NO800583L - Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazolderivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazolderivater

Info

Publication number
NO800583L
NO800583L NO800583A NO800583A NO800583L NO 800583 L NO800583 L NO 800583L NO 800583 A NO800583 A NO 800583A NO 800583 A NO800583 A NO 800583A NO 800583 L NO800583 L NO 800583L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
methyl
compound
compounds
Prior art date
Application number
NO800583A
Other languages
English (en)
Inventor
John Watson Clitherow
John Bradshaw
Barry John Price
Michael Martin-Smith
John Wilson Macfarla Mackinnon
Duncan Bruce Judd
Roger Hayes
Linda Carey
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO800583L publication Critical patent/NO800583L/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/081,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/081,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/101,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14Nitrogen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder analogifremgangsmåte for fremstilling av triazolderivater som har virkning på histamin-reseptorer.
Visse nye heterocykliske derivater er nå funnet som har kraftig aktivitet som I^-antagonister. Disse forEindelser, som er mere spesielt beskrevet nedenfor, viser eksempelvis inhiber-ing av utskillelse av magesyre, når denne stimuleres via histamin-reseptorer. Deres evne til å gjøre det kan demonstreres i "perfused" (dynket, overøst, stenket) rottemage ved bruk av den metode som er beskrevet i DE off.skrift 2.734.070, modifi^-sert ved bruk av natriumpentobarbiton (50 mg/kg) som anesteti-kum istedenfor uretan. Videre motvirker forbindelsene virk-ningen av histamin på sammentrekningsfrekvensen hos isolert høyre marsvin-atrium, men modifiserer ikke histamin-induserte sammentrekninger i isolert, glatt muskel fra mage-tarm-kanalen som er formidlet via H^-reseptorer. Visse forbindelser, som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, har den fordel at de har forlen-get virkningsvarighet.
Forbindelser med histamin H^-blokkerende aktivitet kan eksempelvis anvendes ved tilstander der det er en fordel med senket surhet i magen, spesielt ved mavesår og peptisk sår.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser med
den generelle formel (I):
og fysiologisk godtagbare salter* hydrater og bio-forløpere derav*hvor R^og R2, som kan være like eller forskjellige,
hver betyr hydrogen, C^g-alkyl, C5_g-cykloalkyliC3_g-alkenyl, benzyl, trifluoralkyl eller alkyl substituert med hydroksy* alkoksy>amino, alkylamino eller dialkylamino eller R^ og R2
kan sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danne en 5- til 8-leddet ring, som kan være mettet eller kan inneholde en dobbeltbinding, kan være usubstituert eller kan være substituert med en eller flere metyl- eller hydroksy-grupper og/eller kan inneholde et oksygen- eller svovel-atom;
I
Alk representerer en alkylenkjede med 1 til 4 karbonatomer;
Q betyr en 2, 5-disubstituert furan- eller tiofen-ring, idet furan-ringen eventuelt bærer en ytterligere substituent R6nær den gruppe R^R^NAlk-, hvor Rg betyr C^_4-alkyl som kan være substituert med C^_4-alkoksy, eller Q betyr en 1,3- eller 1,4-disubstituert benzen-ring;
X representerer -CH2-, -0- eller -S-;
n representerer null, 1 eller 2;
m representerer 2,3 eller 4;
R^ representerer hydrogen, alkyl, for eksempel metyl eller C2_4-hydroksyalkyl; og
R4representerer benzyl, hydroksyalkyl, acyloksyalkyl, alkoksyalkyl, aryloksyalkyl, aralkyloksyalkyl, hydroksy, eller gruppen KR^RQhvor R7 representerer hydrogen eller alkyl og Rg representerer gruppen CORg hvor R^representerer hydrogen, alkyl, aryl, alkoksy eller heteroaryl eller Rg representerer gruppen CONHR^ hvor R^ betyr aryl; forutsatt at når X representerer et oksygenatom og n er null, representerer Q benzen.
Uttrykket "alkyl", som gruppe eller del av en gruppe, betyr at gruppen er lineær eller forgrenet og, om ikke annet er angitt, har 1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer, for eksempel metyl eller etyl. Uttrykket "aryl", som gruppe eller del av en gruppe, betyr fortrinnsvis fenyl eller fehyl substituert med en eller flere C^-3-alkyl- eller -alkoksy-grupper eller halogenatomer, for eksempel fluoratomer. Acyl-delen til en acyloksyalkylgruppe omfatter en C^g-alkanoyl-gruppe, aroyl, for eksempel benzoyl eller aralkanoyl. Eksempler på acyloksyalkylgrupper omfatter acetoksymetyl, formyl-oksymetyl, benzoyloksymetyl og fenylacetoksymetyl.
Uttrykket "heteroaryl" betyr generelt en 5- eller 6-led-detj monocyklisk ring eller en 9- eller 10-leddet bicyklisk ring; som begge kan inneholde fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel; for eksempel furyl, pyridyl, tiazolyl, kinolinyl, indolyl eller tienyl.
Ifølge et aspekt ved oppfinnelsen skaffes det forbindelser ifølge formel (I) , som definert ovenfor*bortsett fra at R4er forskjellig fra acyloksyalkyl eller aralkoksyalkyl og Rg>er forskjellig fra heteroaryl.
Oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser med formel (I) i form av fysiologisk godtagbare salter med uorganiske og organiske syrer. Spesielt anvendbare salter omfatter hydroklorider, hydrobromider, sulfater, metansulfonater, acetater, maleater, suksinater, citrater, fumarater, tartrater og benzoater. Forbindelsene med formel (I) og deres salter kan også danne hydrater, hvilke hydrater også er fremstilt ifølge oppfinnelsen. Forbindelsene med formel (I) kan oppvise tautomerisme og formelen skal dekke alle tautomerer. Der hvor det kan foreligge optiske isomerer menes formelen å dekke alle diastereoisomerer og optiske enantiomerer.
Forbindelsene som er fremstilt ifølge oppfinnelse, fortrinnsvis, i form av et salt, kan sammensettes for administrasjon på hensiktsmessig måte og oppfinnelsen omfatter farmasøy-tiske preparater som inneholder minst en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, egnet for bruk i human- eller veterinær-medisinen. Slike preparater kan sammensettes på konvensjonell måte ved å bruke en eller flere farmasøytisk godtagbare bærere eller bindemidler. Slike preparater kan også om nødvendig inneholde andre aktive ingredienser, for eksempel H^-antago-nister.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan således sammensettes for oral, buccal, lokal, parenteral eller rektal administrasjon. Oral administrasjon, for eksempel i form av tabletter, kapsler eller siruper er foretrukket.
For intern administrasjon ville et hensiktsmessig daglig doseringsregime for forbindelsene, som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, være 1 til 4 doser med i alt fra ca. 5 mg til 1 g pr. dag, avhengig av tilstanden til den pasient som behandles, fortrinnsvis 5 til 250 mg pr. dag.
I forbindelsene som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, er summen av m + n fortrinnsvis 3 eller 4.
Q er fortrinnsvis 1*3-disubstituert benzen, n er null, X er oksygen og m er 3 eller 4. Dersom Q er furan, substituert furan eller tiofen, er n fortrinnsvis lik 1, X er svovel og m er lik 2.
Fortrinnsvis er R^og C^^-^kYl'fot eksempel metyl eller R^og R2danner sammen med nitrogenatomet, som de er bundet til, en heterocyklisk ring som er pyrrolidin* piperidin
K
11.
eventuelt substituert med metyl eller hydroksy i 4-stilling, tetrahydropyridin, morfolin, 2,6-dimetyl-morfolin, heksametyl-enimin eller heptametylenimin. Den heterocykliske ringen er mest foretrukket piperidin.
Fortrinnsvis representerer R alkyl, for eksempel metyl.
Fortrinnsvis er R^hydroksyalkyl, for eksempel hydroksymetyl, benzyl, hydroksy, alkoksymetyl, eller gruppen NHCORg, hvor Rg er hydrogen; alkyl, for eksempel metyl; fenyl, eller alkoksy, for eksempel etoksy; eller gruppen NHCONHR^ hvor R^^ er fenyl. Mest foretrukket er R^hydroksymetyl, formylamino eller acetylamino.
Alk er fortrinnsvis CH^.
En spesielt foretrukket gruppe forbindelser med formel (I) er de med formel (II):
hvor R^ og R2er metylgrupper eller sammen med det nitrogenatom de er bundet til dannef en pyfrolidinor, piperidino- eller heksametylenimino-gruppe; m er 3 eller 4; R^ er hydrogen eller metyl; og R4 er en hydroksyalkyl-, alkoksyalkyl-, benzyl-, for-mamidb-, alkanoyl-amino-* alkoksykarbonylamino-, hydroksy-, aroylamino- eller fenylkarbamoylamino-gruppe.
Spesielt foretrukne forbindelser er:
(1) l-metyl-5-p!4-Q-(1-piperidinylmetyl) fenoksyj butyll aminoj-1H-1, 2, 4-triazol-3-metanol (2) l-metyl-5-^3-t3-(1-piperidinylmetyl) fenoksy]propylJ aminoj-1H-1,2,4-triazol-3-metanol (3) N-|_l-metyl-5-£[3-j3- (1-piperidinylmetyl) fenoksyjp propy j3 aminoj-1H- 1,2,4-triazol-3--yllformamid
(4) 3-metoksy-metyl-l-metyl-5- -(1-piper-
idinyl methyl)fenoksyjbutyllamino 3-lH-1.2,4-
triazol
og deres fysiologisk godtagbare salter.
Det skal forstås at i fremgangsmåtené for fremstilling åv forbindelsene med formel (I) angitt nedenfor kan det for visse reaksjonstrinn være nødvendig å beskytte forskjellige reaktive substituenter i startmaterialene for en spesiell reaksjon og deretter å fjerne beskyttelsesgruppen. En slik beskyttelse og etterfølgende fjerning av beskyttelse kan være spesielt avgjør-ende hvor i mellomprodukter som brukes for fremstilling av forbindelser med formel (I), og/eller R2er hydrogenatomer og/ eller mår R3 og/eller R^ er en alkylgroppe med en hydroksy-substituentai Standard beskyttelses- og beskyttelsesfjernende fremgangsmåter kan anvendes, for eksempel dannelse av ftalimid-(når det gjelder primære aminer), benzyl->benzyloksykarbonyl-eller trikloretoksykarbonyl-derivater. Ptalimidgruppen kan spaltes ved behandling med et hydrazin, for eksempel hydrazin-hydrat eller et primært amin, for eksempel metylaminj; benzyl-eller benzyloksykarbonyl-derivater kan spaltes ved hydrogenolyse i nærvær av en«katalysator, for eksempel palladium, og trikloretoksykarbonyl-derivater kan spaltes ved behandling med sink-støv.
Ved beskrivelse av fremgangsmåtene som kan brukes for fremstilling av forbindelsene med formel (I) eller mellomprodukter, som kan anvendes ved fremstilling derav, er alle R^ til R^L»Alk, Q, X, Y, n og m i de forskjellige formler som definert i formel (I) dersom ikke annet er angitt.
Forbindelser med formel (I) hvor R 4 er gruppen NR^RQ kan fremstilles ved å behandle et aminotriazol (III):
hvor R^, R2>R^°9R7 er som definert i formel (I) eller er grupper som lett omdannes dertil*med et reagens som kan erstatte hydrogenatomet i gruppen NHR7med gruppen RQ.
Aminotriazolet (III) kan således eksempelvis omsettes med et aktivert derivat av en karboksylsyre RgC0OH eller et isocyanat R^NCO, slik at det oppnås en forbindelse med formel (I) hvor Rg er respektive gruppen CORg eller CONHR^.
Egnede aktiverte derivater omfatter syrehalogenider, for eksempel syreklorider, alkylklorformiater, syreanhydrider in-kludert blandede anhydrider (for eksempel eddiksyre-maursyre- anhydrid), estere som for eksempel alkylestere, ortoestere og
(l-alkyl-2-pyridinyl)-estere, eller derivater som dannes fra et koblingsraiddel som for eksempel karbonyldiimidazol eller et karbodiimid, som for eksempel dicykloheksyl-karbodiimid.
Reaksjonen med et syrehalogenid utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, for eksempel en uorganisk base som natriumhydroksyd eller en organisk base som trietylamin eller pyridin. Reaksjonen med alkylklorformiat utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, for eksempel natriumkarbonat eller trietylamin, i et løsningsmiddel som for eksempel dimetylformamid. Reaksjonen med et syreanhydrid kan utføres i fravær eller nærvær av løs-ningsmiddel som for eksempel pyridin.
Formylering kan utføres ved å oppvarme aminotriazolet (III) i dimetylformamid i nærvær av en base, for eksempel natriumhydrid.
I reaksjonen med et isocyanat fremstilles hensiktsmessig forbindelser med formel (I) ved å utføre reaksjonen i et løs-ningsmiddel som for eksempel acetonitril ved forhøyet temperatur, for eksempel ved tilbakeløp.
Forbindelser med formel (I) hvori R4er forskjellig fra en acyloksyalkylgruppe kan fremstilles ved cyklisering av en forbindelse med formel (IV):
hvori V<*>er K9R'4 °9 Y' er hydrogen, hvor V er oksygen eller svovel og R4, er en gruppe som definert for R4eller en gruppe som kan omdannes dertil under betingelsene ved cykliseringsreak-sjonen eller representerer halogen eller alkoksy; eller V<*>er NH og Y' er hvor Y ér svovel, oksygen eller NH, unntatt at når R4er halogen eller alkoksy kan ikke Y være NH; eller V<*>er svovel eller oksygen og Y' er
Den ovenstående fremgangsmåte er spesielt egnet for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvor R4er forskjellig fra NRyRg. Det skal bemerkes at når V er svovel i forbindelse (IV), er denne forbindelse tautomer med tiolen (V):
og de tilsvarende S-alkyl-, for eksempel S-metyl-, derivater kan også anvendes ved cykliseringen. Forbindelser ifølge formel (I), hvori er forskjellig fra en acyloksyalkyl-gruppe, kan således eksempelvis fremstilles ved varme-cyklisering av en forbindelse med formel (VI)
hvor V betyr svovel eller mere foretrukket oksygen og Z betyr to hydrogenatomer, i fravær eller nærvær av et løsningsmiddel, for eksempel aceton eller vann.
Det kan være hensiktsmessig å fremstille forbindelser med formel (VI), hvori Z representerer to hydrogenatomer in situ ved å behandle en forbindelse med formel (VI), hvor Z representerer en toverdig beskyttelsesgruppe som lett kan fjernes for å gi to hydrogenatomer, for eksempel en benzyliden-gruppe, med en syre, for eksempel saltsyre, fortrinnsvis med oppvarming og under slike betingelser vil normalt cyklisering finne sted for å gi forbindelser med formel (I).
En forbindelse med formel (VI) kan fremstilles fra dia-minet (VII): ved reaksjon med en forbindelse (VIII):
hvor L, V og Z er som definert ovenfor, i fravær eller nærvær av et løsningsmiddel som for eksempel aceton eller acetonitril ved en temperatur på fra romstemperatur til 70°C. Påfølgende fjerning av beskyttelsesgruppen der det er passende gir da mellomproduktet (VI) .
Forbindelser med formel (VIII) kan fremstilles ved acyler-ing av en forbindelse med formel (IX):
med eksempelvis et syreklorid R'4C0C1. Forbindelsen med formel (IX) kan fremstilles ved å behandle en forbindelse
med det
passende hydrazin R.jNHN=Z.
Når det fremstilles forbindelser med formel (I), hvori R4er en hydroksyalkyl-gruppe, foretrekkes det at hydroksy-gruppen i mellomproduktene (VI) og (VIII) foreligger i beskyttet form, for eksempel som et acyloksy-derivat som for eksempel et alka-noyloksy- eller aroyloksy-derivat. Beskyttelsesgruppen vil normalt bli fjernet under cykliseringsprosessen.
I ytterligere en utførelsesform av cykliseringen av forbindelser med formel (IV) kan også forbindelser med formel (I), hvori R'4er forskjellig fra en acyloksyalkyl-gruppe fremstilles ved cyklisering av en forbindelse med formel (X):
hvor V er NH og Y er svovel, oksygen eller NH, eller V er svovel eller oksygen og Y er NH. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved å oppvarme forbindelsen (X) i et egnet løsningsmiddel, som for eksempel acetonitril eller dimetylformamid.
Generelt kan mellomprodukter med formel (X) fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge med de som er beskrevet i GB patent nr. 2.023.233. A.
I en spesielt hensiktsmessig utførelsesform av ovenstående fremgangsmåte kan ét mellomprodukt med formel (X), hvori V er NH og Y er oksygen, fremstilles in situ ved reaksjonen mellom et aminoguanidin (XI):
og en syre R4C00H eller et aktivert derivat derav som definert
ovenfor.
Styren og aminoguanidinet (XI) kan oppvarmes sammen, under hvilke betingelser cyklisering av mellomproduktet (X) finner
sted direkte, slik at det oppnås en forbindelse med formel (I). Når det anvendes et aktivert derivat kan* det anvendes et apro-tisk løsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran, ved temperaturer fra omgivelsestemperatur til tilbakeløpstemperatur.
Når det anvendes et acylklorid som aktivert derivat, kan reaksjonen også utføres i nærvær av en base, for eksempel kaliumhydroksyd.
Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved å redusere en forbindelse med formel (XII):
abc , hvori mxnst en av D , D og D representerer en reduserbar gruppe og de(n) andre antar den betydning som tilsvarer formel
(I) .
Da kan således representere R^I^NAlk eller en gruppe som kan omdannes dertil under reduserende betingelser;
Db representerer -CH^NH-, CONH- eller -CH=N-; og
D c representerer eller en gruppe som kan omdannes dertil under reduserende betingelser.
Eksempler på den type av gruppe som kan reduseres, er en amid-, imid-, imin-, ester-, aldehyd-, keton- eller nitrilgruppe. Eksempler på den type av Da-gruppe som kan omdannes til gruppen R^R^Alk under reduserende betingelser er: en amid-gruppering R^R^CO (CHg) p hvor p er 0> 1, 2, 3, 4 eller 5 eller R^ C0NR2Alk- hvor R^ CO representerer en gruppe som kan reduseres til R^; og en aralkylidenaminoalkyl-gruppering; en nitrilgruppe NC (CH0) hvor p er 0*1, 2, 3, 4 eller 5; eller
a
én aldehydgruppe. Nar D er en aldehydgruppe, utføres omdan-nelsen til RjR^NAlk under reduserende betingelser i nærvær av et passende amin R^R2NH*idet reaksjonen fortsetter ved reduktiv alkylering.
Eksempler på D c-gruppen som kan omdannes til R^ under reduserende betingelser er: en aldehydgruppe -(CH2)g_^CHO; en ester-gruppe -(CH2)g__jC02R^2> hvor q er et tall fra og med 1 til og med 6>med den mulighet at alkylenkjeden ( c& 2* q~ l *an være lineær eller forgrenet og R^2er en alkylgruppe; eller en ketongruppe -(CH2)rCOR12hvor r en 0 til 4 og R^2er en alkylgruppe og totalantallet karbonatomer i (CH2)r og R^2ikke er større enn 5.
Da kan også representere en aminoalkyl-gruppe, i hvilket tilfelle forbindelsen med formel (XII) omsettes med et passende aldehyd eller keton under reduserende betingelser for å gi gruppen R^R^Alk, idet reaksjonen foregår ved reduktiv alkylering.
Forskjellige reduseringsmidler kan anvendes i den ovenstående fremgangsmåte.
Således kan amider, imider, iminer, estere, aldehyder, ketoner og nitriler hensiktsmessig reduseres ved eksempelvis å anvende litiumaluminiumhydrid eller aluminiumhydrid i et løs-ningsmiddel som for eksempel tetrahydrofuran, dioksan eller dietyleter. Iminer, aldehyder og ketoner kan reduseres ved å anvende et alkali- eller jordalkali-metallborhydrid, for eksempel natriumborhydrid, eller ved behandling med hydrogen og . en egnet metallkatalysator som for eksempel platina, palladium eller Raney-nikkel, i et egnet løsningsmiddel som for eksempel en alkanol, for eksempel metanol eller etanbl. Iminer kan også reduseres ved å anvende maursyre.
I den spesielle fremgangsmåte som innebærer reduktiv alkylering av et amin med et aldehyd eller keton, utføres reaksjonen hensiktsmessig uten isolering av mellomproduktet, som deretter reduseres ved å anvende eksempelvis natriumborhydrid, eller hydrogen i nærvær av en egnet katalysator.
I en utførelsesform av reduksjonsprosessen kan en forbindelse med formel (I), hvori R4er forskjellig fra gruppen NR^Rg eller acyloksyalkyl fremstilles ved reduksjon av et amid med formel (XII) hvori
a) D representerer R^R^CO (CH2) eller R ^CONR^lk*
D representerer -CHjNH- og D representerer R^;
eller, mere spesielt
b) Da representerer R-jR^Alk*Db representerer -CONH-
og Dc representerer R4; hvor p og R<a>^er som definert
ovenfor* med et egnet reduksjonsmiddel som for eksempel litiumaluminiumhydrid eller et aluminiumhydrid i et løsningsmiddel som for eksempel tetrahydrofuran*dioksan eller dietyleter.
I en ytterligere utførelsesform av reduksjonsprosessen kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved reduksjon av et imin med formel (XII) hvori
a) Da representerer en aralkylidenaminoalkyl-gruppe, b c
D representerer -CI^NH- og D representerer R4;
eller mere spesielt
b) D a representerer R^I^NAlk, D b representerer
-CH=N- og D° representerer R^; med et egnet reduksjonsmiddel som for eksempel et metallhydrid, for eksempel et alkali^eller jordalkali-metallborhydrid, som for eksempel natriumborhydrid, i et løsningsmiddel som for eksempel en alkanol, for eksempel metanol eller etanol, eller aluminiumhydrid eller litiumaluminiumhydrid i et løsningsmiddel, som for eksempel tetrahydrofuran eller dioksan. Iminet (XII) kan også reduseres med hydrogen og en egnet metallkatalysator, som for eksempel platina, i et løsningsmiddel som for eksempel en alkanol, for eksempel metanol eller etanol.
I den ovenstående fremgangsmåte anvendes fortrinnsvis et borhydrid som reduksjonsmiddel når det skai fremstilles forbindelser hvor R4er gruppen NR^Rg.
Den fremgangsmåte som innbefatter reduktiv alkylering av et amin med et aldehyd eller keton for å gi forbindelsene med formel (I) uten isolering av noen mellomprodukter, er også en del av denne utførelsesform. Forbindelser med formel (I) hvori Alk representerer CH9kan således eksempelvis fremstilles fra forbindelsen (XII) hvori D representerer CHO, D representerer -CI^NH- pg D c representerer R4»ved reaksjon med ammoniakk eller et amin R^ R^ SSB. i et løsningsmiddel*for eksempel tetrahydrofuran eller en alkanol som for eksempel etanol eller metanol*fulgt av reduksjon, for eksempel med et hydrid som reduksjonsmiddel som for eksempel et alkali- eller jordalkali-metallborhydrid, for eksempel natriumborhydrid*eller aluminiumhydrid eller litiumaluminiumhydrid eller med hydrogen og en metallkatalysator*for eksempel palladium eller platina.
I en annen utførelsesform av reduksjonsprosessen kan en forbindelse med formel (I), hvori R4representerer en hydroksyalkylgruppe fremstilles fra en forbindelse med formel (XII) hvori D er en gruppe som kan reduseres til en hydroksyalkyl-gruppe, for eksempel en ester, et aldehyd eller et keton*D er<R>1R2NAlk og Dh er -CH2NH-?. En forbindelse med formel (XII) hvori D har betydningen (CH2) q_jLC02R12 kan s^ledes reduseres ved bruk av eksempelvis litiumaluminiumhydrid for å gi en forbindelse med formel (I), hvori R4er gruppen - (CH2) ^CE^OH.Forbindelser med formel (XII) hvori Dc har betydningen (CH2^q-l CH§ eller (CH2) rC0R^2 kan re<*useres ve<a brulc av eksempelvis natriumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid for å gi en forbindelse med formel (I), hvori R4er gruppen (CH2)^jCH^OH eller (CH2)rCHOHR12 hvor q, r og R^2er som definert ovenfor.
I visse tilfeller er det hensiktsmessig å redusere eksem-ci Id c
pelvis mere enn en av gruppene D , D og D samtidig. Forbindelser med formel (XII) hvori Dc representerer (CH2) q_ic$2R12
og Db er gruppen -CONH- og Da er R^I^NAlk kan således eksempelvis reduseres ved for eksempel å bruke litiumaluminiumhydrid for å gi forbindelser med formel (I) i hvilken R4er gruppen (CH0) OH hvor q er som definert ovenfor.
Amider og iminer med formel (XII) hvor D er -CONH- eller
-CH=N-, D 3. er RjR2NAlk og D C er R4eller en gruppe som kan» omdannes dertil, kan fremstilles ved reaksjonen mellom et akti-
vert derivat av en karboksylsyre eller aldehyd (XIII):
hvor G er C02H eller CHO respektive, og det passende aminotriazolet (XIV):
hvor U er NH2og R4er som definert i formel (I) eller er en gruppe som kan omdannes dertil*ved å bruke metoder som er analoge med de som er beskrevet i GB patent 2.023.133. A.
Aldehyder og karboksylsyrer med formel (XIII) kan fremstilles fra et passende startmateriale (XV):
hvori X er forskjellig fra CH2«
En forbindelse R^R^AlkQOH kan således eksempelvis behandles med et halogenalkyl-nitril Hal (CH2) ^^GN i et løsnings-middel som for eksempel dimetylformamid og i nærvær av en base, for eksempel natriumhydrid, for å gi den tilsvarende forbindelse RjRjNAlkQO (CH2) m_iCN. Etterfølgende reduksjon ved bruk av eksempelvis hydrogen i nærvær av Raney-nikkel gir det tilsvarende aldehyd, som hensiktsmessig kan isoleres som dets semikarbazon. Det ønskede aldehyd (XIII) kan så fremstilles ved behandling med saltsyre og vandig formaldehyd.
Alternativt gir behandling av forbindelsen Rjf^NAlkQOH med en alkyl-halogenester Hal(CH2)m_jC02Alk esteren RnR_NAlkQO(CH_) ,C0oAlk, som så kan hydrolyseres (for eksem-12i. m—i /
pel ved å anvende kaliumhydroksyd i vandig etanol) for å gi den tilsvarende karboksylsyre (XIII).
Triazolen (XIV) kan fremstilles ved hjelp av standardmetoder som for eksempel de som er beskrevet av F. Kurzer og L.E.A. Godfrey, Angew. Chem. International Edition 2, 459-476 (1963) og K.T. Potts, Chem. Reviews 61, 87 (1961).
Forbindelsene med formel (XII) hvori Da representerer b c R^I^NCO (CH2)p eller CHO, D representerer -CH2NH og D representerer R^kan fremstilles fra et amin med formel (XVI):
hvori W representerer gruppen R^R2NCO(CH2) eller en beskyttet aldehyd-gruppe, for eksempel en cyklisk ketal som for eksempel en etylenketal, ved hjelp av metoder som er analoge med de som allerede er beskrevet for fremstilling av de tilsvarende forbindelser med formel (I).
Forbindelsene med formel (XII) hvori Da har betydningen R jCONR2Alk- kan fremstilles ved å behandle tilsvarende forbindelser, hvori Da er HNR-Alk- med et aktivert derivat av den passende syren R^CC^H.
Forbindelser med formel (XII) hvori Da er aralkylidenaminoalkyl kan fremstilles fra det tilsvarende amin ved hjelp av standardfremgangsmåter.
Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (XVII)
hvori E representerer (CH2) nX(CH2)mP eller CH2P' hvor P og P'
ér avgående grupper, med et triazol med formelen (XIV),
hvor U representerer amino, HS (CH0) NH eller HO(CH_) NH,
z m 2 ra
og er som definert i formel (I) eller er en gruppe som kan omdannes dertil.
Forbindelser med formel (I) kan således eksempelvis fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (XVII) hvori E representerer (CH2) ^X (CH2) mP og P representerer en avgående gruppe som for eksempel halogen, for eksempel klor eller brom, eller sulfonyloksy, for eksempel mesyloksy eller tosyloksy, med triazolen (XIV) hvori U representerer en amino-gruppe, idet reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel som for eksempel dimetylformamid eller acetonitril.
Forbindelser med formel (I) hvori R4er en sekundær eller tertiær hydroksyalkyl-gruppe kan fremstilles ved å behandle den tilsvarende forbindelse hvor R4er gruppen (CH2)^_^CHO,
(CH2) q_ic02Ri2 eller ^CH2^rC0R12hvori <2' r°9R12'sora tid-ligere definert, med et organometallisk derivat*som for eksemp-efc:©tt Grignardreagens, for eksempel et C^g-alkyl-magnesium-halogenid eller et organolitium-, for eksempel alkyl-litium-reagens*i et egnet løsningsmiddel som for eksempel dietyleter eller tetrahydrofuran.
Mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene med formel (I), hvori R4er en gruppe som kan omdannes til R4som definert i formel (I) omfatter aldehyder, ketoner og estere. Slike mellomprodukter kan fremstilles ved hjelp av metoder som er analoge med de som allerede er beskrevet for fremstilling av forbindelser med formel (I).
Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (XVIII):
hvor enten La er R.R,N og Lb er gruppen (CH~) L<c>eller La er en d b c d<1>
gruppe L, og L er R4hvor L og L er avgående grupper, med en forbindelse som er istand til å erstatte La med R^R2N eHer slik at gruppen Lb omdannes til gruppen R„. Eksempler på den avgående gruppe L omfatter halogen, for eksempel klor eller brom*kvartært ammonium*for eksempel trimetylammonium og eksempler på avgående gruppe L<c>omfatter halogen*for eksempel
klor eller brom.
Den avgående gruppe L cl kan forflyttes ved behandling med et amin R^I^NH for å gi en forbindelse med formel (I) . Den avgående gruppe L<c>kan flyttes ved behandling av forbindelsen med formel (XVIII) med et anion av en passende alkohol eller fenol, for eksempel med alkoksyd, for å gi en forbindelse med formel (I) hvori R4 er en etergruppe, for eksempel alkoksyalkyl.
Forflyttingen av halogenid-ioner med ammoniakk eller et amin kan utføres i fravær eller nærvær av et løsningsmiddel som for eksempel acetonitril. Forflytting med anionet av en passende alkohol eller fenol kan gjennomføres ved behandling med et egnet alkalimetallderivat, for eksempel natrium-metoksyd, i et egnet løsningsmiddel, for eksempel dimetylformamid, eller alko-holen som tilsvarer anionet. Forflytting av en kvartær ammoni-umgruppe kan gjennomføres ved oppvarming med et overskudd av det passende aminet.
Forbindelser med formel (I) hvori R4 har en spesiell betydning*kan omdannes til andre forbindelser ifølge oppfinnelsen ved standardomdannelsesmetoder.
En forbindelse hvori R4er en alkoksyalkyl-gruppe kan således fremstilles ved å behandle en tilsvarende forbindelse med formel (I), hvori R^er en hydroksyalkylgruppe, med eksempelvis et alkylhalogenid i et egnet løsningsmiddel, som for eksempel dimetylformamid i nærvær av en base, for eksempel natriumhydrid.
Forbindelser med formel (I), hvori R^er en acyloksyalkyl-gruppe kan fremstilles ved å behandle den tilsvarende hydroksy-alkylforbindelse med en passende syre, for eksempel eddiksyre eller benzosyre ved forhøyede temperaturer, for eksempel 80-120°C i fravær eller nærvær av et løsningsmiddel som for eksempel toluen.
Forbindelser med formel (I), hvori R4representerer en hydroksyalkyl-gruppe, kan fremstilles ved å fjerne en egnet hydroksyIbeskyttelsesgruppe. Eksempler på slike beskyttede hydroksylgrupper omfatter etere, som for eksempel trialkylsilyl*for eksempel trimetylsilyl, aralkyl som for eksempel benzyl, benzhydryl eller trityl, tetrahydropyranyl eller alkoke-ymetyl*for eksempel metoksyrnetyletere<eller estere av karboksylsyrer som for eksempel alkansyrer*for eksempel maursyre eller eddiksyre, eller aromatiske syrer som for eksempel benzosyre eller aralkansyre, for eksempel fenyleddiksyre eller hal-ogena lkansyr er som for eksempel trifluoreddiksyre eller trik-loppropionsyre.
Beskyttelsesgruppene kan fjernes ved hjelp av konvensjo-nélle metoder, se Protective Groups in Organic Chemistry 1973, utgitt av J.F.W. McOmie. Benzyla og benzhydryl-etergrupper kan eksempelvis fjernes ved katalytisk hydrogenolyse med for eksempel hydrogen og en palladiumkatalysator; trityl-, tetrahydropyranyl-, alkoksymetyl- og trialkylsilyl-etergruppene kan fjernes ved syrehydrolyse. Esterene kan spaltes ved sur eller alkalisk hydrolyse.
Aminotriazolene (III), aminoguanidinene (XI) og forbindelsene med formel (XVII), hvori E representerer (CH0) X(CH0) P kan fremstilles som beskrevet i GB patent 2.023.133A.
Der hvor produktet fra en av de ovennevnte fremgangsmåter er en fri base og det kreves et salt, kan saltet dannes på konvensjonell måte. En generelt hensiktsmessig metode for dannelse av salter er således eksempelvis å blande passende mengder av den fri base og syre i et passende løsningsmiddel, for eksempel en alkohol som for eksempel etanol eller en ester som for eksempel etylacetat.
Oppfinnelsen illustreres ved hjelp av følgende eksempler
og fremstillinger.
I de følgende eksempler er temperaturer angitt i °C. "T.l.c." refererer til tynnsjiktskromatografi utført på sili-siumoksyd ved å anvende, dersom ikke annet er angitt, et av de følgende løsningsmiddelsystemer:
System A metanol: 0,88 ammoniakk (79:1)
System B etylacetat? vann : isopropanol : 0,88
ammoniakk (25:8:15:2)
System C etylacetat : etanol : 0,88 ammoniakk
(20:3.-2)
Preparativ kromatografi ble utført på silisiumdioksyd ved å anvende metanol som elueringsmiddel dersom ikke annet er angitt.
Fremstilling 1.
a) 4-13-( 1- piperidinylmetyl) fenoksylbutanal 4-L3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy^ butannitril
En blanding av natriumhydrid (1, 5g) og 3-(1-piperidinylmetyl) fenol (11,2g) i dimetylformamid (60 ral) ble omrørt ved romstemperatur i 5 timer. 4-Brombutan-nitril (9, Og) ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt i ytterligere 24 timer. Blandingen ble helt på is og ekstrahert med etylacetat som ble vasket med vann og saltløsning, og destillert for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (14,78g) kp. 200°, 0.08 mm;
tic system A R^ 0,8.
4- E3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksylbutanal- semicarbazon En løsning av 4-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksyjbutannitril (51,6g), natriumacetat (73,8g) og semikarbazid-hydroklorid (77,6g) i 50%-ig vandig etanol ( 1 1) ble hydrogenert over Ran-eynikkel (50g). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble delvis fordampet, gjort basisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble inndampet for å etterlate en olje som ble renset ved kolpnnekroma-tografi for å gi tittelforbindelsen som en blekt gul olje (48,6g); tic System B, Rf 0,8.
4- C3- f( l- piperidinylmethyl) fenoksyJbutanal 4-13-(1-piperidinylmethyl)phenoxylbutana1-eemikarbazone (9,43g) og 37%-ig formaldehyd (80 ml) i 2n saltsyre (80 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 2,5 timer og så fortynnet med vann. Løsningen ble gjort basisk med natriumkarbonat og ekstrahert med eter. Den organiske ekstrakt ble vasket med salt-løsning, og destillert for å gi tittelforbindelsen som en far-geløs olje (5,59g), kp. 150°, 0,06 mm; tic System A, Rf 0,59.
Fremstilling 2.
4-^3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy^ butansyre Etyl 4- 1- 3- ( 1- piperidinylmetyl) fenoksy^ butanoat
En blanding av 3-(1-piperidinylmetyl)fenol (11*2g), natriumhydrid (1*5g) og etyl-4-brombutyrat (11,7g) i dimetylforma mid (60 ml) ble omrørt ved 25° i 20 timer. Blandingen ble helt på is (300g) og ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De kombinérte ekstrakter ble destillert for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (16,9g), kp. 250°, 0,1 mm; tic System B, 0,9.
4- f3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksyjbutansyre
En løsning av etyl-4-[" 3-(1-piperidinylmetyl) fenoksy2-butanoat (6,lg) og kaliumhydroksyd (6,Og) i etanol (50 ml) og vann (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 0,5 time. Den avkjølte løsning ble nøytralisert til pH 7 med 5n saltsyre, og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble opp-løst i etanol (100 ml), filtrert og filtratet ble inndampet slik at det ble igjen en rest som ble omkrystallisert fra en blanding av metanol og eter for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, krystallisk faststoff (4,91 g), smp. 73,5°; tic System B, Rf 0,3.
Fremstilling 3.
Metyl- 5- amino- l- metyl- lH- l, 2, 4- triazol- 3- karboksylate.
En omrørt suspensjon av 5-amino-l-metyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboksylsyre (9,'10 g) i metanol (100 ml) ble mettet med tørt hydrogenklorid, og oppvarmet under tilbakeløp i 4,5 timer. Den avkjølte løsningen ble delvis inndampet, fortynnet med vann (100 ml) og pH ble justert til 7 méd kaliumkarbonat. Løs-ningen ble filtrert, og filtratet delvis inndampet for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (4,60 g), smp. 190-1°; tic System B, R^. 0,6.
Fremstilling 4.
3- L3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksylpropansyre 3- C3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksyjpropannitril En løsning av 3-(l-piperidinylmetyl)fenol (26 g), akryl-nitril (100 ml) og benzyltrimetylammoniumhydroksyd (40%-ig me-tanolisk løsning, 5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 40 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum, fortynnet med eter (300 ml) og filtrert. Filtratet ble vasket med 2n natriumhydroksyd, vann og destillert for å gi tittelforbindelsen som en
fargeløs olje (17,5 g), kp. 170°, 0,07 mm; tic System B, Rf 0,8.
3-f 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy] propionsyre
En løsning av 3-£3-(1-piperidinylmetyl)fenoksyjpropannitril (1,5 g) i 2n svovelsyre (llfi ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 72 timer. Den avkjølte løsningens pH ble justert til 7 og suspensjonen ble behandlet med etanol, filtrert og inndampet til tørrhet.' Den resulterende rest ble ekstrahert med varra etanol. Eter ble tilsatt til den avkjølte ekstrakt for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (12 g),
smp. 178,5-179,5°; tic System B, Rf 0,4.
Fremstilling 5.
a) Metyl N-f 2- ( acetyloksy) acetyU- l- metyl- 2-fenylmetylen) hydrazinkarboksimidotioat
Metyl- l- metyl- 2-( fenylmetylen) hydrazin-karboksimidotioat- hydrojodid
En blanding av dimetyl-ditiokarbamat-hydrojodid (10 g) og 1-mety1-2-(fenylmetylen)hydrazin (5vi4 g) ble oppvarmet ved 60° under vannpumpetrykk i 1 time. Residuet ble utgnidd med varm etylacetat (20 ml) for å gi tittelforbindelsen (1,3 g) som et gult faststoff, smp. 183,4°; tic system A, R^ 0,75.
Metyl N- C2-( acetyloksy) acetyll- l- metyl- 2-( fenylmetylen) hydrazinkarboksimidotioat
Metyl-l-metyl-2-(f enylmetylen) hydrazin-karboksimidotioat-' hydrojodid (1,34 g) ble oppløst i mettet kaliumkarbonatløsning og ekstrahert med eter. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket og inndampet for å gi et hvitaktig faststoff som ble oppløst i aceton (25 ral) og behandlet med kaliumkarbonat (1,lg) fulgt av (acetyloksy)acetyl-klorid (0,85 g). Suspensjonen ble omrørt ved romstemperatur i 2 timer og inndampet i vakuum. Residuet ble suspendert i vann (50 ml) og filtrert for å gi tittelforbindelsen (1,01 g) som ble omkrystallisert fra etanol, smp. 115-117°.
Følgende forbindelse ble på liknende måte fremstilt fra tilsvarende metyl-l-alkyl-2-(fenylmetylen)hydrazinkarbokimido-tioat-hydrojodid (A) og det tilsvarande syreklorid. b) A(3,4 g) og fenylacetylklorid (1,6 g) ga metyl-l-metyl-N-fenyl-acetyl-2-(fenylmetylen)hydrazinkarboksimido-tioat (1,3 g),
smp- 147-8°; tic. Silisiumdioksyd; etylacetat, R^0,75.
Fremstilling 6.
Ved å følge fremgangsmåten fra fremstilling 5 oppnåddes fra mety1-1-mety1-2-(fenylmetylen)hydrazinkarboksimidotioat (20 g) og etylmalonylklorid (12 g) etyl-3-£fpL-mety 1-2- (f enylmetylen) hydrazino^(metyltio)metylen^aminq]-3-oksopropanoat
(5,6 g), smp. 74-5°, N.m.r. (CDCl-j) 2,2,s(lH); 2,2-2,4, m, (2H) 7
2,5-2,7,m, (3H); 5,82,q, (2H) ; 6,49,s,(2H); 6,52,s, (3H) ; 7,6,s, (3H) ; 8,73, t, (3H) .
Fremstilling 7.
Følgende forbindelse ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 11.
3-C3-(1-piperidinylmetyl)fenoksyjpropanamin (3,61 g) og etyl-3- [[[l-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazino/(metyltio)metylen3~ amino]-3-oksopropanoat (4,7 g) ga etyl-3- tttl_metyl~2-(fenylmetylen) hydrazino^ [U3-C3- (1-piperidinylmetyl) fenoksyjpropyll ~ aminoJmetylen]amino]-3-oksopropanpat (7,3 g).
t.l.c. System A, R^0,65.
Ovenstående etylester (1,84 g) ble surgjort for å gi etyl-* l-metyl-5- [£3-£ 3- (1-piperidinylmetyl) f enoksyTjprppyll åmino^.-rlH-1,2,4-triazol-3-acetat (0,5 g)
N.m.r. (CDC13) 2,77,t, (1H) ; 3-3,3,m, (3H) ; 5,4, t, (1H) ; 5,8,q, -2(H); 5,9,t, (2H); 6, 3-6, 6, 3x s+q, (9H) ; 7,6,m, (4H); 8,5,m, (6H);
8,2,t, (3H) . T.l.c. System A, Rf 0>63«
Fremstilling 8.
5- Ct3- ( 3- Formylfenoksy) propyl3aminoJ- l- metyl-1H- 1* 2, 4- triazol- 3- metanol
N' - 12- 1 ( Acetyloksy) acetyl3- N' - C3- h - ( 1, 3-. dioksolan-2- yp fenoksy3propylH- l- methyl- 2-( fenylmetylen)-^ hydrazin- karboksimidamid
En blanding av 3-£3- (1, 3-dioksolan-2-yl) fenoksy^Jpropan-amin (2,9 g) og metyl-N-£2-(acetyloksy)acetyrj-l-metyl-2-(fenyl-metylen)hydrazinkarboksimidotioat (4 g) ble oppvarmet ved 60 ounder vannpumpevakuum i 3 timer for å gi et glass som ble utgnidd med eter for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (5,39 g), smp. 78-80°, t.l.c. silisiumdioksyd, metanol, Rf 0,8.
5-[[3-( 3- Formylfenoksy) propyljaminoJ- l- metyl- lH-1, 2, 4- triazol- 3- metanol
En suspensjon av N'-t2-£ (acetoksy) acetyl^j-N'-{^3-[[3-(1,3-dioksolan-2-yl)fenoksy3propyl]-l-metyl-2-(fenylmetylen) hydrazin-karboksimidamid (5 g) i 2n saltsyre (100 ml) og etanol (25 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 16 timer. Løsningen ble nøytralisert til pH 7 med kaliumkarbonat, behandlet med kaliumhydroksyd (1,7 g), fortynnet med etanol (50 ml) og om-rørt i ytterligere 15 minutter. Løsningens pH ble justert til 7 med 2n saltsyre og løsningsmidlet ble delvis inndampet for å etterlate en vandig løsning som ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket og inndampet for å gi tittelforbindelsen som et skum (2,63 g), t.l.c. silisiumdioksyd, etylacetat:metanol, 2:1, R_ 0,5. nmr. (CDC13) 0,00, s, (1H); 2, 5-2,9,m, (4H); 5,4, t, (1H) ; 6,4,q, (2H); 6, 50, s, (3H) ; 7,85, m, (2H) .
Eksempel , 1.
a) N- C4- I3- I ( dimetylamino) metyl Ztf enoksyJbutylH-3- fenylmetyl- lH- l, 2, 4- triazol- 5- amin
En løsning av 4-|_3-C(dimetylamino)metyl3):enoksy3putanal (0,5 g) og 3-fenyl-metyl-lH-l,2,4-triazol-5-amin (0,39 g) i tørt toluen (60 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og erstattet med metanol (50 ml). Natriumborhydrid (0,4 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 20° i 2 timer. Metanolen ble fordampet og residuet fordelt mellom vann og etylacetat. Den organiske ekstrakt ble fordampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi for å gi tittelforbindelsen, som krystalliserte fra en blanding av etylacetat og cykloheksan som lysegule krystaller (0,09 g),
smp. 131-3°; tic System A, Rf 0,6.
Følgende forbindelse ble fremstilt på liknende måte fra passende aldehyd og aminotriazol: b) 4-Q3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy^butanal (0, 5 g), 3-fenyl-metyl-lH-1,2,4-triazol-5-amin (0,33 g) og natriumborhydrid (0,4 g) ga 3-fenylmetyl-B-p4-f3- (l^pipéf idjnylraetyl) f eholc}sy] butyrJ-lH-1,2,4-triazol-5-amin (0,16 g) , smp. 145-6°, tic. System A, Rf 0, 6.
Eksempel 2.
5-[ 4- f 3- ( 1- piperidinylmetyl) f enoksylbutylil amino- lH- 1, 2, 4- triazol- 3- metanol
Etyll5- C4- C3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy3 I rbui^ jLlamino- lH- l, 2 , 4- triazol- 3- karboksylat Metyl-5-amino-lH-l,2,4-triazol-3-karboksylat. (0,568 g) og 4-f3-(1-piperidinylmetyl)fenoksyjbutanal i etanol (40 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Den avkjølte reaksjons-blanding ble behandlet med natriumborhydrid (0,4)gfrgog comrørt ved romstemperatur i 15 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet ble oppløst i 2n saltsyre som ble vasket med etyl-acetat, gjort basisk med natriumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble inndampet for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff som ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og etanol (1:1)
(0,5 g), smp. 170-1°, spaltn; tic System B, Rf 0,8.
5- f4- 13- ( 1- piperidinylmetyl) fenoksyjbutylj amino- lH- 1, 2, 4- triazol- 3- metanol
En blanding av etyl-5- C4-C3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]-butyl3amino-lH-l,2,4-triazol-3-karboksylat (0,3 g) og litiumaluminiumhydrid (0,1 g) i tetrahydrofuran (50 ml) bie omrørt ved romstemperatur i 0,5 time og så bråkjølt med vann. Faststo stoffet ble frafiltrert og vasket med metanol. Filtratet og vaskeløsningene ble inndampet for å etterlate en rest som ble ekstrahert med varm etylacetat. Inndamping av ekstrakten ga en olje som ble fast. Den ble krystallisert fra etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (0,094 g), smp. 127-:8°, spaltn., tel System B, Rf 0,7.
Eksempel 3.
l- faetyl- 5- Dt4- t 3- ( 1- piperidinylmetyl) fenoksy^} butyl|] amino3- lH- l, 2, 4- triazol- 3- metanol Metyl- l- metyl- 5- CCl- okso- 4- C3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksyjbutyljaminoj- lH- 1, 2 , 4- triazol-- 3- karboksylat
En løsning av 4-t3-(1-piperidinylmetyl)fenoksyjbutansyre (2,77 g), tionylklorid (2,5 mi) og dimetylformamid (6 dråper)
i metylenklorid (80 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 2 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum. Det resulterende faststoff ble oppløst i dimetylformamid (50 ml) og behandlet med metyl-5-amino-l-metyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboksylat
(1,56 g). Etter 18 timer ved romstemperatur ble blandingen inndampet i vakuum og residuet ble oppløst i vann. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann og inndampet i vakuum. Det resulterende faststoff ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og cykloheksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (2,0 g), smp. 108-10 o, tic System B, Rf 0,7. 1
l- MetyJL- 5— tt4- C3- ( 1- pipéridinylmetyl) fenoksyH butylJaminoll- lH- 1, 2, 4- triazol- 3- metanol
En suspensjon av metyl-l-raetyl-5-(Ltl-okso-4-C3- (1-piperidinylmetyl) fenoksyJbutylJaminoJ-lH-l,2,4-triazol-3-karboksylat (1,25 g) og litiumaluminiumhydrid (1,0 g) i tetrahydrofuran (30 ml) ble omrørt under nitrogen ved romstemperatur i 5 timer, avkjølt til 0° og tilsatt vann. Blandingen ble fortynnet med
etylacetat, filtrert og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert for å gi en olje, som krystalliserte ved utgnidning med eter for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,33 g), smp. 84-5°, tic System B, Rf 0,6.
Eksempel 4.
l- metyl- 5- - ( 1- piperidinylmetyl) fenoksyj propyllaminol- lH- l, 2, 4- triazol- 3- metanol
En omrørt suspensjon av 3-[3-(1-piperidinylmetyl)-fenoksyJ propansyre (1,84 g) i metylenklorid (50 ml) og dimetylformamid (5 dråper) ble behandlet med tionylklorid (2,0 ml). Løsningen ble holdt i 2 timer ved romstemperatur og så inndampet i vakuum. Det oljeaktige produktet ble oppløst i dimetylformamid (50 ml) og behandlet med metyl-5-amino-l-metyl-lH-l,2, 4-triazol-3-karboksylat (1,09 g). Reaksjonsblandingen ble om-rørt ved romstemperatur i 16 timer, inndampet i vakuum, residuet ble oppløst i 8%-ig natriumbiT^rbpna€-Jl^sning* pg, zvåsketsaéd etylacetat. De organiske ekstraktene ble vasket med vann og inndampet i vakuum for å gi metyl-l-metyl-5-(Xl-okso-4-[3- (1-piperidinylmetyl)fenoksy^propyl]amino]-lH-l,2,4-triazol-3-karboksylat som en olje (0,832 g), som ble oppløst i tetrahydrofuran (30 ml) og behandlet med litiumaluminiumhydrid (0,6 g) ved 0°. Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 6 timer, så bråkjølt med vann, fortynnet med etylacetat og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum for å gi eri olje (0,586 g), som ble renset ved kolonnekromatografi for å gi en olje, som ved utgnidning med eter ga tittelforbindelsen i form av hvite krystaller (0,136 mg), smp. 118-9°, tic Systera B, Rf 0*7.
Eksempel 5.
a) Etyl- l- metyl- 5- tX3- 13-( N, N- dimetylaminometyl) fenbksylpropyl3arainoj- lH- l, 2, 4- triazol- 3- karbamat-tartrat
En løsning av etylklorformiat (0,6 ml) og 1-metyl-N 5 -1r3-l_3- (N,N-dimetylaminometyl) fenoksyJpropyl]-lH-l, 2,4-triazol-3, 5-diamin (2,0 g) i tørt dimetylformamid (30 ml) ble omrørt ved 25° i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble inndampet for å gi en gul olje som ble utgnidd med en blanding av eter, etylacetat og petroleter (kp. 60-80°). Uløselig materiale ble frafiltrert og restoljen oppløst i etylacetat. En mettet løs-ning av vinsyre i etylacetat ble tilsatt inntil det ikke ble dammet mere bunnfall for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0*88 g)*smp. 110-115°*tic System A, Rf 0,61.
b) På liknende måte ble det fra 1-metyl-N<5->[3-p3-(1-piperidinyl-metyl)fenoksylpropylJ-lH-l*2,4-triazol-3,5-diamin (5 g)
09
og etylklorformiat (1,56 g) fremstilt etyl-tl-metyl-5-£[3£3-(1-piperidinylmetyl) -fenoksy^propyl^amino^J-lH-l, 2,4-triazol-3-yl]karbamat-tartrat (0,85 g), smp. 82°, N.m.r. (D20) 2,51,m, (lH); 2, (1H) ; 2,7-3,l,m, (3H) ; 5,42,s, (2H); 5, 5-6, m, (6H) ; 6, 3-6,7, m+s,
(7H) ; 6, 8-7, 3,m, (2H) 7, 6-8, 6,m, (8H) ; 8,71,t, (3H).
Eksempel 6.
a) N-pa- tC3- C3- t( dimetylamino) metyljf enoksyjpropylH aminoX- l- metyl- lH- 1, 2, 4- triazol- 3- yl ] acetamid-
tartrat
Eddiksyreanhydrid (0,35 g) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av l-raetyl-N5-£3-pJ-)[ (dimetylaminojmetyl^fenoksy] propyl3-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (A) (1 g) i tørt pyridin og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25° i 12 timer. Løs-ningsmidlet ble fjernet og residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med vandig, mettet natriumkarbonatløsning, tørket og inndampet. Restoljen ble renset ved hjelp av kromatografi og behandlet med en løsning av vinsyre i etylacetat for å gi tittelforbindelsen (1,2 g) , smp. 103-6°, tic. System A, Rf 0,5.
Følgende forbindelser ble fremstilt på liknende måte fra passende diaminer: b) l-metyl-N5-t3-£3- (1-piperidinylmetyl) fenoksy^j propylJ-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (B) (2.5 g) og eddiksyre-anhydrid (0,75 g) ga N-["5-[[3-t3-f (1-piperidinylmetyl) fenoks^propyl^amino^-l-metyl-lH-l, 2,4-triazol-3-yl3acetamid-tartrat (2.7g), smp. 90° (myk-
ner) tic System A,R^ 0,6.
c) Diamin (A) (lg) og benzosyre-anhydrid (0.8g) ga N-
U>- C[-3- Jl3— C(dimetylamino) metyl]fenoksy3propyl3amino]
11-metyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl3benzamid-tartrat
(0.48g), smp. 126-130°. tic System A, Rf 0,47.
d) l-metyl-N<5>-(l2-ttr5-C(dimetylamino)metyl3-4-metyl-2-furanylJmetylltioI|etyl!3-lH-l, 2,4-tria'zol—3, 5-diamin
(0,96 g) og benzosyre-anhydrid (1.0 g) ga N-fl-metyl-5- C£2—Cff-5- [(dimetylamino)metyl3-4-metyl-2-furanyl] metyl3tio]etyl]amino]-lH-l, 2,4-triazol-3-yl]]benzamid
(J0.6 g) . tic System C, Rf 0.42 N.m.r. (CDC13) 0.90,s, (1H); 2.10,m, (2H); 2.5,m, (3H); 4.06,§, (1H); 5.10,t, (1H); 6.43,s, (2H) ; 6.52,s, (3H); 6. 68,s+q, (4H) ; 7.32,t, (2H); 7.82, s, (6H); 8.10,s, (3H)
e) l-metyl-N5-£2-(Xt5-t (dimetylamino)metyl]-2-tienyl] tnétyl^tio^etyl^-lH-l, 2,4-triazol-3* 5-diamin (0, 98 g)
og benzosyre-anhydrid (1.0 g) ga N-tl-metyl-5-ft2-CCt 5~C (dimetylamino) metyl]-2-tienyljmetyljtio^Jetyr] aminoj-1H-1,2,4-£riazol-3-yljbenzamid (0.5 g). tic System C, Rf 0.46 JNvmrr. (CDC13) 1.02,br.s, (1H) ;
2.07,m, (2H); 2.5,m, (3H); 3.30,m, (2H); 5.43,t, (1H) ;
6.18,s, (2H); 6. 5,2s+q, (7H) ; 7.28,t, (2H); 7.77,s, (6H) .
Eksempel 7.
N- C l- metyl- 5- CC3- L 3- ( 1- piperidinylmetyl) f enoksyH propyl] aminoj- 1H- 1, 2, 4- triazol- 3- yljformamid
En blanding av natriumhydrid (0,72 g) og l-metyl-N<5>-[3—
[3- (piperidinylmetyl) fenoksyljpropylH-lH-l, 2,4-triazol-3, 5-diamin (3,44 g) i dimetylformamid (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt i vann (300 ml) og ekstrahert med eter. Inndamping av den organiske ekstrakt ga en gul olje, som ble ekstrahert med kokende cykloheksan (500 ml). Etter hvert som cykloheksanekstrakten avkjøltes, falt det ut en brun olje. Denne olje ble kastet og den overstående løsning ble avkjølt til romstemperatur for å gi tittelforbindelsen, som ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og petroleter (kp. 60-80°) som et lysegult faststoff (0,35 g) smp. 68-75° (spaltning), tic, System C, Rf 0,6.
Eksempel 8.
N- Cl- métyl- 5-[ fe- 1 Cfe- t( dimetylamino) metylH- 2-furanyl^ metyl3tioHetylHamino3- lH- l, 2, 4- triazol
- 3- ylJformamid
En omrørt suspensjon av 1-metyl-N -(dimetylamino)-mety1-2-furanyl]metyl3tioHetyl]-lH-l,2 i4-triazol-3,5-diamin-dihydro-klorid (3,83 g) og kaliumkarbonat (3,04 g) i aceton
(60 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter, og så avkjølt til 5°C. Eddiksyre-maursyre-anhydrid (1,32 g) ble tilsatt og suspensjonen fikk liv å varme seg opp til romstemperatur. Det uorganiske materiale ble avfiltrert og løsningen inndampet for å gi en olje som ble kroraatografert. Den resulterende olje ble oppløst i etylacetat, vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat og inndampet for å gi tittelforbindelsen (0,47 g) som en fargeløs olje. tic System B, Rf 0,61.
Nmr. (CDC13) 0.28 brd, (1H) ; 0.93 d, (1H) ; 3.81, s, (2H) ;
5.25, brt (1H); 6.28, s, (2H) ; 6.47,s, (3H) ; 6.52 s+m, (2H) ;
7.16,t, (2H) ; 7.74,s, (6H) .
Eksempel 9.
N-/l-mety 1-5-^3-/3- ( 1- piperidinylmetyl) fenoksy7 propyl7amino7- lH- 3:> 2, 4- triazol- 3- yl7- 2- furankar-boksamid
a) En løsning av l-metyl-N<5->/!-/!-(1-piperidinylmetyl)fenoksy7-propyl7ilH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (A) (1,0 g) og 2-furankarboksylsyre-klorid (0,42 g) i pyridin (25 ml), ble holdt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Pyridinet ble fordampet i vakuum og residuet ble destillert azeotropisk med toluen for å gi en olje som ble fordelt mellom etylacetat og 2m saltsyre. Den vandige ekstraktens pH ble justert til 9 og den ble ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble inndampet for å gi en gummi som ble kromatografert på silisiumdioksyd ved bruk av etylacetatimetanol (9:1) for å gi tittelforbindelsen (0,30 g) som et flassaktig faststoff. Tic System B, Rf 0,57. Nmr (CDC13)
1.5,brs, (1H) ; 2.53,m, (1H) ; 2.75,t+m, (2H) ; 3. 0-3. 3, m, (3H) ; 3. 5, dd (1H) ; 5.31,t, (1H) j 5.92,t, (2H) ; 6.42,q, (2H); 6. 50, s, (3H) ; 6.59,s, (3H); 7.6,brs, (4H) ; 7.9,m, (2H) ; 8.5,m, (6H) .
b) På liknende måte:
Diamin (A) (1 g) og 3-pyridinlharboksylsyre, klorid-hydroklorid
(0.57 g) ga N-/l-metyl-5-/^3-/3-(1-piperidinylmetyl)fenoks^7propyl7amino7-lH-l,2,4-triazol-3-yl7-3-pyridinkarboksamid (0.98 g). tic System B, Rf 0,64. Nmr (CDC13) 0.85,d, (1H); 1.07,brs, (1H); 1.22, dd, (1H) ; 1.78,m, (1H) ; 2.62,q, (1H) ; 2.77, t, (1H); 3. 0-3.3,m, (3H) ; 5.35,t, (1H) ; 5.92,t, (2H) ;
6.48,s, (3H); 6. 50,m, (2H); 6.55,s, (2H); 7. 5-7.7,m,
(4H); 7.90^, (2H) ; 8. 3-8. 6,m, (6H) .
Følgende forbindelse ble fremstilt på liknende måte fra passende aminotriazol og syreklorid: c) Triazolen (A) (2.00 g) og 4-metoksybenzosyre-klorid (1.10 g) ga 4-metoksy-N-/I-raetyl-5-/73-£3-(1-piperidinylmetyl)
fenoksy7propyl7amino7-lH-l,2,4-triazol-3-yl7benzamid (2.00 g), smp. 93.5-97° tic. System B, Rf 0*78
Funnet: C å 65.0; H, 7.0;N.17.0;
C2l34N6°3<k>5ever: c>65.2; H, 7.1;N,17.5%
Eksempel 10.
5-/ 73-/ 3$( 1- piperidinylmetyl) fenoksy7propvl7 amino7- lH- l, 2, 4- triazol- 3- on
En løsning av 3-/3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy/-propanarain (1,76 g) i tetrahydrofuran (70 ml) ble behandlet med dimetyl-N-metoksy-karbonylkarbonimidoditioat (1,27 g) ved romstemperatur, og blandingen ble omrørt i 6 timer. Hydrazin-hydrat (2 g) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Løsningen ble inndampet, og residuet ble kromatografert for å gi tittelforbindelsen (250 mg) som en fargeløs olje. Tic. Systera B, Rf 0,5. Nmr. (D20) 2.5,t, (1H) ; 2.8-3.0,m, (3H) ; 5.72, s, (1H) ; 5.8,t, (3H) ; 6. 5,m, (2H) ; 6.65,t, (2H) ; 7. 05,br.t, (2H); 7.7-8.6,m, (8H) .
Eksempel 11.
l- metyl- S- fenylmetyl- N-^ S-^ S- ( 1- piperidinyl- raetyl) fenoksy7propyl7- lH- l, 2, 4- triazol- 5- aarin- tartrat N-^ X- metyl- 2- ( fenylmetylen) hydrazino7(/^ 3-)/ 3"- (1-piperi dinyImety1) fenoksY7propyl7amino7metylen/ benzenacetamid
En blanding av 3-/3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy/-propan-amin (0* 38 g) og metyl- 1-metyl-N-fenylacetyl-?2- (fenylmetylen) hydrazin-karboksomidotioat (0,5 g) ble oppvarmet ved 50° under vannpumpevakuum i 4 timer. Residuet ble oppløst i cykloheksan (20 ml) og petroleter (kp. 60-80°) ble tilsatt. Bunnfallet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet for å gi tittelforbindelsen (0,65 g) som en fargeløs olje. Tic. System A, Rf 0,7.
1- metyl- S- fenylmetyl- N-,/!-^- ( 1- piperidinylmetyl) fenoksy7propyl7- lH- l, 2, 4- triazol- 5- amin
En løsning av N-/7I-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazino7-/73-/3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy7propyl7amino7metylen7benzenacetamid (0,65 g) i aceton (50 ml) ble surgjort til pH 1 med 2n saltsyre og oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Løsningen ble vasket med etyl-acetat, gjort basisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket og inndampet for å gi en rest som ble renset ved kolonnekromatografi. Den resulterende olje (0,4 g) ble opp-løst i etylacetat (10 ml), og en løsning av vinsyre (125 mg) i etylacetat (50 ml) ble tilsatt for å gi tittelforbindelsen (0,42 g) som et hvitt pulver.
tic. System A, Rf 0,65 N.m.r. (CDC13) (free base) 2.6-3.0,m, (6H); 3.0-3.4,m, (3H) ; 5.65,t, (1H) ; 5.95,t, (2H) 6.12,s,
(2H); 6.47,q, (2H) ; 6.57,brs, (5H) ; 7.67,m, (4H) ,- 7.93,m, (2H) ; 8. 3-8. 6,m, (6H) .
Eksempel 12.
S-^^- Z^ S-^ ldimetylamino) metyl7- 2- furanyl7 metyl7tio7etyl7amino7- l- metyl- lH- l, 2, 4- triazol-3- metanol
2- ( Acetyloksy) - N-(/ 7?2*-/ 77B-(/ 7dimetylamino) metyl7-2- furanyl7metyl7tio7etyl7amino7(/ l- metyl ( 2- f enylmetylen) hydrazino7metylen7acetamid
En blanding av metyl-N-^2-(acetyloksy)acetyl7-l-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazinkarboksimidotioat (0,92 g) og 5^712-aminoetyl)-tio7metyl7-N,N-dimetyl-2-furanmetanamin (0,64 g) i acetonitril (5 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 3 timer. Løsningen ble inndampet i vakuum. Den oljeaktige resten ble suspendert i eter (20 ml), filtrert og det faststoff som ut-krystalliserte ble oppsamlet for å gi tittelforbindelsen (0,c5)
(0,8 g)> smp. 78-80°, Tic, System A*Rf 0;65.
5-^ 2*-^^ 5-^ 7dimetylamino) metyl7- 2- furanyl7 metyl7tio7etyl7amino7- l- metyl- lH- l, 2, 4- triazol-3- metanol
En løsning av 2- (acetyloksy) -N-/772-/775-/7dirnetylamino) - raetyl7-2-furanyl7metyl7tio7etyl7amino7-/l-metyl-2-(fenylmetylen) hydrazino7metylen7acetamid (0,74 g) i 2n saltsyre ble oppvarmet ved 98-100° i 1 time. Vann (5 ml) ble tilsatt til den avkjølte løsningen som ble vasket med etylacetat. Den vandige fraksjon ble gjort alkalisk med natriumkarbonat og løsningen ble inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble suspendert
i etylacetat (20 ml), overskudd av vannfritt natriumkarbonat
og avfargningskull ble tilsatt. Suspensjonen ble kokt i 10 minutter, avkjølt, filtrert og filtratet ble inndampet i vakuum. Restoljen ble kromatografert på silisiumdioksyd ved å bruke metanol: 0,88 ammoniakk, (79:1), som en lysebrun olje-Tlc. System A, Rf 0, 6.
N.m.r. (CDC13) 3.92,s, (2H); 5.18, t, 5. 32,brs, 5.49,s, (4H); 6.33,s, (2H); 6. 51, s, 6. 61, s+q, (7H) ; 7.23,t, (2H); 7.78,s, (6H).
Eksempel 13.
1-mety1-5-^7^-^3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy7 butyl7amino7- lH- l, 2, 4- triazol- 3- metanol- acetat
En løsning av 1-metyl-5-^73-/3-(1-piperidinylmetyl) fenoksy7-butyl7amino7-lH-l, 2,4-triazol-3-metanol (100 mg) i iseddik (5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd méd eter for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (97 mg), smp. 119-20°. Tic. System B, Rf 0,8.
Eksempel 14.
3- Metoksymetyl- l- metyl- 5-/ 73-/ 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy7butyl7amino7- lH- l, 2, 4- triazol
En løsning av 1-mety1-3-/73-/3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy7butyl7amino7-lH-l,2,4-triazol-3-metanol (149 mg) og tionylklorid (3 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 0,5 time og inndampet. Residuet ble oppløst i metanol (5 ml) og tilsatt til en løsning av natriumhydrid (200 mg) i metanol (5 ml). Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 18 timer, inndampet og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. De organiske ekstraktene ble tørket og inndampet for å gi en olje som ble kromatografert på silisiumdioksyd ved å bruke etylacetat: isopropanol:vann:0,88 ammoniakk (25:15:8:2), for å gi tittelforbindelsen (108 mg).
tic. System B, Rf 0, 6. N.M.R. (CDC13) 2.8,t, (1H) ; 3.0-3.3, m, (4H); 5.67,s, (2H); 05.72, t, (1H); 6. 00, br. t, (2H) ; 6.3-6.6,m, (10H); 7.6,m, (4H); 8. 0-8^7, m, (lOH) : Eksempel 15.
1- metyl- N-/ 73-/ 32( 1- piperidinylmetyl) fenoksy7propyl7 amino7- lH- l, 2, 4- triazol- 3- etanol- tartrat- salt
En suspensjon av etyl-l-metyl-5-/73-/3-(1-piperidinylmetyl) fenoksy7propyl7amino7-lH-l,2,4-triazol-3-acetat (0,3 g)
og litiumaluminiumhydrid (100 mg) i tetrahydrofuran (50 ml) ble omrørt ved 25° under nitrogen i 24 timer. Blandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble inndampet og residuet ble kromatografert for å gi en lysegul olje som løste seg i kokende cykloheksan. Den varme løsningen ble tillatt å avkjøle seg til romstemperatur, og oljen som falt ut ble behandlet med en mettet løsning av (d)-vinsyre i etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (80 mg).
N.m.r. (free base) (CDC13); 2.8,t, (1H) ; 3-3.3,m, (3H) ; 5.3,t, (1H); 5.9,t, (2H); 6.13, t, (2H) ; 6. 0, br, s, (1H) ; 6.4,q, (2H); 6.52,s, (3H)* 6.57,s, (2H); 7.2,t, (2H); 7.65,m, (4H); 7.88,m,
(2H) ; 8.5,m, (6H) T.l.c. System A Rf 0,55
Eksempel 16.
a) 5-^ 2-/ 775-^ 7dimetylamino) metyl7- 2- rtienyl7metyl7tio7etvl7-1- metyl- 3- fenylmetyl- lH- l, 2, 4- triazol- 5- amin
2- ( fenyl)- N/ 77S-/ 77B-/ 7dimetylamino) metyl7- 2-tienyl7metyl7tio7etyl7amino7^ 1- metyl- 2-( fenyl-.
metylen) hydra zino7metylen7acetamid
En blanding av 5-/773-(amino)etyl7tio7metyl7-N,N-dimetyl-2- tiofen-metanamin(C) (1,0 g) og metyl-l-metyl-N-fenylacetyl- 2-(fenylmetylen)hydrazinkarboksimidotioat (A) (1,42 g) ble oppvarmet ved 60° under vannpumpe-vakuum i 3 timer for å gi tittelforbindelsen (1,9 g) som en fargeløs olje.
T.l.c. System A, Rf 0,61.
5-^ 2-^ 75-/ 7dimetvlamino) metvl7- 2- tienvl7metvl7tio7etyl7- l-metyl- 3- fenylmetyl- lH- l, 2, 4- triazol- 5- amin
2N saltsyre (5 ml) ble tilsatt til en løsning av 2-(fenyl)-N-272-/775-/Tdimetylamino)metyl7-2-tienyl7metyl7tio7etyl7 amino7-/I-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazino7metylen7acetamid (1,9 g) i toluen og blandingen ble oppvarmet på dampbad i 30 minutter. Det vandige sjiktet ble vasket med toluen, behandlet med kaliumkarbonat, og inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i etylacetat, filtrert og filtratet ble inndampet for å gi en olje som ble kromatografert for å gi tittelforbindelsen (0,47 g) som en lysoransje olje. T.l.c. System A. Rf 0.55.
Funnet: C, 60.0; H,6.8; N,17.1;
<C>2Q<H>27<N>5<S>2 krever: C, 59.8; H, 6.8; 51,17.4%
Følgende forbindelser ble fremstilt på liknende måte fra passende metyl-l-metyl-N-acyl-2-(fenylmetylen)hydrazinkarboksimidotioat og det tilsvarende diamin: b) A (0.5 g) og 5/772-aminoetyl)tio7metyl7-N,N-dimetyl-2-furanmetanamin (0.33 g) ga 5-/2-//2[B-/7dimetylamino) metyl7-2-f uranyl7metyl7tio7etyl7-l-metyl-3-fenylmetyl-lH-1,2,4-triazol-5-amin (0.21 g) i
T.l.c. System A Rf 0.61
N.M.r. (CDC13) : 2. 6-2.8,m, (5H) ; 3.95,s, (2H); 5.60*t, (1H) ; 6.12, s, (2H) ; 6.32,s, (2H); 6. 55-6. 63,m, (7H) ; 7.25,t, (2H); 7.29,s, (6H).
c) A (1.21 g) og 5-/272-aminoetyl)tio7metyl7-3-N,N-trimetyl-2-furanmetanamin (0.85 g) ga 5-/2-/7^5-/Tdimetylamino)
metyl7-4-metyl-2-furanyl7metyl7tio7etyl7-l-metyl-3-fenylmetyl-1H-1,2,4-triazol-5-amin (0.42 g) som en lysegul olje.
T.l.c. System A Rf 0.58
N.m.r. (CDC13) : 2. 6-2.9,m, (5H) ; 4.06,8* (1H): 6.16,s, (2H) ; 5.53, t, (1H).;, 6.40,s, (2H) ; 6. 58-6. 61, m* (7H) ; 7.27,t, (2H); 7.8,s, (6H) ; c8.1, s, (3H).;.
d) N-/2-(acetyloksy)acetyl7-l-metyl-2-fenylmetylen)hydrazin-karboksimidotioat (B) (0.75 g) og 3-/3-/7l-heksametyleniminyl)
metyl7fenoksy7propanamin (0.64 g) ga<->1-metyl-5-/3-^3-/7l-heks-ametyleniminyl) metyl7f enoksy7propyl7amino-lH-l, 2,4-triazol-3-metanol (0.32 g), Smp. 80-82°
N.m.r. (CDC13); 2.8,t, (1H); 3. 0-3. 3,m, (3H) ; 5.42-5.45,m, (3H) ;
5.88-7.0,m, (11H) ; 7.4,m, (4H); 7.9,m, (2H); 8.4,m, (8H);
e) B (1.37 g) og diamin C (1.0 g) ga 5-/72-/775-/7dimetylamino)metyl7-2-tienyl7metyl7tio7etyl7amino7-l-metyl-lH-l,2,4-triazol-3-metanol (0.2 g)
T.l.c. System B. Rf 0.48
N.m.r. (CDC13); 3.25,m, (2H); 5.1,m, (2H); 5.5,s, (2H); 6.16, s,
(2H) ; 6.35-6.5,m, (7H) ; 7.22, t, (2H) ; 7.77, s, (6H) .
f) B (0.75 g) og 3-/3-(1-pyrrolidinylmetyl)fenoksy7propan-amin (0.57 g) ga 1-metyl-5-/3-/3-(1-pyrrolidinylmetyl)fenoksy7
propyl7amino7-lH-l,2,4-triazol-3-raetanol (0.4 g),smp. 105-7°C.
Funnet: C, 62.9; H, 7.9; N, 20.7
C18<H>27N5°2krever: c>62.6; H, 7.9; M, 20.3% g) B (0.75 g) og 5-/772-aminoetyl)tio7metyl7-3-N, N-trimetyl-2-furanmetanamin (0.5 g) ga 5-/^2-/773-/7dimetylamino)metyl7-4-metyl-2-furanyl7metyl7tio7etyl7amino7-l-metyl-lH-l, 2,4-rtri-azol-3-metanol (0.32 g) T.l.c. System B Rf 0.53. N.m.r.
(CDC13) 4.02,s, (1H) ; 5. 32-5. 48,m, (3H) ; 6.37,s, (2H); 6.50-6.7, m, (7H); 7.25,t, (2H) ; 7.82,s, (6H) ; 8.08,s, (3H) .
Eksempel 17♦
(, \, l - trimetyl - 5 * J ^3£^^
ami no7- lHgjfc r^;4^iBMIlM^J.4iffg£^>3:. ^ / 4 - c r i 3 % o 1 - 3 -- tic t a 1
N-^3- ( hvdroksy- 1- metyletyl) - 1- metyl- lH- l, 2 , 4- triazol-5-yl7-4-(/3 ( 1- piperidinylmetyl) fenoksY7butanamid
En løsning av metyl-l-metyl-5-/^1-okso-4-/3-(1-piperidinylmetyl) fenoksy7butyl7amino7-lH-l,2,4-triazol-3-karboksylat (508 mg) i tetrahydrofuran (10 ml) ved -78° ble behandlet med en løsning av metylmagnesiumjod /7l/6 ml) av en løsning fremstilt, fra magnesiumdreiespon (400 mg) og metyljod (0,7 ml) i eter (10 ml)7. Blandingen ble holdt ved -78° i 0,5 time, tillatt å nå romstemperatur og avkjølt med vann. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 2n natriumhydroksyd. Det van-
dige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat, og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert for å gi tittelforbindelsen (358 mg)
som en olje.
T.l.c. System B, R^0,8.
di d, l- trimetyl- 5-^ 3-^ 3- ( 1- piperidinylmetyl) fenoksy/ butyl? amino7- lH- l> 2* 4- triazol- 3- metanol
En omrørt løsning av N-/3-(1-hydroksy-l-metyletyl)-1-metyl-lH-1,2,4-triazol-5-y17-4-/3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy7 butanamid (308 mg) i tetrahydrofuran (20 ml) under nitrogen ble behandlet med litiumaluminiumhydrid (0,5 g) i et is-bad. Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 24 timer, avkjølt med vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinérte organiske ek&ir ekstrakter ble tørket og inndampet for å gi en olje (300 mg)
som ble kromatografert på silisiumdioksyd ved å bruke etyl-acetat :isopropanol:vann:0,88 ammoniakk (25:15:8:2) for å gi tittelforbindelsen (224 mg) som en olje.
T.l.c. System B Rf 0,7. N.m.r. (CDC13) : 2.80,t, (1H); 3.0-3.3,>m, (3H); 5. 65, t, 23$); 6.02,s, (2H); 6. 52,m, (7H) ; 7.60,m, (4H) ; 8.0-8.7,ar, (10H); 8.46,s, (6H).
Eksempel 18.
1- méty1- 5-/ 74-^ 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy/ butyl7amino7- lH- l, 2, 4- triazol- 3- metanol
En omrørt løsning av 1-metyl-5-/^3-/3- (1^-piperidinylmetyl) fenoksy7butyl7amino7-lH-l,2,4-triazol-3-metanol-acetat (5 mg) i etanol (1 ml) ble behandlet med 2n natriumhydroksydløsning
(0,5 ml). Blandingen ble holdt ved romstemperatur i 2 timer, inndampet i vakuum og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat og de kombinerte ekstrakter ble tørket og inndampet i vakuum for å gi tittelforbindelsen (4 mg) som et hvitt faststoff, smp. 82-83°. T.l.c. System B>R^ identisk med produktet fra eksempel 7.
Eksempel 19.
l- metyl- 5-/ 73-^/ 7l- piperidinyl) metyl7fenoksy7 propyl7amino7- lH- l, 2, 4- triazol- 3- metanol 3-/3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy7propanarain (1,24 g) og N-/2-acetyloksy)acetyl7-l-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazinkarboksimidotioat (1,535 g) ble oppvarmet sammen ved 50° i 3
timer. Restoljen ble brukt uten rensing, og oppløst i aceton (30 ml). 2N saltsyre (5 ml) ble tilsatt»løsningen ble omrørt ved romstemperatur i 1,5 timer og fikk stå over natten uten om-røring. En ytterligere mengde 2n saltsyre (5 ml) ble tilsatt og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Vann
(50 ml) ble tilsatt, den vandige løsningen ble vasket med etylacetat, og gjort basisk med overskudd natriumkarbonat. Den basiske løsning ble ekstrahert med etylacetat, og den organiske ekstrakter ble inndampet for å gi tittelforbindelsen som éc et hvitt faststoff (1,1 g), smp. 119°.
T.l.c. System B, Rf 0,7.
Eksempel 20.
Følgende forbindelse ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 11: 3-/4-(1-piperidinylmetyl)fenoksy^propanamin(0.61 g) og metyl-N-,/2- (acetyloksy) acetyl7-l-metyl-2- (fenylmetylen) hydrazinkarboksimidotioat (0.75 g) ga 2-(acetyloksy)-N-/773-/4-(1-piperi-dinylraetyl) f enoksy7propyl7amino7^1-metyl-?. (2-f enylmetylen) hydrazino7metylen7acetamid (1,2 g)
T.l.c. System A Rf 0.59
Det ovenstående acetamid (1.2 g) ble surgjort for å gi l-metyl-N-/73-/4-(1-piperidinylmetyl)fenoksy7propyl7amino7-1H-1,2,4-triazol-3-metanol
T.l.c. System A. Rf 0.6. N.m.r. (CDC13) 2.78,d, (2H); 3.20,d, (2H); 5.48,s, (2H) ; 5.94,t, (2H); 6.42,q, (2H); 6.52,s, (3H); 6.62,s>(2H); 6. 8, br, s, (1H) ; 7.68,m, (4H); 7.9,m, (2H); 8.3-8.7,
ra>(6H) :
Eksempel 21. l- dimetyl- N-^ 3-,/ 3- ( 1- piperidinylmetyl) fenoksy7 butyl7amino7- lH- l, 2, 4- triazol- 3- metanol l- Metyl- N- j/^ S-^ 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy7butyl7 amino7- lH- l, 2 , 4- triazol- 3- karbaldehyd Dimetylsulfoksyd (304 rag) ble tilsatt til en løsning av oksalylklorid (254 mg) i diklormetan (20 ml) ved -60° under nitrogen. Løsningen ble omrørt ved -50 til -60° i 2 minutter og en løsning av l-metyl-N-/72-/3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy7 butyl7amino7-lH-l, 2,4-triazol-3-metanol (0,5 g) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -50 til -60° i 15 minutter og så avkjølt med trietylamin (657 mg). Løsningen fikk lov å varme seg opp til 25° og ble fortynnet med vann. Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket og inndampet for å etterlate tittelforbindelsen som en lysegul olje (0,4 g).
T.l.c. System A, Rf 0,55.
o(, l-dimetyl-N-Z/^-j/S- (1-piperidinylmetyl) fenoksy7butyl7amino7-1H-1,2,4-triazol-3-metanol
En løsning av metyl-litium/To,6m i eter), 10 ml7 ble tilsatt til en løsning av det ovenstående karbaldehyd (0,4 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ved 25° under nitrogen. Blandingen ble omrørt i 12 timer, avkjølt med vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinérte organiske ekstrakter ble inndampet for å gi en gul olje (0,3 g).
T.l.c. System C*Rf 0,3.
Eksempel 22.
Ved å følge metoden fra eksempel 16 ga
N-^2-(acetyloksy)acetyl7-l-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazinkarboksimidotioat (0.75 g) og 3-/3-/I-(4-hydroksypiperidinyl)metyl7fenoksy7propanamin7(0.65gji 1-mety1-5-/73-/3-/1-(4-hydroksy-piperidinyl) metyl7f enoksy7propyl7aniino/-lH-l, 2,4-triazol-3-metanol (0.3 g) , t.l.c. System B>Rf 0,4. N.m.r. (CDClj) 2.80,t, (1H); 3.0-3. 3*m, (3H) ; 4.63,t, (1H); 5. 52, §, (2H) ; 5. 8-6.1,m>(5H); 6. 3-6.7 é ra* (7H) ? 7.1-7.4,m, (2H) ; 7.7-8. 7,m, (8H) .
Eksempel 23.
3- fenylmetyl- N-^ 3-^ 3-^ 7dimetylamino) metyl7 f enoksy7propyl73:lH- l, 2, 4- triazol- 5- amin
En blanding av 3-(3-aminopropoksy)-N,N-dimetylbenzen-metanamin (1,46 g) og metylisotiosemikarbazid-hydrojodid (2,75 g) ble oppvarmet ved 40° i 6 timer. Restgummien ble oppløst i etanol og behandlet med en løsning av vinsyre i etyl-acetat. Det faststoff som falt ut ble avfiltrert og oppvarmet med fenyleddiksyre (3,0 g) i tilbakeløpende etanol (50 ml) i 72 timer. Blandingen ble avkjølt, gjort basisk med natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble renset ved kolonnekromatografi for å gi, etter omkrystal-lisasjon fra etylacetat, tittelforbindelsen som et faststoff (0,06 g), smp. 140-141°; t.l.c. System A, Rf 0,49.
Eksempel 24.
a) N-^5-773-^3-( piperidinylmetyl)- fenoksy7propyl7amino7-1- metyl- lH- l, 2, 4- triazol- 3- yl7- N'- phenylurea
En løsning av l-metyl-N<5>-/3-^3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy7-propyl7-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (J-r'5 g) og fenyliso-tiocyanat (0* 52 g) i tørr acetonitril ble oppvarmet under til-bakeløp i ca. 48 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og det res-terende faststoff krystalliserte fra etylacetat for å gi tittelforbindelsen (1,07 g), smp. 137-9°, t.l.c. System A, Rf 0,57.
b) På liknende måte, men ved krystallisasjon av produktet fra acetonitril og metanol ga
1- metyl-N5-/2-/77§-/Tdimetylamino)metyl7-4-metyl-2-furanyl7 metyl7tio7etyl7-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (1 g) og fenylisocyanat (0.35 ml) N-/5-/7~2-/7Z3-/ldimetylamino)metyl7-4-metyl-2- furanyl7metyl7tio7etyl7amino7-l-metyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl7 -N<*->fenylurea (0.65 g) smp. 166-7° t.l.c. System A, Rf 0.5.
Eksempel 25.
1- Mety1-/ 5-^ 73-^ 3- ( 1- piperidinyimetyl) fenoksY7 propyl7amino7- lH- l, 2, 4- triazol- 3- on
Følgende forbindelse ble fremstilt ved å bruke metoden frå fremstilling 5: metyl-l-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazin-karboksimidotioat-hydrojodid (2.35 g) og metylklorformiat (0.58 ml) ga metyl-N-metoksykarbonyl-l-metyl-2-(fenylmetylen) hydrazinkarboksimidotioat (0.65 g), smp. 85-6°.
Følgende forbindelse ble fremstilt ved å bruke metoden fra eksempel 11: 3-/3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy7propanamin (0.62 g) og metyl-N-metoksy-karbonyl-l-metyl-2-(fenylmetylen) hydrazinkarboksimidotioat (0.59 g) ga metyl-,/2[I-nietyl-2- (fenylmetylen) hydrazino7/73=/3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy7propyl7 amino7metylen7karbamat (0.9 g).
T.l.c. silica, metanol. R^ 0.35
Ovenstående karbamat ble surgjort for å gi tartratet av tittelforbindelsen.
T.l.c. System B. Rf 0.23.
N.m.r. (D20): 2.50,t, (1H); 2.8-3.0,m, (3H) ; 5.45,s, (2H); 5.8, s+m, (4H); 6.4-6.6,m, (4H) ; 6.73,s, (3H) ; 7.05,t,(2H)> 7.7-8.6,m, (8H) .
Eksempel 26.
Følgende forbindelse ble fremstilt ved å bruke metoden fra eksempel 16: Metyl-N-/2- (acetyloksy) acetyl7-l-metyl-2— (f enylmetylen) hydrazinkarboksimidotioat (0.75 g) og 3-(3-aminoprop-oksy)-N,N-dimetylbenzenmetanamin (0.51 g) ga 1-mety1-5-/73-/3-/Tdimetylamino)metyl7fenoksY7propyl7aniino7-lH-l, 2,4-triazol-3-metanol (0.3 g).
T.l.c. System B. Rf 0.52
N.m.r. (CDC13); 2.76,t, (1H); 3-3.3, m, (3H); 5.4-5. 9,m, (6H); 6.42-6. 64,m, (8H) ; 7. 8-7. 9,m, (8H) .
Eksempel 27.
5-^ 3*-^ 3-^ 7fenylmetylamino) metyl7fenoksy7propyl7 amino7- lH- l, 2, 4- triazol- 3- metanol
En løsning av 5-/73- (3-formylfenoksy) propyl7amincj7-l-metyl-lH-1*2*4-triazol-3-metanol (532 mg) i etanol (15 ml) ble behandlet med benzylamin (5 ml) og omrørt ved romstemperatur i 1,5 timer. Løsningen bie behandlet med natriumborhydrid (500 mg) og omrørt ved romstemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet, og resten ble fordelt mellom 2n saltsyre og etyl-acetat. Det vandige sjiktet ble vasket med etylacetat, nøy-tralisert med kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble tørket og inndampet i vakuum for å gi en olje. Denne olje ble kromatografert på silikagel ved bruk av en blanding av metanol-etylacetat (1:1) for å gi tittelforbindelsen som en olje (315 mg).
T.l.c. silika: Metanol, R f 0.5.
N.m.r. (CDC13) : 2.72, s+t, (6H) ; 3. 0-3. 3,m, (3H); 5.24,br. t, (1H); 5.52,s, (2H); 5.98,t, (2H); 6f1-6.7,m, (8H); 6.60, s, (3H); 7.98,m, (2H) .
Følgende forbindelse ble fremstilt på liknende måte fra det ovenstående aldehyd (A) og 1-heptylamin. (1) A (558 mg) og 1-heptylamin (5 ml) ga 5-/73-/3-/Tl-heptyl-amino)metyl7fenoks£7propyl7amino7-lH-l,2,4-triazol-3-metanol, som en olje (153 mg).
T.l.c. silisiumdioksyd; metanol R^ 0.3
N.m.r. (CDC13); 2.80,t, (1H) ; 3.1-3.3,m,(3H); 5. 50, S+m, (3H) ; 5.97, t, (2H) ; 6.30, s, (2H) ; 6.50,q, (2H) ; 6. 58, s, (3H); 6.90>bs, (2H) ; 7.41,t,(2H); 7.96,m, (2H); 8. 3-8. 9,m, H10H) ; 9.2,bt,(3H).
Eksempel 28.
NV5-/ 7i-/ 5-^ TDimetylamino) metyl7- 2- furanvl7butyl7 amino7- l- metyl- lH- l, 2, 4- triazol- 3- yl7- N'- fenyl- urea M5-(/ 4-(/ 5- 1/ TDimetylamino) metvl7- 2- furanyl7butyl7 1- metyl- lH- l, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin
En blanding av N-cyano-l-metyl-2-(fenylmetylen)-hydrazin-karboksimidotiosyre-metylester (2,32 g) og 4-,/5-/7dimetylamino)-metyl/<>->2-furanyl7butanamin (1,96 g) ble oppvarmet ved 60° under redusert vannpumpetrykk i 1 time. Restoljen ble brukt uten ytterligere rensing; og omrørt med 2n saltsyre
(10 ml) i 0>5 time. pH i den sure løsningen ble justert til 9 med kaliumkarbonat og vasket med toluen. Et overskudd kaliumkarbonat ble tilsatt til den vandige fasen, som §å ble ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble tørket og
inndampet for å gi et faststoff, som ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (2,1 g) i smp. 105°c.
Ved å bruke metoden fra eksempel 24:N<5->/4-/5-/ffaimetylamino)metyl7-2-furanyl7butyl7-l-metyl-lH-l,2, 4-triazol-3,5-diamin (0.73 g) og fenylisocyanat (0.25 ml) ga N-/5-/74-/5-/"(dimetylamino)metyl7-2-furanyl7butyl7amino7-l-metyl-lH-1,2,4-triazol-3-yl7-N<*->fenyl-urea (0.67 g), smp. 124-5°.
T.l.c. System Ci Rf 0.42
Eksempel 29.
Følgende forbindelser ble fremstilt ved å bruke metoden fra eksempel 16: a) 4-/5-/Tdimetylamino)raetyl7-2-furanyl/butanamine (1.96 g) og metyl-l-metyl-N-fenyl-acetyl-2-(fenylmetylen)hydrazinkarboksimidotioat (3.25 g) ga 5-/4-/5-/7dimetylamino)metyl7-2-furanyl7butyl7-l-metyl-3-fenylmetyl-lH-1,2,4-triazol-5-amin (2.0 g) .
T.l.c. system B, Rf 0.52.
N.m.r. (CDC13); 2.6-2.9,m, (5H); 3.98,d, (1H); 4.13,d,(lH); 5.80, t, (1H) ; 6.13, s, (2H) ; 6.13,s, (2H) ; 6. 60-6. 65,m, (7H) ; 7.38,t, (2H); 7.80,s, (6H); 8.3,m, (4H).
b) 4-/5-/Tdimetylamino)metyl7-2-furanyl^butanamin (1.1 g)
og N-/2-(acetyloksy)acetyl7-l-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazin-karboksimidotioat (1.9 g) ga 5-/74-/-/7dimetylamino)metyl7-2-furanyl7butyl7aniino7-l-metyl-lH-l, 2,4-triazol-3-metanol (0.5
g) smp. 88-90°.
T.l.c. System C, Rf 0.34.
Eksempel 30.
a) 1-mety1-5-^3-^3-(1-<p>i<p>eridin<y>lmet<y>l) fenoksy7propyl7 amino- lH- 1, 2, 4- triazol- 3- metanol- sulfat ( 1:1)
1-Mety1-5-/73-/3-(1-piperidinylmetyl)fenoksyypropyl7-amino7-lH-l,2,4-triazol-3-metanol (300 mg) ble oppløst i etyl-acetat (20 ral) med oppvarming og tilsetning av noen få dråper etanol for å oppnå en klar løsning. En 0.45 ml alikvot av en varm løsning av konsentrert svovelsyre (1 ml) i etanol (9 ml) ble tilsatt dråpevis. Det faststoff som skilte seg ut ved av-kjøling og henstand ble avfiltrert, vasket med dietylester og tørket i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et hvitt,
krystallisk faststoff (400 mg), smp. 170°.
på liknende måte:
b) En løsning av den frie basen (300 mg) som i a) ovenfor ble behandlet med en varm løsning av vinsyre (125 mg) i etanol
(10 ral) for å gi tartrat-saltet (2:1) som et hvitt, krystallisk faststoff (50 mg), smp. 144°.
c) En løsning av den frie basen (300 mg) som i a) ovenfor ble behandlet med varm løsning av ravsyre (99 mg) i etanol (10 ml)
for å gi suksinatsaltet som et hvitt, krystallisk faststoff (150 mg), smp. 137°.
Eksempler på farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen
er som følger:
Medisinen siktes gjennom en 250^um sikt, blandes med bin-demidlene og sammenpresses ved å bruke 6,5 mm og 8,0 mm dia-meters , stanser for 20 og 40 mg styrkene respektive. Tabletter med andre styrker kan fremstilles ved å øke kompresjonsvekten og bruke passende stanser.
Tablettene kan filmbelegges med passende filmdannende ma-terialer, for eksempel metylcellulose, etylcellulose eller hydroksypropylcellulose, ved å bruke standardteknikker. Alternativt kan tablettene sukkerbelegges.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser med den generelle formel (I)
og fysiologisk godtagbare salter, hydrater og bioforløpere derav, hvori og R2, som kan være like eller forskjellige, hver representerer hydrogen, g-alkyl, C5_g-cykloalkyl, C3_6~alkenyl,benzyl, trifluoralkyl, eller alkyl substituert med hydroksy, alkoksy, amino, alkylamino eller dialkylamino, eller R 1 og kan sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet danne en 5- til 8-leddet ring som kan være mettet eller kan inneholde en dobbeltbinding, kan være usubstituert eller kan være substituert med en eller flere metyl- eller hydroksy-grupper og/eller kan inneholde oksygen- eller svovel-atom; Alk representerer en alkylenkjede med 1 til 4 karbonatomer; Q representerer en 2,5-disubstituert furan- eller tiofen-ring, idet furanringen eventuelt har en ytterligere substituent Rg nærbeliggende gruppen R^R^N-Alk-, hvor R^representerer C^_4-alkyl, som kan være substituert med C^_4-alkoksy, eller Q representerer en 1,3- eller 1,4-disubstituert benzenring; X representerer -CI-^-, -0- eller -S-; n representerer null, 1 eller 2; m representerer 2, 3 eller 4; . R^representerer hydrogen, alkyl eller C2_4-hydroksyalkyl; og R^representerer benzyl, hydroksyalkyl, acyloksyalkyl, alkoksyalkyl, aryloksyalkyl, aralkyloksyalkyl, hydroksy eller gruppen NR_R hvor R representerer hydrogen eller alkyl og RQ loi o. representerer gruppen C0Rg hvor Rg representerer hydrogen, alkyl, aryl, alkoksy eller heteroaryl eller RQ o representerer gruppen CONHR^ hvor R ^ representerer aryl; forutsatt at når X representerer et oksygenatom og n er null, så representerer Q benzen,karakterisert vedat den omfatter: a) for fremstilling av forbindelser hvori R. representerer gruppen NR_RQå behandle et aminotriazol (III)
hvori R^, R^, R^og R^er som definert i formel (I) eller er grupper som lett kan omdannes til disse, med et reagens som kan erstatte hydrogenatomet i gruppen NHR^med gruppen Rg hvor R0er som definert i formel (I); o b) for fremstilling av forbindelser hvori R^er forskjellig fra en acyloksyalkylgruppe, å cyklisere en forbindelse med formel (IV)
hvori R^, R^, Alk, Q, X, R^, n og m er som definert i formel (I) og V er
og Y' er hydrogen hvor V er oksygen eller svovel og R'4er en gruppe som definert for R^ eller en gruppe som kan omdannes dertil under betingelsene ved cykliserings-reaksjonen eller representerer halogen eller alkoksy; eller V er NH og Y' er
hvor Y er svovel, oksygen eller NH, bort sett fra at når R'4er halogen eller alkoksy kan ikke Y være NH, eller V er svovel eller oksygen og Y' er
med even tuell beskyttelse og påfølgende fjerning av beskyttelse for alle reaktive grupper i startmaterialene om så ønskes; c) å redusere en forbindelse med formel (XII)
hvori Q, n, X, m og R^er som definert i formel (I), idet ci Id c minst en av D , D og D representerer en reduserbar gruppe og de andre antar den passende betydning som tilsvarer formel (I), Da representerer R^R2NAlk- eller en gruppe som kan omdannes dertil under reduserende betingelser hvor R^, R2og Alk er som definert i formel (I); D representerer -CH.NH-, CONH- eller -CH=N- c D representerer R4som definert i formel (I) eller en gruppe som kan omdannes dertil under reduserende betingelser, med eventuell beskyttelse og påfølgende fjerning av beskyttelsen av alle reaktive grupper i startmaterialet dersom det. ønskes; d) å omsette en forbindelse med formel (XVII)
hvori E representerer (CH„) X (CHj P eller CH„P ' hvor P og P' r2 n 2 m 2 ^ er avgående grupper, med en triazol med formelen (XIV)
hvor U representerer amino, HS(CH2)mNH eller HO(CH2)mNH, og R4er som definert i formel (I) eller er en gruppe som kan omdannes dertil med eventuell beskyttelse og påfølgende fjerning av beskyttelsen for alle reaktive grupper i startmaterialene dersom det ønskes; e) for fremstilling av forbindelser hvori R^er en sekundær eller tertiær hydroksyalkyl-gruppe, å behandle den tilsvarende forbindelse hvor R4er gruppen (CH2)g_1CHO, (CH2)q iC02Ri2 eller (CH2)rCOR12hvori q er et tall fra og med 1 til og med 6, r er 0 til 4 og R^2er en alkylgruppe, med et organometal-iisk derivat; f) å omsette en forbindelse med formelen (XVIII) hvor enten L er R R~N og L er gruppen (CH„) L eller L er d b c d q gruppen L d og L er R^hvor L og L d er avgående grupper og q er et tall fra og med 1 til og med 6, med en forbindelse som kan erstatte L El med R^R,,N eller L c , slik at gruppen L b omdannes til gruppen R^med eventuell beskyttelse og derpå følgende fjerning av beskyttelsen for eventuelle reaktive grupper i startmaterialene dersom det ønskes; g) å omdanne en forbindelse med formel (I) hvori R^har en spesiell betydning til en annen forbindelse med formel (I) hvori R^ har en annen betydning ved hjelp av standardmetoder for intern omdannelse; . h) for fremstilling av forbindelser hvori R^er en acyloksyalkylgruppe å behandle den tilsvarende hydroksyalkylforbind-else med en passende syre ved forhøyet temperatur; eller i) for fremstilling av forbindelser hvori R4er en hydroksyalkylgruppe å fjerne en hydroksyl-beskyttende gruppe fra hydroksy lgruppen; og hvor forbindelsen med formel (I) fremstilles i form av en fri base, eventuelt å omdanne den frie basen til et salt.
NO800583A 1979-03-02 1980-02-29 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazolderivater NO800583L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7907423 1979-03-02
GB7907421 1979-03-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO800583L true NO800583L (no) 1980-09-03

Family

ID=26270755

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO800583A NO800583L (no) 1979-03-02 1980-02-29 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazolderivater

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0016565B1 (no)
KR (2) KR850001319B1 (no)
AU (1) AU535701B2 (no)
CA (1) CA1159453A (no)
DE (1) DE3067920D1 (no)
DK (1) DK89480A (no)
ES (5) ES8105721A1 (no)
FI (1) FI68395C (no)
GB (1) GB2047238B (no)
IE (1) IE49528B1 (no)
IL (1) IL59503A (no)
NO (1) NO800583L (no)
NZ (1) NZ193009A (no)
PT (1) PT70884A (no)
YU (4) YU56680A (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4410523A (en) * 1979-10-22 1983-10-18 Glaxo Group Limited Heterocyclic derivatives
FR2477150A1 (fr) * 1980-02-28 1981-09-04 Glaxo Group Ltd Nouveaux derives heterocycliques, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les comportant
FI812663L (fi) * 1980-08-27 1982-02-28 Glaxo Group Ltd Heterocykliska foereningar
AU548426B2 (en) * 1980-08-27 1985-12-12 Glaxo Group Limited 3-amino-(1,2,4)-triazoles
US4439437A (en) * 1981-04-28 1984-03-27 Smith Kline & French Laboratories Limited 2-[2-Thiazolyl or 2-guanidino-4-thiazolyl methylthioethyl(or butyl)amino]-3-(hydroxy or carboxy)pyridines, compositions containing same and method of use
US4476126A (en) * 1981-06-11 1984-10-09 Glaxo Group Limited 1,2,4 Triazoze amines and their pharmaceutical use
JPS5824572A (ja) * 1981-07-22 1983-02-14 グラクソ・グル−プ・リミテツド ヒスタミン受体に作用を有する化合物を含有する医薬組成物
BE894286A (fr) * 1981-09-04 1983-03-02 Glaxo Group Ltd Composition pharmaceutique contenant un medicament anti-inflammatoire systemique non steroidique et du 1-methyl-5-((3-(3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy)-propyl)amino -1h-1,2,4-triazole-3-methanol ou un sel de ce compose
PT76280A (en) * 1982-02-24 1983-03-01 Glaxo Group Ltd Process for preparing heterocyclic derivatives
GB9009437D0 (en) * 1990-04-26 1990-06-20 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TWI697485B (zh) * 2015-07-21 2020-07-01 日商捷恩智股份有限公司 含唑啉環的化合物、含有其的電子輸送/注入層用材料、使用其的有機電致發光元件、顯示裝置及照明裝置

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3681374A (en) * 1970-08-11 1972-08-01 Asahi Chemical Ind Synthetic nacreous triazole crystals and method for production thereof
GB1403866A (en) * 1971-12-06 1975-08-28 Wyeth John & Brother Ltd Derivatives of 3-amino-1,2,4-triazoles
US4104381A (en) * 1973-05-03 1978-08-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmacologically active compounds
US4076938A (en) * 1974-08-29 1978-02-28 Ciba-Geigy Corporation Process for the production of 3-hydroxy-1,2,4-triazole derivatives
GB1547564A (en) * 1975-06-05 1979-06-20 Lilly Industries Ltd Acylated amino-heteroaryl compounds
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives
IE46886B1 (en) * 1977-05-17 1983-10-19 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl-benzene derivatives
GB1601459A (en) * 1977-05-17 1981-10-28 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl thiophene derivatives
AR228941A1 (es) * 1978-04-26 1983-05-13 Glaxo Group Ltd Procedimiento para preparar nuevos derivados de 3,5-diamino-1,2,4-triazol que son activos contra receptores histaminicos

Also Published As

Publication number Publication date
DK89480A (da) 1980-09-03
ES489127A0 (es) 1981-05-16
FI68395B (fi) 1985-05-31
KR830001911A (ko) 1983-05-19
NZ193009A (en) 1983-07-15
AU535701B2 (en) 1984-04-05
ES8203857A1 (es) 1982-04-01
AU5604080A (en) 1980-09-04
YU277482A (en) 1983-04-30
KR850001318B1 (ko) 1985-09-14
CA1159453A (en) 1983-12-27
YU56680A (en) 1983-04-30
ES496484A0 (es) 1981-10-01
FI800628A (fi) 1980-09-03
IE800410L (en) 1980-09-02
ES496485A0 (es) 1982-04-01
GB2047238A (en) 1980-11-26
ES8107198A1 (es) 1981-10-01
YU277682A (en) 1983-04-30
YU277782A (en) 1983-04-30
ES496487A0 (es) 1981-10-01
EP0016565A1 (en) 1980-10-01
KR850001319B1 (en) 1985-09-14
IE49528B1 (en) 1985-10-16
ES8107200A1 (es) 1981-10-01
ES8107199A1 (es) 1981-10-01
KR850003289A (ko) 1985-06-13
PT70884A (en) 1980-03-01
DE3067920D1 (en) 1984-06-28
IL59503A0 (en) 1980-05-30
IL59503A (en) 1985-03-31
GB2047238B (en) 1983-09-14
FI68395C (fi) 1985-09-10
EP0016565B1 (en) 1984-05-23
ES8105721A1 (es) 1981-05-16
ES496486A0 (es) 1981-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4318913A (en) 1,2,4-Triazole-3,5-diamine derivatives
US4233302A (en) Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5350852A (en) Arylalkylamines, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US5189045A (en) Aminopiperidine indanyl and benzocyclobutene compounds
CA2195850A1 (en) Substituted indoles
NO800583L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazolderivater
WO2003092678A1 (en) 1-substituted imidazole derivatives as nos inhibitors
US4670448A (en) Triazole amine compounds, their pharmaceutical compositions and method of use
US4323566A (en) Triazole acylamines, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof
US5580871A (en) 4-Heteroaryl- 1,4-dihydropyridine compounds with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
KR840001775B1 (ko) 헤테로 사이클릭 유도체의 제조방법
US4536508A (en) Triazoleamine derivatives having histamine H2 -antagonist properties
HUT52038A (en) Process for producing alpha-cyano-beta-oxo-propion-amides
EP0050407A1 (en) 3,5-Disubstituted-1,2,4-triazole compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4571394A (en) Heterocyclic derivatives
US4476126A (en) 1,2,4 Triazoze amines and their pharmaceutical use
CA1188689A (en) 1,2,4-triazole derivatives as histamine h.sub.2- antagonists
US4777179A (en) Heterocyclic derivatives, processes for the use thereof and pharmaceutical compositions containing them
KR840001773B1 (ko) 헤테로사이클릭 유도체의 제조방법
US4482552A (en) Triazole compounds and their pharmaceutical use
JPH0525140A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
HU185790B (en) Process for the preparation of new triazole derivatives
IE48750B1 (en) Heterocyclic derivatives
US5672597A (en) Acetamide derivative
NO820384L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive tetrazolderivater.