ES2293630T3 - Derivados de indanil-piperazinas, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Derivados de indanil-piperazinas, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. Download PDF

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Bernard Portevin
Philippe Gloanec
Mark Millan
Jean-Claude Ortuno
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Abstract

Compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) donde: - R3 representa un átomo de hidrógeno, y R1 y R2 forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un ciclo benceno, naftaleno o quinoleína, estando cada uno de estos ciclos eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de entre hidrógeno, halógeno y alquilo(C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, o bien R1 representa un átomo de hidrógeno y R2 y R3 forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un ciclo benceno, naftaleno o quinoleína, estando cada uno de estos ciclos eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de entre hidrógeno, halógeno y alquilo (C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno, - n representa 1 ó 2, - -X- representa un grupo seleccionado entre -(CH2)m-O-Ak-, -(CH2)m-NR4-Ak-, -(CO)-NR4-Ak- y -(CH2)m-NR4-( CO)-, m representa un número entero comprendido entre 1 y 6 ambos inclusive, Ak representa una cadena alquileno( C1-C6) lineal o ramificada eventualmente sustituida con un grupo hidroxilo y R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, - Ar representa un grupo arilo o heteroarilo, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, entendiéndose que: por isómeros ópticos se entienden los enantiómeros y diastereoisómeros, por grupo arilo se entiende fenilo, bifenililo o naftilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano y trihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, y por grupo heteroarilo se entiende un grupo aromático mono- o bicíclico de 5 a 12 eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, entendiéndose que el heteroarilo puede estar eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, hidroxilo y trihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado.

Description

Derivados de indanil-piperazinas, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.
La presente invención se refiere a derivados de indanil-piperazinas, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen, así como a su utilización como inhibidores de la recaptura de la serotonina y como antagonistas NK_{1}.
Los compuestos de la presente invención actúan como inhibidores de la recaptura de la serotonina.
A este respecto, son útiles en el tratamiento de los estados depresivos (Goodnick y Goldstein, J Psychopharmacol 1998, 12 (Suppl B):S55-S87; Cheer y Goa, Drugs 2001, 61; 81-110; MacQueen y col., CNS Drug Rev 2001, 7:1-24; Wagstaff y col., Druggs 2002, 62:655-703), estados de ansiedad tales como ansiedad generalizada, ataques de pánico y fobias (Feighner, J Clin Psychiatry 1999, 60 (Suppl 22):18-22; Bakker y col., Int clin Psychopharmacol 2000, 15 (Suppl 2):S25-S30; Davidson, Int Clin Psychopharmacol 2000, 15 (suppl 1):S13-S17; Schneier, J Clin Psychiatry 2001, 62 (Suppl 1):43-48), el impacto nefasto del estrés, a veces psicológico (Marona-Lewicka y Nichols, Stress 1997, 2:91-100; Mar y col., Pharmacol Biochem Behav 2002, 73:703-712; Will y col., Mol Psychiatry 2003, 8:925-932; Ballenger, J Clin Psychiatry 2004, 65:1696-1707), otras neurotóxico (Malberg y Duman, Neuropsychopharmacology 2003, 28: 1562-1571; Santarelli y col., Science 2003, 301:805-809; Czeh y col., Neuropsychopharmacology 2005, 30:7-79; Malberg y Schechter, Curr Pharm Des 2005, 11:145-155), estados impulsivos, tales como los "TOC", o trastornos de comportamiento obsesivo-compulsivos (Njung'e y Handley, Br J Pharmacol 1991, 104:105-112; Ichimaru y col., Jpn J Pharmacol 1995, 68:65-70; Pigott y Seay, J Clin Psychiatry 1999, 60:101-106; Vythilingum y col., Int Clin Psychopharmacol 2000, 15 (Suppl 2)S7-13), estados agresivos (Knutson y col., Am J Psychiatry 1998, 155:373-379; Lanctot y col., Neuropsychopharmacology 2002, 27:646-654; New y col., Psychopharmacology 2004, 176:451-458), la obesidad y trastornos del apetito tales como la bulimia (Proietto y col., Expert Opin Investig Drugs 2000, 9:1317-1326; Ljung y col., J Intern Med 2001, 250:219-224; Appolinario y col., CNS Drugs 2004, 18:629-651; Appolinario y McElroy, Curr Drug Targets 2004, 5:301-307), estados de dolor (Aragona y col., Eur J. Pain 2005, 9:33-38; Millan y col., Neuropharmacology 2002, 42:677-684; Duman y col., J Pharmacol Sci 2004, 94:161-165; Otsuka y col., J Anesth 2004, 15:154-158); en relación con estos elementos, trastornos del comportamiento y de degeneración neuronal relacionados con la demencia y otras enfermedades asociadas al envejecimiento (Lyketos y col., Am J Psychiatry 2000, 157:1686-1689; Lanctot y col., J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2001, 13:5-21; Lanctot y col., Neuropsychopharmacology 2002, 27:646-654; Pollock y col., Am J.Psychiatry 2002,
159:460-465).
Además, los compuestos de la presente invención también son activos como antagonistas de la neuroquinina NK_{1}.
A este respecto, son útiles igualmente en el tratamiento de estados depresivos (Rupniak y col., Behav Pharmacol 2001, 12:497-508; Rupniak y col., Neuropharmacology 2003, 44:516-523; Kramer y col., Neuropsychopharmacology 2004, 29:385-392; Dableh y col., Eur J Pharmacol 2005; 507:99-105), de estados ansiosos tales como ansiedad generalizada, ataques de pánico y fobias (Rupniak y col., Behav Pharmacol 2001, 12:497-508; Santarelli y col., Proc Natl Acad Sci USA 2001, 98:1912-1927; Varty y col., Neuropsychopharmacology 2002, 27:371-379; Rupniak y Kramer, Neuropsychopharmacology 2002, 13:169-177), del impacto nefasto del estrés, a veces psicológico (Ballard y col., Eur J Pharmacol 2001, 412:255-264; Rupniak y Kramer, Neuropsychopharmacology 2002, 13:169-177; Spooren y col., Eur J Pharmacol 2002, 435:161-170; Steinberg y col., J Pharmacol Exp Ther 2002, 303:1180-1188), a veces neurotóxico (Van der Hart y col., Mol Psychiatry 2002, 7:933-941; Morcuende y col., Eur J. Neurosci 2003, 18:1828-1836; Guest y col., Brain Res 2004, 1002:1-10; Czeh y col., Neuropsychopharmacology 2005, 30:67-79), estados impulsivos tales como trastornos del comportamiento obsesivo-compulsivos (Culman y col., Br J Pharmacol 1995, 114:1310-1316; Tschöpe y col., Br J Pharmacol 1992, 107:750-755; Rupniak y col., Behav Pharmacol 2001, 12:497-508; Millan y col., Neuropharmacology 2002, 42:677-684), estados agresivos (Siegel y Schubert, Rev Neurosci 1995, 6:47-61; De Felipe y col., Nature 1998, 392:394-397; Rupniak y col., Behav Pharmacol 2001, 12:497-508), pero también del abuso de fármacos (Murtra y col., Nature 2000, 405:180-183; Ripley y col., Neuropharmacology 2002, 43:1258-1268; Gadd y col., J Neurosci 2003, 23:8271-8280), estados psicóticos (Zachrisson y col., Eur Neuropsychopharmacol 2000, 10:355-363) y de la inducción de efectos motores extrapiramidales debidos a antipsicóticos (Anderson y col., J Pharmacol Exp Ther 1995, 274:928-936, Steinberg y col., J Pharmacol Exp Ther 2002, 303: 1180-1188), disfunciones sexuales (Priest y col., Brain Res Mol Brain Res 1995, 28:61-71; Daniels y col., Neurosci Lett 2003, 338:111-114; Kramer y col., Science 1998, 281:1640-1644; Kramer y col., Neuropsychopharmacology 2004, 29:385-392), perturbaciones de los ritmos cronobiológicos tales como los ritmos circadianos (Shibata y col., Brain Res 1992, 597:257-263; Challet y col., Brain Res 1998, 800:32-39; Challet y col., Neuropharmacology 2001, 40:408-415; Gannon y col., Neuropharmacology, in press), del dolor (Seguin y col., Pain 1995, 61:325-343; De Felipe y col., Nature 1998, 392:394-397; Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141:1303-1312) y/o de la inflamación (Seabrook y col., Eur J Pharmacol 1996, 317:129-135; Holzer, Digestion 1998, 59:269-283; Joos y Pauwels, Curr Opin Pharmacol 2001, 1:235-241; Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141:1303-1312), de las náuseas y otros trastornos gastrointestinales (McAllister y Pratt, Euro J Pharmacol 1998, 353:141-148; Gardner y col., Regulatory Peptides 1996, 65:45-53; Patel y Lindley, Expert Opin. Pharmacother 2003, 4:2279-2296; Sanger, Br J Pharmacol 2004, 141:1303-1312); y en relación con estos elementos, trastornos de comportamiento y de degeneración neuronal relacionados con la demencia y con otras enfermedades asociadas al envejecimiento (Raffa, Neurosci Biobehav Rev 1998, 22:789-813).
Los compuestos activos de forma simultánea sobre los receptores NK_{1} y sobre los emplazamientos de recaptura de la serotonina (5-HT) presentarían mecanismos complementarios y sinérgicos para controlar estados impulsivos, agresivos, de dolor y sobre todo depresivos. Además, se ha demostrado que el bloqueo de los receptores NK_{1} potencia la influencia de los inhibidores de recaptura de la 5-HT sobre la transmisión serotoninérgica: por este hecho, tales compuestos deberían inducir efectos antidepresivos más rápidos y más fuertes (Guiard y col., J. Neurochem 2004, 89:54-63; Froger y col., J Neurosci 2001, 21:8188-8197). Por otro lado, los rápidos efectos ansiolíticos de los antagonistas de NK_{1} serían complementarios a los efectos ansiolíticos de los inhibidores de recaptura de la 5-HT, que se expresan después de un tratamiento a largo plazo. En cuanto a los efectos ansiógenos provocados por la 5-HT al comienzo del tratamiento (Bagdy y col., Int J Neuropsychopharmacol 2001, 4:399-408), deberían estar prevenidos por las propiedades antagonistas de NK_{1} (Ballard y col., Eur J Pharmacol 2001, 412:255-264; Rupniak y col., Neuropharmacology 2003, 44:516-523). En lo que respecta al resto de los efectos no deseables relacionados con el bloqueo de la recaptura de la 5-HT, por ejemplo sus efectos emetizantes (Goldstein y Goodnick, J Psychopharmacol 1998, 12 (Suppl B):S55-S87; Edwards y Anderson, Drugs 1999, 57:507-533; Waugh y Goa, CNS Drugs 2003, 17:343-362) y la inducción de disfunciones sexuales (Goldstein y Goodnick, J Psychopharmacol 1998, 12 (Suppl B):S55-S87; Montgomery y col., J Affect disord 2002, 69:119-140; Horschfeld, J Clin Psychiatry 2003, 64 (Suppl 18):20-24), los antagonistas NK_{1} podrían igualmente oponerse a ellos.
Por consiguiente, los compuestos que simultáneamente son antagonistas de NK_{1} e inhibidores de la recaptura de la serotonina deberían presentar ventajas terapéuticas en comparación con los compuestos que solo interactúan con uno u otro de estos dos objetivos.
Más específicamente, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I):
1
n donde
-
\vtcortauna R_{3} representa un átomo de hidrógeno, y R_{1} y R_{2} forman juntos, y con los átomos de carbono que los portan, un ciclo benceno, naftaleno o quinoleína, preferentemente un ciclo benceno, estando cada uno de estos ciclos eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de entre hidrógeno, halógeno y alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno,
\quad
o bien R_{1} representa un átomo de hidrógeno, y R_{2} y R_{3} forman juntos, y con los átomos de carbono que los portan, un ciclo benceno, naftaleno o quinoleína, preferentemente un ciclo benceno, estando cada uno de estos ciclos eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de entre hidrógeno, halógeno y alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno,
-
\vtcortauna n representa 1 ó 2,
-
\vtcortauna -X- representa un grupo seleccionado de entre -(CH_{2})_{m}-O-Ak-, -(CH_{2})_{m}-NR_{4}-Ak-, -(CO)-NR_{4}-Ak- y -(CH_{2})_{m}-NR_{4}-(CO)-,
\quad
representando m un número entero comprendido entre 1 y 6, ambos inclusive,
\quad
representando Ak una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada eventualmente sustituida con un grupo hidroxilo, y
\quad
representando R_{4} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
-
\vtcortauna Ar representa un grupo arilo o heteroarilo,
sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
Por isómeros ópticos se entienden enantiómeros y diastereoisómeros
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden citar, a título no limitativo, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tártrico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metanosulfónico, bencenosulfónico, canfórico.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Por grupo arilo se entiende fenilo, bifenililo o naftilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano y trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado.
Por grupo heteroarilo se entiende un grupo aromático mono- o bicíclico de 5 a 12 eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, entendiéndose que el heteroarilo puede estar eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo y trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado.
Entre los grupos heteroarilo se pueden citar, a título no limitativo, los grupos tienilo y piridilo.
Preferentemente n representa 1.
Preferentemente m representa 1.
Preferentemente Ar representa un grupo arilo.
Los compuestos preferentes según la invención son:
- 1-[(1RS)-1-(3,5-dibromobenciloximetil)indan-1-il]piperazina, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- 1-[(1RS)-1-(3,5-dimetilbenciloximetil)indan-1-il]piperazina, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- 1-[2-(3,5-dimetilbenciloximetil)indan-2-il]piperazina, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- (1RS)-N-bencil-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- (1RS)-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- (1RS)-N-(3,5-dimetilbencil)-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- N-(3,5-difluorobencil)-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- N-(3,5-diclorobencil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- (1RS)-N-(3,5-difluorobencil)-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- (1RS)-N-[3-fluor-5-(trifluorometil)bencil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- (1RS)-1-[1-(3,5-difluorobenciloximetil)indan-1-il]piperazina, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- N-(3-cloro-5-fluorobencil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- 1-[(1RS)-1-(3,5-difluorobenciloximetil)indan-1-il]piperazina, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- (1RS)-N-(3,5-difluorobencil)-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- 1-[(1RS)-1-(3,5-difluorobenciloximetil)-5,6-difluoroindan-1-il]piperazina, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, y
- 1-[(1RS)-1-(3-bromo-5-fluorobenciloximetil)indan-1-il]piperazina, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La invención se extiende igualmente al procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) a partir del compuesto de fórmula (II):
2
donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han definido en la fórmula (I) y P_{1} representa un grupo protector de la función amina,
en los cuales se protege la función ácido, para conducir al compuesto de fórmula (III):
3
donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y P_{1} son como se han definido anteriormente y P_{2} representa un grupo protector de la función ácido diferente de P_{1},
en el cual se desprotege la función amina antes de hacerlo reaccionar con el compuesto de fórmula (IV):
4
donde G_{1} y G_{2} representan cada uno un átomo de halógeno o un grupo p-toluensulfoniloxi, Tos representa el grupo para-toluensulfonilo y n es tal como se ha definido en la fórmula (I),
para conducir al compuesto de fórmula (V):
5
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, P_{2}, n y Tos son como se han definido anteriormente,
en el cual se escinde el grupo para-toluensulfonilo, se desprotege la función ácido y luego se protege la función amina, para conducir al compuesto de fórmula (VI):
6
donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y n son como se han definido anteriormente y P_{3} representa un grupo protector de la función amina,
\bullet
\vtcortauna compuesto de fórmula (VI) que se hace reaccionar, cuando se desea acceder a los compuestos de fórmula (I) en los cuales X representa -(CO)-NR_{4}-Ak- ó -CH_{2}-NR_{4}-Ak, con un compuesto de fórmula (VII):
(VII)HNR_{4}-Ak-Ar
\quad
en la cual R_{4}, Ak y Ar son como se han definido en la fórmula (I),
\quad
en presencia de uno o varios agentes de acoplamiento,
\quad
para conducir, después de desprotección de la amina cíclica, a los compuestos de fórmula (Ia), caso particular de los compuestos de fórmula (I) donde X representa un grupo -(CO)-NR_{4}-Ak:
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, n, R_{4} y Ak son como se han definido anteriormente y Ar es tal como se ha definido en la fórmula (I),
\quad
el cual se hace reaccionar, cuando se desea acceder a los compuestos de fórmula (Ib), caso particular de los compuestos de fórmula (I) donde X representa un grupo -CH_{2}-NR_{4}-Ak, con un agente reductor, para conducir a los compuestos de fórmula (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, n, R_{4}, Ak y Ar son como se han definido anteriormente,
\bullet
\vtcortauna o bien compuesto de fórmula (VI) que se esterifica, cuando se desea acceder a los compuestos de fórmula (I) en los cuales X representa un grupo -CH_{2}-OAk- ó -CH_{2}-NR_{4}-(CO)-,
para conducir al compuesto de fórmula (VIII):
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, n y P_{3} son como se han definido anteriormente y P_{4} representa un grupo bencilo o alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
\newpage
el cual se pone en presencia de un agente reductor para conducir al alcohol de fórmula (IX):
10
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, n y P_{3} son como se han definido anteriormente,
alcohol de fórmula (IX) que se hace reaccionar, cuando se desea acceder a los compuestos de fórmula (Ic), caso particular de los compuestos de fórmula (I) para los cuales X representa un grupo -CH_{2}-O-Ak-, con un compuesto de fórmula (X):
(X)Hal-Ak-Ar
donde Ak y Ar son como se han definido en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno,
para conducir, después de desprotección de la amina cíclica, a los compuestos de fórmula (Ic):
\vskip1.000000\baselineskip
11
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, n, Ak y Ar son como se han definido anteriormente,
o el alcohol de fórmula (IX) se transforma, por reacciones clásicas de química orgánica, en la amina de fórmula (XI):
12 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, n, R_{4}, y P_{3} son como se han definido anteriormente,
el cual se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XII):
13
donde Ar es tal como se ha definido en la fórmula (I),
\newpage
para conducir, después de desprotección de la amina cíclica, a los compuestos de fórmula (Id), caso particular de los compuestos de fórmula (I) para los cuales X representa un grupo -CH_{2}-NR_{4}-(CO)-:
\vskip1.000000\baselineskip
14 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, n, R_{4} y Ar son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) e (Id) que se purifican según técnicas clásicas de purificación, de los cuales se separan, cuando se desea, los isómeros ópticos y que se transforman, cuando se desea, en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (Ie), caso particular de los compuestos de fórmula (I) para los cuales X representa el grupo de fórmula -CH_{2}O-CH(CH_{3})-:
\vskip1.000000\baselineskip
15 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, n y Ar son como se han definido anteriormente,
también pueden obtenerse por condensación del compuesto de fórmula (IX) con el compuesto de fórmula (XIII):
(XIII)Ar-CO_{2}H
siendo Ar tal como se ha definido anteriormente,
para conducir al compuesto de fórmula (XIV):
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, n, Ar y P_{3} son como se han definido anteriormente,
\newpage
el cual se hace reaccionar con bis(ciclopentadienil)dimetiltitanio para conducir al compuesto de fórmula (XV):
17
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, n, Ar y P_{3} son como se han definido anteriormente,
el cual se hidrogena para conducir al compuesto de fórmula (XVI):
18
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, n, Ar y P_{3} son como se han definido anteriormente,
en el cual se desprotege la amina, para conducir al compuesto de fórmula (Ie), del cual se separan, cuando se desea, los isómeros ópticos, y el cual se transforma, cuando se desea, en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la recaptura de la serotonina y de los antagonistas NK_{1}. Son útiles como medicamentos para el tratamiento de estados depresivos, de ansiedad, trastornos impulsivos, comportamientos agresivos, abuso de fármacos, obesidad y trastornos del apetito, del dolor y la inflamación, demencias, estados psicóticos, perturbaciones de los ritmos cronobiológicos, náuseas y trastornos gastrointestinales.
La presente invención tiene igualmente por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo un compuesto de fórmula (I), o su sal de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se citarán más en particular aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), per o transcutánea, nasal, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, y especialmente los comprimidos simples o grageas, comprimidos sublinguales, cápsulas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables o bebibles, aerosoles, gotas oculares o nasales.
La posología útil varía según la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza y la gravedad de la afección y la toma de tratamientos eventuales asociados y oscila entre 0,5 mg y 500 mg, en una o varias tomas al día.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención. Los productos de partida utilizados son productos conocidos o se han preparado según modos operativos conocidos. Las diferentes preparaciones conducen a intermedios de síntesis útiles para la preparación de los compuestos de la invención.
Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos se han determinado según las técnicas espectrofotométricas usuales (infrarrojo, resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas).
Por compuesto de configuración (1\alpha) se entiende un compuesto seleccionado de entre aquellos de configuraciones absolutas (1R) y (1S), entendiéndose que cuando el compuesto (1\alpha) representa el compuesto de configuración (1R), entonces el compuesto (1\beta) representa el otro enantiómero.
Por compuesto de configuración (1\alpha') se entiende un compuesto seleccionado de entre aquellos de configuraciones absolutas (1R) y (1S), entendiéndose que cuando el compuesto (1\alpha') representa el compuesto de configuración (1R), entonces el compuesto (1\beta') representa el otro enantiómero.
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Por compuesto de configuración (1RS) se entiende mezcla racémica de los 2 enantiómeros de configuraciones absolutas (1R) y (1S).
Preparación 1 Ácido (1RS)-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxílico
Fase A
(1RS)-1-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-1-indanocarboxilato de bencilo
A 0,140 mol de ácido 1-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-1-indanocarboxílico se añadieron 750 ml de dimetilformamida y luego 0,147 mol de carbonato de cesio. Seguidamente se agitó durante 2 h 30 min a temperatura ambiente y, a continuación, se vertieron gota a gota durante ½ h 0,145 mol de bromuro de bencilo en solución en 150 ml de dimetilformamida y se agitó durante 20 h a temperatura ambiente.
Se filtraron las sales minerales y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó y a continuación se evaporó para conducir al producto esperado.
IR
\nu: 3284 nm^{-1} -NH
\quad
1735-1672 cm^{-1} >C=O
Fase B
Clorhidrato de (1RS)-1-amino-1-indanocarboxilato de bencilo
Se añadieron 0,471 mol del compuesto obtenido en la fase precedente a 2 l de acetato de etilo. Bajo agitación, se hizo pasar durante 1 h 15 min una corriente de ácido clorhídrico gas y luego se continuó agitando durante 20 h a temperatura ambiente. El producto esperado se obtuvo por evaporación del acetato de etilo.
IR
\nu: 1741 cm^{-1} >C=O
Fase C
(1RS)-1-[4-(para-toluensulfonil)1-piperazinil]-1-indanocarboxilato de bencilo
A 0,235 mol del compuesto obtenido en la fase precedente se añadieron 750 ml de dimetilformamida, 750 ml de diisopropiletilamina y 0,235 mol de N,N-bis(2-cloroetil)-para-toluensulfonamida. Se llevó 48 h a reflujo y luego se evaporaron los disolventes. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se secó y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice empleando como eluyente una mezcla cloruro de metileno-acetato de etilo 98-2, para conducir al producto esperado.
IR \hskip0.2cm \nu C=O
1728 cm^{-1}
SO_{2} asimétrico
1348 cm^{-1}
SO_{2} simétrico
1164 cm^{-1}
Fase D
Ácido (1RS)-1-[4-para-toluensulfonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxílico
A 0,181 mol del compuesto obtenido en la fase precedente se añadieron 620 ml de dioxano, a continuación 620 ml de hidróxido sódico 1N y 360 ml de agua. Se llevó 20 h a reflujo y entonces se evaporó el dioxano. Se neutralizó por la adición de 620 ml de ácido clorhídrico 1N y a continuación se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se secó y evaporó. El residuo se cristalizó en éter etílico y luego se filtró para conducir al producto esperado.
IR \hskip0.2cm \nu OH
1800-3000 cm^{-1}
C=O
1706 cm^{-1}
C=O
1596 cm^{-1}
SO_{2}
1348-1165 cm^{-1}
CH...
772-732 cm^{-1}
\global\parskip1.000000\baselineskip
Fase E
Dibromhidrato de ácido (1RS)-1-(piperazinil)-1-indanocarboxílico
A 100 ml de una solución de ácido bromhídrico al 30% en ácido acético se añadieron 40 ml de ácido acético, 12,5 mmol de naftaleno y 12,5 mmol del compuesto obtenido en la fase precedente. Se llevó 1 h a reflujo y luego se concentró. El residuo se recuperó con agua, la fase acuosa se lavó con acetato de etilo y luego se evaporó. El residuo sólido se lavó con acetonitrilo y entonces se secó para conducir al producto esperado.
IR \hskip0.2cm \nu C=O
1740 cm^{-1}
Fase F
Ácido (1RS)-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxílico
A 9,26 mmol del compuesto obtenido en la fase precedente se añadieron 40 ml de dioxano y 37 ml de hidróxido sódico 1N. A la solución obtenida se añadió gota a gota, a temperatura ambiente, una solución de 10,2 mmol de dicarbonato de di-terc-butilo en 100 ml de dioxano. Se agitó durante 5 h y luego se evaporó el dioxano. Se llevó a pH=4-5 mediante ácido clorhídrico 1N saturado con cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y evaporó para conducir al producto esperado.
IR \hskip0.2cm \nu OH
2200-2300 cm^{-1}
C=O
1624-1731 cm^{-1}
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación 2 Ácido 2-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-2-indanocarboxílico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Preparación 1, sustituyendo en la Fase A el ácido 1-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-1-indanocarboxílico por ácido 2-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-2-indanocarboxílico y el bromuro de bencilo por 1-bromoetano.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 Diclorhidrato de 1-[(1RS)-1-(3,5-dibromo-benciloximetil)indan-1-il]piperazina
Fase A
(1RS)-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxilato de bencilo
A 63,5 mmol del compuesto de la Preparación 1 se añadieron 550 ml de dimetilformamida y 66 mmol de carbonato de cesio; se agitó 2 h a temperatura ambiente y luego se añadió, gota a gota en ½ h, una solución de 65,7 mmol de bromuro de bencilo en 50 ml de dimetilformamida. Se continuó la agitación durante 20 h a temperatura ambiente y luego se evaporó el disolvente. El residuo se recuperó con acetato de etilo; la fase orgánica se lavó con agua, se secó y evaporó para conducir al producto esperado en forma de un aceite incoloro.
Fase B
(1RS)-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-hidroximetilindano
A 250 ml de tetrahidrofurano y 63,2 mmol de hidruro de litio-aluminio se añadió, en 1 h 15 min, manteniendo la temperatura del medio de reacción por debajo de 20ºC, una solución de 57,5 mmol del compuesto obtenido en la fase precedente en 550 ml de tetrahidrofurano. Después de la adición, se continuó la agitación durante ½ h a 20ºC, entonces se hidrolizó con 50 ml de isopropanol, seguidos de 50 ml de una disolución saturada de cloruro de sodio. Se filtró y evaporó el filtrado, y el residuo, redisuelto en acetato de etilo, se lavó con agua. La fase orgánica secada y evaporada condujo al producto esperado.
IR \hskip0.2cm \nu OH
3440 cm^{-1}
C=O
1691 cm^{-1}
\newpage
Fase C
4-(terc-butiloxicarbonil)-1-[(1RS)-1-(3,5-dibromo-benciloximetil)indan-1-il]piperazina
A 30 ml de dimetilformamida y 5,4 mmol de hidruro de sodio al 95% se añadió, en 10 minutos, una solución de 3,6 mmol del compuesto obtenido en la fase precedente en 50 ml de dimetilformamida. Se llevó ½ h a 50-60ºC y luego se dejó volver a la temperatura ambiente. Se añadieron 0,36 mmol de yoduro de tetrabutilamonio y luego, en 10 min, una solución de 5,4 mmol de bromuro de 3,5-dibromobencilo en 30 ml de dimetilformamida. Se continuó la agitación durante 20 h a temperatura ambiente.
Se evaporó el disolvente y luego se redisolvió el residuo en acetato de etilo. Se lavó con agua y con una disolución de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó y evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente CH_{2}Cl_{2}-AcOEt 90-10), para conducir al producto esperado.
IR \nu C=O 1688 cm^{-1}
Fase D
Diclorhidrato de 1-[(1RS)-1-(3,5-dibromo-benciloximetil)indan-1-il]piperazina
A 2,75 mmol del compuesto obtenido en la fase precedente en solución en 30 ml de acetato de etilo se añadieron 15 ml de una solución 1N de ácido clorhídrico en dioxano. Después de 20 h de agitación a temperatura ambiente, el precipitado obtenido se filtró y lavó con acetato de etilo y luego se redisolvió en agua. Después de evaporación y secado se obtuvo el producto esperado.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 45,60 4,74 5,06 12,82
Encontrado 45,95 4,80 5,12 13,16 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Diclorhidrato de 1-[(1RS)-1-(3,5-dimetil-benciloximetil)indan-1-il]piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, sustituyendo en la fase C el bromuro de 3,5-dibromobencilo por bromuro de 3,5-dimetilbencilo.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 65,24 7,62 6,62 16,75
Encontrado 65,71 7,49 6,53 16,46 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 Diclorhidrato de 1-[2-(3,5-dimetil-benciloximetil)indan-2-il]piperazina
Fase A
2-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-2-hidroximetilindano
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las fases A y B del Ejemplo 1, sustituyendo en la fase A el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 2.
Fase B
Diclorhidrato de 1-[2-(3,5-dimetil-benciloximetil)indan-2-il]piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las fases C y D del Ejemplo 1, a partir del compuesto obtenido en la fase A precedente y de bromuro de 3,5-dimetilbencilo.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 65,24 7,62 6,62 16,75
Encontrado 65,92 7,52 6,64 16,91 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 Diclorhidrato de (1RS)-N-(3,5-dibromobencil)-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
Fase A
(1RS)-N-(3,5-dibromobencil)-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
A 2 mmol del compuesto de la Preparación 1 se añadieron 50 ml de dimetilformamida, 2 mmol de 3,5-dibromobencilamina, 2 mmol de 1-hidroxibenzotriazol y 2 mmol de diciclohexilcarbodiimida. Se agitó durante 20 h a temperatura ambiente y luego se evaporó. Seguidamente se recuperó el residuo con acetato de etilo. Se eliminó por filtración la diciclohexilurea formada, luego se lavó la fase orgánica con una disolución saturada de bicarbonato de sodio, seguida con una disolución saturada de cloruro de sodio. Después de secado, evaporación y purificación por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente CH_{2}Cl_{2}-AcOEt 95-5), se obtuvo el producto esperado.
IR \hskip0.2cm \nu NH
3347 cm^{-1}
C=O
1668 cm^{-1}
Fase B
Diclorhidrato de (1RS)-N-(3,5-dibromobencil)-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
A 1,6 mmol del compuesto obtenido en la fase precedente en solución en 30 ml de acetato de etilo, se añadieron 15 ml de una solución 4N de ácido clorhídrico en dioxano, luego el medio de reacción se agitó 20 h a temperatura ambiente. El precipitado obtenido se filtró y luego se redisolvió en 5 ml de agua.
Después de evaporación del agua y secado, se obtuvo el producto esperado.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 44,55 4,45 7,42 12,52
Encontrado 44,92 4,61 7,44 11,54 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 Diclorhidrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de 3,5-bis(trifluorometil)bencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 51,44 4,63 7,72 11,88
Encontrado 51,42 4,73 7,71 10,82 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 Triclorhidrato de [3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-{[2-(1-piperazinilindan-2-il]metil}metanoamina
A 3 mmol del compuesto del Ejemplo 5 en solución en 80 ml de tetrahidrofurano se añadieron, bajo nitrógeno y en 20 min, 30 mmol de una solución 2N de dimetilsulfuro de boro en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se llevó seguidamente a reflujo durante 18 h y luego se llevó de nuevo a temperatura ambiente. Se añadieron entonces gota a gota 50 ml de ácido clorhídrico 4N, luego se llevó de nuevo a reflujo durante 20 h, antes de evaporar los disolventes, alcalinizar con hidróxido sódico y extraer la mezcla de reacción con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una disolución saturada de cloruro de sodio, se secó y luego se evaporó. Después de purificación por cromatografía, salificación con ácido clorhídrico y evaporación, se obtuvo, después del secado, el producto esperado.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 49,69 5,02 7,56 17,22
Encontrado 49,77 5,01 7,38 17,37 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 Diclorhidrato de N-bencil-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-bencil-N-metilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 63,66 6,99 9,95 15,37
Encontrado 63,64 6,71 10,24 15,86 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 Diclorhidrato de 1-[(1\alpha)-1-(3,5-dimetil-benciloximetil)indan-1-il]piperazina
El producto esperado se obtuvo por separación en columna quiral HPLC del compuesto del Ejemplo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 Diclorhidrato de 1-[(1\beta)-1-(3,5-dimetil-benciloximetil)indan-1-il]piperazina
El producto esperado es el segundo de los enantiómeros obtenidos por separación sobre columna quiral HPLC del compuesto del Ejemplo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Diclorhidrato de (1RS)-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4, sustituyendo en la fase A la 3,5-dibromobencilamina por 3,5-bis(trifluorometil)bencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 50,75 4,63 7,72 13,03
Encontrado 51,08 4,86 7,79 13,45 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 Diclorhidrato de (1RS)-N-bencil-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4, a partir del compuesto de la Preparación 1 y de N-metil-bencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 62,56 6,92 9,95 16,79
Encontrado 62,27 6,86 9,73 17,91 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 Diclorhidrato de 1-[2-(bifenil-4-ilmetoximetil)indan-2-il]piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 1, a partir del compuesto de la Preparación 2 y de bromuro de bifenil-4-ilmetilo.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 68,78 6,84 5,94 15,04
Encontrado 69,38 7,09 5,99 15,03 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 Diclorhidrato de 1-[2-(3,5-dimetoxi-benciloximetil)indan-2-il]piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 1, a partir del compuesto de la Preparación 2 y de bromuro de 3,5-dimetoxibencilo.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 60,66 7,08 6,15 15,57
Encontrado 60,96 7,30 6,07 15,71 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 Diclorhidrato de 1-[2-(3,5-dicloro-benciloximetil)indan-2-il]piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 1 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de bromuro de 3,5-diclorobencilo.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 54,33 5,64 6,03 30,55
Encontrado 54,08 5,31 6,12 30,15 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 Diclorhidrato de 1-[2-(3,4-dicloro-benciloximetil)indan-2-il]piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 1 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de bromuro de 3,4-diclorobencilo.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 54,33 5,64 6,03 30,55
Encontrado 53,99 5,46 6,03 29,99 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 Diclorhidrato de 1-[2-(3,5-dibromo-benciloximetil)indan-2-il]piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 1 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de bromuro de 3,5-dibromobencilo.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 45,60 4,74 5,06 12,82
Encontrado 45,48 4,83 5,03 12,79 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 Diclorhidrato de 1-[2-[3,5-bis(trifluorometil)-benciloximetil]indan-2-il]piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 1 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 51,99 4,93 5,27 13,34
Encontrado 52,48 5,05 5,34 13,12 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 Diclorhidrato de (1RS)-N-bencil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 sustituyendo, en la fase A, la 3,5-dibromobencilamina por bencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 61,77 6,66 10,29 17,36
Encontrado 61,63 7,06 10,24 17,38 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 Diclorhidrato de 1-[2-(naftalen-2-ilmetoximetil)indan-2-il]piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 1 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de bromuro de naftalen-2-ilmetilo.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 67,41 6,79 6,29 15,92
Encontrado 66,99 7,18 6,29 15,69 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 Diclorhidrato de (1RS)-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 1 y de N-metil-3,5-bis(trifluorometil)bencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 51,62 4,87 7,53 12,70
Encontrado 51,40 4,85 7,48 11,77 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 21 Diclorhidrato de N-(3,5-diclorobencil)-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según le procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de 3,5-diclorobencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 52,85 5,28 8,80 29,71
Encontrado 53,30 5,34 9,00 28,89 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22 Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1S)-1-fenetil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
Fase A
(1RS)-N-[(1S)-1-fenetil]-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase A del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 1 y de (1S)-1-fenetilamina.
Fase B
(1\alpha)-N-[(1S)-1-fenetil]-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo por separación por cromatografía sobre sílice de la mezcla diastereoisomérica obtenida en la fase A.
Fase C
Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1S)-1-fenetil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase B.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 62,56 6,92 9,95 16,79
Encontrado 62,69 7,21 9,85 16,54 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 23 Diclorhidrato de (1\beta)-N-[(1S)-1-fenetil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del segundo de los diastereoisómeros separados en la fase B del Ejemplo 22.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 62,56 6,92 9,95 16,79
Encontrado 62,57 7,08 9,90 16,32 
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 24 Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1R)-1-fenetil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
Fase A
(1RS)-N-[(1R)-1-fenetil]-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase A del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 1 y de (1R)-1-fenetilamina.
Fase B
(1\alpha)-N-[(1R)-1-fenetil]-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo mediante separación por cromatografía sobre sílice de la mezcla diastereoisomérica obtenida en la fase A.
Fase C
Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1R)-1-fenetil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase B.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 62,56 6,92 9,95 16,79
Encontrado 62,69 7,21 9,85 16,54 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 25 Diclorhidrato de (1\beta)-N-[(1R)-1-fenetil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del segundo de los diastereoisómeros separados en la fase B del Ejemplo 24.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 62,56 6,92 9,95 16,79
Encontrado 62,71 7,25 9,92 16,27 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26 Diclorhidrato de (1RS)-N-(2-fenetil)-1-(1-piperazinil)-1-indanocarxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 sustituyendo, en la fase A, la 3,5-dibromobencilamina por 2-fenetilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 62,56 6,92 9,95 16,79
Encontrado 62,34 7,17 9,83 16,65 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 27 Diclorhidrato de (1RS)-N-(3,4-diclorobencil)-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 sustituyendo en la fase A la 3,5-dibromobencilamina por 3,4-diclorobencilamina.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 52,85 5,28 8,80 29,71
Encontrado 53,26 5,52 8,83 28,98 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28 Triclorhidrato de 2-(1-piperazinil)-N-(3-piridilmetil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de 3-piridilmetilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 53,88 6,10 12,57 23,86
Encontrado 53,94 6,20 12,30 23,76 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29 Diclorhidrato de 2-(1-piperazinil)-N-(2-tienilmetil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de 2-tienilmetilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % S % Cl
Calculado 55,07 6,08 10,14 7,74 17,11
Encontrado 54,96 6,07 10,75 7,53 16,56 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 Diclorhidrato de 2-(1-piperazinil)-N-[4-(trifluorometil)bencil]-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de 4-(trifluorometil)bencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 55,47 5,50 8,82 14,88
Encontrado 55,13 5,43 8,93 14,98 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 Diclorhidrato de N-2-fenetil)-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de 2-fenetilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 62,56 6,92 9,95 16,79
Encontrado 63,42 6,91 10,06 16,63 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 Diclorhidrato de N-(1-naftilmetil)-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de 1-naftilmetilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 65,50 6,38 9,17 15,47
Encontrado 65,86 6,52 9,83 14,72 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 Diclorhidrato de (1RS)-N-(2,4-diclorobencil)-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4, sustituyendo en la fase A la 3,5-dibromobencilamina por 2,4-diclorobencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 52,85 5,28 8,80 29,71
Encontrado 53,69 5,31 8,84 30,27 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 Diclorhidrato de (1RS)-1-(1-piperazinil)-N-(3-tienilmetil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4, sustituyendo en la fase A la 3,5-dibromobencilamina por 3-tienilmetilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % S % Cl
Calculado 55,07 6,08 10,14 7,74 17,11
Encontrado 55,68 6,33 10,28 7,62 17,79 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 Diclorhidrato de (1RS)-1-(1-piperazinil)-N-(2-tienilmetil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4, sustituyendo en la fase A la 3,5-dibromobencilamina por 2-tienilmetilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % S % Cl
Calculado 55,07 6,08 10,14 7,74 17,11
Encontrado 55,73 6,35 10,30 7,76 17,49 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 Diclorhidrato de (1RS)-N-(3,5-diclorobencil)-1-(1-piperazinil)-1-Indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4, sustituyendo en la fase A la 3,5-dibromobencilamina por 3,5-diclorobencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 66,94 6,45 8,67 14,64
Encontrado 66,26 6,41 8,57 14,09 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37 Diclorhidrato de N-(bifenil-4-ilmetil)-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de bifenil-4-ilmetilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 66,94 6,45 8,67 14,64
Encontrado 66,26 6,41 8,57 14,09 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 Diclorhidrato de N-(3,5-dimetilbencil)-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de 3,5-dimetilbencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 63,30 7,16 9,63 16,25
Encontrado 63,50 7,28 10,23 16,19 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 Diclorhidrato de N-[(1R)-1-fenetil]-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de (1R)-1-fenetilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 62,56 6,92 9,95 16,79
Encontrado 62,49 7,03 10,44 16,97 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 Diclorhidrato de N-[(1S)-1-fenetil]-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de (1S)-1-fenetilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 62,56 6,92 9,95 16,79
Encontrado 62,83 7,10 10,34 16,19 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 Diclorhidrato de (1RS)-N-(2-metoxibencil)-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 1 y de 2-metoxibencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 60,27 6,67 9,58 16,17
Encontrado 59,71 6,91 9,41 15,88 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 Diclorhidrato de (1RS)-N-(3,5-dimetilbencil)-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 1 y de 3,5-dimetilbencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 63,30 7,16 9,63 16,25
Encontrado 62,89 7,53 9,44 16,06 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 Diclorhidrato de 2-(1-piperazinil)-N-(3-tienilmetil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de 3-tienilmetilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % S % Cl
Calculado 55,07 6,08 10,14 7,74 17,11
Encontrado 55,34 6,53 9,93 7,96 17,70 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 Diclorhidrato de N-(3,5-difluorobencil)-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de 3,5-difluorobencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 56,76 5,67 9,46 15,96
Encontrado 57,26 5,74 9,45 15,41 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 Diclorhidrato de N-(4-metoxibencil)-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de 4-metoxibencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 60,27 6,67 9,58 16,17
Encontrado 59,45 6,79 10,41 16,36 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46 Diclorhidrato de N-(4-bromobencil)-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de 4-bromobencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 51,76 5,38 8,62 14,55
Encontrado 52,30 5,36 8,90 13,95 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 Diclorhidrato de N-(3-bromobencil)-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de 3-bromobencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 51,76 5,38 8,62 14,55
Encontrado 52,08 5,60 8,84 14,43 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48 Diclorhidrato de N-(4-clorobencil)-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de 4-clorobencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 56,96 5,92 9,49 24,02
Encontrado 57,22 6,03 9,46 24,07 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 Diclorhidrato de N-bencil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de bencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 61,77 6,66 10,29 17,36
Encontrado 61,09 6,74 10,24 16,80 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 Diclorhidrato de (1RS)-N-(3,5-dibromobencil)-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 1 y de N-metil-3,5-dibromobencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 45,54 4,69 7,24 12,22
Encontrado 45,11 4,73 7,14 12,96 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 Diclorhidrato de (1RS)-1-[1-(3,5-bis(trifluorometil)benciloximetil)indan-1-il]piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 1 a partir del compuesto de la Preparación 1 y de bromuro de 3,5-bis(trifluorometil)bencilo.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 51,99 4,93 5,27 13,34
Encontrado 52,31 4,77 5,28 13,54 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 52 Diclorhidrato de 1-[(1RS)-1-(3,5-dicloro-benciloximetil)indan-1-il]piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 1 a partir del compuesto de la Preparación 1 y de bromuro de 3,5-diclorobencilo.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 54,33 5,64 6,03 30,55
Encontrado 54,97 5,81 6,00 29,88 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 Diclorhidrato de 1-[(1RS)-1-(3-(trifluorometil)benciloximetil)indan-1-il]piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 1 a partir del compuesto de la Preparación 1 y de bromuro de 3-(trifluorometil)bencilo.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 57,03 5,87 6,05 15,30
Encontrado 56,75 6,33 5,81 15,16 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 Triclorhidrato de 2-(1-piperazinil)-N-(2-piridilmetil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de 2-piridilmetilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 53,88 6,10 12,57 23,86
Encontrado 52,54 6,13 12,00 23,85 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 Triclorhidrato de 2-(1-piperazinil)-N-(3-piridilmetil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de 3-piridilmetilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 53,88 6,10 12,57 23,86
Encontrado 53,92 5,94 12,43 24,62 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 56 Diclorhidrato de N-(2-bromobencil)-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de 2-bromobencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 51,76 5,38 8,62 14,55
Encontrado 52,54 5,33 8,66 13,77 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 57 Diclorhidrato de N-(4-fluorobencil)-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de 4-fluorobencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 59,16 6,15 9,86 16,63
Encontrado 58,93 6,04 9,69 16,81 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 58 Diclorhidrato de N-(4-metilbencil)-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de 4-metilbencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 62,56 6,92 9,95 16,79
Encontrado 62,15 6,60 9,78 17,06 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 Diclorhidrato de N-(3,5-dibromobencil)-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de 3,5-dibromobencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 44,55 4,45 7,42 12,52
Encontrado 44,53 4,76 7,35 12,22 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 60 Diclorhidrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-metil-3,5-bis(trifluorometil)bencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 53,37 4,94 7,78 9,84
Encontrado 53,21 5,15 7,63 9,78 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 Diclorhidrato de 2-(1-piperazinil)-N-[4-(trifluorometil)bencil]-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de 4-(trifluorometil)bencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 55,47 5,50 8,82 14,88
Encontrado 55,24 5,32 8,62 14,70 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 Diclorhidrato de N-(2-naftilmetil)-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de 2-naftilmetilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 65,50 6,38 9,17 15,47
Encontrado 66,04 6,22 9,00 15,29 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 Diclorhidrato de N-(3,5-difluorobencil)-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de 3,5-difluorobencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 56,76 5,67 9,46 15,96
Encontrado 56,87 5,81 9,49 15,99 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 64 Diclorhidrato de (1RS)-1-[1-(3-fluor-5-(trifluorometil)benciloximetil)indan-1-il]piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 1 a partir del compuesto de la Preparación 1 y de bromuro de 3-fluor-5-(trifluorometil)bencilo.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 54,89 5,44 5,82 14,73
Encontrado 54,78 5,58 5,79 14,65 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 65 Diclorhidrato de (1RS)-1-(1-piperazinil)-N-[3-(trifluorometil)bencil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 1 y de 3-(trifluorometil)bencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 55,47 5,50 8,82 14,88
Encontrado 56,07 5,78 8,79 14,73 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 66 Diclorhidrato de (1RS)-1-(1-piperazinil)-N-metil-N-[3-trifluorometil)bencil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 1 y de N-metil-3-(trifluorometil)bencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 56,33 5,76 8,57 14,46
Encontrado 56,10 5,78 8,47 14,72 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 67 Diclorhidrato de N-(3,5-diclorobencil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-metil-3,5-diclorobencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 53,79 5,54 8,55 28,87
Encontrado 54,52 5,50 8,68 27,84 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 68 Diclorhidrato de (1RS)-N-(3,5-difluorobencil)-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 1 y de N-metil-3,5-difluorobencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 57,65 5,94 9,17 15,47
Encontrado 57,73 6,29 9,06 15,71 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 69 Diclorhidrato de (1RS)-N-[3-fluor-5-(trifluorometil)bencil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 1 y de N-metil-3-fluor-5-(trifluorometil)bencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 54,34 5,35 8,27 13,95
Encontrado 53,78 5,68 8,11 14,83 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 70 Diclorhidrato de (1RS)-1-[1-(3,5-difluoro-benciloximetil)indan-1-il]piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 1 a partir del compuesto de la Preparación 1 y de bromuro de 3,5-difluorobencilo.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 58,47 6,08 6,49 16,44
Encontrado 58,36 6,04 6,49 16,30 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 Diclorhidrato de N-(3,5-dibromobencil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-metil-3,5-dibromobencilamina.
Espectrometría de masas: ESI: [M+H]^{+} m/z 506,0
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 Diclorhidrato de N-[3-(trifluorometil)bencil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-metil-3-(trifluorometil)bencilamina.
Espectrometría de masas: ESI: [M+H]^{+} m/z 418,2
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 Diclorhidrato de N-(3,5-difluorobencil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-metil-3,5-difluorobencilamina.
Espectrometría de masas: ESI: [M+H]^{+} m/z 386,2
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 Diclorhidrato de N-(3,5-dimetilbencil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-metil-3,5-dimetilbencilamina.
Espectrometría de masas: ESI: [M+H]^{+} m/z 378,3
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 75 Triclorhidrato de N-bencil-N-metil-[2-(1-piperazinil)indan-2-il]metanoamina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 6 a partir del compuesto del Ejemplo 7.
Espectrometría de masas: ESI: [M+H]^{+} m/z 336,2
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 76 Diclorhidrato de N-[3-fluor-5-(trifluorometil)bencil]-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de 3-fluor-5-(trifluorometil)-bencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 53,45 5,10 8,50 14,34
Encontrado 53,55 5,29 8,73 13,74 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 77 Triclorhidrato de N-(3,5-difluorobencil)-N-metil-[2-(1-piperazinil)indan-2-il]metanoamina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 6 a partir del compuesto del Ejemplo 73.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 54,95 6,29 8,74 22,12
Encontrado 54,98 6,49 8,51 22,00 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 78 Triclorhidrato de N-3,5-(dimetilbencil)-N-metil-[2-(1-piperazinil)indan-2-il]metanoamina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 6 a partir del compuesto del Ejemplo 74.
Espectrometría de masas: ESI: [M+H]^{+} m/z 364,3
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 79 Triclorhidrato de N-(3,5-diclorobencil)-N-metil-[2-(1-piperazinil)indan-2-il]metanoamina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 6 a partir del compuesto del Ejemplo 67.
Espectrometría de masas: ESI: [M+H]^{+} m/z 404,2
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 80 Diclorhidrato de N-[3-fluor-5-(trifluorometil)bencil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-metil-3-fluor-5-(trifluorometil)bencilamina.
Espectrometría de masas: ESI: [M+H]^{+} m/z 436,2
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81 Diclorhidrato de N-[3-fluor-5-(trifluorometil)bencil]-N-metil-[2-(1-piperazinil)indan-2-il]metanoamina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 6 a partir del compuesto del Ejemplo 80.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 55,88 5,91 8,50 14,34
Encontrado 55,50 6,32 7,98 14,47 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 82 Diclorhidrato de N-[3-(trifluorometil)bencil]-N-metil-[2-(1-piperazinil)indan-2-il]metanoamina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 6 a partir del compuesto del Ejemplo 72.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 57,99 6,35 8,82 14,88
Encontrado 57,60 6,70 8,59 14,33 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 83 Diclorhidrato de N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-metil-[2-(1-piperazinil)indan-2-il]metanoamina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 6 a partir del compuesto del Ejemplo 60.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 52,95 5,37 7,72 13,02
Encontrado 52,87 5,80 7,42 12,74 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 84 Diclorhidrato de (1RS)-N-(3,5-dibromobencil)-N-etil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 1 y de N-etil-3,5-dibromobencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 46,49 4,92 7,07 11,93
Encontrado 46,42 5,16 6,96 11,59 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85 Diclorhidrato de (1RS)-N-(3,5-diclorobencil)-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 1 y de N-metil-3,5-diclorobencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 53,79 5,54 8,55 28,87
Encontrado 54,22 5,61 8,67 29,81 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86 Diclorhidrato de (1\alpha)-N-(3,5-dimetilbencil)-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
Fase A
(1\alpha)-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]indanocarboxilato de bencilo
El producto esperado es el primero de los enantiómeros obtenidos por separación en columna quiral HPLC del compuesto obtenido en la fase A del Ejemplo 1.
Fase B
Ácido (1\alpha)-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxílico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase F de la Preparación 1 a partir del compuesto de la fase A precedente.
Fase C
Diclorhidrato de (1\alpha)-N-(3,5-dimetilbencil)-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la fase B precedente y de 3,5-dimetilbencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 63,30 7,16 9,63 16,25
Encontrado 62,93 7,30 9,50 16,40 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 Diclorhidrato de (1\beta)-N-(3,5-dimetilbencil)-1-(piperazinil)-1-indanocarboxamida
Fase A
Ácido (1\beta)-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxílico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase F de la Preparación 1 a partir del segundo de los enantiómeros separados en la fase A del Ejemplo 86.
Fase B
Diclorhidrato de (1\beta)-N-(3,5-dimetilbencil)-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la fase A precedente y de 3,5-dimetilbencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 63,30 7,16 9,63 16,25
Encontrado 63,46 7,24 9,61 16,77 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 88 Diclorhidrato de N-(3,5-dibromobencil)-N-metil-[2-(1-piperazinil)indan-2-il]metanoamina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 6 a partir del compuesto del Ejemplo 71.
Espectrometría de masas: ESI: [M+H]^{+} m/z 492,1
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89 Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-dimetilfenil)etil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
Fase A
(1\alpha)-N-[(1RS)-1-(3,5-dimetilfenil)etil]-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase A del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase B del Ejemplo 86 y de (RS)-1-(3,5-dimetilfenil)etilamina.
Fase B
(1\alpha)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-dimetilfenil)etil]-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo por cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo) de la mezcla diastereoisomérica obtenida en la fase A.
Fase C
Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-dimetilfenil)etil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase B precedente.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 63,99 7,38 9,33 15,74
Encontrado 63,16 7,59 9,09 15,93 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 90 Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\beta')-1-(3,5-dimetilfenil)etil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del segundo de los diastereoisómeros separados en la fase B del Ejemplo 89.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 63,99 7,38 9,33 15,74
Encontrado 64,35 7,60 9,39 15,45 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 91 Diclorhidrato de (1\beta)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-dimetilfenil)etil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
Fase A
(1\beta)-N-[(1RS)-1-(3,5-dimetilfenil)etil]-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase A del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase A del Ejemplo 87 y de (RS)-1-(3,5-dimetilfenil)etilamina.
Fase B
(1\beta)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-dimetilfenil)etil]-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo por cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo) de la mezcla diastereoisomérica obtenida en la fase A.
Fase C
Diclorhidrato de (1\beta)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-dimetilfenil)etil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase B precedente.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 63,99 7,38 9,33 15,74
Encontrado 64,49 7,75 9,57 15,33 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 92 Diclorhidrato de (1\beta)-N-[(1\beta')-1-(3,5-dimetilfenil)etil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del segundo de los diastereoisómeros separados en la fase B del Ejemplo 91.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 63,99 7,38 9,33 15,74
Encontrado 64,00 7,66 9,31 16,13 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 93 Diclorhidrato de (1RS)-N-(3,5-dimetilbencil)-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 1 y de N-metil-3,5-dimetilbencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 63,99 7,38 9,33 15,75
Encontrado 64,79 7,38 9,57 14,78 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 94 Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
Fase A
(1RS)-N-[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]-1-[4-terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase A del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 1 y de (S)-2-fenilglicinol.
Fase B
(1\alpha)-N-[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]-1-[4-terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo por separación por cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo) de la mezcla diastereoisomérica obtenida en la fase A.
Fase C
Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase B precedente.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 60,27 6,67 9,58 16,17
Encontrado 59,95 6,43 9,35 16,25 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 95 Diclorhidrato de (1\beta)-N-[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del segundo de los diastereoisómeros separados en la fase B del Ejemplo 94.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 60,27 6,67 9,58 16,17
Encontrado 59 95 6,64 9,50 16,42 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 96 Diclorhidrato de N-[(1R)-1-(3,5-dimetilfenil)etil]-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de (R)-1-(3,5-dimetilfenil)etilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 63,99 7,38 9,33 15,74
Encontrado 64,34 7,04 9,45 16,22 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 97 Diclorhidrato de N-{[2-(1-piperazinil)indan-2-il]metil}-3,5-bis(trifluorometil)benzamida
Fase A
Azidometil-2-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-2-indano
El producto esperado se obtuvo por reacción del compuesto obtenido en la fase A del Ejemplo 3 con aziduro de difenilfosforilo (DPPA) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) según el procedimiento descrito en J. Org Chem. 1993, 58, 5886-5888, entonces purificación por cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 98/2).
IR: N_{3}: 2095 cm^{-1} CO: 1692 cm^{-1}
Fase B
2-aminometil-2-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-2-indano
2,35 mmol del compuesto obtenido en la fase A precedente se disolvieron en 80 ml de tetrahidrofurano, luego se añadieron 2,59 mmol de trifenilfosfina y se agitó durante ¼ h. Seguidamente se añadieron 10 ml de agua y se continuó la agitación durante 24 h. Después de la evaporación de los disolventes, el producto se purificó por cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/metanol/amoniaco 85/15/1) para conducir al producto esperado.
Fase C
N-{[2-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]indan-2-il]metil}-3,5-bis(trifluorometil)benzamida
2 mmol de la amina obtenida en la fase B precedente se disolvieron en 15 ml de tetrahidrofurano, luego se refrigeró a 0ºC y se añadió gota a gota una solución de 2 mmol de cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)benzoílo en 5 ml de tetrahidrofurano. Seguidamente se agitó durante 1 h, se evaporó el disolvente, se redisolvió en cloruro de metileno y se lavó sucesivamente con una disolución de bicarbonato de sodio, con una disolución al 10% de ácido cítrico y después con agua. Después de evaporación y cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 98/2) se recogió el producto esperado.
Fase D
Diclorhidrato de N-{[2-(1-piperazinil)indan-2-il]metil}-3,5-bis(trifluorometi)benzamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase D del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase C precedente.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 50,75 4,63 7,72 13,03
Encontrado 51,52 4,84 7,72 12,72 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98 Diclorhidrato de N-[(1\alpha)-1-(3,5-dibromofenil)etil]-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de (1\alpha)-1-(3,5-dibromofenil)etilamina.
Punto de fusión: 178-180ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99 Diclorhidrato de N-[(1S)-1-(3,5-dimetilfenil)etil]-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de (S)-1-(3,5-dimetilfenil)etilamina.
Punto de fusión: 175ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100 Diclorhidrato de N-[(1\beta)-1-(3,5-dibromofenil)etil]-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de (1\beta)-1-(3,5-dibromofenil)etilamina.
Punto de fusión: 192-194ºC
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 101 Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil]-1-(1-piperazinil)indanocarboxamida
Fase A
(1\alpha')-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etilamina
La (1RS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etilamina se salificó con ácido (L)-tártrico, se separó la mezcla de diastereoisómeros así obtenida y luego se realizó un retorno base en cada uno de los dos diastereoisómeros.
El producto esperado es el primero de los enantiómeros así obtenidos.
Fase B
Diclorhidrato de (1RS)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)]etil]-1-[4-terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase A del Ejemplo 4 a partir de la Preparación 1 y del compuesto obtenido en la fase A precedente.
Fase C
Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil]-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo por separación por cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo) de la mezcla diastereoisomérica obtenida en la fase B.
Fase D
Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil]-1-(1-piperazinil)indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase C precedente.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 51,62 4,87 7,53 12,70
Encontrado 52,46 5,10 7,50 12,06 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 Diclorhidrato de (1\beta)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil]-1-piperazinil)indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del segundo de los diastereoisómeros separados en la fase C del Ejemplo 101.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 51,62 4,87 7,53 12,70
Encontrado 51,97 5,00 7,38 11,79 
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 103 Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\beta')-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil]-1-(1-piperazinil)indanocarboxamida
Fase A
(1\beta')-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etilamina
El producto esperado es el segundo de los enantiómeros obtenidos en la fase A del Ejemplo 101.
Fase B
Diclorhidrato de (1RS)-N-[(1\beta')-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil]-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase A del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 1 y del compuesto obtenido en la fase A precedente.
Fase C
Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\beta')-1-(3,5-bis-(trifluorometil)fenil)etil]-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo por separación por cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo) de la mezcla diastereoisomérica obtenida en la fase B.
Fase D
Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\beta')1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil]-1-(1-piperazinil)indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase C precedente.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 51,62 4,87 7,53 12,70
Encontrado 51,05 4,68 7,24 12,25 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104 Diclorhidrato de (1\beta)-N-[(1\beta')-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil]-1-(1-piperazinil)indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del segundo de los diastereoisómeros separados en la fase C del Ejemplo 103.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 51,62 4,87 7,53 12,70
Encontrado 52,43 5,16 7,52 11,94 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105 Diclorhidrato de 1-[(1RS)-1-(3-bromo-5-fluoro-benciloximetil)indan-1-il]piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 1 a partir del compuesto de la Preparación 1 y de bromuro de 3-bromo-5-fluorobencilo.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 51,24 5,32 5,69 14,40
Encontrado 51,96 5,28 5,56 14,36 
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106 Diclorhidrato de 1-[(1RS)-1-(3-cloro-5-fluoro-benciloximetil)indan-1-il]piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 1 a partir del compuesto de la Preparación 1 y de bromuro de 3-cloro-5-fluorobencilo.
Espectrometría de masas: ESI (H_{2}O/CH_{3}CN): [M+H]^{+} m/z 375,2 Th
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107 Diclorhidrato de 1-[2-(3,5-difluoro-benciloximetil)indan-2-il]piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 1 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de bromuro de 3,5-difluorobencilo.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 58,47 6,08 6,49 16,44
Encontrado 58,49 6,07 6,47 17,04 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108 Diclorhidrato de N-[(1S)-1-(3,5-dimetilfenil)etil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-[(1S)-1-(3,5-dimetilfenil)etil]-N-metilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 64,65 7,60 9,05 15,27
Encontrado 64,66 7,66 9,29 15,18 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109 Diclorhidrato de N-[(1R)-1-(3,5-dimetilfenil)etil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-[(1R)-1-(3,5-dimetilfenil)etil]-N-metilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 64,65 7,60 9,05 15,27
Encontrado 64,66 7,66 9,29 15,18 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110 Diclorhidrato de 1-[2-(3-bromo-5-fluoro-benciloximetil)indan-2-il]piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 1 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de bromuro de 3-bromo-5-fluorobencilo.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 51,24 5,32 5,69 14,40
Encontrado 51,37 5,33 5,67 14,72 
\global\parskip0.850000\baselineskip
Ejemplo 111 Diclorhidrato de N-[(1R)-1-(3,5-diclorofenil)etil]-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de (1R)-1-(3,5-diclorofenil)etilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 53,79 5,54 8,55 28,87
Encontrado 54,58 5,55 8,45 28,63 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112 Diclorhidrato de 1-[2-(3-fluor-5-(trifluorometil)benciloximetil)indan-2-il]piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 1 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de bromuro de 3-fluor-5-(trifluorometil)bencilo.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 54,89 5,44 5,82 14,73
Encontrado 55,40 5,53 5,69 14,90 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113 Diclorhidrato de N-[(1S)-1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)etil]-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de (1S)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 51,62 4,87 7,53 12,70
Encontrado 51,10 4,77 7,22 12,30 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114 Diclorhidrato de 1-[2-(3-cloro-5-fluoro-benciloximetil)indan-2-il]piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 1 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de bromuro de 3-cloro-5-fluorobencilo.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 56,33 5,85 6,26 23,75
Encontrado 56,40 6,00 6,25 23,67 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 115 Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-dibromofenil)etil]-1-(1-piperazinil)indanocarboxamida
Fase A
(1\alpha')-1-[3,5-dibromofenil]etilamina
Se salificó (1RS)-1-[3,5-dibromofenil]etilamina con ácido (L)-tártrico, se separó la mezcla de diastereoisómeros así obtenida y luego se realizó un retorno base en cada uno de los dos diastereoisómeros.
El producto esperado es el primero de los enantiómeros así obtenidos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Fase B
Diclorhidrato de (1RS)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-dibromofenil)etil]-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indano- carboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase A del Ejemplo 4 a partir de la Preparación 1 y del compuesto obtenido en la fase A precedente.
Fase C
Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-dibromofenil)etil]-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo por separación por cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo) de la mezcla diastereoisomérica obtenida en la fase B.
Fase D
Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-dibromofenil)etil]-1-(1-piperazinil)indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase C precedente.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 45,54 4,69 7,24 12,22
Encontrado 45,94 4,77 7,02 11,32 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 116 Diclorhidrato de (1\beta)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-dibromofenil)etil]-1-(1-piperazinil)indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del segundo de los diastereoisómeros separados en la fase C del Ejemplo 115.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 45,54 4,69 7,24 12,22
Encontrado 45,58 4,80 6,98 11,64 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117 Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\beta')-1-(3,5-dibromofenil)etil]-1-(1-piperazinil)indanocarboxamida
Fase A
(1\beta')-1-[3,5-dibromofenil]etilamina
El producto esperado es el segundo de los enantiómeros obtenidos en la fase A del Ejemplo 115.
Fase B
Diclorhidrato de (1RS)-N-[(1\beta')-1-(3,5-dibromofenil)etil]-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indano- carboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase A del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 1 y del compuesto obtenido en la fase A precedente.
\newpage
Fase C
Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\beta')-1-(3,5-dibromofenil)etil]-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo por separación por cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo) de la mezcla diastereoisomérica obtenida en la fase B.
Fase D
Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\beta')-1-(3,5-dibromofenil)etil]-1-(1-piperazinil)indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase C precedente.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 45,54 4,69 7,24 12,22
Encontrado 45,70 4,76 7,06 11,08 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 118 Diclorhidrato de (1\beta)-N-[(1\beta')-1-(3,5-dibromofenil)etil]-1-(1-piperazinil)indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del segundo de los diastereoisómeros separados en la fase C del Ejemplo 117.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 45,54 4,69 7,24 12,22
Encontrado 45,53 4,56 7,10 12,08 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 119 Diclorhidrato de N-[(1\alpha)-1-(3,5-diclorofenil)etil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
Fase A
N-[(1RS)-1-(3,5-diclorofenil)etil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-metil-1-(3,5-diclorofenil)etilamina.
Fase B
N-[(1\alpha)-1-(3,5-diclorofenil)etil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El compuesto obtenido en la fase precedente se separó por cromatografía HPLC sobre fase quiral del compuesto racémico obtenido en la fase precedente.
El producto esperado es el primero de los enantiómeros así separados.
Fase C
Diclorhidrato de N-[(1\alpha)-1-(3,5-diclorofenil)etil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo por salificación del compuesto obtenido en la fase precedente con ácido clorhídrico.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 54,67 5,78 8,32 14,03
Encontrado 54,73 5,88 8,26 13,89 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 120 Diclorhidrato de N-[(1\beta)-1-(3,5-diclorofenil)etil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El segundo de los enantiómeros separados en la fase B del Ejemplo 119 se salificó con ácido clorhídrico para conducir al producto esperado.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 54,67 5,78 8,32 14,03
Encontrado 54,95 5,96 8,15 13,41 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121 Diclorhidrato de N-[(1\alpha)-1-(3,5-difluorofenil)etil]-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
Fase A
N-[(1RS)-1-(3,5-difluorofenil)etil]-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de 1-(3,5-difluorofenil)etilamina.
Fase B
N-[(1\alpha)-1-(3,5-difluorofenil)etil]-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El compuesto obtenido en la fase precedente se separó por cromatografía HPLC sobre fase quiral del compuesto racémico obtenido en la fase precedente.
El producto esperado es el primero de los enantiómeros así separados.
Fase C
Diclorhidrato de N-[(1\alpha)-1-(3,5-difluorofenil)etil]-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo por salificación del compuesto obtenido en la fase precedente con ácido clorhídrico.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 57,65 5,94 9,17 15,47
Encontrado 57,87 5,86 9,08 15,47 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 122 Diclorhidrato de N-[(1\beta)-1-(3,5-difluorofenil)etil]-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El segundo de los enantiómeros separados en la fase B del Ejemplo 121 se salificó con ácido clorhídrico para conducir al producto esperado.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 57,65 5,94 9,17 15,47
Encontrado 58,30 5,88 9,14 15,61 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 123 Diclorhidrato de (1\alpha)-N-{(1RS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase B del Ejemplo 86 y de (RS)-N-metil-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 52,46 5,11 7,34 12,39
Encontrado 52,16 5,37 6,93 11,94 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 124 Diclorhidrato de (1\beta)-N-{(1RS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-N-metil1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase A del Ejemplo 87 y de (RS)-N-metil-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 52,46 5,11 7,34 12,39
Encontrado 52,99 5,15 7,20 12,21 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125 Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-difluorofenil)etil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
Fase A
(1\alpha)-N-[(1RS)-1-(3,5-difluorofenil)etil]-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase A del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase B del Ejemplo 86 y de (RS)-1-(3,5-difluorofenil)etilamina.
Fase B
(1\alpha)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-difluorofenil)etil]-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo por cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo) de la mezcla diastereoisomérica obtenida en la fase A.
Fase C
Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-difluorofenil)etil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase B precedente.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 57,65 5,94 9,17 15,47
Encontrado 57,22 6,30 8,85 15,62 
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo 126 Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\beta')-1-(3,5-difluorofenil)etil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del segundo de los diastereoisómeros separados en la fase B del Ejemplo 125.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 57,65 5,94 9,17 15,47
Encontrado 57,15 6,31 8,84 15,38 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 127 Diclorhidrato de (1\beta)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-difluorofenil)etil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
Fase A
(1\beta)-N-[(1RS)-1-(3,5-difluorofenil)etil]-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase A del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase A del Ejemplo 87 y de (RS)-1-(3,5-difluorofenil)etilamina.
Fase B
(1\beta)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-difluorofenil)etil]-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo por cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo) de la mezcla diastereoisomérica obtenida en la fase A.
Fase C
Diclorhidrato de (1\beta)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-difluorofenil)etil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase B precedente.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 57,65 5,94 9,17 15,47
Encontrado 57,38 6,36 8,88 15,69 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 128 Diclorhidrato de (1\beta)-N-[(1\beta')-1-(3,5-difluorofenil)etil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del segundo de los diastereoisómeros separados en la fase B del Ejemplo 127.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 57,65 5,94 9,17 15,47
Encontrado 57,38 6,33 8,87 15,34 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 129 Diclorhidrato de N-(3-cloro-5-fluorobencil)-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de 3-cloro-5-fluorobencilamina.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 54,74 5,47 9,12 15,39
Encontrado 55,24 5,61 9,06 15,29 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 130 Diclorhidrato de N-[(1S)-1-(3,5-diclorofenil)etil]-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de (1S)-1-[3,5-diclorofenil]etilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 53,79 5,54 8,55 28,87
Encontrado 54,53 5,59 8,52 28,80 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131 Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-diclorofenil)etil]-1-(1-piperazinil)indanocarboxamida
Fase A
(1\alpha)-N-[(1RS)-1-(3,5-diclorofenil)etil]-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase A del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase B del Ejemplo 86 y de (RS)-1-(3,5-diclorofenil)etilamina.
Fase B
(1\alpha)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-diclorofenil)etil]-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo por cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo) de la mezcla diastereoisomérica obtenida en la fase A.
Fase C
Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-diclorofenil)etil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase B precedente.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 53,79 5,54 8,55 28,87
Encontrado 54,21 5,69 8,04 28,87 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 132 Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\beta')-1-(3,5-diclorofenil)etil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del segundo de los diastereoisómeros separados en la fase B del Ejemplo 131.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 53,79 5,54 8,55 28,87
Encontrado 54,26 5,40 8,04 28,03 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 133 Diclorhidrato de (1\beta)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-diclorofenil)etil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
Fase A
(1\beta)-N-[(1RS)-1-(3,5-diclorofenil)etil]-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase A del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase A del Ejemplo 87 y de (RS)-1-(3,5-diclorofenil)etilamina.
Fase B
(1\beta)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-diclorofenil)etil]-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo por cromatografía sobre sílice (eluyente:diclorometano/acetato de etilo) de la mezcla diastereoisomérica obtenida en la fase A.
Fase C
Diclorhidrato de (1\beta)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-diclorofenil)etil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase B precedente.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 53,79 5,54 8,55 28,87
Encontrado 54,00 5,54 8,08 28,19 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 134 Diclorhidrato de (1\beta)-N-[(1\beta')-1-(3,5-diclorofenil)etil]-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del segundo de los diastereoisómeros separados en la fase B del Ejemplo 133.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 53,79 5,54 8,55 28,87
Encontrado 53,80 5,62 7,93 27,54 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 135 Diclorhidrato de N-(3-cloro-5-fluorobencil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-metil-3-cloro-5-fluorobencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 55,65 5,73 8,85 22,40
Encontrado 55,54 5,95 8,81 22,55 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 136 Diclorhidrato de N-[(1\alpha)-1-(3,5-difluorofenil)etil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
Fase A
N-[(1RS)-1-(3,5-difluorofenil)etil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la preparación 2 y de N-metil-1-(3,5-difluorofenil)etilamina.
Fase B
N-[(1\alpha)-1-(3,5-difluorofenil)etil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El compuesto obtenido en la fase precedente se separó por cromatografía HPLC sobre fase quiral del compuesto racémico obtenido en la fase precedente.
El producto esperado es el primero de los enantiómeros así separados.
Fase C
Diclorhidrato de N-[(1\alpha)-1-(3,5-difluorofenil)etil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo por salificación del compuesto obtenido en la fase precedente con ácido clorhídrico.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 58,48 6,19 8,89 15,01
Encontrado 57,93 6,09 8,62 15,18 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 137 Diclorhidrato de N-[(1\beta)-1-(3,5-difluorofenil)etil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El segundo de los enantiómeros separados en la fase B del Ejemplo 136 se salificó con ácido clorhídrico para conducir al producto esperado.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 58,48 6,19 8,89 15,01
Encontrado 57,83 6,35 8,64 15,56 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 138 Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-dibromofenil)etil]-N-metil-1-(1-piperazinil)indanocarboxamida
Fase A
(1\alpha)-N-[(1RS)-1-(3,5-dibromofenil)etil]-N-metil-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase A del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase B del Ejemplo 86 y de (RS)-N-metil-1-(3,5-dibromofenil)etilamina.
Fase B
(1\alpha)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-dibromofenil)etil]-N-metil-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo por cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo) de la mezcla diastereoisomérica obtenida en la fase A.
Fase C
Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-dibromofenil)etil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase B precedente.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 46,49 4,92 7,07 11,93
Encontrado 46,62 5,05 6,78 11,01 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 139 Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\beta')-1-(3,5-dibromofenil)etil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del segundo de los diastereoisómeros separados en la fase B del Ejemplo 138.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 46,49 4,92 7,07 11,93
Encontrado 46,14 5,05 6,65 11,14 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 140 Diclorhidrato de N-{(1\alpha)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
Fase A
N-{(1RS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-metil-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etilamina.
Fase B
N-{(1\alpha)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El compuesto obtenido en la fase precedente se separó por cromatografía HPLC sobre fase quiral del compuesto racémico obtenido en la fase precedente.
El producto esperado es el primero de los enantiómeros así separados.
Fase C
Diclorhidrato de N-{(1\alpha)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo por salificación del compuesto obtenido en la fase precedente con ácido clorhídrico.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 52,46 5,11 7,34 12,39
Encontrado 53,00 5,39 7,20 12,03 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 141 Clorhidrato de N-{(1\beta)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etil}-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El segundo de los enantiómeros separados en la fase B del Ejemplo 140 se salificó con ácido clorhídrico para conducir al producto esperado.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 56,03 5,27 7,84 6,61
Encontrado 56,54 5,44 7,66 6,49 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 142 Diclorhidrato de N-[(1R)-1-feniletil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la preparación 2 y de (1R)-N-metil-1-fenetilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 63,30 7,16 9,63 16,25
Encontrado 63,25 7,34 9,35 16,78 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 143 Diclorhidrato de N-[(1S)-1-feniletil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de (1S)-N-metil-1-fenetilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 63,30 7,16 9,63 16,25
Encontrado 63,81 7,29 9,48 16,72 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 144 Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1S)-1-feniletil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase B del Ejemplo 86 y de (1S)-N-metil-1-fenetilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 63,30 7,16 9,63 16,25
Encontrado 62,68 7,29 9,25 16,04 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 145 Diclorhidrato de (1\beta)-N-[(1S)-1-feniletil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase A del Ejemplo 87 y de (1S)-N-metil-1-fenetilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 63,30 7,16 9,63 16,25
Encontrado 63,51 7,54 9,47 16,06 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 146 Diclorhidrato de (1\beta)-N-[(1R)-1-feniletil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase A del Ejemplo 87 y de (1R)-N-metil-1-fenetilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 63,30 7,16 9,63 16,25
Encontrado 63,63 7,67 9,68 15,51 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 147 Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1R)-1-feniletil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase B del Ejemplo 86 y de (1R)-N-metil-1-fenetilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 63,30 7,16 9,63 16,25
Encontrado 62,87 7,16 9,06 15,95 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 148 Diclorhidrato de N-[(1\alpha)-1-(3,5-dibromofenil)etil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
Fase A
N-[(1RS)-1-(3,5-dibromofenil)etil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-metil-1-(3,5-dibromofenil)etilamina.
Fase B
N-[(1\alpha)-1-(3,5-dibromofenil)etil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El compuesto obtenido en la fase precedente se separó por cromatografía HPLC sobre fase quiral del compuesto racémico obtenido en la fase precedente.
El producto esperado fue el primero de los enantiómeros así separados.
Fase C
Diclorhidrato de N-[(1\alpha)-1-(3,5-dibromofenil)etil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocaboxamida
El producto esperado se obtuvo por salificación del compuesto obtenido en la fase precedente con ácido clorhídrico.
Espectrometría de masas: [M+H]^{+} = 519,1
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 149 Diclorhidrato de N-[(1\beta)-1-(3,5-dibromofenil)etil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El segundo de los enantiómeros separados en la fase B del Ejemplo 148 se salificó con ácido clorhídrico para conducir al producto esperado.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 46,49 4,92 7,07 11,93
Encontrado 46,99 4,85 6,90 11,28 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 150 Diclorhidrato de (RS)-1-{2-[(1-(3,5-dimetilfenil)etoxi)metil]indan-2-il}piperazina
Fase A
(RS)-4-(2-{[(3,5-dimetilbenzoil)oxi]metil}indan-2-il)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo
A 4,8 g del compuesto obtenido en la fase A del Ejemplo 3 y 2,16 g de ácido 3,5-dimetilbenzoico en solución en 10 ml de cloruro de metileno se añadieron, a 0ºC, 2,76 g de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y 150 mg de dimetilaminopiridina. Después de 20 h de agitación a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó, el residuo se redisolvió en acetato de etilo y luego la fase orgánica se lavó con agua, se secó y evaporó. El residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 92,5/7,5) para conducir al producto esperado.
Punto de fusión: 139ºC
Fase B
4-[2-({[1-(3,5-dimetilfenil)vinil]oxi}metil)indan-2-il]-1-piperazincarboxilato de terc-butilo
A 4,55 g del producto obtenido en la fase precedente en solución en 40 ml de tetrahidrofurano se añadieron 19,4 ml de una solución 1M de dimetiltitanoceno en tolueno. La mezcla se llevó seguidamente a reflujo bajo nitrógeno. Después de 6 h de agitación a reflujo, se añadieron de nuevo 9,7 ml de la solución de titanoceno y se continuó el reflujo durante 18 h. Después de retorno a temperatura ambiente, se añadieron 300 ml de pentano y se filtró la mezcla. El filtrado se evaporó y luego el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 90/10) para conducir al producto esperado.
Punto de fusión: 128ºC
Fase C
(RS)-4-(2-{[1-(3,5-dimetilfenil)etoxi]metil}indan-2-il)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo
A 1,6 g del producto obtenido en la fase precedente en solución en 40 ml de tolueno y 20 ml de etanol anhidro se añadieron, después de desgasificado, 165 mg (5% molar) de cloruro de tris-trifenilfosfina-rodio. Seguidamente se hidrogenó la mezcla durante 20 h a temperatura ambiente y presión atmosférica. Después de evaporación de los disolventes y cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo 80/20) se obtuvo el producto esperado.
IR: >=CO 1688 cm^{-1}
Fase D
Diclorhidrato de (RS)-1-{2-[(1-(3,5-dimetilfenil)etoxi)metil]indan-2-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo por reacción del compuesto obtenido en la fase precedente con ácido clorhídrico.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 65,90 7,83 6,40 16,21
Encontrado 66,36 8,34 6,43 15,98 
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 151 Diclorhidrato de 1-{2-[((1\alpha)-1-(3,5-diclorofenil)etoxi)metil]indan-2-il}piperazina
Fase A
(RS)-4-(2-{[1-(3,5-diclorofenil)etoxi]metil}indan-2-il)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las fases A a C del Ejemplo 150, sustituyendo en la fase A el ácido 3,5-dimetilbenzoico por ácido 3,5-diclorobenzoico.
Fase B
4-(2-{[(1\alpha)-1-(3,5-diclorofenil)etoxi]metil}indan-2-il)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo
El compuesto obtenido en la fase precedente se separó por cromatografía HPLC en fase quiral del compuesto racémico obtenido en la fase precedente.
El producto esperado es el primero de los enantiómeros así separados.
Fase C
Diclorhidrato de 1-{2-[((1\alpha)-1-(3,5-diclorofenil)etoxi)metil]indan-2-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo por reacción del compuesto obtenido en la fase precedente con ácido clorhídrico.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 55,25 5,90 5,86 29,65
Encontrado 55,17 6,29 5,65 28,95 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 152 Diclorhidrato de 1-{2-[((1\beta)-1-(3,5-diclorofenil)etoxi)metil]indan-2-il}piperazina
El segundo de los enantiómeros separados en la fase B del Ejemplo 151 se hizo reaccionar con ácido clorhídrico para conducir al producto esperado.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 55,25 5,90 5,86 29,65
Encontrado 55,63 6,24 5,65 29,48 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 153 Diclorhidrato de 1-{(1\alpha)-1-[((1\alpha')-1-(3,5-difluorofenil)etoxi)metil]indan-1-il}piperazina
Fase A
(1\alpha)-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-hidroximetilindano
El producto esperado es el primero de los enantiómeros obtenidos por separación en columna quiral HPLC del compuesto obtenido en la fase B del Ejemplo 1.
Fase B
4-((1\alpha)-1-{[(1RS)-1-(3,5-difluorofenil)etoxi]metil}indan-1-il)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las fases A a C del Ejemplo 150 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente y de ácido 3,5-difluorobenzoico.
Fase C
4-((1\alpha)-1-{[(1\alpha')-1-(3,5-difluorofenil)etoxi]metil}indan-1-il)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo
El compuesto obtenido en la fase precedente se separó por cromatografía sobre sílice. El producto esperado fue el primero de los diastereoisómeros así separados.
Fase D
Diclorhidrato de 1-{(1\alpha)-1-[((1\alpha')-1-(3,5-difluorofenil)etoxi)metil]indan-1-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo por reacción del compuesto obtenido en la fase precedente con ácido clorhídrico.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 59,33 6,34 6,29 15,92
Encontrado 60,09 6,38 5,88 16,00 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 154 Diclorhidrato de 1-{(1\alpha)-1-[((1\beta')-1-(3,5-difluorofenil)etoxi)metil]indan-1-il}-piperazina
El producto esperado se obtuvo por reacción del segundo de los diastereoisómeros separados en la fase C del Ejemplo 153 con ácido clorhídrico.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 59,33 6,34 6,29 15,92
Encontrado 58,86 6,18 6,05 15,85 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 155 Diclorhidrato de 1-{(1\beta)-1-[((1\alpha')-1-(3,5-difluorofenil)etoxi)metil]indan-1-il}-piperazina
Fase A
(1\beta)-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-hidroximetilindano
El producto esperado es el segundo de los enantiómeros obtenidos por separación en columna quiral HPLC del compuesto obtenido en la fase B del Ejemplo 1.
Fase B
4-((1\beta)-1-{[(1RS)-1-(3,5-difluorofenil)etoxi]metil}indan-1-il)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las fases A a C del Ejemplo 150 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente y de ácido 3,5-difluorobenzoico.
Fase C
4-((1\beta)-1-{[(1\alpha')-1-(3,5-difluorofenil)etoxi]metil}indan-1-il)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo
El compuesto obtenido en la fase precedente se separó por cromatografía sobre sílice. El producto esperado fue el primero de los diastereoisómeros así separados.
Fase D
Diclorhidrato de 1-{(1\beta)-1-[((1\alpha')-1-(3,5-difluorofenil)etoxi)metil]indan-1-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo por reacción del compuesto obtenido en la fase precedente con ácido clorhídrico.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 59,33 6,34 6,29 15,92
Encontrado 58,91 6,38 6,12 16,07 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 156 Diclorhidrato de 1-{((1\beta)-1-[(1\beta')-1-(3,5-difluorofenil)etoxi)metil]indan-1-il}-piperazina
El producto esperado se obtuvo por reacción del segundo de los diastereoisómeros separados en la fase C del Ejemplo 155 con ácido clorhídrico.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 59,33 6,34 6,29 15,92
Encontrado 59,58 6,41 5,93 15,94 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 157 Diclorhidrato de 1-{2-[((1\alpha)-1-(3,5-dibromofenil)etoxi)metil]indan-2-il}piperazina
Fase A
(RS)-4-(2-{[1-(3,5-dibromofenil)etoxi]metil}indan-2-il)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las fases A a C del Ejemplo 150, sustituyendo en la fase A el ácido 3,5-dimetilbenzoico por ácido 3,5-dibromobenzoico.
Fase B
4-(2-{[(1\alpha)-1-(3,5-dibromofenil)etoxi]metil}indan-2-il)-1-piperazincarboxilato de tercbutilo
El compuesto obtenido en la fase precedente se separó por cromatografía HPLC en fase quiral del compuesto racémico obtenido en la fase precedente.
El producto esperado fue el primero de los enantiómeros así separados.
Fase C
Diclorhidrato de 1-{2-[((1\alpha)-1-(3,5-dibromofenil)etoxi)metil]indan-2-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo por reacción del compuesto obtenido en la fase precedente con ácido clorhídrico.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 46,59 4,98 4,94 12,50
Encontrado 47,21 4,73 4,95 12,54 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 158 Diclorhidrato de 1-{2-[((1\beta)-1-(3,5-dibromofenil)etoxi)metil]indan-2-il}piperazina
El segundo de los enantiómeros separados en la fase B del Ejemplo 157 se hizo reaccionar con ácido clorhídrico para conducir al producto esperado.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 46,59 4,98 4,94 12,50
Encontrado 46,73 4,70 4,95 12,70 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 159 Diclorhidrato de 1-{(1\alpha)-1-[((1\alpha')-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi)metil]indan-1-il}piperazina
Fase A
4-((1\alpha)-1{[(1RS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi]metil}indan-1-il)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las fases A a C del Ejemplo 150 a partir del compuesto obtenido en la fase A del Ejemplo 153 y de ácido 3,5-bis(trifluorometil)benzoico.
Fase B
4-((1\alpha)-1-{[(1\alpha')-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi]metil}indan-1-il)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo
El compuesto obtenido en la fase precedente se separó por cromatografía sobre sílice. El producto esperado fue el primero de los diastereoisómeros así separados.
Fase C
Diclorhidrato de 1-{(1\alpha)-1-[((1\alpha')-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi)metil]indan-1-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo por reacción del compuesto obtenido en la fase precedente con ácido clorhídrico.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 52,85 5,17 5,14 13,00
Encontrado 52,93 5,38 5,00 13,11 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 160 Diclorhidrato de 1-{(1\alpha)-1-[((1\beta')-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi)metil]indan-1-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo por reacción del segundo de los diastereoisómeros separados en la fase B del Ejemplo 159 con ácido clorhídrico.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 52,85 5,17 5,14 13,00
Encontrado 53,35 5,16 5,09 12,63 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 161 Diclorhidrato de 1-{(1\beta)-1-[((1\alpha')-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi)metil]indan-1-il}piperazina
Fase A
4-((1\beta)-1-{[(1RS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi]metil}indan-1-il)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las fases A a C del Ejemplo 150 a partir del compuesto obtenido en la fase A del Ejemplo 155 y de ácido 3,5-bis(trifluorometil)benzoico.
Fase B
4-((1\beta)-1-{[(1\alpha')-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi]metil}indan-1-il)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo
El compuesto obtenido en la fase precedente se separó por cromatografía sobre sílice. El producto esperado fue el primero de los diastereoisómeros así separados.
Fase C
Diclorhidrato de 1-{(1\beta)-1-[((1\alpha')-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi)metil]indan-1-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo por reacción del compuesto obtenido en la fase precedente con ácido clorhídrico.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 52,85 5,17 5,14 13,00
Encontrado 52,96 5,19 4,91 12,76 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 162 Diclorhidrato de 1-{(1\beta')-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi)metil]indan-1-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo por reacción del segundo de los diastereoisómeros separados en la fase B del Ejemplo 161 con ácido clorhídrico.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 52,85 5,17 5,14 13,00
Encontrado 53,37 5,18 4,94 12,78 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 163 Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-difluorofenil)etil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
Fase A
(1\alpha)-N-[(1RS)-1-(3,5-difluorofenil)etil]-N-metil-1-[4-(terc-butiloxicarbonil-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase A del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase B del Ejemplo 86 y de (RS)-N-metil-1-(3,5-difluorofenil)etilamina.
Fase B
(1\alpha)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-difluorofenil)etil]-N-metil-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo por cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo) de la mezcla diastereoisomérica obtenida en la fase A.
Fase C
Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-difluorofenil)etil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase B precedente.
Espectrometría de masas ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]^{+} = 400
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 164 Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\beta')-1-(3,5-difluorofenil)etil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del segundo de los diastereoisómeros separados en la fase B del Ejemplo 163.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 58,48 6,19 8,89 15,01
Encontrado 57,89 5,96 8,43 15,40 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 165 Diclorhidrato de (1\beta)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-difluorofenil)etil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
Fase A
(1\beta)-N-[(1RS)-1-(3,5-difluorofenil)etil]-N-metil-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase A del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase A del Ejemplo 87 y de (RS)-N-metil-1-(3,5-difluorofenil)etilamina.
Fase B
(1\beta)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-difluorofenil)etil]-N-metil-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo por cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo) de la mezcla diastereoisomérica obtenida en la fase A.
Fase C
Diclorhidrato de (1\beta)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-difluorofenil)etil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase B precedente.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 58,48 6,19 8,89 15,01
Encontrado 58,31 5,95 8,40 14,17 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 166 Diclorhidrato de (1\beta)-N-[(1\beta')-1-(3,5-difluorofenil)etil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del segundo de los diastereoisómeros separados en la fase B del Ejemplo 165.
Espectrometría de masaA ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]^{+} = 400
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 167 Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-diclorofenil)etil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
Fase A
(1\alpha)-N-[(1RS)-1-(3,5-diclorofenil)etil]-N-metil-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase A del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase B del Ejemplo 86 y de (RS)-N-metil-1-(3,5-diclorofenil)etilamina.
Fase B
(1\alpha)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-diclorofenil)etil]-N-metil-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo por cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo) de la mezcla diastereoisomérica obtenida en la fase A.
Fase C
Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-diclorofenil)etil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase B precedente.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 54,67 5,78 8,32 14,03
Encontrado 55,18 5,79 8,06 12,57 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 168 Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\beta')-1-(3,5-diclorofenil)etil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del segundo de los diastereoisómeros separados en la fase B del Ejemplo 167.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 54,67 5,78 8,32 14,03
Encontrado 53,93 5,78 7,90 14,03 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 169 Diclorhidrato de (1\beta)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-diclorofenil)etil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
Fase A
(1\beta)-N-[(1RS)-1-(3,5-diclorofenil)etil]-N-metil-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase A del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase A del Ejemplo 87 y de (RS)-N-metil-1-(3,5-diclorofenil)etilamina.
Fase B
(1\beta)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-diclorofenil)etil]-N-metil-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo por cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo) de la mezcla diastereoisomérica obtenida en la fase A.
Fase C
Diclorhidrato de (1\beta)-N-[(1\alpha')-1-(3,5-diclorofenil)etil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase B precedente.
Espectrometría de masas ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]^{+} = 432
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 170 Diclorhidrato de (1\beta)-N-[(1\beta')-1-(3,5-diclorofenil)etil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del segundo de los diastereoisómeros separados en la fase B del Ejemplo 169.
Espectrometría de masas ESI/FIA/HR y MS/MS: [M+H]^{+} = 432
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 171 Diclorhidrato de 1-{2-[((1RS)-1-(3,5-difluorofenil)etoxi)metil]indan-2-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 150, sustituyendo en la fase A el ácido 3,5-dimetilbenzoico por ácido 3,5-difluorobenzoico.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 59,33 6,34 6,29 15,92
Encontrado 59,46 6,61 6,15 15,40 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 172 Diclorhidrato de 1-{2-[((1RS)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]etoxi)metil]indan-2-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 150, sustituyendo en la fase A el ácido 3,5-dimetilbenzoico por ácido 3,5-bis(trifluorometil)benzoico.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 52,85 5,17 5,14 13,00
Encontrado 52,82 5,14 5,05 12,77 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 173 Diclorhidrato de 1-{2-[((1\alpha)-1-feniletoxi)metil]indan-2-il}piperazina
Fase A
(RS)-4-(2-{[1-feniletoxi]metil}indan-2-il)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las fases A a C del Ejemplo 150, sustituyendo en la fase A el ácido 3,5-dimetilbenzoico por ácido benzoico.
Fase B
4-(2-{[(1\alpha)-1-feniletoxi]metil}indan-2-il)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo
El compuesto obtenido en la fase precedente se separó por cromatografía HPLC en fase quiral del compuesto racémico obtenido en la fase precedente.
El producto esperado fue el primero de los enantiómeros así separados.
Fase C
Diclorhidrato de 1-{2-[((1\alpha)-1-feniletoxi)metil]indan-2-il}piperazina
El producto esperado se obtuvo por reacción del compuesto obtenido en la fase precedente con ácido clorhídrico.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 64,54 7,39 6,84 17,32
Encontrado 60,57 6,80 5,99 17,32 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 174 Diclorhidrato de 1-{2-[((1\beta)-1-feniletoxi)metil]indan-2-il}piperazina
El segundo de los enantiómeros separados en la fase B del Ejemplo 173 se hizo reaccionar con ácido clorhídrico para conducir al producto esperado.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 64,54 7,39 6,84 17,32
Encontrado 64,96 6,97 6,43 16,82 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 175 Diclorhidrato de 1-[(1\alpha)-1-(3,5-difluoro-benciloximetil)indan-1-il]piperazina
Fase A
(1\alpha)-1-[4-(tercbutiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-hidroximetilindano
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase B del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la Fase A del Ejemplo 86.
Fase B
Diclorhidrato de 1-[(1\alpha)-1-(3,5-difluoro-benciloximetil)indan-1-il]piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las fases C y D del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente y de bromuro de 3,5-difluorobencilo.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 58,47 6,08 6,49 16,44
Encontrado 58,67 6,17 6,27 16,52 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 176 Diclorhidrato de 1-[(1\beta)-1-(3,5-difluoro-benciloximetil)indan-1-il]piperazina
Fase A
(1\beta)-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-hidroximetilindano
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la Fase B del Ejemplo 1 a partir del segundo de los enantiómeros separados en la Fase A del Ejemplo 86.
Fase B
Diclorhidrato de 1-[(1\beta)-1-(3,5-difluoro-benciloximetil)indan-1-il]piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las fases C y D del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente y de bromuro de 3,5-difluorobencilo.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 58,47 6,08 6,49 16,44
Encontrado 58,37 6,24 6,17 16,40 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 177 Diclorhidrato de (1\alpha)-N-(3,5-difluorobencil)-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase B del Ejemplo 86 y de N-metil-3,5-difluorobencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 57,65 5,94 9,17 15,47
Encontrado 57,21 5,99 8,36 15,47 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 178 Diclorhidrato de (1\beta)-N-(3,5-difluorobencil)-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase A del Ejemplo 87 y de N-metil-3,5-difluorobencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 57,65 5,94 9,17 15,47
Encontrado 58,14 6,16 8,84 14,96 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 179 Diclorhidrato de (1\alpha)-N-(3,5-diclorobencil)-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase B del Ejemplo 86 y de N-metil-3,5-diclorobencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 53,79 5,54 8,55 28,87
Encontrado 53,17 6,03 8,18 29,05 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 180 Diclorhidrato de (1\beta)-N-(3,5-diclorobencil)-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase A del Ejemplo 87 y de N-metil-3,5-diclorobencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 53,79 5,54 8,55 28,87
Encontrado 54,00 5,49 8,07 29,08 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 181 Diclorhidrato de (1\alpha)-N-(3-cloro-5-fluorobencil)-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase B del Ejemplo 86 y de N-metil-3-cloro-5-fluorobencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 55,65 5,73 8,85 22,40
Encontrado 55,21 6,19 8,46 22,33 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 182 Diclorhidrato de (1\beta)-N-(3-cloro-5-fluorobencil)-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase A del Ejemplo 87 y de N-metil-3-cloro-5-fluorobencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 55,65 5,73 8,85 22,40
Encontrado 55,10 6,11 8,45 22,08 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 183 Clorhidrato de N-[(1\alpha)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
Fase A
N-[(1RS)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-metil-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etilamina.
Fase B
N-[(1\alpha)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El compuesto obtenido en la fase precedente se separó por cromatografía HPLC en fase quiral del compuesto racémico obtenido en la fase precedente.
El producto esperado es el primero de los enantiómeros así separados.
Fase C
Clorhidrato de N-[(1\alpha)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo por salificación del compuesto obtenido en la fase precedente con ácido clorhídrico.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 58,70 6,10 8,93 18,83
Encontrado 58,82 6,22 8,81 18,73 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 184 Clorhidrato de N-[(1\beta)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El segundo de los enantiómeros separados en la fase B del Ejemplo 183 se salificó con ácido clorhídrico para conducir al producto esperado.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 58,70 6,10 8,93 18,83
Encontrado 59,03 6,23 8,78 19,38 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 185 Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\alpha')-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
Fase A
(1\alpha)-N-[(1RS)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etil]-N-metil-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase A del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase B del Ejemplo 86 y de (RS)-N-metil-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etilamina.
Fase B
(1\alpha)-N-[(1\alpha')-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etil]-N-metil-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo por cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo) de la mezcla diastereoisomérica obtenida en la fase A.
Fase C
Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\alpha')-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase B precedente.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 56,51 5,98 8,60 21,76
Encontrado 57,14 6,01 8,47 20,75 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 186 Diclorhidrato de (1\alpha)-N-[(1\beta')-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del segundo de los diastereoisómeros separados en la fase B del Ejemplo 185.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 56,51 5,98 8,60 21,76
Encontrado 57,38 5,83 8,51 20,89 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 187 Diclorhidrato de (1\beta)-N-[(1\alpha')-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
Fase A
(1\beta)-N-[(1RS)-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etil]-N-metil-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase A del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase A del Ejemplo 87 y de (RS)-N-metil-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etilamina.
Fase B
(1\beta)-N-[(1\alpha')-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etil]-N-metil-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo por cromatografía sobre sílice (eluyente: diclorometano/acetato de etilo) de la mezcla diastereoisomérica obtenida en la fase A.
Fase C
Diclorhidrato de (1\beta)-N-[(1\alpha')-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase B precedente.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 56,51 5,98 8,60 21,76
Encontrado 57,05 5,98 8,39 21,05 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 188 Diclorhidrato de (1\beta)-N-[(1\beta')-1-(3-cloro-5-fluorofenil)etil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase B del Ejemplo 4 a partir del segundo de los diastereoisómeros separados en la fase B del Ejemplo 187.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 56,51 5,98 8,60 21,76
Encontrado 57,15 6,02 8,38 21,14 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 189 Clorhidrato de N-[3-cloro-5-fluorobencil]-N-metil-5,6-difluor-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
Fase A
Ácido 4,5-difluoroftálico
En un autoclave se cargaron 35 g (0,161 mol) de anhídrido 4,5-dicloroftálico, 32,7 g de fluoruro de potasio y 140 ml de sulfolano. La mezcla de reacción se llevó seguidamente a 180ºC durante 24 h, luego, después de retorno a temperatura ambiente, se vertió en 500 ml de hidróxido sódico 1N y se lavó 3 veces con éter. La fase acuosa se aciduló a pH = 1 con ácido clorhídrico y luego se extrajo con éter. La fase etérea se lavó con agua, se secó y se evaporó para conducir al producto esperado.
\newpage
Fase B
(4,5-difluoro-2-hidroximetilfenil)metanol
A una solución de 0,198 mol de borohidruro de sodio en 150 ml de tetrahidrofurano se añadió, en 20 minutos y manteniendo la temperatura a 20ºC, una solución de 8,25 mmol del compuesto obtenido en la fase precedente en 150 ml de tetrahidrofurano. Después de 3 h de agitación a temperatura ambiente, se añadió, en 30 minutos y manteniendo la temperatura a 20ºC, una solución de 8,25 mmol de yodo en 150 ml de tetrahidrofurano. Después de una noche de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se refrigeró en un baño de agua-hielo y entonces se añadieron 45 ml de ácido clorhídrico 3N gota a gota. Después de 30 minutos más de agitación, se añadió éter etílico. Se formó un insoluble que se filtró. El éter y el tetrahidrofurano se evaporaron seguidamente, se añadió éter etílico y luego la solución obtenida se lavó con una disolución 1N de tiosulfato de sodio, con hidróxido sódico 3N y finalmente con agua, para conducir, después de secado y evaporación, al producto esperado.
Fase C
1,2-bis-bromometil-4,5-difluoro-benceno
A 0,195 mol del compuesto obtenido en la fase precedente en 1,25 l de éter se añadió gota a gota, en 1 h 30 min, una solución de 0,916 mol de tribromuro de fósforo en 300 ml de éter. La mezcla de reacción se agitó seguidamente durante la noche a temperatura ambiente, luego se vertió en 1 l de agua helada y se decantó. La fase orgánica se lavó entonces con hidróxido sódico 1N y luego con agua, finalmente con una disolución saturada de cloruro de sodio, antes de ser secada y concentrada para conducir al producto esperado.
Fase D
2-(benzhidrilidenamino)-5,6-difluoroindano-2-carboxilato de etilo
A 0,374 mol de hidruro de sodio al 95% en 160 ml de tetrahidrofurano se añadió, en 40 minutos y manteniendo la temperatura del medio de reacción por debajo de 5ºC, una solución de 0,17 mol del compuesto obtenido en la fase precedente y de 0,17 mol (benzhidrilidenamino)acetato de etilo en 300 ml de tetrahidrofurano. Después de una noche de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y se concentró para conducir al producto esperado.
Fase E
Clorhidrato de 2-amino-5,6-difluor-2-indanocarboxilato de etilo
A 0,17 mol del compuesto obtenido en la fase precedente en solución en 500 ml de dioxano se añadieron 510 ml de ácido clorhídrico 1N, luego la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Entonces se evaporó el dioxano y el residuo obtenido se solidificó mediante su removido con 1,5 l de éter, se filtró, se lavó y luego se secó, para conducir al producto esperado.
Fase F
Ácido 2-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-5,6-difluor-2-indanocarboxílico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las fases C a F de la Preparación 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Fase G
Clorhidrato de N-[3-cloro-5-fluorobencil]-N-metil-5,6-difluor-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente y de N-metil-3-cloro-5-fluorobencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 55,71 5,10 8,86 14,95
Encontrado 55,85 5,43 9,03 15,61 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 190 Clorhidrato de N-(3-cloro-5-fluorobencil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-carboxamida
Fase A
2,3-bis(bromometil)naftaleno
A 0,454 mol de 2,3-dimetilnaftaleno en 710 ml de tetracloruro de carbono se añadieron 0,953 mol de N-bromosuccinimida y 45,4 mmol de 2,2'-azobisisobutironitrilo. La mezcla de reacción se llevó seguidamente a 65ºC durante 4 h, luego se concentró y purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente un gradiente de ciclohexano y diclorometano (ciclohexano/diclorometano: 70/30 a 0/100) para conducir al producto esperado.
Fase B
Clorhidrato de 2-amino-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-carboxilato de etilo
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las fases D a E del Ejemplo 189 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Fase C
Ácido 2-[4-(terc-butoxicarbonil)-1-piperazinil]-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-carboxílico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las fases C a F de la Preparación 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Fase D
Clorhidrato de N-(3-cloro-5-fluorobencil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-carboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente y de N-metil-3-cloro-5-fluorobencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 63,94 5,78 8,60 7,26
Encontrado 63,56 5,58 8,23 8,15 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 191 Clorhidrato de N-[3-cloro-5-fluorobencil]-N-metil-5,6-dicloro-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
Fase A
Ácido 4,5-dicloroftálico
El producto esperado se obtuvo por apertura del anhídrido 4,5-dicloroftálico con anhídrido acético.
Fase B
Clorhidrato de 2-amino-5,6-dicloro-2-indanocarboxilato de etilo
El producto esperado se obtuvo según le procedimiento descrito en las fases B a E del Ejemplo 189 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Fase C
Ácido 2-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-5,6-dicloro-2-indanocarboxílico
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las fases C a F de la Preparación 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Fase D
Clorhidrato de N-[3-cloro-5-fluorobencil]-N-metil-5,6-dicloro-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente y de N-metil-3-cloro-5-fluorobencilamina.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 52,09 4,77 8,28 27,96
Encontrado 52,77 4,65 8,21 28,83 
\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo 192 Diclorhidrato de 1-[(1\alpha)-1-(3,5-difluoro-benciloximetil)-5,6-difluoroindan-1-il]piperazina
Fase A
Cloruro de 3-(3,4-difluorofenil)propionilo
A 0,27 mol de ácido 3,4-difluorocinámico en solución en dicloroetano se añadieron 20 gotas de dimetilformamida y 100 ml de cloruro de tionilo. Seguidamente, la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h, luego se evaporó a sequedad y se secó para conducir al producto esperado.
Fase B
5,6-difluoro-1-indanona
A 58 g del cloruro de ácido obtenido en la fase precedente en solución en dicloroetano se añadieron, a 0ºC, en 10 min y en 3 veces, 51,3 g de cloruro de aluminio. Después de 40 min de agitación a 80ºC, la solución se vertió en 600 ml de ácido clorhídrico 1N helado. Seguidamente la mezcla se decantó, se lavó 2 veces con hidróxido sódico 1N y luego con agua y con salmuera, antes de ser secada, filtrada, evaporada y secada, para conducir al producto esperado.
Fase C
Ácido (1RS)-1-amino-5,6-difluor-1-indanocarboxílico
A 0,27 mol del compuesto obtenido en la fase precedente en 650 ml de etanol y 50 ml de agua se añadieron 113,6 g de carbonato de amonio y luego 35,8 de cianuro de potasio. Seguidamente, la mezcla de reacción se calentó a 120ºC bajo presión durante 3 h (la presión subió a 20 bar). Después de enfriamiento, los disolventes se evaporaron y el residuo se recuperó con agua. El insoluble se filtró y se secó. La hidantoína así obtenida se calentó en autoclave durante 9 h a 120ºC en 1,4 l de agua, en presencia de 0,17 mol de hidróxido de bario. Después de enfriamiento, la mezcla se filtró; al filtrado, se añadió carbohielo finamente dividido hasta un pH de 7. Se filtró y luego el filtrado se evaporó a sequedad para conducir al producto esperado.
Fase D
Ácido (1RS)-1-[(terc-butiloxicarbonil)amino]-5,6-difluor-1-indanocarboxílico
A 0,17 mol del compuesto obtenido en la fase precedente en 1,3 l de dioxano se añadieron 398 ml de hidróxido sódico 1N, luego, a 0-5ºC, 0,23 mol de dicarbonato de di-(terc-butilo) en solución en 100 ml de dioxano. Después de 48 h de agitación a temperatura ambiente, el dioxano se evaporó y el residuo se recuperó en 425 ml de ácido clorhídrico 1N. Seguidamente, la solución se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron, se filtraron y evaporaron para conducir al producto esperado.
Fase E
Ácido (1RS)-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-5,6-difluor-1-indanocarboxílico
El compuesto esperado se obtuvo según el procedimiento de la Preparación 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
\newpage
Fase F
(1RS)-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-5,6-difluor-1-indanocarboxilato de bencilo
El compuesto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en la fase A del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente.
Fase G
(1\alpha)-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-5,6-difluor-1-indanocarboxilato de bencilo
El producto esperado se obtuvo por separación en columna quiral HPLC del compuesto obtenido en la fase precedente.
Fase H
Diclorhidrato de 1-[(1\alpha)-1-(3,5-difluoro-benciloximetil)-5,6-difluor-indan-1-il]piperazina
El compuesto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las fase B a D del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente y de bromuro de 3,5-difluorobencilo.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 53,97 5,18 5,99 15,17
Encontrado 54,21 5,26 5,56 14,90 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 193 Diclorhidrato de 1-[(1\beta)-1-(3,5-difluoro-benciloximetil)-5,6-difluoroindan-1-il]piperazina
Fase A
(1\beta)-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-5,6-difluor-1-indanocarboxilato de bencilo
El producto esperado es el segundo de los enantiómeros separados en la fase G del Ejemplo 192.
Fase B
Diclorhidrato de 1-[(1\beta)-1-(3,5-difluoro-benciloximetil)-5,6-difluor-indan-1-il]piperazina
El compuesto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las fases B a D del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente y de bromuro de 3,5-difluorobencilo.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 53,97 5,18 5,99 15,17
Encontrado 53,26 5,53 6,44 15,69 
\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo 194 Clorhidrato de 1-[(1\alpha)-1-(3,5-difluoro-benciloximetil)-5,6-dicloroindan-1-il]piperazina
Fase A
(1RS)-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-5,6-dicloro-1-indanocarboxilato de bencilo
El compuesto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las fases A a F del Ejemplo 192, sustituyendo en la fase A el ácido 3,4-difluorocinámico por ácido 3,4-diclorocinámico.
\newpage
Fase B
(1\alpha)-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-5,6-dicloro-1-indanocarboxilato de bencilo
El producto esperado se obtuvo por separación en columna quiral HPLC del compuesto obtenido en la fase precedente.
Fase C
Clorhidrato de 1-[(1\alpha)-1-(3,5-difluoro-benciloximetil)-5,6-dicloroindan-1-il]-piperazina
El compuesto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las fases B a D del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente y de bromuro de 3,5-difluorobencilo.
Microanálisis elemental:
% C % H % N
Calculado 54,39 5,00 6,04
Encontrado 54,97 5,08 5,71 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 195 Clorhidrato de 1-[(1\beta)-1-(3,5-difluoro-benciloximetil)-5,6-difluoroindan-1-il]piperazina
Fase A
(1\beta)-1-[4-(terc-butiloxicarbonil)-1-piperazinil]-5,6-dicloro-1-indanocarboxilato de bencilo
El producto esperado es el segundo de los enantiómeros separados en la fase B del Ejemplo 194.
Fase B
Clorhidrato de 1-[(1\beta)-1-(3,5-difluoro-benciloximetil)-5,6-dicloroindan-1-il]-piperazina
El compuesto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las fases B a D del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase precedente y de bromuro de 3,5-difluorobencilo.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 54,39 5,00 6,04 22,93
Encontrado 54,54 5,04 5,69 22,89 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 196 Diclorhidrato de 1-[(1\alpha)-1-(3-bromo-5-fluorobenciloximetil)indan-1-il]piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las fases B a D del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase A del Ejemplo 175 y de bromuro de 3-bromo-5-fluorobencilo.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 51,24 5,32 5,69 14,40
Encontrado 51,36 5,35 5,46 14,51 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 197 Diclorhidrato de 1-[(1\beta)-1-(3-bromo-5-fluorobenciloximetil)indan-1-il]piperazina
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento descrito en las fases B a D del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la fase A del Ejemplo 176 y de bromuro de 3-bromo-5-fluorobencilo.
Microanálisis elemental:
% C % H % N % Cl
Calculado 51,24 5,32 5,69 14,40
Encontrado 51,65 5,38 5,64 14,44 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 198 Diclorhidrato de N-(3-fluorobencil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-metil-3-fluorobencilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 199 Diclorhidrato de N-(3-clorobencil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-metil-3-clorobencilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 200 Diclorhidrato de N-(3-bromobencil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-metil-3-bromobencilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 201 Diclorhidrato de N-metil-N-[3-(trifluorometil)bencil]-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-metil-3-(trifluorometil)bencilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 202 Diclorhidrato de N-(3-cloro-5-fluor-2-metoxibencil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-metil-3-cloro-5-fluor-2-metoxibencilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 203 Diclorhidrato de N-(5-cloro-3-fluor-2-metoxibencil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-metil-5-cloro-3-fluor-2-metoxibencilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 204 Diclorhidrato de N-(3-cloro-5-fluor-4-metoxibencil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-metil-3-cloro-5-fluor-4-metoxibencilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 205 Diclorhidrato de N-(3,5-difluor-2-metoxibencil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-metil-3,5-difluor-2-metoxibencilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 206 Diclorhidrato de N-(3,5-difluor-4-metoxibencil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-metil-3,5-difluor-4-metoxibencilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 207 Diclorhidrato de N-(3,5-dicloro-2-metoxibencil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-metil-3,5-dicloro-2-metoxibencilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 208 Diclorhidrato de N-(3,5-dicloro-4-metoxibencil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-metil-3,5-dicloro-4-metoxibencilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 209 Diclorhidrato de N-(3-cianobencil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-metil-3-cianobencilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 210 Diclorhidrato de N-(3-ciano-5-fluorobencil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-metil-3-ciano-5-fluorobencilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 211 Diclorhidrato de N-(3-cloro-5-cianobencil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-metil-3-cloro-5-cianobencilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 212 Diclorhidrato de N-[(2,6-difluor-4-piridinil)metil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-[(2,6-difluor-4-piridinil)metil]-N-metilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 213 Diclorhidrato de N-[(2-cloro-6-fluor-4-piridinil)metil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-[(2-cloro-6-fluor-4-piridinil)metil]-N-metilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 214 Diclorhidrato de N-[(2,6-dicloro-4-piridinil)metil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-[(2,6-dicloro-4-piridinil)metil]-N-metilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 215 Diclorhidrato de N-[(4,6-difluor-2-piridinil)metil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-[(4,6-difluor-2-piridinil)metil]-N-metilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 216 Diclorhidrato de N-[(6-cloro-4-fluor-2-piridinil)metil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-(6-cloro-4-fluor-2-piridinil)metil]-N-metilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 217 Diclorhidrato de N-[(4,6-dicloro-2-piridinil)metil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-[(4,6-dicloro-2-piridinil)metil]-N-metilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 218 Diclorhidrato de N-[(4-cloro-6-fluor-2-piridinil)metil]-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida
El producto esperado se obtuvo según el procedimiento del Ejemplo 4 a partir del compuesto de la Preparación 2 y de N-[(4-cloro-6-fluor-2-piridinil)metil]-N-metilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estudio farmacológico de los derivados de la invención Ejemplo 219 Determinación de la afinidad por los sitios de recaptura de la serotonina en la rata
Se evaluó la afinidad de los compuestos por el sitio de recaptura de la serotonina (5-HTT) mediante ensayos de competición con [^{3}H]-citalopram sobre membranas del córtex frontal de ratas. Los córtex se homogeneizaron con Polytron en 40 volúmenes (peso/volumen) de tampón de incubación Tris-HCl frío (50 mM, pH 7,4), conteniendo 120 mM NaCl y 5 mM KCl, y luego se centrifugaron una primera vez. El residuo se resuspendió en el mismo tampón y se incubó durante 10 min a 37ºC y luego se centrifugó de nuevo. Las membranas se lavaron también dos veces y luego el residuo se resuspendió en un volumen apropiado de tampón de incubación. Seguidamente se incubaron las membranas durante 2 horas a 25ºC con el compuesto estudiado en presencia de 0,7 nM [^{3}H]-citalopram. El enlace no específico se determinó con 10 \muM de fluoxetina. Al final del periodo de incubación, las muestras se filtraron a través de filtros de tipo Unifilter GF/B pre-tratados con PEI (0,05%) y lavados varias veces con el tampón de incubación. La radioactividad retenida en los filtros se contó después de la adición de líquido de escintilación con ayuda de un contador de escintilación. Las isotermas obtenidas se analizaron por regresión no lineal con el fin de determinar valores de IC_{50}, que se convirtieron en K_{i} con la ecuación de Cheng-Prussoff:
K_{i} = IC_{50}/(1 + L/Kd)
donde L representa la concentración de radioligando y Kd es la constante de disociación del [^{3}H]-citalopram en el sitio de recaptura de la serotonina (0,7 nM). Los resultados se expresaron en pK_{i} = -log K_{i}.
Los resultados obtenidos para los compuestos representativos de la invención se agrupan en la tabla siguiente:
19
Ejemplo 220 Ligante hNK_{1}
La afinidad de los compuestos de la invención se determinó mediante ensayos de competición en presencia de [^{3}H]-Sustancia P (Sar-9, MetO2-11,2-propil-3,4-3H). Se centrifugaron células de linfoblastos humanos IM9 que expresan los receptores NK_{1} de forma endógena y se recuperaron en el tampón de incubación, conteniendo 50mM TRIS, 150 mM NaCl, 4 mM CaCl_{2}, inhibidores de proteasas al 1/100 (Cocktail SIGMA P8340) y 0,2% de BSA. Se determinó el volumen de tampón de incubación con el fin de obtener una concentración de 5\cdot10^{6} células/ml. Seguidamente se incubó esta preparación celular con 1,5 nM de [^{3}H]-Sustancia P y el compuesto estudiado durante 90 min a temperatura ambiente. El enlace no específico se determinó en presencia de 1 \muM de GR 205171.
Al final del periodo de incubación, las muestras se filtraron a través de filtros de tipo Unifilter GF/B pretratados con PEI (0,1%) y lavados varias veces con el tampón de filtración (50 mM TRIS, 150 mM NaCl, 4 mM CaCl_{2}). La radioactividad retenida en los filtros se midió por recuento después de la adición sobre los filtros de líquido de escintilación. Los recuentos se analizaron por regresión no lineal permitiendo trazar las isotermas y determinar los valores de IC_{50}. Estas se convirtieron en constantes de inhibición (K_{i}) por la ecuación de Cheng-Prussoff:
K_{i}=IC_{50} / (1 + L / K_{D})
donde L es la concentración de [^{3}H]-Sustancia P y K_{D} es la constante de disociación de [^{3}H]-Sustancia P para los receptores NK_{1} humanos (0,53 nM). Los resultados se expresaron en pKi (-log Ki).
Los resultados obtenidos para los compuestos representativos de la invención se agrupan en la tabla siguiente:
20
Ejemplo 221 Composición farmacéutica
Fórmula de preparación para 1.000 comprimidos dosificados con 10 mg:
Compuesto del Ejemplo 1 
\dotl
10 g
Hidroxipropilcelulosa 
\dotl
2 g
Almidón de trigo 
\dotl
10 g
Lactosa 
\dotl
100 g
Estearato de magnesio 
\dotl
3 g
Talco 
\dotl
3 g

Claims (9)

1. Compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
21
donde:
-
\vtcortauna R_{3} representa un átomo de hidrógeno, y R_{1} y R_{2} forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un ciclo benceno, naftaleno o quinoleína, estando cada uno de estos ciclos eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de entre hidrógeno, halógeno y alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno,
\quad
o bien R_{1} representa un átomo de hidrógeno y R_{2} y R_{3} forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un ciclo benceno, naftaleno o quinoleína, estando cada uno de estos ciclos eventualmente sustituido con uno o varios sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de entre hidrógeno, halógeno y alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado eventualmente sustituido con uno o varios átomos de halógeno,
-
\vtcortauna n representa 1 ó 2,
-
\vtcortauna -X- representa un grupo seleccionado entre -(CH_{2})_{m}-O-Ak-, -(CH_{2})_{m}-NR_{4}-Ak-, -(CO)-NR_{4}-Ak- y -(CH_{2})_{m}-NR_{4}-(CO)-,
\quad
m representa un número entero comprendido entre 1 y 6 ambos inclusive, Ak representa una cadena alquileno(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificada eventualmente sustituida con un grupo hidroxilo y R_{4} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
-
\vtcortauna Ar representa un grupo arilo o heteroarilo,
\quad
sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
\quad
entendiéndose que:
\quad
por isómeros ópticos se entienden los enantiómeros y diastereoisómeros,
\quad
por grupo arilo se entiende fenilo, bifenililo o naftilo, estando cada uno de estos grupos eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo, ciano y trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
\quad
y por grupo heteroarilo se entiende un grupo aromático mono- o bicíclico de 5 a 12 eslabones que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno o azufre, entendiéndose que el heteroarilo puede estar eventualmente sustituido con uno o varios grupos, idénticos o diferentes, seleccionados de entre halógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, alcoxi(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado, hidroxilo y trihaloalquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado.
2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, donde R_{1} y R_{2} forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un ciclo benceno eventualmente sustituido y R_{3} representa un átomo de hidrógeno, o bien R_{2} y R_{3} forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un ciclo benceno eventualmente sustituido y R_{1} representa un átomo de hidrógeno.
3. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, donde n representa 1.
4. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde m representa 1.
5. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde Ar representa un grupo arilo.
6. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, elegido entre:
- 1-[(1RS)-1-(3,5-dibromobenciloximetil)indan-1-il]piperazina, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- 1-[(1RS)-1-(3,5-dimetilbenciloximetil)indan-1-il]piperazina, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- 1-[2-(3,5-dimetilbenciloximetil)indan-2-il]piperazina, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- N-(3,5-bis(trifluorometil)bencil]-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- (1RS)-N-bencil-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- (1RS)-N-[3,5-bis(trifluorometil)bencil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- (1RS)-N-(3,5-dimetilbencil)-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- N-(3,5-difluorobencil)-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- N-(3,5-diclorobencil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- (1RS)-N-(3,5-difluorobencil)-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- (1RS)-N-[3-fluor-5-(trifluorometil)bencil]-N-metil-1-(1-piperazinil)-1-indanocarboxamida, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- (1RS)-1-[1-(3,5-difluorobenciloximetil)indan-1-il]piperazina, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- N-(3-cloro-5-fluorobencil)-N-metil-2-(1-piperazinil)-2-indanocarboxamida, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable,
- 1-[(1RS)-1-(3,5-difluorobenciloximetil)-5,6-difluoroindan-1-il]piperazina, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable, y
- 1-[(1RS)-1-(3-bromo-5-fluorobenciloximetil)indan-1-il]piperazina, sus isómeros ópticos, así como sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
7. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, a partir del compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han definido en la fórmula (I) y P_{1} representa un grupo protector de la función amina,
\newpage
de los cuales se protege la función ácido, para conducir al compuesto de fórmula (III):
23
donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y P_{1} son como se han definido anteriormente y P_{2} representa un grupo protector de la función ácido que es diferente de P_{1},
del cual se desprotege la función amina antes de hacerlo reaccionar con el compuesto de fórmula (IV):
24
donde G_{1} y G_{2} representan cada uno un átomo de halógeno o un grupo p-toluensulfoniloxi, Tos representa el grupo para-toluensulfonilo y n es tal como se ha definido en la fórmula (I),
para conducir al compuesto de fórmula (V):
25
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, P_{2}, n y Tos son como se han definido anteriormente,
de los cuales se escinde el grupo para-toluensulfonilo, se desprotege la función ácido y luego se protege la función amina, para conducir al compuesto de fórmula (VI):
26
donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y n son como se han definido anteriormente y P_{3} representa un grupo protector de la función amina,
-
\vtcortauna compuesto de fórmula (VI) que se hace reaccionar, cuando se desea acceder a los compuestos de fórmula (I) para los cuales X representa -(CO)-NR_{4}-Ak- ó -CH_{2}-NR_{4}-Ak, con un compuesto de fórmula (VII):
(VII)HNR_{4}-Ak-Ar
\quad
en la cual R_{4}, Ak y Ar son como se han definido en la fórmula (I),
\quad
en presencia de uno o varios agentes de acoplamiento,
\quad
para conducir, después de la desprotección de la amina cíclica, a los compuestos de fórmula (Ia), caso particular de los compuestos de fórmula (I) para los cuales X representa un grupo -(CO)-NR_{4}-Ak:
27
\quad
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, n, R_{4} y Ak son como se han definido anteriormente y Ar es tal como se ha definido en la fórmula (I),
\quad
que se hace reaccionar, cuando se desea acceder a los compuestos de fórmula (Ib), caso particular de los compuestos de fórmula (I) para los cuales X representa un grupo -CH_{2}-NR_{4}-Ak, con un agente reductor, para conducir a los compuestos de fórmula (Ib):
28
\quad
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, n, R_{4}, Ak y Ar son como se han definido anteriormente,
-
\vtcortauna o bien compuesto de fórmula (VI) que se esterifica, cuando se desea acceder a los compuestos de fórmula (I) para los cuales X representa un grupo -CH_{2}-OAk- ó -CH_{2}-NR_{4}-(CO)-, para conducir al compuesto de fórmula (VIII):
29
\quad
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, n y P_{3} son como se han definido anteriormente y P_{4} representa un grupo bencilo o alquilo(C_{1}-C_{6}) lineal o ramificado,
\quad
el cual se pone en presencia de un agente reductor, para conducir al alcohol de fórmula (IX):
30
\quad
donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, n y P_{3} son como se han definido anteriormente,
\quad
alcohol de fórmula (IX) que se hace reaccionar, cuando se desea acceder a los compuestos de fórmula (Ic), caso particular de los compuestos de fórmula (I) para los cuales X representa el grupo -CH_{2}-O-Ak-, con un compuesto de fórmula (X):
(X)Hal-Ak-Ar
\quad
en la cual Ak y Ar son como se han definido en la fórmula (I) y Hal representa un átomo de halógeno,
\quad
para conducir, después de la desprotección de la amina cíclica, a los compuestos de fórmula (Ic):
31
\quad
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, n, Ak y Ar son como se han definido anteriormente,
\quad
o el alcohol de fórmula (IX) se transforma por reacciones clásicas de la química orgánica en la amina de fórmula (XI):
32
\quad
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, n, R_{4}, y P_{3} son como se han definido anteriormente,
\quad
la cual se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XII):
33
\quad
donde Ar es como se ha definido en la fórmula (I),
\quad
para conducir, después de la desprotección de la amina cíclica, a los compuestos de fórmula (Id), caso particular de los compuestos de fórmula (I) para los cuales X representa un grupo -CH_{2}-NR_{4}-(CO)-:
34
\quad
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, n, R_{4} y Ar son como se han definido anteriormente,
compuestos de fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) e (Id) que se purifican según técnicas clásicas de purificación, de los cuales se separan, cuando se desea, los isómeros ópticos y que se transforman, cuando se desea, en sus sales de adición de un ácido farmacéuticamente aceptable.
8. Composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en combinación con uno o varios vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.
9. Utilización de los compuestos de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la fabricación de medicamentos útiles para el tratamiento de estados depresivos, de estados ansiosos, de trastornos impulsivos, de comportamientos agresivos, del abuso de fármacos, de la obesidad y de trastornos del apetito, del dolor y de la inflamación, de las demencias, de estados psicóticos, de perturbaciones de los ritmos cronobiológicos, de las náuseas o de trastornos gastrointestinales.
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