JPS5824572A - ヒスタミン受体に作用を有する化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents
ヒスタミン受体に作用を有する化合物を含有する医薬組成物Info
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- JPS5824572A JPS5824572A JP57128282A JP12828282A JPS5824572A JP S5824572 A JPS5824572 A JP S5824572A JP 57128282 A JP57128282 A JP 57128282A JP 12828282 A JP12828282 A JP 12828282A JP S5824572 A JPS5824572 A JP S5824572A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/14—Nitrogen atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はヒスタミン受体に作用ｔＷするペテロ環誘導体
を含有する医薬組成物及びそれらの治療における用途に
関する。
を含有する医薬組成物及びそれらの治療における用途に
関する。
本発明による医薬組成物はＨ！拮抗体として強力な活性
を有する特定なペテロ環鋳導体を活性成分として含有す
る。これらの化合物は１本明細書中より詳しく後述する
が１例えば、これがヒスタミン受体を介して刺激された
とき、胃酸の分泌の抑制を示す（Ａｓｈ ａｎｄ Ｓｃ
ｈ目ｄ、 １３ｒｉｔ、 Ｊ、 ｐｈａｒ−ｍａｃｏｌ
、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、 １９６６、 ２７． ４２７
）。これを行なうこれらの能力は潅流されたラットの胃
において、英国峙許牙１，５６５，９６６号に記載され
た方法愛用いて、麻酔剤としてウレタンの代りにベンド
パルビトンナトリウム塩（ｓｏｗｇ／Ｉｔ用いることに
より一部変更して立証でき、またはＨ・１ｄｅｎｎｍｉ
ｎ ＠を設は九意繊のある犬においてＢｌａｃｋ ｅ
ｔ ｍｌ、Ｎａｔｕｒｅ １９７２ 、 ＪＬＬ
Ｌ−３８５に記載した方法を用いて立証できる。更に、
化合物は単一し７’ｔ４ルモツトの右心房の収縮頻度に
対するヒスタインの作用と拮抗する。
を有する特定なペテロ環鋳導体を活性成分として含有す
る。これらの化合物は１本明細書中より詳しく後述する
が１例えば、これがヒスタミン受体を介して刺激された
とき、胃酸の分泌の抑制を示す（Ａｓｈ ａｎｄ Ｓｃ
ｈ目ｄ、 １３ｒｉｔ、 Ｊ、 ｐｈａｒ−ｍａｃｏｌ
、Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、 １９６６、 ２７． ４２７
）。これを行なうこれらの能力は潅流されたラットの胃
において、英国峙許牙１，５６５，９６６号に記載され
た方法愛用いて、麻酔剤としてウレタンの代りにベンド
パルビトンナトリウム塩（ｓｏｗｇ／Ｉｔ用いることに
より一部変更して立証でき、またはＨ・１ｄｅｎｎｍｉ
ｎ ＠を設は九意繊のある犬においてＢｌａｃｋ ｅ
ｔ ｍｌ、Ｎａｔｕｒｅ １９７２ 、 ＪＬＬ
Ｌ−３８５に記載した方法を用いて立証できる。更に、
化合物は単一し７’ｔ４ルモツトの右心房の収縮頻度に
対するヒスタインの作用と拮抗する。
ヒスタ（７ＨＭ迩断活性を有する化合物は、外科的手法
における予紡措置として、冑の酸性を下げるのが有利で
らる状態の灘療に訃いて、特に胃及び消化性潰瘍におい
【、及びヒスタインが公知の中介体であるアレルギー性
及び炎症性状態の治療において使用できる。従って、こ
れらは１例えば、単独で、あるいは他の活性成分と組合
せて。
における予紡措置として、冑の酸性を下げるのが有利で
らる状態の灘療に訃いて、特に胃及び消化性潰瘍におい
【、及びヒスタインが公知の中介体であるアレルギー性
及び炎症性状態の治療において使用できる。従って、こ
れらは１例えば、単独で、あるいは他の活性成分と組合
せて。
皮膚のアレルギー性及び炎症性状態の治療に使用で龜る
。
。
本慟明は一般式［’ｌ）
（式中、Ｒ１及びＲ２は各々メチル基を示すか。
またはそれらが結合している窒素原子と共にピロリジノ
、ピペリジノまたはへキサメチレンイ建）基金形成し。
、ピペリジノまたはへキサメチレンイ建）基金形成し。
Ｒ３は水素またはメチル金示し、
Ａｊｋは１〜６個の炭素原子含有する直鎖状または分校
状アルキレン鎖を示し。
状アルキレン鎖を示し。
８４は水素原子を示し、そしてＲ８はＣｌ−４アルキル
基會示し、あるいはＲ４及びＲＢはそれらが結合してい
る原子′と共にテトラヒドロピラニｎは零であり、Ｘは
醸素であり１ｍは３ま丸線４であり、モしてＱはｌ及び
３位を介して結合したベンゼン環であるか、あるいは ｎはｌであり、Ｘは硫黄であり１ｍは２であり。
基會示し、あるいはＲ４及びＲＢはそれらが結合してい
る原子′と共にテトラヒドロピラニｎは零であり、Ｘは
醸素であり１ｍは３ま丸線４であり、モしてＱはｌ及び
３位を介して結合したベンゼン環であるか、あるいは ｎはｌであり、Ｘは硫黄であり１ｍは２であり。
そしてＱは基ＲＩＲ２ＮＣＨ２に隣接した炭素原子上に
メチル置換基を有していてもよい２及び５位會介して結
合した７ラン卓であるか、または２位で基ＲＩＲＩＮＣ
Ｈ２と２及び４位を介して結合したチオフェン環であり
、但し、Ｑがベンゼン環以外であるとき、Ｒ１及びｋＬ
２はメチル基である）で表わされる少なくとも１種の化
合物または医薬として適当なその塩もしくは水和物を少
なくとも１種の医薬として適当な担体または希釈剤と共
に含む医薬組成物を提供する。
メチル置換基を有していてもよい２及び５位會介して結
合した７ラン卓であるか、または２位で基ＲＩＲＩＮＣ
Ｈ２と２及び４位を介して結合したチオフェン環であり
、但し、Ｑがベンゼン環以外であるとき、Ｒ１及びｋＬ
２はメチル基である）で表わされる少なくとも１種の化
合物または医薬として適当なその塩もしくは水和物を少
なくとも１種の医薬として適当な担体または希釈剤と共
に含む医薬組成物を提供する。
本発明による医薬組成物に使用するため好ましい活性成
分は下記の一般式（１）で表わされる化合物である。こ
の群の化合物はま九本発明の一部をなし、従って１本発
明はまた一般式（１）（式中、ＲＩＲ１Ｎａピロリジノ
、ピペリジノま九はへキサメチレンイＺ）県を示し、ｍ
は３または４であり、そしてＲ３、Ａｒｋ、Ｒ４及びＲ
５は式（１）におけると同一の意義を有する）で表わさ
れる化合物及び医薬として適当なその塩及び水和物を提
供する。
分は下記の一般式（１）で表わされる化合物である。こ
の群の化合物はま九本発明の一部をなし、従って１本発
明はまた一般式（１）（式中、ＲＩＲ１Ｎａピロリジノ
、ピペリジノま九はへキサメチレンイＺ）県を示し、ｍ
は３または４であり、そしてＲ３、Ａｒｋ、Ｒ４及びＲ
５は式（１）におけると同一の意義を有する）で表わさ
れる化合物及び医薬として適当なその塩及び水和物を提
供する。
式（ｎ）による化合物の特に好ましい群はＲＩＲ２Ｎは
ピペリジノ環であり１ｍは３であり、モしてＲ８はメチ
ルであるものである。
ピペリジノ環であり１ｍは３であり、モしてＲ８はメチ
ルであるものである。
式（１）及び（ＩＩ）両者の意義において、より好まし
い化合物はＡｒｋはメチレンまたはエチレンを示し、よ
り好ましくはメチレンを示し、そしてＲ４及びＲ５はそ
れ牡が結合している原子と共にテトラヒドロピラニル環
を形成するか、またはＲ４は水素を示し、かつＲ５はメ
チルまたはより好ましくはエチルを示す。
い化合物はＡｒｋはメチレンまたはエチレンを示し、よ
り好ましくはメチレンを示し、そしてＲ４及びＲ５はそ
れ牡が結合している原子と共にテトラヒドロピラニル環
を形成するか、またはＲ４は水素を示し、かつＲ５はメ
チルまたはより好ましくはエチルを示す。
より特に好適な式（Ｉｔ）で表わされる化合物は１−メ
チル−Ｎ−［３−１” ３− （１−ピペリジニルメチ
ル）フェノキシフプロピル）−３−ｒ （テトラヒドロ
−２−ピラニル）オキシメチル）−Ｉｆ（−１，２，４
−）リアゾール−５−アミン、３−［”（エトキシメト
キシ）メチルクー１−メチルーＮ二〔３−〔３−（１−
に’ヘラジニルメチル）フェノキシ〕プロピル）−１Ｈ
−１，２，４−）リアゾール−５−アずン及び医薬とし
て適当なその塩が含まれる。
チル−Ｎ−［３−１” ３− （１−ピペリジニルメチ
ル）フェノキシフプロピル）−３−ｒ （テトラヒドロ
−２−ピラニル）オキシメチル）−Ｉｆ（−１，２，４
−）リアゾール−５−アミン、３−［”（エトキシメト
キシ）メチルクー１−メチルーＮ二〔３−〔３−（１−
に’ヘラジニルメチル）フェノキシ〕プロピル）−１Ｈ
−１，２，４−）リアゾール−５−アずン及び医薬とし
て適当なその塩が含まれる。
式（１）で表わされる化合物は無機及び有機酸との生理
学的に適当な塩の形で使用でき１本発明はこＯよ５な塩
の形をし丸穴（璽）で表わされる化合物を含む、ｑ＃に
有用な塩には塩酸塩、臭化水素酸塩、ａｍ塩、メタンス
ルホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエ
ン酸塩、酒石酸塩。
学的に適当な塩の形で使用でき１本発明はこＯよ５な塩
の形をし丸穴（璽）で表わされる化合物を含む、ｑ＃に
有用な塩には塩酸塩、臭化水素酸塩、ａｍ塩、メタンス
ルホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエ
ン酸塩、酒石酸塩。
フマール酸塩、及び安息香酸塩が含まれる。式（Ｉｌ及
び（１）で表わされる化合物及びそれらの塩はまた水和
物を形成できる。式（１）で表わされる化合物はまた。
び（１）で表わされる化合物及びそれらの塩はまた水和
物を形成できる。式（１）で表わされる化合物はまた。
このような水和物の形で使用でき１式（１）で表わされ
る化合物の水和物はまた本発明の一部と考えるべきであ
る０式（１）及び（１）で表わされる化合物は互変異性
を示すことができるので。
る化合物の水和物はまた本発明の一部と考えるべきであ
る０式（１）及び（１）で表わされる化合物は互変異性
を示すことができるので。
これらの式は全ての互変異性体を包含するものである０
光学異性体が存在するとき、これらの式は全てのジアス
テレオｉ−及び光学的エナンチオマーを包含するもので
ある。
光学異性体が存在するとき、これらの式は全てのジアス
テレオｉ−及び光学的エナンチオマーを包含するもので
ある。
本発明による医薬組成物は、好ましくは塩の形の式（１
＞で表わされる化合物を含有するが１人間または動物用
医薬において用いるため任意の好便な方法で投与するた
め処方できる。このような組成物は１種類以上の医薬と
して適当な担体また轄賦形薬を用いて通常の方法で処方
できる。このような組成物はまた必要ならば他の活性成
分１例えば、Ｈ１拮抗体を含有できる。
＞で表わされる化合物を含有するが１人間または動物用
医薬において用いるため任意の好便な方法で投与するた
め処方できる。このような組成物は１種類以上の医薬と
して適当な担体また轄賦形薬を用いて通常の方法で処方
できる。このような組成物はまた必要ならば他の活性成
分１例えば、Ｈ１拮抗体を含有できる。
かくして、本発明による組成物は経口、頬内。
外用、非経口または直腸投与用に処方できる。経口投与
が好ましい。
が好ましい。
経口投与の場合、医薬組成物は１通常の方法の方法によ
り、医薬として適当な賦形薬１例えば。
り、医薬として適当な賦形薬１例えば。
結合剤（例えば、予備糊化したデンプン、ポリビニルピ
ロリドンまたはヒドロキシグロビルメチルセルロース）
、充填剤（例えば、乳糖、マイクロクリスタリンセルロ
ースまたは燐酸カルシウム）。
ロリドンまたはヒドロキシグロビルメチルセルロース）
、充填剤（例えば、乳糖、マイクロクリスタリンセルロ
ースまたは燐酸カルシウム）。
滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、メルクまた
はシリカ）、崩壊剤（例えば、パレイク璽デンプン！、
九はデンプングリコール置ナトリウム）。
はシリカ）、崩壊剤（例えば、パレイク璽デンプン！、
九はデンプングリコール置ナトリウム）。
及び／または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム
）を用いて１例えば１錠剤（遅延放出型錠剤も含む）ま
た線カプセル剤の剤型をとることができる。錠剤はこの
分野でよく知られた方法によりコーチングできる。経口
液体製剤は１例えば。
）を用いて１例えば１錠剤（遅延放出型錠剤も含む）ま
た線カプセル剤の剤型をとることができる。錠剤はこの
分野でよく知られた方法によりコーチングできる。経口
液体製剤は１例えば。
溶液剤、シロップ剤または懸濁液剤の剤型をとることが
でき、あるいは使用前に水または他の好遍な媒体で再び
液剤に戻す丸めの乾燥製品として提供されてもよい。こ
のような液体製剤は通常の方法でＩｌ薬として適当な添
加剤、例えば、沈澱防止剤（Ｉｌ見ば、ンルビトールシ
ロップ、メｆｆ１ｔセルロースまたは水添食用油）、乳
化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性
媒体（例えば、アーモンド油、油状エステルま九はエチ
ルアルコール）、及び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ
安息香酸メチルもしくはプロピルｆたはソルビン酸）を
用いて使用できる。
でき、あるいは使用前に水または他の好遍な媒体で再び
液剤に戻す丸めの乾燥製品として提供されてもよい。こ
のような液体製剤は通常の方法でＩｌ薬として適当な添
加剤、例えば、沈澱防止剤（Ｉｌ見ば、ンルビトールシ
ロップ、メｆｆ１ｔセルロースまたは水添食用油）、乳
化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性
媒体（例えば、アーモンド油、油状エステルま九はエチ
ルアルコール）、及び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ
安息香酸メチルもしくはプロピルｆたはソルビン酸）を
用いて使用できる。
頬内投与のため１組成物は通常の方法で処方され九鋺剤
またはロゼンジ剤の剤型をとることができる。
またはロゼンジ剤の剤型をとることができる。
本発明の組成物は大量注射または連続注射による非経口
投与のため適した方法で処方できる。注射用処方は、保
存剤を添加したアングル′剤としであるい轢複数投与量
容器中で単位投与量剤型として提供できる。組成物は懸
濁液剤、溶液剤、または油性もしくは水性媒体中の乳液
剤のような剤型をとることができ、沈澱防止剤、安定剤
及び／または分散剤のような処方剤を含有できる。ある
いは、活性成分は使用前に水溶性媒体１例えば、滅薗免
熱原不含水で再び液剤に戻すための粉末剤型をとること
もできる。
投与のため適した方法で処方できる。注射用処方は、保
存剤を添加したアングル′剤としであるい轢複数投与量
容器中で単位投与量剤型として提供できる。組成物は懸
濁液剤、溶液剤、または油性もしくは水性媒体中の乳液
剤のような剤型をとることができ、沈澱防止剤、安定剤
及び／または分散剤のような処方剤を含有できる。ある
いは、活性成分は使用前に水溶性媒体１例えば、滅薗免
熱原不含水で再び液剤に戻すための粉末剤型をとること
もできる。
本発明の組成物はまた座薬や保持浣腸のような直腸組成
物の剤型１例えば、ココアバターや他のグリセリドのよ
うな通常の座薬基剤を含有するもの、をとることもでき
る。
物の剤型１例えば、ココアバターや他のグリセリドのよ
うな通常の座薬基剤を含有するもの、をとることもでき
る。
局部適用の場合１本発明の組成物扛軟膏剤、クリーム剤
、ゲル剤、ローション剤、粉末剤またはスプレー剤の剤
型をとることができ、これらは通常の方法で豹できる。
、ゲル剤、ローション剤、粉末剤またはスプレー剤の剤
型をとることができ、これらは通常の方法で豹できる。
内部投与の場合１式（Ｔ）で表わされる活往成分の好便
な８宛の投与量基準は、患者の症状により異なるが１８
尚り合計およそ５１ｖ−１ｇ、より好ｔｔ、＜＊ｓ〜５
００吋となるよう１〜４回の用量である。
な８宛の投与量基準は、患者の症状により異なるが１８
尚り合計およそ５１ｖ−１ｇ、より好ｔｔ、＜＊ｓ〜５
００吋となるよう１〜４回の用量である。
武（１）で表わされる化合物またはその製造に有用な中
間体を製造するのに使用できろ方法の記載において、様
々な式におけるＲ１〜Ｒ’ 、Ｑ＊ ｎ％Ｘ％ｍ及びＡ
ｊｋのいずれも他に特記しない限り。
間体を製造するのに使用できろ方法の記載において、様
々な式におけるＲ１〜Ｒ’ 、Ｑ＊ ｎ％Ｘ％ｍ及びＡ
ｊｋのいずれも他に特記しない限り。
式（りにおけると同一の意義を有する。
式（１）で表わされ１式中ＩＲ４が水素であり。
そしてＲｓが０１−４アルキル基である化合物は式 （
璽） で表わされるとドロ中シトリアゾールを式（ＩＴ）ＬＣ
Ｈ２０ＢＢ
（ｆｆ）（式中、Ｌは離脱基
１例えばハロゲンである）と反応させることにより製造
できる。反応は好適な溶媒１例えば、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミドまた扛その混合物中で２０〜
１００ｔｌｌ’。
璽） で表わされるとドロ中シトリアゾールを式（ＩＴ）ＬＣ
Ｈ２０ＢＢ
（ｆｆ）（式中、Ｌは離脱基
１例えばハロゲンである）と反応させることにより製造
できる。反応は好適な溶媒１例えば、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミドまた扛その混合物中で２０〜
１００ｔｌｌ’。
好ましく扛６０〜ｇＯｒのｇＬｆｆＬで、塩基、例えば
。
。
水素化ナトリウムの存在下で行なうことができる。
式（１）で表わされ、式中、ＣＨＲ４０Ｒ５がテトッヒ
）’Ｏピラニル環を示す化合物はヒドロキシアルキルト
リアゾール（１）をジヒドロピランと、溶媒。
）’Ｏピラニル環を示す化合物はヒドロキシアルキルト
リアゾール（１）をジヒドロピランと、溶媒。
例えば、ジクロルメタンまたはジメチルホルムアミド、
中で低温１例えば、−２０〜＋１０ｃで触媒１例えば、
パラトルエンスルホン酸の存在下で製造できる。
中で低温１例えば、−２０〜＋１０ｃで触媒１例えば、
パラトルエンスルホン酸の存在下で製造できる。
式（ＩＩ）で表わされるヒトクキジアルキルトリアゾー
ルｌｌｌは英国特許第２０４７２３８Ａ号明細書及び欧
州特許オ００２７７４４号明細書に記載されている。
ルｌｌｌは英国特許第２０４７２３８Ａ号明細書及び欧
州特許オ００２７７４４号明細書に記載されている。
上記方法のいずれかによる生成物は遊離塩基でありＳ埴
が必要な場合□、塩は通常の方法で形成できる。かくし
て１例えば、塙を形成する一般に好便な方法は適轟な量
の遊離塩基及び＃を適当な溶媒１例えば、エタノールの
ようなアルコールまた扛酢酸エチルのようなエステル中
で混合することである。
が必要な場合□、塩は通常の方法で形成できる。かくし
て１例えば、塙を形成する一般に好便な方法は適轟な量
の遊離塩基及び＃を適当な溶媒１例えば、エタノールの
ようなアルコールまた扛酢酸エチルのようなエステル中
で混合することである。
本発明を以下の実権例により説明する。
実権例 １
１−メチル−Ｎ−［３−（３−（１−ピペリジニルメチ
ル）フェノキシフプロピル）−３−ｒ （テトラヒドロ
−２−ピラニル）オキシメチル〕−ＩＨ−１，＆４−）
リアゾール−５−アζン、酒石酸との化合物（１：１） ジヒドロピラン（１，４ｉｕ）をｌ−メチル−５−（”
ｒ ３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキ
シ〕プロピル〕アイノ）−１Ｈ−１，２，４−）リアゾ
ール−３−メタノール（２Ｉ）及び無水ｐ−トルエンス
ルホン酸（１，７８１１）の乾燥ジクロルメタン（５０
Ｗｊ）中溶液に一１０Ｃで滴下し念。
ル）フェノキシフプロピル）−３−ｒ （テトラヒドロ
−２−ピラニル）オキシメチル〕−ＩＨ−１，＆４−）
リアゾール−５−アζン、酒石酸との化合物（１：１） ジヒドロピラン（１，４ｉｕ）をｌ−メチル−５−（”
ｒ ３−（３−（１−ピペリジニルメチル）フェノキ
シ〕プロピル〕アイノ）−１Ｈ−１，２，４−）リアゾ
ール−３−メタノール（２Ｉ）及び無水ｐ−トルエンス
ルホン酸（１，７８１１）の乾燥ジクロルメタン（５０
Ｗｊ）中溶液に一１０Ｃで滴下し念。
反応混合物を−ＩＯＣで１時間攪拌し、！２！和炭酸す
） １７ウムｌｌ＊（ｓｏｍ）で洗浄した。有機層を乾
燥さぞ、蒸発させることにより黄色油状物質（２，８Ｉ
Ｉ）を得几、この油状物質の一部（２，Ｏ，！Ｖ）を酢
酸エチル（３ＯＮ）中に溶解し、酒石酸の酢酸エチル中
飽和溶液で処理することにより表題化合物を白色固体（
１，ＳＺ＃）として得た。
） １７ウムｌｌ＊（ｓｏｍ）で洗浄した。有機層を乾
燥さぞ、蒸発させることにより黄色油状物質（２，８Ｉ
Ｉ）を得几、この油状物質の一部（２，Ｏ，！Ｖ）を酢
酸エチル（３ＯＮ）中に溶解し、酒石酸の酢酸エチル中
飽和溶液で処理することにより表題化合物を白色固体（
１，ＳＺ＃）として得た。
融点：６８゜
Ｎ ＊ ” ｏ ｒ−遊離塩基として（ＣＤＣ１３）；
２．８．ｔ−（ＩＨ） ；３．０−３．３ 、ｍ、 （
３８） ；５．０−５．５ 、ｍ。
２．８．ｔ−（ＩＨ） ；３．０−３．３ 、ｍ、 （
３８） ；５．０−５．５ 、ｍ。
（２Ｂ）；５．５．ｄ、（２Ｈ）、５．９３．ｔ、（２
Ｈ）；５．９−６．５．ｍ、 （２）１） １６．４＊
ｑｅ （２Ｈ） ＃６−５１”ｌ （３Ｈ）；６、＆、
Ｉ、（２Ｈ）；７．５．ｍ、（４Ｈ）；７．９．ｍ、（
２Ｈ）；８．０ ’−８，７、ｒｎ ｅ （１２Ｈ）。
Ｈ）；５．９−６．５．ｍ、 （２）１） １６．４＊
ｑｅ （２Ｈ） ＃６−５１”ｌ （３Ｈ）；６、＆、
Ｉ、（２Ｈ）；７．５．ｍ、（４Ｈ）；７．９．ｍ、（
２Ｈ）；８．０ ’−８，７、ｒｎ ｅ （１２Ｈ）。
実権例 ２
３−〔（エトキシメトキシ）メチルツー１−メチル−Ｎ
−〔３−［３−（１−ピペリジニルコメチル）フェノキ
シ〕プロピル）−１Ｈ−１，２，４−）リアゾール−５
−アミン ｌ−メチル−５−［−［” ３−〔３−（１−ピペリジ
ニルメチル）フェノキシ］グロビル〕アＣノ〕−ＩＨ−
１，２，４−トリアゾール−３−メタノール（３，６ｇ
＞の乾燥テトラヒドロ７ラン（３０ｍ）及び乾燥ジメチ
ルホルムアミド（３ｊｌｊ）中溶洩を。
−〔３−［３−（１−ピペリジニルコメチル）フェノキ
シ〕プロピル）−１Ｈ−１，２，４−）リアゾール−５
−アミン ｌ−メチル−５−［−［” ３−〔３−（１−ピペリジ
ニルメチル）フェノキシ］グロビル〕アＣノ〕−ＩＨ−
１，２，４−トリアゾール−３−メタノール（３，６ｇ
＞の乾燥テトラヒドロ７ラン（３０ｍ）及び乾燥ジメチ
ルホルムアミド（３ｊｌｊ）中溶洩を。
水素化ナトリウムの鉱油中８０％分散液（０，３１ｇ）
の乾燥ナト２ヒドロフラン（１０ｉ１Ｊ）９懸濁液に絵
加し念、＠濁液を還流下で０．５時間還流させ、Ｎ温ま
で冷却した。クロルメチルエチルエーテル（１，０ａＺ
）を滴下し、懸濁液を１時間還流加熱した。溶媒を減
圧下で除去し、残留黄色油状物質を炭酸ナトリウム水溶
液及び酢酸エチル間で分配した。有機相を、ジクロルメ
タン：エタノール：ｏ、ｓｓｏアンモニア（１００：８
：１）の混合物を用いるシリカクロマトグラフィーにか
けることにより油状物質（０，７ｇ）を得九。この油状
物質を蒸留することにより表題化合物（０，４４ｇ）を
薄黄色油状物質として得念。沸点２２０ Ｃ１０、０６
１１１１Ｈｇ 。
の乾燥ナト２ヒドロフラン（１０ｉ１Ｊ）９懸濁液に絵
加し念、＠濁液を還流下で０．５時間還流させ、Ｎ温ま
で冷却した。クロルメチルエチルエーテル（１，０ａＺ
）を滴下し、懸濁液を１時間還流加熱した。溶媒を減
圧下で除去し、残留黄色油状物質を炭酸ナトリウム水溶
液及び酢酸エチル間で分配した。有機相を、ジクロルメ
タン：エタノール：ｏ、ｓｓｏアンモニア（１００：８
：１）の混合物を用いるシリカクロマトグラフィーにか
けることにより油状物質（０，７ｇ）を得九。この油状
物質を蒸留することにより表題化合物（０，４４ｇ）を
薄黄色油状物質として得念。沸点２２０ Ｃ１０、０６
１１１１Ｈｇ 。
実験ＩＩ： Ｃ，６２，８；Ｈ，８，５；Ｎ、１７．１
；Ｃ２１Ｈ３８Ｎｌ１０３０理論値： Ｃ，６３，２；Ｈ，８，５；Ｎ、１６．８本発明による
医薬組成物の実施例は下記の通りである。
；Ｃ２１Ｈ３８Ｎｌ１０３０理論値： Ｃ，６３，２；Ｈ，８，５；Ｎ、１６．８本発明による
医薬組成物の実施例は下記の通りである。
（１） ＩＩ剤
１シ〕Ｌ ２に膚り
活性成分 ２０．０ ４０．０マ
イクロクリスタリンセルロースＲＰＣ９９，５１９９，
０圧縮重量 １２０．０ ２４０．０活性成
分を２５０μｍ篩にかけ、賦形薬と混合し、２０ダ及び
４０１ｎＩｉ強度につき各々６．５目及び８、 Ｏｔｘ
ｉ］！径のパンチを用いて圧縮する。他の強度の錠剤
は圧縮重量を増加させ、適切なパンチを用いて製造でき
る。
イクロクリスタリンセルロースＲＰＣ９９，５１９９，
０圧縮重量 １２０．０ ２４０．０活性成
分を２５０μｍ篩にかけ、賦形薬と混合し、２０ダ及び
４０１ｎＩｉ強度につき各々６．５目及び８、 Ｏｔｘ
ｉ］！径のパンチを用いて圧縮する。他の強度の錠剤
は圧縮重量を増加させ、適切なパンチを用いて製造でき
る。
錠剤は適当な膜形成性物質１例えば、メチルセルロース
、エチルセルロースまたはヒドロキシメチルセルロース
、で標準技術を用いてフィルムコーチングできる。ある
いは１錠剤は糖衣錠とすることもできる。
、エチルセルロースまたはヒドロキシメチルセルロース
、で標準技術を用いてフィルムコーチングできる。ある
いは１錠剤は糖衣錠とすることもできる。
活性成分 ２０・０＊傘Ｓｔ
ａ −Ｒｘ １５００デンプｙ ７
９．５ステアリンｌＩ’−ｆグネシウムＢ、Ｐ、
０．５充填重量 １００．０ 傘＊ Ｃｏ１ｏｒｃｏｎ Ｌｔｄ、、 Ｑｒｐｉｎｇｔ
ｏｎ、 Ｋｅｎｔ により供給され光直接圧縮可能なデ
ンプーン。
ａ −Ｒｘ １５００デンプｙ ７
９．５ステアリンｌＩ’−ｆグネシウムＢ、Ｐ、
０．５充填重量 １００．０ 傘＊ Ｃｏ１ｏｒｃｏｎ Ｌｔｄ、、 Ｑｒｐｉｎｇｔ
ｏｎ、 Ｋｅｎｔ により供給され光直接圧縮可能なデ
ンプーン。
活性成分を２５０ Ｐｍ篩にかけ、他の物質と混合する
。混合物を適当な充填機を用いてム３硬ゼラチンカプセ
ルに充填する。他の投与量のものも充填重量を変え、も
し必要ならばカプセルの大きさをその増加に見合うよう
変更することにより製造できる。
。混合物を適当な充填機を用いてム３硬ゼラチンカプセ
ルに充填する。他の投与量のものも充填重量を変え、も
し必要ならばカプセルの大きさをその増加に見合うよう
変更することにより製造できる。
（Ｃ） 遅延放出型錠剤
１１勺１糺
活性成分 ８０．０傘Ｃｕｔｉ
ｎａ ｋｍ ２５．０乳ｆｌａ
Ｂ、Ｐ、 １４２．５ステアリン酸マグネシ
ウムＢ、Ｐ、 ２．５圧縮重量
２５０．０ 傘Ｃｕｔｉｎｍ ＨＲは５ｉｐｏｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ
Ｌｔｄ、、 １ｏｎｄｏｎにより供給された極微小水
添ヒマシ油銘柄である。
ｎａ ｋｍ ２５．０乳ｆｌａ
Ｂ、Ｐ、 １４２．５ステアリン酸マグネシ
ウムＢ、Ｐ、 ２．５圧縮重量
２５０．０ 傘Ｃｕｔｉｎｍ ＨＲは５ｉｐｏｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ
Ｌｔｄ、、 １ｏｎｄｏｎにより供給された極微小水
添ヒマシ油銘柄である。
活性成分を２５０ｐｍＨにかけ、Ｃｕｔｌｎａ ＨＲ及
び乳糖と混合する。混合した粉末を工業用メタノール変
性アルコール７４０．Ｐ、でａｆＲさぜ、顆粒物を作り
、乾燥させ、篩分けし、ステアリン酸マグネシクムと配
合する。滑剤含有顆粒物を８．５ ｓａｗパンチを用い
て圧縮することにより硬度１０ＫＩ）以上（Ｓｃｈｌｅ
ｕｎｉｇｅｒテスター）の錠剤を製造する。
び乳糖と混合する。混合した粉末を工業用メタノール変
性アルコール７４０．Ｐ、でａｆＲさぜ、顆粒物を作り
、乾燥させ、篩分けし、ステアリン酸マグネシクムと配
合する。滑剤含有顆粒物を８．５ ｓａｗパンチを用い
て圧縮することにより硬度１０ＫＩ）以上（Ｓｃｈｌｅ
ｕｎｉｇｅｒテスター）の錠剤を製造する。
（ｄ） 静脈内投与用注射剤
一髪一μを−
活性成分 ０．２５
注射用水Ｂ、Ｐ、 １００まで塩化ナトリ
ウムを、溶液の張性を調整するために添加でき、 ｐＨ
は希酸またはアルカリを用いて最高安定性を有するｐＨ
Ｋ１１整できる。
ウムを、溶液の張性を調整するために添加でき、 ｐＨ
は希酸またはアルカリを用いて最高安定性を有するｐＨ
Ｋ１１整できる。
溶液を調整し、清澄化させ、窒素下で適当な大きさのア
ンプルに充填し、ガラス溶融により封じる。注射剤はオ
ートクレーブ中で適当な周期を用いて加熱することＫよ
り滅菌する。あるいは、溶液をｆ過により滅菌し、滅菌
アンプルに無菌状態で充填してもよい。
ンプルに充填し、ガラス溶融により封じる。注射剤はオ
ートクレーブ中で適当な周期を用いて加熱することＫよ
り滅菌する。あるいは、溶液をｆ過により滅菌し、滅菌
アンプルに無菌状態で充填してもよい。
（ｅ） シロップ剤
ｊｌＩα表１
活性成分 ２０．０ダ置棚
２７５０．０ダ グリセリン ５００．０■活性成分
、緩衝剤、風味剤、保存剤及び着色剤を少量の水に溶解
する。残りの水を約８０Ｃに加熱し、置棚をこれに溶解
し、冷却する。２種の溶液を混合し、溶積を調整し、濾
過により清澄化する。
２７５０．０ダ グリセリン ５００．０■活性成分
、緩衝剤、風味剤、保存剤及び着色剤を少量の水に溶解
する。残りの水を約８０Ｃに加熱し、置棚をこれに溶解
し、冷却する。２種の溶液を混合し、溶積を調整し、濾
過により清澄化する。
本発明の化合物はヒスタミン誘発生胃酸分泌を抑制する
能力、及びそれらが医薬として活性である投与量で低毒
性であることを兼ね合せて有している。ヒスタイン誘発
性胃酸分泌を抑制するそれらの能力は潅流されたラット
胃試験において立証でき、ここにおいて実権例１及び２
の化合物は０．０１〜０．ＩＮ９／ｒ４１１の範囲のＥ
Ｄ５Ｇ値を有していた。更に、実権例１及び２の化合物
はそれらのＥＤ ！１０値の少なくとも１５倍の投与量
で麻酔したラットに静脈内投与したとき何ら毒性作用を
生じなかった。
能力、及びそれらが医薬として活性である投与量で低毒
性であることを兼ね合せて有している。ヒスタイン誘発
性胃酸分泌を抑制するそれらの能力は潅流されたラット
胃試験において立証でき、ここにおいて実権例１及び２
の化合物は０．０１〜０．ＩＮ９／ｒ４１１の範囲のＥ
Ｄ５Ｇ値を有していた。更に、実権例１及び２の化合物
はそれらのＥＤ ！１０値の少なくとも１５倍の投与量
で麻酔したラットに静脈内投与したとき何ら毒性作用を
生じなかった。
代理人弁理士 秋 沢 政 光
他１名
（′″ １”（ゝ
Ｂ６和タフ年８ □ンや。
Ｂ６和タフ年８ □ンや。
特許庁本官 殿
１、事件の表示
４弄 願昭ダ７−第１−Ｆ）Ｆλ 号
３、補正をする者
事件との関係 出坤にス
Claims (9)
- （１）一般式（１） （式中ｓ Ｒｓ及びＲ２は各々メチル基ｒ示すが。 ま九はそれらが結合している窒素原子と共にビロリジ・
）、ピペリジノまたはへキサメチレンイミノ基を形成し
。 Ｒ３は水素ｆ九はメチルを示し、 Ａｊｋ＃′ｉ１〜６個の゛炭素原子を有する直鎖状ま九
は分校状アルキレン鎖會示し。 Ｒ４は水素原子を示し、そしてＢｓはｃｌ−４アルキル
基會示し、あるいはＲ４及びＨｓはそれらが結合してい
る原子と共にテトラヒドロピラニル環管形成し、そして ｎは零であり、ＸＦｉ酸素であり、ｍは３または４であ
り、そしてＱは１及び３位會介し【結合したベンゼン環
であるか、あるいは ｎは１であり、Ｘは硫黄であり、ｍは２でめり。 そしてＱは基ＲＩ Ｒ２ＮＣＨ２にｌＩ＊した炭素原子
上にメチル置換基を有していてもよい２及び５位を介し
て結合し九フラン璋であるか、ま九は２位で基ＲＩＲ１
ＮＣＨ２と２及び４位ｒ介して結合したチオフェン環で
あり、但し％Ｑがベンゼン熾以外であるとき、Ｒ１及び
Ｒ２はメチル基である）で表わされる少なくとも１種の
仕置＃または医薬として適当なその塩もしくは水利＠を
少なくとも１種の医薬として適当な担体まｆＩ−は希釈
剤と共に含む医薬組成物。 - （２）式（１） （式中、ＲＩＲ２Ｎはピロリジノ、ピペリジノまたはへ
キサメチレンイミノ環であり、ｍは３または４であり、
Ｒ３は水素またはメチル全示し、ｌ’ｋｉｊ１〜６個の
炭素原子を有する１鎖状または分枝状アルキレン鎖を示
し、モしてＲ４は水素原子を示し、そしてＲ５は０１−
４アルキル基ｋｙｒ−すか。 あるいはＲ４及びＲ５はそれらが結合している原子と共
にテトラヒドロピラニル環を形成する）で表わされる少
なくとも１種の化合物を含む特許請求の範囲牙（１１項
記載の医薬組成物。 - （３） 式（ｆｆ）において、ＲＩＦＬ２Ｎはピペリ
ジノ環であり１ｍは３であり、そしてＲ３はメチルであ
る特許請求の範囲牙（２）項に記載した医薬組成物。 - （４）式（１）また祉（１）において、Ａ／にはメチレ
ンまたはエチレンを示し、モしてＲ４及びＲ５はそれら
が結合している原子と共にテトラヒドロピラニル環を形
成するか、あるいはＲ４は水素を示し、モしてＲ５はメ
チルまたはエチル會示す特許請求の範囲オ（１）〜（３
）項のいずれか一つの項に記載した＠薬組成物。 - （５）ｌ−メチル−Ｎ−［３−［３−（１−ピペリジニ
ルメチル）フェノキシフプロピル］−３−〔（テトラヒ
ドロ−２−ピラニル）オキシメチル〕−ＩＨ−１，２，
４−）リアゾール−５−アミン、または３−〔（エトキ
シメトキシ）メチルツー１−メチル−Ｎ−［”３−（３
−（１−ピペリジニルメチル）フェノキシフプロピル］
−３−１）１−１．２゜４−トリアゾール−５−アミン
、あるいは医薬として適当なその塩を少なくとも１種の
医薬として適当な担体または希釈剤と共に含む特許請求
の範囲オ（１）項またはオ（２）項記載の医薬組成物。 - （６）経口投与に適した剤型會している特許請求の範囲
オ（１）〜（５）項のいずれか一つの項に記載の医薬組
成物。 - （７）一般式（１） （式中、ＲＩＲ２Ｎはピロリジノ、ピペリジノまたはヘ
キサメチレンイミノ環であり、ｍは３または４であり、
Ｒ１は水素またはメチル會示し、Ａｌｋは１′〜６個の
炭素原子を有する直鎖または分校状アルキレン鎖を示し
、モしてＲ４は水素原子全示し、そしてＲｓはＣ１−４
アルキル基を示すか。 あるい−はＲ４及びＲ〜Ｓはそれらが結合している原子
と共にテトラヒドロピラニル環を形成する）で表わされ
る化合物または医薬として適当なその塩もしくは水和物
。 - （８） ＲＩ Ｒ冨Ｎはピペリジノ環であり１ｍは３
であり、Ｒ１はメチルであり、Ａｌｋはメチレンまたは
エチレンであり、そしてＲ４及びＲＩＳはそれらが結合
している原子と共にテトラヒドロピラニルａｔ形成する
か、あるいはＲ４ｆｌ、水素を示し。 そしてＲ８ｔｉメチルまたはエチル金尽す特許請求の範
囲牙（７）項記載の化合物。 - （９）１−メチル−Ｎ −〔３−〔３−（１−ピペリジ
ニルメチル）フェノキシフプロピル）−３−〔（テトラ
ヒドロ−２−ピラニル）オキシメチル〕−ＩＨ−１，２
，４−トリアゾール−５−アミンまたは３−〔（エトキ
シメトキシ）メチル）−１−メチル−Ｎ−（３−〔３−
（１−ピペリジニルメチル）フェノキシフプロピル）−
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミンあるいは
医薬として適当なその塩である特許請求の範囲牙（７）
項記載の化合物。 Ｑｌ 人間及び動物の身体に行なう治療方法に用いる
ための特許請求の範囲牙（１）項に定義した式（１）で
表わされる化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB22607 | 1981-07-22 | ||
| GB8122607 | 1981-07-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5824572A true JPS5824572A (ja) | 1983-02-14 |
Family
ID=10523409
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57128282A Pending JPS5824572A (ja) | 1981-07-22 | 1982-07-22 | ヒスタミン受体に作用を有する化合物を含有する医薬組成物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4450168A (ja) |
| EP (1) | EP0070743A3 (ja) |
| JP (1) | JPS5824572A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60219399A (ja) * | 1984-04-12 | 1985-11-02 | 三輪運輸工業株式会社 | トンネル掘削工事における土砂排出方法 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1189508A (en) * | 1982-02-25 | 1985-06-25 | Roger Hayes | Heterocyclic derivatives as histamine h.sub.2- antagonists |
| IT1178026B (it) * | 1984-10-05 | 1987-09-03 | Medosan Ind Biochimi | Derivati del 2-amino-tiazolo |
| US20230349922A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-11-02 | Université De Strasbourg | H2 Blockers Targeting Liver Macrophages for the Prevention and Treatment of Liver Disease and Cancer |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR228941A1 (es) * | 1978-04-26 | 1983-05-13 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para preparar nuevos derivados de 3,5-diamino-1,2,4-triazol que son activos contra receptores histaminicos |
| AU535701B2 (en) * | 1979-03-02 | 1984-04-05 | Glaxo Group Limited | Amino trialole derivatives |
| EP0029303B1 (en) * | 1979-10-22 | 1985-01-30 | Glaxo Group Limited | 1,2,4-triazole derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DK446980A (da) * | 1979-10-22 | 1981-04-23 | Glaxo Group Ltd | R fremgangsmaade til fremstilling af heterocycliske forbindelse |
| DE3173130D1 (en) * | 1980-08-27 | 1986-01-16 | Glaxo Group Ltd | Amino-1,2,4-triazole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1982
- 1982-07-22 EP EP82303864A patent/EP0070743A3/en not_active Withdrawn
- 1982-07-22 JP JP57128282A patent/JPS5824572A/ja active Pending
-
1983
- 1983-07-14 US US06/513,750 patent/US4450168A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60219399A (ja) * | 1984-04-12 | 1985-11-02 | 三輪運輸工業株式会社 | トンネル掘削工事における土砂排出方法 |
| JPH0330680B2 (ja) * | 1984-04-12 | 1991-05-01 | Sanwa Unyu Kogyo Kk |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0070743A3 (en) | 1983-10-12 |
| EP0070743A2 (en) | 1983-01-26 |
| US4450168A (en) | 1984-05-22 |
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