FI68395B - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma trazolfoereningar - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma trazolfoereningar Download PDF

Info

Publication number
FI68395B
FI68395B FI800628A FI800628A FI68395B FI 68395 B FI68395 B FI 68395B FI 800628 A FI800628 A FI 800628A FI 800628 A FI800628 A FI 800628A FI 68395 B FI68395 B FI 68395B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
alkyl
formula
methyl
compound
Prior art date
Application number
FI800628A
Other languages
English (en)
Other versions
FI68395C (fi
FI800628A (fi
Inventor
John Watson Clitherow
John Bradshaw
Barry John Price
Michael Martin-Smith
John Wilson Macfarla Mackinnon
Duncan Bruce Judd
Roger Hayes
Linda Carey
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of FI800628A publication Critical patent/FI800628A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI68395B publication Critical patent/FI68395B/fi
Publication of FI68395C publication Critical patent/FI68395C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

rBl KUULUTUSJULKAISU 6 83 95
Jlilp 1 J UTLÄGG^N INGSSKRIFT ° ^3v(· C (45) Patentti myönnetty 10 09 19S5
Patent EjeOdoliit V v (51) Kv.ik.*/int.a.* C 07 D 249/1^, *<05/12, i*09/12 j (21) Patenttihakemus — Patentansökning 800628 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 29.0 2.8 0 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 29.0 2.8 0 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 03 ^9.80
Patentti- ]a rekisterihallitus /44^ Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. — 3 ] 05.85
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begird prioritet 02.03*79 Ο2.Ο3.79 Englanti-England(GB) 7907**23, 7907**21 Toteennäytetty-Styrkt (71) Glaxo Group Limited, 6-12 Clarges Street, London W1Y 8DH, Englanti-England(GB) (72) John Watson Clitherow, Sawbridgeworth, Hertfordshire,
John 8radshaw, Ware, Hertfordshire,
Barry John Price, Hertford, Hertfordshire,
Michael Martin-Smith, Ware, Hertfordshire,
John Wilson Macfarlane Mackinnon, Royston, Hertfordshire,
Duncan Bruce Judd, Ware, Hertfordshire,
Roger Hayes, Welwyn, Hertfordshire,
Linda Carey, Royston, Hertfordshire, Englanti-England(GB) (7*0 Lei tz inger Oy (5*0 Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia triatsoliyhdis teitä -Förfarande för framstä11 ning av farmakologiskt verksamma triazolför-eningar Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia triatsoliyhdisteitä, joiden kaava (I) on
N __ N
/ \\ (I)
R1R2N-Alk-0-(CH2 )nx<CH2 νΝΗ-'Y
n"^r4 jossa kaavassa
Rl on vety tai C}_4 alkyyli ja R2 on Cj_g alkyyli, C5_g sykloalkyyli, C3-6 alkenyyli, bentsyyli, trifluori-Cj_4 alkyyli tai Ci_4 alkyyli, joka on substituoitu hydroksilla, alkoksilla, aminolla, alkyyliaminolla tai di-C1_4alkyy1iaminolla, tai Rj ja R2 voivat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostaa pyrrol idiini- tai piperidiinirenkaan, joka voi olla substituoitu 4-asemassa hydroksilla tai metyylillä, tai tetrahydropyridiini-, ____ -- 11.. . . _ 2 68395 morfoliini-, 2,6-dimetyy1imorfoliini-, heksametyleeni-imiini- tai heptametyleeni-imiinirenkaan; Alk on 1-4-hiil latominen alkyleeniketju; 0 on 2,5-disubstituoitu furaani- tai tiofeenirengas, jolloin furaa-nirenkassa on vaiinnaisesti lisäsubstituentti Rg ryhmän R2R2N-A-^“ vieressä, jossa Rg on C^_4 alkyyli, joka voi olla substituoitu Cj_4 alaoksilla, tai 0 on 1,3- tai 1,4-disubstituoitu bentseenirengas; X on -CH2-, -O- tai -S-; n on 0, 1 tai 2; m on 2, 3 tai 4; R3 on vety, C-[_4 alkyyli tai C2_4 hydroksialkyyli ja R4 on bentsyyli, hydroksi-C^_4 alkyyli, C^_5 alkanoyylioksi-C2_4~alkyy1i, aroyylioksi-C2_4 alkyyli, aryyli-C2-5 alkanoyylioksi-C2_4-alkyyli, C2_4-aIkoksi-C]_4 alkyyli, aryylioksi-C2_4 alkyyli tai C2_4 alkyy1ioksi-C2_4 alkyyli, hydroksi tai ryhmä NRgRg jossa R7 on vety tai ¢2-4 alkyyli ja Rg on ryhmä COR9, jossa Rg on vety, ¢2-4 alkyyli, aryyli, C2...4 alkoksi tai heteroaryyli tai Rg on ryhmä CONHR22» jossa R]2 on aryyli, jolloin aryylilla tarkoitetaan fenyyliä tai yhdellä tai useammalla C]_g alkyyli- tai C2_3_alkoksiryhmällä tai halogeeniatomilla substituoitua fenyyliä ja heteroaryyli1la tarkoitetaan 5- tai 6-jäsenistä monosyk-listä rengasta, joka sisältää 1-3 happi-, typpi ja/tai rikkiatomia, edellyttäen että kun X on happi ja n on O niin 0 on bentseeni; ja sen fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja, hydraatteja ja bioprekursoreita.
Nyttemmin on löydetty eräitä uusia heteresyklisiä johdoksia, joilla on voimakas aktiivisuus f^-antagonisteina. Nämä yhdisteet, jotka kuvataan tarkemmin jäljempänä, esimerkiksi ehkäisevät vatsahapon erittymistä, kun sitä kiihotetaan histamiiniresptoreiden kautta.
Lisäksi yhdisteet vastustavat histamiinin vaikutusta eristetyn oikean eteisen supistumistaajuuteen, mutta ne eivät muuta eristetyn qastro-intestinaalisen sileän lihaksen histamiinilla indusoituja supistumisia, jotka välittyvät H^-reseptoreiden kautta. Eräillä keksinnön mukaisilla yhdisteillä on etuna pidempi vaikutusaika.
Yhdisteitä, joilla on histamiini f^-salpaava aktiivisuus, voidaan esimerkiksi käyttää hoidettaessa tiloja, joissa on edullista alentaa nahan happamuutta, erityisesti gastrisessa ja peptisessä haavaumassa.
Aminoalkyylifuraaniyhdisteitä on aikaisemmin kuvattu US-julkaisussa 4 128 658, jotka yhdisteet sisältävät ryhmän -NHC(~Y)NHR molekyylin 68395 oikeanpuoleisessa päädyssä. Tämä molekyylin oikeanpuoleinen ryhmä on rakenteellisesti kuitenkin aivan toinen kuin kaavan I mukaisen yhdisteen tiatsolirengas.
US-patenttijulkaisussa 4 154 834 kuvataan myös vastaavanlaisia heterosyklisiä yhdisteitä, joiden molekyylin oikeanpuoleinen ryhmä muodostuu pyrimidiini-4-oni- taipyrimidiini-4-dioni-renkaasta. Myöskin tämä yhdisteryhmän oikeanpuoleinen osa on ratkaisevasti erilainen kuin keksinnön mukaan valmistetun yhdisteen rakenteen välillä on oleellisia eroja. Lisäksi tunnetussa yhdisteessä on molekyylin vasemmalla puolella typpeä sisältävä heterosyklinen ryhmä joka on selvästi erilainen kuin hakemuksessamme kaavan I mukaisessa yhdisteessä oleva aminoalkyylisubstituoitu bentseeni, furaani tai tiofeeniryhmä (R^I^NAlkO- ) .
Fysiologisesti hyväksyttävinä suoloin tarkoitetaan suoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Erityisen hyödyllisiä suoloja ovat hydrokloridi, hydrbromidit, sulfaatit, metaanisulfo-naatit, asetaat, maleaatit, sykkinaatit, sitraatit, fumaraatit, tartraatit ja bentsoaatit. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voivat muodostaa myös hydraatteja, jotka myös sisältyvät osana keksintöön. Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä voi esiintyä tautomeriaa. Kaava kattaa kaikki diastereoisomeerit ja optiset enantiomeerit.
Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet, parhaiten suolamuodossa, voidaan formuloida antamista varten millä tahansa tarkoituksenmukaisella tavalla tai farmaseuttisina seoksina, jotka sisältävä vähintään yhtä keksinnön mukaan valmistettua yhdistettä ja jotka on tehty käyttökelpoisiksi ihmis- tai eläinlääketieteessä. Nämä seokset voidaan formuloida tavalliseen tapaan käyttämällä yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta tai apuainetta. Nämä seokset voivat sisältää myös tarvittaessa muita aktiivisia ainesosia, esimerkiksi H^-antagonisteja.
Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet voidaan siten formuloida oraalisen, bukkaaliseen, paikalliseen, parenteraaliseen tai 68395 rektaaliseen antamistapaan. Parhaana pidetään oraalista antamis-tapaa, esimerkiksi tabletteina, kapseleina tai siirappeina.
Sisäistä antamista varten keksinnön mukaisten yhdisteiden tarkoituksenmukainen päivittäinen annosalue on 1 - 4 annosta, yhteensä noin 5 mg - 1 g per päivä, parhaiten 5 - 250 mg päivä, riippuen hoidettavan potilaan tilasta.
Keksinnön mukaan valmistetuissa yhdisteissä summa m + n on parhaiten 3 tai 4.
0 on parhaiten 1,3-disubstituoitu bentseeni, n on nolla, X on happi ja m on 3 tai 4. Jos Q on furaani, substituoitu furaani tai tio-feeni, n on parhaiten 1, X on rikki ja m on 2.
Rl ja R2 ovat parhaiten Ci_3 alkyyli, esimerkiksi metyyli, tai Rj ja R2 muodostaa yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, heterosyklisen renkaan, joka on pyrrolidiini, piperidiini, joka on valinnaisesti substituoitu 4-asemassa metyylillä tai hydroksilla, tetrahydropyridiini, morfoliini, 2,6-dimetyylimorfoliini, heksametyleeni-imiini tai heptametyleeni-imiini. Heterosyklinen rengas on kaikkein parhaiten piperidiini.
R3 on parhaiten alkyyli, esimerkiksi metyyli.
R4 on parhaiten hydroksialkyyli, esimerkiksi hydroksimetyy1i, bent-syyli, hydroksi, alkoksimetyy1i, tai ryhmä NHCORg, jossa Rg on vety; alkyyli, esimerkiksi metyyli; fenyyli tai alkoksi, esimerkiksi etoksi; tai ryhmä NHCONHR33, jossa R33 on fenyyli. R4 on kaikkein parhaiten hydroksimetyyli, formyy1iamino tai asetyyliamino.
Alk on parhaiten CH2.
Erityisen suositeltuja kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat kaavan (II) mukaiset yhdisteet.
5 68395
^N_N
r f M / A {II)
R1R2NCH2 - 0- (CH2)m-NH-(v X
XN R
4 jossa R^ ja r2 ovat metyyliryhmiä tai ne muodostavat yhdessä typpi-atomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, pyrrolidino-, piperidino-tai heksametyleeni-iminoryhmän; m on 3 tai 4, on hydroksi tai metyyli; ja on hydroksialkyyli-, alkoksialkyyli-, bentsyyli-, formami-do-, alkanoyyliamino-, alkoksikarbonyyliamino-, hydroksi-, aroyyli-amino- tai fenyylikarbamoyyliamino-ryhmä.
Erityisen suositeltavia yhdisteitä ovat (1) 1-metyyli-5-//4-/3-(1-pierpdiinyylimetyyli) fenoksi/butyyli/-amino/-lH-l,2,4-triatsoli-3-metanoli (2) 1-metyyli-5-//3-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/propyyli/-amino-lH-1,2,4-triatsoli-3-metanoli (3) N-/1-metyyli-5-//3-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/pröpyyli/-amino-lH-1,2,4-triatsoli-3-yyli/formamidi (4) 3-metoksi-metyyli-l-metyyli-5-//4-/3-(1-piperidinyyli metyyli)-fenoksi/butyyli/amino/-lH-l,2,4-triatsoli ja niiden fysiologisesti sopivat suolat.
On huomattava, että jäljempänä annetuissa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmissä eräissä reaktiovaiheissa voi olla tarpeen suojata lähtöaineiden eri reaktiiviset substituentit joltain tietyltä reaktiolta ja sen jälkeen poistaa suojaryhmä. Tällainen suojaus ja senjälkeinen suojauksen poisto voi olla erityisen ajankohtaista silloin, kun kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseen käytetyissä välituotteissa R^ ja/tai R2 ovat vetyatomeja ja/tai kun R^ ja/tai R^ on alkyyliryhmä, jossa on hydroksisubstituentti.
Voidaan käyttää normaaleja suojaus- ja suojauksenpoistomenettelyjä, esimerkiksi muodostetaan ftalimidi- (primääristen amiinien tapauksessa), bentsyyli-, bentsyylioksikarbonyyli- tai trikloorietoksikarbonyyli-johdoksia. Ftalimidiryhmä voidaan lohkaista käsittelemällä hydratsii-nilla, esimerkiksi hydratsiinihydraatilla, tai primäärisellä amiinilla, esimerkiksi metyyliamiinilla; bentsyyli- tai bentsyylioksikarbonyyli-johdokset voidaan lohkaista hydrogenolysoimalla katalyytin, esimerkiksi 68395 palladium, läsnäollessa ja trikloorietoksikarbonyylijohdokset voidaan iSekaista käsittelemällä sinkkipölyllä.
Kuvattaessa menetelmiä, joita käytetään k$avan (I) mukaisten yhdisteiden tai niiden valmistuksessa hyödyllisten välituotteiden valmistamiseen, ryhmät - R^, Aik, Q, X, Y, n ja m tarkoittavat kaavoissa samaa kuin kaavassa (I), ellei toisin ole mainittu.
Keksinnön mukaisesti yhdisteet, joissa on ryhmä NR^Rg, voidaan valmistaa käsittelemällä aminotriatsoli (III) r\_ R1R NAlk-Q-(CH2)nX(CH2)mNH-L /—NH R?
2 N
jossa R^, R2, Rg ja R^ tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I) tai ovat näiksi helposti muunnettavissa olevia ryhmiä, reagenssilla, joka kykenee korvaamaan ryhmän NHR^ vetyatomin ryhmällä Rg.
Siten esimerkiksi aminotriatsoli (III) voidaan saattaa reagoimaan karboksyylihapon RgCOOH tai isosyanaatin R^NCO aktivoidun johdoksen kanssa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rg on vastaavasti ryhmä CORg tai CONHR11.
Sopivia aktivoituja johdoksia ovat happohalogenidit, esimerkiksi happo-kloridit, alkyyliklooriformaatit, happoanhydridit mukaanlukien seka-anhydridit),(esimerkiksi etikkahappo-muurahaishappo-anhydridi), esterit, kuten alkyyliesterit, ortoesterit ja (l-alkyyli-2-pyridinyyli) esterit, tai johdokset, jotka on muodostettu kytkentäaineesta, kuten karbonyylidi-imidatsolista tai karbodi-imidistä, kuten disykloheksyy-likarbodi-imidstä.
Reaktio happohalogenidin kanssa suoritetaan parhaiten siten, että mukana on emästä, ^esimerkiksi epäorgaanista emästä, kuten natriumhyd-roksidia, tai orgaanista emästä, kuten trietyyliamiinia tai pyridiiniä. Reaktio alkyyliklooriformaatin kanssa suoritetaan parhaiten niin, että mukana on emästä, esimerkiksi kaliumkarbonaattia tai trietyyliamiinia, iiuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa. Reaktio happoanhydridin
II
7 68395 kanssa voidaan suorittaa ilman liuötimta tai liuottimen, kuten pyridii-nin läsnäollessa.
Formulointi voidaan suorittaa kuumentamalla minotriatsolia (III) di-metyyliformamidissa emäksen, kuten natriumhydridin läsnäollessa.
Reaktiossa isosyanaatin kanssa kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan tarkoituksenmukaisesti suorittamalla reaktio liuöttimessa, kuten asetonitriilissä korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi refluk-soimalla.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jossa on jokin muu kuin asyylioksi-alkyyliryhmä, voidaan valmistaa syklisoimalla kaavan (IV) mukainen yhdiste R3
RlR2 N-Alk-Q-(CH2)nX(CH2)mNH-C-N (IV)
V
jossa V' on NCR'^ ja Y' on vety, jossa V on happi tai rikki ja R^'
V
tarkoittaa samaa kuin R^ tai ryhmää, joka voidaan muuntaa täksi ryhmäksi syklisointireaktion olosuhteissa, tai halogeenia tai alkoksia; tai V on NH ja Y1 on C R'^ , jossa Y on rikki, happi tai NH ,paitsi,
Y
että kun R^' on halogeeni tai alkoksi, Y ei voi olla NH; tai V on rikki tai happi ja Y' on CR^
NH
Edellä oleva menetelmä sopii erityisesti sellaisten kaavan1(I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R4 on jokin muu kuin NR^Rg. Huomionarvoista on, että kun V on rikki yhdisteessä (IV), tämä yhdiste on tautomeerinen tiolin (V) kanssa I ^ (V) R-ι RnN-Alk-Q~ (CH0) X(CH_) N=C-N NH Y' 1 λ 2 n 2 m j
SH
ja syklisoinnissa voidaan käyttää myös vastaavia S-alkyyli-, esimerkiksi S-metyyli-johdoksia.
8 68395
Siten esimerkiksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R4 on jokin muu kuin asyylioksialkyyliryhmä, voidaan valmistaa syklisoimalla termisesti kaavan (VI) mukainen yhdiste R-, I 3 R,R_ N Alk Q (CHJ X(CH0) NHC N N=Z (VI) 12 2 n 2 m || N-CR'.
I 4 jossa V on rikki tai mieluummin happi ja Z merkitsee kahta vetyatomia, ilman liuotinta tai kun mukana on liuotinta, esimerkiksi asetonia tai vettä.
Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet, joissa Z tarkoittaa kahta vetyatomia, voi olla tarkoituksenmukaista valmistaa in situ käsittelemällä kaavan (VI) mukainen yhdiste, jossa Z on kaksivalenssinen suojaava ryhmä, joka voidaan helposti poistaa niin, että saadaan kaksi vetyatomia, esimerkiksi bentsylideeniryhmä, hapolla, esimerkiksi suolahapolla, parhaiten kuumentamalla ja sellaisissa olosuhteissa, että tavallisesti tapahtuu syklisoituminen kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi.
Kaavan (VI) mukainen yhdiste voidaan valmistaa diamiinista (VII) R-i R~ N Alk Q (CH.) X(CH,) NH_ (VII) i 2 2 n 2 m 2 saattamalla se reagoimaan yhdisteen (VIII) kanssa R3
LCNN=Z
il NCR. ' (VIII)
II 4 V
jossa L, V ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä, ilman liuotinta tai kun mukana on liuotinta, kuten asetonia tai asetonitriiliä, huoneen lämpötilan ja 70°C:n välisessä lämpötilassa.
Välituote (VI) saadaan sen jälkeen poistamalla suojaryhmä sopivassa vaiheessa.
Kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa asyloimalla kaavan 68395 9 (IX) mukainen yhdiste ?3 LCNN=Z (IX) li
NH
esimerkiksi happokloridilla R'^COCl. Kaavan (IX) mukainen yhdiste voidaan valmistaa käsittelemällä yhdiste LCL sopivalla hydratsiinilla
II
R3NHN=Z. NH
Valmistettaessa kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R^ on hydrokfei-alkyyliryhmä, hydroksiryhmä välituotteessa (VI) ja (Vili) on suositellusta suojatussa muodossa, esimerkiksi asyylioksijohdoksena, kuten alkanoyylioksi- tai aroyylioksijohdoksena. Suojaryhmä poistetaan tavallisesti syklisoinnin aikana.
Eräässä toisessa kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden syklisointitavassa kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R^ on jokin muu kuin asyylioksi-alkyyliryhmä, voidaan myös valmistaa syklisoimalla kaavan (X) mukainen yhdiste
RV
i3 R.R0NAlk Q(CH0) X (CH~) NHCNNHCR' . (X) i z z n zmii ·) 4
V Y
jossa V on NH ja Y on rikki, happi tai NH, tai V on rikki tai happi ja Y on NH. Reaktio suoritetaan parhaiten kuumentamalla yhdistettä (X) sopivassa liuottimessa, kuten asetonitriilissä tai dimetyyliform-amidissa.
Kaavan (X) mukaiset välituotteet voidaan yleensä valmistaa menetelmillä, jotka ovat analogisia englantilaisessa patenttijulkaisussa 2023133. A. kuvattujen menetelmien kanssa.
Edellä olevan menetelmän erässä erityisen tarkoituksenmukaisessa suoritusmuodossa kaavan (X) mukainen välituote, jossa V on NH ja Y on happi, voidaan valmistaa in situ saattamalla aminoguanidiini (XI) R1R2 N-Alk-Q-(CH2)nX(CH2)mNHC-N-NH2 (XI)
NH
10 68395 reagoimaan hapon R^COOH tai sen edellä määritellynlaisen aktivoidun johdoksen kanssa.
Happoa ja aminoguanidiinia (XI) voidaan kuumentaa yhdessä. Näissä olosuhteissa tapahtuu välituotteen (X) syklisoituminen suoraan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi. Aktivoidun johdoksen tapauksessa voidaan käyttää aproottista liuotinta, esimerkiksi tetrahydrofuraania ympäröivän lämpötilan ja refluksointilämpötilan välisissä lämpötiloissa. Kun aktivoituna johdoksena käytetään asyylikloridia, reaktio voidaan suorittaa myös emäksen, kuten kaliumhydroksidin läsnäollessa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan (XII) mukainen yhdiste
R
3 \ _ DäQ-(CH2)nX(CH2)m_1Db--^ ^-dc (XII)
N
jossa vähintään yksi ryhmistä Da, D*3 ja Dc on pelkistettävä ryhmä ja muut ryhmät tarkoittavat vastaavaa kuin kaavassa (I).
Siten Da voi olla R^R2NAlk tai ryhmä, joka voidaan muuntaa täksi ryhmäksi pelkistävissä olosuhteissa; D on -CH2NH-, C0NH- tai -CH=N-; ja
Dc on R^ tai ryhmä, joka voidaan muuntaa täksi ryhmäksi pelkistävissä olosuhteissa.
Esimerkkejä ryhmätyypistä, joka voidaan pelkistää, ovat amidi-, imidi-, imiini-, esteri-, aldehydi-, ketoni- tai nitriiliryhmä. Ryhmän D tyyppisistä ryhmistä, jotka voidaan muuntaa ryhmäksi R-^R^Alk pelkistävissä olosuhteissa, ovat esimerkkejä: amidi ryhmittymä R^^NCO (CH2) ^, jossa p on 0, 1, 2, 3, 4 tai 5, tai R^a C0NR2Alk-, jossa R1 CO on ryhmä, joka voidaan pelkistää ryhmäksi R^;f;ja arlkylideeniarainoal-kyyliryhmittymä; nitriiliryhmä NC(CH2)p, jossa p on O, 1, 2, 3, 4 tai 5; tai aldehydiryhmä. Kun Da on aldehydiryhmä, muuntaminen ryhmäksi R1R2NAlk pelkistävissä olosuhteissa suoritetaan sopivan amiinin R-, R NH läsnäollessa, jolloin reaktiota edeltää pelkistävä alkylointi.
Ryhmästä Dc, joka voidaan muuntaa '.pelkistävissä olosuhteissa ryhmäksi
II
11 68395 R., ovat esimerkkejä: aldehydiryhmä -(CH2) ,CHO; esteriryhmä - (CH2) q-lC02R12' 3ossa *3 on kokonaisluku 1 - 6 ja jossa on mahdollista, että alkyleeniketju (CH2) ^ voi °Ha suora tai haarautunut ja että R12 °n alkyyliryhmä, tai ketoniryhmä -(CH9)rCOR12, jossa r on 0 - 4 ja R^2 on alkyyliryhmä ja hiiliatomien kokonaismäärä ryhmissä (CH2)r ja R12 on korkeintaan 5.
Da voi olla myös aminoalkyyliryhmä, jossa tapauksessa kaavan (XII) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan sopivan aldehydin tai ketonin kanssa pelkistävissä olosuhteissa, jolloin saadaan ryhmä R^R2NAlk. Reaktio edellyttää tällöin pelkistävä alkylointi.
Edellä mainitussa menetelmässä voidaan käyttää monia erilaisia pelkis-timiä.
Amidit, imidit, imiinit,eesterit, aldehydit, ketonit ja nitriilit voidaan siten tarkoituksenmukaisesti pelkistää käyttämällä esimerkiksi litiumalumiinihydridiä tai alumiinihydridiä liuottimessa, kuten tetra-hydrofuraanissa, dioksaanissa tai dietyylieetterissä. Imiinit, aldehydit ja ketonit voidaan pelkistää käyttämällä alkali- tai maa-alkali-metalliboorihydridiä, esimerkiksi natriumboorihydridiä, tai käsittelemällä vedyllä ja sopivalla metallikatalyytillä, kuten platinalla, palladiumilla tai Raney-nikkelillä, sopivassa liuottimessa, kuten alkanolissa, esimerkiksi metanolissa tai etanolissa. Imiinit voidaan pelkistää myös käyttämällä muurahaishappoa.
Siinä menetelmässä, johon liittyy amiinin pelkistävä alkylointi alde-hydillä tai ketonilla, reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti eristämättä välituotetta. Tämä välituote pelkistetään myöhemmin esimerkiksi käyttämällä natriumboorihydridiä tai vetyä sopivan katalyytin läsnäollessa.
Pelkistysmenetelmän eräässä suoritusmuodossa voidaan siten kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on jbkin muu kuin ryhmä NR-yRg tai asyyli-oksialkyyli, valmistaa pelkistämällä kaavan (XII) mukainen amidi, jossa
a) Da on R.R.NCO (CH~) tai 12 * P
Ra1 CONR2Alk,
Db on -CH2-NH- ja DC on R4; tai erityisesti 68395 12 b) Da on R1R2NAlk, Db on -CONH- ja DC on R^; jossa p ja Ra^ tarkoittavat samaa kuin edellä, sopivalla pelkistimellä, kuten litiumalumiinihydridillä tai alumiinihydridillä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai dietyyli-eetterissä.
Pelkistysmenetelmän eräässä toisessa suoritusmuodossa kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa pelkistämällä kaavn (XII) mukainen imiini, jossa a) Da on aralkylideeniaminoalkyyliryhmä, Db on -CH2NH- ja Dc on R^f tai erityisesti b) Da on R R NAlk, Db on -CH=N- ja Dc on R4; sopivalla pelkistimellä, kuten metallihydridillä, esimerkiksi alkli- tai maa-alkalimetalliboori-hydridillä, kuten natriumboorihydridillä liuottimessa, kuten alkano-lissa, esimerkiksi metanolissa tai etanolissa, tai alumiinihydridillä tai litiuhmalumiinihydridillä liuottimessa, kiitän tetrahydrofuraanissa tai dioksaanissa. Imiini (XII) voidaan myös pelkistää vedyllä ja sopivalla metallikatalyytillä, kuten platinalla liuottimessa, kuten alka-nolissa, esimerkiksi metanolissa tai etanolissa.
Esillä olevassa menetelmässä käytetään parhaiten pelkistimenä boori-hydridiä, kun valmistetaan yhdisteitä, joissa R^ on ryhmä NR^Rg.
Tämän suoritusmuodon eräs osa on myös menetelmä, jossa reduktiivisesti alkyloidaan amiini aldehydillä tai ketonilla, jolloin saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, yhtään välituotetta eristämättä. Siten esimerkiksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet, jöissa Alk on CH2, voidaan valmistaa yhdisteestä (XII), jossa Da on CHO, Db on -CH2NH- ja Dc on R^, saattamalla se reagoimaan ammoniakin tai amiinin R^R2NH kanssa liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa tai alkanolissa, kuten etanolissa tai metanolissa, minkä jälkeen pelkistetään esimerkiksi käyttämällä pelkistimenä hydridiä, kuten alkali- tai maa-alfealimetal-liboorihydridiä, esimerkiksi natriumboorihydridiä tai alumiinihydridiä tai litiumalumiinihydridiä tai vedyllä ja metallikatalyytillä, kuten palladiumilla tai platinalla.
Pelkistysmenetelmän eräässä toisessa suoritusmuodossa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on hydroksialkyyliryhmä, voidaan valmistaa kaavan (XII) mukaisesta yhdisteestä, jossa Dc on ryhmä, joka voidaan pelkistää hydroksialkyyliryhmäksi, esimetkiksi esteri, aldehydi tai 13 68395 ketoni, Da on R-^I^NAlk ja D*3 on -Q^NH-. Siten kaavan (XII) mukainen yhdiste, jossa Dc on (CH2^q-li'®2R12' v°idaan pelkistää esimerkiksi litiumalumiinihydridillä kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R4 on ryhmä -(CH2)q_^ CHjOH. Kaavan (XII) mukaiset yhdisteet, joissa DC on (CH„) ,CHO tai (CH_) COR-, n, voidaan pelkistää esimerkiksi nat-2 q-1 2 r 12 r riumbrooihydridillä tai litiumalumiinihydridillä kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R^ on ryhmä (CH2^q-l CH20H tai ^CH2^r CH0H R12' jossa q, r ja R^ ovat samat kuin edellä.
Eräissä tapauksissa on tarköituksenmukaista pelkistää samanaikaisesti ci b c esimerkiksi useampi kuin yksi ryhmistä D , D ja D . Siten esimerkiksi c b kaavan (XII) mukaiset yhdisteet, joissa D oh (CH2) q_iC02Rl2 D on ryhmä -CONH- ja Da on R-j^NAlk, voidaan pelkistää käyttämällä esimerkiksi litiumalumiihihydridiä kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R^ on ryhmä (O^^OH, jossa q tarkoittaa samaa kuin edellä.
Kaavan (XII) mukaiset amidit ja imiinit, joissa D on -CONH- tai -CH=N-, Da on R^^NAlk ja Dc on R^ tai ryhmä, joka voidaan muuntaa täksi ryhmäksi, voidaan valmistaa saattamilla karboksyylihapon tai aldehydin (XIII) aktivoitu johdos R.R0N-Alk-Q- (CH_) X(CH.J . G (XIII) 1 2. 2. n 2 m— 1
jossa G on vastaavasti tai CHO
reagoimaan sopivan aminotriatsolin (XIV) kanssa R3
N
N
\ (XIV) - X /— R4
N
jossa U on NH2 ja R^ tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I) tai ryhmä, joka voidaan muuntaa täksi ryhmäksi, käyttämällä'menetelmiä, jotka ovat analogisia englantilaisessa patenttijulkaisussa 2023133. A. kuvattujen menetelmien kanssa.
Kaavan (XIII) mukaiset äldehydit ja krboksyylihapot voidaan valmistaa sopivasta lähtöaineesta (XV) 68395 14 R1R2N Aik Q (CH2)nXH (XV) jossa X on jokin muu kuin CH2·
Siten esimerkiksi yhdiste R^R2NAlk Q OH voidaan käsitellä halogeeni-alkyylinitriilillä Hai (CHO _-.CN liuottimessa, kuten dime tyyli form-amidissa ja emäksen, esimerkiksi natriumhydridin läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava yhdiste R^R2NAlk Q 0 (CH^^^CN. Kun sen jälkeen pelkistetään esimerkiksi vedyllä Raney-nikkelin läsnäollessa, saadaan vastaava aldehydi, jbka voidaan tarkoituksenmukaisesti eristää semi-karbatsonina. Haluttu aldehydi (XIII) voidaan sen jälkeen muodostaa käsittelemällä suolahapolla ja vesipitoisella formaldehydillä.
Kun vaihtoehtoisesti käsitellään yhdiste R^R^Alk Q OH älkyylihalogee-
niesterillä Hai (CH„) .C0oAlk, saadaan esteri R.,R„NAlk Q O
z m-i z i z (CH2)m_^C02Alk, joka voidaan sen jälkeen hydrolysoida (esimerkiksi kaliumhydroksidilla vesipitoiseääa etanolissa) vastaavaksi karboksyy-lihapoksi (XIII).
Traitsoli (XIV) voidaan valmistaa normaalimenetelmillä, kuten: F. Kurzer ja L.E.A. Godfrey, Angew. Chem. International Edition 2, 459-476 (1963) ja K.T. Potts, Chem. Reviews 6J., 87 (1961).
Kaavan (XII) mukaiset yhdisteet, joissa Da on R.R0NCO(CH-) tai CHO, D° on -CH2NH ja Dc on , voidaan valmistaa kaavan (XVI) mukaisesta amiinista.
W-Q-(CH9) X-(CH-) -NH_ (XVI)
Z n 2 m Z
jossa W on ryhmä R^R2NCO(CH2) tai suojattu aldehydiryhmä, esimerkiksi syklinen ketaali, kuten etyleeniketaali, samanlaisilla menetelmillä kuin mitä jo on kuvattu kaavan (I) mukaisten vastaavien yhdisteiden yhteydessä.
Kaavan (XII) mukaiset yhdisteet, joissa Da on R.R_NCO(CH„) , voidaan
x z ^ ^ P
valmistaa käsittelemällä vastaavat yhdisteet, joissa D on HNR^lk-, a sopivan hapon R ^C02H aktivoidulla johdoksella.
Kaavan (XII) mukaiset yhdisteet, joissa Da on aralkylideeniaminoal-kyyli, voidaan valmistaa Vastaavasta amiinista normaaleilla menetelmillä.
15 68395
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan (XVII) mukainen yhdiste R-^NAlk Q E (XVII) jossa E on (CH2) nX (CH2)mp tai CH2P', j°ssa p ja p‘ c>vat poistuvia ryhmiä, reagoimaan kaavan (XIV) mukaisen triatsonin kanssa.
Kun U on amino, HS(CH0) NH tai HO(CH-) NH ja R. tarkoittaa samaa ^ m λ m J 4 kuin kaavassa (I) tai ryhmää, joka voidaan muuntaa täksi ryhmäksi.
Siten esimerkiksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan (XVII) mukainen yhdiste, jossa E on (CH~) X(CH„) P ja P on poistuva rvhmä, kuten halogeeni, esimerkiksi kloori tai bromi, tai sulfonyylioksi, esimerkiksi mesyylioksi tai tosyylioksi, reagoimaan triatsiolin (XIV) kanssa, jossa U on amino-ryhmä. Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, kuten dimetyyli-formamidissa tai asetonitriilissä.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R^ on sekundäärinen tai tertiää-rinen hydroksialkyyliryhmä, voidaan valmistaa käsittelemällä vastaava yhdiste, jossa R4 on ryhmä (CH2) ^_^ΟΗΟ,<ΙΗ2) q_iC02Ri2 tai (CH2)rCOR12, jossa q, r ja R^2 tarkoittavat samaa kuin edellä, organometallisella johdoksella, kuten Grignard-reagenssilla, esimerkiksi alkyyli- magnesiumhalogenidilla tai organolitiumilla, esimerkiksi alkyylilitium-reagenssilla sopivassa liuottimessa, kuten dietyvlieettetissä tai tetrahydrofuraanissa.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa on ryhmä, joka voidaan muuntaa kaavassa (I) määritellyksi ryhmäksi R^, valmistuksen välituotteisiin kuuluvat aldehydit, ketonit ja esterit. Nämä välituotteet voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat analogisia kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistuksen yhteydessä jo kuvattujen menetelmien kanssa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan (XVIII) mukainen yhdiste 16 68395 r3>.
N _ N
/ \ (XVIII)
LaAlkQ(CH2)nX(CH2)mNH---\ Lb jossa joko La on R^R2N ja L*5 on ryhmä (CH2)qLc tai La on ryhmä ja Lb on R4, jossa Lc ja ovat poistuvia ryhmiä, reagoimaan yhdisteen kanssa, joka kykenee korvaamaan ryhmän La ryhmällä R^R2N tai Lc niin, että ryhmä Ld muuntuu ryhmäksi R4. Esimerkkeihin poistuvasta ryhmästä kuuluvat halogeeni, esimerkiksi kloori tai bormi, kvater-näärinen ammonium, esimerkiksi trimetyyliammonium, ja esimerkkeihin poistuvasta ryhmästä Lc kuuluvat halogeeni, esimerkiksi kloori tai bromi.
Poistuva ryhmä voidaan erottaa käsittelemällä amiinilla R^R2NH, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste. Poistuva ryhmä Lc voidaan erottaa käsittelemällä kaavan kaavan (XVIII) mukainen yhdiste sopivan alkoholin tai fenolin anionilla, esimerkiksi alkoksidilla, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 on eetteriryhmä, esimerkiksi alkoksialkyyli.
Halogenidi-ionien korvaaminen ammoniakilla tai amiinilla voidaan suorittaa ilman liuotinta tai liuottimen, kuten asetonitriilin läsnäollessa. Korvaaminen sopivan alkoholin tai fenolin anionilla voidaan suorittaa käsittelemällä sopivalla alkalimetallijohdoksella, esimerkiksi natriummetoksidilla, sopivassa liuottimessa, kuten dimetyyli-formamidissa, tai anionia vastaavalla alkoholilla. Kvaternäärisen ammoniumryhmän korvaaminen voidaan suorittaa kuumentamalla ylimäärän kanssa sopivaa amiinia.
Yhdiste, jossa R4 on alkoksialkyyliryhmä, voidaan valmistaa käsittelemällä vastaava kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R4 on hydroksi-alkyyliryhmä, esimerkiksi alkyylihalogenidilla sopivassa liuotti-
II
68395 messa, kuten dimetyyliformamidissa emäksen, esimerkiksi natriumhyd-ridin läsnäollessa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R4 on asyylioksialkyyliryhmä, voidaan valmistaa käsittelemällä vastaava hydroksialkyyliyhdiste sopivalla hapolla, esimerkiksi etikkahapolla tai bentsoehapolla korotetuissa lämpötiloissa, esimerkiksi 80 - 120°C:ssa ilman liuotinta tai liuottimen, kuten tolueenin läsnäollessa.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R4 on hydroksialkyyliryhmä, voidaan valmistaa poistamalla sopiva hydroksyyliä suojaava ryhmä. Suojatusta hydroksyyliryhmästä ovat esimerkkejä eetterit, kuten trialkyylisilyyli-, esimerkiksi trimetyy1 isilyy1i-, aralkyyli-, kuten bentsyyli-, bentshydryyli- tai trityyli-, tetrahydropyranyyli-tai alkoksimetyyli-, esimerkiksi metoksimetyylieetteri, tai karbok-syylihappojen esterit. Näitä karboksyylihappoja ovat esimerkiksi alkaanihapot, esimerkiksi muurahaishappo tai etikkahappo, tai aromaattiset hapot, kuten bentsoehappo, tai aralkaanihapot, esimerkiksi fenyylietikkahappo tai halogeenialkaanihapot, kuten trifluori-etikkahappo tai triklooripropionihappo.
Suojaryhmä voidaan poistaa tavanomaisilla menetelmillä, vrt.
Protective Groups in Organic Chemistry 1973, toimittanut J.F.W.
McOmie. Esimerkiksi bentsyyli- ja bentshydryylieetteriryhmät voidaan poistaa hydrogenolysoimalla katalyyttisesti, esimerkiksi vedyllä ja palladiumkatalyytillä; trityyli-, tetrahydropyranyy1i-, alkoksi-metyyli- ja trialkyylisilyylieetteriryhmät voidaan poistaa happo-hydrolyysillä. Esterit voidaan lohkaista happamella tai alkalisella hydrolyysillä.
Aminotriatsolit (III), aminoguanidiinit (XI) ja kaavan (XVII) mukaiset yhdisteet, joissa E on (CH2)nX(CH2)mP, voidaan valmistaa englantilaisessa patenttijulkaisussa 2023133A. kuvatulla tavalla.
Kun jonkin edellä olevan menetelmän tuote on vapaa emäs ja kun halutaan saada suola, tämä suola voidaan muodostaa tavalliseen tapaan. Esimerkiksi yleensä sopiva suolojen muodostamismenetelmä on se, että 18 68395 sekoitetaan sopivat määrät vapaata emästä ja happoa sopivaan liuot-timeen (liuottimiin), esimerkiksi alkoholiin, kuten etanoliin tai esteriin, kuten etyyliasetaattiin.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden kyky ehkäistä vatsahapon eritystä, kun sitä kiihotetaan histamiinireseptoreilla voidaan osoittaa perfuu-sioidussa rotan mahassa käyttämällä saksalaisessa kuulutusjulkaisussa 2,734,070 kuvattua menetelmää, jota on muutettu niin, että anesteet-tina käytetään uretaanin asemesta natriumpentobarbitonia (50 mg/kg).
Keksinnön mukaan valmistetuilla yhdistellä on tällaisessa kokeessa saatu alla olevassa taulukossa esitetyt arvot.
Esim. n;o EDc,o mq/kq 23 0,06 2 0,05 4 0,05 24(a) 0,07 6(a) 0,15 11(c) 0,07 7 0,06 10 0,03 13 0,23 14 0,08
Saadut tulokset osoittavat, että varsin pienillä kaavan I mukaisilla yhdistemääri1lä saavutetaan huomattava fysikaalinen vaikutus.
Seuraavat esimerkit ja valmisteet havainnollistavat keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta.
19 68395
Seuraavissa esimerkeissä lämpötilat on annettu Celsiusasteina. "TLC" tarkoittaa ohutlevykromatografiaa silikalla käyttämällä jotakin seu-raavista systeemeistä, ellei toisin ole mainittu:
Systeemi A metanoli 0,88 ammoniakki (79,1)
Systeemi B etyyliasetaatti:vesi:isopropanoli: 0,88 ammoniakki (25:8:15:2)
Systeemi C etyyliasetaatti:etanoli:0,88:ammoniakki (20:3:2) .
Preparatiivinen kromatografia suoritettiin silikalla käyttämällä eluointiaineena metanolia, ellei toisin ole mainittu.
Valmiste 1 a) 4-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/butanaali 4-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/butaaninitriili
Natriumhydridin (1,5 g) ja 3-(1-piperidinyylimetyyli)fenolin (11,2 g) seosta dimetyyliformamidissa (60 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Lisättiin 4-bromibutaaninitriiliä (9,0 g) ja sekoittamista jatkettiin vielä 24 tuntia. Seos kaadettiin jäiden päälle ja uutettiin etyyliasetaatilla, joka pestiin vedellä ja suolavedellä. Tislaamalla saatiin otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (14,78 g) kp. 200°, 0,08 mm; TLC-systeemi A 0,8.
4-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/butanaali semikarbatsoni 4-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/butaaninitriilin (51,6 g), nat-riumasetaatin (73,8 g) ja semikarbatsidi-hydrokloridin (77,6 g) liuos 50-prosenttisessa vesipitoisessa etanolissa (1 1) hydrattiin Raney-nikkelillä (50 g). Katalyytti poistettiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin osittain, tehtiin emäksiseksi kaliumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute haihdutettiin, jolloin saatiin öljy, joka puhdistettiin pylväskromatograafisesti. Näin saatiin otsik-koyhdiste vaaleankeltaisena öljynä (48,6 g); TLC-systeemi B, R^ 0,8.
20 68395 4-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/butanaali 4-/3-( 1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/butanaali-semikarbatsonia (9,43 g) ja 37-prosenttista formaldehydiä (80 ml) 2N suolahapossa (80 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia ja laimennettiin sen jälkeen vedellä. Liuos tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen uute pestiin suolavedellä ja tislattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (5,59 g) kp. 200°, 0,06 mm; TLC metanoli 0,7.
b) Vastaavasti valmistettiin 3-/(dimetyyliamino)metyyli/fenolista (12,08 g) 4-/3-/(dimetyyliamino)metyyli/fenoksi/butanaalia (1,05 g), joka on väritön öljy, kp. 150°, 0,06 mm; TLC systeemi A, R^ 0,59.
Valmiste 2 4-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/butaanihappo Etyyli 4-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/butanoaatti 3- (1-piperidinyylimetyyli)fenolin (11,2 g), natriumhydridin (1,5 g) ja etyyli 4-bromibutyraatin (11,7 g) seosta dimetyyliformamidissa (60 ml) ja sekoitettiin 20 tuntia 25°:ssa. Seos kaadettiin jäille (300 g) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 100 ml). Yhdistetyt uutteet tislattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (16,9 g) kp. 250°, 0,1 mm; TLC systeemi B, R^ 0,9.
4- /3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/butaanihappo
Etyyli-4-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/butanoaatin (6,1 g) ja kaliumhydroksidin (6,0 g) liuosta etanolissa (50 ml) ja vedessä (50 ml) kuumennettiin refluksoiden 0,5 tuntia. Kylmä liuos neutraloitiin pH-arvoon 7 5N suolahapolla ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Jäännös liuotettiin etanolissa (100 ml), suodatettiin ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin jäännös, joka kiteytettiin metanolin ja eetterin seoksesta. Näin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiteisenä aineena (4,91 g) sp. 73,5°; TLC systeemi B, R^ 0,3.
I!
Valmiste 3 21 68395
Metyyli 5-amino-l-metyyli-lH-l,2,4-triatsoli-3-karboksylaatii 5-amino-l-metyyli-lH-l,2,4-triatsoli-3-karboksyylihapon (9,10 g) sekoitettu suspensio metanolissa (100 ml) kyllästettiin kuivalla kloorivedyllä, minkä jälkeen kuumennettiin refluksoiden 4,5 tuntia. Kylmä liuos haihdutettiin osittain, lämmitettiin vedellä (100 ml) ja pH säädettiin arvoon 7 kaliumkarbonaatilla. Liuos suodatettiin ja suo-dos haihdutettiin osittain, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (4,60 g) sp. 190-1°; TLC systeemi B, 0,6.
Valmiste 4 3-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/propaanihappo 3-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/propaaninitriili 3-(1-piperidinyylimetyyli)fenolin (26 g), akrylonitriilin (100 ml) ja bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidin (40-prosenttinen metanoli-liuos, 5 ml) liuosta kuumennettiin 40 tuntia refluksoiden. Seos haihdutettiin tyhjiössä, laimennettiin eetterillä (300 ml) ja suodatettiin. Suodos pestiin 2N natriumhydroksidilla, vedellä ja tislattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste värittömänä öljynä (17,5 g) kp. 170°, 0,07 mm; TLC systeemi B, 0,8.
3-/3-(l-piperidinyylimetyyli)fenoksi/propionihapoo 3-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/propaaninitriilin (1,5 g) liuosta 2N rikkihapossa (115 ml) kuumennettiin refluksoiden 72 tuntia. Jäähdytetyn liuoksen pH säädettiin arvoon 7 ja suspensio käsiteltiin etanolilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatu jäännös uutettiin kuumalla etanolilla. Jäähdytettyyn uutteeseen lisättiin eetteriä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (12 g) sp.
178,5-179,5°; TLC systeemi B, Rf 0,4.
Valmiste 5 68395 22 a) Metyyli N-/2-(asetyylioksl)asetyyli/-l-metyyli-2-(fenyylimetyleeni)hydratsiinikarboksi-imidotioaatti Metyyli l-metyyli-2-(fenyylimetyleeni)hydratsiini-karboksi.-imidotioaattihydiDDodidi
Dimetyyliditiokarbamaattihydrojodidin (10 g) ja l-metyyli-2-(fenyylimetyleeni) hydratsiinin (5,4 g) seosta kuumennettiin 60°:ssa 1 tunti vesipumpun paineessa. Jäännös jauhettiin kuuman etyyliasetaatin kanssa (20 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (13,3 g) keltaisena kiinteänä aineena, sp. 183,4° TLC systeemi A R^ 0,75.
Metyyli N-/2-(asetyylioksi)asetyyli/-l-metyyli-2-(fenyylimetyleeni) hydratsiinikarboksi-imidotioaatti
Metyyli l-metyyli-2-(fenyylimetyleeni)hydratsiini-karboksi-imidotioaat-ti, hydrojodidia (1,34 a) liuotettiin kyllästettyyn kalium^arbonaatti-liuokseen ja uutettiin eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin likaisenvalkoista kiinteätä ainetta, joka liuotettiin asetoniin (25 ml) ja käsiteltiin kaliumkarbonaatilla (1,1 g) ja sen jälkeen (asetyylioksi)asetyylikloridilla (0,85 g). Suspensiota sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös saspendoitiin veteen (50 ml) ja suodatettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,01 g), joka kiteytettiin uudelleen etanolista, sp. 115-117°.
Laskettu: C 54,7j H, 5,6; N, 13,4; C14H17N3°3S' saatu: c' 54,7; H, 5,6;N, 13,7 %.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavoin vastaavasta metyyli- l-alkyyli-2-(fenyylimetyleeni)hydratsiinikarboksi-imidotioaatti-hydro-jodidista (A) ja vastaavasta happokloridista.
b) Yhdisteestä A (3,4 g) ja fenyyliasetyylikloridista (1,6 g) saatiin metyyli-l-metyyli-N-fenyyliasetyyli-2-(fenyylimetyleeni)hydratsiini-karboksi-imidotioaattia (1,3 g) sp. 147-8° TLC silika; etyyliasetaatti 0,75.
Valmiste 6 68395 23
Valmisteen 5 menetelmällä saatiin metyyli l-metyyli-2-(fenyylimetyleeni) hydratsiinikarboksi-imidotioaatista (20 g) ja etyylimalonyyliklo-ridista (12 g) etyyli 3-///l-metyyli-2-(fenyylimetyleeni)hydratsino/-(metyylitio)metyleeni/amino/-3-oksopropanoaattia,(5,6 g) sp. 74-5° NMR (CDC13) 2, 2, s ? (1H) ; 2,2-2,4,m, (2H) ; 2,5-2,7,m,(3H)? 5,82,q,(2H); 6/49,s, (2H) ; 6,52,s, (3H) ; 7,6,S/(3H), 8,73,7, (3H).
Valmiste 7
Seuraavat yhdisteet valmistettiin käyttäjällä;esimerkin 11 menetelmää.
3-/3- (1-piperidinyy limetyyli) fenoksi/propaaniamiini ( 3,6 Γ: g) ja etyyli 3-///l-metyyli-2-(fenyylimetyleeni)hydratsino/(metyylitio)-metyleeni/amino/3-oksoprppanoaatti (4,7 g) antoivat etyyli 3-///1-metyyli-2-(fenyylimetyleeni)hydratsino///3-/3-(1-piperidinyvlimetyyli)-fenoksi/propyyli/amino/metyleeni/amino/-3-oksopropanoaattia (7,3 g).
TLC systeemi A 0,65 Γ *
Yllä oleva etyyliesteri (1,84 g) tehtiin happamaksi, jolloin saatiin etyyli 1-metyy1Ϊ-5-//3-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/propyyli/-amino/-lH-l,2,4-triatsoli-3-asetaattia (0,5 g). NMR (CDCl^) 2,77,Vt, 1H) ; 3-3,3,m (3H)j 5,4,7 (1H); 5,8,q, (2H); 5,9,t, (2H), 6,3-6,6,3x S+q, (9H); 7,6,m, (4H)> 8,5,m, (6H); 8,2,t, (3H).
Valmiste 8 5-//3-(3-formyylifenoksi)propyyli/amino/-l-metyyli-lH-1,2,4-triatsoli- 3-metanöli N*-/2-/.(asfetyylioksi) asetyyli/-N'-/3-/3- (1, 3-dloksolan>r2-yvli) fenoksi/-propyyli/-l-metyyli-2-(fenyylimetyleeni)-hydratsiinikarboksi-imidi-amidi 3-/3- (1,3-rdid)ksolan-2-yyli) fenoksi/propaaniamiinin (2-9 g) metyyli-N-/2-(asetyylioksi)asetyyli/-l-metyyli-2-(fenyylimetyleeni)hydratsiini-karboksi-imidotioaatin (4 g) seosta kuumennettiin 60°:ssa vesipumpun tyhjiössä, jolloin saatiin lasimaista ainetta, joka jauhettiin eetterin kanssa. Näin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (5,39 g) sp. 78-80° TLC silikametanoli Rf 0,8.
68395 24 5-//3-(3-formyylifenoksi)propyyli/amino/-l-metyyli-lH-l,2,4-triatseli- 3- metanoli N1-/2-/(asetyylioksi)asetyyli/-N'-/3-/3-(1,3-dioksolan-2-yyli)fenoksi/-propyyli/-l-metyyli-2-(fenyylimetyleeni)-hydratsiinikarboksi-imidi-amidin (5 g) suspensiota 2N suolahapossa (100 ml) ja etanolissa (25 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Liuos neutraloitiin pH-arvoon 7 kaliumkarbonaatilla, käsiteltiin kaliumhydroksidilla (1,7 g), joka oli laimennettu etanolilla (50 ml) ja sekoitettiin edelleen 15 minuuttia. Liuoksen pH säädettiin arvoon 7 2N suolahapolla ja liuotin haihdutettiin osittain, jolloin jäljelle jäi vesipitoista liuosta, joka uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste vaahtona (2,63 g) TLC silikaetyyliasetaatti:metanoli: 2:1 0,5, N MR (CDC13) 0,00,S, (1H) ; 2,5 - 2,9, m, (4H) ·, 5,4,t, (1H); 6,4,q, (2H) ; 6,50,s, (3H)'J 7,85,m, (2H) .
Esimerkki 1 a) N-/4-/3-/(dimetyyliamino)metyyli/fenoksi/butyyli/-3-fenyylimfetyyll-1H-1,2,4-triatsoli-5-amiini 4- /3-/(dimetyyliamino)metyyli/fenoksi/butanaalin (0,5 g) ja 3-fenyyli-metyyli-lH-1,2,4-triatsoli-5-amiinin (0,39 g) liuosta kuivassa toluee-nissa (60 ml) kuumennettiin refluksoiden 3 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja korvattiin metanolilla (50 ml). Lisättiin natriumboorihydri-diä (0,4 g) ja seosta sekoitettiin 2 tuntia 20°:ssa. Metanoli haihdutettiin ja jäännös jaettiin veden ja etyyliasetaatin kesken. Orgaaninen uute haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, joka kiteytettiin etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksesta vaaleankeltaisiksi kiteiksi (0,09 g) sp. 131-3°; TLC systeemi A, 0,6.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavoin vastaavasta aldehy-distä ja aminotriatsolista: 25 68395 b) 4-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/butanaali (0,5 g) - 3- fenyylimetyyli-lH-l,2,4-triatsoli-5-amiini (0,33 g) ja natriumboori-hydridi (0,4 g) antoivat 3-fenyylimetyyli-N-/4-/3-(1-piperidinyyli-metyyli)fenoksi/butyyli/-lH-l,2,4-triatsoli-5-amiinia (0,16 g) sp. 145-6° TLC systeemi A, 0,6.
Esimerkki 2 5-/4-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/butyyii/amino-lH-1,2,4-triatsoli-3-metanoli
Etyyli 5-/4-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/butyyli/amino-lH- 1,2,4-triatsoli-3-karboksylaatti
Metyyli 5-amino-1H-1,2,4-triatsoli-3-karboksylaattia (0,568 g) ja 4- /3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/butanaalia etanolissa (40 ml) kuumennettiin 2 tuntia refluksoiden. Jäähdytetty reaktioseos käsiteltiin natriumboorihydridillä (0,4 g) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 tuntia. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 2N suolahappoon. Liuos pestiin etyyliasetaatilla, tehtiin emäksiseksi natriumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja etanolin seokesta (1:1) (0,5 g) sp. 170-1° haj.; TLC systeemi B, 0,8.
5- /4-/3-(l-piperidinyylimetyyli)fenoksi/butyyli/amino-lH-1,2,4-triatsoli-3-metanoli
Etyyli 5-/4-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/butyyli/amino-lH-1,2,4-triatsoli-3-karboksylaatin (0,3 g) ja litiumalumiinihydridin (0,1 g) seosta tetrahydrofuraanissa (50 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia, minkä jälkeen reaktio sammutettiin vedellä. Kiinteä aines suodatettiin ja pestiin metanolilla. Suddos ja pesuliuokset haihdutettiin jäännökseksi, joka uutettiin kuumalla etyyliasetaatilla. Haihduttamalla uute saatiin öljy, joka jähmettyi. Se kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste likaisenvalkoisena kiinteänä aineena (0,094 g) sp. 127-8° 'haj. TLC systeemi B, 0,7.
Esimerkki.3 68395 26 1-metyyli-5-//4-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/butyyli/amino/-1H-1,2,4-tiratsoli-3-metanoli
Metyyli 1-metyyli-5-//l-okso-4-/3-(1-piperidinyylimetyvli)fenoksi/-butyyli/amino/-lH-l,2,4-triatsoli-3-karboksylaatti 4-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/butaanihapon (2,77 g), tionyyli-kloridin (2,5 ml) ja dimetyvliformamidin (6 tippaa) liuosta metyleeni-kloridissa (80 ml) sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos haihdutettiin tyhjiössä. Saatu kiinteä aines liuotettiin dimetyyliform-amidiin (50 ml) ja käsiteltiin metyyli 5-amino-1-metyyli-lH-1,2,4-triatsoli-3-karboksylaatilla (1,56 g). Seos pidettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös liuotettiin veteen. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä ja haihdutettiin tyhjiössä. Saatu kiinteä aines kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksesta, jolloin saatiin otsikko-yhdiste valkoisena jauheena (2,0 g) sp. 108-10° TLC systeemi B,
Rf 0,7.
1-metyyli-5-//4-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/butyyli/amino/-lH- 1,2,4-triatsoli-3-metanoli
Metyyli 1-metyyli-5-//l-okso-4-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/-butyyli/amino/-lH-·! . 2,4-triatsoli-3-karboksylaatin (1,25 g) ja litium*1· alumiinihydridin (1,0 g) suspensiota tetrahydrofuraanissa (30 ml) sekoitettiin typen alla 5 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen jäähdytettiin 0°C:een ja sammutettiin reaktio vedellä. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla, suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjiössä. Jäännsö kromatografoitiin, jolloin saatiin öljyä, öljy kiteytyi jauhettaessa eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,33 g) sp. 84-5°, TLC systeemi B, 0,6.
Esimerkki 4 1-metyyli-5-//3-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/propyyli/amino/-1H-1,2,4-triatsoli-3-metanoli 3-/3-(1-piperidinyyiimetyyli)fenoksi/propaanihapon (1,84 g) sekoitettu suspensio metyleenikloridissa (50 ml) ja dimetyyliformamidissa (5 tip- 27 6 8395 paa) käsiteltiin tionyylikloridi11a (2,0 ml). Liuos pidettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja haihdutettiin sen jälkeen tyhjiössä, öljymäinen jäännös ' liuotettiin dimetyyliformamidiin (50 ml) ja käsiteltiin metyyli-5-amino-l-metyyli-lH-l,2,4-triatsoli-3-karboksy-laatilla (1,09 g). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia, seos haihdutettiin tyhjiössä, jäännös liuotettiin 8-pro-senttiseen natriumbikarbonaattiliuokseen ja pestiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet pestiin vedellä ja haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin metyyli l-metyyli-5-//l-okso-4-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fe-noksi/propyyli/amino-lH-1,2,4-triatsoli-3-karboksylaattia öljynä (0,832 g), joka liuotettiin tetrahydrofuraaniin (30 ml) ja käsiteltiin litiumalumiinihydridillä (0,6 g) 0°:ssa. Seosta sekoitettiin 6 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen rehktio sammutettiin vedellä. Seos laimennettiin etyyliasetaatilla ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin tyhjiössä öljyksi (0,586 g), joka puhdistettiin pylväs-kromatograafisesti, jolloin saatiin öljyä, öljy kiteytyi eetterin kanssa jauhettaessa otsikkoyhdisteeksi (0,136 mg), joka on valkoinen kiinteä aine sp. 118-9° TLC systeemi B, 0,7.
Esimerkki 5 (a) Etyyli l-metyyli-5-//3-/3-(Ν,Ν-dimetyyliaminometyyli)fenoksi/-propyyli/amino/-lH-l,2,4-triatsoli-3-karbamaatti, tartraatti 5
Etyyliklooriformaatin (0,6 ml) ja 1-metyyli-N -/3-/3-(N,N-dimetyyli-aminometyyli)fenoksi/propyyli/-lH-l,2,4-triatsoli-3,5-diamiinin (3,0 g) liuosta kuivassa dimetyyliformamidissa (30 ml) sekoitettiin 12 tuntia 25°:ssa. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet haihdutettiin, jolloin saatiin keltaista öljyä, joka jauhettiin eetterin, etyyliasetaatin ja petroli.eetterin (kp. 60-80°) seoksen kanssa. Liukenematon aines erotettiin suodattamalla ja jäännösöljy liuotettiin etyyliasetaattiin. Liuokseen lisättiin viinihapon kyllästettyä liuosta etyyliasetaatissa, kunnes sakkaa ei enää muodostunut. Näin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,88 g) sp. 110-115° TLC systeemi A, R^ 0,61.
b) Samalla tavoin valmistettiin l-metyyli-N^-/3-/3-(1-piperidinyyli-metyyli)fenoksi/propyyIi/-1H-1,2,4-triatsoli-3,5-diamiinista (5 g) ja etyyliklooriformaatista (1,56 g) etyyli/l-metyyli-5-//3-/3-(1-piperidinyy lime tyyli) fenoksi/propyyli/amino/-lH-1,2,4-triatsoi-3-yyli/- 28 68395 karbamaatti-tartraattia (0,85 g) sp. 82° NMR (^20^ 2,51,m, (1H); 2.7- 3,l,m (3H); 5,42,s (2H); 5,5-6,m, (6H) ; 6,3-6,7 m+s, (7H); 6.8- 7,3,m, (2H); 7,6-8,6,m (8H); 8,7I,t, (3H).
Esimerkki % a) N-/5-//3-/3-/(dimetyvliamino)metyyli/fenoksi/propyvli/amino/-1- metyyli-lH-1,2,4-triatsoli-3-yyli/asetamidi, tartraatti_
Etikkahappoanhydridiä (0,35 g) lisättiin tipottain 1-metyyli-N^-/3-/3-/(dimetyyliamino)metyyli/fenoksi/propyyli/-lH-l,2,4-triatsoli- 3,5-diamiinin (A) (1 g) liuokseen kuivassa pyridiinissä ja reaktio- seosta sekoitettiin 12 tuntia 25°:ssa. Liuotin poistettiin ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, liuos pestiin natriumkarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös-öljy puhdistettiin kromatograafisesti ja käsiteltiin viinihapon etyyliasetaattiliuoksella, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,2 g) sp. 103-6° TLC systeemi A, 0,5.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavoin kyseeseen tulevasta diamiinista: b) l-metyyli-N5-/3-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/propyyli/-lH- 1,24-triatsoli-3,5-diamiini (B) (2,5 g) ja asetanhydridi (0,75 g) antoivat N-/5-//3-/3-/(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/propyyli/-propyyli/amino/-l-metyyli-lH-l,2,4-triatsol-3-yyli/asetamidi, tartraattia (2,7 g) sp. 90° (pehmenee) TLC systeemi A, 0,6.
c) Diamiini (A) (1 g) ja bentsoehappoanhydridi antoivat N-/5-//3- /3-/(dimetyyliamino)metyyli/fenoksi/propyyli/amino/-l-metyyli-lH- 1,2,4-triatso-3-yyli/bentsamidi, tartraattia (0,48 g) sp, 126-130°. TLC systeemi A, R^ 0,47.
d) l-metyyli-N5-/2-///5-/(dimetyyliamino)metyyli/-4-metyyli-2-fura-nyyli/metyyli/tio/etyyIi/-1H-1,2,4-triatsoli-3,5-diamiini (0,96 g) ja bentsoehappoanhydridi (1,0 g) antoivat N-/l-metyyli-5-//2-///-5-/(dimetyyliamino)metyyli/-4-metyyli-2-furanyyli/metyyli/tio/etyyli/-amino/-lH-l,2,4-triatsol-3-yyli/bentsamidia (0,6 g). TLC systeemi C, Rf 0,42 NMR (CDCl-j) 0,90, s, (1H); 2,10,m, (2H) ; 2,5,m, (3H); 4,06,s , (1H) ; 5,10,t, (1H) ; 6,43,s,(2H)i 6,52,s,(3H); 6,68,s+q,(4H) ; 7,32,t,(2H); 7,82,s,(6H); 8,10,s,(3H) 5 29 68395 e) 1-metyyli-N -/2-///5-/(dimetyyliamino)metyyli/-2-tienyyli/metyyli/-tio/etyyli/-lH-l,2,4-triatsoli-3,5-diamiini (0,98 g) ja bentsoehappo-anhydridi (1,0 g) antoivat N-/l-metyyli-5-//2-///5-/(dimetyyliamino)-metyyli/-2-tienyyli/metyyli/tio/etyyli/amino/-lH-l,2,4-triatsol-3-yyli/bentsamidia (0,5 g). TLC systeemi C, 0,46 NMR (CDCl.j) 1/02, lev.,s.(1H); 2,07,m,(2H); 2,5,m,(3H); 3,30,m,(2H); 5,43,t,(lH); 6,18,s , (2H) ; 6,5,2s+q, (7H) ; 7,28,t,(2H); 7,77,s,(6H).
Esimerkki 7 N-/l-metyyli-5-//3-/3-(l-piperidinyylimetyyli)fenoksi/propyyli/amino/-1H-1,2,4-triatsol-3-yyli/formamidi
Natriumhydridin (0,72 g) ja l-metyyli-N^-/3-/3-(l-piperidinyylimetyy-li)fenoksi/propyyli/-lH-l,2,4-triatsoli-3,5-diamiinin (3,44 g) seosta dimetyyliformamidissa (50 ml) kuumennettiin 8 tuntia refluksoiden. Reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin veden päälle (300 ml) ja uutettiin eetterillä. Haihduttamalla orgaaninen uute saatiin keltaista öljyä, joka uutettiin kiehuvalla sykloheksaanilla (500 ml). Syklo-heksaaniuutteen jäähtyessä saostui ruskeaa öljyä. Tämä öljy heitettiin pois ja pääliliuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, jolloin saatiin otsikkoyhdiste, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatin ja petrolieetterin (kp. 60-80°) seoksesta vaaleankeltaisena aineena (0,35 g) sp. 68-75° (hajoaa). TLC, systeemi C, R^ 0,6
Esimerkki 8 N-/1-metyyli-5-//2-///5-/(dimetyyliamino)metyyli/-2-furanyyli/metyyli/-tio/etyyli/amino/-lH-l,2,4-triatsol-3-yyli)formamidi l-metyyli-N^-/2-///5-(dimetyyliamino)metyyli-2-furanyyli/metyyli/tio/-etyyli/-lH-l,2,4-triatsoli-3,5-diamiini, dihydrokloridin (3,83 g) ja kaliumkarbonaatin (3,04 g) sekoitettua suspensiota asetonissa (60 ml) kuumennettiin 30 minuuttia refluksoiden, minkä jälkeen seos jäähdytettiin 5°C:een. Lisättiin etikkahappo-muurahaishappoanhydri-diä (1,32 g) ja suspension annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Epäorgaaninen aines erotettiin suodattamalla ja liuos haihdutettiin öljyksi, joka kromatografoitiin. Saatu öljy liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,47 g) värittömänä 68395 30 öljynä. TLC systeemi B, Rf 0,61. N MR (CDCl-j) 0,28 lev. d (1H); 0,93,d, (1H); 3,81,s, (2H); 5,25, lev.t (1H); 6,28,s,(2H); 6,47,s,(3H); 6,52 s+m(2H); 7,16,t, (2H), 7,7,4s,(6H).
Esimerkki 9 N-/l-metyyli-5-//3-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/propyyli/amino/-1H-1,2,4-triatsol-3-yyli/-2-furaanikarboksamidi a) 1-metyyli-N5-/3-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/propyyli/lH- 1,2,4-triatsoli-3,5-diamiinin (A) (1,0 g) ja 2-furaanikarboksyyli- happo, kloridin (0,42 g) liuosta pyridiinissä (25 ml) pidettiin 1 tunti ympäröivässä lämpötilassa. Pyridiini haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös tislattiin aseotrooppisesti tolueenin kanssa öljyksi, joka jaettiin etyyliasetaatin ja 2M suolahapon kesken. Vesiuutteen pH säädettiin arvoon 9, minkä jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet haihdutettiin kuitumaiseksi aineeksi, joka kromato-grafoitiin silikalla käyttämällä etyyliasetaatti tme-tanolia (9:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,30 g) lasimaisena aineena. TLC sysr teemi B, Rf 0,57. N MR (CDC13) 1,5,lev.s,(1H); 2,53,m,(1H); 2,75, t+m,(2H); 3,0-3,3,m,(3H); 3,5,dd,(lH); 5,31,t,(lH); 5,92,t,(2H); 6,42,q, (2H) ; 6,50,s,(3H); 6,59,s,(3H); 7,6,lev.s .(4H) ; 7,9,m,(2H); 8,5,m,(6H).
b) Samalla tavoin valmistettiin diamiinista (A) (1 g) ja 3-pyridiini- karboksyylihappo, kloridi, hydrokloridista (0,57 g) N-/l-metyyli-5-//3-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/propyyli/amino/-1H-1,2,4-triatsol-3-yyli/-3-pyridiinikarboksamidi (0,98 g). TLC systeemi B,
Rf 0,64. N MR (CDC13) 0,85,d,(lH); 1,07,lev.s , (1H) ; 1,22,dd, (1H) ; 1,7 8,m, (1H) ; 2,62,q,(lH); 2,77,t,(lH)> 3,0-3,3,m,(3H) ; 5,35,t,(lH); 5,92,t, (2H) ; 6,48,s,(3H); 6,50,m,(2H); 6,55,s,(2H)f 7,5-7,8,m, (4H) ; 7,90,m,(2H); 8,3-8,6,m,(6H).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavoin kyseeseen tulevasta aminotriatsolista ja happokloridista
~ I
c) Triatsoli (A) (2,00 g) ja 4-metoksibentsoehappo, kloridi (1,10 g) antoivat 4-metoksi-n_/l-metyy1Ϊ-5-//3-/3-(1-piperidinyylimetyyli)-fenoksi/propyyli/amino/-lH-l,2,4-triatsol-3-yyli/bentsamidia (2,00 g), sp. 93,5-97°.
68395 31 sp. 93,5-97°. TLC systeemi B, Rf 0,78
Saatu: C, 65,0; H, 7,0; N, 17,0; C26H34N6°3 lask*: C' 65'2' H' 7,1; N, 17,5 %
Esimerkki 10 5-//3-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/propyyli/amino/-lH-l,2,4-triatsol-3-oni__ 3-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/propaaniamiinin (1,76 g) liuos tetrahydrofuraanissa (70 ml) käsiteltiin dimetyyli N-metoksikarbonyv-likarbonimidoditioaati11a (1,27 g) huoneen lämpötilassa ja seosta sekoitettiin 6 tuntia. Lisättiin hydratsiinihydraattia (2 g) ja seosta kuumennettiin 18 tuntia refluksoiden. Liuos haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (250 mg) värittömänä öljynä. TLC systeemi B, R^ 0,5. NMR (D2O) 2,5,t,(lH); 2,8-3,0,m,(3H); 5,72,s , (1H) ; 5,8,t,(3H); 6,5,m,(2H); 6,65,t,(2H); 7,05, lev.t, (2H) ; 7,7-8,6,m,(8H).
Esimerkki 11 1-metyyli-3-fenyylimetyyli-N-/3-/3-(1-piperidinvviimetyyli)fenoksi/-propyyli/-lH-l,2,4-triatsoli-5-amiini, tartraatti N-//l-metyvli-2-(fenyylimetyleeni)hydratsino///3-/3-(1-piperidinyylime tyyli) fenoksi/propyyli/amino/metyleeni/bentseeniasetamidi 3-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/propaaniamiinin (0,38 g) ja metyyli 1-metyyli-N-fenyyliasetyyli-2-(fenyylimetyleeni) hydratsiini-karboksimidotioaatin (0,5 g) seosta kuumennettiin 50°:ssa 4 tuntia vesipumpun tyhjiössä. Jäännös liuotettiin svkloheksaaniin (20 ml) ja lisättiin petrolieetteriä (kp. 60-80°). Sakka poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,65 g) värittömänä öljynä.
TLC systeemi A, Rf 0,7.
1-metyyli-3-fenyylimetyyli-N-/3-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/-propyy1Ϊ/-1Η-1,2,4-triatsoli-5-amiini N-//1-metyyli-2-(fenyylimetyleeni)hydratsino/ //3-/3-(1-piperidinyylimetyyli) fenoksi/propyyli/amino/metyleeni/bentseeniasetamidin (0,65 g) 32 68395 liuos asetonissa (50 ml) tehtiin happameksi pH-arvoon 1 2N suolahapolla, minkä jälkeen kuumennettiin refluksoiden 4 tuntia. Liuos pestiin etyyliasetaatilla, tehtiin emäksiseksi kaliumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatograafisesti. Saatu öljy (0,4 g) liuotettiin etyyliasetaattiin (10 ml). Liuokseen lisättiin viinihapon (125 mg) liuosta etyyliasetaatissa (50 ml), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,42 g) valkoisena jauheena.
TLC systeemi A, 0,65 NMR (CDCl^) (vapaa emäs) 2,6-3,0,m,(6H); 3,0-3,4,m,(3H); 5,65,t,(lH); 5,95,t,(2H); 6,12,s,(2H); 6,47,q, (2H) ; 6,57,lev.s, (5H) ; 7,67,m,(4H); 7,93,m,(2H); 8,3-8,6,m, (6H).
Esimerkki 12 5-//2-///5-/(dimetyyliamino)metyyli/-2-furanvvli/metyyli/tio/etyyli/-amino/-1-metyyli-1H-1,2,4-triatsoli-3-metanoli 2-(asetyylioksi)-N-///2-///5-/(dimetyyliamino)metyyli/2-furanvyli/-metyyli/tio/etyyli/amino/ /1-metyyli (2-fenyylimetyleeni)hydratsino/metyleeni/asetamidi
Metyyli N-/2-(asetyylioksi)asetyyli/-l-metyyli-2-(fenyylimetyleeni) hydratsiinikarboksimidotioaatin (0,92 g) ja 5-//(2-aminoetyvli)tio/me-tyyli/-N,N-dimetyyli-2-furaanimetaaniamiinin (0,64 g) seosta aseto-nitriilissä (5 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Liuos haihdutettiin tyhjiössä, öljymäinen jäännös suspendoitiin eetteriin (20 ml), suodatettiin ja kiteytynyt aines otettiin talteen, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,8 g), sp. 78-80°.
TLC systeemi A, 0,65 5-//2-///5-/(dimetyyliamino)metyyli/-2-furanyyli/metyyli/tio/etyyli/~ amino/-1-metyyIi-1H-1,2,4-triatsoli-3-metanoli 2-(asetyylioksi)-N-///2-///5-/(diimetyyliamino)metyyli/-2-furanyyli/-metyyli/tio/etyyli/amino//1-metyyli-2-(fenyylimetyleeni)hydatsino/-metyleeni/asetamidin (0,74 g) liuosta 2N suolahapossa kuumennettiin 1 tunti 98-100°:ssa. Jäähdytettyyn liuokseen lisättiin vettä (5 ml), minkä jälkeen pestiin etyyliasetaatilla. Vesijae tehtiin alkaliseksi natriumh&rbonaatilla ja liuos haihdutettiin tyhjiössä kuiviin. Jäännös suspendoitiin etyyliasetaattiin (20 ml) ja lisättiin ylimäärä vedetöntä natriumkarbonaattia ja värin poistavaa hiiltä. Suspensiota 33 68395 kiehutettiin 10 minuuttia, jäähdytettiin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjiössä, öljymäinen jäännös kromatografoitiin silakalla käyttämällä metanoli:0,88 ammoniakkia (79:1), jolloin saatiin otsik-koyhdiste (0,35 g) vaaleanruskeana öljynä.
TLC. systeemi A, Rf0,6 NMR (CDC13) 3,92,s ,(2H) ; 5,18,t, 5,32,lev.s, 5,49,s,(4H); 6,33,s,(2H); 6,51,s,6,61,s+q, (7H) i 7,23,t,(2H); 7,78,s, (6H).
Esimerkki 13 1-metyy H-5-//4-/3- (1-piperidinyy lime tyyli) f enoksi/butyy li/amino/-1H-1,2,4-triatsoli-3-metanoliasetaatt.i 1-metyyli-5-//4-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/butvyli/amino/-1H-1,2,4-triatsoli-3-metanolin (100 mg) liuosta jääetikassa (5 ml) kuumennettiin refluksoiden 8 tuntia. Seos haihdutettiin ja jäännös jauhettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (97 mg), sp. 119-20°. TLC systeemi B, R^ 0,8.
Esimerkki 14 3-metoksimetyyli-1-metyyli-5-//4-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/-butyyli/amino/-lH-l,2,4-triatsoli 1-metyyli-3-//4-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/butyyli/amino/-1H-1,2,4-triatsoli-3-metanolin (149 mg) ja tionyylikloridin (3 ml) liuosta sekoitettiin 0,5 tuntia huoneen lämpötilassa ja liuos haihdutettiin. Jäännös liuotettiin metanoliin (5 ml) ja lisättiin natrium-hydridin (200 mg) liuokseen metanolissa (5 ml). Seosta sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen haihdutettiin ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi, joka kromatografoitiin silikalla käyttämällä etyyliasetaatti:isopropanoli:vesi:0,88 ammoniakkia (25:15:8:2), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (108 mg).
TLC systeemi B, Rf 0,6. NMR (CDC13) 2,8,t,(lH)j 3,0-3,3,m,(4H); 5,6 7 , s, (2H) ; 5,7 2, t, (1H) ; -.6,00, lev. t, (2H) ; 6,3-6,6 ,m, (10H) ; 7,6,m, (4H); 8,0-8,7m,(10H).
34
Esimerkki 15 6 839 5 1- metyyli-N-//3-/3-(l-piperidinyylimetyyli)fenoksi/propyyli/amino/-l.H-1/ 2 ,4-triatsoli-3-etanoli , tartraattisuola
Etyyli l-metyyli-5-//3-/3-(l-piperidinyylimetyyli)fenoksi/propyyli/-amino/-lH-l, 2,4-triatsoli-3-asetaatin (0,3 g) ja li tLuna lumi in ihydri-tin (100 mg) suspensiota tetrahydrofuraanissa (50 ml) sekoitettiin 25°:ssa typen alla 24 tuntia. Seos sammutettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin, jolloin saatiin vaaleankeltaista öljyä, joka liuotettiin kiehuvaan sykloheksaaniin. Kuuman liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Saostunut öljy käsiteltiin (d)-viini-hapon kyllästetyllä etyyliasetaattiliuoksella, jolloin saatiin otsik-koyhdiste valkoisena jauheena (80 mg).
NMR (vapaa emäs) (CDC13); 2,8,t,(lH)> 3-3,3,m,(3H); 5,3,t,(lH); 5,9,t,(2H); 6,13,t,(2H); 6,0,lev.s , (1H) ; 6,4,q,(2H); 6,52,s,(3H); 6,5 7,s , (2H) ; 7,2,t,(2H); 7,65,m,(4H); 7,88,m,(2H); 8,5,m,(6H) TLS systeemi A Rf 0,55.
Esimerkki 16 a) 5-/2-///5-/(dimetyyliamino)metyyli/-2-tienyyli/metyyli/tio/etyyli/-1+rne tyyli-3-f enyy lime tyyli-1H-1,2,4-triatsoli-5-amiini 2- (fenyyli)-N///2-///5-/(dimetyyliamino)metyyli/-2-tienyyli/metyyli/-tio/etyyli/amino/ /1-metyyli-2-(fenyylimetyleeni)hydratsino/metylee-ni/asetamidi 5-///2-(amino)etyyli/tio/metyyli/-N,N-dimetyyli 2-tiofeenimetaani-amiin (C) (1,0 g) ja metyyli l-metyyli-N-fenyyliasetyyli-2-(fenyyli- metyleeni)hydratsiinikarboksimidotioaatin (A) (1,42 g) seosta kuu mennettiin 60°:ssa 3 tuntia vesipumpun tyhjiössä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,9 g) värittömänä öljynä.
TLC systeemi A, Rf 0,61 5-/2-///5-/(dimetvvliamino)metvvli/-2-tienyvli/metyvli/tio/etyyli/-1-metyyli-3-fenyylimetyyli-lH-l,2,4-triatsoli-5-amiini 2N suolahappoa (5 ml) lisättiin 2-(fenyyli)-N-///2-///5-/(dimetyyli-amino)metyyli/-2-tienyyli/metyyli/tio/etyyli/amino/ /1-metyyli-2- 68395 35 (fenyylimetyleeni)hydratsino/metyleeni/astamidin (1,9 g) liuokseen tolueenissa (20 ml) ja seosta kuumennettiin 30 minuuttia höyryhau-teella. Vesikerros pestiin tolueenilla, käsiteltiin kaliumkarbonaatilla ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, suodatettin ja suodos haihdutettiin öljyksi, joka kromatogra-foitiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,47 g) vaaleanoranssin värisenä öljynä.
TLC systeemi A, 0,55.
Saatu: C, 60,0} H, 6,8; N, 17,1;
ConH„7NcS. laskettu: C, 59,8; H, 6,8; N, 17,4 %
Seuraavat yhdisteet valmistettiin samalla tavoin kyseeseen tulevasta metyyli 1-metyyli N-asyyli-2-(fenvylimetyleeni)hydratsiinikarboks-imidotioaatista ja vastaavasta diamiinista b) A (0,5 g) ja 5//(2-aminoetyyli)tio/metyyli/-N,N-dimetyyli-2-fu-raanimetaaniamiini (0,33 g) antoivat 5-/2-///5-/(dimetyvliamino)-metyyli/-2-furanyyli/metyyli/tio/etyyli/-l-metyyli-3-fenyylimetyyli-1H-1,2,4-triatsoli-5-amiinia (0,21 g).
TLC systeemi A, 0,61 NMR (CDC13) : 2,6-2,8 ,m, (5H) ; 3,95,s,(2H); 5,60,6,(111); 6,12,s,(2H); 6,3 2 , s , ( 2H) ; 6,55-6,63,m, (7H) ; 7,25,t,(2H); 7,79,s,(6H).
c) A (1,21 g) ja 5-//(2-aminoetyyli)tio/metyyli/-3-N,N-trimetyyli-2-furaanimetaaniamiini (0,85 g) antoivat 5-/2-///5-/(dimetyyliamino)-metyyli/-4-metyyli-2-furanyyli/metyyli/tio/etyyli/-1-metyyli-3-fenyy-limetyyli-lH-1,2,4-triatsoli-5-amiinia (0,42 g) vaaleankeltaisena öljynä.
TLC systeemi A, R^ 0,58 NMR (CDC13): 2,6-2,9,m,(5H); 4,06,s,(lH); 6,16,s,(2H); 5,53,t,(lH); 6,40,s , (2H) ; 6,58-6,61,m, (7H) ; 7,27,7, (2H); 7,8,s,(6H); 8,l,s,(3H); d) N-/2- (asetyylioksi)asetyyli/-l-metyyli-2-fenyylimetvleeni)hvdrat- siinikarboksimidotioaatti (B) (0,75 g) ja 3-/3-/(1-heksametyleeni- iminyyli)metyyli/fenoksi/propaaniamiini (0,64 g) antoivat 1-metyyli- 5-/3-/3-/(1-heksametyleeni-iminyyli)metyyli/fenoksi/propyyli/amino-1H-1,2,4-triatsoli-3-metanolia (0,32 g), sp. 80-82°.
68395 36 e) B (1,37 g) ja diamiini C (1,0 g) antoivat 5-//2-///5-/(dimetyyli-amino)metyyli/-2-tienyyli)metyyli/tio/etyyli/amino/-l-metyyli-lH- 1,2,4-triatsoli-3-metanolia (0,2 g).
TLC systeemi B, 0,48 NMR (CDC13) > 3,25,m, (2H) ; 5,l,m,(2H); 5,5,s,(2H); 6,16,s , (2H) ; 6, 35-6,5,m, (7H) ; 7,22,t,(2H); 7,77,s,(6H).
f) B (0,75 g) ja 3-/3-(1-pyrrolidinyylimetyyli)fenoksi/propaaniamii-ni (0,57 g) antoivat l-metyyli-5-/3-/3-(1-pyrrolidinyylimetyvli)fe-noksi/propyyli/amino/-lH-l,2,4-triatsoli-3-metanolia (0,4 g) sp. 105-7°.
Saatu: C, 62,9; H, 7,9; N, 20,7 C18H27N5^2 laskettu: C, 62,6; H, 7,9; .M, 20,3 % g) B (0,75 g) ja 5-//(2-aminoetyyli)tio/metyy1Ϊ/-3-Ν,N-trimetyyli-2-furaanimetaaniamiini (0,5 g) antoivat 5-//2-///5-/(dimetvyliamino)-metyyli/-4-metyyli-2-furanyyli/metvyli/tio/etyyli/amino/-l-metyyli-1H-1,2,4-triatsoli-3-metanolia (0,32 g). TLC systeemi B, R^ 0,53.
NMR (CDC13) 4,02,s , (1H) ; 5,32-5,48,m, (3H) ; 6,37,s,(2H); 6,50-6,7,m, (7H) ; 7,25,t, (2H) ; 7,82,s,(6H); 8,08,s,(3H).
Esimerkki 17 g,g, l-trimetyyli-5-//4-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/butyyli/~ amino/-1H-1,2,4-triatsoli-3-metanoli N-/3-(1-hydroksi-1-metyylietyyli)-1-metyyli-lH-1,2,4-triatsol-5-yyli/- 4-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/butaaniamidi
Metyyli 1-metyyli-5-//l-okso-4-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/-butyyli/amino/-lH-l,2,4-triatsoli-3-karboksylaatin (508 mg) liuos tetrahydrofuraanissa (10 ml) 78°:ssa käsiteltiin metyylimagnesium-jodidin liuoksella /magnesiumlastuista (400 mg) ja metyylijodidistä (0,7 ml) eetterissä (lo ml) valmistettu liuos (1,6 ml)/. Seos pidettiin 0,5 tuntia 78°:ssa, minkä jälkeen sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Tämän jälkeen lisättiin vettä. Seos jaettiin etyyliasetaatin ja 2N natriumhydroksidin kesken, vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä. Jäännös kromatografoitiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (358 mg) öljynä.
TLC systeemi B, R^ 0,8.
68395 37 TLC systeemi B, 0/8.
а, a,1-trimetyyli-5-//4-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/butyyli/-amino/-1H-1,2/4-triatsoli-3-metanoli N-/3-(1-hydroksi-l-metyylietyyli)-1-metyyli-lH-1,2,4-triatsol-5-yyli/- 4-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/butaaniamidin (308 mg) sekoitettu liuos tetrahydrofuraanissa (20 ml) typen alla käsiteltiin 1itiumalumiinihydridillä (0,5 g) jäähauteella. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 24 tuntia, lisättiin vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi (300 mg), joka kromatografoitiin silikalla käyttämällä etyyliasetaatti:isopropanoli:vesi:0,88 ammoniakkia (25:15:8:2), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (224 mg) öljynä. TLC systeemi B,
Rf 0,7. NMR (CDC13): 2,80,t,(lH); 3,0-3,3,m, (3H) ; 5,65,t,(lH); б, 02,s, (2H) ; 6,52,m, (7H) j 7,60,m,(4H); 8,0-8,7,m, (10H) ; 8,46,s,(6H).
Esimerkki 18 1-metyyli-5-//4-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/butyyli/amino/-1H-1,2,4-triatsoli-3-metanoli 1-me tyyli-5-//4-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/butyyli/amino/-1H-1,2,4-triatsoli-3-metanoli, asetaatin (5 mg) sekoitettu liuos etanolissa (1 ml) käsiteltiin 2N natriumhydroksidiliuoksella (0,5 ml). Seos pidettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, haihdutettiin tyhjiössä ja jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (4 mg) valkoisena kiinteänä aineena, sp. 82-83°. TLC systeemi B, R^, identtinen esimerkin 7 tuotteen kanssa.
Esimerkki 19 1-metyyli-5-//3-/3-/(1-piperidinyyli)metyyli/fenoksi/propyyli/amino/-lH-1,2,4-triatsoli-3-metanoli 3-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/propaaniamiinia (1,24 g) ja N-/2-asetyylioksi)asetyyli/-l-metyyli-2-(fenyylimetyleeni)hydratsiini-karboksimidotioaattia (1,535 g) kuumennettiin yhdessä 3 tuntia 50°:ssa.
_____ _ - I __ 38 68395 Jäännösöljy käytettiin puhdistamatta. Se liuotettiin asetoniin (30 ml) ja liuokseen lisättiin 2N suolahappoa (5 ml). Liuosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneen lämpötilassa ja annettiin seistä yön yli sekoittamatta. Lisättiin toinen erä 2N suolahappoa (5 ml) ja liuosta kuumennettiin 2 tuntia refluksoiden. Lisättiin vettä (50 ml) ja vesi-liuos pestiin etyyliasetaatilla ja tehtiin emäksiseksi ylimäärällä kiinteää natriumkarbonaattia. Emäksinen liuos uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaniset uutteet haihdutettiin, jolloin saatiin otsikko-yhdiste valkoisena kiinteänä aineena (1,1 g) sp. 119°.
TLC systeemi B, R^ 0,7
Esimerkki 20
Seuraava yhdiste valmistettiin esimerkin 11 menetelmällä: 3-/4-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/propaaniamiini (0,61 g) ja metyyli N-/2-(asetyvlioksi)asetyyli/-l-metyyli-2-(fenyylimetyleeni)-hydratsiinikarboksi-imidotioaatti (0,75 g) antoivat 2-(asetyylioksi)-N-///3-/4-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/propyyli/amino/ /1-metyyli-(2-fenyylimetyleeni)hydratsino/metyleeni/asetamidi (1,2 g).
TLC systeemi A, 0,59
Edellä saatu asetamidi (1,2 g) tehtiin happameksi, jolloin saatiin 1-metyy1Ϊ-Ν-//3-/4-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/propyyli/amino/-1H-1,2,4-triatsoli-3-metanoli TLC systeemi A, Rf 0,6. NMR (CDC13) 2,78,d,(2H), 3,20,d,(2H); 5,48,s , (2H) ; 5,94,t,(2H); 6,42,q,(2H); 6,52,s , (3H) ; 6,62,s,(2H); 6,8,lev.s , (1H); 7,68,m, (4H)> 7,9,m, (2H) ; 8,3-8,7,m, (6H) .
Esimerkki 21 g,1-dimetyyli-N-//4-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/butyyli/amino/-1H-1,2,4-triatsoli-3-metanoli 1-metyyli-N-//4-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/butyyli/amino/-lH- 1,2,4-triatsoli-3-karbaldehydj
Dimetyylisulfoksidia (304 mg) lisättiin oksalyylikloridin (254 mg) liuokseen dikloorimetaanissa (20 ml) -60°:ssa typen alla. Liuosta sekoitettiin 2 minuuttia -50 - -60°:ssa ja lisättiin 1-metyyli-N-//4-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/butyyli/amino/-lH-l,2,4-triatsoli- 39 68395 3-metanolin (0,5 g) liuos dikloorimetaanissa (ΙΟ ml). Seosta sekoitettiin 15 minuuttia -50 - -60°:ssa, minkä jälkeen reaktio sammutettiin trietyyliamiini11a (657 mg). Liuoksen annettiin lämmetä 25°:een. Tämän jälkeen laimennettiin vedellä. Vesifaasi uutettiin dikloori-metaanilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste vaaleankeltaisena öljynä (0,4 g). TLC systeemi A, 0,55.
g,l-dimetyyli-N-//4-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/butyyli/amino/-1H-1,2,4-triatsoli-3-metanoli
Metyylitiumin liuos /(0,6 m eetterissä), 10 ml/ lisättiin edellä saadun karbaldehydin (0,4 g) liuokseen tetrahydrofuraanissa (20 ml) 25°:ssa typen alla. Seosta sekoitettiin 12 tuntia, reaktio sammutettiin vedellä ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet haihdutettiin, jolloin saatiin keltaista öljyä (0,3 g).
TLC systeemi C, R^ 0,3.
Esimerkki 22
Esimerkin 16 menetelmiä seuraten, N-/2-(asetyylioksi)asetyyli/-l-metyyli-2-(fenyylimetyleeni)hydratsiinikarboksi-imidotioaatti (0,75 g) ja 3-/3-/1-(4-hydroksipiperidinyyli)me tyyli/fenoksi/propaani amiini/ (0,65 g) antoivat 1-metyyli-5-//3-/3-/1-(4-hydroksipiperidinyyli) metyyli/fenoksi/propyyli/amino/-lH-l,2,4-triatsoli-3-metanolia (0,3 g). TLC systeemi B, R 0,4. NMR (CDCl ) 2,80,t,(lH)> 3,0-3,3,m,(3H); 4,63,t,(lH); 5,52,s,(2H); 5,8-6,1,m, ( 5H) ; 6,3-6,7,m,(7H), 7,1-7,4,m, (2H); 7,7-8,7,m,(8H).
Esimerkki 23 3-fenyylimetyyli-N-/3-/3-/(dimetyyliamino)metyyli/fenoksi/propyyli)-1H-1,2,4-triatsoli-5-amiini 3-(3-aminopropoksi)-N,N-dimetyylibentseeni-metaaniamiinin (1,46 g) ja metyyli-isotiosemikarbatsidi-hydrojodidin (2,75 g) seosta kuumennettiin 6 tuntia 40°:ssa. Jäljelle jäänyt kumimainen aine liuotettiin etanoliin ja käsiteltiin viinihapon etyyliasetaattiliuoksella. Saostunut kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja sitä kuumennettiin yhdessä fenyylietikkahapon (3,0 g) kanssa refluksoivassa etanolissa 40 68395 (50 ml) 72 tuntia. Seos jäähdytettiin, tehtiin emäksiseksi natrium-hydroksidilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute puhdistettiin pylväskromatograafisesti, jolloin etyyliasetaatista uu-delleenkiteyttämisen jälkeen saatiin otsikkoyhdiste kiinteänä aineena (0,06 g), sp. 140-141°; TLC systeemi A, Rf 0,49.
Esimerkki 24 (a) N-/5-//3-/3-(1-piperidinyylimetyyli)-fenoksi/propyyli/amino/-1-metyyli-lH-l,2,4-triatsoli-3-yyli)-N1-fenyyliurea l-metyyli-N5-/3-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/propyyli/-lH- 1,2,4-triatsoli-3,5-diamiinin (1,5 g) ja fenyyli-isotiosyanaatin (0,52 g) liuosta kuivassa asetonitriilissä kuumennettiin refluksoiden noin 48 tuntia. Liuotin poistettiin ja jäljelle jäänyt kiinteä aine kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,07 g), sp. 137-9°, TLC systeemi A, 0,57.
(b) Samalla tavoin, paitsi että tuote kiteytettiin asetonitriilistä ja metanolista, 1-metyyli-N -/2-///5-/(dimetyyliamino)metyyli/-4-metyyli-2-furanyyli/metyyli/tio/etyyli/-lH-l,2,4-triatsoli-3,5-diamiini (1 g) ja fenyyli-isosyanaatti (0,35 ml) antoivat N-/5-//2-///5-/(dimetyyliamino)metyyli/-4-metyvli-2-furanyyli/metyyli/tio/-etyyli/amino/-l-metyyli-lH-l,2,4-triatsol-3-yyli/-N'-fenyyliureaa (0,65 g), sp. 166-7° TLC systeemi A, R^ 0,5.
Esimerkki 25 l-metyyli-5-//3-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/propyyli/amino/-1H-1,2,4-triatsol-3-oni
Seuraava yhdiste valmistettiin käyttämällä valmisteen 5 menetelmää: metyyli 1-metyyli-2-(fenyylimetyleeni)hydratsiinikarboksimidotioaat-ti, hydrojodidi (2,35 g) ja metyyliklooriformaatti (0,58 ml) antoivat metyyli-N-metoksikarbonyyli-l-metyyli-2-(fenyylimetyleeni)hyd-ratsiinikarboksimidotioaattia (0,65 g), sp. 85-6°.
Seuraava yhdiste valmistettiin esimerkin 11 menetelmällä: 3-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/propaaniamiini (0,62 g) ja metyyli-N-metoksikarbonyy li-l-metyyli-2- (fenyylimetyleeni)hydratsiinikarboks- 68395 41 imidotioaatti (0,59 g) antoivat metyyli //-l-metyyli-2-(fenyyli-metyleeni)hydratsino/ //3-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/-propyyli/amino/metyleeni/karbamaattia (0,9 g).
TLC silika, metanoli, R^ 0,35.
Edellä saatu karbamaatti (0,6 g) tehtiin happameksi, jolloin saatiin l-metyyli-/5-//3-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/propyyli/amino/-1H-1,2,4-triatsol-3-oni, tartraattia (0,03 g).
TLC systeemi B, 0,23 NMR (D20) : 2,50,t, (1H); 2,8-3,0,m,(3H); 5,45,s,(2H); 5,8,s+m,(4H); 6.4- 6,6,m,(4H); 6,73,s,(3H)> 7,05,t,(2H); 7,7-8,6,m,(8H).
Esimerkki 26
Seuraavat yhdisteet valmistettiin käyttämällä esimerkin 16 menetelmää : Metyyli-N-/2-(asetyylioksi)asetyyli/-l-metyyli-2-(fenyylimety-leeni)hydratsiinikarboksimidotioaatti (0,75 g) ja 3-(3-aminopro-poksi)-N,N-dimetyylibentseenimetaaniamiini (0,51 g) antoivat 1-metyyli-5-//3-/3-/(dimetyyliamino)metyyli/fenoksi/propyyli/amino/-1H-1,2,4-triatsoli-3-metanolia (0,3 g).
TLC systeemi B, R^ 0,52.
NMR (CDC13); 2,76,t, (1H); 3-3,3,m,(3H); 5,4-5,9,m,(6H); 6,42-6,64,m, (8H) , 7,8-7,9,m, (8H) .
Esimerkki 27 5-//3-/3-/(fenyylimetyyliamino)metyyli/fenoksi/propyyli/amino/-lH- 1.2.4- triatsoli-3-metanoli 5-//3-(3-formyylifenoksi)propyyli/amino/-l-metyyli-lH-l,2,4-triatsoli- 3-metanolin (532 mg) liuos etanolissa (15 ml) ksäiteltiin bentsvyli-amiinilla (5 ml) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Liuos käsiteltiin natriumboorihydridillä (500 mg) ja seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Seos haihdutettiin ja jäännös jaettiin 2N suolahapon ja etyyliasetaatin kesken. Vesikerros pestiin etyyliasetaatilla, neutraloitiin kaliumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin tyhjiössä, jolloin saatiin öljyä. Tämä öljy kromatografoi-tiin silikageelillä käyttämällä metanoli-etyyliasetaatin (1:1) seosta, jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä (315 mg).
42 TLC silika: metanoli, R^ 0,5 68 39 5 NMR (CDC13): 2,72,s+t, (6H) ; 3,0-3,3,m,(3H); 5,24, lev.t, {1H) ; 5,52, s,(2H); 5,98,t, (2H); 6,1-6,7,m, (8H) ; 6,60,s,(3H); 7,98,m,(2H).
Seuraava yhdiste valmistettiin samalla tavoin edellä saadusta alde-hdistä (A) ja 1-heptyyliamiinista.
(1) A (558 mg) ja 1-heptyyliamiini (5 ml) antoivat 5-//3-/3-/(1-heptyyliamino)metyyli/fenoksi/propyyli/amino/-lH-l,2,4-triatsoli-3-metanolia, öljymäistä (153 mg).
TLC silika; metanoli, R^ 0,3 NMR (CDC13): 2,80,t,(lH); 3,1-3,3,m,(3H); 5,50,s+m,(3H); 5,97,t,(2H); 6,30,s , (2H) ; 6,50,q,(2H); 6,58,s,(3H); 6,90,lev.s, (2H) ; 7,41,t,(2H); 7,96,m, (2H) ; 8,3-8,9,m, (10); 9,2,lev.t, (3H) .
Esimerkki 28 N-/5-//4-/5-/(dimetyyliamino)metyyli/-2-furanyyli/butyyli/arnino/-!-metyyIi-1H-1,2,4-triatsol-3-yyli/-N1-fenyvliurea N -/4-/5-/(dimetyyliamino)metyyli/-2-furanyyli/butyyli/ 1-metyyli-lH- 1.2.4- triatsoli-3,5-diamiini N-syano-1-metyyli-2-(fenyylimetyleeni)-hydratsiinikarboksimidotio-hapon metyyliesteirn (2,32 g) ja 4-/5-/(dimetyyliamino)metyyli/-2-furanyyli/butaaniamiinin (1,96 g) seosta kuumennettiin 60°:ssa 1 tunti vesipumpun paineessa. Jäännösöljy käsiteltiin enempää puhdistamatta. Sitä sekoitettiin 0,5 tuntia 2N suolahapon (10 ml) kanssa. Hap-pamen liuoksen pH säädettiin kaliumkarbonaatilla arvoon 9 ja liuos pestiin tolueenilla. Vesifaasiin lisättiin ylimäärä kaliumkarbonaattia, minkä jälkeen uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista. Näin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena (2,1 g), sp. 105°.
Esimerkin 24 menetelmää käyttäen: N^-/4-/5-/(dimetyyliamino)metyyli/-2-furanyyli/butyyli/-l-metyyli-lH- 1.2.4- triatsoli-3,5-diamiini (0,73 g) ja fenyyli-isosyanaatti (0,25 ml) antoivat N-/5-//4-/5-/(dimetyyliamino)metyyli/-2-furanyyli/butyyli/-amino/-l-metyyIi-1H-1,2,4-triatsol-3-yyli/-N^-fenyyliureaaa (0,67 g) sp. 124-5°.
TLC systeemi C, 0,42.
Il 43
Esimerkki 29 68395
Seuraavat yhdisteet valmistettiin käyttämällä esimerkin 16 menetelmää .
a) 4-/5-/(dimetyyliamino)metyyli/2-furanyyli/butaaniamiini (1,96 g) ja metyyli 1-metyyli-N-fenyyli-asetyyli-2-(fenyylimetyleeni)hydratsii-nikarboksimidotioaatti (3,25 g) antoivat 5-/4-/5-/(dimetyyliamino)-metyyli/-2-furanyyli/butyyli/-l-metyyli-3-fenyylimetyyIi-1H-1,2,4-triatsoli-5-amiinia (2,0 g).
TLC systeemi B, 0,52.
NMR (CDC13) : 2,6-2,9,m, (5H) ; 3,98,d,(lH); 4,13,d,(lH); 5,80,t,(lH); 6,13,s,(2H); 6,13,s,(2H); 6,60-6,65,m,(7H); 7,38,t,(2H); 7,80,s,(6H); 8,3,m, (4H) .
b) 4-/5-/(dimetyyliamino)metyyli/-2-furanyyli/butaaniamiini (1,1 g) ja N-/2-(asetyylioksi)asetyyli/-l-metyyli-2-(fenyylimetyleeni)hyd-ratsiinikarboksimidotioaatti (1,9 g) antoivat 5-//4-/-/(dimetyyliamino) metyyli/-2-furanyyli/butyyli/amino/-1-metyyli-1H-1,2,4-triatsoli-3-metanolia (0,5 g), sp. 88-90°.
TLC systeemi C, R^ 0,34.
Esimerkki 30 (a) l-metyyli-5-//3-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/propyyli/- amino-lH-1,2,4-triatsoli-3-metanoli, sulfaatti (1:1) 1-metyyli-5-//3-/3-(1-piperidinyylimetyyli)fenoksi/propyyli/amino/-1H-1,2,4-triatsoli-3-metanolia (300 mg) liuotettiin etyyliasetaattiin (20 ml) kuumentamalla. Lisäämällä muutama tippa etanolia saatiin kirkas liuos. Tipottain lisättiin 0,45 ml:n erä väkevän rikkihapon (1 ml) kuumaa liuosta etanolissa (9 ml). Jäähdytettäessä ja seisotettaessa eronnut kiinteä aine erotettiin suodattamalla, pestiin dietyyliesterillä ja kuivattiin tyhjiössä, jolloin saatiin otsikko-yhdiste valkoisena kiteisenä aineena (400 mg), sp. 170°.
Samalla tavoin: 44 68395 (b) Vapaan emäksen (300 mg) liuos, kuten edellä kohdassa (a), käsiteltiin viinihapon (125 mg) kuumalla liuoksella etanolissa (10 ml), jolloin saatiin tartraattisuola (2:1) valkoisena kiteisenä aineena (50 mg), sp. 144°.
(c) vapaan emäksen (300 mg) liuos, kuten edellä kohdassa (a), käsiteltiin meripihkahapon (99 mg) kuumalla liuoksella etanolissa (10 ml), jolloin saatiin sukkinaattisuola (2:1) valkoisena kiteisenä aineena (150 mg). sp. 137°.
Esimerkki 31 (i) 1-[I3-(3-bromipropoksi)fenyylijmetyylilpiperidiini
Seokseen, joka sisälsi 3-(1-piperidinyylimetyli)fenolia (19,1 g) ja kaliumhydroksidia (5,4 g) sekä asetonitriiliä (150 ml) sekoitettiin kaksi tuntia lämpötilassa 20°C ja lisättiin tämän jälkeen tipottain tunnin aikana 1,3-etibromipropaaniin (80,7 g) asetonitriilissä (50 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia lämpötilassa 20°C, väkevöitiin tyhjössä, liuotettiin 2N-suolahappoon ja pestiin eetterillä. vesifaasi tehtiin emäksiseksi 5N-natriumhydroksidilla ja uutettiin eetterillä. Orgaaninen uute haihdutettiin jolloin saatiin otsikkoyhdistettä (17,2 g) oranssinvärisenä öljynä.
NMR (CDC13) 2,7 - 2,9, m, (1H); 3,0 - 3,3, m, (3H); 5,9, t, (2H); 6,35, t, (2H); 6,5, s, (2H); 7,4 - 7,7, m, (6H)? 8,2 - 8,7, m, (6H).
(i i) 1-metyyli-3-(fenyylimetyyli)-5-f3-£3-(1-piper id inyylimetvyli)-fenoksi|-propyyliaminol-lH-l,2,4-triatsoli_ l-metyyli-3-(fenyylimetyyli)-lH-l,2,4-triatsol-5-amiinia (0,050 g), l-t|3-(3-bromipropoksi)fenyylijmetyylijpiperidiiniä (0,081 g), natriumhydroksidia (0,012 g) ja l-metyyli-2-pyrrolidinonia (1 ml) kuumennettiin lämpötilassa 100°C kaksi tuntia ja lämpötilassa 140°C lisäksi neljä tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin veteen je etyyliasetaattiin. Orgaaninen uute kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin, jolloin saatiin öljy (0,06 g) 68395 45 josta otsikkoyhdiste (0,6 mg) erotettiin korkeapaineisella neste-kolonnikromatografiällä käyttämällä 20 cm x 4,6 mm sisähalkaisija, 5 pm partisilkolonnia ympröivässä lämpötilassa virtausmäärän ollessa 2 ml/min“l ja detektoria u.v. (a) 210 nm.
Käytetty liikkuva faasi oli heksaani;etanoli:vesi:ammoniakin (1662:332:4:1) seos. Otsikkoyhdisteen Rt = 5,35 m ja u.v.-spektrin (λ max 265 nm, 270 nm) oli identtinen alkuperäsnäytteen kanssa joka oli valmistettu brittiläisen patentin 2 047 23R esimerkin 16a mukaisesti .

Claims (6)

  1. 68395 46
  2. 1. Menetelmä valmistaa farmakologisesti vaikuttavia triatsoliyhdis-teitä, joiden kaava (I) on r3 s N _ N /~\ ,n R1R2N-Alk-0-(CH2)nX(CH2)mNH- N R4 jossa kaavassa R} on vety tai Cj_4 alkyyii ja R2 on Cj.g alkyyli, C5_g sykloalkyyli, alkenyyli, bentsyyli, trifluori-Ci_4 alkyyli tai C}_4 alkyyli, joka on substituoitu hydroksilla, alkoksilla, aminolla, Ci_4 alkyyliaminolla tai di-C^_4alkyyliaminolla, tai Rj ja R2 voivat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostaa pyrrol idiini- tai piperidiinirenkaan, joka voi olla substituoitu 4-asemassa hydroksilla tai metyylillä, tai tetrahydropyridiini-, morfoliini-, 2,6-dimetyylimorfoliini-, heksametyleeni-imiini- tai heptametyleeni-imi inirenkaan; Alk on 1-4-hii1latominen alkyleeniketju; 0 on 2,5-disubstituoitu furaani- tai tiofeenirengas, jolloin furaa-nirenkassa on valinnaisesti lisäsubstituentti Rg ryhmän R^R2N-Alk-vieressä, jossa Rg on C^_4 alkyyli, joka voi olla substituoitu Cj_4 alkoksilla, tai Q on 1,3- tai 1,4-disubstituoitu bentseenirengas; X on -CH2-, -0- tai -S-; n on 0, 1 tai 2; m on 2, 3 tai 4; R3 on vety, C^_4 alkyyli tai C2_4 hydroksialkyyli ja R4 on bentsyyli, hydroksi-cl-4 alkyyli, Cj.g alkanoyylioksi-C3_4~alkyyli, aroyylioksi-Cj_4 alkyyli, aryyli-C2_5 alkanoyylioksi-C3_4-alkyyli, C3_4-alkoksi-C3_4 alkyyli, aryylioksi-Cj_4 alkyyli tai Cj_4 alkyylioksi-Ci_4 alkyyli, hydroksi tai ryhmä NRyRg jossa R7 on vety tai Cj_4 alkyyli ja Rg on ryhmä CORg, jossa Rg on vety, Cj_4 alkyyli, aryyli, C^_4 alkoksi tai heteroaryyli tai Rg on ryhmä CONHR33, jossa R^i on aryyli, jolloin aryylilla tarkoitetaan fenyyliä tai yhdellä tai useammalla C^_3 alkyyli- tai Ci_3-alkoksiryhmällä tai halogeeniatomilla substituoitua fenyyliä ja heteroaryylilla tarkoitetaan 5- tai 6-jäsenistä monosyk-listä rengasta, joka sisältää 1-3 happi-, typpi ja/tai rikkiatomia, edellyttäen että kun X on happi ja n on O niin 0 on bentseeni; ja sen fys iologisesti hyväksyttäviä suoloja, hydraatteja ja bioprekursoreita, tunnettu siitä, että a) yhdisteen, jossa R4 on ryhmä NRyRg, valmistamiseksi käsitellään aminotriatsoli (III) 68395 3 \ 47 R, R N-Alk-Q- (CH- ) X(CH 0) NH--(. V-NHR- (III)
  3. 1. Z n z m \ / ' N jossa R,, R , R ja R tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I) tai -L ^ 3 / niiksi helposti muunnettavissa olevia ryhmiä, reagenssilla, joka kykenee korvaamaan vetyatomin ryhmissä NHR^ ryhmällä Rg, jossa Rg tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I); b) yhdisteiden, joissa R4 on jokin muu kuin asyylioksialkyyliryhmä, valmistamiseksi, syklisoidaan kaavan (IV) mukainen yhdiste R . I 3 R,R„N-Alk-Q-(CH„) X(CH„) NH-C-NNHY' (IV) X 2 2 Π 2 m || v jossa R1, R9, Aik, Q, X, Rg, n ja m tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I) ja V on NCR.' ja Y' on vety, jossa V on happi täi rikki ja R'. Il V tarkoittaa samaa kuin R4 tai ryhmää, joka voidaan muuntaa siksi syklisointireaktion olosuhteissa, tai halogeenia tai alkoksia; tai V on NH ja Y' on CR'- , jossa Y on rikki, happi tai NH paitsi, ii 4 Y että kun R'4 on halogeeni tai alkoksi, Y ei voi olla NH, tai V’ on rikki tai happi ja Y' on CR'4 , jolloin valinnaisesti haluttaessa NH suojataan lähtöaineen mikä tähansa reaktiivinen ryhmä ja sen jälkeen poistetaan suojaus; c) pelkistetään kaavan (XII) mukainen yhdiste Da-Q-(CH.) X(CH ) ,Db_( Λ_ c 2 n 2 m-1 ^ J D (XII) N jossa Q, n, X, m ja R, tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I), jolloin ainakin yksi ryhmistä D , Dd ja Dc on pelkistettävä ryhmä ja muilla ryhmillä on kyseeseen tuleva, kaavan (I) vastaava metkitys, 68395 48 Da on R^R^NAlk- tai ryhmä, joka voidaan muuntaa täksi ryhmäksi pel-kistysolosuhteissa, jossa kaavassa R^, R2 ja Alk tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I); Db on -CH2NH-, CONH- tai -CH=N- D° on kaavassa (I) määritellynlainen tai ryhmä, joka voidaan muuntaa täksi ryhmäksi pelkistysolosuhteissa, jolloin haluttaessa valinnaisesti suojataan lähtöaineen, mikä tahansa reaktiivinen ryhmä ja sen jälkeen poistetaan suojaus; d) kaavan (XVII) mukainen yhdiste R-^NAlkQE (XVII) jossa E on (CHn) X(CH0) P tai CH-P', jossa P ja P' ovat poistuvia 2 n 2 m £ ryhmiä, saatetaan reagoimaan kaavan (XIV) mukaisen triatsolin kanssa R3 . -TVN \ / (XVI) N jossa U on amino, HS (CH^NH tai HO (CH2)mNH ja R4 tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I) tai täksi ryhmäksi muunnettavissa olevaa ryhmää, jolloin haluttaessa valinnaisesti suojataan mikä tahansa lähtöaineen reaktiivinen ryhmä ja sen jälkeen poistetaan suojaus; e) yhdisteiden, joissa R4 on sekundäärinen tai tertiäärinen hydroksi-alkyyliryhmä, valmistamiseksi käsitellään vastaava yhdiste, jossa R4 on ryhmä (CH2) χ0ΗΟ, (^2^-1^2^2 tai ^2^00¾' jossa q on kokonaisluku 1- 6, ronO- 4 ja R12 on alkyyliryhmä, organometal- lisella johdoksella; f) kaavan (XVIII) mukainen yhdiste RV» LaAlk Q (CH9) X(CH9) NH--/ '\-Lb (XVIII) 2 n 2 m V / VN/ jossa joko La on R,R„N ja Lb on ryhmä (CH~) LC tai La on rvhmä b 12 d 2 q ja L on R4, jolloin L ja L ovat poistuvia ryhmiä ja q on kokonais- 49 68395 luku 1-6, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, joka kykenee korvaamaan ryhmän La ryhmällä R1R2N tai Lc niin, että ryhmä muuntuu ryhmäksi R^, jolloin haluttaessa valinnaisesti suojataan lähtöaineen mikä tahansa reaktiivinen ryhmä ja sen jälkeen poistetaan suojaus; g) yhdisteiden, joissa R4 on asyylioksialkyyliryhmä, valimistamiseksi, käsitellään vastaava hydroksialkyy1iyhdiste sopivalla hapolla korotetussa lämpötilassa; tai h) yhdisteiden, joissa R4 on hydroksialkyyliryhmä, valmistamiseksi poistehan hydroksyyliä suojaava ryhmä hydroksiryhmästä; ja kun kaavan (I) mukainen yhdiste on saatu vapaana emäksenä, tämä vapaa emäs muunnetaan suolaksi.
  4. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on 1-metyyli-5-[[3-[3- (1-piperid inyylimetyyli)fenoksi]propyyli]-amino]-lH-l,2,4-triatsoli-3-metanoli.
  5. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettu kaavan I mukainen yhdiste on l-metyyii_5_[[3-[3- (1-piperid inyylimetyyli)fenoksi]propyylil-amino]-lH-l,2,4-triatsoli-3-metanolin sukkinaattisuola. __ Γ 50 , ^ 68395
  6. 1. Förfarande för framstälining av farmakologiskt inverkande triazolföreningar med formeln (I) N _ N J ~ \ R1R2M-Alk-0-(CH2)nX(CH2)niNH - n r4 i vilken formel Ri Sr väte eller C^_4 alky] och R2 är C^-g alkyl, C5_g cykloalkyl, C3_g alkenyl, benzyl, trifluor-Ci_4 alkyl eller Ci_4 alkyl, som substituerats med hydroxi, Ci_4 alkoxi, amino, C^_4 alkylamin eller d i-Ci_4alkylami.no, eller Rj och R2 kan tillsammans med kväveatom, ora de är bundna, bilda en pyrrol idinring eller en piperidinring, pom kan vara substituerad i 4-ställning med hydroxi eller metyl, eller tetrahydropyridin-, morfolin-, 2,6-dimetylmorfolin-, hexa-metylenimin- eller heptametyIen iminring; Alk är en 1-4 kolatoms a 1 kylenkedja; 0 är 2,5-disubstituerad furan- eller tiofenring, varvid i furanringen finns valbart en tilläggssubstituent Rg invid gruppen R^R^-Alk-, där Rg är C;[_4-alkyl, som kan vara substituerad med Cj_4 alkoxi, eller 0 är 1,3- eller 1,4-disubsti-tuerad benzenring; X är -CH2-, -O- eller -S-; n är 0, 1 eller 2; m är 2, 3 eller 4; R3 är väte, Ci_4 alkyl eller C2_4 hydroxialkyl och R4 gr benzyl, hydroxi-C3_4 alkyl, C^_g a 1kanoyloxi-Ci_4-alky1, aroyloxi-C-[_4 alkyl, aryl-C2_5 alkanoyloxi-C3_4-alkyl, Ci_4-alkoxi-C-[_4 alkyl, aryloxi-Cj_4 alkyl eller Cj_4 alkyloxi-C}_4 alkyl, hydroxi eller gruppen NR7R8 där R7 är väte eller Ci_4 alkyl och Rg är en grupp CORg, där Rg är väte, C^_4 alkyl, aryl, Cj_4 alkoxi eller heteroaryl eller Rg är en grupp CONHR33, där R;q är aryl, varvid med aryl avses fenyl eller med en eller flera 0χ_3 alkyl-eller C^.g-alkoxigrupper eller halogenatomer substituerad fenyl och med heteroaryl avses en 5- eller 6-medlems monocyklisk ring, som innehAller 1-3 syre-, kväve- och/eller sva ve.l atomer, förutsatt att dä X är syre och n är O sä är 0 benzen; och dess fysiologiskt 68395 godtagbara salter, hydrater och bioföregängare, känneteck-n a t därav, att a) för framställning av en fftrening där R4 är en grupp NR7R8, behandlas aminotriazol (III) R3 ^ /N_N\ R1R2N-Alk-0-(CH2)nx(CH2)mNH —\ ? NHR7 (HI) ' N ' där R^ , R2, R3 och R3 avser samma soin i formeln (I) eller till dessa lätt överförbara grupper, med en reagens, som är i ständ att ersätta väteatomen i grupperna NHR7 med Rg , där Rg avser samma som i formeln (I); b) för framställning av föreningar, där R4 är nägot annat än en acyloxialkylgrupp, cykliseras en förening med formeln (IV) f3 R1R2N-Alk-0-(CH2)nX(CH2^NH-C-NNHY' (IV) V där Rj, R2r Aik, Q, X, R3, n och m avser samma i formeln (I) och V är NCR4 1 och Y' är väte, där V är syre eller svavel och R4' V avser samma som R4 eller en grupp, som kan överföras tili denna under betingelserna för cykliseringsreaktionen, eller halogen eller alkoxi; eller V är NH och Y' är CR4’, där Y är svavel, syre eller NH utom II Y att, där R4' är halogen eller alkoxi, Y icke kan vara NH, eller V är svavel eller syre och Y' är CR4', varvid valbart vid behov Il H NH skyddas vilken reaktiv grupp som heist i utgängsämnet och därefter skyddet avlägsnas? c) reduceras en förening med formeln (XII) 68395 /N-Nv Da-0-(CH2)nX(CH2)m-iDd —^ y- DC (XII) där Q, n, X, m och R3 avser saroina som i formeln (I), varvid ätminstone en av grupperna Da, Db och Dc är en reducerande grupp och de övriga grupperna har infrAgavarande, formeln (I) motsvarande betydelse, Da är RiR2MAlk- eller grupp, som kan omvandlas till denna grupp under reduktionsbetingelserna, i vilken formel R^, R2 och Aik avser samma som i formeln (I); Db är -CH2NH-, CONH- eller -CH=N- Dc ör en i formeln (I) definierad R4 eller en grupp, som kan över-föras till denna grupp under reduktionsbetingelserna, varvid vid behov valbart skyddas vilken som heist reaktiv grupp i utgSngs-ämnet och därefter avlägsnas skyddet; d) en förening med formeln (XVII) RlR2MAlkQE (XVII) där E Mr (CH2)nX(CH2)mP eller CH2P', där P och P' är avgäende grupper, bringas att reagera med en triazol med formeln (XIV) N-N. U -^ 7— R4 XN (XVI) där U är amino, HS (CH2)mNH eller HO (CH2)mNH och R4 avser samma som i formeln (I) eller en till denna grupp överförbar grupp, varvid vid behov valbart skyddas vilken som heist reaktiv grupp i utgängsämnet och därefter avlägsnas skyddet;
FI800628A 1979-03-02 1980-02-29 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma trazolfoereningar FI68395C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7907421 1979-03-02
GB7907423 1979-03-02
GB7907423 1979-03-02
GB7907421 1979-03-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI800628A FI800628A (fi) 1980-09-03
FI68395B true FI68395B (fi) 1985-05-31
FI68395C FI68395C (fi) 1985-09-10

Family

ID=26270755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI800628A FI68395C (fi) 1979-03-02 1980-02-29 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma trazolfoereningar

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0016565B1 (fi)
KR (2) KR850001319B1 (fi)
AU (1) AU535701B2 (fi)
CA (1) CA1159453A (fi)
DE (1) DE3067920D1 (fi)
DK (1) DK89480A (fi)
ES (5) ES8105721A1 (fi)
FI (1) FI68395C (fi)
GB (1) GB2047238B (fi)
IE (1) IE49528B1 (fi)
IL (1) IL59503A (fi)
NO (1) NO800583L (fi)
NZ (1) NZ193009A (fi)
PT (1) PT70884A (fi)
YU (4) YU56680A (fi)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3067564D1 (en) * 1979-10-22 1984-05-24 Glaxo Group Ltd 1,2,4-triazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
CH655104A5 (fr) * 1980-02-28 1986-03-27 Glaxo Group Ltd Derives heterocycliques triazoliques, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les comportant.
CA1186314A (en) * 1980-08-27 1985-04-30 Linda Carey Tetrazole derivatives
EP0048555B1 (en) * 1980-08-27 1985-12-04 Glaxo Group Limited Amino-1,2,4-triazole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4439437A (en) * 1981-04-28 1984-03-27 Smith Kline & French Laboratories Limited 2-[2-Thiazolyl or 2-guanidino-4-thiazolyl methylthioethyl(or butyl)amino]-3-(hydroxy or carboxy)pyridines, compositions containing same and method of use
EP0070097A1 (en) * 1981-06-11 1983-01-19 Glaxo Group Limited 1,2,4-Triazole derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
EP0070743A3 (en) * 1981-07-22 1983-10-12 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions containing compounds having action on histamine receptors
BE894286A (fr) * 1981-09-04 1983-03-02 Glaxo Group Ltd Composition pharmaceutique contenant un medicament anti-inflammatoire systemique non steroidique et du 1-methyl-5-((3-(3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy)-propyl)amino -1h-1,2,4-triazole-3-methanol ou un sel de ce compose
ES520031A0 (es) * 1982-02-24 1984-04-01 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para prepararacion de derivados del triazol.
GB9009437D0 (en) * 1990-04-26 1990-06-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TWI697485B (zh) * 2015-07-21 2020-07-01 日商捷恩智股份有限公司 含唑啉環的化合物、含有其的電子輸送/注入層用材料、使用其的有機電致發光元件、顯示裝置及照明裝置

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3681374A (en) * 1970-08-11 1972-08-01 Asahi Chemical Ind Synthetic nacreous triazole crystals and method for production thereof
GB1403866A (en) * 1971-12-06 1975-08-28 Wyeth John & Brother Ltd Derivatives of 3-amino-1,2,4-triazoles
US4104381A (en) * 1973-05-03 1978-08-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active compounds
US4076938A (en) * 1974-08-29 1978-02-28 Ciba-Geigy Corporation Process for the production of 3-hydroxy-1,2,4-triazole derivatives
GB1547564A (en) * 1975-06-05 1979-06-20 Lilly Industries Ltd Acylated amino-heteroaryl compounds
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
IE46886B1 (en) * 1977-05-17 1983-10-19 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl-benzene derivatives
GB1601459A (en) * 1977-05-17 1981-10-28 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl thiophene derivatives
AR228941A1 (es) * 1978-04-26 1983-05-13 Glaxo Group Ltd Procedimiento para preparar nuevos derivados de 3,5-diamino-1,2,4-triazol que son activos contra receptores histaminicos

Also Published As

Publication number Publication date
IL59503A0 (en) 1980-05-30
YU277482A (en) 1983-04-30
IE800410L (en) 1980-09-02
ES8203857A1 (es) 1982-04-01
AU5604080A (en) 1980-09-04
ES489127A0 (es) 1981-05-16
ES8107198A1 (es) 1981-10-01
FI68395C (fi) 1985-09-10
EP0016565B1 (en) 1984-05-23
DE3067920D1 (en) 1984-06-28
YU56680A (en) 1983-04-30
KR850001319B1 (en) 1985-09-14
ES8105721A1 (es) 1981-05-16
FI800628A (fi) 1980-09-03
GB2047238B (en) 1983-09-14
ES8107199A1 (es) 1981-10-01
ES8107200A1 (es) 1981-10-01
KR850003289A (ko) 1985-06-13
ES496487A0 (es) 1981-10-01
KR830001911A (ko) 1983-05-19
KR850001318B1 (ko) 1985-09-14
PT70884A (en) 1980-03-01
EP0016565A1 (en) 1980-10-01
ES496486A0 (es) 1981-10-01
CA1159453A (en) 1983-12-27
AU535701B2 (en) 1984-04-05
IE49528B1 (en) 1985-10-16
YU277682A (en) 1983-04-30
NZ193009A (en) 1983-07-15
DK89480A (da) 1980-09-03
NO800583L (no) 1980-09-03
IL59503A (en) 1985-03-31
ES496484A0 (es) 1981-10-01
GB2047238A (en) 1980-11-26
ES496485A0 (es) 1982-04-01
YU277782A (en) 1983-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5035238B2 (ja) 神経治療アゾール化合物
US4442110A (en) 1H-1,2,4-Triazole-3,5-diamine derivatives and use as selective histamine H2 -antagonists
CA2029275A1 (en) Aromatic amine compounds, their method of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
FI68395B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma trazolfoereningar
AU2005268030A1 (en) Aromatic compounds
DE602006000102T2 (de) Indanyl-piperazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
KR840000420B1 (ko) 헤로테고리 유도체의 제조방법
US4670448A (en) Triazole amine compounds, their pharmaceutical compositions and method of use
KR840001775B1 (ko) 헤테로 사이클릭 유도체의 제조방법
US4536508A (en) Triazoleamine derivatives having histamine H2 -antagonist properties
HU207845B (en) Process for producing butene-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0029306A1 (en) Aminoalkyl compounds, their production and pharmaceutical compositions containing them
US4571394A (en) Heterocyclic derivatives
US4476126A (en) 1,2,4 Triazoze amines and their pharmaceutical use
US4777179A (en) Heterocyclic derivatives, processes for the use thereof and pharmaceutical compositions containing them
KR840001773B1 (ko) 헤테로사이클릭 유도체의 제조방법
EP0071434A2 (en) Heterocyclic derivatives
CA1188689A (en) 1,2,4-triazole derivatives as histamine h.sub.2- antagonists
HU185790B (en) Process for the preparation of new triazole derivatives
IE48750B1 (en) Heterocyclic derivatives
NO820384L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive tetrazolderivater.
MXPA01005034A (en) Pyrrolidine derivatives-ccr-3 receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: GLAXO GROUP LIMITED