FI112866B - Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, heksahydro-8-hydroksi-2,6-metano-2H-kinolitsiinien amidijohdannaisten valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävät välituotteet - Google Patents

Description

, 112866

Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, heksa-hydro-8-hydroksi-2,6-metano-2H-kinolitsiinien amidijohdan-naisten valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävät välituotteet 5 Tämä keksintö koskee menetelmää tiettyjen heksa-hydro-8-hydroksi-2,6-metano-2H-kinolitsiinityyppisten yhdisteiden uusien amidijohdannaisten valmistamiseksi. Ne kykenevät salpaamaan 5HT3-reseptoreja, ja niitä voidaan 10 käyttää hoidettaessa kemoterapeuttisesti aiheutettua pahoinvointia ja oksentamista, sekä tuskaisuutta poistavina aineina oireenmukaisessa migreeniin liittyvässä kivun hoidossa, sydämen rytmihäiriölääkeaineina, hoidettaessa tietoisen käyttäytymisen häiriöitä, hoidettaessa aistiharhai-15 siä sisäsyntyisiä psykooseja, jollaisia ilmenee potilaissa, jotka kärsivät skitsofreniasta ja maniasta, hoidettaessa viherkaihia, stimuloitaessa mahan motiliteettia, huumeiden väärinkäyttöön, hoidettaessa unen aikana ilmenevää hengityspysähdystä ja hoidettaessa ärtynyttä paksusuolta.

20 Tarkemmin tämä keksintö koskee menetelmää uusien, . terapeuttisesti käyttökelpoisten, heksahydro-8-hydroksi- / 2,6-metano-2H-kinolitsiinien amidijohdannaisten valmista

miseksi, joilla on kaava I

, ; II ™

1 : C—Q

V : H

25 ,, ja niiden hydraattien, tautomeerien, stereo- ja geometris- ·’ ten isomeerien, sekä näiden farmaseuttisesti hyväksyttävi- '· ' en happoadditiosuolojen ja kvaternaaristen ammoniumsuolo- y : jen valmistamiseksi, jossa kaavassa 30 A on H2, O, (H) (OH) tai

Pi 112866 2 jossa n on 2, X on 0 ja Y on O tai S ja 5 Q on heterosyklinen osa, jolla on kaava b, e tai g -N*"'' ?-2\ f1 —l·”' «r-f I g T^jr+iLp ^ (h) f e) (g) j olioin kukin Ri on toisistaan riippumatta H tai Ci-4-al- kyyli, 10 R2 on H tai halogeeni ja Z on O, Tässä käytetty aaltoviiva, joka sitoo/TrV\ NHC (O)Q-osan typpiatomin oktahydro-2,6-metano-2H-kinolitsiiniosan 8-asemaan (tästä eteenpäin kutsutaan joskus nimellä meta-15 nosiltasidoksellinen kinolitsiiniosa) , osoittaa, että si- I‘. toutuminen voi olla endo- (trans) tai ekso- (cis) konfigu- . raatiossa. Kun aaltoviiva on muunneltu suoraksi viivaksi, \ se merkitsee endokonfiguraatiota, kun taas katkoviiva ] tarkoittaa eksokonf iguraatiota. Tapauksissa, joissa A on ; ’ 20 =(H)(OH), molekyyli on kiraalinen ja saadaan d- tai 1-iso- ’* * meerejä ja niiden raseemisia seoksia. Hydraatit ovat yh disteitä, joissa A on =(OH)(OH). Tapauksissa, joissa A on i C. n ; osa kuvaa 5-atomista rengasosaa, joka, mukavuuden vuoksi, 25 voidaan kirjoittaa muodossa -0(0¾) n0 tai 0(CH2)nS; näin esitettyjä rikki- ja/tai happiatomin päätesidoksia, jotka 3 112866 ovat kiinnittyneet metanosiltasidoksellisen kinolitsinyy-liosan 3-aseman hiiliatomiin, halogeeneja ovat fluori, kloori tai bromi. Ellei toisin ole ilmoitettu, R2-subs-tituentit, jotka ovat kiinnittyneet kuvattuihin osiin, 5 voivat kiinnittyä mihin tahansa hiiliatomiin osassa, jonka kautta R2-sidos kuvataan. Jälleen mukavuuden vuoksi ja epäselvyyden väittämäksi tulee huomata, että katkoviivan yli kulkeva valenssisidos on sidos, jonka kautta kuvatut sykliset Q-osat, joiden alakaavat ovat (b) , 10 (e) ja (g), kiinnittyvät amidifunktionaalisen ryhmän hiiliatomiin metanosiltasidoksellisen kinolitsinyyliosan 8-asemassa. Q = (e)-osassa olevat Ri-substituentit voivat olla 3,2-, 3,3- tai 2,2-asemissa. Ri-substituentit ovat edullisesti 3,3-asemassa. (e)-osassa voi olla myös kak- 15 soissidos 2- ja 3-asemien välillä ja siinä voi olla Ri-substituentteja sopivissa käytettävissä olevissa asemissa.

Esimerkkeinä edullisista Q-heterosyklisistä renkaista, joiden alakaavat ovat (b), (e) ja (g), ovat sel laiset osat, kuten 20 (b) R2-substituoidut 3Ri, 3Ri-2,3-dihydro-lH-indolit, (e) 5-R2-3Ri, 3Ri-2,3-dihydro-bentsotiofuraanit ja 5-R2, 3Ri, 3Ri-2,3-dihydrobentsofuraanit, (g) R2-substituoidut lH-bentsotriatsolit. Q-heterosyklisistä renkaista edullisimmat ovat ; 25 alakaavat ovat (b) ja (e).

• Edellä viitatut farmaseuttisesti hyväksyttävät hap- poadditiosuolat voivat olla myrkyttömiä suoloja, jotka on muodostettu sopivien happojen kanssa, kuten suoloja, jotka on muodostettu epäorgaanisten happojen, kuten kloorivety-, 30 bromivety-, typpi-, rikki- tai fosforihappojen kanssa; tai orgaanisten happojen, kuten orgaanisten karboksyylihappo-jen, esimerkiksi etikka-, propioni-, glykoli-, maleiini-, ; hydroksimaleiini-, omena-, viini-, sitruuna-, salisyyli-, 2-asetyylioksibentsoe-, nikotiini- tai isonikotiinihapon . » 35 kanssa; tai orgaanisten sulfonihappojen, esimerkiksi me- 112866 4 taanisulfoni-, etaanisulfoni-, 2-hydroksietaanisulfoni-, 4-tolueenisulfoni- tai 2-naftaleenisulfonihapon kanssa. Kvaternaarisia ammoniumsuoloja muodostetaan alkyylihaloge-nidien, kuten metyylikloridin, metyylibromidin, metyylijo-5 didin tai etyylibromidin kanssa; tai sulfaattiestereiden, kuten metyyli-4-tolueenisulfonaatin tai metyyli-2-naftaleenisulf onaatin kanssa.

Yleisesti ottaen tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että käytetään kemiassa tun- 10 nettuja vastaavia menetelmiä ja tekniikoita. Varsinaisesti keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että saatetaan diamiini tai sen reaktiivinen johdannainen, jolla daamiini 11a on kaava 6 A! ^ .

15 jossa A' on H2 tai -X-(CH2) 2-Y-» jolloin X on 0 ja Y on O tai S; reagoimaan reaktiivisen ekvivalentin kanssa happoa, jolla on kaava

20 QCOOH

• ’ jossa Q on kuten aikaisemmin määritettiin; ja • ; valinnaisesti suojataan sopivat Q.-n osat sopivilla ,· · suojaryhmillä reaktion aikana, ja tämän jälkeen valinnai- 25 sesti poistetaan suojaryhmät; : ' : - mahdollisesti muutetaan ketaalit, joissa A' on -0(CH2)20-, yhdisteiksi, joissa A on 0, happohydrolyysillä; - mahdollisesti muutetaan 1,3-oksatiolaanit, joissa A' on —0(CH2) 2S —, kaavan (I) mukaisiksi amideiksi, joissa 30 A on 0, reaktiolla merkurikloridin kanssa vesipitoisessa asetonitriilissä tai alemmassa alkoholissa 10 - 40 °C:n lämpötilassa; 5 I IZÖO0 - mahdollisesti pelkistetään kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa A on 0, alkalimetalliboorihydridillä alemmassa alkoholissa, jolloin saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa A on (H)(OH); 5 - mahdollisesti muutetaan näin saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happo-additiosuoloiksi tai kvaternäärisiksi ammoniumsuoloiksi.

Reaktiivisella ekvivalentilla happoa tarkoitetaan vastaavaa happokloridia tai -bromidia, trikloorimetyylies-10 teriä, seosanhydridiä tai karboksyylihappoimidatsolia, joka on saatu reaktiosta, jossa sopiva happohalogenidi on saatettu reagoimaan N,N-karbonyylidi-imidatsolin kanssa tai minkä tahansa samanlaisen happojohdannaisen kanssa, josta voidaan saada yksinkertainen karboksyylihap-15 poamidi, kun se saatetaan reagoimaan primaarisen amiinin kanssa.

Diamiinit (6), joita käytetään lähtöaineina edellä olevassa menetelmässä, voidaan saada monivaiheisella menetelmällä heksahydro-8-hydroksi-2,6-metano-2H-kinolitsin-20 3(4H)-onista (2), jonka synteesi kuvattiin US-patentissa 4 906 755, joka liitetään tähän viitteellä. Erityisesti • sellaisen diamiinin tapauksessa, jossa A' on -0(0¾) 20-, ' : 3,(4H)-oni suojataan etyleeni- tai propyleeniglykolina re- : aktiolla etyleeniglykolin tai 1,3-propaanidiolin kanssa : · * 25 sopivan hapon, kuten p-tolueenisulfonihapon läsnä ollessa, : hiilivetyliuottimessa, kuten bentseenissä tai tolueenissa, , käyttäen Dean ja Stark -laitetta veden poistamiseen. 8-hyd- roksiryhmä hapetetaan sitten ketoryhmäksi [jolloin saadaan .. yhdisteitä (4)], käyttämällä oksalyylikloridia ja dimetyy- 30 lisulfoksidia ja seuraamalla Swernin menetelmää, ja 8-ke-toryhmä muutetaan oksiimiksi (yhdisteet 5) reaktiossa hyd- ; roksyyliamiinihydrokloridin kanssa. Pelkistämällä oksi- : iminoryhmä alumiinihydridin (johdettu litiumalumiinihydri- distä ja väkevästä rikkihaposta) tetrahydrofuraaniliuok-35 sella, saadaan haluttu diamiinilähtöaine (6), jossa 8-ami- 112866 6 noryhmä on endo- (trans) konfiguraatiossa. Pelkistämällä oksi-iminoryhmä syntyvällä vedyllä, joka on johdettu liuottamalla natriumia amyylialkoholissa, saadaan diamiini-lähtöaine, jossa 8-aminoryhmällä on ekso- (cis) konfigu-5 raatio.

Samalla tavoin, käyttäen 2-hydroksietaanitiolia etyleeniglykolin sijaan, edellä olevasta menetelmästä saadaan epimeerinen diamiini, jossa A' on -0(CH2)2S.

Voidaan käyttää erilaisia menetelmiä näiden kek-10 sinnön mukaisten amidien (7), joissa A' on -X(CH2)2Y-, X on 0 ja Y ovat O tai S, muuttamiseksi muiksi siltasidok-sellisiksi keksinnön mukaisiksi johdannaisiksi standardi-menetelmillä. Siten ketaalit, eli yhdisteet, joissa A' on -0(CH2)20-, voidaan muuttaa yhdisteiksi, joissa A' on =0, 15 vesipitoisen hapon hydrolyysillä, käyttäen esimerkiksi 2 M HC1:a lämpötiloissa, jotka ovat 40 °C - 100 °C. 1,3-oksa- tiolaanit, eli yhdisteet, joissa A' on -0(CH2)2S-, voidaan muuttaa amideiksi, joissa A" on =0, reaktiolla merkuriklo-ridin kanssa asetonitriilin vesiliuoksessa tai alemmassa 20 alkoholissa, lämpötiloissa, jotka ovat 10 - 40 °C. Keto- ryhmä voidaan edelleen muuttaa alkoholiryhmäksi (9) pel-: · kistämällä alkalimetalliboorihydridillä alemmassa alkoho lissa. Jotkut näistä muutostuotteista ovat stereo- tai : geometristen isomeerien seoksia ja ne voidaan eristää nii- 25 den puhtaiksi isomeereiksi standardimenetelmillä.

;'· ; Luonnollisesti tapauksissa, joissa QCOOH.-n hetero- syklisessä osassa on primaarinen tai sekundaarinen amiini, se suojataan edullisesti edellä olevien reaktioiden aikana, käyttäen edullisesti bentsyyliryhmää, kun amiini on 30 sekundaarinen amiini, ja bentsyylioksikarbonyyliryhmää primaarisen amiinin suojaamiseksi. Kummassakin tapauksessa tuotteessa oleva suojaryhmä poistetaan tunnetuilla mene- • telmillä, esim. hydraamalla H2:lla palladiumin toimiessa katalyyttinä. Vastaavasti kun R2-funktionaaliset ryhmät 35 häiritsisivät reaktioita, jotka tarvitaan halutun tuotteen 112866 7 muodostamiseksi, tällaiset osat voidaan myös suojata ja sitten suojaryhmät poistaa kemiassa hyvin tunnettujen standarditekniikoiden ja -menetelmien mukaisesti.

Nämä reaktiot voidaan kuvata yleisesti seuraavalla 5 reaktionkulkukaaviolla.

Swern --OH -OH - (2) (3) — α'τ^ί — (4) (5) Α'Τ^Ί AY^ --NH2 Q-C(0)C^ --NHC(O)

H t-j\ Q

(6) (7) : ’ A A"ν^"Ν"ΤΊ ; l<^A^^L~NHC(0) <^^^Λ^ΝΗ0(0)

: (8) Q O) Q

. , joissa A' on H2, -X-(CH2)2-Y, X ja Y ovat kuten edellä mää ritettiin, kuin myös Q, ja A" on 0 tai H2 ja A"' on = (OH) (H) .

• 10 112866 8

Esimerkki 1

Trans-oktahydrospiro[(1,3)-dioksolaani-2,3'-(2,6) -metano-2 Ή-kinolitsin]-81-oli

Liuos, jossa oli trans-heksahydro-8-hydroksi-2,6-5 metano-2H-kinolitsin-3(4H)-onihydrokloridia (10,88 g, 0,05 mol) mahdollisimman pienessä määrässä vettä, tehtiin vahvasti emäksiseksi lisäämällä kylläistä kaliumkarbonaatin vesiliuosta, ja vapaa emäs eristettiin uuttamalla tetra-hydrofuraanilla, ja haihduttamalla kuivattu magnesiumsul-10 faattiuute, saatiin 9,05 g vapaata emästä. Liuosta, jossa oli vapaata emästä (9,05 g) bentseenissä (200 ml), käsiteltiin etyleeniglykolilla (3,41 g, 1,1 ekv.) ja metaani-sulfonihapolla (5,81 g, 1,2 ekv.), ja sekoitettua seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia, 15 käyttäen Dean ja Stark -vesilukkoa. Kermamainen kiinteä aine suodatettiin pois, liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään vettä ja liuos tehtiin voimakkaasti emäksiseksi, lisäämällä ylimäärin kylläistä kaliumkarbonaattiliuosta. Uuttamalla tetrahydrofuraanilla ja haihduttamalla kuivattu 20 magnesiumsulfaattiuute, saatiin otsikon yhdiste (10,69 g, 95 %) .

Esimerkki 2

Oktahydrospiro[(1,3)-dioksolaani-2,31 -(2,6)-metano-2 Ή-kinolitsin]-8 1-oni ; 25 Liuos, jossa oli dimetyylisulfoksidia (3,58 g, 1,2 • ekv.) metyleenikloridissa (20 ml), lisättiin hitaasti se- , koitettuun liuokseen, jossa oli oksalyylikloridia (5,33 g, 1,1 ekv.) metyleenikloridissa (100 ml) -70 °C:ssa, typpi-atmosfäärissä. Seosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia li-30 säyksen jälkeen ja sitten sitä käsiteltiin suspensiolla, jossa oli trans-oktahydrospiro[(1,3)-dioksolaani-2,3'- : (2,6)-metano-2'H-kinolitsin]-8'-olia (8,59 g, 1 ekv.) me- • tyleenikloridissä (100 ml). Kun oli sekoitettu -70 °C:ssa 15 minuuttia, trietyyliamiinia (26,5 ml, 5 ekv.) lisättiin 35 hitaasti ja sekoitetun seoksen annettiin palautua huoneen- 112866 9 lämpötilaan yön yli. Lisättiin vettä (30 ml) ja kylläistä kaliumkarbonaatin vesiliuosta (10 ml), erotettu orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin oranssinruskeaa tahmeaa kiinteää ainetta, 5 jossa oli epäpuhtautena jonkin verran dimetyylisulfoksi -dia. Kiinteä aine liuotettiin uudelleen etyyliasetaattiin, liuos käsiteltiin puuhiilellä ja haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste oranssinruskeana kiinteänä aineena (7,06 g, 83 %).

10 Esimerkki 3

Oktahydrospiro[(1,3)-dioksolaani-2,3'-(2,6)-metano-2 Ή-kinolitsin]-81-onioksiimi

Liuosta, jossa oli oktahydrospiro[(1,3)-dioksolaani-2 ,3(2,6)-metano-2'H-kinolitsin]-81-onia (4,45 g, 0,02 15 mol) vedessä (100 ml), sekoitettiin liuoksen kanssa, jossa oli hydroksyyliamiinihydrokloridia (1,66 g, 0,024 mol) vedessä (20 ml), kaksi tuntia, jona aikana muodostui saostuma. Seos väkevöitiin, tehtiin emäksiseksi lisäämällä kylläistä kaliumbikarbonaatin vesiliuosta ja uutettiin 20 tetrahydrofuraanilla. Jonkin verran kiinteää ainetta pysyi liukenemattomana, ja tämä suodatettiin pois (0,85 g). Kui-: vatut orgaaniset uutteet haihdutettiin ja yhdistetty kiin- > teä aine uudelleenkiteytettiin seoksesta, jossa oli etano lia ja metanolia, jolloin saatiin otsikon yhdiste (3,6 g, : 25 76 %) .

Esimerkki 4

Trans-oktahydrospiro[(1,3)-dioksolaani-2,3 1 -(2,6) -metano-2'H-kinolitsiini]-8'-amiini

Liuos, jossa oli väkevää rikkihappoa (4,04 g, 0,41 30 mol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa, lisättiin hitaasti sekoitettuun suspensioon, jossa oli litiumalumiinihydridiä (3,17 g, 0,083 mol) tetrahydrofuraanissa -10 °C:ssa, typ-piatmosf äärissä. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia ja lämpötilan annettiin kohota huoneenlämpötilaan. Lopuksi li-35 sättiin jauhemaista oktahydrospiro[(1,3)-dioksolaani-2,3'- 112866 10 (2,6)-metano-21H-kinolitsin]-8'-onioksiimia (4,97 g, 0,021 mol), sen jälkeen vedetöntä tetrahydrofuraania (70 ml), ja sekoitettua seosta kuumennettiin 40 °C:ssa kolme tuntia. Kun sekoitettu seos oli jätetty yöksi huoneenlämpötilaan, 5 se jäähdytettiin 10 °C: seen ja sitä käsiteltiin liuoksella, jossa oli vettä (7 ml) tetrahydrofuraanissa (7 ml) . Seosta sekoitettiin 30 °C:ssa yksi tunti, se suodatettiin ja saostuma pestiin tetrahydrofuraanilla. Kuivattu magne-siumsulfaattisuodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon 10 yhdiste valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena (3,56 g). Harmaa saostuma tehtiin vahvasti emäksiseksi kaliumhydrok-sidin vesiliuoksella ja seos uutettiin tetrahydrofuraanilla dekantoimalla. Haihduttamalla kuivattu uute, saatiin edelleen 0,58 g valkoista kiinteää ainetta. Kokonaissaanto 15 oli 4,14 g (88 % saanto).

Esimerkki 5

Indatsoli-3-karboksyylihappo

Liuos, jossa oli väkevää rikkihappoa (19,1 g, 0,19 mol) vedessä (200 ml) ja joka oli valmistettu 2 lit-20 ran kolvissa, jäähdytettiin 0 °C:seen. Isatiinia (14,7 g, 0,1 mol) lisättiin liuokseen, jossa oli natriumhydroksidia ! (4,1 g, 0,105 mol) vedessä (65 ml), 50 °C:ssa, ja tumman- : punainen liuos jäähdytettiin 0 °C:seen. Liuos, jossa oli : natriumnitriiliä (6,9 g, 0,1 mol) vedessä (235 ml) • 25 0 °C:ssa, lisättiin ja seos lisättiin nopeasti sekoitet- • tuun rikkihappolluokseen viiden minuutin aikana. Lämpöti- lan ei annettu kohota yli 4 °C:een (säädettiin lisäämällä jäitä). Keltaisenruskeaa vaahtomaista seosta sekoitettiin vielä 15 minuuttia ennen kuin sitä käsiteltiin liuoksella, 30 jossa oli tina (2) kloridihydraattia (54 g, 0,24 mol) vä kevässä suolahapossa (85 ml) 0 °C:ssa. Seosta sekoitet-: tiin yksi tunti ja käsittelemätön tuote suodatettiin. Ai- ' : ne uudelleenkiteytettiin seuraavasti: noin puolet kiin- ‘ teästä aineesta laitettiin litran kolviin ja lisättiin 35 noin 500 ml vettä. Liuosta kuumennettiin kuumalla levyllä, 11 112066 kunnes se kiehui, ja sitten se suodatettiin kuumana, jolloin saatiin tummaa keltaisenruskeaa saostumaa ja oranssinkeltaista liuosta. Liuoksen annettiin jäähtyä yön yli. Uudelleekiteytetty liuos suodatettiin, jolloin saatiin 5 keltaista kiinteää ainetta ja haalean keltaista suodosta. Kiinteä aine laitettiin uuniin kuivumaan. Menetelmä toistettiin toisella osalla käsittelemätöntä tuotetta ja emä-liuokset yhdistettiin, kuin myös kiinteäainetuotteet. Tumman keltaisenruskeaa ainetta, joka suodatettiin pois 10 uudelleenkiteytyksen aikana, keitettiin 150 ml:n kanssa vettä, se suodatettiin ja syntyneen liuoksen annettiin kiteytyä. Sitten sitä käsiteltiin edellä kuvatulla tavalla. Yhdistetyt emäliuokset väkevöitiin 1/3 tilavuuteen ja liuoksen annettiin kiteytyä. Näin saatu kiinteä aine lisät-15 tiin jäljellä olevaan aineeseen. Kuivatettaessa saatiin 7,27 g kiinteää keltaista ainetta jauhemaisena tuotteena, ja sen s.p. oli 2G3 - 264 °C.

Esimerkki 6

Metyyli-1-metyyli-indatsoli-3-karboksylaatti 20 Seosta, jossa oli indatsoli-3-karboksyylihappoa (5,67 g, 0,035 mol), metyylijodidia (10,43 g, 0,073 mol), : kaliumkarbonaattia (10,16 g, 0,073 mol) ja dimetyyliforma- • midia (100 ml), sekoitettiin 50 °C:ssa yön yli. Oranssi liuos suodatettiin, haihdutettiin ja jäännös liuotettiin 25 etyyliasetaatin ja veden seokseen. Etyyliasetaattifaasi erotettiin, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin punaisenruskeaa öljyä (6,63 g), joka koostui pääasiassa metyyli-1- ja 2-metyyli-indatsolikarboksylaattien seoksesta. Ne erotettiin tuikekromatografioimalla silikageelil-30 lä (eluentti heksaani-etyyliasetaatti 70 - 30) , jolloin saat iin metyyli-1-metyyli-indatsoii-3-karboksylaatt ia • (3,12 g) keltaisena kiinteänä aineena (47 %) ja metyyli-2-metyyli-indatsoli-3-karboksylaattia (1,62 g, 24 %) keltaisena öljynä, joka kiteytyi hitaasti.

35 12 1 12866

Esimerkki 7 1-metyyli-indatsoli-3-karboksyylihappo

Metyyli-l-metyyli-indatsoli-3-karboksylaattia (3,1 g, 0,016 mol) sekoitettiin liuokseen, jossa oli natriumhyd-5 roksidia (0,78 g, 0,02 mol) tetrahydrofuraanissa (100 ml), kanssa kaksi tuntia huoneenlämpötilassa, liuos haihdutettiin ja keltainen jäännös liuotettiin veteen. Tehtäessä jäännös happamaksi metaanisulfonihapolla, saostui l-metyyli-indatsoli-3-karboksyylihappoa (2,19 g). Toinen 10 erä (0,3 g) saatiin uuttamalla hapan vesiliuos eetterin ja metyleenikloridin seoksella. Kokonaissaanto 2,49 g (87 %).

Esimerkki 8 1-metyyli-indatsoli-3-karbonyylikloridi

Sekoitettua suspensiota, jossa oli 1-metyyli-indat-15 soli-3-karboksyylihappoa (0,68 g, 3,86 mol) vedettömässä eetterissä (50 ml) , käsiteltiin tionyylikloridilla (0,28 ml, 3,84 mol) ja muutamalla tipalla dimetyyliform-amidia. Kun oli sekoitettu yksi tunti, kiinteä aine liukeni. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 1-metyyli-in-20 datsoli-3-karbonyylikloridia keltaisena kiinteänä aineena (0,75 g, 100 %).

1 Esimerkki 9

Trans-oktahydro-[(1',3')-dioksolaani-2',3"-(21,61)-metano-2"H-kinolitsin]-8"-yyli-l-metyyli-lH-indatsoli-3-25 karboksiamidi

Sekoitettua seosta, jossa oli 1-metyyli-lH-indatsoli- 3-karbonyylikloridia (0,747 g, 3,84 mol), trans-okta-hydrospiro[(1,3)-dioksolaani-2,3'-(2,6)-metano-2'H-kino-litsin]-8'-amiinia (0,86 g, 3,84 mol) ja asetonitriiliä 30 (25 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia. Lisättiin litiumkarbidia (0,11 g, 1 ekv.) emäksenä, ja sekoitettua seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa vielä kolme tuntia. Liuotin haihdutettiin, jäljelle jäänyt ruskea kiinteä aine suspensoitiin veteen 35 ja seosta käsiteltiin kaliumkarbonaatin vesiliuoksella.

112866 13

Ruskea öljy uutettiin etyyliasetaatilla, uutteet pestiin vedellä ja haihdutettiin sitten, jolloin saatiin keltaista öljyä (1,04 g, 71 %) , joka kiteytyi. Kiinteä aine uudel-leenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin puh-5 dasta indatsolikarboksiamidia.

Esimerkki 10

Trans-1-metyyli-N-(oktahydro-3-okso-2,6-metano-2H-kinolitsin-8-yyli)-1H-indatsoli-3-karboksiamidimetaanisul-fonaatti 10 Sekoitettua liuosta, jossa oli trans-oktahydro- [ (11,3')-dioksolaani-21,3"-(21,6')-metano-2"H-kinolitsin]-8"-yyli-i-metyyli-lH-indatsoli-3-karboksiamidia (0,97 g, 2,54 mol) 1 N HCl:ssa, kuumennettiin palautusjäähdytysläm-pötilassa neljä tuntia ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 yön yli, jona aikana muodostui saostuma. Seos tehtiin emäksiseksi lisäämällä kaliumkarbonaattiliuosta, ja tuote eristettiin uuttamalla etyyliasetaatilla. Haihduttamalla kuivatut etyyliasetaattiuutteet saatiin kiinteää ainetta (0,56 g), joka liuotettiin liuokseen, jossa oli metaani-20 sulfonihappoa (0,16 g) vedessä (20 ml). Haihduttamalla suodatettu liuos saatiin kiinteää ainetta, joka uudelleen-; kiteytettiin isopropanolista, jolloin saatiin otsikon yh- : diste sen puolihydraattina.

: Esimerkki 11 ; 25 Trans-l-metyyli-N-(oktahydro-3-hydroksi-2,6-metano- 2H-kinolitsin-8-yyli)-1H-indatsoli-3-karboksiamidimetaani-sulfonaatti

Liuos, jossa oli trans-l-metyyli-N-(oktahydro-3-okso-2,6-metano-2H-kinolitsin-8-yyli)-1H-indatsoli-3-kar-30 boksiamidimetaanisulfonaattia (252 g, 0,58 mol) mahdolli simman pienessä määrässä vettä, tehtiin emäksiseksi kaliumkarbonaatin vesiliuoksella, ja emäs (191 mg) eristet-) tiin uuttamalla etyyliasetaatilla. Natriumboorihydridiä (107 mg, 5 ekv.) lisättiin liuokseen, jossa oli emästä 35 etanolissa (5 ml) , ja seosta sekoitettiin huoneeniämpöti- 112866 14 lassa yön yli. Metaanisulfonihappoa (250 mg) lisättiin, liuos haihdutettiin ja jäännös liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään vettä. Tekemällä tämä emäksiseksi kalium-karbonaatin vesiliuoksella ja uuttamalla etyyliasetaatil-5 la, saatiin otsikon yhdiste vapaana emäksenä (165 mg) . Se liuotettiin seokseen, jossa oli metaanisulfonihappoa (47 mg) vedessä (1 ml), liuos haihdutettiin ja öljy uudel-leenkiteytettiin isopropanolista, jolloin saatiin otsikon yhdiste, joka erotettiin 10-kamforisulfonihapolla enantio-10 meerien saamiseksi.

Esimerkki 12

Trans-oktahydrospiro[1,3 -tioksolaani-2,3 1 - (2,6) -metano-2 'H-kinolitsin]-81-oli

Sekoitettua seosta, jossa oli trans-heksahydro-8-15 hydroksi-2,6-metano-2H-kinolitsin-3(4H)-onia (9,8 g), metaanisulf onihappoa (5,88 g), 2-merkaptoetanolia (4,35 g) ja bentseeniä (200 ml), kuumennettiin palautusjäähdytys-lämpötilassa kaksi tuntia, käyttäen Dean ja Stark -vesi-lukkoa. Tänä aikana otettiin talteen vettä (1,4 ml). Kiin-20 teä aine suodatettiin jäähtyneestä liuoksesta, se liuotettiin veteen ja liuos tehtiin emäksiseksi kylläisellä ka- * liumkarbonaatin vesiliuoksella. Uuttamalla etyyliasetaat-

• ti-tetrahydrofuraaniliuos (1:1) ja haihduttamalla kuivatin : tu uute, saatiin otsikon yhdisteen kiteitä, s.p. 194 °C

; 25 (10,4 g) .

; Tässä ja tästä eteenpäin käytettävällä "tioksolaa- nilla" tarkoitetaan osaa (a), jossa X on happi, Y on rikki ja n on 2 .

.. . Viite-esimerkki 13 30 Oktahydrospiro[1,3-tioksolaani-2,3(2,6)-metano- ; 2 'H-kinolitsin] -8 1-oni : Liuos, jossa oli dimetyylisulfoksidia (47,0 g) me- ,·; tyleenikloridissa (20 ml), lisättiin hitaasti sekoitet tuun liuokseen, jossa oli oksalyylikloridia (6,06 g) mety-35 leenikloridissa (100 ml) -70 °C:ssa, typpiatmosfäärissä.

15 112666

Seosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia ja sitten sitä käsiteltiin suspensiolla, jossa oli trans-oktahydrospiro-[1,3-tioksolaani-2,3'-(2,6)-metano-2 Ή-kinolitsin]-8’-olia (10,47 g) metyleenikloridissa (100 ml). Kun oli sekoitettu 5 -70 °C:ssa 15 minuuttia, lisättiin hitaasti trietyyliamii- nia (30,2 ml) ja sekoitetun seoksen annettiin palata huoneenlämpötilaan yön ajan. Lisättiin vettä (30 ml) ja kylläistä kaliumkarbonaatin vesiliuosta (10 ml) ja erotettu orgaaninen faasi kuivattiin seoksella, jossa oli magne-10 siumsulfaattia ja eläinhiiltä. Kun liuotin oli haihdutettu, jäännös kromatografioitiin silikageelillä, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli etyyliasetaattia ja etanolia (4:1), jolloin saatiin puhdas otsikon yhdiste.

Viite-esimerkki 14 15 Oktahydrospiro[(1,3)-tioksolaani-2,31 - (2,6)-metano- 2 Ή-kinolitsin]-81-onioksiimi

Liuosta, jossa oli oktahydrospiro[(1,3)-tioksolaani-2 ,31 -(2,6)-metano-2Ή-kinolitsin]-81-onia (4,5 g) vedessä (100 ml) , sekoitettiin liuoksen, jossa oli hydrok-20 syyliamiinihydrokloridia (1,56 g) vedessä (20 ml), kanssa yksi yö huoneenlämpötilassa. Seos väkevöitiin, tehtiin : : · emäksiseksi lisäämällä kylläistä kaliumbikarbonaatin vesiin : liuosta, ja tuote uutettiin tetrahydrofuraanilla. Jonkin : ; verran kiinteätä ainetta, joka ei liuennut, suodatettiin - : 25 pois. Kuivatut orgaaniset uutteet haihdutettiin ja yhdis- : tetty kiinteä aine uudelleenkiteytettiin seoksesta, jossa : , oli etanolia ja metanolia, ja näin saatiin otsikon yhdiste (4,52 g).

Viite-esimerkki 15 3 0 Trans-oktahydrospiro[(1,3)-tioksolaani-2,31 -(2,6)- metano-2 Ή-kinolitsiini]-81-amiini ; Liuos, jossa oli väkevää rikkihappoa (3,50 g) ve- • dettömässä tetrahydrofuraanissa, lisättiin hitaasti sekoi tettuun suspensioon, jossa oli litiumalumiinihydridiä 35 (2,72 g) tetrahydrofuraanissa -10 °C:ssa, typpiatmosfää- 112866 16 rissa. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia ja lämpötilan annettiin nousta huoneenlämpötilaan. Lopuksi lisättiin jauhemaista oktahydrospiro[(1,3)-tioksolaani-2,3' -(2,6)-me -tano-2Ή-kinolitsin]-81-onioksiimia (4,52 g), sen jälkeen 5 vedetöntä tetrahydrofuraania (70 ml), ja sekoitettua seosta kuumennettiin 40 °C:ssa kolme tuntia. Kun sekoitettu seos oli ollut yön yli huoneenlämpötilassa, se jäähdytettiin 10 °C:seen ja sitä käsiteltiin liuoksella, jossa oli vettä (7 ml) tetrahydrofuraanissa (7 ml). Seosta sekoitet-10 tiin 30 °C:ssa yksi tunti, se suodatettiin ja saostuma pestiin tetrahydrofuraanilla. Kuivattu magnesiumsulfaatti-suodos haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena (3,56 g). Harmaa saostuma tehtiin vahvasti emäksiseksi kaiiumhydroksidin vesi-15 liuoksella ja seos uutettiin tetrahydrofuraanilla dekan-toimalla. Haihduttamalla kuivattu uute saatiin lisää, 0,58 g, valkoista kiinteää ainetta. Kokonaissaanto oli 3,74 g (88 % saanto).

Esimerkki 16 20 Trans-oktahydro-[(1,3)-tioksolaani-2,31 -(2,6)-meta- no-2 Ή-kinolitsin-]-8"-yyli-2,3-dihydro-3,3-dimetyyli-1H-: indoli-l-karboksiamidi - Liuos, jossa oli 2,3-dihydro-3,3-dimetyyli-lH-in- ; dolia (2 g) ja trietyyliamiinia (1,4 g) metyleenikloridis- : ; 25 sa (10 ml), lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli : trikloorimetyyliklooriformiaattia (1,64 ml) metyleeniklo- , , ridissa 0 °C:ssa. Seoksen annettiin sekoittua yön yli huo neenlämpötilassa ja sitten se pestiin peräkkäin vedellä (10 ml) ja 2 N HCl:lla. Haihduttamalla kuivattu orgaaninen 30 faasi saatiin öljyä (2,58 g).

Sekoitettua seosta, jossa oli edellä olevaa öljyä ; (0,64 g) ja trans-oktahydrospiro[(1,3)-tioksolaani-2,31 - (2,6)-metano-2Ή-kinolitsiini]-81-amiinia (0,5 g) toluee- nissa (25 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 35 yön yli ja jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Kiinteä aine 17 112866 (0,76 g) suodatettiin pois, se jaettiin tetrahydrofuraanin ja kylläisen kaliumkarbonaatin vesiliuoksen kesken, ja orgaaninen faasi erotettiin ja kuivattiin. Haihduttamalla orgaaninen liuotin saatiin jäännöksenä kiinteää ainetta, 5 joka puhdistettiin silikageelikromatografoimalla, käyttäen eluenttina metyleenikloridi-metanolia (8:2), ja näin saatiin otsikon yhdiste kiteisenä kiinteänä aineena, s.p. 107 - 108 °C.

Esimerkki 17 10 Trans-2,3-dihydro-3,3-dimetyyli-N-(oktahydro-3-ok- so-2,6-metano-2H-kinolitsin-8-yyli)-lH-indoli-l-karboksi-amidietaanidioaattihydraatti

Seosta, jossa oli trans-oktahydro-[(1,3)-tioksolaa-ni-2,3'-(2,6)-metano-2 Ή-kinolitsin]-8"-yyli-2,3-dihydro-15 3,3-dimetyyli-lH-indoli-l-karboksiamidia (0,33 g), kal- siumkarbonaattia (0,12 g), merkurikloridia (0,33 g), ase-tonitriiliä (16 ml) ja vettä (4 ml), sekoitettiin voimakkaasti huoneenlämpötilassa kaksi päivää. Kiinteä aine suodatettiin pois, pestiin kolme kertaa etyyliasetaatilla, ja 20 yhdistetty suodos ja pesuvedet jaettiin veden ja etyyli- asetaatti-tetrahydrofuraaniseoksen (1:1) kesken. Kuivattu i orgaaninen faasi haihdutettiin ja jäännös kromatografioi- ’ tiin silikageelillä, käyttäen eluentteina ensin etyyli- : asetaatti-metanolia (4:1) ja sitten metyleenikloridi-me- ; 25 tanolia (9:1). Emästä, joka oli otettu talteen toisesta : eluentista, käsiteltiin etanolipitoisella oksaalihapolla (1 ekvivalentti), jolloin saatiin otsikon yhdisteen kiteitä .

Esimerkki 18 30 Trans-5-kloori-2,3-dihydro-2/2-dimetyyli-N-[okta- hydrospiro(1,3-dioksolaani-2,31 -(2,6)-metano-2'H-kinolit-sin)-8'-yyli]-7-bentsofuraanikarboksiamidihydrokloridi I Sekoitettua seosta, jossa oli trans-oktahydro- spiro [ (1,3)-dioksolaani-2,3'-(2,6)-metano-2'H-kinolitsin]-35 8'-amiinia (3,6 g), 5-kloori-2,3-dihydro-2,2,-dimetyyli- 112866 18 bentsofuraani-7-karboksyylihappokloridia (4 g) ja toluee-nia (70 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa yön yli. Jäähdyttämisen jälkeen otsikon yhdiste suodatettiin pois (6,61 g).

5 Seuraamalla samaa menetelmää, 2-kloori-5a,6, 7,8,9,9a- heksahydrodibentsofuraani-4-karboksyylihappokloridi saatetaan reagoimaan trans-oktahydrospiro[(1,3)-dioksolaani-2,3'-(2,6)-metano-21H-kinolitsin]-8'-amiinin kanssa, jolloin saadaan trans-2-kloori-5a,6,7,8,9,9a-heksahydro-N-10 [oktahydrospiro(1,3-dioksolaani-2,3'-(2,6)-metano-2'H-kinolitsin) -81-yyli]-4-dibentsofuraanikarboksiamidihydroklori-dia.

Esimerkki 19

Trans-5-kloori-2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-N-[okta-15 hydro-3-okso-2,6-metano-2H-kinolitsin)-8-yyli]-7-bentsofu-raanikarboksiamidi

Sekoitettua seosta, jossa oli trans-5-kloori-2,3 -dihydro-2,2-dimetyyli-N-[oktahydrospiro(1,3-dioksolaani-2,3'-(2,6)-metano-2'H-kinolitsin)8'-yyli]-7-bentsofuraani-20 karboksiamidihydrokloridia (19 g) 2 N HCl:ssa, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa yön yli, ja sen annet-: tiin jäähtyä. Kiteet suodatettiin pois ja kuivattiin, jol- : loin saatiin otsikon yhdiste sen hydrokloridina. Suolan : vesiliuos tehtiin emäksiseksi lisäämällä kylläistä kalium- • 25 karbonaatin vesiliuosta, ja emäs saatiin uuttamalla etyy- f liasetaatti-tetrahydrofuraanilla (1:1) ja haihduttamalla . kuivattu liuotin.

Seuraamalla samaa menetelmää, trans-2-kloori -5a,6,7,8,9,9a-heksahydro-N-[oktahydrospiro(1,3-dioksolaani-30 2,3'-(2,6)-metano-2'H-kinolitsin)-8'-yyli]-4-bentsofuraa- nikarboksiamidihydrokloridi hydrolysoidaan, jolloin saa-: daan trans-2-kloori-5a,6,7,8,9,9a-heksahydro-N-(oktahydro- i 3-okso-2,6-metano-2H-kinolitsin-8-yyli)-4-bentsofuraani- ’ karboksiamidia.

/ 35 19 112806

Esimerkki 20

Trans-5-kloori-2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-N-[okta-hydro-(3-hydroksi-2,6-metano-2H-kinolitsin)- 8-yyli]-7-bentsofuraanikarboksiamidimetaanisulfonaatti 5 Seosta, jossa oli trans-5-kloori-2,3-dihydro-2,2 - dimetyyli-N-(oktahydro-3-okso-2,6-metano-2H-kinolitsin-8-yyli)-7-bentsofuraanikarboksiamidia (0,35 g), natriumboo-rihydridiä (0,17 g) ja etanolia (15 ml), sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa ja etanoli haihdutettiin pois. 10 Liuos, jossa oli jäännös vedessä, tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 lisäämällä 2 N HCl:a, ja hapan liuos tehtiin emäksiseksi lisäämällä kylläistä kaliumkarbonaatin vesi-liuosta. Uuttamalla etyyliasetaatti-tetrahydrofuraanilla (1:1) ja haihduttamalla kuivattu uute saatiin emästä, 15 jota käsiteltiin etanolipitoisella metaanisulfonihapolla (1 ekvivalentti), jolloin saatiin otsikon yhdiste, joka erotettiin viinihapolla enantiomeerien saamiseksi.

Vastaavasti trans-2-kloori-5a,6,7,8,9,9a-heksahyd-ro-N-(oktahydro-3-okso-2,6-metano-2H-kinolitsin-8-yyli)-4-20 dibentsofuraanikarboksiamidi muutetaan trans-2-kloori- 5a,6,7,8,9,9a-heksahydro-N-(oktahydro-3-hydroksi-2,6-meta-: no-2H-kinolitsin-8-yyli)-4-dibentsofuraanikarboksiamidime- · taanisulfonaatiksi .

Esimerkki 21 ; 25 Trikloorimetyyli-l-bentsotriatsolikarboksylaatti j Sekoitettua seosta, jossa oli bentsotriatsolia . (3 g), trifosgeenia (11,22 g), puuhiiltä (1 g) ja vedetön tä tolueenia, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa yön yli ja suodatettiin. Haihduttamalla suodos saatiin 30 öljyinen jäännös, joka suspensoitiin heksaanin ja eetterin (1:1) seokseen. Suodattamalla ja haihduttamalla suodos : saatiin otsikon yhdiste öljynä.

20 1 12806

Esimerkki 22

Trans-N-[oktahydrospiro(1,3-tioksolaani-2,3'-(2,6)-metano-2 Ή-kinolitsin)-8-yyli]-l-bentsotriatsolikarbok-si amidi 5 Sekoitettua seosta, jossa oli trikloorimetyyli-1- bentsotriatsolikarboksylaattia (0,5 g), trans-oktahydro spiro [(1,3)-tioksolaani-2,31 -(2,6)-metano-21H-kinolitsii-ni]-8-amiinia (0,43 g) ja tolueenia (30 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia ja jäähdytet-10 tiin. Lisättiin eetteriä ja kiinteä aine suodatettiin pois. Liuos, jossa oli kiinteä aine vedessä, uutettiin j etyyliasetaatilla ja tehtiin sitten emäksiseksi kylläisel lä kaliumkarbonaatin vesiliuoksella. Seos uutettiin tetra-hydrofuraanilla ja väkevöity orgaaninen faasi kromatogra-15 fioitiin silikageelillä, käyttäen eluenttina etyyliase-taatti/metanoliseosta (9:1), jolloin saatiin otsikon yhdiste valkoisena kiinteänä aineena, s.p. 152 °C (0,3 g) .

Esillä olevan keksinnön yhdisteet salpaavat M-re-septorit 5-hydroksitryptamiinilta (5HT) tuovissa sen-20 sorisissa hermosoluissa, ja reseptorit tunnetaan toisella nimellä 5HT3-reseptoreina. Yhdisteiden vaikutus 5HT:ta vas-: i taan voidaan arvoida määrittämällä niiden pA2-arvot eriste- : tyssä kanin sydämessä julkaisussa J. R. Fozard et ai.,

Eur. J. Pharmacol. 59^ 195 - 210 (1979) kuvatulla tavalla.

; 25 Näiden yhdisteiden vaikutus 5HT:ta vastaan in vivo voidaan • arvioida siten, että mitataan yhdisteen kyky Von Bezold-

Jarisch'in refleksiin, joka on aiheutettu 5HT:llä, jota on annettu suonensisäisesti rotalle [katso Paintal A. S., Physiol. Rev. 53_, 159 - 227); J. R. Fozard, Naunyn- 30 Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 326, 36 - 44 (1984)].

Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää niiden 5HT3-reseptorisalpausominaisuuksiensa vuoksi tässä ; esille tuotujen sairaustilojen hoidossa annosrajoissa, jotka ovat 0,01 - 10 mg kiloa ruumiinpainoa kohden, edul-35 listen yhdisteiden ollessa tehokkaita annosrajoissa, jotka 21 112866 ovat 0,01 - 0,1 mg kiloa ruumiinpainoa kohden, annettaessa ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, tai 0,25 - 1 mg kiloa ruumiinpainoa kohden, kun ne annetaan sisäisesti. Seuraa-vat esimerkit valaisevat joitakin menetelmiä, joilla tes-5 tataan olosuhteita, jotka vastaavat hoitoa esillä olevan keksinnön yhdisteillä 5-HT3-reseptorit salpaamalla. Muut menetelmät, joita ei valaista, mutta jotka tuodaan tässä esille, ovat alan asiantuntijoiden hyvin tuntemia menetelmiä .

10 Tässä hakemuksessa käytettävällä: (a) termillä "mahan motiliteetti" tarkoitetaan nopeutta, jolla vatsa tyhjentää sisältönsä pohjukkaissuo- leen.

(b) termillä "viherkaihi" tarkoitetaan ryhmää sil-15 mäsairauksia, joille on tunnusomaista silmänpaineen nousu, mikä voi aiheuttaa patologisia muutoksia näköhermon pääte-kohdassa verkkokalvolla sekä tyypillisesti vikoja näkökentässä .

(c) termillä "silmänpaine" tarkoitetaan silmämu- 20 nassa olevaa painetta.

(d) termillä "tuskaisuus" tarkoitetaan tilaa, jossa : potilas kokee kauhua, pelkoa, epävarmuutta, jne., ja siitä voi seurata fyysisiä oireita, kuten sydämen tiheälyönti- l syyttä, vapinaa, hikoilua, jne.

: 25 (e) termillä "psykoosi" tarkoitetaan tilaa, jossa : potilas, esim. ihminen, kokee suuria mielenhäiriöitä, jot- . ka ovat luonteeltaan elin- ja/tai tunnepohjaisperäisiä, ja sille on tunnusomaista persoonallisuuden häiriintyminen ja se, että potilas menettää kontaktin todellisuuteen, usein 30 siihen liittyy harhaluuloja, aistiharhoja tai illuusioita, ja tällaisia ovat esimerkiksi skitsofrenia tai mania.

: (f) termillä "hoito" tarkoitetaan kykyä helpottaa 3 tai lievittää potilaan sairautta.

(g) termillä potilas tarkoitetaan nisäkkäitä, kuten 35 ihmisiä.

112866 22

Kaavan I mukaisissa yhdisteissä ilmenee farmakologista vaikutusta, joka lisää ylemmän mahasuolikanavan mo-tiliteettia. Tämä tarkoittaa sitä, että yhdisteet lisäävät nopeutta, jolla maha tyhjentää sisältönsä pohjukkaissuo-5 leen.

Siten yhdisteet ovat käyttökelpoisia mahan pysähdyksen hoidossa. Mahan pysähdyksellä tarkoitetaan tilaa, jossa mahan kyky tyhjentää sisältönsä pohjukkaissuoleen, huononee. Tämä on tavallisesti epämiellyttävää potilaalle. 10 Yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös hoidettaessa mahansisällön vuotoa takaisin ruokatorveen. Mahansisällön vuodolla takaisin ruokatorveen tarkoitetaan tilaa, jossa pienet määrät mahanestettä palaavat takaisin ruokatorven alempaan osaan. Hapan mahaneste ärsyttää ruokatorven lima-15 kalvoja ja aiheuttaa kipua ja on epämiellyttävä potilaalle.

Yhdisteen määrä, joka tarvitaan tämän edellä kuvatun mahan motiliteettia stimuloivan vaikutuksen aikaan saamiseksi, vaihtelee tietyn käytettävän yhdisteen, poti-20 laan, antotavan, potilaan tilan vakavuuden, potilaan muiden samanaikaisten sairaustilojen ja muun potilaalle sa- • manaikaisesti annettavan lääkityksen mukaan. Tavallisesti • kuitenkin potilaan tila antaa vasteen annostusrajoilla, : jotka ovat 0,01 - 10 mg/kg/päivä.

; 25 Eräs menetelmä, joka osoittaa kaavan I mukaisten ; yhdisteiden lisäävän mahan motiliteettia, on seuraava koe menetelmä. Uroshiiriä pidetään ravinnotta yön yli, ennenkuin niitä käytetään kokeessa. Yksi hiiriryhmä saa suolaliuosta vatsakalvoon ja toinen ryhmä saa kaavan I mukaista 30 yhdistettä esimerkiksi annoksena, joka on 5 mg/kg, vatsa-kalvoon suolaliuoskantaja-aineessa.

: Tunnin kuluttua siitä, kun hiirille on annettu joko ; lääkeainetta tai suolaliuosta, niille annetaan vatsaan syöttöneulan avulla 0,3 ml suspensiota, joka sisältää 10 % 35 massa/tilavuus puuhiiltä ja 5 % massa/tilavuus tragantti- 23 112066 kumia. Viisitoista minuuttia myöhemmin eläimet tapetaan. Vatsat poistetaan kirurgisesti ja ne punnitaan. Sisällöt pestään vatsasta ja sitten vatsat punnitaan uudelleen. Ryhmiä vertaillaan sitten, käyttäen hyväksi vatsan painon-5 muutosta pesun jälkeen indikaattorina mahan tyhjenemisnopeudelle .

Kuten edellä huomautettiin, yhdisteet ovat käyttökelpoisia psykoosilääkkeinä. Yhdisteen määrä, joka tarvitaan tuottamaan tämä antipsykoottinen terapeuttinen vaiku-10 tus, vaihtelee tietyn käytettävän yhdisteen, potilaan sairauden vakavuuden, potilaan muiden sairaustilojen sekä antotavan mukaan. Tavallisesti kuitenkin vaste potilaan psykoosille saadaan aikaan yhdisteannostuksella, joka on noin 0,01 mg/kg - noin 10 mg/kg potilaan ruumiinpainoa 15 kohden per annostus.

Kaavan I mukaiset yhdisteet eivät ole dopamiinire-septoriantagonisteja. Siten potilaat, joille annetaan joitakin näistä yhdisteitä, eivät koe niitä muutamia sivuvaikutuksia, jotka tavallisesti liittyvät neuroleptisiin ai-20 neisiin, joita on tällä hetkellä saatavissa, kuten kloori-promatsiiniin, haloperidoliin, flufenatsiiniin, jne.

I Eräs tapa osoittaa näiden yhdisteiden antipsykoot- : tinen hyöty on osoittaa niiden kyky salvata hyperaktiivi- ' suutta, joka tavallisesti ilmenee sen jälkeen, kun rotille ; 25 on annettu accumbens-tumakkeeseen amfetamiinia. Seuraavaa > koemenettelyä voidaan käyttää tämän vaikutuksen osoittami seksi .

Tämä farmakologinen vaikutus mitataan epäsuorasti. Tämä suoritetaan siten, että mitataan mikä vaikutus yhdis-30 teellä on siihen, että rotta pystyy välttämään sähköiskun, jonka se on aikaisemmin oppinut välttämään. Aluksi rotta • laitetaan koelaatikkoon, jossa sille voidaan antaa sähkö- : iskuja tietyllä taajuudella, esimerkiksi kerran 20:ssä se kunnissa. Koelaatikon on myös oltava sellainen, että taa-35 juutta, jolla sähköiskut annetaan, voidaan pidentää, jos 112866 24 rotassa ilmenee kunnon väistämiskäyttäytymistä, kuten että se siirtyy laatikon toiselta reunalta toiselle. Rottaa täytyy laittaa toistuvasti tähän koelaatikkoon, kunnes se on oppinut johdonmukaisesti sellaisen käytöksen, joka vii-5 vyttää vasteen. Sen jälkeen, kun se on oppinut tämän käyttäytymisen, se on sopiva lisäkokeisiin. Molemminpuoliset kanyylit implantoidaan accumbens-tumakkeeseen seuraavan menetelmän mukaisesti. Rotta nukutetaan ja kytketään stereotaktiseen laitteeseen. Pieni reikä porataan kallon läpi 10 koordinaatteihin A 1,5, L 1,41 (suhteessa bregmaan) [1Paxi-mo G. ja Watson L., "Rotan aivot stereotaktisissa koordinaateissa", 2. painos, Academic Press, 1986], kummallekin puolelle ja läheisyyteen porataan lisäreikä pientä kone-ruuvia varten. Koon 20 mittakanyyli laitetaan stereotakti-15 sesti siten, että sen pää on 1 mm tumakkeen yläpuolella (V 6,0, aivokuori)1. Hammasakryyliä voidaan käyttää kiinnittämään kanyylit kiristysruuviin, ja koon 25 mittaneulaa voidaan käyttää tulppana kumpaankin kanyyliin.

Vähintään seitsemän päivää leikkauksen jälkeen rot-20 ta altistetaan sähköärsykkeille koelaatikossa, jotta voidaan varmistaa, että se käyttäytyy edelleen siten, että : taajuus, jolla iskuja annetaan, pitenee. Ne rotat, joilla tämä välttelyvastareaktio, ovat sopivia käytettäviksi vertailukokeissa.

25 Rotalle annetaan accumbens-tumakkeeseen amfetamii- j nia (10 mikrog/puoli) , sille annetaan sähköisku koelaati- . kossa ja sen välttelynopeus merkitään ylös.

Tämän jälkeen rotalle voidaan antaa koeyhdistettä (0,25 ng/puoli) accumbens-tumakkeessa olevien kanyylien 30 kautta. 30 minuuttia koeyhdisteen antamisen jälkeen rotalle annetaan accumbens-tumakkeeseen amfetamiinia (10 mik-• rog/puoli), sille annetaan sähköisku koelaatikossa ja sen : välttelynopeus merkitään ylös.

Rottien, joille on annettu pelkästään amfetamiinia, 35 välttelynopeus kasvaa. Rotissa, joille on annettu sekä 112866 25 amfetamiinia että kaavan (I) mukaista yhdistettä, tällaista välttelynopeuden kasvua ei ilmene.

Esillä olevan keksinnön yhdisteillä ilmenee farmakologista vaikutusta alentaa silmänpainetta. Siten nämä 5 yhdisteet ovat käyttökelpoisia viherkaihin hoidossa.

Yhdisteet voidaan antaa silmään laitettavina lääke-muotoina, kuten esimerkiksi silmätippoina, silmävoiteina ja silmälamelleina. Keksinnön mukaisten silmätippojen tulisi sisältää 0,1 - 10 % paino/paino yhtä kaavan (I) mu-10 kaista yhdistettä. Tavallisesti se liuotetaan puskuroituun, isotoniseen liuokseen, joka sisältää antimikrobisia säilöntäaineita. Silmävoiteet sisältävät myös tavallisesti 0,1 - 10 % massa/massa yhtä kaavan (I) mukaista yhdistettä sekoitettuna sopivan emäksen, kuten valkovaseliinin ja 15 mineraaliöljyn kanssa, sekä antimikrobisia säilöntäaineita. Silmälamellit rakennetaan tavallisesti siten, että ne sisältävät ytimen, jossa on vaikuttavaa ainetta, ja sitä ympäröi polymeerimatriksi, joka on esimerkiksi hydrofobista etyleeni/vinyyliasetaattikopolymeeriä. Näiden lääkemuo-20 tojen yhdistämiseksi, kuin myös sopivien silmään laitettavien farmaseuttisten kantaja-aineiden yhdistämiseksi tun-: netaan erityisiä menetelmiä. Katso Remington's Pharma- * ceutical Sciences, 16. painos. Mack Publishing Company,

Easton, Pennsylvania (1980) .

25 Tavallisesti silmätipat tai silmävoiteet annetaan 1-4 kertaa päivässä. Silmälamellit annetaan viikottain.

; Haluttaessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan antaa systemaattisesti silmänpaineiden alentamiseksi. Yh-, disteen määrä, joka tarvitaan tuottamaan tämä silmän ve- 30 renpainetta alentava vaikutus, kun yhdistettä annetaan koko kehoon vaikuttavasti, vaihtelee tietyn käytettävän yhdisteen, potilaan, antotavan, potilaan viherkaihin vakavuuden, potilaan muiden sairaustilojen ja muun lääkitysten, jota annetaan potilaalle samanaikaisesti, mukaan. 35 Tavallisesti kuitenkin potilaan viherkaihi antaa vasteen 112866 26 annostusrajoissa, jotka ovat 0,01 - 10 mg/kg/päivä, kun annostus annetaan systemaattisesti.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia tuskaisuuden hoidossa; se tarkoittaa pelon, kauhun tai 5 epävarmuuden, jne. helpotusta tai lievitystä, jollaisia oireita tuskaisuudesta kärsivät potilaat yleisesti kokevat, kuin myös helpotettaessa tai lievitettäessä fysiologisia muutoksia, jotka liittyvät tuskaisuuteen, kuten sydämen tiheälyöntisyyttä, vapinaa, hikoilua jne.

10 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat merkittävästi edullisempia verrattuna tuskaisuutta poistaviin aineisiin, joita tällä hetkellä on lääkärien saatavilla, kuten kloo-ridiatsepoksidiin, diatsepaamiin ja muihin bentsodiatse-piineihin. Bentsodiatsepiinit aiheuttavat tavallisesti 15 väsymystä ja liikekykyjen heikkenemistä annostustasoilla, joina niitä tavallisesti käytetään tuskaisuuden hoidossa.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ei ole tätä haittaa. Niillä on laaja alue, jossa niillä on tuskaisuutta poistavaa vaikutusta ilman että ne aiheuttavat väsymystä 20 tai liikekykyjen heikkenemistä.

Yhdisteen määrä, joka tarvitaan tuottamaan kuvattu : tuskaisuutta poistava vaikutus, vaihtelee tietyn käytettä- * vän yhdisteen, potilaan, antotavan, potilaan tuskaisuuden vakavuuden, potilaan muiden sairauksien ja muun lääkityk-25 sen, jota potilaalle annetaan samanaikaisesti, mukaan. Tavallisesti kuitenkin potilaan tuskaisuus antaa vasteen annostusrajoissa, jotka ovat 0,01 - 10 mg/kg/päivä.

Kaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet ovat edelleen käyttökelpoisia kivun, erityisesti migreenin, verisuoni-30 ja kohtauksittain esiintyvien päänsärkyjen ja kolmoishermosäryn hoidossa. Ne ovat käyttökelpoisia myös hoidettaessa pahoinvointia ja oksentelua, joita esiintyy kemotera-peuttisten aineiden hoidon jälkeen, erityisesti syövän kemoterapeuttisessa hoidossa. Kaavan (I) mukaiset yhdis- 112866 27 teet ovat käyttökelpoisia myös huumeiden väärinkäyttöä vastaan käytävässä hoidossa.

Aikaisemmin akuutteja migreenikohtauksia on hoidettu ääreisverisuonia supistavalla aineella, kuten ergot-5 amiinilla, jota voidaan antaa samanaikaisesti kofeiinin kanssa, ja dihydroergotamiinilla; kuumetta alentavalla särkylääkkeellä, kuten asetyylisalisyylihapolla tai p-ase-tyyliaminofenolilla; ja/tai oksentamista estävällä aineella, kuten syklitsiinillä ja tietyyliperatsiinilla. On myös 10 raportoitu [J. B. Hughes, Med. J. Aust. 2, nro 17, 580 (1977)], että akuuttiin migreenikohtaukseen voidaan saada helpotus välittömästi, kun annetaan hitaasti suonensisäisesti metoklopramidi-injektio (10 mg).

Uskotaan, että 5-hydroksitryptamiini (5-HT) on 15 luonnollisesti ilmenevä aine, joka kaikkein todennäköisimmin on mukana migreenin patofysiologiassa. 5-HT:n ja sen metaboliitin, 5-hydroksi-indolietikkahapon kasvavia määriä erittyy virtsaan useimpien kohtauksien aikana. Edelleen plasman ja verihiutaleiden 5-HT-konsentraatio laskee no-20 peasti kohtauksen alkaessa ja pysyy alhaisena niin kauan kuin päänsärkyä kestää. Ennen kaikkea migreenikohtauksien ' on todettu selvästi liittyvän tietyillä potilailla jaksoi hin, jolloin verihiutaleita on niukasti veressä. On ehdotettu, että yhdisteitä, jotka salpaavat 5-HT:n vaikutuk-I 25 sen, voisivat olla käyttökelpoisia migreenin oireenmukai- : sessa hoidossa (J. R. Fozard, Kansainvälinen päänsärky- kongressi 1980, raportoitu julkaisussa Advances in Neurology, voi. 33, Raven Press, New York, 1982).

Tunnetuilla migreeniä ennalta ehkäisevillä lääk-30 keillä, metysergidillä, propanololilla, amitriptyliinillä ja klooripromatsiinilla, on hyvin erilaisia farmakologisia • vaikutuksia, mutta ne ovat kaikki 5-HT D-reseptoriantago- nisteja annoksina, joita käytetään kliinisesti migreenin ennaltaehkäisyyn. Metoklopramidi on 5-HT3-reseptorianta-35 gonisti, ja on esitetty (J. R. Fozard edellä), että sai- 112866 28 paamalla 5-HT-reseptori, jollainen on tuovissa sensorisissa hermosoluissa, oireet helpottuvat akuutissa migreenikohtauksessa .

(-)-kokaiinin ja joiden läheisesti samanlaisten 5 yhdisteiden, mukaan lukien pseudotropyylibentsoaatti (se on bentsoyylipseudotropiini) ja 3,5-diklooribentsoyylitro-piini, voimakkuus 5-HT-reseptoriantagonisteina on raportoitu (J. R. Fozard et ai., Eur. J. Pharmacol., 59, (1979) 195 - 210; J. R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg' s Arch Phar-10 macol., 326 (1984), 36 - 44. pA2~arvot, jotka on raportoitu metoklopramidille, pseudotropyylibentsoaatille, nor-(-)-kokaiinille ja bentsoyylitropiinille, ovat 7,2, 7,0, 7,7 ja 7,2 vastaavassa järjestyksessä, kun taas pA2-arvo, joka on määritetty 3,5-diklooribentsoyylitropiinille samalla 15 menetelmällä, on 9,3 (J. R. Fozard et ai., Eur. J. Pharmacol., 49 (1978) 109 - 112; J. R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg' s Arch Pharmacol., 326, (1984), 36 - 44. Kliinisessä kaksoissokkokokeessa 3,5-diklooribentsoyylitropiini todistettiin tehokkaaksi hoidoksi akuuttiin migreenikohtaukseen 20 (C. Loisy et ai., Cephalalgia, 5, (1985) 79 - 82. Richardson et ai., Nature, 316 (1985) 26 - 131, on kuvannut lisä- ; sarjan tropiiniestereitä, joiden pA2-arvot 5-HT M-resepto- • rien salpaamiselle ovat 7,7:n ja 13,6:n välillä.

Lisäksi 5-HT3-reseptoreita salpaavat yhdisteet, mu-; 25 kaan lukien metoklopramidi, 3,5-diklooribentsoyylitropiini : ja (3oi-tropanyyli)-lH-indoli-3-karboksyylihappoesteri, ovat erittäin tehokkaita estettäessä pahoinvointia ja oksentelua, jotka ovat syövän kemoterapeuttisten aineiden aiheuttamia, eläinkoemallissa [W. D. Miner et ai., Brit.

30 J. Pharmacol., 88 (1986) 374P; W. D. Miner ja G. J. Sanger, Brit. J. Pharmacol., 88 (1986) 497 - 499; B. Costall et al., Neuropharmacology, 25 (1986) 959 - 961]. Uskotaan, ’ että solumyrkyillä aiheutettuun pahoinvointiin liittyy 5-HT-reseptorimekanismi [W. D. Miner ja G. J. Sanger, 35 Brit. J. Pharmacol., 88 (1986) 497 - 499]. Siten kaavan 112866 29 (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa solumyrkkylääkkeen aiheuttamaa oksentelua, kun ne annetaan määrinä, jotka ovat riittäviä salpaamaan tehokkaasti mainitut 5-HT-reseptorit.

5 Annostusrajat, joissa kaavan (I) mukaisilla yhdis teillä ilmenee niiden migreenilääke- tai oksennusta estäviä vaikutuksia, riippuvat tietystä käytettävästä yhdisteestä, potilaasta, antotavasta, potilaan tilan vakavuudesta, potilaan muista samanaikaisista sairaustiloista ja 10 muusta lääkityksestä, jota potilaalle annetaan samanaikaisesti. Tavallisesti kuitenkin potilaan tila antaa vasteen annostusrajoissa, jotka ovat 0,01 - 10 mg/kg/päivä.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ilmenee farmakologista vaikutusta hoidettaessa unenaikaista hengityspy-15 sähdystä. Unenaikaisella hengityspysähdyksellä tarkoite taan tilaa, jossa automaattiseen hengityksensäätelyyn tulee vikaa ohimenevinä kohtauksina ja mikä johtaa hypoven-tilaatioon, joka on ilmeisempi unen aikana.

Eräs menetelmä osoittaa, että kaavan (I) mukaiset 20 yhdisteet hoitavat unenaikaista hengityspysähdystä, on aiheuttaa hengityspysähdys Wistar-rotilla antamalla niille I bolusinjektiona 5-HT:ta tai 5-HT-agonistia ja sen jälkeen , * suonensisäisenä injektiona esillä olevan keksinnön mukai sia yhdisteitä. Hengitysparametrejä ja palleahermon aktii-25 visuutta voidaan seurata. Eräs tällainen menetelmä kuva-' ; taan julkaisussa Journal of Pharmacology and Experimental , Therapeutics 260(2): 917 - 924 (1991), joka liitetään tä hän viitteellä.

Annostusrajat, joissa kaavan (I) mukaisilla yhdis-30 teillä ilmenee vaikutusta unenaikaisen hengityspysähdyksen hoidossa, vaihtelee riippuen tietystä käytettävästä yhdis-; teestä, potilaasta, antotavasta, potilaan tilan vakavuu- : desta, potilaan muista samanaikaisista sairaustiloista ja muusta lääkityksestä, jota annetaan samanaikaisesti poti- 112866 30 laalle. Tavallisesti kuitenkin potilaan tila antaa vasteen annostusrajoissa, jotka ovat 0,01 - 10 mg/kg/päivä.

Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ilmenee farmakologista vaikutusta hoidettaessa ärtynyttä paksusuolta.

5 Ärtyneen paksusuolen uskotaan olevan seurausta muuttuneesta paksusuolen motiliteetista. Potilas valittaa ummetusta tai ripulia ja kipua. Uskotaan, että 5-HT3-antagonistia voidaan käyttää ärtyneen paksusuolen hoidossa [Gut 31: A1174 (1990); Gastroenterology 98: A394 (1990); Gastro- 10 enterology 100: A468 (1991); Gut 32: A1228 (1991)].

Annostusrajat, joissa kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ilmenee niiden kyky hoitaa ärtynyttä paksusuolta, voivat vaihdella käytettävän yhdisteen, potilaan tilan, antotavan, jne. mukaan. Tavallisesti kuitenkin potilaan 15 tila antaa vasteen annostusrajoissa, jotka ovat 0,01 -10 mg/kg/päivä.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan antaa eri tavoin halutun vaikutuksen saamiseksi. Yhdisteet annetaan tavallisesti joko suun kautta tai ruoansulatuskanavan ul-20 kopuolelle (ihon alle, suonensisäisesti, lihakseen). Ne voidaan antaa myös peräpuikkoina. Kuten edellä huomautet-: tiin, voidaan käyttää myös silmään laitettavia valmistei- ·' ta, kun hoidetaan viherkaihia.

Annettaessa suun kautta, yhdisteet voidaan formu-; 25 loida kiinteiksi tai nestemäisiksi valmisteiksi, kuten l kapseleiksi, pillereiksi, tableteiksi, pastilleiksi, su- . latteiksi, jauheiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi. Kiin teät yksikkölääkemuodot voivat olla tavallisia gelatiini-tyyppisiä kapseleita, jotka sisältävät esimerkiksi pinta-30 aktiivisia aineita, muotin liukuaineita ja inerttejä täyteaineita, kuten laktoosia, sakkaroosia ja maissitärkke-’ : lystä, tai ne voivat olla lääkeainetta säädellystä vapaut- - * tavia valmisteita. Toisessa suoritusmuodossa kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan tabletoida tunnetuilla table-35 tointiperusaineilla, kuten laktoosilla, sakkaroosilla ja 31 1 12866 maissitärkkelyksellä yhdessä sideaineiden, kuten akaasian, maissitärkkelyksen tai gelatiinin kanssa, hajottavien aineiden, kuten perunatärkkelyksen tai alginiinihapon kanssa, ja muotin liukuaineiden, kuten steariinihapon tai mag-5 nesiumstearaatin kanssa. Nestemäiset valmisteet valmistetaan siten, että liuotetaan vaikuttava aineosa vesi- tai vedettömään farmaseuttisesti hyväksyttävään liuottimeen, joka voi sisältää myös farmasian teknologiassa tunnettuja suspensoivia aineita, makeutusaineita, makuaineita ja säi-; 10 löntäaineita.

i Annettaessa ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, yh- ! disteet voidaan liuottaa fysiologisesti hyväksyttävään farmaseuttiseen kantaja-aineeseen ja antaa joko liuoksena tai suspensiona. Sopivia farmaseuttisia kantaja-aineita 15 ovat vesi, suolaliuos, dekstroosiliuokset, fruktoosiliuok-set, etanoli tai öljyt, jotka ovat eläin-, kasvi- tai syn-teettisperäisiä. Farmaseuttinen kantaja-aine voi sisältää myös farmasian teknologiassa tunnettuja säilöntäaineita, puskuriaineita jne.

20 Esillä olevat yhdisteet voidaan antaa eri tavoin halutun vaikutuksen saamiseksi. Yhdisteet voidaan antaa : yksistään tai farmaseuttisten valmisteiden muodossa hoi dettavalle potilaalle joko suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, esimerkiksi ihon alle tai suonensisäi-: 25 sesti. Ne voidaan antaa myös inhalaationa tai peräpuikko- " na. Annettavan yhdisteen määrä vaihtelee ja se voi olla tehokas migreeniä lievittävä määrä tai määrä, joka on tehokas solumyrkkylääkkeiden aiheuttamassa oksentelussa. Potilaasta ja antotavasta riippuen annettavan yhdisteen 30 määrä voi vaihdella laajoissa rajoissa, ollen noin 0,01 mg/kg - noin 10 mg/kg, tavallisesti 0,03 - 3,0 mg/kg ; potilaan ruumiinpainoa kohden per annos. Näiden yhdistei den yksikköannokset voivat sisältää esimerkiksi noin 0,5 mg - 100 mg, tavallisesti 1 - 50 mg ja edullisesti 3 - 112866 32 30 mg yhdistettä, ja se voidaan antaa esimerkiksi 1 -4 kertaa päivässä.

Tässä käytettävällä termillä "yksikkölääkemuoto" tarkoitetaan yksittäistä tai moniannosta, joka sisältää 5 määrän vaikuttavaa aineosaa seoksena tai muutoin yhdessä laimentimen tai kantaja-aineen kanssa, ja mainittu määrä on sellainen, että yksi tai useampia ennaltamäärättyjä yksiköitä tarvitaan normaalisti yksittäiseen terapeuttiseen antoon. Moniannosmuotojen, kuten nesteiden tai pääl-10 lystämättömien tablettien tapauksessa mainittu ennaltamää-rätty yksikkö on yksi osa moniannosmuodosta, kuten 5 ml (teelusikallinen) nestettä tai puolikas tai 1/4 päällystämätöntä tablettia.

Esillä olevan keksinnön erityiset formulaatiot val-15 mistetaan farmasian teknologiassa sinänsä hyvin tunnetulla tavalla, ja tavallisesti ne käsittävät yhden tai useampia keksinnön vaikuttavia yhdisteitä seoksena tai muutoin yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa. Vaikuttava aineosa sekoitetaan tavallisesti kantaja-20 aineen kanssa tai laimennetaan laimentimella, tai suljetaan tai kapseloidaan kapseliin, pienipussiin, tärkkelys-: kapseliin, paperiin tai muuhun säiliöön. Kantaja-aine tai • laimennin voi olla kiinteää, puolikiinteää tai nestemäistä ainetta, joka toimii vehikkelinä, apuaineena tai väliai- • 25 neena vaikuttavalle aineosalle. Sopivat kantaja-aineet ja . laimentimet ovat sinänsä tunnettuja. Katso Remington's

Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, i

Pennsylvania, kuvausta tällaisten formulaatioiden valmistamiseksi .

30 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa myös paikallisesti. Tämä voidaan suorittaa yksinkertaises-: ti siten, että valmistetaan liuos, jossa on annettavaa ; yhdistettä, käyttäen edullisesti liuotinta, jonka tiede tään edistävän ihon läpi imeytymistä, kuten etanolia tai 35 dimetyylisulfoksidia (DMSO), apuaineiden kanssa tai ilman.

112866 33

Edullisesti paikallinen anto tapahtuu siten, että käytetään laastaria, joka käsittää varaston ja huokoista kalvo-tyyppiä, tai kiinteää matriksimuunnosta.

Joitakin sopivia ihon läpi tapahtuvia mekanismeja 5 kuvataan US-patenteissa not: 3 742 951, 3 797 494, 3 996 934 ja 4 031 894. Nämä mekanismit sisältävät tavallisesti päällysosan, joka määrittää yhden sen ulkopinnoista, vaikuttavan aineen läpäisevän tarrakerroksen, joka määrittää toisen ulkopinnoista, ja vähintään yhden varaston, joka 10 sisältää vaikuttavan aineen ulkopintojen välissä. Vaihtoehtoisesti vaikuttava aine voi olla monissa mikrokapse-leissa, jotka ovat jakautuneet kaikkialle läpäisevään tar-rakerrokseen. Kummassakin tapauksessa vaikuttavaa ainetta vapautuu jatkuvasti varastosta tai mikrokapseleista kalvon 15 läpi vaikuttavaa ainetta läpäisevään tarraan, joka on yhteydessä saajan ihoon tai limakalvoihin. Jos vaikuttava aine imeytyy ihon läpi, säädelty ja ennaltamäärätty virtaus vaikuttavaa ainetta annetaan saajalle. Mikrokapselei-den tapauksessa kapselointiaine voi toimia myös kalvona.

20 Toisessa mekanismissa, jossa keksinnön mukaiset yhdisteet annetaan ihon läpi, farmaseuttisesti vaikuttava : yhdiste laitetaan matriksiin, josta se vapautuu halutulla : asteittaisella, vakio- ja säädellyllä nopeudella. Yhdiste I vapautuu matriksin läpi diffuusiolla tai mikrohuokoisena ; 25 virtauksena. Vapautumisen nopeutta voidaan säätää. Tällai- nen systeemi, jossa ei tarvita lainkaan kalvoa, kuvataan US-patentissa nro 3 921 636. Ainakin kahdentyyppinen vapautuminen on mahdollista näissä systeemeissä. Vapautumista diffuusion avulla ilmenee silloin, kun matriksi on ei-30 huokoista. Farmaseuttisesti tehokas yhdiste liukenee ja diffundoituu itse matriksin läpi. Vapautumista mikrohuo-; koisen virtauksen avulla ilmenee silloin, kun farmaseutti- : sesti tehokas yhdiste siirtyy nestefaasin läpi matriksin huokosissa.

112866 34

Siten yhteenvetona, koska yhdisteillä on kyky salvata 5HT3-reseptoreja, niitä voidaan käyttää hoidettaessa kemoterapeuttisesti aiheutettua pahoinvointia ja oksentelua, tuskaisuutta estävinä aineina, hoidettaessa migree-5 niin liittyvää kipua, verisuoni- ja kohtauksittain esiintyviä päänsärkyjä ja kolmoishermosärkyä, hoidettaessa sydämen rytmihäiriöitä, tietoisen käyttäytymisen häiriöitä, psykooseja, esim. skitsofreniaa, ja huumeiden väärinkäytössä, hoidettaessa viherkaihia, stimuloitaessa mahan mo-10 tiliteettia, hoidettaessa unenaikaista hengityspysähdystä ja ärtynyttä paksusuolta.

Kuten suurelle ryhmälle kemiallisia yhdisteitä, joiden on todettu olevan käyttökelpoisia kemoterapeuttisinä aineina, on tavallisesti tunnusomaista, että tietyt 15 alaluokat ja tietyt erikoiset yhdisteet ovat edullisempia kuin toiset. Esillä olevassa sovelluksessa yhdisteet, joissa A on H2, O tai (H)(OH), ovat edullisia, yhdisteet, joissa n on 2, ovat edullisia, yhdisteet, joissa X ja Y ovat kumpikin happiatomeja, ovat edullisia, yhdisteet, 20 joissa Ri on H, metyyli tai etyyli, ovat edullisia, yhdisteet, joissa R2 on H, kloori, bromi, ovat edullisia, ja ί yhdisteet, joissa Q on alakaavan (b) mukainen, ovat edul- ί lisiä. Erityisesti edullisia yhdisteitä ovat: : trans-5-kloori-2,3-dihydro-N-(oktahydro-3-hydroksi- ; 25 2,6-metano-2H-kinolitsin-8-yyli)-7-bentsofuraanikarboksi- amidi, . (Z-trans)-1-metyyli-N-(oktahydro-3-hydroksi-imino- 2,6-metano-2H-kinolitsin-8-yyli)-lH-indatsoli-3-karboksi-amidi, monometaanisulfonaatti, 30 trans-2,3-dihydro-3,3-dimetyyli-N-[oktahydrospiro- [ (1,3)-dioksolaani-2,31 -(2,6)-metano-2 Ή-kinolitsin]-8'-: yyli]indoli-l-karboksiamidi, monohydrokloridi, ; 1-metyyli-N-(oktahydro-3-okso-2,6-metano-2H-kino- litsin-8-yyli)-lH-indatsoli-3-karboksiamidi, metaanisulfo-35 naatti, hemihydraatti, 112866 35 (E-trans)-1-metyyli-N-(oktahydro-3-hydroksi-imino- 2,6-metano-2H-kinolitsin-8-yyli)-1H-indatsoli- 3-karboksi-amidi, trans - 5-kloori-2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-N-[okta-5 hydrospiro[1,3-dioksolaani-2,3'-(2,6)-metano-21H-kinolit-sin] -81-yyli]-7-bentsofuraanikarboksiamidi, monohydroklo-ridi, trans-1-metyyli-N-(oktahydro-2,6-metano-2H-kinolit-sin-8-yyli)-lH-indatsoli-3-karboksiamidi, monometaanisul-10 fonaatti, trans-N-(oktahydro-3-hydroksi-2,6-metano-2H-kino-litsin-8-yyli)-lH-indoli-3-karboksiamidi, monometaanisul-fonaatti, cis-1-metyyli-N-(oktahydro-3-okso-2,6-metano-2H-15 kinolitsin-8-yyli)-lH-indatsoli-3-karboksiamidi, monome-taanisulfonaatti, trans-5-kloori-2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-N-(oktahydro-3 -okso-2,6-metano-2H-kinolitsin-8-yyli) -7-bentsofu-raanikarboksiamidi, monometaanisulfonaatti, 20 cis-1-metyyli-N-(oktahydro-3-hydroksi-2,6-metano- 2H-kinolitsin-8-yyli)-lH-indatsoli-3-karboksiamidi, mono-

» I

: metaanisulf onaatti, : (trans)-1-metyyli-N-(oktahydro-3-hydroksi-2,6-meta- no- 2H-kinolitisin-8-yyli)-1H-indatsoli-3-karboksiamidi, ! 25 metaanisulfonaatti, hydraatti.

Claims (6)

112866 36

1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, heksahydro-8-hydroksi-2,6-metano-2H-kinolitsiinien 5 amidijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I 1 m I—c—Q ja niiden hydraattien, tautomeerien, stereo- ja geometristen isomeerien, sekä näiden farmaseuttisesti hyväksyttävä-10 en happoadditiosuolojen ja kvaternaaristen ammoniumsuolo-jen valmistamiseksi, jossa kaavassa A on H2, O, (H) (OH) tai jossa 15. on 2, ! X on 0 ja : Y on O tai S ja ; Q on heterosyklinen osa, jolla on kaava b, e tai g * 'Hfjnf'' Yri, J&r* XXtf (b) (e) (S) g 20 jolloin • J kukin Ri on toisistaan riippumatta H tai Ci-4-al- kyyli, R2 on H tai halogeeni ja Z on 0, 25 tunnettu siitä, että saatetaan diamiini tai sen reaktiivinen johdannai nen, jolla diamiinilla on kaava 6 37 1 12 8 0 6 A' <6> 5 jossa A' on H2 tai -X-(CH2) 2-Y-, jolloin X on O ja Y on 0 tai S; reagoimaan reaktiivisen ekvivalentin kanssa happoa, jolla on kaava QCOOH 10 jossa Q on kuten aikaisemmin määritettiin; ja valinnaisesti suojataan sopivat Q:n osat sopivilla suojaryhmillä reaktion aikana, ja tämän jälkeen valinnaisesti poistetaan suojaryhmät; 15. mahdollisesti muutetaan ketaalit, joissa A' on -0(CH2)20-, yhdisteiksi, joissa A on 0, happohydrolyysillä; - mahdollisesti muutetaan 1,3-oksatiolaanit, joissa . A' on -0(0¾) 2S-, kaavan (I) mukaisiksi amideiksi, joissa A on O, reaktiolla merkurikloridin kanssa vesipitoisessa 20 asetonitriilissä tai alemmassa alkoholissa 10 - 40 °C.-n ' lämpötilassa; : - mahdollisesti pelkistetään kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa A on O, alkalimetalliboorihydridillä ; alemmassa alkoholissa, jolloin saadaan kaavan (I) mukaisia 25 yhdisteitä, joissa A on (H)(OH); . - mahdollisesti muutetaan näin saadut kaavan (I) mukaiset yhdisteet farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happo-additiosuoloiksi tai kvaternäärisiksi ammoniumsuoloiksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n- 30 n e t t u siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yh diste, jossa Q on osa, jolla on kaava e, jossa Z on 0, Ri on CH3 ja R2 on Cl. 112866 38

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Q on osa, jolla on kaava e, jossa kummatkin Ri-substituentit ovat 3-asemassa.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, joka valitaan ryhmästä, joka koostuu seuraavista yhdisteistä: (Z-trans)-1-metyyli-N-(oktahydro-3-hydroksi-imino-10 2,6-metano-2H-kinolitsin-8-yyli)-1H-indatsoli-3-karboksi- amidi; trans-2,3-dihydro-3,3-dimetyyli-N-[oktahydrospiro-[(1,3 -dioksolääni -2,3'-(2,6)-metano-2'H-kinolitsin] - 8'-yyli]-lH-indoli-1-karboksiamidi; 15 (E-trans)-1-metyyli-N-(oktahydro-3-hydroksi-imino- 2.6- metano-2H-kinolitsin-8-yyli)-1H-indatsoli-3-karboksi-amidi; trans-5-kloori-2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-N-[okta-hydrospiro[1,3-dioksolaani-2,3'-(2,6)-metano-2'H-kinolit-2 0 sin]-8'-yyli]- 7-bentsofuraanikarboksiamidi; trans-2,3-dihydro-3,3-dimetyyli-N-(oktahydro-3-ok-i so-2,6-metano-2H-kinolitsin-8-yyli)-lH-indoli-l-karboksi- - amidi; : trans-l-metyyli-N-(oktahydro-3-okso-2,6-metano-2H- ; 25 kinolitsin-8-yyli)- 1H-indatsoli-3-karboksiamidi ,- trans-N-(oktahydro-3-hydroksi-2,6-metano-2H-kino-, litsin-8-yyli)-lH-indoli-3-karboksiamidi; cis-1-metyyli-N-(oktahydro-3-okso-2,6-metano^liki noli t sin- 8 -yyli) -lH-indatsoli-3-karboksiamidi; 30 trans-5-kloori-2,3-dihydro-2,2-dimetyyli-N-(okta- hydro-3-okso-2,6-metano-2H-kinolitsin-8-yyli)-7-bentsofu-raanikarboksiamidi; trans-5-kloori-2,3-dihydro-N-[oktahydro-3-hydroksi- 2.6- metano-2H-kinolitsin-8-yyli]-7-bentsofuraanikarboksi-35 amidi; 39 112806 cis-l-metyyli-N-(oktahydro-3-hydroksi-2,6-metano-2H-kinolitsin-8-yyli)-iH-indatsoli-3-karboksiamidi; ja (-)- ja (+)-trans-5-kloori-2,3-dihydro-2,2-dimetyy-li-N-(oktahydro-3-hydroksi-2,6-metano-2H-kinolitsin-8 -5 yyli)-7-bentsofuraanikarboksiamidi; (+)-trans-l-metyyli-N-(oktahydro-3-hydroksi-2,6-metano-2H-kinolitsin-8-yyli)-lH-indatsoli-3-karboksiamidi.

5. Yhdiste, jolla on kaava

6 A! Λ . l·"1 (6) 10 jossa A' on H2 tai -X- (CH2) 2-Y-, jolloin X on O ja Y on 0 tai S. t > I 112866 40