NO800583L - Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazolderivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazolderivaterInfo
- Publication number
- NO800583L NO800583L NO800583A NO800583A NO800583L NO 800583 L NO800583 L NO 800583L NO 800583 A NO800583 A NO 800583A NO 800583 A NO800583 A NO 800583A NO 800583 L NO800583 L NO 800583L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- formula
- methyl
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 159
- -1 2,5-disubstituted furan Chemical group 0.000 claims description 57
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 13
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 183
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 35
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 11
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 10
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical class [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 8
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 7
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 5
- WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N Heptylamine Chemical compound CCCCCCCN WJYIASZWHGOTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 4
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ORGBERFQYFWYGX-UHFFFAOYSA-N 3-(piperidin-1-ylmethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 ORGBERFQYFWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- KXZABIPOPAQUIV-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-1-methyl-1,2,4-triazole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1N=C(N)N(C)N=1 KXZABIPOPAQUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- LYUPJHVGLFETDG-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbutan-2-ol Chemical compound CCC(O)CC1=CC=CC=C1 LYUPJHVGLFETDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRLKLZWPSVFXAC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-phenyl-1,2,4-triazol-3-amine Chemical compound N1=C(N)N(C)N=C1C1=CC=CC=C1 HRLKLZWPSVFXAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZEQMMXMSZSMEND-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[(dimethylamino)methyl]phenoxy]propan-1-amine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC(OCCCN)=C1 ZEQMMXMSZSMEND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical class C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 229960001669 kinetin Drugs 0.000 description 2
- CQCVMIRUFRQXJE-UHFFFAOYSA-N methyl n-(benzylideneamino)-n-methyl-n'-(2-phenylacetyl)carbamimidothioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=NN(C)C(SC)=NC(=O)CC1=CC=CC=C1 CQCVMIRUFRQXJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YSRGGGOKZOKYOC-UHFFFAOYSA-N (1-amino-1,2,4-triazol-3-yl)methanol Chemical compound NN1N=C(N=C1)CO YSRGGGOKZOKYOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- REFNCKLJAUXDRN-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,2,4-triazole-3,5-diamine Chemical compound CN1N=C(N)N=C1N REFNCKLJAUXDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLNQLWYEANHNTO-UHFFFAOYSA-N 1-phenoxypropan-1-amine Chemical compound CCC(N)OC1=CC=CC=C1 MLNQLWYEANHNTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylmorpholine Chemical compound CC1CNCC(C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpropanedioyl dichloride Chemical compound CCC(C(Cl)=O)C(Cl)=O IPOVOSHRRIJKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSIAIROWMJGMQZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazol-4-amine Chemical class NC1=CNN=N1 JSIAIROWMJGMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSJSKLRBUNEIAX-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound NCCCOC1=CC=CC(C2OCCO2)=C1 DSJSKLRBUNEIAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanenitrile Chemical compound BrCCCC#N CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDBZQHJJODXAJJ-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-methyl-1,2,4-triazole-3-carboxylic acid Chemical compound CN1N=C(C(O)=O)N=C1N JDBZQHJJODXAJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-(4-hydroxybutyl)carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCO)C3=CC=CC=C3C2=C1 UJTTUOLQLCQZEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 101100516568 Caenorhabditis elegans nhr-7 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000243251 Hydra Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000036848 Porzana carolina Species 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N [benzhydryloxy(phenyl)methyl]benzene Chemical group C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical compound C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N cadaverine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCCCN FGNLEIGUMSBZQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MZGNSEAPZQGJRB-UHFFFAOYSA-N dimethyldithiocarbamic acid Chemical compound CN(C)C(S)=S MZGNSEAPZQGJRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000138 effect on histamine Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015250 liver sausages Nutrition 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STFQKTFSSBLPHJ-UHFFFAOYSA-N methyl n-(benzylideneamino)-n'-cyano-n-methylcarbamimidothioate Chemical compound N#CN=C(SC)N(C)N=CC1=CC=CC=C1 STFQKTFSSBLPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LECAHOHAYHMMTH-UHFFFAOYSA-N methyl n-(benzylideneamino)-n-methylcarbamimidothioate;hydroiodide Chemical compound I.CSC(=N)N(C)N=CC1=CC=CC=C1 LECAHOHAYHMMTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCBJJCQPMXGINF-UHFFFAOYSA-N methyl n-[bis(methylsulfanyl)methylidene]carbamate Chemical compound COC(=O)N=C(SC)SC LCBJJCQPMXGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003087 methylethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IXEGSTUUYSHYCN-UHFFFAOYSA-N n-(benzylideneamino)-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)N=CC1=CC=CC=C1 IXEGSTUUYSHYCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXCMGYNVDSOFHV-UHFFFAOYSA-N n-(benzylideneamino)methanamine Chemical compound CNN=CC1=CC=CC=C1 XXCMGYNVDSOFHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000024717 negative regulation of secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Chemical class 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse gjelder analogifremgangsmåte for fremstilling av triazolderivater som har virkning på histamin-reseptorer.
Visse nye heterocykliske derivater er nå funnet som har kraftig aktivitet som I^-antagonister. Disse forEindelser, som er mere spesielt beskrevet nedenfor, viser eksempelvis inhiber-ing av utskillelse av magesyre, når denne stimuleres via histamin-reseptorer. Deres evne til å gjøre det kan demonstreres i "perfused" (dynket, overøst, stenket) rottemage ved bruk av den metode som er beskrevet i DE off.skrift 2.734.070, modifi^-sert ved bruk av natriumpentobarbiton (50 mg/kg) som anesteti-kum istedenfor uretan. Videre motvirker forbindelsene virk-ningen av histamin på sammentrekningsfrekvensen hos isolert høyre marsvin-atrium, men modifiserer ikke histamin-induserte sammentrekninger i isolert, glatt muskel fra mage-tarm-kanalen som er formidlet via H^-reseptorer. Visse forbindelser, som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, har den fordel at de har forlen-get virkningsvarighet.
Forbindelser med histamin H^-blokkerende aktivitet kan eksempelvis anvendes ved tilstander der det er en fordel med senket surhet i magen, spesielt ved mavesår og peptisk sår.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelser med
den generelle formel (I):
og fysiologisk godtagbare salter* hydrater og bio-forløpere derav*hvor R^og R2, som kan være like eller forskjellige,
hver betyr hydrogen, C^g-alkyl, C5_g-cykloalkyliC3_g-alkenyl, benzyl, trifluoralkyl eller alkyl substituert med hydroksy* alkoksy>amino, alkylamino eller dialkylamino eller R^ og R2
kan sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danne en 5- til 8-leddet ring, som kan være mettet eller kan inneholde en dobbeltbinding, kan være usubstituert eller kan være substituert med en eller flere metyl- eller hydroksy-grupper og/eller kan inneholde et oksygen- eller svovel-atom;
I
Alk representerer en alkylenkjede med 1 til 4 karbonatomer;
Q betyr en 2, 5-disubstituert furan- eller tiofen-ring, idet furan-ringen eventuelt bærer en ytterligere substituent R6nær den gruppe R^R^NAlk-, hvor Rg betyr C^_4-alkyl som kan være substituert med C^_4-alkoksy, eller Q betyr en 1,3- eller 1,4-disubstituert benzen-ring;
X representerer -CH2-, -0- eller -S-;
n representerer null, 1 eller 2;
m representerer 2,3 eller 4;
R^ representerer hydrogen, alkyl, for eksempel metyl eller C2_4-hydroksyalkyl; og
R4representerer benzyl, hydroksyalkyl, acyloksyalkyl, alkoksyalkyl, aryloksyalkyl, aralkyloksyalkyl, hydroksy, eller gruppen KR^RQhvor R7 representerer hydrogen eller alkyl og Rg representerer gruppen CORg hvor R^representerer hydrogen, alkyl, aryl, alkoksy eller heteroaryl eller Rg representerer gruppen CONHR^ hvor R^ betyr aryl; forutsatt at når X representerer et oksygenatom og n er null, representerer Q benzen.
Uttrykket "alkyl", som gruppe eller del av en gruppe, betyr at gruppen er lineær eller forgrenet og, om ikke annet er angitt, har 1 til 6 karbonatomer, fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer, for eksempel metyl eller etyl. Uttrykket "aryl", som gruppe eller del av en gruppe, betyr fortrinnsvis fenyl eller fehyl substituert med en eller flere C^-3-alkyl- eller -alkoksy-grupper eller halogenatomer, for eksempel fluoratomer. Acyl-delen til en acyloksyalkylgruppe omfatter en C^g-alkanoyl-gruppe, aroyl, for eksempel benzoyl eller aralkanoyl. Eksempler på acyloksyalkylgrupper omfatter acetoksymetyl, formyl-oksymetyl, benzoyloksymetyl og fenylacetoksymetyl.
Uttrykket "heteroaryl" betyr generelt en 5- eller 6-led-detj monocyklisk ring eller en 9- eller 10-leddet bicyklisk ring; som begge kan inneholde fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel; for eksempel furyl, pyridyl, tiazolyl, kinolinyl, indolyl eller tienyl.
Ifølge et aspekt ved oppfinnelsen skaffes det forbindelser ifølge formel (I) , som definert ovenfor*bortsett fra at R4er forskjellig fra acyloksyalkyl eller aralkoksyalkyl og Rg>er forskjellig fra heteroaryl.
Oppfinnelsen tilveiebringer forbindelser med formel (I) i form av fysiologisk godtagbare salter med uorganiske og organiske syrer. Spesielt anvendbare salter omfatter hydroklorider, hydrobromider, sulfater, metansulfonater, acetater, maleater, suksinater, citrater, fumarater, tartrater og benzoater. Forbindelsene med formel (I) og deres salter kan også danne hydrater, hvilke hydrater også er fremstilt ifølge oppfinnelsen. Forbindelsene med formel (I) kan oppvise tautomerisme og formelen skal dekke alle tautomerer. Der hvor det kan foreligge optiske isomerer menes formelen å dekke alle diastereoisomerer og optiske enantiomerer.
Forbindelsene som er fremstilt ifølge oppfinnelse, fortrinnsvis, i form av et salt, kan sammensettes for administrasjon på hensiktsmessig måte og oppfinnelsen omfatter farmasøy-tiske preparater som inneholder minst en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, egnet for bruk i human- eller veterinær-medisinen. Slike preparater kan sammensettes på konvensjonell måte ved å bruke en eller flere farmasøytisk godtagbare bærere eller bindemidler. Slike preparater kan også om nødvendig inneholde andre aktive ingredienser, for eksempel H^-antago-nister.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan således sammensettes for oral, buccal, lokal, parenteral eller rektal administrasjon. Oral administrasjon, for eksempel i form av tabletter, kapsler eller siruper er foretrukket.
For intern administrasjon ville et hensiktsmessig daglig doseringsregime for forbindelsene, som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, være 1 til 4 doser med i alt fra ca. 5 mg til 1 g pr. dag, avhengig av tilstanden til den pasient som behandles, fortrinnsvis 5 til 250 mg pr. dag.
I forbindelsene som er fremstilt ifølge oppfinnelsen, er summen av m + n fortrinnsvis 3 eller 4.
Q er fortrinnsvis 1*3-disubstituert benzen, n er null, X er oksygen og m er 3 eller 4. Dersom Q er furan, substituert furan eller tiofen, er n fortrinnsvis lik 1, X er svovel og m er lik 2.
Fortrinnsvis er R^og C^^-^kYl'fot eksempel metyl eller R^og R2danner sammen med nitrogenatomet, som de er bundet til, en heterocyklisk ring som er pyrrolidin* piperidin
K
11.
eventuelt substituert med metyl eller hydroksy i 4-stilling, tetrahydropyridin, morfolin, 2,6-dimetyl-morfolin, heksametyl-enimin eller heptametylenimin. Den heterocykliske ringen er mest foretrukket piperidin.
Fortrinnsvis representerer R alkyl, for eksempel metyl.
Fortrinnsvis er R^hydroksyalkyl, for eksempel hydroksymetyl, benzyl, hydroksy, alkoksymetyl, eller gruppen NHCORg, hvor Rg er hydrogen; alkyl, for eksempel metyl; fenyl, eller alkoksy, for eksempel etoksy; eller gruppen NHCONHR^ hvor R^^ er fenyl. Mest foretrukket er R^hydroksymetyl, formylamino eller acetylamino.
Alk er fortrinnsvis CH^.
En spesielt foretrukket gruppe forbindelser med formel (I) er de med formel (II):
hvor R^ og R2er metylgrupper eller sammen med det nitrogenatom de er bundet til dannef en pyfrolidinor, piperidino- eller heksametylenimino-gruppe; m er 3 eller 4; R^ er hydrogen eller metyl; og R4 er en hydroksyalkyl-, alkoksyalkyl-, benzyl-, for-mamidb-, alkanoyl-amino-* alkoksykarbonylamino-, hydroksy-, aroylamino- eller fenylkarbamoylamino-gruppe.
Spesielt foretrukne forbindelser er:
(1) l-metyl-5-p!4-Q-(1-piperidinylmetyl) fenoksyj butyll aminoj-1H-1, 2, 4-triazol-3-metanol (2) l-metyl-5-^3-t3-(1-piperidinylmetyl)
fenoksy]propylJ aminoj-1H-1,2,4-triazol-3-metanol (3) N-|_l-metyl-5-£[3-j3- (1-piperidinylmetyl) fenoksyjp propy j3 aminoj-1H- 1,2,4-triazol-3--yllformamid
(4) 3-metoksy-metyl-l-metyl-5- -(1-piper-
idinyl methyl)fenoksyjbutyllamino 3-lH-1.2,4-
triazol
og deres fysiologisk godtagbare salter.
Det skal forstås at i fremgangsmåtené for fremstilling åv forbindelsene med formel (I) angitt nedenfor kan det for visse reaksjonstrinn være nødvendig å beskytte forskjellige reaktive substituenter i startmaterialene for en spesiell reaksjon og deretter å fjerne beskyttelsesgruppen. En slik beskyttelse og etterfølgende fjerning av beskyttelse kan være spesielt avgjør-ende hvor i mellomprodukter som brukes for fremstilling av forbindelser med formel (I), og/eller R2er hydrogenatomer og/ eller mår R3 og/eller R^ er en alkylgroppe med en hydroksy-substituentai Standard beskyttelses- og beskyttelsesfjernende fremgangsmåter kan anvendes, for eksempel dannelse av ftalimid-(når det gjelder primære aminer), benzyl->benzyloksykarbonyl-eller trikloretoksykarbonyl-derivater. Ptalimidgruppen kan spaltes ved behandling med et hydrazin, for eksempel hydrazin-hydrat eller et primært amin, for eksempel metylaminj; benzyl-eller benzyloksykarbonyl-derivater kan spaltes ved hydrogenolyse i nærvær av en«katalysator, for eksempel palladium, og trikloretoksykarbonyl-derivater kan spaltes ved behandling med sink-støv.
Ved beskrivelse av fremgangsmåtene som kan brukes for fremstilling av forbindelsene med formel (I) eller mellomprodukter, som kan anvendes ved fremstilling derav, er alle R^ til R^L»Alk, Q, X, Y, n og m i de forskjellige formler som definert i formel (I) dersom ikke annet er angitt.
Forbindelser med formel (I) hvor R 4 er gruppen NR^RQ kan fremstilles ved å behandle et aminotriazol (III):
hvor R^, R2>R^°9R7 er som definert i formel (I) eller er grupper som lett omdannes dertil*med et reagens som kan erstatte hydrogenatomet i gruppen NHR7med gruppen RQ.
Aminotriazolet (III) kan således eksempelvis omsettes med et aktivert derivat av en karboksylsyre RgC0OH eller et isocyanat R^NCO, slik at det oppnås en forbindelse med formel (I) hvor Rg er respektive gruppen CORg eller CONHR^.
Egnede aktiverte derivater omfatter syrehalogenider, for eksempel syreklorider, alkylklorformiater, syreanhydrider in-kludert blandede anhydrider (for eksempel eddiksyre-maursyre- anhydrid), estere som for eksempel alkylestere, ortoestere og
(l-alkyl-2-pyridinyl)-estere, eller derivater som dannes fra et koblingsraiddel som for eksempel karbonyldiimidazol eller et karbodiimid, som for eksempel dicykloheksyl-karbodiimid.
Reaksjonen med et syrehalogenid utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, for eksempel en uorganisk base som natriumhydroksyd eller en organisk base som trietylamin eller pyridin. Reaksjonen med alkylklorformiat utføres fortrinnsvis i nærvær av en base, for eksempel natriumkarbonat eller trietylamin, i et løsningsmiddel som for eksempel dimetylformamid. Reaksjonen med et syreanhydrid kan utføres i fravær eller nærvær av løs-ningsmiddel som for eksempel pyridin.
Formylering kan utføres ved å oppvarme aminotriazolet (III) i dimetylformamid i nærvær av en base, for eksempel natriumhydrid.
I reaksjonen med et isocyanat fremstilles hensiktsmessig forbindelser med formel (I) ved å utføre reaksjonen i et løs-ningsmiddel som for eksempel acetonitril ved forhøyet temperatur, for eksempel ved tilbakeløp.
Forbindelser med formel (I) hvori R4er forskjellig fra en acyloksyalkylgruppe kan fremstilles ved cyklisering av en forbindelse med formel (IV):
hvori V<*>er K9R'4 °9 Y' er hydrogen, hvor V er oksygen eller svovel og R4, er en gruppe som definert for R4eller en gruppe som kan omdannes dertil under betingelsene ved cykliseringsreak-sjonen eller representerer halogen eller alkoksy; eller V<*>er NH og Y' er hvor Y ér svovel, oksygen eller NH, unntatt at når R4er halogen eller alkoksy kan ikke Y være NH; eller V<*>er svovel eller oksygen og Y' er
Den ovenstående fremgangsmåte er spesielt egnet for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvor R4er forskjellig fra NRyRg. Det skal bemerkes at når V er svovel i forbindelse (IV), er denne forbindelse tautomer med tiolen (V):
og de tilsvarende S-alkyl-, for eksempel S-metyl-, derivater kan også anvendes ved cykliseringen. Forbindelser ifølge formel (I), hvori er forskjellig fra en acyloksyalkyl-gruppe, kan således eksempelvis fremstilles ved varme-cyklisering av en forbindelse med formel (VI)
hvor V betyr svovel eller mere foretrukket oksygen og Z betyr to hydrogenatomer, i fravær eller nærvær av et løsningsmiddel, for eksempel aceton eller vann.
Det kan være hensiktsmessig å fremstille forbindelser med formel (VI), hvori Z representerer to hydrogenatomer in situ ved å behandle en forbindelse med formel (VI), hvor Z representerer en toverdig beskyttelsesgruppe som lett kan fjernes for å gi to hydrogenatomer, for eksempel en benzyliden-gruppe, med en syre, for eksempel saltsyre, fortrinnsvis med oppvarming og under slike betingelser vil normalt cyklisering finne sted for å gi forbindelser med formel (I).
En forbindelse med formel (VI) kan fremstilles fra dia-minet (VII): ved reaksjon med en forbindelse (VIII):
hvor L, V og Z er som definert ovenfor, i fravær eller nærvær av et løsningsmiddel som for eksempel aceton eller acetonitril ved en temperatur på fra romstemperatur til 70°C. Påfølgende fjerning av beskyttelsesgruppen der det er passende gir da mellomproduktet (VI) .
Forbindelser med formel (VIII) kan fremstilles ved acyler-ing av en forbindelse med formel (IX):
med eksempelvis et syreklorid R'4C0C1. Forbindelsen med formel (IX) kan fremstilles ved å behandle en forbindelse
med det
passende hydrazin R.jNHN=Z.
Når det fremstilles forbindelser med formel (I), hvori R4er en hydroksyalkyl-gruppe, foretrekkes det at hydroksy-gruppen i mellomproduktene (VI) og (VIII) foreligger i beskyttet form, for eksempel som et acyloksy-derivat som for eksempel et alka-noyloksy- eller aroyloksy-derivat. Beskyttelsesgruppen vil normalt bli fjernet under cykliseringsprosessen.
I ytterligere en utførelsesform av cykliseringen av forbindelser med formel (IV) kan også forbindelser med formel (I), hvori R'4er forskjellig fra en acyloksyalkyl-gruppe fremstilles ved cyklisering av en forbindelse med formel (X):
hvor V er NH og Y er svovel, oksygen eller NH, eller V er svovel eller oksygen og Y er NH. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved å oppvarme forbindelsen (X) i et egnet løsningsmiddel, som for eksempel acetonitril eller dimetylformamid.
Generelt kan mellomprodukter med formel (X) fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge med de som er beskrevet i GB patent nr. 2.023.233. A.
I en spesielt hensiktsmessig utførelsesform av ovenstående fremgangsmåte kan ét mellomprodukt med formel (X), hvori V er NH og Y er oksygen, fremstilles in situ ved reaksjonen mellom et aminoguanidin (XI):
og en syre R4C00H eller et aktivert derivat derav som definert
ovenfor.
Styren og aminoguanidinet (XI) kan oppvarmes sammen, under hvilke betingelser cyklisering av mellomproduktet (X) finner
sted direkte, slik at det oppnås en forbindelse med formel (I). Når det anvendes et aktivert derivat kan* det anvendes et apro-tisk løsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran, ved temperaturer fra omgivelsestemperatur til tilbakeløpstemperatur.
Når det anvendes et acylklorid som aktivert derivat, kan reaksjonen også utføres i nærvær av en base, for eksempel kaliumhydroksyd.
Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved å redusere en forbindelse med formel (XII):
abc , hvori mxnst en av D , D og D representerer en reduserbar gruppe og de(n) andre antar den betydning som tilsvarer formel
(I) .
Da kan således representere R^I^NAlk eller en gruppe som kan omdannes dertil under reduserende betingelser;
Db representerer -CH^NH-, CONH- eller -CH=N-; og
D c representerer eller en gruppe som kan omdannes dertil under reduserende betingelser.
Eksempler på den type av gruppe som kan reduseres, er en amid-, imid-, imin-, ester-, aldehyd-, keton- eller nitrilgruppe. Eksempler på den type av Da-gruppe som kan omdannes til gruppen R^R^Alk under reduserende betingelser er: en amid-gruppering R^R^CO (CHg) p hvor p er 0> 1, 2, 3, 4 eller 5 eller R^ C0NR2Alk- hvor R^ CO representerer en gruppe som kan reduseres til R^; og en aralkylidenaminoalkyl-gruppering; en nitrilgruppe NC (CH0) hvor p er 0*1, 2, 3, 4 eller 5; eller
a
én aldehydgruppe. Nar D er en aldehydgruppe, utføres omdan-nelsen til RjR^NAlk under reduserende betingelser i nærvær av et passende amin R^R2NH*idet reaksjonen fortsetter ved reduktiv alkylering.
Eksempler på D c-gruppen som kan omdannes til R^ under reduserende betingelser er: en aldehydgruppe -(CH2)g_^CHO; en ester-gruppe -(CH2)g__jC02R^2> hvor q er et tall fra og med 1 til og med 6>med den mulighet at alkylenkjeden ( c& 2* q~ l *an være lineær eller forgrenet og R^2er en alkylgruppe; eller en ketongruppe -(CH2)rCOR12hvor r en 0 til 4 og R^2er en alkylgruppe og totalantallet karbonatomer i (CH2)r og R^2ikke er større enn 5.
Da kan også representere en aminoalkyl-gruppe, i hvilket tilfelle forbindelsen med formel (XII) omsettes med et passende aldehyd eller keton under reduserende betingelser for å gi gruppen R^R^Alk, idet reaksjonen foregår ved reduktiv alkylering.
Forskjellige reduseringsmidler kan anvendes i den ovenstående fremgangsmåte.
Således kan amider, imider, iminer, estere, aldehyder, ketoner og nitriler hensiktsmessig reduseres ved eksempelvis å anvende litiumaluminiumhydrid eller aluminiumhydrid i et løs-ningsmiddel som for eksempel tetrahydrofuran, dioksan eller dietyleter. Iminer, aldehyder og ketoner kan reduseres ved å anvende et alkali- eller jordalkali-metallborhydrid, for eksempel natriumborhydrid, eller ved behandling med hydrogen og . en egnet metallkatalysator som for eksempel platina, palladium eller Raney-nikkel, i et egnet løsningsmiddel som for eksempel en alkanol, for eksempel metanol eller etanbl. Iminer kan også reduseres ved å anvende maursyre.
I den spesielle fremgangsmåte som innebærer reduktiv alkylering av et amin med et aldehyd eller keton, utføres reaksjonen hensiktsmessig uten isolering av mellomproduktet, som deretter reduseres ved å anvende eksempelvis natriumborhydrid, eller hydrogen i nærvær av en egnet katalysator.
I en utførelsesform av reduksjonsprosessen kan en forbindelse med formel (I), hvori R4er forskjellig fra gruppen NR^Rg eller acyloksyalkyl fremstilles ved reduksjon av et amid med formel (XII) hvori
a) D representerer R^R^CO (CH2) eller R ^CONR^lk*
D representerer -CHjNH- og D representerer R^;
eller, mere spesielt
b) Da representerer R-jR^Alk*Db representerer -CONH-
og Dc representerer R4; hvor p og R<a>^er som definert
ovenfor* med et egnet reduksjonsmiddel som for eksempel litiumaluminiumhydrid eller et aluminiumhydrid i et løsningsmiddel som for eksempel tetrahydrofuran*dioksan eller dietyleter.
I en ytterligere utførelsesform av reduksjonsprosessen kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved reduksjon av et imin med formel (XII) hvori
a) Da representerer en aralkylidenaminoalkyl-gruppe, b c
D representerer -CI^NH- og D representerer R4;
eller mere spesielt
b) D a representerer R^I^NAlk, D b representerer
-CH=N- og D° representerer R^; med et egnet reduksjonsmiddel som for eksempel et metallhydrid, for eksempel et alkali^eller jordalkali-metallborhydrid, som for eksempel natriumborhydrid, i et løsningsmiddel som for eksempel en alkanol, for eksempel metanol eller etanol, eller aluminiumhydrid eller litiumaluminiumhydrid i et løsningsmiddel, som for eksempel tetrahydrofuran eller dioksan. Iminet (XII) kan også reduseres med hydrogen og en egnet metallkatalysator, som for eksempel platina, i et løsningsmiddel som for eksempel en alkanol, for eksempel metanol eller etanol.
I den ovenstående fremgangsmåte anvendes fortrinnsvis et borhydrid som reduksjonsmiddel når det skai fremstilles forbindelser hvor R4er gruppen NR^Rg.
Den fremgangsmåte som innbefatter reduktiv alkylering av et amin med et aldehyd eller keton for å gi forbindelsene med formel (I) uten isolering av noen mellomprodukter, er også en del av denne utførelsesform. Forbindelser med formel (I) hvori Alk representerer CH9kan således eksempelvis fremstilles fra forbindelsen (XII) hvori D representerer CHO, D representerer -CI^NH- pg D c representerer R4»ved reaksjon med ammoniakk eller et amin R^ R^ SSB. i et løsningsmiddel*for eksempel tetrahydrofuran eller en alkanol som for eksempel etanol eller metanol*fulgt av reduksjon, for eksempel med et hydrid som reduksjonsmiddel som for eksempel et alkali- eller jordalkali-metallborhydrid, for eksempel natriumborhydrid*eller aluminiumhydrid eller litiumaluminiumhydrid eller med hydrogen og en metallkatalysator*for eksempel palladium eller platina.
I en annen utførelsesform av reduksjonsprosessen kan en forbindelse med formel (I), hvori R4representerer en hydroksyalkylgruppe fremstilles fra en forbindelse med formel (XII) hvori D er en gruppe som kan reduseres til en hydroksyalkyl-gruppe, for eksempel en ester, et aldehyd eller et keton*D er<R>1R2NAlk og Dh er -CH2NH-?. En forbindelse med formel (XII) hvori D har betydningen (CH2) q_jLC02R12 kan s^ledes reduseres ved bruk av eksempelvis litiumaluminiumhydrid for å gi en forbindelse med formel (I), hvori R4er gruppen - (CH2) ^CE^OH.Forbindelser med formel (XII) hvori Dc har betydningen (CH2^q-l CH§ eller (CH2) rC0R^2 kan re<*useres ve<a brulc av eksempelvis natriumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid for å gi en forbindelse med formel (I), hvori R4er gruppen (CH2)^jCH^OH eller (CH2)rCHOHR12 hvor q, r og R^2er som definert ovenfor.
I visse tilfeller er det hensiktsmessig å redusere eksem-ci Id c
pelvis mere enn en av gruppene D , D og D samtidig. Forbindelser med formel (XII) hvori Dc representerer (CH2) q_ic$2R12
og Db er gruppen -CONH- og Da er R^I^NAlk kan således eksempelvis reduseres ved for eksempel å bruke litiumaluminiumhydrid for å gi forbindelser med formel (I) i hvilken R4er gruppen (CH0) OH hvor q er som definert ovenfor.
Amider og iminer med formel (XII) hvor D er -CONH- eller
-CH=N-, D 3. er RjR2NAlk og D C er R4eller en gruppe som kan» omdannes dertil, kan fremstilles ved reaksjonen mellom et akti-
vert derivat av en karboksylsyre eller aldehyd (XIII):
hvor G er C02H eller CHO respektive, og det passende aminotriazolet (XIV):
hvor U er NH2og R4er som definert i formel (I) eller er en gruppe som kan omdannes dertil*ved å bruke metoder som er analoge med de som er beskrevet i GB patent 2.023.133. A.
Aldehyder og karboksylsyrer med formel (XIII) kan fremstilles fra et passende startmateriale (XV):
hvori X er forskjellig fra CH2«
En forbindelse R^R^AlkQOH kan således eksempelvis behandles med et halogenalkyl-nitril Hal (CH2) ^^GN i et løsnings-middel som for eksempel dimetylformamid og i nærvær av en base, for eksempel natriumhydrid, for å gi den tilsvarende forbindelse RjRjNAlkQO (CH2) m_iCN. Etterfølgende reduksjon ved bruk av eksempelvis hydrogen i nærvær av Raney-nikkel gir det tilsvarende aldehyd, som hensiktsmessig kan isoleres som dets semikarbazon. Det ønskede aldehyd (XIII) kan så fremstilles ved behandling med saltsyre og vandig formaldehyd.
Alternativt gir behandling av forbindelsen Rjf^NAlkQOH med en alkyl-halogenester Hal(CH2)m_jC02Alk esteren RnR_NAlkQO(CH_) ,C0oAlk, som så kan hydrolyseres (for eksem-12i. m—i /
pel ved å anvende kaliumhydroksyd i vandig etanol) for å gi den tilsvarende karboksylsyre (XIII).
Triazolen (XIV) kan fremstilles ved hjelp av standardmetoder som for eksempel de som er beskrevet av F. Kurzer og L.E.A. Godfrey, Angew. Chem. International Edition 2, 459-476 (1963) og K.T. Potts, Chem. Reviews 61, 87 (1961).
Forbindelsene med formel (XII) hvori Da representerer b c R^I^NCO (CH2)p eller CHO, D representerer -CH2NH og D representerer R^kan fremstilles fra et amin med formel (XVI):
hvori W representerer gruppen R^R2NCO(CH2) eller en beskyttet aldehyd-gruppe, for eksempel en cyklisk ketal som for eksempel en etylenketal, ved hjelp av metoder som er analoge med de som allerede er beskrevet for fremstilling av de tilsvarende forbindelser med formel (I).
Forbindelsene med formel (XII) hvori Da har betydningen R jCONR2Alk- kan fremstilles ved å behandle tilsvarende forbindelser, hvori Da er HNR-Alk- med et aktivert derivat av den passende syren R^CC^H.
Forbindelser med formel (XII) hvori Da er aralkylidenaminoalkyl kan fremstilles fra det tilsvarende amin ved hjelp av standardfremgangsmåter.
Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (XVII)
hvori E representerer (CH2) nX(CH2)mP eller CH2P' hvor P og P'
ér avgående grupper, med et triazol med formelen (XIV),
hvor U representerer amino, HS (CH0) NH eller HO(CH_) NH,
z m 2 ra
og er som definert i formel (I) eller er en gruppe som kan omdannes dertil.
Forbindelser med formel (I) kan således eksempelvis fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (XVII) hvori E representerer (CH2) ^X (CH2) mP og P representerer en avgående gruppe som for eksempel halogen, for eksempel klor eller brom, eller sulfonyloksy, for eksempel mesyloksy eller tosyloksy, med triazolen (XIV) hvori U representerer en amino-gruppe, idet reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel som for eksempel dimetylformamid eller acetonitril.
Forbindelser med formel (I) hvori R4er en sekundær eller tertiær hydroksyalkyl-gruppe kan fremstilles ved å behandle den tilsvarende forbindelse hvor R4er gruppen (CH2)^_^CHO,
(CH2) q_ic02Ri2 eller ^CH2^rC0R12hvori <2' r°9R12'sora tid-ligere definert, med et organometallisk derivat*som for eksemp-efc:©tt Grignardreagens, for eksempel et C^g-alkyl-magnesium-halogenid eller et organolitium-, for eksempel alkyl-litium-reagens*i et egnet løsningsmiddel som for eksempel dietyleter eller tetrahydrofuran.
Mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene med formel (I), hvori R4er en gruppe som kan omdannes til R4som definert i formel (I) omfatter aldehyder, ketoner og estere. Slike mellomprodukter kan fremstilles ved hjelp av metoder som er analoge med de som allerede er beskrevet for fremstilling av forbindelser med formel (I).
Forbindelser med formel (I) kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (XVIII):
hvor enten La er R.R,N og Lb er gruppen (CH~) L<c>eller La er en d b c d<1>
gruppe L, og L er R4hvor L og L er avgående grupper, med en forbindelse som er istand til å erstatte La med R^R2N eHer slik at gruppen Lb omdannes til gruppen R„. Eksempler på den avgående gruppe L omfatter halogen, for eksempel klor eller brom*kvartært ammonium*for eksempel trimetylammonium og eksempler på avgående gruppe L<c>omfatter halogen*for eksempel
klor eller brom.
Den avgående gruppe L cl kan forflyttes ved behandling med et amin R^I^NH for å gi en forbindelse med formel (I) . Den avgående gruppe L<c>kan flyttes ved behandling av forbindelsen med formel (XVIII) med et anion av en passende alkohol eller fenol, for eksempel med alkoksyd, for å gi en forbindelse med formel (I) hvori R4 er en etergruppe, for eksempel alkoksyalkyl.
Forflyttingen av halogenid-ioner med ammoniakk eller et amin kan utføres i fravær eller nærvær av et løsningsmiddel som for eksempel acetonitril. Forflytting med anionet av en passende alkohol eller fenol kan gjennomføres ved behandling med et egnet alkalimetallderivat, for eksempel natrium-metoksyd, i et egnet løsningsmiddel, for eksempel dimetylformamid, eller alko-holen som tilsvarer anionet. Forflytting av en kvartær ammoni-umgruppe kan gjennomføres ved oppvarming med et overskudd av det passende aminet.
Forbindelser med formel (I) hvori R4 har en spesiell betydning*kan omdannes til andre forbindelser ifølge oppfinnelsen ved standardomdannelsesmetoder.
En forbindelse hvori R4er en alkoksyalkyl-gruppe kan således fremstilles ved å behandle en tilsvarende forbindelse med formel (I), hvori R^er en hydroksyalkylgruppe, med eksempelvis et alkylhalogenid i et egnet løsningsmiddel, som for eksempel dimetylformamid i nærvær av en base, for eksempel natriumhydrid.
Forbindelser med formel (I), hvori R^er en acyloksyalkyl-gruppe kan fremstilles ved å behandle den tilsvarende hydroksy-alkylforbindelse med en passende syre, for eksempel eddiksyre eller benzosyre ved forhøyede temperaturer, for eksempel 80-120°C i fravær eller nærvær av et løsningsmiddel som for eksempel toluen.
Forbindelser med formel (I), hvori R4representerer en hydroksyalkyl-gruppe, kan fremstilles ved å fjerne en egnet hydroksyIbeskyttelsesgruppe. Eksempler på slike beskyttede hydroksylgrupper omfatter etere, som for eksempel trialkylsilyl*for eksempel trimetylsilyl, aralkyl som for eksempel benzyl, benzhydryl eller trityl, tetrahydropyranyl eller alkoke-ymetyl*for eksempel metoksyrnetyletere<eller estere av karboksylsyrer som for eksempel alkansyrer*for eksempel maursyre eller eddiksyre, eller aromatiske syrer som for eksempel benzosyre eller aralkansyre, for eksempel fenyleddiksyre eller hal-ogena lkansyr er som for eksempel trifluoreddiksyre eller trik-loppropionsyre.
Beskyttelsesgruppene kan fjernes ved hjelp av konvensjo-nélle metoder, se Protective Groups in Organic Chemistry 1973, utgitt av J.F.W. McOmie. Benzyla og benzhydryl-etergrupper kan eksempelvis fjernes ved katalytisk hydrogenolyse med for eksempel hydrogen og en palladiumkatalysator; trityl-, tetrahydropyranyl-, alkoksymetyl- og trialkylsilyl-etergruppene kan fjernes ved syrehydrolyse. Esterene kan spaltes ved sur eller alkalisk hydrolyse.
Aminotriazolene (III), aminoguanidinene (XI) og forbindelsene med formel (XVII), hvori E representerer (CH0) X(CH0) P kan fremstilles som beskrevet i GB patent 2.023.133A.
Der hvor produktet fra en av de ovennevnte fremgangsmåter er en fri base og det kreves et salt, kan saltet dannes på konvensjonell måte. En generelt hensiktsmessig metode for dannelse av salter er således eksempelvis å blande passende mengder av den fri base og syre i et passende løsningsmiddel, for eksempel en alkohol som for eksempel etanol eller en ester som for eksempel etylacetat.
Oppfinnelsen illustreres ved hjelp av følgende eksempler
og fremstillinger.
I de følgende eksempler er temperaturer angitt i °C. "T.l.c." refererer til tynnsjiktskromatografi utført på sili-siumoksyd ved å anvende, dersom ikke annet er angitt, et av de følgende løsningsmiddelsystemer:
System A metanol: 0,88 ammoniakk (79:1)
System B etylacetat? vann : isopropanol : 0,88
ammoniakk (25:8:15:2)
System C etylacetat : etanol : 0,88 ammoniakk
(20:3.-2)
Preparativ kromatografi ble utført på silisiumdioksyd ved å anvende metanol som elueringsmiddel dersom ikke annet er angitt.
Fremstilling 1.
a) 4-13-( 1- piperidinylmetyl) fenoksylbutanal 4-L3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy^ butannitril
En blanding av natriumhydrid (1, 5g) og 3-(1-piperidinylmetyl) fenol (11,2g) i dimetylformamid (60 ral) ble omrørt ved romstemperatur i 5 timer. 4-Brombutan-nitril (9, Og) ble tilsatt, og omrøring ble fortsatt i ytterligere 24 timer. Blandingen ble helt på is og ekstrahert med etylacetat som ble vasket med vann og saltløsning, og destillert for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (14,78g) kp. 200°, 0.08 mm;
tic system A R^ 0,8.
4- E3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksylbutanal- semicarbazon En løsning av 4-[3-(1-piperidinylmetyl)fenoksyjbutannitril (51,6g), natriumacetat (73,8g) og semikarbazid-hydroklorid (77,6g) i 50%-ig vandig etanol ( 1 1) ble hydrogenert over Ran-eynikkel (50g). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble delvis fordampet, gjort basisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble inndampet for å etterlate en olje som ble renset ved kolpnnekroma-tografi for å gi tittelforbindelsen som en blekt gul olje (48,6g); tic System B, Rf 0,8.
4- C3- f( l- piperidinylmethyl) fenoksyJbutanal 4-13-(1-piperidinylmethyl)phenoxylbutana1-eemikarbazone (9,43g) og 37%-ig formaldehyd (80 ml) i 2n saltsyre (80 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 2,5 timer og så fortynnet med vann. Løsningen ble gjort basisk med natriumkarbonat og ekstrahert med eter. Den organiske ekstrakt ble vasket med salt-løsning, og destillert for å gi tittelforbindelsen som en far-geløs olje (5,59g), kp. 150°, 0,06 mm; tic System A, Rf 0,59.
Fremstilling 2.
4-^3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy^ butansyre Etyl 4- 1- 3- ( 1- piperidinylmetyl) fenoksy^ butanoat
En blanding av 3-(1-piperidinylmetyl)fenol (11*2g), natriumhydrid (1*5g) og etyl-4-brombutyrat (11,7g) i dimetylforma mid (60 ml) ble omrørt ved 25° i 20 timer. Blandingen ble helt på is (300g) og ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De kombinérte ekstrakter ble destillert for å gi tittelforbindelsen som en fargeløs olje (16,9g), kp. 250°, 0,1 mm; tic System B, 0,9.
4- f3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksyjbutansyre
En løsning av etyl-4-[" 3-(1-piperidinylmetyl) fenoksy2-butanoat (6,lg) og kaliumhydroksyd (6,Og) i etanol (50 ml) og vann (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 0,5 time. Den avkjølte løsning ble nøytralisert til pH 7 med 5n saltsyre, og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble opp-løst i etanol (100 ml), filtrert og filtratet ble inndampet slik at det ble igjen en rest som ble omkrystallisert fra en blanding av metanol og eter for å gi tittelforbindelsen som et hvitt, krystallisk faststoff (4,91 g), smp. 73,5°; tic System B, Rf 0,3.
Fremstilling 3.
Metyl- 5- amino- l- metyl- lH- l, 2, 4- triazol- 3- karboksylate.
En omrørt suspensjon av 5-amino-l-metyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboksylsyre (9,'10 g) i metanol (100 ml) ble mettet med tørt hydrogenklorid, og oppvarmet under tilbakeløp i 4,5 timer. Den avkjølte løsningen ble delvis inndampet, fortynnet med vann (100 ml) og pH ble justert til 7 méd kaliumkarbonat. Løs-ningen ble filtrert, og filtratet delvis inndampet for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (4,60 g), smp. 190-1°; tic System B, R^. 0,6.
Fremstilling 4.
3- L3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksylpropansyre 3- C3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksyjpropannitril En løsning av 3-(l-piperidinylmetyl)fenol (26 g), akryl-nitril (100 ml) og benzyltrimetylammoniumhydroksyd (40%-ig me-tanolisk løsning, 5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 40 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum, fortynnet med eter (300 ml) og filtrert. Filtratet ble vasket med 2n natriumhydroksyd, vann og destillert for å gi tittelforbindelsen som en
fargeløs olje (17,5 g), kp. 170°, 0,07 mm; tic System B, Rf 0,8.
3-f 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy] propionsyre
En løsning av 3-£3-(1-piperidinylmetyl)fenoksyjpropannitril (1,5 g) i 2n svovelsyre (llfi ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 72 timer. Den avkjølte løsningens pH ble justert til 7 og suspensjonen ble behandlet med etanol, filtrert og inndampet til tørrhet.' Den resulterende rest ble ekstrahert med varra etanol. Eter ble tilsatt til den avkjølte ekstrakt for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (12 g),
smp. 178,5-179,5°; tic System B, Rf 0,4.
Fremstilling 5.
a) Metyl N-f 2- ( acetyloksy) acetyU- l- metyl- 2-fenylmetylen) hydrazinkarboksimidotioat
Metyl- l- metyl- 2-( fenylmetylen) hydrazin-karboksimidotioat- hydrojodid
En blanding av dimetyl-ditiokarbamat-hydrojodid (10 g) og 1-mety1-2-(fenylmetylen)hydrazin (5vi4 g) ble oppvarmet ved 60° under vannpumpetrykk i 1 time. Residuet ble utgnidd med varm etylacetat (20 ml) for å gi tittelforbindelsen (1,3 g) som et gult faststoff, smp. 183,4°; tic system A, R^ 0,75.
Metyl N- C2-( acetyloksy) acetyll- l- metyl- 2-( fenylmetylen) hydrazinkarboksimidotioat
Metyl-l-metyl-2-(f enylmetylen) hydrazin-karboksimidotioat-' hydrojodid (1,34 g) ble oppløst i mettet kaliumkarbonatløsning og ekstrahert med eter. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket og inndampet for å gi et hvitaktig faststoff som ble oppløst i aceton (25 ral) og behandlet med kaliumkarbonat (1,lg) fulgt av (acetyloksy)acetyl-klorid (0,85 g). Suspensjonen ble omrørt ved romstemperatur i 2 timer og inndampet i vakuum. Residuet ble suspendert i vann (50 ml) og filtrert for å gi tittelforbindelsen (1,01 g) som ble omkrystallisert fra etanol, smp. 115-117°.
Følgende forbindelse ble på liknende måte fremstilt fra tilsvarende metyl-l-alkyl-2-(fenylmetylen)hydrazinkarbokimido-tioat-hydrojodid (A) og det tilsvarande syreklorid. b) A(3,4 g) og fenylacetylklorid (1,6 g) ga metyl-l-metyl-N-fenyl-acetyl-2-(fenylmetylen)hydrazinkarboksimido-tioat (1,3 g),
smp- 147-8°; tic. Silisiumdioksyd; etylacetat, R^0,75.
Fremstilling 6.
Ved å følge fremgangsmåten fra fremstilling 5 oppnåddes fra mety1-1-mety1-2-(fenylmetylen)hydrazinkarboksimidotioat (20 g) og etylmalonylklorid (12 g) etyl-3-£fpL-mety 1-2- (f enylmetylen) hydrazino^(metyltio)metylen^aminq]-3-oksopropanoat
(5,6 g), smp. 74-5°, N.m.r. (CDCl-j) 2,2,s(lH); 2,2-2,4, m, (2H) 7
2,5-2,7,m, (3H); 5,82,q, (2H) ; 6,49,s,(2H); 6,52,s, (3H) ; 7,6,s, (3H) ; 8,73, t, (3H) .
Fremstilling 7.
Følgende forbindelse ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 11.
3-C3-(1-piperidinylmetyl)fenoksyjpropanamin (3,61 g) og etyl-3- [[[l-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazino/(metyltio)metylen3~ amino]-3-oksopropanoat (4,7 g) ga etyl-3- tttl_metyl~2-(fenylmetylen) hydrazino^ [U3-C3- (1-piperidinylmetyl) fenoksyjpropyll ~ aminoJmetylen]amino]-3-oksopropanpat (7,3 g).
t.l.c. System A, R^0,65.
Ovenstående etylester (1,84 g) ble surgjort for å gi etyl-* l-metyl-5- [£3-£ 3- (1-piperidinylmetyl) f enoksyTjprppyll åmino^.-rlH-1,2,4-triazol-3-acetat (0,5 g)
N.m.r. (CDC13) 2,77,t, (1H) ; 3-3,3,m, (3H) ; 5,4, t, (1H) ; 5,8,q, -2(H); 5,9,t, (2H); 6, 3-6, 6, 3x s+q, (9H) ; 7,6,m, (4H); 8,5,m, (6H);
8,2,t, (3H) . T.l.c. System A, Rf 0>63«
Fremstilling 8.
5- Ct3- ( 3- Formylfenoksy) propyl3aminoJ- l- metyl-1H- 1* 2, 4- triazol- 3- metanol
N' - 12- 1 ( Acetyloksy) acetyl3- N' - C3- h - ( 1, 3-. dioksolan-2- yp fenoksy3propylH- l- methyl- 2-( fenylmetylen)-^ hydrazin- karboksimidamid
En blanding av 3-£3- (1, 3-dioksolan-2-yl) fenoksy^Jpropan-amin (2,9 g) og metyl-N-£2-(acetyloksy)acetyrj-l-metyl-2-(fenyl-metylen)hydrazinkarboksimidotioat (4 g) ble oppvarmet ved 60 ounder vannpumpevakuum i 3 timer for å gi et glass som ble utgnidd med eter for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (5,39 g), smp. 78-80°, t.l.c. silisiumdioksyd, metanol, Rf 0,8.
5-[[3-( 3- Formylfenoksy) propyljaminoJ- l- metyl- lH-1, 2, 4- triazol- 3- metanol
En suspensjon av N'-t2-£ (acetoksy) acetyl^j-N'-{^3-[[3-(1,3-dioksolan-2-yl)fenoksy3propyl]-l-metyl-2-(fenylmetylen) hydrazin-karboksimidamid (5 g) i 2n saltsyre (100 ml) og etanol (25 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 16 timer. Løsningen ble nøytralisert til pH 7 med kaliumkarbonat, behandlet med kaliumhydroksyd (1,7 g), fortynnet med etanol (50 ml) og om-rørt i ytterligere 15 minutter. Løsningens pH ble justert til 7 med 2n saltsyre og løsningsmidlet ble delvis inndampet for å etterlate en vandig løsning som ble ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket og inndampet for å gi tittelforbindelsen som et skum (2,63 g), t.l.c. silisiumdioksyd, etylacetat:metanol, 2:1, R_ 0,5. nmr. (CDC13) 0,00, s, (1H); 2, 5-2,9,m, (4H); 5,4, t, (1H) ; 6,4,q, (2H); 6, 50, s, (3H) ; 7,85, m, (2H) .
Eksempel , 1.
a) N- C4- I3- I ( dimetylamino) metyl Ztf enoksyJbutylH-3- fenylmetyl- lH- l, 2, 4- triazol- 5- amin
En løsning av 4-|_3-C(dimetylamino)metyl3):enoksy3putanal (0,5 g) og 3-fenyl-metyl-lH-l,2,4-triazol-5-amin (0,39 g) i tørt toluen (60 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og erstattet med metanol (50 ml). Natriumborhydrid (0,4 g) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 20° i 2 timer. Metanolen ble fordampet og residuet fordelt mellom vann og etylacetat. Den organiske ekstrakt ble fordampet og residuet ble renset ved kolonnekromatografi for å gi tittelforbindelsen, som krystalliserte fra en blanding av etylacetat og cykloheksan som lysegule krystaller (0,09 g),
smp. 131-3°; tic System A, Rf 0,6.
Følgende forbindelse ble fremstilt på liknende måte fra passende aldehyd og aminotriazol: b) 4-Q3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy^butanal (0, 5 g), 3-fenyl-metyl-lH-1,2,4-triazol-5-amin (0,33 g) og natriumborhydrid (0,4 g) ga 3-fenylmetyl-B-p4-f3- (l^pipéf idjnylraetyl) f eholc}sy] butyrJ-lH-1,2,4-triazol-5-amin (0,16 g) , smp. 145-6°, tic. System A, Rf 0, 6.
Eksempel 2.
5-[ 4- f 3- ( 1- piperidinylmetyl) f enoksylbutylil amino- lH- 1, 2, 4- triazol- 3- metanol
Etyll5- C4- C3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy3 I rbui^ jLlamino- lH- l, 2 , 4- triazol- 3- karboksylat Metyl-5-amino-lH-l,2,4-triazol-3-karboksylat. (0,568 g) og 4-f3-(1-piperidinylmetyl)fenoksyjbutanal i etanol (40 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Den avkjølte reaksjons-blanding ble behandlet med natriumborhydrid (0,4)gfrgog comrørt ved romstemperatur i 15 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet ble oppløst i 2n saltsyre som ble vasket med etyl-acetat, gjort basisk med natriumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble inndampet for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff som ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og etanol (1:1)
(0,5 g), smp. 170-1°, spaltn; tic System B, Rf 0,8.
5- f4- 13- ( 1- piperidinylmetyl) fenoksyjbutylj amino- lH- 1, 2, 4- triazol- 3- metanol
En blanding av etyl-5- C4-C3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy]-butyl3amino-lH-l,2,4-triazol-3-karboksylat (0,3 g) og litiumaluminiumhydrid (0,1 g) i tetrahydrofuran (50 ml) bie omrørt ved romstemperatur i 0,5 time og så bråkjølt med vann. Faststo stoffet ble frafiltrert og vasket med metanol. Filtratet og vaskeløsningene ble inndampet for å etterlate en rest som ble ekstrahert med varm etylacetat. Inndamping av ekstrakten ga en olje som ble fast. Den ble krystallisert fra etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff (0,094 g), smp. 127-:8°, spaltn., tel System B, Rf 0,7.
Eksempel 3.
l- faetyl- 5- Dt4- t 3- ( 1- piperidinylmetyl) fenoksy^} butyl|] amino3- lH- l, 2, 4- triazol- 3- metanol Metyl- l- metyl- 5- CCl- okso- 4- C3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksyjbutyljaminoj- lH- 1, 2 , 4- triazol-- 3- karboksylat
En løsning av 4-t3-(1-piperidinylmetyl)fenoksyjbutansyre (2,77 g), tionylklorid (2,5 mi) og dimetylformamid (6 dråper)
i metylenklorid (80 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 2 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum. Det resulterende faststoff ble oppløst i dimetylformamid (50 ml) og behandlet med metyl-5-amino-l-metyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboksylat
(1,56 g). Etter 18 timer ved romstemperatur ble blandingen inndampet i vakuum og residuet ble oppløst i vann. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann og inndampet i vakuum. Det resulterende faststoff ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og cykloheksan for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (2,0 g), smp. 108-10 o, tic System B, Rf 0,7. 1
l- MetyJL- 5— tt4- C3- ( 1- pipéridinylmetyl) fenoksyH butylJaminoll- lH- 1, 2, 4- triazol- 3- metanol
En suspensjon av metyl-l-raetyl-5-(Ltl-okso-4-C3- (1-piperidinylmetyl) fenoksyJbutylJaminoJ-lH-l,2,4-triazol-3-karboksylat (1,25 g) og litiumaluminiumhydrid (1,0 g) i tetrahydrofuran (30 ml) ble omrørt under nitrogen ved romstemperatur i 5 timer, avkjølt til 0° og tilsatt vann. Blandingen ble fortynnet med
etylacetat, filtrert og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert for å gi en olje, som krystalliserte ved utgnidning med eter for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,33 g), smp. 84-5°, tic System B, Rf 0,6.
Eksempel 4.
l- metyl- 5- - ( 1- piperidinylmetyl) fenoksyj propyllaminol- lH- l, 2, 4- triazol- 3- metanol
En omrørt suspensjon av 3-[3-(1-piperidinylmetyl)-fenoksyJ propansyre (1,84 g) i metylenklorid (50 ml) og dimetylformamid (5 dråper) ble behandlet med tionylklorid (2,0 ml). Løsningen ble holdt i 2 timer ved romstemperatur og så inndampet i vakuum. Det oljeaktige produktet ble oppløst i dimetylformamid (50 ml) og behandlet med metyl-5-amino-l-metyl-lH-l,2, 4-triazol-3-karboksylat (1,09 g). Reaksjonsblandingen ble om-rørt ved romstemperatur i 16 timer, inndampet i vakuum, residuet ble oppløst i 8%-ig natriumbiT^rbpna€-Jl^sning* pg, zvåsketsaéd etylacetat. De organiske ekstraktene ble vasket med vann og inndampet i vakuum for å gi metyl-l-metyl-5-(Xl-okso-4-[3- (1-piperidinylmetyl)fenoksy^propyl]amino]-lH-l,2,4-triazol-3-karboksylat som en olje (0,832 g), som ble oppløst i tetrahydrofuran (30 ml) og behandlet med litiumaluminiumhydrid (0,6 g) ved 0°. Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 6 timer, så bråkjølt med vann, fortynnet med etylacetat og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum for å gi eri olje (0,586 g), som ble renset ved kolonnekromatografi for å gi en olje, som ved utgnidning med eter ga tittelforbindelsen i form av hvite krystaller (0,136 mg), smp. 118-9°, tic Systera B, Rf 0*7.
Eksempel 5.
a) Etyl- l- metyl- 5- tX3- 13-( N, N- dimetylaminometyl) fenbksylpropyl3arainoj- lH- l, 2, 4- triazol- 3- karbamat-tartrat
En løsning av etylklorformiat (0,6 ml) og 1-metyl-N 5 -1r3-l_3- (N,N-dimetylaminometyl) fenoksyJpropyl]-lH-l, 2,4-triazol-3, 5-diamin (2,0 g) i tørt dimetylformamid (30 ml) ble omrørt ved 25° i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble inndampet for å gi en gul olje som ble utgnidd med en blanding av eter, etylacetat og petroleter (kp. 60-80°). Uløselig materiale ble frafiltrert og restoljen oppløst i etylacetat. En mettet løs-ning av vinsyre i etylacetat ble tilsatt inntil det ikke ble dammet mere bunnfall for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0*88 g)*smp. 110-115°*tic System A, Rf 0,61.
b) På liknende måte ble det fra 1-metyl-N<5->[3-p3-(1-piperidinyl-metyl)fenoksylpropylJ-lH-l*2,4-triazol-3,5-diamin (5 g)
09
og etylklorformiat (1,56 g) fremstilt etyl-tl-metyl-5-£[3£3-(1-piperidinylmetyl) -fenoksy^propyl^amino^J-lH-l, 2,4-triazol-3-yl]karbamat-tartrat (0,85 g), smp. 82°, N.m.r. (D20) 2,51,m, (lH); 2, (1H) ; 2,7-3,l,m, (3H) ; 5,42,s, (2H); 5, 5-6, m, (6H) ; 6, 3-6,7, m+s,
(7H) ; 6, 8-7, 3,m, (2H) 7, 6-8, 6,m, (8H) ; 8,71,t, (3H).
Eksempel 6.
a) N-pa- tC3- C3- t( dimetylamino) metyljf enoksyjpropylH aminoX- l- metyl- lH- 1, 2, 4- triazol- 3- yl ] acetamid-
tartrat
Eddiksyreanhydrid (0,35 g) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av l-raetyl-N5-£3-pJ-)[ (dimetylaminojmetyl^fenoksy] propyl3-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (A) (1 g) i tørt pyridin og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 25° i 12 timer. Løs-ningsmidlet ble fjernet og residuet ble oppløst i etylacetat, vasket med vandig, mettet natriumkarbonatløsning, tørket og inndampet. Restoljen ble renset ved hjelp av kromatografi og behandlet med en løsning av vinsyre i etylacetat for å gi tittelforbindelsen (1,2 g) , smp. 103-6°, tic. System A, Rf 0,5.
Følgende forbindelser ble fremstilt på liknende måte fra passende diaminer: b) l-metyl-N5-t3-£3- (1-piperidinylmetyl) fenoksy^j propylJ-lH-1,2,4-triazol-3,5-diamin (B) (2.5 g) og eddiksyre-anhydrid (0,75 g) ga N-["5-[[3-t3-f (1-piperidinylmetyl) fenoks^propyl^amino^-l-metyl-lH-l, 2,4-triazol-3-yl3acetamid-tartrat (2.7g), smp. 90° (myk-
ner) tic System A,R^ 0,6.
c) Diamin (A) (lg) og benzosyre-anhydrid (0.8g) ga N-
U>- C[-3- Jl3— C(dimetylamino) metyl]fenoksy3propyl3amino]
11-metyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl3benzamid-tartrat
(0.48g), smp. 126-130°. tic System A, Rf 0,47.
d) l-metyl-N<5>-(l2-ttr5-C(dimetylamino)metyl3-4-metyl-2-furanylJmetylltioI|etyl!3-lH-l, 2,4-tria'zol—3, 5-diamin
(0,96 g) og benzosyre-anhydrid (1.0 g) ga N-fl-metyl-5- C£2—Cff-5- [(dimetylamino)metyl3-4-metyl-2-furanyl] metyl3tio]etyl]amino]-lH-l, 2,4-triazol-3-yl]]benzamid
(J0.6 g) . tic System C, Rf 0.42 N.m.r. (CDC13) 0.90,s, (1H); 2.10,m, (2H); 2.5,m, (3H); 4.06,§, (1H); 5.10,t, (1H); 6.43,s, (2H) ; 6.52,s, (3H); 6. 68,s+q, (4H) ; 7.32,t, (2H); 7.82, s, (6H); 8.10,s, (3H)
e) l-metyl-N5-£2-(Xt5-t (dimetylamino)metyl]-2-tienyl] tnétyl^tio^etyl^-lH-l, 2,4-triazol-3* 5-diamin (0, 98 g)
og benzosyre-anhydrid (1.0 g) ga N-tl-metyl-5-ft2-CCt 5~C (dimetylamino) metyl]-2-tienyljmetyljtio^Jetyr] aminoj-1H-1,2,4-£riazol-3-yljbenzamid (0.5 g). tic System C, Rf 0.46 JNvmrr. (CDC13) 1.02,br.s, (1H) ;
2.07,m, (2H); 2.5,m, (3H); 3.30,m, (2H); 5.43,t, (1H) ;
6.18,s, (2H); 6. 5,2s+q, (7H) ; 7.28,t, (2H); 7.77,s, (6H) .
Eksempel 7.
N- C l- metyl- 5- CC3- L 3- ( 1- piperidinylmetyl) f enoksyH propyl] aminoj- 1H- 1, 2, 4- triazol- 3- yljformamid
En blanding av natriumhydrid (0,72 g) og l-metyl-N<5>-[3—
[3- (piperidinylmetyl) fenoksyljpropylH-lH-l, 2,4-triazol-3, 5-diamin (3,44 g) i dimetylformamid (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt i vann (300 ml) og ekstrahert med eter. Inndamping av den organiske ekstrakt ga en gul olje, som ble ekstrahert med kokende cykloheksan (500 ml). Etter hvert som cykloheksanekstrakten avkjøltes, falt det ut en brun olje. Denne olje ble kastet og den overstående løsning ble avkjølt til romstemperatur for å gi tittelforbindelsen, som ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og petroleter (kp. 60-80°) som et lysegult faststoff (0,35 g) smp. 68-75° (spaltning), tic, System C, Rf 0,6.
Eksempel 8.
N- Cl- métyl- 5-[ fe- 1 Cfe- t( dimetylamino) metylH- 2-furanyl^ metyl3tioHetylHamino3- lH- l, 2, 4- triazol
- 3- ylJformamid
En omrørt suspensjon av 1-metyl-N -(dimetylamino)-mety1-2-furanyl]metyl3tioHetyl]-lH-l,2 i4-triazol-3,5-diamin-dihydro-klorid (3,83 g) og kaliumkarbonat (3,04 g) i aceton
(60 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter, og så avkjølt til 5°C. Eddiksyre-maursyre-anhydrid (1,32 g) ble tilsatt og suspensjonen fikk liv å varme seg opp til romstemperatur. Det uorganiske materiale ble avfiltrert og løsningen inndampet for å gi en olje som ble kroraatografert. Den resulterende olje ble oppløst i etylacetat, vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat og inndampet for å gi tittelforbindelsen (0,47 g) som en fargeløs olje. tic System B, Rf 0,61.
Nmr. (CDC13) 0.28 brd, (1H) ; 0.93 d, (1H) ; 3.81, s, (2H) ;
5.25, brt (1H); 6.28, s, (2H) ; 6.47,s, (3H) ; 6.52 s+m, (2H) ;
7.16,t, (2H) ; 7.74,s, (6H) .
Eksempel 9.
N-/l-mety 1-5-^3-/3- ( 1- piperidinylmetyl) fenoksy7 propyl7amino7- lH- 3:> 2, 4- triazol- 3- yl7- 2- furankar-boksamid
a) En løsning av l-metyl-N<5->/!-/!-(1-piperidinylmetyl)fenoksy7-propyl7ilH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (A) (1,0 g) og 2-furankarboksylsyre-klorid (0,42 g) i pyridin (25 ml), ble holdt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Pyridinet ble fordampet i vakuum og residuet ble destillert azeotropisk med toluen for å gi en olje som ble fordelt mellom etylacetat og 2m saltsyre. Den vandige ekstraktens pH ble justert til 9 og den ble ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble inndampet for å gi en gummi som ble kromatografert på silisiumdioksyd ved bruk av etylacetatimetanol (9:1) for å gi tittelforbindelsen (0,30 g) som et flassaktig faststoff. Tic System B, Rf 0,57. Nmr (CDC13)
1.5,brs, (1H) ; 2.53,m, (1H) ; 2.75,t+m, (2H) ; 3. 0-3. 3, m, (3H) ; 3. 5, dd (1H) ; 5.31,t, (1H) j 5.92,t, (2H) ; 6.42,q, (2H); 6. 50, s, (3H) ; 6.59,s, (3H); 7.6,brs, (4H) ; 7.9,m, (2H) ; 8.5,m, (6H) .
b) På liknende måte:
Diamin (A) (1 g) og 3-pyridinlharboksylsyre, klorid-hydroklorid
(0.57 g) ga N-/l-metyl-5-/^3-/3-(1-piperidinylmetyl)fenoks^7propyl7amino7-lH-l,2,4-triazol-3-yl7-3-pyridinkarboksamid (0.98 g). tic System B, Rf 0,64. Nmr (CDC13) 0.85,d, (1H); 1.07,brs, (1H); 1.22, dd, (1H) ; 1.78,m, (1H) ; 2.62,q, (1H) ; 2.77, t, (1H); 3. 0-3.3,m, (3H) ; 5.35,t, (1H) ; 5.92,t, (2H) ;
6.48,s, (3H); 6. 50,m, (2H); 6.55,s, (2H); 7. 5-7.7,m,
(4H); 7.90^, (2H) ; 8. 3-8. 6,m, (6H) .
Følgende forbindelse ble fremstilt på liknende måte fra passende aminotriazol og syreklorid: c) Triazolen (A) (2.00 g) og 4-metoksybenzosyre-klorid (1.10 g) ga 4-metoksy-N-/I-raetyl-5-/73-£3-(1-piperidinylmetyl)
fenoksy7propyl7amino7-lH-l,2,4-triazol-3-yl7benzamid (2.00 g), smp. 93.5-97° tic. System B, Rf 0*78
Funnet: C å 65.0; H, 7.0;N.17.0;
C2l34N6°3<k>5ever: c>65.2; H, 7.1;N,17.5%
Eksempel 10.
5-/ 73-/ 3$( 1- piperidinylmetyl) fenoksy7propvl7 amino7- lH- l, 2, 4- triazol- 3- on
En løsning av 3-/3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy/-propanarain (1,76 g) i tetrahydrofuran (70 ml) ble behandlet med dimetyl-N-metoksy-karbonylkarbonimidoditioat (1,27 g) ved romstemperatur, og blandingen ble omrørt i 6 timer. Hydrazin-hydrat (2 g) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Løsningen ble inndampet, og residuet ble kromatografert for å gi tittelforbindelsen (250 mg) som en fargeløs olje. Tic. Systera B, Rf 0,5. Nmr. (D20) 2.5,t, (1H) ; 2.8-3.0,m, (3H) ; 5.72, s, (1H) ; 5.8,t, (3H) ; 6. 5,m, (2H) ; 6.65,t, (2H) ; 7. 05,br.t, (2H); 7.7-8.6,m, (8H) .
Eksempel 11.
l- metyl- S- fenylmetyl- N-^ S-^ S- ( 1- piperidinyl- raetyl) fenoksy7propyl7- lH- l, 2, 4- triazol- 5- aarin- tartrat N-^ X- metyl- 2- ( fenylmetylen) hydrazino7(/^ 3-)/ 3"- (1-piperi dinyImety1) fenoksY7propyl7amino7metylen/ benzenacetamid
En blanding av 3-/3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy/-propan-amin (0* 38 g) og metyl- 1-metyl-N-fenylacetyl-?2- (fenylmetylen) hydrazin-karboksomidotioat (0,5 g) ble oppvarmet ved 50° under vannpumpevakuum i 4 timer. Residuet ble oppløst i cykloheksan (20 ml) og petroleter (kp. 60-80°) ble tilsatt. Bunnfallet ble fjernet ved filtrering og filtratet ble inndampet for å gi tittelforbindelsen (0,65 g) som en fargeløs olje. Tic. System A, Rf 0,7.
1- metyl- S- fenylmetyl- N-,/!-^- ( 1- piperidinylmetyl) fenoksy7propyl7- lH- l, 2, 4- triazol- 5- amin
En løsning av N-/7I-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazino7-/73-/3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy7propyl7amino7metylen7benzenacetamid (0,65 g) i aceton (50 ml) ble surgjort til pH 1 med 2n saltsyre og oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Løsningen ble vasket med etyl-acetat, gjort basisk med kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket og inndampet for å gi en rest som ble renset ved kolonnekromatografi. Den resulterende olje (0,4 g) ble opp-løst i etylacetat (10 ml), og en løsning av vinsyre (125 mg) i etylacetat (50 ml) ble tilsatt for å gi tittelforbindelsen (0,42 g) som et hvitt pulver.
tic. System A, Rf 0,65 N.m.r. (CDC13) (free base) 2.6-3.0,m, (6H); 3.0-3.4,m, (3H) ; 5.65,t, (1H) ; 5.95,t, (2H) 6.12,s,
(2H); 6.47,q, (2H) ; 6.57,brs, (5H) ; 7.67,m, (4H) ,- 7.93,m, (2H) ; 8. 3-8. 6,m, (6H) .
Eksempel 12.
S-^^- Z^ S-^ ldimetylamino) metyl7- 2- furanyl7 metyl7tio7etyl7amino7- l- metyl- lH- l, 2, 4- triazol-3- metanol
2- ( Acetyloksy) - N-(/ 7?2*-/ 77B-(/ 7dimetylamino) metyl7-2- furanyl7metyl7tio7etyl7amino7(/ l- metyl ( 2- f enylmetylen) hydrazino7metylen7acetamid
En blanding av metyl-N-^2-(acetyloksy)acetyl7-l-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazinkarboksimidotioat (0,92 g) og 5^712-aminoetyl)-tio7metyl7-N,N-dimetyl-2-furanmetanamin (0,64 g) i acetonitril (5 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 3 timer. Løsningen ble inndampet i vakuum. Den oljeaktige resten ble suspendert i eter (20 ml), filtrert og det faststoff som ut-krystalliserte ble oppsamlet for å gi tittelforbindelsen (0,c5)
(0,8 g)> smp. 78-80°, Tic, System A*Rf 0;65.
5-^ 2*-^^ 5-^ 7dimetylamino) metyl7- 2- furanyl7 metyl7tio7etyl7amino7- l- metyl- lH- l, 2, 4- triazol-3- metanol
En løsning av 2- (acetyloksy) -N-/772-/775-/7dirnetylamino) - raetyl7-2-furanyl7metyl7tio7etyl7amino7-/l-metyl-2-(fenylmetylen) hydrazino7metylen7acetamid (0,74 g) i 2n saltsyre ble oppvarmet ved 98-100° i 1 time. Vann (5 ml) ble tilsatt til den avkjølte løsningen som ble vasket med etylacetat. Den vandige fraksjon ble gjort alkalisk med natriumkarbonat og løsningen ble inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble suspendert
i etylacetat (20 ml), overskudd av vannfritt natriumkarbonat
og avfargningskull ble tilsatt. Suspensjonen ble kokt i 10 minutter, avkjølt, filtrert og filtratet ble inndampet i vakuum. Restoljen ble kromatografert på silisiumdioksyd ved å bruke metanol: 0,88 ammoniakk, (79:1), som en lysebrun olje-Tlc. System A, Rf 0, 6.
N.m.r. (CDC13) 3.92,s, (2H); 5.18, t, 5. 32,brs, 5.49,s, (4H); 6.33,s, (2H); 6. 51, s, 6. 61, s+q, (7H) ; 7.23,t, (2H); 7.78,s, (6H).
Eksempel 13.
1-mety1-5-^7^-^3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy7 butyl7amino7- lH- l, 2, 4- triazol- 3- metanol- acetat
En løsning av 1-metyl-5-^73-/3-(1-piperidinylmetyl) fenoksy7-butyl7amino7-lH-l, 2,4-triazol-3-metanol (100 mg) i iseddik (5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer. Blandingen ble inndampet og residuet ble utgnidd méd eter for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (97 mg), smp. 119-20°. Tic. System B, Rf 0,8.
Eksempel 14.
3- Metoksymetyl- l- metyl- 5-/ 73-/ 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy7butyl7amino7- lH- l, 2, 4- triazol
En løsning av 1-mety1-3-/73-/3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy7butyl7amino7-lH-l,2,4-triazol-3-metanol (149 mg) og tionylklorid (3 ml) ble omrørt ved romstemperatur i 0,5 time og inndampet. Residuet ble oppløst i metanol (5 ml) og tilsatt til en løsning av natriumhydrid (200 mg) i metanol (5 ml). Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 18 timer, inndampet og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. De organiske ekstraktene ble tørket og inndampet for å gi en olje som ble kromatografert på silisiumdioksyd ved å bruke etylacetat: isopropanol:vann:0,88 ammoniakk (25:15:8:2), for å gi tittelforbindelsen (108 mg).
tic. System B, Rf 0, 6. N.M.R. (CDC13) 2.8,t, (1H) ; 3.0-3.3, m, (4H); 5.67,s, (2H); 05.72, t, (1H); 6. 00, br. t, (2H) ; 6.3-6.6,m, (10H); 7.6,m, (4H); 8. 0-8^7, m, (lOH) : Eksempel 15.
1- metyl- N-/ 73-/ 32( 1- piperidinylmetyl) fenoksy7propyl7 amino7- lH- l, 2, 4- triazol- 3- etanol- tartrat- salt
En suspensjon av etyl-l-metyl-5-/73-/3-(1-piperidinylmetyl) fenoksy7propyl7amino7-lH-l,2,4-triazol-3-acetat (0,3 g)
og litiumaluminiumhydrid (100 mg) i tetrahydrofuran (50 ml) ble omrørt ved 25° under nitrogen i 24 timer. Blandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene ble inndampet og residuet ble kromatografert for å gi en lysegul olje som løste seg i kokende cykloheksan. Den varme løsningen ble tillatt å avkjøle seg til romstemperatur, og oljen som falt ut ble behandlet med en mettet løsning av (d)-vinsyre i etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et hvitt pulver (80 mg).
N.m.r. (free base) (CDC13); 2.8,t, (1H) ; 3-3.3,m, (3H) ; 5.3,t, (1H); 5.9,t, (2H); 6.13, t, (2H) ; 6. 0, br, s, (1H) ; 6.4,q, (2H); 6.52,s, (3H)* 6.57,s, (2H); 7.2,t, (2H); 7.65,m, (4H); 7.88,m,
(2H) ; 8.5,m, (6H) T.l.c. System A Rf 0,55
Eksempel 16.
a) 5-^ 2-/ 775-^ 7dimetylamino) metyl7- 2- rtienyl7metyl7tio7etvl7-1- metyl- 3- fenylmetyl- lH- l, 2, 4- triazol- 5- amin
2- ( fenyl)- N/ 77S-/ 77B-/ 7dimetylamino) metyl7- 2-tienyl7metyl7tio7etyl7amino7^ 1- metyl- 2-( fenyl-.
metylen) hydra zino7metylen7acetamid
En blanding av 5-/773-(amino)etyl7tio7metyl7-N,N-dimetyl-2- tiofen-metanamin(C) (1,0 g) og metyl-l-metyl-N-fenylacetyl- 2-(fenylmetylen)hydrazinkarboksimidotioat (A) (1,42 g) ble oppvarmet ved 60° under vannpumpe-vakuum i 3 timer for å gi tittelforbindelsen (1,9 g) som en fargeløs olje.
T.l.c. System A, Rf 0,61.
5-^ 2-^ 75-/ 7dimetvlamino) metvl7- 2- tienvl7metvl7tio7etyl7- l-metyl- 3- fenylmetyl- lH- l, 2, 4- triazol- 5- amin
2N saltsyre (5 ml) ble tilsatt til en løsning av 2-(fenyl)-N-272-/775-/Tdimetylamino)metyl7-2-tienyl7metyl7tio7etyl7 amino7-/I-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazino7metylen7acetamid (1,9 g) i toluen og blandingen ble oppvarmet på dampbad i 30 minutter. Det vandige sjiktet ble vasket med toluen, behandlet med kaliumkarbonat, og inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i etylacetat, filtrert og filtratet ble inndampet for å gi en olje som ble kromatografert for å gi tittelforbindelsen (0,47 g) som en lysoransje olje. T.l.c. System A. Rf 0.55.
Funnet: C, 60.0; H,6.8; N,17.1;
<C>2Q<H>27<N>5<S>2 krever: C, 59.8; H, 6.8; 51,17.4%
Følgende forbindelser ble fremstilt på liknende måte fra passende metyl-l-metyl-N-acyl-2-(fenylmetylen)hydrazinkarboksimidotioat og det tilsvarende diamin: b) A (0.5 g) og 5/772-aminoetyl)tio7metyl7-N,N-dimetyl-2-furanmetanamin (0.33 g) ga 5-/2-//2[B-/7dimetylamino) metyl7-2-f uranyl7metyl7tio7etyl7-l-metyl-3-fenylmetyl-lH-1,2,4-triazol-5-amin (0.21 g) i
T.l.c. System A Rf 0.61
N.M.r. (CDC13) : 2. 6-2.8,m, (5H) ; 3.95,s, (2H); 5.60*t, (1H) ; 6.12, s, (2H) ; 6.32,s, (2H); 6. 55-6. 63,m, (7H) ; 7.25,t, (2H); 7.29,s, (6H).
c) A (1.21 g) og 5-/272-aminoetyl)tio7metyl7-3-N,N-trimetyl-2-furanmetanamin (0.85 g) ga 5-/2-/7^5-/Tdimetylamino)
metyl7-4-metyl-2-furanyl7metyl7tio7etyl7-l-metyl-3-fenylmetyl-1H-1,2,4-triazol-5-amin (0.42 g) som en lysegul olje.
T.l.c. System A Rf 0.58
N.m.r. (CDC13) : 2. 6-2.9,m, (5H) ; 4.06,8* (1H): 6.16,s, (2H) ; 5.53, t, (1H).;, 6.40,s, (2H) ; 6. 58-6. 61, m* (7H) ; 7.27,t, (2H); 7.8,s, (6H) ; c8.1, s, (3H).;.
d) N-/2-(acetyloksy)acetyl7-l-metyl-2-fenylmetylen)hydrazin-karboksimidotioat (B) (0.75 g) og 3-/3-/7l-heksametyleniminyl)
metyl7fenoksy7propanamin (0.64 g) ga<->1-metyl-5-/3-^3-/7l-heks-ametyleniminyl) metyl7f enoksy7propyl7amino-lH-l, 2,4-triazol-3-metanol (0.32 g), Smp. 80-82°
N.m.r. (CDC13); 2.8,t, (1H); 3. 0-3. 3,m, (3H) ; 5.42-5.45,m, (3H) ;
5.88-7.0,m, (11H) ; 7.4,m, (4H); 7.9,m, (2H); 8.4,m, (8H);
e) B (1.37 g) og diamin C (1.0 g) ga 5-/72-/775-/7dimetylamino)metyl7-2-tienyl7metyl7tio7etyl7amino7-l-metyl-lH-l,2,4-triazol-3-metanol (0.2 g)
T.l.c. System B. Rf 0.48
N.m.r. (CDC13); 3.25,m, (2H); 5.1,m, (2H); 5.5,s, (2H); 6.16, s,
(2H) ; 6.35-6.5,m, (7H) ; 7.22, t, (2H) ; 7.77, s, (6H) .
f) B (0.75 g) og 3-/3-(1-pyrrolidinylmetyl)fenoksy7propan-amin (0.57 g) ga 1-metyl-5-/3-/3-(1-pyrrolidinylmetyl)fenoksy7
propyl7amino7-lH-l,2,4-triazol-3-raetanol (0.4 g),smp. 105-7°C.
Funnet: C, 62.9; H, 7.9; N, 20.7
C18<H>27N5°2krever: c>62.6; H, 7.9; M, 20.3% g) B (0.75 g) og 5-/772-aminoetyl)tio7metyl7-3-N, N-trimetyl-2-furanmetanamin (0.5 g) ga 5-/^2-/773-/7dimetylamino)metyl7-4-metyl-2-furanyl7metyl7tio7etyl7amino7-l-metyl-lH-l, 2,4-rtri-azol-3-metanol (0.32 g) T.l.c. System B Rf 0.53. N.m.r.
(CDC13) 4.02,s, (1H) ; 5. 32-5. 48,m, (3H) ; 6.37,s, (2H); 6.50-6.7, m, (7H); 7.25,t, (2H) ; 7.82,s, (6H) ; 8.08,s, (3H) .
Eksempel 17♦
(, \, l - trimetyl - 5 * J ^3£^^
ami no7- lHgjfc r^;4^iBMIlM^J.4iffg£^>3:. ^ / 4 - c r i 3 % o 1 - 3 -- tic t a 1
N-^3- ( hvdroksy- 1- metyletyl) - 1- metyl- lH- l, 2 , 4- triazol-5-yl7-4-(/3 ( 1- piperidinylmetyl) fenoksY7butanamid
En løsning av metyl-l-metyl-5-/^1-okso-4-/3-(1-piperidinylmetyl) fenoksy7butyl7amino7-lH-l,2,4-triazol-3-karboksylat (508 mg) i tetrahydrofuran (10 ml) ved -78° ble behandlet med en løsning av metylmagnesiumjod /7l/6 ml) av en løsning fremstilt, fra magnesiumdreiespon (400 mg) og metyljod (0,7 ml) i eter (10 ml)7. Blandingen ble holdt ved -78° i 0,5 time, tillatt å nå romstemperatur og avkjølt med vann. Blandingen ble fordelt mellom etylacetat og 2n natriumhydroksyd. Det van-
dige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat, og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert for å gi tittelforbindelsen (358 mg)
som en olje.
T.l.c. System B, R^0,8.
di d, l- trimetyl- 5-^ 3-^ 3- ( 1- piperidinylmetyl) fenoksy/ butyl? amino7- lH- l> 2* 4- triazol- 3- metanol
En omrørt løsning av N-/3-(1-hydroksy-l-metyletyl)-1-metyl-lH-1,2,4-triazol-5-y17-4-/3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy7 butanamid (308 mg) i tetrahydrofuran (20 ml) under nitrogen ble behandlet med litiumaluminiumhydrid (0,5 g) i et is-bad. Blandingen ble omrørt ved romstemperatur i 24 timer, avkjølt med vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinérte organiske ek&ir ekstrakter ble tørket og inndampet for å gi en olje (300 mg)
som ble kromatografert på silisiumdioksyd ved å bruke etyl-acetat :isopropanol:vann:0,88 ammoniakk (25:15:8:2) for å gi tittelforbindelsen (224 mg) som en olje.
T.l.c. System B Rf 0,7. N.m.r. (CDC13) : 2.80,t, (1H); 3.0-3.3,>m, (3H); 5. 65, t, 23$); 6.02,s, (2H); 6. 52,m, (7H) ; 7.60,m, (4H) ; 8.0-8.7,ar, (10H); 8.46,s, (6H).
Eksempel 18.
1- méty1- 5-/ 74-^ 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy/ butyl7amino7- lH- l, 2, 4- triazol- 3- metanol
En omrørt løsning av 1-metyl-5-/^3-/3- (1^-piperidinylmetyl) fenoksy7butyl7amino7-lH-l,2,4-triazol-3-metanol-acetat (5 mg) i etanol (1 ml) ble behandlet med 2n natriumhydroksydløsning
(0,5 ml). Blandingen ble holdt ved romstemperatur i 2 timer, inndampet i vakuum og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat og de kombinerte ekstrakter ble tørket og inndampet i vakuum for å gi tittelforbindelsen (4 mg) som et hvitt faststoff, smp. 82-83°. T.l.c. System B>R^ identisk med produktet fra eksempel 7.
Eksempel 19.
l- metyl- 5-/ 73-^/ 7l- piperidinyl) metyl7fenoksy7 propyl7amino7- lH- l, 2, 4- triazol- 3- metanol 3-/3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy7propanarain (1,24 g) og N-/2-acetyloksy)acetyl7-l-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazinkarboksimidotioat (1,535 g) ble oppvarmet sammen ved 50° i 3
timer. Restoljen ble brukt uten rensing, og oppløst i aceton (30 ml). 2N saltsyre (5 ml) ble tilsatt»løsningen ble omrørt ved romstemperatur i 1,5 timer og fikk stå over natten uten om-røring. En ytterligere mengde 2n saltsyre (5 ml) ble tilsatt og løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Vann
(50 ml) ble tilsatt, den vandige løsningen ble vasket med etylacetat, og gjort basisk med overskudd natriumkarbonat. Den basiske løsning ble ekstrahert med etylacetat, og den organiske ekstrakter ble inndampet for å gi tittelforbindelsen som éc et hvitt faststoff (1,1 g), smp. 119°.
T.l.c. System B, Rf 0,7.
Eksempel 20.
Følgende forbindelse ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 11: 3-/4-(1-piperidinylmetyl)fenoksy^propanamin(0.61 g) og metyl-N-,/2- (acetyloksy) acetyl7-l-metyl-2- (fenylmetylen) hydrazinkarboksimidotioat (0.75 g) ga 2-(acetyloksy)-N-/773-/4-(1-piperi-dinylraetyl) f enoksy7propyl7amino7^1-metyl-?. (2-f enylmetylen) hydrazino7metylen7acetamid (1,2 g)
T.l.c. System A Rf 0.59
Det ovenstående acetamid (1.2 g) ble surgjort for å gi l-metyl-N-/73-/4-(1-piperidinylmetyl)fenoksy7propyl7amino7-1H-1,2,4-triazol-3-metanol
T.l.c. System A. Rf 0.6. N.m.r. (CDC13) 2.78,d, (2H); 3.20,d, (2H); 5.48,s, (2H) ; 5.94,t, (2H); 6.42,q, (2H); 6.52,s, (3H); 6.62,s>(2H); 6. 8, br, s, (1H) ; 7.68,m, (4H); 7.9,m, (2H); 8.3-8.7,
ra>(6H) :
Eksempel 21. l- dimetyl- N-^ 3-,/ 3- ( 1- piperidinylmetyl) fenoksy7 butyl7amino7- lH- l, 2, 4- triazol- 3- metanol l- Metyl- N- j/^ S-^ 3-( 1- piperidinylmetyl) fenoksy7butyl7 amino7- lH- l, 2 , 4- triazol- 3- karbaldehyd Dimetylsulfoksyd (304 rag) ble tilsatt til en løsning av oksalylklorid (254 mg) i diklormetan (20 ml) ved -60° under nitrogen. Løsningen ble omrørt ved -50 til -60° i 2 minutter og en løsning av l-metyl-N-/72-/3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy7 butyl7amino7-lH-l, 2,4-triazol-3-metanol (0,5 g) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved -50 til -60° i 15 minutter og så avkjølt med trietylamin (657 mg). Løsningen fikk lov å varme seg opp til 25° og ble fortynnet med vann. Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan og de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket og inndampet for å etterlate tittelforbindelsen som en lysegul olje (0,4 g).
T.l.c. System A, Rf 0,55.
o(, l-dimetyl-N-Z/^-j/S- (1-piperidinylmetyl) fenoksy7butyl7amino7-1H-1,2,4-triazol-3-metanol
En løsning av metyl-litium/To,6m i eter), 10 ml7 ble tilsatt til en løsning av det ovenstående karbaldehyd (0,4 g) i tetrahydrofuran (20 ml) ved 25° under nitrogen. Blandingen ble omrørt i 12 timer, avkjølt med vann og ekstrahert med etylacetat. De kombinérte organiske ekstrakter ble inndampet for å gi en gul olje (0,3 g).
T.l.c. System C*Rf 0,3.
Eksempel 22.
Ved å følge metoden fra eksempel 16 ga
N-^2-(acetyloksy)acetyl7-l-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazinkarboksimidotioat (0.75 g) og 3-/3-/I-(4-hydroksypiperidinyl)metyl7fenoksy7propanamin7(0.65gji 1-mety1-5-/73-/3-/1-(4-hydroksy-piperidinyl) metyl7f enoksy7propyl7aniino/-lH-l, 2,4-triazol-3-metanol (0.3 g) , t.l.c. System B>Rf 0,4. N.m.r. (CDClj) 2.80,t, (1H); 3.0-3. 3*m, (3H) ; 4.63,t, (1H); 5. 52, §, (2H) ; 5. 8-6.1,m>(5H); 6. 3-6.7 é ra* (7H) ? 7.1-7.4,m, (2H) ; 7.7-8. 7,m, (8H) .
Eksempel 23.
3- fenylmetyl- N-^ 3-^ 3-^ 7dimetylamino) metyl7 f enoksy7propyl73:lH- l, 2, 4- triazol- 5- amin
En blanding av 3-(3-aminopropoksy)-N,N-dimetylbenzen-metanamin (1,46 g) og metylisotiosemikarbazid-hydrojodid (2,75 g) ble oppvarmet ved 40° i 6 timer. Restgummien ble oppløst i etanol og behandlet med en løsning av vinsyre i etyl-acetat. Det faststoff som falt ut ble avfiltrert og oppvarmet med fenyleddiksyre (3,0 g) i tilbakeløpende etanol (50 ml) i 72 timer. Blandingen ble avkjølt, gjort basisk med natriumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble renset ved kolonnekromatografi for å gi, etter omkrystal-lisasjon fra etylacetat, tittelforbindelsen som et faststoff (0,06 g), smp. 140-141°; t.l.c. System A, Rf 0,49.
Eksempel 24.
a) N-^5-773-^3-( piperidinylmetyl)- fenoksy7propyl7amino7-1- metyl- lH- l, 2, 4- triazol- 3- yl7- N'- phenylurea
En løsning av l-metyl-N<5>-/3-^3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy7-propyl7-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (J-r'5 g) og fenyliso-tiocyanat (0* 52 g) i tørr acetonitril ble oppvarmet under til-bakeløp i ca. 48 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og det res-terende faststoff krystalliserte fra etylacetat for å gi tittelforbindelsen (1,07 g), smp. 137-9°, t.l.c. System A, Rf 0,57.
b) På liknende måte, men ved krystallisasjon av produktet fra acetonitril og metanol ga
1- metyl-N5-/2-/77§-/Tdimetylamino)metyl7-4-metyl-2-furanyl7 metyl7tio7etyl7-lH-l,2,4-triazol-3,5-diamin (1 g) og fenylisocyanat (0.35 ml) N-/5-/7~2-/7Z3-/ldimetylamino)metyl7-4-metyl-2- furanyl7metyl7tio7etyl7amino7-l-metyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl7 -N<*->fenylurea (0.65 g) smp. 166-7° t.l.c. System A, Rf 0.5.
Eksempel 25.
1- Mety1-/ 5-^ 73-^ 3- ( 1- piperidinyimetyl) fenoksY7 propyl7amino7- lH- l, 2, 4- triazol- 3- on
Følgende forbindelse ble fremstilt ved å bruke metoden frå fremstilling 5: metyl-l-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazin-karboksimidotioat-hydrojodid (2.35 g) og metylklorformiat (0.58 ml) ga metyl-N-metoksykarbonyl-l-metyl-2-(fenylmetylen) hydrazinkarboksimidotioat (0.65 g), smp. 85-6°.
Følgende forbindelse ble fremstilt ved å bruke metoden fra eksempel 11: 3-/3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy7propanamin (0.62 g) og metyl-N-metoksy-karbonyl-l-metyl-2-(fenylmetylen) hydrazinkarboksimidotioat (0.59 g) ga metyl-,/2[I-nietyl-2- (fenylmetylen) hydrazino7/73=/3-(1-piperidinylmetyl)fenoksy7propyl7 amino7metylen7karbamat (0.9 g).
T.l.c. silica, metanol. R^ 0.35
Ovenstående karbamat ble surgjort for å gi tartratet av tittelforbindelsen.
T.l.c. System B. Rf 0.23.
N.m.r. (D20): 2.50,t, (1H); 2.8-3.0,m, (3H) ; 5.45,s, (2H); 5.8, s+m, (4H); 6.4-6.6,m, (4H) ; 6.73,s, (3H) ; 7.05,t,(2H)> 7.7-8.6,m, (8H) .
Eksempel 26.
Følgende forbindelse ble fremstilt ved å bruke metoden fra eksempel 16: Metyl-N-/2- (acetyloksy) acetyl7-l-metyl-2— (f enylmetylen) hydrazinkarboksimidotioat (0.75 g) og 3-(3-aminoprop-oksy)-N,N-dimetylbenzenmetanamin (0.51 g) ga 1-mety1-5-/73-/3-/Tdimetylamino)metyl7fenoksY7propyl7aniino7-lH-l, 2,4-triazol-3-metanol (0.3 g).
T.l.c. System B. Rf 0.52
N.m.r. (CDC13); 2.76,t, (1H); 3-3.3, m, (3H); 5.4-5. 9,m, (6H); 6.42-6. 64,m, (8H) ; 7. 8-7. 9,m, (8H) .
Eksempel 27.
5-^ 3*-^ 3-^ 7fenylmetylamino) metyl7fenoksy7propyl7 amino7- lH- l, 2, 4- triazol- 3- metanol
En løsning av 5-/73- (3-formylfenoksy) propyl7amincj7-l-metyl-lH-1*2*4-triazol-3-metanol (532 mg) i etanol (15 ml) ble behandlet med benzylamin (5 ml) og omrørt ved romstemperatur i 1,5 timer. Løsningen bie behandlet med natriumborhydrid (500 mg) og omrørt ved romstemperatur i 16 timer. Blandingen ble inndampet, og resten ble fordelt mellom 2n saltsyre og etyl-acetat. Det vandige sjiktet ble vasket med etylacetat, nøy-tralisert med kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble tørket og inndampet i vakuum for å gi en olje. Denne olje ble kromatografert på silikagel ved bruk av en blanding av metanol-etylacetat (1:1) for å gi tittelforbindelsen som en olje (315 mg).
T.l.c. silika: Metanol, R f 0.5.
N.m.r. (CDC13) : 2.72, s+t, (6H) ; 3. 0-3. 3,m, (3H); 5.24,br. t, (1H); 5.52,s, (2H); 5.98,t, (2H); 6f1-6.7,m, (8H); 6.60, s, (3H); 7.98,m, (2H) .
Følgende forbindelse ble fremstilt på liknende måte fra det ovenstående aldehyd (A) og 1-heptylamin. (1) A (558 mg) og 1-heptylamin (5 ml) ga 5-/73-/3-/Tl-heptyl-amino)metyl7fenoks£7propyl7amino7-lH-l,2,4-triazol-3-metanol, som en olje (153 mg).
T.l.c. silisiumdioksyd; metanol R^ 0.3
N.m.r. (CDC13); 2.80,t, (1H) ; 3.1-3.3,m,(3H); 5. 50, S+m, (3H) ; 5.97, t, (2H) ; 6.30, s, (2H) ; 6.50,q, (2H) ; 6. 58, s, (3H); 6.90>bs, (2H) ; 7.41,t,(2H); 7.96,m, (2H); 8. 3-8. 9,m, H10H) ; 9.2,bt,(3H).
Eksempel 28.
NV5-/ 7i-/ 5-^ TDimetylamino) metyl7- 2- furanvl7butyl7 amino7- l- metyl- lH- l, 2, 4- triazol- 3- yl7- N'- fenyl- urea M5-(/ 4-(/ 5- 1/ TDimetylamino) metvl7- 2- furanyl7butyl7 1- metyl- lH- l, 2, 4- triazol- 3, 5- diamin
En blanding av N-cyano-l-metyl-2-(fenylmetylen)-hydrazin-karboksimidotiosyre-metylester (2,32 g) og 4-,/5-/7dimetylamino)-metyl/<>->2-furanyl7butanamin (1,96 g) ble oppvarmet ved 60° under redusert vannpumpetrykk i 1 time. Restoljen ble brukt uten ytterligere rensing; og omrørt med 2n saltsyre
(10 ml) i 0>5 time. pH i den sure løsningen ble justert til 9 med kaliumkarbonat og vasket med toluen. Et overskudd kaliumkarbonat ble tilsatt til den vandige fasen, som §å ble ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble tørket og
inndampet for å gi et faststoff, som ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (2,1 g) i smp. 105°c.
Ved å bruke metoden fra eksempel 24:N<5->/4-/5-/ffaimetylamino)metyl7-2-furanyl7butyl7-l-metyl-lH-l,2, 4-triazol-3,5-diamin (0.73 g) og fenylisocyanat (0.25 ml) ga N-/5-/74-/5-/"(dimetylamino)metyl7-2-furanyl7butyl7amino7-l-metyl-lH-1,2,4-triazol-3-yl7-N<*->fenyl-urea (0.67 g), smp. 124-5°.
T.l.c. System Ci Rf 0.42
Eksempel 29.
Følgende forbindelser ble fremstilt ved å bruke metoden fra eksempel 16: a) 4-/5-/Tdimetylamino)raetyl7-2-furanyl/butanamine (1.96 g) og metyl-l-metyl-N-fenyl-acetyl-2-(fenylmetylen)hydrazinkarboksimidotioat (3.25 g) ga 5-/4-/5-/7dimetylamino)metyl7-2-furanyl7butyl7-l-metyl-3-fenylmetyl-lH-1,2,4-triazol-5-amin (2.0 g) .
T.l.c. system B, Rf 0.52.
N.m.r. (CDC13); 2.6-2.9,m, (5H); 3.98,d, (1H); 4.13,d,(lH); 5.80, t, (1H) ; 6.13, s, (2H) ; 6.13,s, (2H) ; 6. 60-6. 65,m, (7H) ; 7.38,t, (2H); 7.80,s, (6H); 8.3,m, (4H).
b) 4-/5-/Tdimetylamino)metyl7-2-furanyl^butanamin (1.1 g)
og N-/2-(acetyloksy)acetyl7-l-metyl-2-(fenylmetylen)hydrazin-karboksimidotioat (1.9 g) ga 5-/74-/-/7dimetylamino)metyl7-2-furanyl7butyl7aniino7-l-metyl-lH-l, 2,4-triazol-3-metanol (0.5
g) smp. 88-90°.
T.l.c. System C, Rf 0.34.
Eksempel 30.
a) 1-mety1-5-^3-^3-(1-<p>i<p>eridin<y>lmet<y>l) fenoksy7propyl7 amino- lH- 1, 2, 4- triazol- 3- metanol- sulfat ( 1:1)
1-Mety1-5-/73-/3-(1-piperidinylmetyl)fenoksyypropyl7-amino7-lH-l,2,4-triazol-3-metanol (300 mg) ble oppløst i etyl-acetat (20 ral) med oppvarming og tilsetning av noen få dråper etanol for å oppnå en klar løsning. En 0.45 ml alikvot av en varm løsning av konsentrert svovelsyre (1 ml) i etanol (9 ml) ble tilsatt dråpevis. Det faststoff som skilte seg ut ved av-kjøling og henstand ble avfiltrert, vasket med dietylester og tørket i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et hvitt,
krystallisk faststoff (400 mg), smp. 170°.
på liknende måte:
b) En løsning av den frie basen (300 mg) som i a) ovenfor ble behandlet med en varm løsning av vinsyre (125 mg) i etanol
(10 ral) for å gi tartrat-saltet (2:1) som et hvitt, krystallisk faststoff (50 mg), smp. 144°.
c) En løsning av den frie basen (300 mg) som i a) ovenfor ble behandlet med varm løsning av ravsyre (99 mg) i etanol (10 ml)
for å gi suksinatsaltet som et hvitt, krystallisk faststoff (150 mg), smp. 137°.
Eksempler på farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen
er som følger:
Medisinen siktes gjennom en 250^um sikt, blandes med bin-demidlene og sammenpresses ved å bruke 6,5 mm og 8,0 mm dia-meters , stanser for 20 og 40 mg styrkene respektive. Tabletter med andre styrker kan fremstilles ved å øke kompresjonsvekten og bruke passende stanser.
Tablettene kan filmbelegges med passende filmdannende ma-terialer, for eksempel metylcellulose, etylcellulose eller hydroksypropylcellulose, ved å bruke standardteknikker. Alternativt kan tablettene sukkerbelegges.
Claims (1)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser med den generelle formel (I)
og fysiologisk godtagbare salter, hydrater og bioforløpere derav, hvori
og R2, som kan være like eller forskjellige, hver representerer hydrogen, g-alkyl, C5_g-cykloalkyl, C3_6~alkenyl,benzyl, trifluoralkyl, eller alkyl substituert med hydroksy, alkoksy, amino, alkylamino eller dialkylamino, eller R 1 og kan sammen med det nitrogenatom til hvilket de er bundet danne en 5- til 8-leddet ring som kan være mettet eller kan inneholde en dobbeltbinding, kan være usubstituert eller kan være substituert med en eller flere metyl- eller hydroksy-grupper og/eller kan inneholde oksygen- eller svovel-atom;
Alk representerer en alkylenkjede med 1 til 4 karbonatomer;
Q representerer en 2,5-disubstituert furan- eller tiofen-ring, idet furanringen eventuelt har en ytterligere substituent Rg nærbeliggende gruppen R^R^N-Alk-, hvor R^representerer C^_4-alkyl, som kan være substituert med C^_4-alkoksy, eller Q representerer en 1,3- eller 1,4-disubstituert benzenring;
X representerer -CI-^-, -0- eller -S-;
n representerer null, 1 eller 2;
m representerer 2, 3 eller 4; . R^representerer hydrogen, alkyl eller C2_4-hydroksyalkyl; og R^representerer benzyl, hydroksyalkyl, acyloksyalkyl, alkoksyalkyl, aryloksyalkyl, aralkyloksyalkyl, hydroksy eller
gruppen NR_R hvor R representerer hydrogen eller alkyl og RQ
loi o.
representerer gruppen C0Rg hvor Rg representerer hydrogen, alkyl, aryl, alkoksy eller heteroaryl eller RQ o representerer gruppen CONHR^ hvor R ^ representerer aryl; forutsatt at når X representerer et oksygenatom og n er null, så representerer Q benzen,karakterisert vedat den omfatter: a) for fremstilling av forbindelser hvori R. representerer
gruppen NR_RQå behandle et aminotriazol (III)
hvori R^, R^, R^og R^er som definert i formel (I) eller er grupper som lett kan omdannes til disse, med et reagens som kan erstatte hydrogenatomet i gruppen NHR^med gruppen Rg hvor R0er som definert i formel (I);
o b) for fremstilling av forbindelser hvori R^er forskjellig fra en acyloksyalkylgruppe, å cyklisere en forbindelse med formel (IV)
hvori R^, R^, Alk, Q, X, R^, n og m er som definert i formel (I) og V er
og Y' er hydrogen hvor V er oksygen eller
svovel og R'4er en gruppe som definert for R^ eller en gruppe som kan omdannes dertil under betingelsene ved cykliserings-reaksjonen eller representerer halogen eller alkoksy; eller V
er NH og Y' er
hvor Y er svovel, oksygen eller NH, bort
sett fra at når R'4er halogen eller alkoksy kan ikke Y være
NH, eller V er svovel eller oksygen og Y' er
med even
tuell beskyttelse og påfølgende fjerning av beskyttelse for alle reaktive grupper i startmaterialene om så ønskes; c) å redusere en forbindelse med formel (XII)
hvori Q, n, X, m og R^er som definert i formel (I), idet
ci Id c
minst en av D , D og D representerer en reduserbar gruppe
og de andre antar den passende betydning som tilsvarer formel (I),
Da representerer R^R2NAlk- eller en gruppe som kan omdannes dertil under reduserende betingelser hvor R^, R2og Alk er som definert i formel (I);
D representerer -CH.NH-, CONH- eller -CH=N-
c
D representerer R4som definert i formel (I) eller en gruppe som kan omdannes dertil under reduserende betingelser, med eventuell beskyttelse og påfølgende fjerning av beskyttelsen av alle reaktive grupper i startmaterialet dersom det. ønskes; d) å omsette en forbindelse med formel (XVII)
hvori E representerer (CH„) X (CHj P eller CH„P ' hvor P og P'
r2 n 2 m 2 ^
er avgående grupper, med en triazol med formelen (XIV)
hvor U representerer amino, HS(CH2)mNH eller HO(CH2)mNH, og R4er som definert i formel (I) eller er en gruppe som kan omdannes dertil med eventuell beskyttelse og påfølgende fjerning av beskyttelsen for alle reaktive grupper i startmaterialene dersom det ønskes; e) for fremstilling av forbindelser hvori R^er en sekundær eller tertiær hydroksyalkyl-gruppe, å behandle den tilsvarende forbindelse hvor R4er gruppen (CH2)g_1CHO, (CH2)q iC02Ri2 eller (CH2)rCOR12hvori q er et tall fra og med 1 til og med 6, r er 0 til 4 og R^2er en alkylgruppe, med et organometal-iisk derivat; f) å omsette en forbindelse med formelen (XVIII) hvor enten L er R R~N og L er gruppen (CH„) L eller L er d b c d q gruppen L d og L er R^hvor L og L d er avgående grupper og q er et tall fra og med 1 til og med 6, med en forbindelse som kan erstatte L El med R^R,,N eller L c , slik at gruppen L b omdannes til gruppen R^med eventuell beskyttelse og derpå følgende fjerning av beskyttelsen for eventuelle reaktive grupper i startmaterialene dersom det ønskes; g) å omdanne en forbindelse med formel (I) hvori R^har en spesiell betydning til en annen forbindelse med formel (I) hvori R^ har en annen betydning ved hjelp av standardmetoder for intern omdannelse; . h) for fremstilling av forbindelser hvori R^er en acyloksyalkylgruppe å behandle den tilsvarende hydroksyalkylforbind-else med en passende syre ved forhøyet temperatur; eller i) for fremstilling av forbindelser hvori R4er en hydroksyalkylgruppe å fjerne en hydroksyl-beskyttende gruppe fra hydroksy lgruppen;
og hvor forbindelsen med formel (I) fremstilles i form av en fri base, eventuelt å omdanne den frie basen til et salt.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB7907423 | 1979-03-02 | ||
GB7907421 | 1979-03-02 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO800583L true NO800583L (no) | 1980-09-03 |
Family
ID=26270755
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO800583A NO800583L (no) | 1979-03-02 | 1980-02-29 | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazolderivater |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0016565B1 (no) |
KR (2) | KR850001319B1 (no) |
AU (1) | AU535701B2 (no) |
CA (1) | CA1159453A (no) |
DE (1) | DE3067920D1 (no) |
DK (1) | DK89480A (no) |
ES (5) | ES8105721A1 (no) |
FI (1) | FI68395C (no) |
GB (1) | GB2047238B (no) |
IE (1) | IE49528B1 (no) |
IL (1) | IL59503A (no) |
NO (1) | NO800583L (no) |
NZ (1) | NZ193009A (no) |
PT (1) | PT70884A (no) |
YU (4) | YU56680A (no) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4410523A (en) * | 1979-10-22 | 1983-10-18 | Glaxo Group Limited | Heterocyclic derivatives |
FR2477150A1 (fr) * | 1980-02-28 | 1981-09-04 | Glaxo Group Ltd | Nouveaux derives heterocycliques, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les comportant |
FI812663L (fi) * | 1980-08-27 | 1982-02-28 | Glaxo Group Ltd | Heterocykliska foereningar |
AU548426B2 (en) * | 1980-08-27 | 1985-12-12 | Glaxo Group Limited | 3-amino-(1,2,4)-triazoles |
US4439437A (en) * | 1981-04-28 | 1984-03-27 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 2-[2-Thiazolyl or 2-guanidino-4-thiazolyl methylthioethyl(or butyl)amino]-3-(hydroxy or carboxy)pyridines, compositions containing same and method of use |
US4476126A (en) * | 1981-06-11 | 1984-10-09 | Glaxo Group Limited | 1,2,4 Triazoze amines and their pharmaceutical use |
JPS5824572A (ja) * | 1981-07-22 | 1983-02-14 | グラクソ・グル−プ・リミテツド | ヒスタミン受体に作用を有する化合物を含有する医薬組成物 |
BE894286A (fr) * | 1981-09-04 | 1983-03-02 | Glaxo Group Ltd | Composition pharmaceutique contenant un medicament anti-inflammatoire systemique non steroidique et du 1-methyl-5-((3-(3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy)-propyl)amino -1h-1,2,4-triazole-3-methanol ou un sel de ce compose |
PT76280A (en) * | 1982-02-24 | 1983-03-01 | Glaxo Group Ltd | Process for preparing heterocyclic derivatives |
GB9009437D0 (en) * | 1990-04-26 | 1990-06-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
TWI697485B (zh) * | 2015-07-21 | 2020-07-01 | 日商捷恩智股份有限公司 | 含唑啉環的化合物、含有其的電子輸送/注入層用材料、使用其的有機電致發光元件、顯示裝置及照明裝置 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3681374A (en) * | 1970-08-11 | 1972-08-01 | Asahi Chemical Ind | Synthetic nacreous triazole crystals and method for production thereof |
GB1403866A (en) * | 1971-12-06 | 1975-08-28 | Wyeth John & Brother Ltd | Derivatives of 3-amino-1,2,4-triazoles |
US4104381A (en) * | 1973-05-03 | 1978-08-01 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Pharmacologically active compounds |
US4076938A (en) * | 1974-08-29 | 1978-02-28 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the production of 3-hydroxy-1,2,4-triazole derivatives |
GB1547564A (en) * | 1975-06-05 | 1979-06-20 | Lilly Industries Ltd | Acylated amino-heteroaryl compounds |
GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
IE46886B1 (en) * | 1977-05-17 | 1983-10-19 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl-benzene derivatives |
GB1601459A (en) * | 1977-05-17 | 1981-10-28 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl thiophene derivatives |
AR228941A1 (es) * | 1978-04-26 | 1983-05-13 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para preparar nuevos derivados de 3,5-diamino-1,2,4-triazol que son activos contra receptores histaminicos |
-
1980
- 1980-02-29 DE DE8080300617T patent/DE3067920D1/de not_active Expired
- 1980-02-29 YU YU00566/80A patent/YU56680A/xx unknown
- 1980-02-29 PT PT70884A patent/PT70884A/pt unknown
- 1980-02-29 GB GB8006979A patent/GB2047238B/en not_active Expired
- 1980-02-29 EP EP80300617A patent/EP0016565B1/en not_active Expired
- 1980-02-29 AU AU56040/80A patent/AU535701B2/en not_active Ceased
- 1980-02-29 DK DK89480A patent/DK89480A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-02-29 IE IE410/80A patent/IE49528B1/en unknown
- 1980-02-29 CA CA000346685A patent/CA1159453A/en not_active Expired
- 1980-02-29 NO NO800583A patent/NO800583L/no unknown
- 1980-02-29 NZ NZ193009A patent/NZ193009A/xx unknown
- 1980-02-29 FI FI800628A patent/FI68395C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-29 IL IL59503A patent/IL59503A/xx unknown
- 1980-03-01 ES ES489127A patent/ES8105721A1/es not_active Expired
- 1980-03-03 KR KR8000894A patent/KR850001319B1/ko active
- 1980-10-31 ES ES496487A patent/ES8107200A1/es not_active Expired
- 1980-10-31 ES ES496484A patent/ES8107199A1/es not_active Expired
- 1980-10-31 ES ES496486A patent/ES496486A0/es active Granted
- 1980-10-31 ES ES496485A patent/ES496485A0/es active Granted
-
1982
- 1982-12-15 YU YU02777/82A patent/YU277782A/xx unknown
- 1982-12-15 YU YU02776/82A patent/YU277682A/xx unknown
- 1982-12-15 YU YU02774/82A patent/YU277482A/xx unknown
-
1984
- 1984-10-10 KR KR1019840006261A patent/KR850001318B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4318913A (en) | 1,2,4-Triazole-3,5-diamine derivatives | |
US4233302A (en) | Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US5350852A (en) | Arylalkylamines, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
US5189045A (en) | Aminopiperidine indanyl and benzocyclobutene compounds | |
CA2195850A1 (en) | Substituted indoles | |
NO800583L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazolderivater | |
WO2003092678A1 (en) | 1-substituted imidazole derivatives as nos inhibitors | |
US4670448A (en) | Triazole amine compounds, their pharmaceutical compositions and method of use | |
US4323566A (en) | Triazole acylamines, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
US5580871A (en) | 4-Heteroaryl- 1,4-dihydropyridine compounds with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity | |
KR840001775B1 (ko) | 헤테로 사이클릭 유도체의 제조방법 | |
US4536508A (en) | Triazoleamine derivatives having histamine H2 -antagonist properties | |
HUT52038A (en) | Process for producing alpha-cyano-beta-oxo-propion-amides | |
EP0050407A1 (en) | 3,5-Disubstituted-1,2,4-triazole compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4571394A (en) | Heterocyclic derivatives | |
US4476126A (en) | 1,2,4 Triazoze amines and their pharmaceutical use | |
CA1188689A (en) | 1,2,4-triazole derivatives as histamine h.sub.2- antagonists | |
US4777179A (en) | Heterocyclic derivatives, processes for the use thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
KR840001773B1 (ko) | 헤테로사이클릭 유도체의 제조방법 | |
US4482552A (en) | Triazole compounds and their pharmaceutical use | |
JPH0525140A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
HU185790B (en) | Process for the preparation of new triazole derivatives | |
IE48750B1 (en) | Heterocyclic derivatives | |
US5672597A (en) | Acetamide derivative | |
NO820384L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive tetrazolderivater. |