物。回流下搅拌6小时后，再加入9.7ml二茂钛溶液，继续回流18小时。回至环境温度后，加入300ml戊烷，过滤混合物。蒸发滤液，然后残余物经硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷/乙酸乙酯90/10)，获得预期的产物。
熔点:128℃
步骤C:(RS)-4-(2-{[1-(3，5-二甲基苯基)乙氧基]甲基}茚满-2-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯
脱气后，向1.6g上述步骤中获得的产物溶于40ml甲苯和20ml无水乙醇的溶液中加入165mg(5％摩尔)三(三苯基膦)氯化铑。然后在环境温度和大气压下将混合物氢化20小时。蒸出溶剂并经硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷/乙酸乙酯80/20)后，获得预期的产物。
IR:>＝CO 1688cm-1
步骤D:(RS)-1-{2-[(1-(3，5-二甲基苯基)乙氧基)甲基]茚满-2-基}哌嗪二盐酸盐
使上述步骤中获得的化合物与盐酸反应，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 65.90 7.83 6.40 16.21
实测值 66.36 8.34 6.43 15.98
实施例151:1-{2-[((1α)-1-(3，5-二氯苯基)乙氧基)甲基]茚满-2-基}哌嗪二盐酸盐
步骤A:(RS)-4-(2-{[1-(3，5-二氯苯基)乙氧基]甲基}茚满-2-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯
按照实施例150步骤A至C中描述的方法，将步骤A中的3，5-二甲基苯甲酸用3，5-二氯苯甲酸代替，获得预期的产物。
步骤B:4-(2-{[(1α)-1-(3，5-二氯苯基)乙氧基]甲基}茚满-2-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯
对上述步骤中获得的外消旋化合物进行手性相HPLC色谱，分离上述步骤中获得的化合物。
预期的产物即由此分离的第一种对映异构体。
步骤C:1-{2-[((1α)-1-(3，5-二氯苯基)乙氧基)甲基]茚满-2-基}哌嗪二盐酸盐
使上述步骤中获得的化合物与盐酸反应，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 55.25 5.90 5.86 29.65
实测值 55.17 6.29 5.65 28.95
实施例152:1-{2-[((1β)-1-(3，5-二氯苯基)乙氧基)甲基]茚满-2-基}哌嗪二盐酸盐
使实施例151步骤B中分离的第二种对映异构体与盐酸反应，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 55.25 5.90 5.86 29.65
实测值 55.63 6.24 5.65 29.48
实施例153:1-{(1α)-1-[((1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙氧基)甲基]茚满-1-基}哌嗪二盐酸盐
步骤A:(1α)-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-羟甲基茚满
通过手性HPLC柱分离实施例1步骤B中获得的化合物，得到的第一种对映异构体为预期的化合物。
步骤B:4-((1α)-1-{[(1RS)-1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]甲基}茚满-1-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯
按照实施例150步骤A至C中描述的方法，从上述步骤中获得的化合物和3，5-二氟苯甲酸开始，获得预期的化合物。
步骤C:4-((1α)-1-{[(1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]甲基}茚满-1-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯
经硅胶色谱分离上述步骤获得的化合物。预期的产物为由此分离的第一种非对映异构体。
步骤D:1-{(1α)-1-[((1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙氧基)甲基]茚满-1-基}哌嗪二盐酸盐
使上述步骤获得的化合物与盐酸反应，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 59.33 6.34 6.29 15.92
实测值 60.09 6.38 5.88 16.00
实施例154:1-{(1α)-1-[((1β’)-1-(3，5-二氟苯基)乙氧基)甲基]茚满-1-基}哌嗪二盐酸盐
使实施例153步骤C中分离的第二种非对映异构体与盐酸反应，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 59.33 6.34 6.29 15.92
实测值 58.86 6.18 6.05 15.85
实施例155:1-{(1β)-1-[((1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙氧基)甲基]茚满-1-基}哌嗪二盐酸盐
步骤A:(1β)-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-羟甲基茚满
通过手性HPLC柱分离实施例1步骤B中获得的化合物，获得的第二种对映异构体为预期的产物。
步骤B:4-((1β)-1-{[(1RS)-1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]甲基}茚满-1-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯
按照实施例150步骤A至C中描述的方法，从上述步骤中获得的化合物和3，5-二氟苯甲酸开始，获得预期的化合物。
步骤C:4-((1β)-1-{[(1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙氧基]甲基}茚满-1-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯
经硅胶色谱分离上述步骤获得的化合物。预期的产物为由此分离的第一种非对映异构体。
步骤D:1-{(1β)-1-[((1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙氧基)甲基]茚满-1-基}哌嗪二盐酸盐
使上述步骤获得的化合物与盐酸反应，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 59.33 6.34 6.29 15.92
实测值 58.91 6.38 6.12 16.07
实施例156:1-{((1β)-1-[(1β’)-1-(3，5-二氟苯基)乙氧基)甲基]茚满-1-基}哌嗪二盐酸盐
使实施例155步骤C中分离的第二种非对映异构体与盐酸反应，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 59.33 6.34 6.29 15.92
实测值 59.58 6.41 5.93 15.94
实施例157:1-{2-[((1α)-1-(3，5-二溴苯基)乙氧基)甲基]茚满-2-基}哌嗪二盐酸盐
步骤A:(RS)-4-(2-{[1-(3，5-二溴苯基)乙氧基]甲基}茚满-2-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯
按照实施例150步骤A至C中描述的方法，将步骤A中的3，5-二甲基苯甲酸用3，5-二溴苯甲酸代替，获得预期的产物。
步骤B:4-(2-{[(1α)-1-(3，5-二溴苯基)乙氧基]甲基}茚满-2-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯
对上述步骤中获得的外消旋化合物进行手性相HPLC色谱，分离上述步骤中获得的化合物。
预期的产物即由此分离的第一种对映异构体。
步骤C:1-{2-[((1α)-1-(3，5-二溴苯基)乙氧基)甲基]茚满-2-基}哌嗪二盐酸盐
使上述步骤获得的化合物与盐酸反应，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 46.59 4.98 4.94 12.50
实测值 47.21 4.73 4.95 12.54
实施例158:1-{2-[((1β)-1-(3，5-二溴苯基)乙氧基)甲基]茚满2-基}哌嗪二盐酸盐
使实施例157步骤B中分离的第二种对映异构体与盐酸反应，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 46.59 4.98 4.94 12.50
实测值 46.73 4.70 4.95 12.70
实施例159:1-{(1α)-1-[((1α’)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基)甲基]-茚满-1-基}哌嗪二盐酸盐
步骤A:4-((1α)-1-{[(1RS)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]甲基}茚满-1-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯
按照实施例150步骤A至C中描述的方法，从实施例153步骤A获得的化合物和3，5-二(三氟甲基)苯甲酸开始，获得预期的化合物。
步骤B:4-((1α)-1-{[(1α’)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]甲基}茚满-1-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯
经硅胶色谱分离上述步骤获得的化合物。预期的产物为由此分离的第一种非对映异构体。
步骤C:1-{(1α)-1-[((1α’)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基)甲基]茚满-1-基}哌嗪二盐酸盐
使上述步骤获得的化合物与盐酸反应，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 52.85 5.17 5.14 13.00
实测值 52.93 5.38 5.00 13.11
实施例160:1-{(1α)-1-[((1β’)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基)甲基]-茚满-1-基}哌嗪二盐酸盐
使实施例159步骤B中分离的第二种非对映异构体与盐酸反应，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 52.85 5.17 5.14 13.00
实测值 53.35 5.16 5.09 12.63
实施例161:1-{(1β)-1-[((1α’)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基)甲基]-茚满-1-基}哌嗪二盐酸盐
步骤A：4-((1β)-1-{[(1RS)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]甲基}茚满-1-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯
按照实施例150步骤A至C中描述的方法，从实施例155步骤A获得的化合物和3，5-二(三氟甲基)苯甲酸开始，获得预期的化合物。
步骤B:4-((1β)-1-{[(1α’)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]甲基}茚满-1-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯
经硅胶色谱分离上述步骤获得的化合物。预期的产物为由此分离的第一种非对映异构体。
步骤C:1-{(1β)-1-[((1α’)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基)甲基]-茚满-1-基}哌嗪二盐酸盐
使上述步骤获得的化合物与盐酸反应，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 52.85 5.17 5.14 13.00
实测值 52.96 5.19 4.91 12.76
实施例162:1-{(1β)-1-I((1β’)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基)甲基]-茚满-1-基}哌嗪二盐酸盐
使实施例161步骤B中分离的第二种非对映异构体与盐酸反应，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 52.85 5.17 5.14 13.00
实测值 53.37 5.18 4.94 12.78
实施例163:(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
步骤A:(1α)-N-[(1RS)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-甲基-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺
按照实施例4步骤A中描述的方法，从实施例86步骤B中获得的化合物和(RS)-N-甲基-1-(3，5-二氟苯基)乙胺开始，获得预期的产物。
步骤B:(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-甲基-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺
步骤A中获得的非对映异构体混合物经硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷/乙酸乙酯)，获得预期的产物。
步骤C:(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B中描述的方法，从上述步骤B中获得的化合物开始，获得预期的产物。
质谱法ESI/FIA/HR和MS/MS:[M+H]+＝400
实施例164:(1α)-N-[(1β’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B中描述的方法，从实施例163步骤B中分离的第二种非对映异构体开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 58.48 6.19 8.89 15.01
实测值 57.89 5.96 8.43 15.40
实施例165:(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
步骤A:(1β)-N-[(1RS)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-甲基-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺
按照实施例4步骤A中描述的方法，从实施例87步骤A中获得的化合物和(RS)-N-甲基-1-(3，5-二氟苯基)乙胺开始，获得预期的产物。
步骤B:(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-甲基-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺
步骤A中获得的非对映异构体混合物经硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷/乙酸乙酯)，获得预期的产物。
步骤C:(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B中描述的方法，从上述步骤B中获得的化合物开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 58.48 6.19 8.89 15.01
实测值 58.31 5.95 8.40 14.17
实施例166:(1β)-N-[(1β’)-1-(3，5-二氟苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B中描述的方法，从实施例165步骤B中分离的第二种非对映异构体开始，获得预期的产物。
质谱法ESI/FIA/HR和MS/MS:[M+H]+＝400
实施例167:(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
步骤A:(1α)-N-[(1RS)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺
按照实施例4步骤A中描述的方法，从实施例86步骤B中获得的化合物和(RS)-N-甲基-1-(3，5-二氯苯基)乙胺开始，获得预期的产物。
步骤B:(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺
步骤A中获得的非对映异构体混合物经硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷/乙酸乙酯)，获得预期的产物。
步骤C:(1α)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B中描述的方法，从上述步骤B中获得的化合物开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 54.67 5.78 8.32 14.03
实测值 55.18 5.79 8.06 12.57
实施例168:(1α)-N-[(1β’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B中描述的方法，从实施例167步骤B中分离的第二种非对映异构体开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 54.67 5.78 8.32 14.03
实测值 53.93 5.78 7.90 14.03
实施例169:(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
步骤A:(1β)-N-[(1RS)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺
按照实施例4步骤A中描述的方法，从实施例87步骤A中获得的化合物和(RS)-N-甲基-1-(3，5-二氯苯基)乙胺开始，获得预期的产物。
步骤B:(1β)-N-I(1α’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺
步骤A中获得的非对映异构体混合物经硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷/乙酸乙酯)，获得预期的产物。
步骤C:(1β)-N-[(1α’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B中描述的方法，从上述步骤B中获得的化合物开始，获得预期的产物。
质谱法ESI/FIA/HR和MS/MS:[M+H]+＝432。
实施例170:(1β)-N-[(1β’)-1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B中描述的方法，从实施例169步骤B中分离的第二种非对映异构体开始，获得预期的产物。
质谱法ESI/FIA/HR和MS/MS:IM+H]+＝432。
实施例171:1-{2-[((1RS)-1-(3，5-二氟苯基)乙氧基)甲基]茚满-2-基}哌嗪二盐酸盐
按照实施例150的方法，将步骤A中的3，5-二甲基苯甲酸用3，5-二氟苯甲酸代替，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 59.33 6.34 6.29 15.92
实测值 59.46 6.61 6.15 15.40
实施例172:1-{2-[((1RS)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基)甲基]茚满-2-基}哌嗪二盐酸盐
按照实施例150的方法，将步骤A中的3，5-二甲基苯甲酸用3，5-二(三氟甲基)苯甲酸代替，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 52.85 5.17 5.14 13.00
实测值 52.82 5.14 5.05 12.77
实施例173:1-{2-[((1α)-1-苯基乙氧基)甲基]茚满-2-基}哌嗪二盐酸盐
步骤A:(RS)-4-(2-{[1-苯基乙氧基]甲基}茚满-2-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯
按照实施例150步骤A至C中描述的方法，将步骤A中的3，5-二甲基苯甲酸用苯甲酸代替，获得预期的产物。
步骤B:4-(2-{[(1α)-1-苯基乙氧基]甲基}茚满-2-基)-1-哌嗪甲酸叔-丁基酯
对上述步骤中获得的外消旋化合物进行手性相HPLC色谱，分离上述步骤中获得的化合物。
预期的产物即由此分离的第一种对映异构体。
步骤C:1-{2-[((1α)-1-苯基乙氧基)甲基]茚满-2-基}哌嗪二盐酸盐
使上述步骤获得的化合物与盐酸反应，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 64.54 7.39 6.84 17.32
实测值 60.57 6.80 5.99 17.32
实施例174:1-{2-[((1β)-1-苯基乙氧基)甲基]茚满-2-基}哌嗪二盐酸盐
使实施例173步骤B中分离的第二种对映异构体与盐酸反应，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 64.54 7.39 6.84 17.32
实测值 64.96 6.97 6.43 16.82
实施例175:1-[(1α)-1-(3，5-二氟苄氧基甲基)-茚满-1-基]哌嗪二盐酸盐
步骤A:(1α)-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-羟甲基茚满
按照实施例1步骤B中描述的方法，从实施例86步骤A获得的化合物开始，获得预期的产物。
步骤B:1-[(1α)-1-(3，5-二氟苄氧基甲基)茚满-1-基]哌嗪二盐酸盐
按照实施例1步骤C和D中描述的方法，从上述步骤获得的化合物和3，5-二氟苄基溴开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 58.47 6.08 6.49 16.44
实测值 58.67 6.17 6.27 16.52
实施例176:1-[(1β)-1-(3，5-二氟苄氧基甲基)-茚满-1-基]哌嗪二盐酸盐
步骤A:(1β)-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-羟甲基茚满
按照实施例1步骤B中描述的方法，从实施例86步骤A中分离的第二种对映异构体开始，获得预期的产物。
步骤B:1-[(1β)-1-(3，5-二氟苄氧基甲基)-茚满-1-基]哌嗪二盐酸盐
按照实施例1步骤C和D中描述的方法，从上述步骤获得的化合物和3，5-二氟苄基溴开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl0
计算值 58.47 6.08 6.49 16.44
实测值 58.37 6.24 6.17 16.40
实施例177:(1α)-N-(3，5-二氟苄基)-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从实施例86步骤B获得的化合物和N-甲基-3，5-二氟苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 57.65 5.94 9.17 15.47
实测值 57.21 5.99 8.36 15.47
实施例178:(1β)-N-(3，5-二氟苄基)-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从实施例87步骤A获得的化合物和N-甲基-3，5-二氟苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 57.65 5.94 9.17 15.47
实测值 58.14 6.16 8.84 14.96
实施例179:(1α)-N-(3，5-二氯苄基)-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从实施例86步骤B获得的化合物和N-甲基-3，5-二氯苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 53.79 5.54 8.55 28.87
实测值 53.17 6.03 8.18 29.05
实施例180:(1β)-N-(3，5-二氯苄基)-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从实施例87步骤A获得的化合物和N-甲基-3，5-二氯苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 53.79 5.54 8.55 28.87
实测值 54.00 5.49 8.07 29.08
实施例181:(1α)-N-(3-氯-5-氟苄基)-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从实施例86步骤B获得的化合物和N-甲基-3-氯-5-氟苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 55.65 5.73 8.85 22.40
实测值 55.21 6.19 8.46 22.33
实施例182:(1β)-N-(3-氯-5-氟苄基)-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从实施例87步骤A获得的化合物和N-甲基-3-氯-5-氟苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 55.65 5.73 8.85 22.40
实测值 55.10 6.11 8.45 22.08
实施例183:N-[(1α)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺盐酸盐
步骤A:N-[(1RS)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-甲基-1-(3-氯-5-氟苯基)-乙胺开始，获得预期的产物。
步骤B:N-[(1α)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺
对上述步骤中获得的外消旋化合物进行手性相HPLC色谱，分离上述步骤中获得的化合物。
预期的产物即由此分离的第一种对映异构体。
步骤C:N-[(1α)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺盐酸盐
用盐酸将上述步骤中获得的化合物转化成盐，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 58.70 6.10 8.93 18.83
实测值 58.82 6.22 8.81 18.73
实施例184:N-[(1β)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺盐酸盐
用盐酸将实施例183步骤B中分离的第二种对映异构体转化成盐，获得预期的化合物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 58.70 6.10 8.93 18.83
实测值 59.03 6.23 8.78 19.38
实施例185:(1α)-N-[(1α’)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
步骤A:(1α)-N-[(1RS)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-N-甲基-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺
按照实施例4步骤A描述的方法，从实施例86步骤B中获得的化合物和(RS)-N-甲基-1-(3-氯-5-氟苯基)-乙胺开始，获得预期的产物。
步骤B:(1α)-N-[(1α’)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-N-甲基-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺
步骤A获得的非对映异构体混合物经硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷/乙酸乙酯)，获得预期的产物。
步骤C:(1α)-N-[(1α’)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B中描述的方法，从上述步骤B获得的化合物开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 56.51 5.98 8.60 21.76
实测值 57.14 6.01 8.47 20.75
实施例186:(1α)-N-[(1β’)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B中描述的方法，从实施例185步骤B中分离的第二种非对映异构体开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 56.51 5.98 8.60 21.76
实测值 57.38 5.83 8.51 20.89
实施例187:(1β)-N-[(1α’)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
步骤A:(1β)-N-[(1RS)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-N-甲基-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺
按照实施例4步骤A描述的方法，从实施例87步骤A中获得的化合物和(RS)-N-甲基-1-(3-氯-5-氟苯基)-乙胺开始，获得预期的产物。
步骤B:(1β)-N-[(1α’)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-N-甲基-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-1-茚满甲酰胺
步骤A获得的非对映异构体混合物经硅胶色谱(洗脱剂:二氯甲烷/乙酸乙酯)，获得预期的产物。
步骤C:(1β)-N-I(1α’)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B中描述的方法，从上述步骤B获得的化合物开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 56.51 5.98 8.60 21.76
实测值 57.05 5.98 8.39 21.05
实施例188:(1β)-N-I(1β’)-1-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4步骤B中描述的方法，从实施例187步骤B中分离的第二种非对映异构体开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 56.51 5.98 8.60 21.76
实测值 57.15 6.02 8.38 21.14
实施例189:N-[3-氯-5-氟苄基]-N-甲基-5，6-二氟-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺盐酸盐
步骤A:4，5-二氟苯二甲酸
将35g(0.161mol)4，5-二氯苯二甲酸酐、32.7g氟化钾和140ml环丁砜(sulpholane)加入到高压釜中。然后将反应混合物在180℃加热24小时，然后回至环境温度后，倾入500ml1N氢氧化钠溶液中，用醚洗涤三次。用盐酸将水相酸化至pH＝1，然后用醚萃取。用水洗涤醚相，干燥并蒸发，获得预期的产物。
步骤B:(4，5-二氟-2-羟甲基苯基)甲醇
在20分钟内并保持温度在20℃，向0.198mol硼氢化钠在150ml四氢呋喃中的溶液中加入8.25mmol上述步骤获得的化合物在150ml四氢呋喃中的溶液。在环境温度搅拌3小时后，在30分钟内并保持温度在20℃，加入8.25mmol碘在150ml四氢呋喃中的溶液。在环境温度搅拌过夜后，用冰水浴冷却反应混合物，然后滴加45ml3N盐酸。再搅拌30分钟后，加入乙醚。滤除生成的不溶性物质。然后蒸出醚和四氢呋喃，加入乙醚，然后用1N硫代硫酸钠溶液、3N氢氧化钠溶液和水洗涤获得的溶液，干燥并蒸发后，获得预期的产物。
步骤C:1，2-二-溴甲基-4，5-二氟苯
在1小时30分钟内，向1.25升醚中的0.195mol上述步骤获得的化合物中加入0.916mol三溴化膦在300ml醚中的溶液。然后在环境温度将反应混合物搅拌过夜；随后倾入1升冰冷的水中，分离。用1N氢氧化钠溶液、再用水、最后用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，然后干燥并浓缩，获得期望的产物。
步骤D:2-(二苯亚甲基-氨基)-5，6-二氟茚满-2-甲酸乙酯
在40分钟内并保持反应混合物温度低于5℃，向160ml四氢呋喃中的0.374mol氢化钠95％中加入0.17mol上述步骤获得的化合物和0.17mol(二苯亚甲基)乙酸乙酯在300ml四氢呋喃中的溶液。在环境温度搅拌过夜后，过滤反应混合物并浓缩，获得期望的产物。
步骤E:2-氨基-5，6-二氟-2-茚满甲酸乙酯盐酸盐
向溶于500ml二噁烷的0.17mol上述步骤获得的化合物中加入510mlIN盐酸，然后将反应混合物在环境温度搅拌过夜。然后蒸出二噁烷；随后将获得的残余物和1.5升醚搅拌，使其固化，滤出，洗涤，然后干燥，获得预期的产物。
步骤F:2-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-5，6-二氟-2-茚满甲酸
按照制备例1步骤C至F中描述的方法，从上述步骤中获得的化合物开始，获得预期的产物。
步骤G:N-[3-氯-5-氟苄基]-N-甲基-5，6-二氟-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺盐酸盐
按照实施例4的方法，从上述步骤获得的化合物和N-甲基-3-氯-5-氟苄胺开始，制备预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 55.71 5.10 8.86 14.95
实测值 55.85 5.43 9.03 15.61
实施例190:N-(3-氯-5-氟苄基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2，3-二氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2-甲酰胺盐酸盐
步骤A:2，3-二(溴甲基)萘
向710ml四氯化碳中的0.454mol2，3-二甲基-萘中加入0.953mol N-溴琥珀酰亚胺和45.4mol2，2’-偶氮二异丁腈。然后将反应混合物在65℃加热4小时，随后浓缩并经硅胶色谱纯化，使用环己烷和二氯甲烷(环己烷/二氯甲烷:70/30至1/100)的梯度作为洗脱剂，获得预期的产物。
步骤B:2-氨基-2，3-二氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2-甲酸乙酯盐酸盐
按照实施例189步骤D至E中描述的方法，从上述步骤获得的化合物开始，获得预期的产物。
步骤C:2-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-2，3-二氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2-甲酸
按照制备例1步骤C至F中描述的方法，从上述步骤获得的化合物开始，获得预期的产物。
步骤D:N-(3-氯-5-氟苄基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2，3-二氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2-甲酰胺盐酸盐
按照实施例4的方法，从上述步骤获得的化合物和N-甲基-3-氯-5-氟苄胺开始，获得预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 63.94 5.78 8.60 7.26
实测值 63.56 5.58 8.23 8.15
实施例191:N-[3-氯-5-氟苄基]-N-甲基-5，6-二氯-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺盐酸盐
步骤A:4，5-二氯苯二甲酸
使用乙酸酐将4，5-二氯苯二甲酸酐开环，获得预期的产物。
步骤B:2-氨基-5，6-二氯-2-茚满甲酸乙酯盐酸盐
按照实施例189步骤B至E中描述的方法，从上述步骤获得的化合物开始，获得预期的产物。
步骤C:2-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-5，6-二氯-2-茚满甲酸
按照制备例1步骤C至F中描述的方法，从上述步骤中获得的化合物开始，获得预期的产物。
步骤D:N-[3-氯-5-氟苄基]-N-甲基-5，6-二氯-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺盐酸盐
按照实施例4的方法，从上述步骤获得的化合物和N-甲基-3-氯-5-氟苄胺开始，制备预期的产物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 52.09 4.77 8.28 27.96
实测值 52.77 4.65 8.21 28.83
实施例192:1-[(1α)-1-(3，5-二氟苄氧基甲基)-5，6-二氟茚满-1-基]哌嗪二盐酸盐
步骤A:3-(3，4-二氟苯基)丙酰氯
向0.27mol3，4-二氟肉硅酸的二氯乙烷溶液中加入20滴二甲基甲酰胺和100ml亚硫酰氯。
然后，将混合物加热回流5小时，随后蒸发至干并干燥，获得预期的产物。
步骤B:5，6-二氟-1-二氢茚酮(indanone)
在0℃于10分钟内，向58g上述步骤获得的酰氯的二氯乙烷溶液中分三份加入51.3g氯化铝。在0℃搅拌40分钟后，将溶液倾入600ml冰冷的1N盐酸中。
然后分离混合物，用1N氢氧化钠溶液洗涤两次，然后用水和盐水洗涤，然后干燥，过滤，蒸发并干燥，获得预期的产物。
步骤C:(1RS)-1-氨基-5，6-二氟-1-茚满甲酸
向650ml乙醇和50ml水中的0.27mol上述步骤中获得的化合物中，加入113.6g碳酸铵，然后加入35.8g氰化钾。
在120℃和压力下，将反应混合物加热3小时(压力增加到20巴)。
冷却后，蒸出溶剂，将残余物置入水中。滤出并干燥不溶性物质。
将由此获得的乙内酰脲在120℃、于高压釜中的1.4升水中、在0.17ml氢氧化钡存在下加热9小时。
冷却后，过滤混合物；向滤液中加入细碎的干冰(固体二氧化碳)调节至pH7。过滤混合物，然后蒸发滤液至干燥，获得预期的产物。
步骤D:(1RS)-1-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-5，6-二氟-1-茚满甲酸
向1.3升二噁烷中的0.17mol上述步骤获得的化合物中，加入398ml1N氢氧化钠溶液，然后在0-5℃加入溶于100ml二噁烷中的0.23mol一缩二碳酸二(叔丁基)酯。
在环境温度搅拌48小时后，蒸出二噁烷，向残余物中加入425ml1N盐酸。
然后用氯化钠饱和该溶液，用乙酸乙酯萃取。
将有机相干燥、过滤并蒸发，获得预期的产物。
步骤E:(1RS)-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-5，6-二氟-1-茚满甲酸
按照制备例1的方法，从上述步骤获得的化合物开始，获得预期的化合物。
步骤F:(1RS)-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-5，6-二氟-1-茚满甲酸苄基酯
按照实施例1步骤A中描述的方法，从上述步骤获得的化合物开始，获得预期的化合物。
步骤G:(1α)-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-5，6-二氟-1-茚满甲酸苄基酯
通过手性HPLC柱分离上述步骤获得的化合物，获得预期的产物。
步骤H:1-[(1α)-1-(3，5-二氟苄氧基甲基)-5，6-二氟茚满-1-基]哌嗪二盐酸盐
按照实施例1步骤B至D中描述的方法，从上述步骤获得的化合物和3，5-二氟苄基溴开始，获得预期的化合物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 53.97 5.18 5.99 15.17
实测值 54.21 5.26 5.56 14.90
实施例193:1-[(1β)-1-(3，5-二氟苄氧基甲基)-5，6-二氟茚满-1-基]哌嗪二盐酸盐
步骤A:(1β)-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-5，6-二氟-1-茚满甲酸苄基酯
实施例192步骤G中分离的第二种对映异构体为预期的产物。
步骤B:1-[(1β)-1-(3，5-二氟苄氧基甲基)-5，6-二氟茚满-1-基]哌嗪二盐酸盐
按照实施例1步骤B至D中描述的方法，从上述步骤获得的化合物和3，5-二氟苄基溴开始，获得预期的化合物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 53.97 5.18 5.99 15.17
实测值 53.26 5.53 6.44 15.69
实施例194:1-[(1α)-1-(3，5-二氟苄氧基甲基)-5，6-二氯茚满-1-基]哌嗪盐酸盐
步骤A:(1RS)-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-5，6-二氯-1-茚满甲酸苄基酯
按照实施例192步骤A至F中描述的方法，将步骤A中的3，4-二氟肉桂酸用3，4-二氯肉桂酸代替，获得预期的化合物。
步骤B:(1α)-1-[4-(叔丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-5，6-二氯-1-茚满甲酸苄基酯
通过手性HPLC柱分离上述步骤获得的化合物，获得预期的产物。
步骤C:1-[(1α)-1-(3，5-二氟苄氧基甲基)-5，6-二氯茚满-1-基]哌嗪盐酸盐
按照实施例1步骤B至D中描述的方法，从上述步骤获得的化合物和3，5-二氟苄基溴开始，获得预期的化合物。
元素微量分析:
％C ％H ％N
计算值 54.39 5.00 6.04
实测值 54.97 5.08 5.71
实施例195:1-[(1β)-1-(3 ，5-二氟苄氧基甲基)-5，6-二氟茚满-1-基]哌嗪盐酸盐
步骤A:(1β)-1-[4-(叔-丁氧基羰基)-1-哌嗪基]-5，6-二氯-1-茚满甲酸苄基酯
实施例194步骤B中分离的第二种对映异构体为预期的产物。
步骤B:1-[(1β)-1-(3，5-二氟苄氧基甲基)-5，6-二氯茚满-1-基]哌嗪盐酸盐
按照实施例1步骤B至D中描述的方法，从上述步骤获得的化合物和3，5-二氟苄基溴开始，获得预期的化合物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 54.39 5.00 6.04 22.93
实测值 54.54 5.04 5.69 22.89
实施例196:1-[(1α)-1-(3-溴-5-氟苄氧基甲基)-茚满-1-基]哌嗪二盐酸盐
按照实施例1步骤B至D中描述的方法，从实施例175步骤A中获得的化合物和3-溴-5-氟苄基溴开始，，获得预期的化合物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 51.24 5.32 5.69 14.40
实测值 51.36 5.35 5.46 14.51
实施例197:1-[(1β)-1-(3-溴-5-氟苄氧基甲基)-茚满-1-基]哌嗪二盐酸盐
按照实施例1步骤B至D中描述的方法，从实施例176步骤A中获得的化合物和3-溴-5-氟苄基溴开始，获得预期的化合物。
元素微量分析:
％C ％H ％N ％Cl
计算值 51.24 5.32 5.69 14.40
实测值 51.65 5.38 5.64 14.44
实施例198:N-(3-氟苄基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-甲基-3-氟苄胺开始，获得预期的化合物。
实施例199:N-(3-氯苄基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-甲基-3-氯苄胺开始，获得预期的化合物。
实施例200:N-(3-溴苄基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-甲基-3-溴苄胺开始，获得预期的化合物。
实施例201:N-甲基-N-[3-(三氟甲基)苄基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-甲基-3-(三氟甲基)苄胺开始，获得预期的化合物。
实施例202:N-(3-氯-5-氟-2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-甲基-3-氯-5-氟-2-甲氧基苄胺开始，获得预期的化合物。
实施例203:N-(5-氯-3-氟-2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-甲基-5-氯-3-氟-2-甲氧基苄胺开始，获得预期的化合物。
实施例204:N-(3-氯-5-氟-4-甲氧基苄基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-甲基-3-氯-5-氟-4-甲氧基苄胺开始，获得预期的化合物。
实施例205:N-(3，5-二氟-2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-甲基-3，5-二氟-2-甲氧基苄胺开始，获得预期的化合物。
实施例206:N-(3，5-二氟-4-甲氧基苄基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-甲基-3，5-二氟-4-甲氧基苄胺开始，获得预期的化合物。
实施例207:N-(3，5-二氯-2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-甲基-3，5-二氯-2-甲氧基苄胺开始，获得预期的化合物。
实施例208:N-(3，5-二氯-4-甲氧基苄基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-甲基-3，5-二氯-4-甲氧基苄胺开始，获得预期的化合物。
实施例209:N-(3-氰基苄基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-甲基-3-氰基苄胺开始，获得预期的化合物。
实施例210:N-(3-氰基-5-氟苄基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-甲基-3-氰基-5-氟苄胺开始，获得预期的化合物。
实施例211:N-(3-氯-5-氰基苄基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-甲基-3-氯-5-氰基苄胺开始，获得预期的化合物。
实施例212:N-[(2，6-二氟-4-吡啶基)甲基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-[(2，6-二氟-4-吡啶基)甲基]-N-甲胺开始，获得预期的化合物。
实施例213:N-[(2-氯-6-氟-4-吡啶基)甲基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-I(2-氯-6-氟-4-吡啶基)甲基]-N-甲胺开始，获得预期的化合物。
实施例214:N-[(2，6-二氯-4-吡啶基)甲基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-[(2，6-二氯-4-吡啶基)甲基]-N-甲胺开始，获得预期的化合物。
实施例215:N-[(4，6-二氟-2-吡啶基)甲基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-[(4，6-二氟-2-吡啶基)甲基]-N-甲胺开始，获得预期的化合物。
实施例216:N-[(6-氯-4-氟-2-吡啶基)甲基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-[(6-氯-4-氟-2-吡啶基)甲基]-N-甲胺开始，获得预期的化合物。
实施例217:N-[(4，6-二氯-2-吡啶基)甲基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-[(4，6-二氯-2-吡啶基)甲基]-N-甲胺开始，获得预期的化合物。
实施例218:N-[(4-氯-6-氟-2-吡啶基)甲基]-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺二盐酸盐
按照实施例4的方法，从制备例2的化合物和N-[(4-氯-6-氟-2-吡啶基)甲基]-N-甲胺开始，获得预期的化合物。
本发明化合物的药理学研究
实施例219:确定对大鼠5-羟色胺再摄取位点的亲和性
化合物对5-羟色胺(5-HTT)再摄取位点的亲和性通过大鼠额页皮质膜上的[3H]-西酞普兰竞争试验确定。使用Polytron将皮质在40体积(重量/体积)的含有120mM NaCl和5mM KCl的冷Tris-HCl(50mM，pH7.4)孵育缓冲液中均质化，然后第一次离心。将沉淀重新悬浮在相同的缓冲液中，在37℃孵育10分钟，然后再次离心。将膜再洗涤两次，然后将沉淀重悬在适当体积的孵育缓冲液中。此后，将膜与供试化合物在0.7nM[3H]-西酞普兰存在下在25℃孵育2小时。用10μM氟西汀确定非特异性结合。在孵育期结束时，用Unifilter GF/B型过滤器过滤样品，该过滤器经PEI(0.5％)预处理，并用孵育缓冲液洗涤几次。加入闪烁液后，借助闪烁计数器计数保留在过滤器上的放射活性。通过非线性回归分析获得的等温线(isotherm)，确定IC50值，使用Cheng-Prusoff方程将其转化成Ki:
Ki＝IC50/(1+L/Kd)
其中L表示放射性配体的浓度，KD为5-羟色胺再摄取位点上[3H]-西酞普兰的解离常数(0.7nM)。结果表示为pKi＝-logKi。
本发明代表性化合物所获得的结果列于下表中:
| 化合物 | pKi r5-HTT |
| 实施例1实施例2实施例3实施例68实施例69实施例70实施例85实施例135 | 6.617.277.207.476.828.497.037.36 |
实施例220:hNKl结合
本发明化合物的亲和性通过[3H]-P物质(Sar-9、MetO2-11，2-丙基-3，4-3H)存在下的竞争试验确定。将内源性表达NK1受体的IM9人淋巴母细胞离心，并置于含有50mM TRIS、150mM NaCl、4mM CaCl2、1/100e蛋白酶抑制剂(Cocktail SIGMA P8340)和0.2％BSA的孵育缓冲液中。确定孵育缓冲液的体积，以便获得5 x 106细胞/ml的浓度。然后在环境温度下将细胞制备物与1.5nM[3H]-P物质和供试化合物一起孵育90分钟。在1μm GR2 05171存在下确定非特异性结合。
在孵育期结束时，将样品通过Unifilter GH/B型过滤器过滤，该过滤器经PEI(0.1％)预处理，并用过滤缓冲液(50mM TRIS，150mM NaCl、4mMCaCl2)洗涤几次。向过滤器中加入闪烁液后，通过计数测量保留在过滤器上的放射活性。通过非线性回归分析计数，绘制等温线，并确定IC50值。借助Cheng-Prusoff方程将后者转换成抑制常数(Ki):
Ki＝IC50/(1+L/KD)
其中L为[3H]-P物质的浓度，KD为就人NK1受体而言[3H]-P物质的解离常数(0.53nM)。结果表示为pKi(-logKi)。
本发明的代表性化合物获得的结果列于下表:
| 化合物 | pK<sub>i</sub> NK<sub>i</sub> |
| 实施例1实施例2实施例3实施例5实施例11实施例79 | 8.477.746.796.406.316.29 |
实施例221:药物组合物。
用于制备1000片每片含10mg活性成分的片剂配方:
实施例1的化合物...............................................................10g
羟丙基纤维素...................................................................2g
小麦淀粉.......................................................................10g
乳糖...........................................................................100g
硬脂酸镁........................................................................3g
滑石............................................................................3g
Claims (9)
1.式(I)化合物、其旋光异构体和其与可药用酸的加成盐:
其中:
-R3表示氢原子，R1和R2与携带它们的碳原子一起形成苯、萘或喹啉环结构，每个这些环结构任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自氢、卤素和任选被一个或多个卤原子取代的直链或支链C1-C6烷基，
或者R1表示氢原子，R2和R3与携带它们的碳原子一起形成苯、萘或喹啉环结构，每个这些环结构任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自氢、卤素和任选被一个或多个卤原子取代的直链或支链C1-C6烷基，
-n表示1或2，
--X-表示选自-(CH2)m-O-Ak-、-(CH2)m-NR4-Ak-、-(CO)-NR4-Ak-和-(CH2)m-NR4-(CO)-的基团，
m表示1至6的整数，包括1和6，Ak表示任选被羟基取代的直链或支链C1-C6亚烷基链，R4表示氢原子或直链或支链C1-C6烷基，
-Ar表示芳基或杂芳基，
-应理解:
旋光异构体意即对映异构体和非对映异构体，
芳基意即苯基、联苯基或萘基，每个这些基团任选地被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自卤素、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6烷氧基、羟基、氰基和直链或支链C1-C6三卤代烷基，
杂芳基意即含有一个、两个或三个选自氧、氮和硫的杂原子的芳香族单环或二环5-至12-元基团，应理解，杂芳基可任选被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自卤素、直链或支链C1-C6烷基、直链或支链C1-C6烷氧基、羟基和直链或支链C1-C6三卤代烷基。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R1和R2与携带它们的碳原子一起形成如权利要求1所定义的任选被取代的苯环且R3表示氢原子，或者R2和R3与携带它们的碳原子一起形成如权利要求1所定义的任选被取代的苯环且R1表示氢原子。
3.根据权利要求1或权利要求2的式(I)化合物，其中n表示1。
4.根据权利要求1的式(I)化合物，其中m表示1。
5.根据权利要求1的式(I)化合物，其中Ar表示如权利要求1所定义的芳基。
6.根据权利要求1的式(I)化合物，选自:
1-[(1RS)-1-(3，5--二溴苄氧基甲基)茚满-1-基]哌嗪、其旋光异构体和其与可药用酸的加成盐，
1-[(1RS)-1-(3，5-二甲基苄氧基甲基)茚满-1-基]哌嗪、其旋光异构体和其与可药用酸的加成盐，
1-[2-(3，5-二甲基苄氧基甲基)茚满-2-基]哌嗪和其与可药用酸的加成盐，
N-[(3，5)-二(三氟甲基)苄基]-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺和其与可药用酸的加成盐，
(1RS)-N-苄基-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺、其旋光异构体和其与可药用酸的加成盐，
(1RS)-N-[3，5-二(三氟甲基)苄基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺、其旋光异构体和其与可药用酸的加成盐，
(1RS)-N-(3，5-二甲基苄基)-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺、其旋光异构体和其与可药用酸的加成盐，
N-(3，5-二氟苄基)-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺和其与可药用酸的加成盐，
N-(3，5-二氯苄基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺和其与可药用酸的加成盐，
(1RS)-N-(3，5-二氟苄基)-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺、其旋光异构体和其与可药用酸的加成盐，
(1RS)-N-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]-N-甲基-1-(1-哌嗪基)-1-茚满甲酰胺、其旋光异构体和其与可药用酸的加成盐，
(1RS)-1-[1-(3，5-二氟苄氧基甲基)茚满-1-基]哌嗪、其旋光异构体和其与可药用酸的加成盐，
N-(3-氯-5-氟苄基)-N-甲基-2-(1-哌嗪基)-2-茚满甲酰胺和其与可药用酸的加成盐，
1-[(1RS)-1-(3，5-二氟苄氧基甲基)-5，6-二氟茚满-1-基]哌嗪、其旋光异构体和其与可药用酸的加成盐，
和1-[(1RS)-1-(3-溴-5-氟苄氧基甲基)茚满-1-基]哌嗪、其旋光异构体和其与可药用酸的加成盐。
7.根据权利要求1的式(I)化合物的制备方法，
从式(II)化合物开始，
其中R1、R2和R3如权利要求1中对式(I)所定义，P1表示用于胺功能基的保护基，
保护其酸功能基，获得式(III)化合物:
其中R1、R2、R3和P1如上所定义，P2表示不同于P1的用于酸功能基的保护基，
将其胺功能基脱保护，然后与式(IV)化合物反应:
其中G1和G2各自表示卤原子或对甲苯磺酰氧基，Tos表示对甲苯磺酰基，
n如权利要求1中对式(I)所定义，
获得式(V)化合物:
其中R1、R2、R3、P2、n和Tos如上所定义，
从中裂解对甲苯磺酰基，
将酸功能基脱保护，然后保护胺功能基，获得式(VI)化合物:
其中R1、R2、R3和n如上所定义，P3表示用于胺功能基的保护基，
-当需要获得其中X表示-(CO)-NR4-Ak-或-CH2-NR4-Ak-的式(I)化合物时，使式(VI)化合物在一种或多种偶联剂存在下与式(VII)化合物反应:
HNR4-Ak-Ar (VII)
其中R4、Ak和Ar如权利要求1中对式(I)所定义，
在环胺功能基脱保护后，获得式(Ia)化合物，为其中X表示基团-(CO)-NR4-Ak-的式(I)化合物的具体情形:
其中R1、R2、R3、n、R4和Ak如上所定义，Ar如权利要求1中对式(I)所定义，
当需要获得其中X表示基团-CH2-NR4-Ak-的式(I)化合物的具体情形式(Ib)化合物时，使式(Ia)化合物与还原剂反应，获得式(Ib)化合物:
其中R1、R2、R3、n、R4、Ak和Ar如上所定义，
-或当需要获得其中X表示基团-CH2-O-Ak-或-CH2-NR4-(CO)-的式(I)化合物时，将式(VI)化合物酯化，获得式(VIII)化合物:
其中R1、R2、R3、n和P3如上所定义，P4表示苄基或直链或支链C1-C6烷基，
将其在还原剂存在下放置，获得式(IX)的醇:
其中R1、R2、R3、n和P3如上所定义，
当需要获得其中X表示基团-CH2-O-Ak-的式(I)化合物的具体情形式(Ic)化合物时，使式(IX)的醇与式(X)化合物反应:
Hal-Ak-Ar (X)
其中Ak和Ar如权利要求1中对式(I)所定义，Hal表示卤原子，
在环胺功能基脱保护后，获得式(Ic)化合物:
其中R1、R2、R3、n、Ak和Ar如上所定义，
或者，通过常规的有机化学反应，将式(IX)的醇转化成式(XI)的胺:
其中R1、R2、R3、n、R4和P3如上所定义，
使其与式(XII)化合物反应:
其中Ar如权利要求1中对式(I)所定义，
在环胺功能基脱保护后，获得式(Id)化合物，为其中X表示基团-CH2-NR4-(CO)-的式(I)化合物的具体情形:
其中R1、R2、R3、n、R4和Ar如上所定义，
按照常规的纯化技术将式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)的化合物纯化，当需要时，分离为它们的旋光异构体，并且当需要时，将它们转化成与可药用酸的加成盐。
8.药物组合物，包含作为活性成分的根据权利要求1至6中任一项的化合物和一种或多种可药用、惰性、无毒的载体。
9.根据权利要求1至6中任一项的式(I)化合物在制备用于治疗抑郁状态、焦虑状态、冲动障碍、攻击行为、药物滥用、肥胖症和食欲失常、疼痛和炎症、痴呆、精神病状态、生物钟节律紊乱、恶心或胃肠道障碍的药物中的用途。
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