KR100263414B1 - 티에노 [3,2-b] 피리딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
티에노 [3,2-b] 피리딘 유도체
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 의약으로서 유용한 신규의 티에노 [3,2-b] 피리딘 유도체에 관한 것이다.
가슴 쓰림, 복부 팽만감, 식욕부진, 상복부 불쾌감, 오심, 구토, 복통등 소위 소화기 계통의 원인도 알 수 없는 통증은 급만성 위염, 위십이지장궤양, 위신경증, 위하수 등의 질환시의 증상으로 발현하며 그 큰 요인으로서 위 운동 기능의 저하에 의한 위 배출능 (胃排出能) 의 저하를 들 수 있다.
종래, 위 운동 기능 저하를 개선하기 위하여 도파민 2 수용체 길항제인 4-아미노-5-클로로-N-[(2-디에틸아미노)에틸]-2-메톡시벤즈아미드 [일반명 :메토클로프라미드 (metoclopramide) ; 예컨대 Merck Index, 제 11 판, 6063 (1989) 참조] 가 사용되어 왔으나 추체외로계 (錐體外路系) 에 대한 장해와 중추성의 부작용을 가지고 있다는 것이 알려져 있다.
근년 여러 가지 치환 벤조산 아미드 유도체가 합성되어 그 약리학적 성질이 연구된 결과 위와 같은 장해와 부작용을 나타내지 아니하고 위운동 저하를 개선 하는 화합물이 보고되어 있다.
예를 들자면 4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드 (일반명 : 시사프리트 ; 일본국 특허 공개소 58-90552 호 공보) 와 (엔도)-4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-1-아자비시클로-(3.3.1)-논-4-일]-벤즈아미드 염산염 (BRL-24924 : 일본국 특허 공개 소 62-270583호 공보) 가 알려져 있다.
한편 5-HT3(세로토닌 3) 수용체 길항제로서 헤테로환식 카르복실산 유도체가 합성되어 위장장해의 개선에 유용하다는 것이 보고되어 있다.
예를 들자면 인돌-3-일 카르복실산 (엔도)-8-메틸-8-아자비시클로 [3.2.1]옥타-3-일 에스테르 염산염 (ICS 205-930 : 일본국 특허 공개 평 2-237920 호 공보)와 (엔도)-N-[8[아자-8-메틸비시클로 [3.2.1]옥탄-3-일]-1-메틸퀴놀린-4-온-3-카르복시아미드 (GB2236751A)가 알려져 있다.
그러나 더욱 양호하게 위 운동 기능저하를 개선하는 신규 화합물의 출현이 요망되고 있다.
다라서 본 발명자등은 신규의 구조를 가진 혜테로환 화합물로서 강력하게 위운동 기능을 증대하는 화합물을 발견할 목적으로 예의 연구를 거듭한 결과 특정의 티에노 [3.2-b] 피리딘 유도체에 의하여 소기의 목적을 달성할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 요지는 아래의 일반식 (I) 으로 나타내어지는 티에노 [3,2-b] 피리딘 유도체, 그 생리학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 유도체 또는 그 용매화물 및 그 용도와 그 제조방법에 있다.
위의 일반식 (I)에서,
Y 는 -O- 또는(여기서 R3은 수소 원자 또는 C~C6의 알킬기를 나타냄)을 나타내고, R1은 수소 원자 C1~ C6의 알킬기, C2~ C6의 알칼닐기, C2~ C6의 알칼닐기, C3~ C8의 시클로알킬기, C6~ C12의 아릴기 또는 C7~ C18의 아랄킬기를 나타내고, R2는 수소 원자, C1~ C6의 알킬기, 할로겐 원자, 히드록실기, C1~ C6의 알콕시기, 아미노기, C1~ C6의 알킬아미노기, 니트로기, 메르캅토기 또는 C1~ C6의 알킬티오기를 나타내며, A 는 아래의 구조식으로 나타내어지는 것이다 :
( 위의 식에서 n 은 1 ~ 4 의 정수를 나타내고, R4는 수소 원자, C1~ C6의 알킬기, C3~ C8의 시클로알킬기 또는 C7~ C18의 아랄킬기를 나타냄)
이하 본 발명에 대하여 상세히 설명하면 본 발명의 화합물은 아래의 일반식 (I) 으로 나타내어지는 티에노 [3,2-b] 피리딘 유도체, 그 생리학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 유도체 또는 그 용매화물이다.
위의 일반식 (I) 에 있어서
Y는 -O- 또는[여기서 R3은 수소 원자 또는 C1~ C6의 알킬기 (메틸기, 프로필기, 헥실기 등)를 나타냄]를 나타내고, R1은 수소원자 C1~ C6의 알킬기 (메틸기, 프로필기, 헥실기 등), C2~ C5의 알케닐기 (비닐기, 부테닐기, 헥세닐기등, 2 중 결합을 1 ~ 2 개 가진 것), C2~ C6의 알키닐기 (에티닐기, 부티닐기, 헥시닐기 등, 3 중 결합을 1 ~ 2 개 가진 것), C3~ C8의 시클로알킬기(시클로프로필기, 시클로헥실기, 시클로옥틸기 등), C6~ C12의 아릴기 (페닐기, 나프틸기 등, 이들은 치환기를 가지고 있어도 좋음) 또는 C7~ C18의 아랄킬기 [ 벤질기, 페네틸기등, C6~ C12아릴기 (페닐기, 나프틸기 등)를 가진 C1~ C6의 알킬기 (메틸기, 프로필기, 헥실기 등)]를 나타내며 R2는 수소 원자, C1~ C6의 알킬기 (메틸기, 프로필기, 헥실기 등), 할로겐 원자 (플루오르 원자, 염소원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 히드록실기, C1~ C6의 알콕시기 (메톡시기, 프로폭시기, 헥실옥시기), 아미노기, C1~ C6의 알킬아미노기 (메틸아미노기, 프로필아미노기, 헥실아미노기 등), 니트로기, 메르캅토기 또는 C1~ C6의 알킬티오기 (메틸티오기, 프로필티오기, 헥실티오기 등)를 나타내고, A는 아래의 일반 구조식을 나타낸다.
{ 위의 식에서 n 은 1 ~ 4 의 정수를 나타내고 R4는 수소 원자, C1~ C6의 알킬기 (메틸기, 프로필기, 헥실기 등), C3~ C8의 시클로알킬기(시클로프로필기, 시클로헥실기, 시클로옥틸기 등) 또는 C7~ C18의 아랄킬기[벤질기, 페네틸기 등, C6~ C12의 아릴기 (페닐기, 나프틸기 등)를 가진 C1~ C6의 아킬기 (메틸기, 프로필기, 헥실기 등)]를 나타낸다 }
위의 일반식 (I) 으로 나타내어지는 화합물의 생리학적으로 허용되는 염이라함은 산부가염과 제 4 급 암모늄염을 들 수 있다.
산부가염으로서는, 예컨대 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염과, 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염, 락트산염, 말산염, 시트르산염, 타르타르산염, 벤조산염, 메탄술폰산염 등의 우기산염이 있다.
제 4 급 암모늄염으로서는, 예컨대 메틸 요오다이드, 메틸 브로마이드,에틸 요오다이드, 에틸브로마이드와 같은 저급 알킬할로겐화물 ; 메틸 메탄술포네이트, 에틸 메탄술포네이트와 같은 저급 알킬 술포네이트 ; 메틸 p-톨루엔술포네이트와 같은 저급 알킬아릴술포네이트 등과의 제 4 급 암모늄이 있다.
위의 일반식 (I)의 화합물의 A에 있어서의 N-옥사이드 유도체도 본 발명의 화합물에 포함된다. 그리고 위의 일반식 (I) 의 화합물 및 그 생리학적으로 허용되는 염 또는 N-옥사이드 유도체는 용매화물로서 존재하는 것도 있는데 이들 용매화물도 본 발명의 화합물에 포함된다.
더욱이 위의 일반식 (I) 의 화합물에서 A 가 비대칭 탄소원자를 가질 경우는 광학이성체, 그 혼합물 또는 라세미체도 본 발명의 화합물에 포함된다.
한편 위의 일반식 (I) 의 R1이 이 수소 원자인 경우는 아래의 일반식 (IX) 으로 나타내어지는 호변 이성체가 존재하는데 이것도 본 발명의 화합물에 포함된다.
(위의 일반식 (IX)에서 R2는 위의 일반식 (I)에서 정의한 바와 같음).
위의 일반식 (I)에서 Y 는 -O- 또는인 것이 바람직하고, R1로서는 수소 원자, C1~ C6알킬기, C6~ C12의 아릴기가 바람직하며, R2로서는 수소 원자, C1~ C6의 알킬기, 할로겐 원자가 바람직하고, A 로서는 n 이 2 ~ 3 의 정수인 경우가 바람직하며, 그리고 위의 일반식 (II) 에서는 R4로서 메틸기가 바람직하다.
일반식 (I) 로 나타내어지는 본 발명 화합물중에서 바람직한 것으로는 아래의 일반식 (Ia) 으로 나타내어지는 화합물 그 산부가염, N-옥사이드 유도체 또는 그 용매화물
(위의 일반식 (Ia)에서 Ya는 -O- 또는이고, R1a는 수소 원자, C1~ C6의 알킬기 또는 C6~ C12의 아릴기이며,R2a는 수소 원자, C1~ C6의 알킬기 또는 할로겐 원자이다) ;
아래의 일반식 (Ib) 으로 나타내어지는 화합물, 그 광학 이성체, 이들의 혼합물 혹은 라세미체, 그 산부가염, N-옥사이드 유도체 또는 그 용매화물 ;
(위의 일반식 (Ib)에서 Yb는 -O- 또는이고, R1b는 수소 원자, C1~ C6의 알킬기 또는 C6~ C12의 아릴기이며, R2b는 수소 원자, C1~ C6의 알킬기 또는 할로겐 원자이다) ; 및
아래의 일반식 (Ic) 으로 나타내어지는 화합물, 그 광학 이성체, 이들의 혼합물 혹은 라세미체, 그 산부가염,N-옥사이드 유도체 또는 그 용매화물 등을 들 수 있다.
(위의 일반식 (Ic)에서 YC는 -O- 또는이고, R1C는 수소 원자, C1~ C6의 알킬기 또는 C6~ C12의 아릴기이며, R2C는 수소 원자, C1~ C6의 알킬기 또는 할로겐 원자이다 )
특히 바람직한 화합물의 구체적인 예를 아래의 표 1 ~ 표 3 (그 산부가염도 특히 바람직한 화합물이다) 에 나타내었는데, 본 발명은 그 요지를 벗어나지 않는 한 아래의 화합물과 그 산부가염에 한정되는 것은 아니다.
[표 1]
[표 2]
(위의 표에서 * 은 N-옥사이드 유도체 ; 13*은 N-(1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-1-옥사이드-3-일)-7-히드록시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복시아미드 ; 14*은 N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-1-옥사이드-3-일)-4,7-디히드로-4-메틸-7-옥소티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복시아미드)
[표 3]
위의 일반식 (I)으로 나타내어지는 본 발명의 화합물은 아래의 일반식 (V) 으로 나타내어지는 카르복실산 또는 그 반응성 유도체와 아래의 일반식 (VI), (VII) 또는 (VIII) 으로 나타내어지는 아민 또는 알코올 혹은 이들의 알칼리금속염을 축합반응시켜 제조할 수 있다.
(위의 일반식 (V)에서, R1은 수소 원자, C1~ C6의 알킬기, C2~ C6의 알케닐기, C2~ C6의 알키닐기, C3~ C8의 시클로알킬기, C6~ C12의 아릴기 또는 C7~ C18의 아랄킬기이고, R2는 수소 원자, C1~ C6의 알킬기, 할로겐원자, 히드록실기, C1~ C6의 알콕시기, 아미노기, C1~ C6의 알킬 아미노기, 니트로기, 메르캅토기 또는 C1~ C6의 알킬티오기이다.
[ 위의 식에서 Y는 -O- 또는(여기서 R3은 수소 원자 또는 C1~ C6의 알킬기이다)를 나타내고, n은 1 ~ 4 의 정수를 나타내며. R4는 수소 원자, C1~ C6의 알킬기, C3~ C8의 시클로알킬기 또는 C7~ C18의 아랄킬기를 나타낸다]
위의 일반식 (I)에서 Y 가으로 나타내어지는 화합물은, 예컨대 아래와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
(1-1) 위의 일반식 (V) 으로 나타내어지는 화합물의 카르복실기를 N,N,-카르보닐디이미다졸, N-히드록시숙신이미드, N,N,-디시클로헥실카르보디이미드, 펜타클로로페놀 등과 반응시켜 반응성이 큰 적당한 산유도체를 만들어, 이것을 위의 일반식 (VI), (VII) 또는 (VIII) 로 나타내어지는 아민과 용매중에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
용매로서는 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨로엔, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등이 있다. 반응온또는 0 ~ 200°C, 바람직하게는 10 ~ 130°C 의 범위에서 선택하며, 반응시간은 5 분 ~ 20 시간, 바람직하게는 30분 ~ 10 시간이면 좋다.
(1-2) 위의 일반식 (V) 으로 나타내어지는 화합물을 옥살릴클로라이드, 염화티오닐, 3 염화인, 5 염화인, 옥시염화인, 3 브롬화인 등과 0 ~ 100°C에서 5분 ~ 2시간 정도 반응시켜 제조되는 산할로겐화물, 바람직하게는 산 클로라이드와 위의 일반식 (VI), (VII) 또는 (VIII) 으로 나타내어지는 아민을 용매중에서 반응시켜 제조 할 수 있다.
용매로서는 디클로로 메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨로엔, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등이 있는데, 필요한 경우에는 트리에틸아민, 피리딘 등의 제 3 급 아민을 존재시키거나 또는 용매로서 사용하여도 좋고, 혹은 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 알칼리 금속염을 존재시켜도 좋다.
반응 온또는 -30 ~ 100°C, 바람직하게는 -10 ~ 80°C 로부터 선택하고 반응 시간은 5 시간 이하, 바람직하게는 5 분 ~ 2 시간이면 좋다.
그리고 위의 일반식 (I)에서 Y 가 -O- 으로 나타내어지는 화합물은 예컨대 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.
(2-1) 위의 일반식 (VI), (VII) 또는 (VIII) 로 나타내어지는 알코올, 또는 이들을 예컨대 테트라히드로푸란 용매중에서 n-부틸리튬과 반응시키거나 N,N-디메틸포름아미드 용매중에서 나트륨 하이드라이드와 반응시키는 등으로 하여 제조한 알코올의 리튬염, 나트륨염 등의 알칼리 금속염과 위의 (1-1)에서 설명한 일반식 (V) 의 반응성이 큰 산 유도체를 용매중에 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
용매로서는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, N,N-디메틸포름아미드 등이 바람직하고, 반응온또는 0 ~ 200°C , 바람직하게는 10 ~ 120°C 의 범위에서 선택하며, 반응시간은 30 분 ~ 10 시간 정도이면 좋다.
(2-2) 위의 (2-1)에서 설명한 일반식 (VI),(VII) 또는 (VIII)으로 나타내어지는 알코올 또는 그 알칼리 금속염과 위의 (1-2)에서 설명한 일반식 (V) 으로 나타내어지는 화합물인 산 할로겐화물, 바람직하게는 산 클로라이드를 용매중에서 반응시켜 제조할 수 있다.
용매로서는 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디옥산 등이 바람직하고, 반응은 -20 ~ 100°C, 바람직하게는 0 ~ 70°C 의 범위에서 선택하며 반응시간은 5 시간이하, 바람직하게는 5 분 ~ 2 시간 정도 반응시키면 좋다.
위의 반응중에서 위의 일반식 (VI),(VII) 또는 (VIII) 으로 나타내어지는 아민 또는 알코올의 입체배치는 반응후에도 그대로 유지된다고 생각된다. 따라서 위의 일반식 (I)에서 A 가 비대칭 탄소 원자를 가질 경우 그 광학이성체는 위의 일반식 (VI),(VII) 또는 (VIII) 으로 나타내어지는 아민 또는 알코올의 광학 이성체를 반응시킴으로써 제조할 수가 있고, 또한 필요에 따라 위의 아민 또는 알코올의 광학이성체 혼합물 또는 라세미체를 반응시킨 후 일반적인 광학 분할법 [ 예를 들자면 일반적인 광학 활성산 (타르타르산등) 과의 디아스테레오머염으로 유도하여 광학 분할하는 방법 등 ] 에 의하여 제조할 수 있다.
또한 위의 일반식 (I)에서 A 가 엔도 (endo)또는 엑소 (exo)의 입체 배치를 가진 경우에는 그 입체 이성체는 위의 일반식 (VI), (VII) 또는 (VIII) 으로 나타내어지는 아민 또는 알코올의 대응하는 입체 이성체와 반응시켜 제조할 수 있다.
그리고 필요에 따라서는 위의 아민 또는 알코올의 엔도와 엑소 이성체의 혼합물과 반응시켜 크로마토그래피 또는 재결정등의 통상의 방법에 따라 엔도 또는 엑소이성체를 분리할 수도 있다.
이와 같이하여 제조되는 위의 일반식 (I)으로 나타내어지는 화합물은 종래 공지된 여러 가지 방법으로 산부가염, 제 4급 암모늄염을 형성할 수 있다.
그리고 일반식 (I) 으로 나타내어지는 화합물을 과산화수소, 메타클로로과벤조산, 과아세트산, 모노과말레산, 모노과프탈산등에 의하여 용매중에서 산화함으로써 N-옥사이드 유도체를 제조할 수 있다.
용매로서는 클로로포름, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 디에틸에테르, 아세트산 등이 바람직하고, 반응은 0 ~ 100°C , 바람직하게는 20 ~ 60°C에서 10 분 ~ 1 주간 반응시키면 좋다.
또는 위의 이란식 (VI),(VII) 또는 (VIII) 로 나타내어지는 아민 또는 알코올을 마찬가지 방법으로 N-옥사이드 유도체로 유도하여, 이것과 위의 일반식 (V)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 반응성 유도체를 위의 (1-1),(1-2),(2-1),(2-2) 와 마찬가지 방법으로 축합반응시켜 위의 일반식 (I) 으로 나타내어지는 화합물의 N-옥사이드 유도체를 제조할 수 있다.
더욱이 위의 일반식 (I) 으로 나타내어지는 화합물의 산부가염을 통상의 방법에 따라 이 화합물의 용해를 보조하기 위해, 예컨대 알코올류 ( 메탄올, 에탄올 등), 케톤류 (아세톤 등), 에테르류 (테트라히드로푸란, 디옥산 등) 등이 첨가되어 있어도 좋은 수용액중에서 재결정함으로써 소망하는 화합물의 용매화물을 제조할 수 있다.
위의 일반식 (I) 으로 나타내어지는 본 발명의 화합물, 그 생리학적으로 허용되는 염, N-옥사이드 유도체 또는 그 용매화물 중에서 한가지 또는 두가지 이상을 유효성분으로 함유하는 제제는 통상 사용되는 제제용 담체와 혼합하여 정제, 캡슐제, 세립제, 산제, 환제, 토로치, 액제, 주사제, 좌제, 연고, 첩부제 등으로 제조하여 경구적 ( 혀 밑 투여 포함) 또는 비경구적으로 투여된다.
경구 투영용의 정제와 캡슐제는 통상의 단위 투여물로서 제공되며 결합제, 충전제, 희석제, 타정제, 활택제, 붕괴제, 착색제, 향미제 및 습윤제와 같은 통상의 제제용 담체를 함유한다.
정제는 이 분야에서 잘 알려진 방법에 따라 예컨대 장용성 (腸容性) 코우팅제를 사용하여 코우팅할 수 있다.
여기서 사용하기에 적합한 충전제로는 셀룰로오스, 만니톨, 락토오스 및 기타 마찬가지의 약제가 포함된다. 적당한 붕괴제로서는 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 전분 유도체, 예컨대 나트륨 전분 글리콜글레이트 등을 포함한다.
적당한 활택제는 예컨대 스테아르산 마그네슘을 들 수 있다.
의약으로서 적당한 습활제에는 예컨대 라우릴 황산 나트륨이 포함된다. 경구액제에는 예컨대 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시러제 또는 엘릭시르제 등에 의한 제형 또는 사용전에 물이나 적당한 매체로 재용해 될 수 있는 건조 생성물로서 제공된다.
이와 같은 액제는 통상의 첨가제, 예컨대 소르비톨, 시럽, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 스테아르산 알루미늄겔 또는 수소화 식용지방과 같은 침전 방지제, 레시틴, 소르비탄모노올레에이트, 아라비아 고무와 같은 유화제, 아몬드유, 정류 (精溜) 코코넛유, 오일상 에스테르(예컨대 글리세린의 에스테르), 프로필렌글리콜, 에틸알코올과 같은 (식용유도)포함할 수 있음) 비수성 매체, p-히드록시 벤조산의 메틸에스테르, 에틸에스테르 또는 프로필에스테르, 혹은 소르브산과 같은 보존제 및 필요에 따라 통상의 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
경구 조성물은 혼합, 충전 또는 타정등 종래의 방법에 따라 제조할 수 있다. 그리고 반복 해합조작을 이용하여 다량의 충전제를 사용한 이들 조성물중에 활성제를 분포시켜도 좋다.
비경구투여의 경우는 본 발명의 화합물과 멸균매체를 함유하는 액체 단위투여량 제형을 제조한다. 매체와 농도에 따라 화합물을 현탁하거나 용해한다. 비경구 용액은 통상적으로 화합물을 매체에 용해시켜 멸군여과한 다음 적당한 바이알 또는 앰푸울에 충전하여 밀봉함으로써 제조한다.
안정성을 높이기 위하여 조성물을 동결시킨 후 바이알중에 충전하고 물을 진공하에 제거하여 사용할 수 있다. 비경구 현탁액은 실질적으로 비경구 용액의 경우와 마찬가지 방법으로 제조하는데, 화합물을 용해시키는 대신 매체에 현탁시켜 에틸렌옥사이드에 노출시킴으로써 멸균하고 다시 멸균 매체중에 현탁시켜 제조한다.
본 발명의 화합물이 균일분포되도록 필요에 따라 계면 활성제, 습윤제 등을 첨가하여도 좋다. 본 발명의 화합물의 임상 투여량은 적용되는 환자의 증상, 체중, 연령 및 성별등을 고려하여 적절히 결정되는데, 통상 성인 1 일당 경구의 경우에는 0.05 ~ 100mg, 정맥 주사의 경우에는 0.01 ~ 20mg 이고, 이것을 1 일에 1 회 ~ 수회로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
[실시예]
이하, 실시예에 따라 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하나 본 발명은 그 요지를 벗어나지 않는 한 아래의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
N-(1-아자비시클로 [2.2.2]옥트-3-일)-7-히드록시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복시아미드 (표 2 의 화합물 No. 7 및 그 호변 이성체) 와 그염산염의 합성(a) N,N-디메틸포름아미드 50 ml 에 7-히드록시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실산 4.98g 과 N,N,-카르보닐디이미다졸 4.55g을 가하고 70°C에서 1 시간가열 교반하였다. 이 용액에 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 아민 4.19g을 N,N-디메틸포름아미드 10ml 에 용해한 것을 가하고 70°C에서 1 시간 가열 교반하였다.
냉각후 석출한 결정을 여과하여 수거하고 이 결정을 헥산과 에틸에테르로 세척하였다. 이것을 에탄올과 물의 혼합용매로 재결정하고 유리시켜 목적화합물 4.21 g을 얻었다.
융점 : 300°C 이상
(b) 위의 (a)에서 제조한 유리된 목적 화합물 4.21 g을 에탄올 100 ml 와 클로로포름 150ml 의 혼합 용매에 용해하고 빙냉하에 1N 염화수소 -에탄올 용액을 13.9 ml 가하였다. 이것을 25 ml 될 때까지 감압하에 농축한 후 석출한 결정을 여과하여 수거함으로써 목적으로 하는 화합물 4.44g을 얻었다.
융점 : 290 ~ 295°C
[실시예 2]
(R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-7-히드록시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복시아미드 (표 2 의 화합물 No.7 및 그 호변 이성체) 와 그 염산염의 합성
(a) N,N-디메틸포름아미드 490 ml 에 7-히드록시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실산 47.7 g 과 N,N,-카르보닐디이미다졸 43.5g을 가하고 70°C에서 1 시간가열 교반하였다. 이 용액에 (R)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아민 37.0g을 N,N-디메틸포름아미드 100 ml 에 용해한 것을 가하고 65°C에서 2 시간 가열 교반하였다.
용매를 감압하에 유거 (留去) 한 후 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액, 클로로포름 : 메탄올 : 28% 암모니아수 = 85 : 15 : 0.3)로 처리하였다.
용출한 결정을 활성탄 2.5g 으로 처리 (용매, 클로로포름 : 메탄올 = 1 : 1)한 후 에탄올과 물의 혼합 용매로 재결정하고 다시 메탄올 220 ml 로 세척하고 유리시켜 목적 화합물 52.01g을 얻었다.
융점 : 280 ~ 290°C
(b) 위의 (a)에서 제조한 유리된 목적 화합물 51.33g을 메탄올 450ml 와 클로로포름 390 ml 의 혼합 용매에 용해하고 빙냉하에 1 N 염화수소-에탄올용액 169.2 ml을 가열하였다. 이것을 감압하에 용매를 제거한 후 에탄올 513 ml을 가하고 20 분간 가열 환류하였다. 냉각후 결정을 여과하여 회수함으로써 목적으로 하는 화합물 51.09g을 얻었다.
융점 : 300°C 이상
[실시예 3]
(S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-7-히드록시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복시아미드 (표 2 의 화합물 No.7 및 그 호변 이성체) 와 그 염산염의 합성
(a) N,N-디멜틸포름아미드 50 ml 에 7-히드록시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실산 5.80g 과 N,N,-카르보닐디이미다졸 5.30g을 가하고 70°C에서 1 시간 가열 교반하였다. 이 용액에 (S)-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아민 4.87g을 N,N-디메틸포름아미드 20 ml 에 용해한 것을 가하고 70 ~ 75°C에서 1 시간 가열 교반하였다.
용매를 감압하에 제거한 후 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28% 암모니아수 = 85 :15 : 0.3)로 처리하였다. 용출한 결정을 에탄올과 물의 혼합용매로 재결정하고 다시 메탄올로 세척하고 유리시켜 목적 화합물 6.40g을 얻었다.
융점 : 294 ~ 298°C
(b) 위의 (a)에서 제조한 유리된 목적 화합물 6.30g을 메탄올 35 ml 와 클로로포름 70 ml 의 혼합용매에 용해하고 빙냉하에 1N 염화수소-에탄올 용액 20.8ml을 가하였다.
감압하에 용매를 제거한 후 에탄올 50 ml을 가하고 10 분간 가열 환류하였다.
냉각후 결정을 여과하여 분리함으로써 목적으로 하는 화합물 6.54g을 얻었다.
융점 : 300°C 이상
[실시예 4]
7-히드록시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실산-1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 에스테르 (표 2의 화합물 No.8 및 그 호변 이성체)와 그 염산염의 합성
(a) N,N-디멜틸포름아미드 16 ml 에 7-히드록시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실산 0.08 g 과 N,N,-카르보닐디이미다졸 0.73 g을 가하고 60°C에서 1 시간 가열 교반하였다. 이 용액에 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 알코올 0.63g을 N,N-디메틸포름아미드 10 ml 에 용해한 것을 가하고 80°C에서 3 시간 가열 교반하였다.
냉각후 석출한 결정을 여과하여 회수하고 클로로포름으로 세척하여 결정상의 유리된 목적화합물 0.88g을 얻었다.
(b) 위의 (a)에서 제조한 유리된 목적 화합물 0.88 g을 클로로포름 90 ml 와 메탄올 70 ml 의 혼합 용매에 용해하고 빙냉하에 1 N 염화수소-에탄올 용액 2.89 ml을 가하였다. 감압하에 용매를 제거하여 목적으로 하는 화합물 0.93 g을 얻었다.
융점 : 300°C 이상
[실시예 5]
(엔도)-N-(8-메틸-8-아자비시클로[3,2-b]옥트-3-일)-7-히드록시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복시아미드 (표 1 의 화합물 No.1 및 그 호변 이성체) 와 그 염산염의 합성
(a) N,N-디메틸포름아미드 12 ml 에 7-히드록시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실산 0.80g 과 N,N,-카르보닐디이미다졸 0.95 g을 가하고 60°C에서 1 시간 가열 교반하였다. 이 용액에 (엔도)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일 아민 0.75g을 N,N-디메틸포름아미드 2ml에 용해한 것을 가하고 60℃에 5 시간 가열 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액, 클로로포름 : 메탄올 : 28% 암모니아수 = 90 : 10 : 0.3)로 정제하여 유리시켜 목적 화합물 0.52g을 얻었다.
융점 : 270 ~ 280°C (분해)
(b) 위의 (a)에서 제조한 유리된 목적 화합물 0.52 g을 에탄올 8 ml 와 클로로포름 8 ml 의 혼합용매에 용해하고 빙냉하에 1N 염화수소-에탄올 용액 1.64 ml을 가하였다. 용매를 유거하여 목적으로 하는 화합물 0.45 g을 얻었다.
융점 : 280 ~ 286°C (분해)
[실시예 6]
7-히드록시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실산(엔도)-8-메틸-8-아자비시클로 [3.2.1]옥트-3-일 에스테르 (표 1 의 화합물 No.2 및 그 호변 이성체) 와 그 염산염의 합성
(a) (엔도)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일 알코올 (트로핀) 0.85 g을 무수 테트라히드로푸란 4 ml 에 용해하고 0°C 이하에서 15% 부틸리튬-헥산 용액 3.17 ml을 적하하였다. 30 분간 실온에서 교반하여 트로핀의 리튬염 용액을 제조하였다. N,N-디메틸포름아미드 14 ml 에 7-히드록시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실산 0.90 g 과 N,N,-카르보닐디이미다졸 0.82 g을 가하고 65°C에서 1 시간 가열 교반하였다. 이 용액에 트로핀의 리튬염 용액을 가하고 60°C에서 1 시간 가열 교반하였다.
감압하에 건고하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액, 클로로포름 : 메탄올 : 28% 암모니아수 = 85 : 15 : 0.3)로 처리하고 수득한 결정을 메탄올로 세척하여 0.38 g 의 유리된 목적 화합물을 얻었다.
(b) 위의 (a)에서 제조한 유리된 목적 화합물 0.38 g을 에탄올 40 ml 와 클로로포름 50 ml 에 용해하고 빙냉하에 1N 염화수소-에탄올 용액 1.16ml을 가하였다. 감압하에 용매를 제거하여 목적으로 하는 화합물 0.41g을 얻었다.
융점 : 279 ~ 282°C (분해)
[실시예 7]
(엑소)-N-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-7-히드록시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복시아미드 (표 1 의 화합물 No.3 및 그 호변 이성체) 와 그 염산염의 합성
(a) N,N-디메틸포름아미드 12 ml 에 7-히드록시[3,2-b]피리딘-6-카르복실산 0.80 g 과 N,N,-카르보닐디이미다졸 0.73 g을 가하고 60°C에서 30 분간 가열 교반하였다.
이 용액에 (엑소)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일 아민 0.69 g을 N,N-디메틸포름아미드 2 ml 에 용해한 것을 가하고 60°C에서 1시간 가열 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 그로마토그래피(용출액, 클로로포름 : 메탄올 :28% 암모니아수 = 85 : 15 : 0.3)로 정제하여 유리된 결정상의 목적화합물 0.75 g을 얻었다.
(b) 위의 (a)에서 제조한 목적 화합물 0.75g을 에탄올 60 ml 에 용해하고 1N 염화수소-에탄올 용액 2.36 ml을 가하였다. 용매를 유거하여 목적으로 하는 화합물 0.76g을 얻었다.
융점 : 300°C 이상
[실시예 8]
(엔도)-N-(1-아자비시클로[3.2.1]-논-4-일)-7-히드록시티에노 [3,2-b]피리딘-6-카르복시아미드 (표 3 의 화합물 No.15 및 그 호변 이성체) 와 그 염산염의 합성(a) N,N-디메틸포름아미드 50 ml 에 7-히드록시티에노[3,2-b-카르복실산 3.23 g 과 N,N,-카르보닐디이미다졸 2.76 g을 가하고 65°C에서 1 시간가열 교반하였다. 이 용액에 (엔도)-1-아자비시클로 [3.3.1]-논-4-일아민 2.55g을 N,N-디메틸포름아미드 7ml 에 용해한 것을 가하고 65°C에서 1시간 가열 교반하였다.
용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 ( 용출액, 클로로포름 : 메탈올 : 28% 암모니아수 = 85 : 15 : 0.3)로 처리하고 수득한 결정을 다시 알루미나 칼럼 크로마토그래피 (용출액, 클로로포름 : 메탄올 = 95 : 5) 로 정제하여 유리된 목적 화합물 0.39g을 얻었다.
(b) 위의 (a)에 제조한 유리된 목적 화합물 0.37g을 에탄올에 용해하여 1N 염화수소-에탄올 용액 1.17ml을 가하였다. 용매를 제거하여 목적으로 하는 화합물 0.41 g을 얻었다.
융점 : 300°C 이상
[실시예 9]
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-4,7-디히드로-4-메틸-7-옥소티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복시아미드 (표 2 의 화합물 No.9) 및 그 염산염의 합성
(a) N,N-디메틸포름아미드 20 ml 에 4,7-디히드로-4-메틸-7-옥소티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실산 0.70 g 과 N,N,-카르보닐디이미다졸 0.70g을 가하고 100°C에서 1 시간 가열 교반하였다.
이 용액에 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아민 0.68g을 N,N-디메틸포름아미드 4 ml 에 용해한 것을 가하고 100°C에서 1 시간 가열 교반하였다.
용매를 감압하에 제거하고 잔류물에 물을 가하여 석출한 결정을 여과하여 분리 하였다. 에탄올-물로 재결정하고 유리시켜 목적화합물 0.73g을 얻었다.
(b) 위에 (a)에서 제조한 유리된 목적 화합물 0.70g을 에탄올 10 ml 에 용해하고 4N 염화수소-아세트산에틸 용액 0.55 ml을 가하였다. 용매를 감압하에 제거하여 목적으로 하는 화합물 0.78g을 얻었다.
융점 : 297 ~ 300°C (분해)
[실시예 10]
(엔도)-N-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-4,7-디히드로-4-메틸-7-옥소티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복시아미드(표 1의 화합물 No.4) 및 그 염산염의 합성
(a) N,N-디메틸포름아미드 10ml에 4,7-디히드로-4-메틸-7-옥소티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실산 0.42g 과 N,N,-카르보닐디이다졸 0.39g을 가하고 100°C에서 1 시간 가열 교반하였다. 이 용액에 (엔도)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥토-3-일아민 0.23g을 N,N-디메틸포름아미드 2ml 에 용해한 것을 가하고 100°C에서 1 시간 가열 교반하였다. 감압하에 건고하고 잔류물에 물을 가하였다.
석출한 결정을 여과하고 회수하여 유리된 목적 화합물 0.49g을 얻었다.
(b) 위의 (a)에서 제조한 유리된 목적 화합물 0.46g을 클로로포름 5ml 에 용해하고 4N 염화수소-아세트산 에틸 용액을 0.35ml 가하였다. 용매를 감압하에 제거하여 목적으로 하는 화합물 0.48g을 얻었다.
융점 : 300°C 이상
[실시예 11]
N-(1-아자비시클로[2.2.2]-옥트-3-일)7-히드록시-3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복시아미드 (표 2 의 화합물 No.10 및 그 호변 이성체) 와 그 염산염의 합성
(a) N,N-디메틸포름아미드 26ml 에 7-히드록시-3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실산 2.00g 과 N,N,-카르보닐디이미다졸 1.70g을 가하고 70°C에서 1 시간 가열 교반하였다. 이 용액에 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일아민1.45g을 N,N-디메틸포름아미드 6 ml에 용해한 것을 가하고 65°C에서 2 시간 가열 교반하였다.
용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액, 클로로포름 : 메탄올 : 28% 암모니아수 = 85 : 15 : 0.3)로 정제하여 유로된 목적 화합물 2.47g을 얻었다.
(b) 위의 (a)에서 제조한 유리된 목적화합물 2.00g을 메탄올 20ml 와 클로로 포름 20ml의 혼합 용매에 용해하고 1N 염화수소-에탄올 용액을 6.30ml 가하였다.
용매를 감압하에 제거하고 잔류물인 결정을 에탄올로 세척하여 목적으로 하는 화합물 1.74g을 얻었다.
융점 : 295 ~ 300°C (분해)
[실시예 12]
(엔도)-N-(8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]-옥트-3-일)-7-히드록시-3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복시아미드 (표 1의 화합물 No.5 및 그 호변 이성체) 와 그 염산염의 합성
(a) N,N-디메틸포름아미드 20ml 에 7-히드록시-3-메틸티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실산 2.00g 과 N,N'-카르보닐디이미다졸 1.70g을 가하고 70°C에서 1 시간 가열 교반하였다. 이 용액에 (엔도)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일 아민 1.61g을 N,N-디메틸포름아미드 6ml 에 용해한 것을 가하고 65°C에서 2 시간 가열 교반하였다.
감압하에 건고하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액, 클로로포름 : 메탄올 : 28% 암모니아수 = 85 : 15 : 0.3)로 정제하여 유리된 목적 화합물 3.49g을 얻었다.
(b) 위의 (a)에서 제조한 유리된 목적 화합물 2.00g을 클로로포름 25ml 와 메탄올 25ml의 혼합 용매에 용해하고 1N 염화수소-에탄올 용액 6.03 ml을 가하였다. 감압하에 용매를 제거한 후 에탄올로 세척하여 목적으로 하는 화합물 2.06g을 얻었다.
융점 : 300°C 이상
[실시예 13]
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-7-히드록시-2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복시아미드 (표 2의 화합물 NO.11 및 그 호변 이성체)와 그 염산염의 합성
(a) N,N-디메틸포름아미드 10 ml 에 7-히드록시-2-메틸티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복실산 0.29g 과 N,N,-카르보닐디이미다졸 0.50g을 가하고 90°C에서 1.5시간 가열 교반하였다. 이 용액에 1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일 아민0.42g을 N,N-디메틸포름아미드 4ml 에 용해한 것을 하고 75°C에서 7시간 가열 교반하였다. 이 용액을 감압하에 제거한 후 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액, 클로로포름 : 메탄올 : 28% 암모니아수 = 85 : 15 : 0.3)로 정제하여 유리된 목적 화합물 0.32g을 얻었다.
(b) 위의 (a)에서 제조한 유리된 목적 화합물 0.32g을 에탄올에 용해하고 1N 염화수소-에탄올 용액 1.01ml을 가하였다. 용매를 감압하에 제거하고 수득한 결정을 에탄올로 세척하여 목적으로 하는 화합물 0.21g을 얻었다.
융점 : 298 ~ 300°C
[실시예 14]
N-(1-아자비시클로 [2.2.2]옥토-3-일)-3-보로모-7-히드록시티에노[3,2-b]피리딘-6-카르복시아미드(표 2의 화합물 No.12 및 그 호변 이성체) 와 그 염산염의 합성
(a) N,N-디메틸포름아미드 5ml 에 3-브로모-7-히드록시티에노 [3,2-b- 피리딘-6-카르복실산 0.15g 과 N,N,-카르보닐디이다졸 0.09g을 가하고 80°C에서 1 시간 가열 교반하였다. 이 용액에 1-아자비시클로 [2.2.2]옥토-3-일 아민 0.80g을 N,N-디메틸포름아미드 2ml 에 용해한 것을 가하고 80°C에서 2 시간 가열 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액 ; 클로로포름 : 메탄올 : 28% 암모니아수 = 85 : 15 : 0.3)로 정제하여 유리된 목적 화합물 0.14g을 얻었다.
(b)위의 (a)에서 제조한 유리된 목적 화합물 0.14g을 에탄올 20ml 와 클로로 포름 20ml 의 혼합 용매에 용해하고 1N 염화수소-에탄올 용액을 0.37 ml 가하였다.
용매를 유거하고 수득한 결정을 에탄올로 세척하여 목적으로 하는 화합물 0.11g을 얻었다.
융점 : 30°C 이상
[실시예 15]
(엔도)-N-(8-메틸-8-아자비시클로 [3.2.1]옥토-3-일)-3-브로모-7-히드록시티에노 [3,2-b]피리딘-6-카르복시아미드(표 1 의 화합물 No.6 및 그 호변 이성체)와 그 염산염의 합성
(a) N,N-디메틸포름아미드 5ml 에 3-브로모-7히드록시티에노 [3,2-b] 피리딘-6-카르복실산 0.17g 과 N,N,-카르보닐디이미다졸 0.11g을 가하고 90°C에서 1 시간 가열 교반하였다. 이 용액에 (엔도)-8-메틸-8-아자비시클로 [3.2.1]옥토-3-일 아민 0.06g을 N,N-디메틸포름아미드 4ml 에 용해한 것을 가하고 80°C에서 2시간 가열 교반하였다. 용매를 감압하에 유거하고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출액, 클로로포름 : 메탄올 : 28% 암모니아수 = 85 : 15 : 0.3)로 정제하여 유리된 목적 화합물 0.11g을 얻었다.
(b) 위의 (a)에서 제조한 유리된 목적 화합물 0.11g을 에탄올 2ml와 클로로포름 2ml의 혼합 용매에 용해하고 1N 염화수소-에탄올 용액을 0.3ml가하였다.
용매를 감압하에 유거하고 수득한 결정을 에탄올로 세척하여 목적으로 하는 화합물 0.10g을 얻었다.
융점 : 300℃ 이상
종래, 위운동 기능을 증대하는 화합물로서는 메토글로프라미드(예컨대 Merck Index, 제 11판 6.63 (1989) 참조), 시사프리드(일본국 특허 고개 소 58-90552 호 공보), BRL-24924(일본국 특허 공개 소 62-270583호 공보)등의 벤즈 아미드 유도체가 알려져 있으나, 본 발명의 화합물은 위의 화합물과는 그 구조가 전혀 다른 강력한 위운동 기능 증대 작용을 가진 화합물이다.
또한 본 발명의 화합물은 다음에 나오는 바와 같이 마취시킨 위스타(Wistar)계 수컷 래트에 있어서 세로토닌에 의한 일과성 서맥(徐脈)을 억제하였으므로 BRL-24924와 마찬가지로 5-HT3(세로토닌 3) 수용체 길항활성도 아울러 가진 것이라 생각된다.
따라서 일반적으로 알려져 있는 5-HT3수용체 길항활성에 의한 효과(예컨대, 일본국 특허 공개 소 62-270583호 공보, 일본국 특허 공개 평 2-237920호 공보, 일본국 특허 공개 평 3-223278호 공보 참조)를 기대 할 수 있으므로 과민성장증후군, 제암제 및 방사선에 의한 토기(吐氣), 구토, 편두통, 복합두통, 삼차(三叉) 신경통, 말초성 통증, 불안증상, 신경병, 부정맥의 예방과 치료에 유용하다고 생각된다.
본 발명의 화합물의 약리효과는 다음과 같이 하여 확인된 것이다.
[시험예 1]
[마우스 위 배출 촉진 작용]
수컷 ddy 마우스(체중 20 ∼ 25g)을 사용하였다. 20시간 절식(絶食)시킨 마우스에 실험군은 시험 화합물( 1mg/kg)을 증류수에 용해화여 경구투여(10 ml/kg)하였다.
그리고 대조군은 증류수만(10 ml/kg)을 경구 투여 하였다. 1시간 후에 각각의 군에 2000ppm의 페놀레드액(0.5% 카르복시 메틸 셀룰로오스 수용액에 현탁)을 경구 투여하고 (투여액량 0.05 ml/마우스) 15분후에 동물을 죽여 위를 적출하였다.
위내에 잔존하는 페놀레드를 2.75%인산 3 나트륨 용액(20ml)중에서 발색시켜 흡광 광도계(파장 540nm)를 사용하여 정량하였다 (A)
또한 페놀레드액을 투여한 후 즉시 동물을 죽여 마찬가지로 위내에 잔존하는 페놀레드를 정량하였다 (B). (B)와 (A)의 페놀레드량의 차 [(B)-(A)]를 가지고 위배출량으로 하였다. 대조군의 위배출량을 100%로 했을때의 실험군의 위배출량(%)을 아래의 표4에 나타내었다.
[표 4]
(2)개의 위수축 운동 촉진 작용
체중 11 ~ 15kg 되는 잡종 성견(成犬)의 위전정부(胃前庭部)(유문으로부터 약 3cm )장막면(將膜面)에 윤상근 (輪狀筋) 방향의 수축을 측정할 수 있도록 매립식 스트레인 게이지 트랜스듀우서를 봉착(逢着)하였다.
봉착한지 2 주간 이후부터 위 수축 운동을 기록하고 데이터 처리 장치를 사용하여 해석하면 절식 상태에서는 위전정부에 약 90분 주기로 발현하여 약 20분간 지속하는 규칙적인 수축 (IMC : interdigestive migrating contraction) 이 관찰되었다.
이 개를 약 16 시간 절식하고 IMC 가 종료한 10 분 후에 시험 화합물을 정맥내에 투여하였다. 그후 30 분간에 발현하는 수축량을 직전에 발현한 IMC 수축량에 대한 백분율 (%) 로 하여 나타내고 50%에 상당하는 수축량을 발현시키는 용량을 ED50으로 하였다. 그 결과는 표 5 에 나와 있다.
[표 5]
3) 5-HT3길항 작용 [베졸트-야리쉬 (Vezold-Jarish) 반사의 길항 작용]
아래의 방법에 따라 마취된 래트에 있어서 5-HT 에 의하여 일어난 베졸트-야리쉬 반사의 길항 작용에 대하여 화합물을 평가하였다.
위스타계 수컷 래트 (300 ~ 400 g)를 우레탄 (1.25g/kg)의 복강내 투여에 의하여 마취시키고 심전도에 의하여 심박수를 기록하였다. 먼저 래트에 생리식염수 (0.5ml/kg)를 정맥 내 투여한 5 분후에 생리식염수 (0.5ml/kg)에 용해한 5-HT(8㎍/kg)를 정맥내 투여하여 심박수의 변화를 측정하였다. (A). 이어서 시험 화합물을 정맥내 투여한 5분 후에 마찬가지로 5-HT를 투여하여 심박수의 변화를 측정하였다(B). 이들 값으로부터 아래의 산출식에 의하여 시험 화합물의 억제율을 산출하였다.
산출식 : 억제율 (%) = (1-B/A) × 100
그리고 억제율이 50% 로 되는 용량을 시험 화함물의 ID50으로 하였다. 그결과는 표 6 에 나와 있다.
[표 6]
또한 급성 독성 시험으로서 수컷의 ddy 마우스(25 ~ 30g, 1시험 화합물에 대하여 3 마리)를 사용하여 실시예 1 또는 실시예 2 의 시험 화합물을 각각 1000mg/kg 경구 투여하였다. 투여후 7일간 동안 관찰한 결과 사망은 전혀 없었다. 따라서 본 발명의 화합물은 독성이 작음을 알 수 있다.
본 발명의 화합물은 수컷 ddy 마우스에 있어서 그 위배출을 촉진하고 스트레인게이지 트랜스듀우서를 봉착한 개의 위수축 운동을 촉진함으로써 위 운동기능을 증대시키고 위배출 기능을 증대시키는 작용을 가진 것으로 생각된다.
따라서 본 발명의 화합물은 급만성 위염, 위 십이지장 궤양, 위신경증, 위하수등의 질환시에 있어서의 가슴 쓰림, 복부 팽만감, 식욕부진, 상복부 불쾌감, 복통, 오심, 구토 등의 위 운동 기능 저하에 의한 증상의 예방과 치료에 유용하다.

Claims (16)

  1. 아래의 일반식 (I)으로 나타내어지는 티에노[3,2,-b]피리딘 유도체 또는 그 생리학적으로 허용되는 염.
    위의 일반식 (I)에 있어서 Y는 -O-또는(여기서 R3는 수소 원자 또는 C1~ C6의 알킬기를 나타냄)을 나타내고, R1은 수소 원자, C1~ C6의 알킬기, C2~ C6의 알케닐기, C2~ C6의 알키닐기, C3~ C8의 시클로알킬기, C6~ C12의 아릴기 또는 C7~ C18의 아랄칼기를 나타내며, R2는 수소 원자, C1~ C6의 알킬기, 할로겐 원자, 히드록실기, C1~ C6의 알콕시기, 아미노기, C1~ C6의 알킬아미노기, 니트로기, 메르캅토기 또는 C1~ C6의 알킬티오기를 나타내고, A 는 아래의 일반식 (II),(III) 또는 (IV) 으로 나타내어진다.
    (위의 식에서 n은 1~4의 정수를 나타내고, R4는 수소 원자, C1~C6의 알킬기, C3~C6의 시클로알킬기 또는 C7~C18의 아랄킬기를 나타냄)
  2. 제 1 항에 있어서, Y 가 -O- 또는(여기서 R3은 수소 원자를 나타냄)를 나타내고, R1이 수소 원자, C1~C6의 알킬기, C6~C12의 아릴기 또는 C7~C18의 아랄킬기를 나타내며, R2가 수소 원자, C1~C6의 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내고, A 가 아래의 일반식 (II),(III) 또는 (IV)으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 화합물.
    (위의 식에서 n 은 2 또는 3 의 정수를 나타내고 R4는 C1~ C6의 알킬기를 나타냄)
  3. 제2항에 있어서, R1이 수소 원자 또는 C1~C3의 알킬기를 나타내고, R2가 수소 원자, C1~C3의 알킬기 또는 할로겐 원자를 나타내며 A가 아래의 일반식 (II),(III) 또는 (IV)으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 화합물.
    (위의 식에서 n 은 2 또는 3 의 정수를 나타내고 R4는 C1~C3의 알킬기를 나타냄)
  4. 제1항 기재의 물질 및 약학상 허용되는 담체를 함유하여서 됨을 특징으로 하는 위장 운동장해에 기인한 질병의 예방, 치료용 의약 조성물.
  5. 제1항 기재의 물질을 유효성분으로 하는 위장 운동장해에 기인한 질병의 에방, 치료약.
  6. 제1항 기재의 물질을 유효 성분으로 하는 토기(吐氣) 및/또는 구토의 예방, 치료약.
  7. 제1항 기재의 물질을 유효성분으로 하는 진통약.
  8. 제1항 기재의 물질을 유효 성분으로 하는 불안 및/또는 신경병의 예방, 치료약.
  9. 제1항 기재의 물질을 유효 성분으로 하는 부정맥의 예방, 치료약.
  10. 아래의 일반식 (V)으로 나타내어지는 카르복실산 또는 그 반응성 유도체와 아래의 일반식 (VI),(VII) 또는 (VIII) 으로 나타내어지는 아민 또는 알코올 또는 이들의 알칼리 금속염을 반응시킴을 특징으로 하는 제 1 항 기재의 물질의 제조방법.
    (위의 일반식 (V)에서, R1은 수소 원자, C1~C6의 알킬기, C2~C6의 알케닐기, C2~C6의 알키닐기, C3~C8의 시클로알킬기, C6~C12의 아릴기 또는 C7~C18의 아랄킬기를 나타내고, R2는 수소 원자, C1~C6의 알킬기, 할로겐 원자, 히드록실기, C1~C6의 알콕시기, 아미노기, C1~C6의 알킬아미노기, 니트로기, 메르캅토기 또는 C1~C6의 알킬티오기를 나타냄)
    (위의 식에서 Y 는 -O- 또는(여기서 R3는 수소 원자 또는 C1~C6의 알킬기를 나타냄)을 나타내고, n 은 1~4 의 정수를 나타내며, R4는 수소 원자, C1~C6의 알킬기, C3~C8의 시클로알킬기 또는 C7~C18의 아랄킬기를 나타냄)
  11. 제1항 기재의 물질 및 약학상 허용되는 담체를 함유하여서 됨을 특징으로 하는 토기 및/또는 구토의 예방, 치료용 의약 조성물.
  12. 제1항 기재의 물질 및 약학상 허용되는 담체를 함유하여서 됨을 특징으로 하는 진통용 의약 조성물.
  13. 제1항 기재의 물질 및 약학상 허용되는 담체를 함유하여서 됨을 특징으로 하는 불안 및/또는 신경병의 예방, 치료용 의약 조성물.
  14. 제1항 기재의 물질 및 약학상 허용되는 담체를 함유하여서 됨을 특징으로 하는 부정맥의 예방, 치료용 의약 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 화합물이 아래의 화합물 혹은 생리학적으로 허용되는 그염인 화합물: N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-7히드록시티에노[3.2-b]피리딘-6-카르복시아미드, (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-7-히드록시티에노[3.2-b]피리딘-6-카르복시아미드, 또는 (S)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-7-히드록시티에노[3.2-b]피리딘-6-카르복시아미드.
  16. 제15항에 있어서, 화합물이 (R)-N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일-7-히드록시티에노[3.2-b]피리딘-6-카르복시아미드 염산염인 화합물.
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