HU212735B

HU212735B - Process for producing quinolizin-amide derivatates having methano bridge and pharmaceutical compositions containing the same

Info

Publication number: HU212735B
Application number: HU9201939A
Authority: HU
Inventors: Maurice Ward Gittos
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1991-06-11
Filing date: 1992-06-10
Publication date: 1996-10-28
Also published as: IL102132A0; PT518767E; EP0518767A2; FI922695A0; IL102132A; EP0518767A3; NZ243031A; JP3377227B2; ATE214392T1; IE921874A1; FI922695A; NO922270L; ES2173863T3; DK0518767T3; HU9201939D0; DE69232473D1; HUT61549A; NO305124B1; CA2070573C; DE69232473T2

Description

A találmány tárgya eljárás új [2,6]-metano-2H-kinolizin-amid származékok előállítására. A találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek 5HT₃ receptor blokkoló tulajdonságúak, így a találmány a szóbanforgó új vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik.

Az 5HT₃ receptor blokkoló tulajdonságú új vegyületek kemoterápiás kezelés következtében létrejött émelygés és hányás kezelésében, valamint szorongás elleni szerként, migrénes fájdalom csillapítására szolgáló szerként, továbbá antiaritmiás szerként, alkalmazhatók és jól használhatók kognitív zavarok kezelésében, valamint skizofrénia és mánia esetében hallucinációs endogén pszichózisok kezelésében. A vegyületek a fentieken kívül gaukoma kezelésében is alkalmazhatók, továbbá használhatók az emésztőmozgás stimulálására. a gyógyszerfüggőség, valamint az alvás közbeni légzés elakadás leküzdésére, végül pedig az irritációs bélszindróma kezelésére.

Közelebbről a találmány olyan (I) általános képletű vegyületek, geometriai izomerjeik, hidrátjaik és savaddíciós sóik előállítására vonatkozik, melyek képletében A jelentése =H₂, =O, =(H)(OH), =NOH vagy (ö) általános képletű csoport, ahol n értéke 2 vagy 3, X és

Y jelentése oxigénatom vagy kénatom;

Q jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R) és R₂ jelentése hidrogénatom, (b) általános képletű csoport, ahol R, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom, (c) általános képletű csoport, ahol R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom, (e) általános képletű csoport, ahol Z jelentése -O-, R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R₂jelentése halogénatom, vagy (g) általános képletű csoport, ahol R₂ jelentése hidrogénatom.

Az (I) általános képletben az oktahidro- 2,6-metano-2H-kinolizin gyűrű (a továbbiakban metano-hidat tartalmazó kinolizinil gyűrű) 8-as helyét és az NHC(O)Q csoportot összekötő hullámos vonal azt jelzi, hogy a kötés endo(transz) vagy exo(cisz) konfigurációjú lehet. (A hullámos vonal helyén egyenes vonal endo konfigurációt, szaggatott vonal exo konfigurációt jelent.) Azokban az esetekben, amikor A jelentése =(H)(OH) csoport, a molekulában kiraütás jön létre, ekkor d- vagy 1-izomerek, valamint ezek racém keverékei létezhetnek. A hidrátok esetében A jelentése =(OH)(OH) csoport. Azokban az esetekben, amikor A jelentése (ö) általános képletű csoport, ez a csoport 5vagy 6-tagú gyűrű lehet, amely leírható az -O(CH₂)_nO-, -O(CH₂)_nS-, S(CH₂)_nS- képletekkel; a kén és/vagy oxigénatom terminális kötései a kinolizincsoport 3-as helyén kapcsolódnak.

Az általános képletekben az 1—4 szénatomos alkilcsoportok telített 1-4 szénatomos alifás egyenes vagy elágazó láncú csoportok, így például metil-, etil-, propil-. izopropil-, n-butil-. izobutil-csoportok lehetnek. A halogénatom kifejezés fluor-, klór- vagy brómatomot jelent. Az (a)—(c), (e) és (g) általános képletek esetében hacsak más jelölés nincs, az R₂ szubsztituens a csoport tetszőleges helyén kapcsolódhat a szaggatott vonallal áthúzott vegyértékvonal pedig az általános képletek esetében azt a kötést jelenti, amellyel a Q csoport a 8-as helyen lévő amidfunkciós csoport szénatomjához kapcsolódik. Q = (e) csoport esetében az R, szubsztituensek a 3,2,3,3; vagy 2,2 helyen, előnyösen a 3,3 helyen kapcsolódhatnak.

A Q helyén (b), (c) vagy (e) csoportokat tartalmazó (I) képletű vegyületek előnyösen alkalmazhatók.

A gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók megfelelő szervetlen savak, így például sósav, hidrogén-bromid, salétromsav, kénsav vagy foszforsavak; illetőleg szerves savak, így szerves karbonsavak, például ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, hidroximaleinsav, almasav, borkősav, citromsav, szalicilsav, 2-acetil-oxi-benzoesav, nikotinsav vagy izonikotinsav; vagy szerves szulfonsavak, például metánszulfonsav, etánszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, 4-toluolszulfonsav vagy 2-naftalin-szulfonsav sói lehetnek. Kvaterner ammónium sókat alkil-halogenidekkel, így metil-kloriddal, metil-bromiddal, metil-jodiddal vagy etilbromiddal; vagy szulfátészterekkel, így 4-toluolszulfonsav-metil-észterekkel vagy 2-naftalinszulfonsavmetil-észterrel képezhetünk.

A találmány szerinti eljárás során az (I) általános képletű vegyületeket valamely (6) általános képletű diamin - ahol A’ jelentése =H₂, -X-fCH₂)2-Y- vagy -X-(CH₂)₃-Y csoport, ahol X és Y jelentése oxigénatom vagy kénatom - vagy annak valamilyen reakcióképes származéka és valamilyen QCOOH általános képletű sav - ahol Q jelentése a fenti - reakcióképes származéka reagáltatásával állíthatjuk elő. A sav reakcióképes származéka lehet egy megfelelő savklorid, vagy bromid, egy triklór-metil-észter, egy vegyes anhidrid, vagy karbonsav-imidazol, amelyet a megfelelő savhalogenid és Ν,Ν-karbonil-diimidazol, vagy bármilyen hasonló savszármazék és valamilyen primer amin reakciójával állíthatunk elő.

Ezt követően a kapott, A jelentésében =H₂-t vagy (ö) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületeket megfelelő átalakítási reakciókkal A egyéb jelentéseit tartalmazó vegyületekké alakítjuk.

A kiindulási (6) általános képletű di-aminokat többlépéses eljárással a 4 906 755 sz. USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett (2) képletű hexahidro-8-hidroxi2,6-metano-2H-kinolizin-3(4H)-on-ból kiindulva állíthatunk elő. Az olyan (6) általános képletű di-amin vegyületek esetében, ahol A’ jelentése -O(CH₂)₂Ovagy -O(CH₂)₃O-csoport, a 3(4H)on csoportot védjük mint egy etilén- vagy propilénglikolt, etilén-glikolos vagy 1,3-propándiolos reakcióval, amelyet valamilyen megfelelő sav, így p-toluolszulfonsav jelenlétében, egy szénhidrogén oldószerben, így benzolban vagy toluolban hajtunk végre, a víz eltávolítására alkalmas DeanStark berendezésben. A 8-hidroxi-védőcsoportot ezután keto-csoporttá oxidáljuk, a (4) általános képletű vegyület keletkezése közben, oxalil-klorid és dimetil2

HU 212 735 Β szulfoxid alkalmazásával, majd Swern reakcióban a 8-keto-csoportot oximmá alakítjuk,' az (5) általános képletű vegyület keletkezése közben. Ezt a reakciót hidroxilamin-hidrokloriddal hajtjuk végre. Az oximino-csoportot alumínium-hidrid tetrahidrofurános oldatával (amelyet lítium-alumínium-hidrid és koncentrált kénsav reakciójával nyerünk) redukálva megkapjuk a kívánt (6) általános képletű di-amino-származékot, amelyben a 8-amino-csoport endo(transz) konfigurációjú. Az oximino-csoportot naszcensz hidrogénnel (amelyet nátriumnak amilalkoholban való oldásával nyerünk) redukálva olyan (6) általános képletű vegyületet kapunk, ahol a 8-amino-csoport exo (cisz) konfigurációjú.

Etilénglikol vagy 1,3-propándiol helyett 2-hidroxietán-tiolt vagy 3-hidroxi-propán-tiolt alkalmazva, az előbbi eljárással olyan di-amin epimerkeveréket kapunk, ahol A’ jelentése -O(CH₂)₂S- és -O(CH₂)₃S-, megfelelőleg. Etilénglikol vagy 1,3-propándiol helyett etilén-1,2-ditiolt vagy propiléndiol helyett etilén-1,2ditiolt vagy propilén-1,3-ditioll alkalmazva, a fenti eljárással olyan di-amin epimerkeveréket kapunk, ahol A’ jelentése -S(CH₂)₂S- és -S(CH₂)₃S- Ezeket a ditánokat olyan di-amin epimerkeverékké redukálhatjuk, ahol A’ jelentése =H₂. Ezt a redukciót hidrazin és Raney nikkel segítségével, valamilyen rövidszénláncú alkanol oldószerben, így 2-propanolban hajthatjuk végre, emellett (60°-100 °C) hőmérsékleten.

Az olyan (7) általános képletű amid-származékokat, ahol A’ jelentése -X(CH₂)₂Y- vagy -X(CH₂)₃Y csoport és X és Y oxigénatomot vagy kénatomot jelent, különféle ismert eljárásokkal alakíthatjuk át más, a találmány oltalmi körébe eső áthidalt származékokká. így például a ditioketált, vagyis ahol A’ jelentése -S(CH₂)₂S- vagy -S(CH₂)₃S-csoport, a fent ismertetett módon olyan amidokká redukálhatjuk, ahol A’ jelentése H₂. A ketálokat, vagyis azokat a vegyületeket, ahol A’jelentése -O(CH₂)₂O- vagy -O(CH₂)₃O-csoport, vizes savas hidrolízissel olyan vegyületekké alakíthatjuk, ahol A’ jelentése =O csoport. A vizes savas hidrolízist például 2M sósavval, 40°-100 ’C hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az 1,3oxatiolánokat, vagyis ahol A’ jelentése -O(CH₂)₂Svagy -0(CH₂)₃S-csoport, az olyan amidokká alakíthatjuk, ahol A” jelentése =0 csoport. Ezt a reakciót higany(II)kloriddal, acetonitrilben vagy valamilyen rövidszénláncú alkoholban, 10 C és 40 ’C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A keto csoportot tovább alakíthatjuk alkohol-csoporttá [(9) általános képletű vegyület] alkálifém-borohidriddel valamilyen rövidszénláncú alkoholban végzett redukcióval; valamilyen olyan vegyületekkké alakíthatjuk, ahol A’” jelentése hidroxi-imino (=N0H) csoport: a redukciókat hidroxil-amin-hidrokloridokkal hajthatjuk végre. Ezeknek az átalakítási reakcióknak némely terméket sztereo- vagy geometriai izomerek keverékei, amelyeket ismert módszerekkel tiszta izomerekké választhatunk szét.

Az előzőekben ismertetett reakciókat az A reakcióvázlat ismerteti:

A reakcióvázlat

Swern (2)-► (3)-► (4)-► (5)-►

Q-C(O)C1 (6)-► (7)-► (8)-► (9) ahol

A’ jelentése =H₂, -X-(CH₂)₂-Y vagy -X-(CH₂)₃-Y csoport ahol X és Y jelentése az előzőekben Q jelentésénél megadott és A” jelentése oxigénatom vagy H₂, és A’” jelentése =(OH)(H), =NOH vagy =(OH)(OH) csoport.

Az alább következő példák a találmány oltalmi körébe eső vegyületek előállítását szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.

1. példa transz-Oktahidro-spirol 1,3-dioxolán-2,3 ’-[2 ’,6’Jmetano-2 Ή-kinolizin ]-8 ’-ol

10,88 g (0,05 mól) hexahidro-8-hidroxi-[2,6]-metano-2H-kinolizin-3(4H)-on hidrokloridot minimális mennyiségű vízben oldva telített vizes kálium-karbonát oldat hozzáadásával erőteljesen meglúgosítjuk és a szabad bázist tetrahidrofurános extrakcióval izolájuk. A magnézium-szulfát felett szárított extraktum bepárlásával 9,05 g szabad bázist kapunk. 9,05 g szabad bázis 200 ml benzolban készült oldatát 3,41 g (1,1 ekv.) etilén-glikollal és 5,81 g (1,2 kv.) metánszulfonsavval kezeljük és az elegyet keverés közben 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, Dean-Stark apparátusban. A kapott krémszerű szilárd anyagot szűrjük, minimális mennyiségű vízben oldjuk és a kapott oldatot feleslegben vett telített kálium-karbonát oldattal erőteljesen meglúgosítjuk. Tetrahidrofurános extrakció és a magnézium-szulfát felett megszárított extraktum bepárlása után 10,69 g cím szerinti vegyületei kapunk.

Termelés: 95%.

2. példa

Oktahidro-Spiro[ J,3-dioxolárt-2,3’-[2 ’,6’ J-metano2 Ή-kinolizin ]-8’-on

3,58 g (1,2 ekv.) dimetil-szulfoxid 20 ml metilénkloridban készült oldatát lassan hozzáadjuk 5,33 g (1,1 ekv.) oxalil-klorid 100 ml metilén-kloridban készült oldatához -70 ’C-on keverés közben, nitrogén atmoszférában. Az elegyet további 10 percig keverjük, majd 8,59 g (1 ekv.) transz-oktahidro-spiro[l,3-dioxolán2,3’-[2’,6']-metano-2’H-kinolizin]-8’-ol 100 ml metilén-kloridban készült szuszpenziójával kezeljük. -70 ’C-on. 15 percig tartó keverés után 26,5 ml (5 ekv.) trietil-amint adunk az elegyhez lassan és az elegyet 1 éjszakán át tartó keverés közben hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Ezt követően 10 ml kálium-karbonátot adunk az elegyhez, az elkülönített szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk. Ilyen módon barnás narancsszínű szilárd anyagot kapunk, amely valamennyi dietil-szulfoxiddal szenynyezetl. A kapott szilárd anyagot etil-acetátban újra feloldjuk, az oldatot csontszénnel derítjük és bepárol3

HU 212 735 Β juk: ekkor 7,06 g (83%) cím szerinti vegyületet kapunk, narancsszínű-barnás szilárd anyag formájában.

3. példa

Oktahidro-spim[],3-dioxolán-2,3'-[2 ’,6’]-metano2 ’H-kinolizin ]-8’-on-oxim

4.45 g (0,02 mól) 2. példa cím szerinti vegyület 100 ml vízben készült oldatához keverés közben 1,66 g (0,024 mól) hidroxilamin-hidroklorid 20 ml vízben készült oldatát adjuk. A keverést 2 óra hosszat folytatjuk, miközben egy csapadék képződik. Az elegyet koncentráljuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgosítjuk és tetrahidrofuránnal extraháljuk. Valamennyi szilárd anyag oldhatatlan marad, ezt (0,85 g) kiszűrjük. A megszárított szerves extraktumokat bepároljuk és az egyesített szilárd anyagot etanol/metanol elegyből átkristályosítjuk. Ilyen módon 3,6 g (76%) cím szerinti vegyületet kapunk.

4. példa transz-Oktahidro-spiro[ J ,3-dioxolán-2,3 ’-[2 ',6 ']metano-2 ’H-kinolizin ]-8’-amin

4,04 g (0,041 mól) koncentrált kénsav vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk lassan 3,17 g (0,083 mól) lítium-alumínium-hidrid tetrahidrofurános szuszpenziójához -10 °C-on, nitrogén atmoszférában. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük és a hőmérsékletet hagyjuk szobahőfokra felmelegedni. Végül 4,97 g (0,021 mól) finoman porított 3. példa cím szerinti vegyületet, majd 70 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk az elegyhez, és keverés közben 40 °C-on tartjuk 3 óra hosszat. Miután 1 éjszakán át szobahőmérsékleten tartottuk, az elegyet keverés közben 10 ’C-ra hűtjük és 7 ml víz 7 ml tetrahidrofurános oldatával kezeljük. Az elegyet 30 °C-on 1 óra hosszat keverjük, szűrjük és a csapadékot tetrahidrofuránnal mossuk. A magnéziumszulfát felett szárított szűrletet bepároljuk, ilyen módon 3,56 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos anyag formájában. A szürkés csapadékot vizes káliumhidroxiddal erőteljesen meglúgosítjuk és az elegyet tetrahidrofurános dekantálással extraháljuk. A megszárított extraktumot bepárolva további 0,58 g fehér szilárd anyagot kapunk. Összes termelés: 4,14 g (88%).

5. példa

Indazol-3-karbonsav

19,1 g (0,19 mól) koncentrált kénsav 200 ml vízben készült oldatát, amelyet egy 2 literes lombikban készítünk, 0 ’C-ra hűtjük. 14,7 g (0,1 mól) izatint adunk 4,1 g (0,105 mól) nátrium-hidroxid 65 ml vízben készült oldatához, 50 ’C-on és a sötétvörös oldatot 0 ’C-ra hűtjük. 6,9 g (0,1 mól) nátrium-nitrit 235 ml vízben készült oldatát adjuk hozzá 0 ’C-on és az egész elegyet hozzáadjuk a kénsavoldathoz, erőteljes keverés közben, 5 perc alatt. A hőmérsékletet nem hagyjuk 4 ’C fölé emelkedni (jég hozzáadásával szabályozzuk). A sárgásbarna habos elegyet továbbá 15 percig keverjük, majd 54 g (0,24 mól) ón(II)klorid hidrát 85 ml koncentrált sósavban készült oldatához adjuk 0 ’C-on. Az elegyet 1 órán át keverjük és a nyers terméket szűrjük.

Az anyagot átkristályosítjuk, a következő módon, a szilárd anyagnak körülbelül felét egy 1 literes lombikba helyezzük és kb. 500 ml vizet adunk hozzá. Az oldatot forrásig melegítjük, majd forrón leszűrjük, ilyen módon sötét sárgásbarna csapadékot és narancsos-sárgás oldatot kapunk. Az oldatot hagyjuk lehűlni 1 éjszakán át. Az átkristályosító oldatot szűrjük, így sárga szilárd anyagot és halványsárga szűrletet kapunk. A szilárd anyagot szárítókemencébe tesszük. Az eljárást a szilárd anyag másik felével is megismételjük és a két anyalúgot összeöntjük, valamint egyesítjük a szilárd anyagokat is. A kapott sötét sárgásbarna szilárd anyagot 150 ml vízből átkristályosítjuk, kiszűrjük és a megmaradt oldatot hagyjuk kikristályosodni. Ugyanúgy kezeljük, ahogy a fentiekben leírtuk. Az összeöntött anyalúgot 1/3 térfogatra bekoncentráljuk és ezt az oldatot hagyjuk kikristályosodni. Az így kapott szilárd anyagot a maradékhoz adjuk. Szárítás után 7,27 g sárga színű szilárd port kapunk, melynek olvadáspontja 263264 ’C.

6. példa ]-Metil-indazol-3-karbonsav-metilészter

5,67 g (0,035 mól) indazol-3-karbonsav, 10,43 g (0,073 mól) metil-jodid, 10,16 g (0,073 mól) káliumkarbonát és 100 ml dimetil-formamid keverékét 50 ’Con egy éjszakán át keverjük. A kapott narancsszínű oldatot szűrjük, bepároljuk és a maradékot etil-acetát/víz elegyében feloldjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk, ilyen módon 6,63 g vörösesbarna olajat kapunk, amely főként 1- és 2-metil-indazol karbonsav-metilészter keverékéből áll. Ezeket szilikagéles gyors kromatográfiával elválasztjuk (eluens: hexán/etil-acetát 70-30 arányú elegye). Ilyen módon 3,12 g (47%) l-metil-indazol-3-karbonsav-metilésztert kapunk sárga szilárd anyag formájában. 1,62 g (24%) 2-metil-indazol-3-karbonsav metilészter, mint sárga olaj mellett. A sárga olaj lassan átkristályosodik.

7. 1 -Metil-indazol-3-karbonsav

3,1 g (0,016 mól) l-metil-indazol-3-karbonsav-metilészter 0,78 g (0,02 mól) nátrium-hidroxid 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatával együtt 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldatot bepároljuk és a kapott sárga maradékot újra feloldjuk vízben. Metánszulfonsavas megsavanyítás után 2,19 g l-metil-indazol-3-karbonsav válik ki, csapadék formájában. A vizes savas oldat éter/metilén-klorid elegyével való extrakciójával újabb, 0,3 g fenti anyagot kapunk.

Összes termelés: 2,49 (87%).

8. példa ] -Metil-indazol-3-karbonil-klorid

0,068 g (3,86 mól) l-metil-indazol-3-karbonsav 50 ml vízmentes éterben készült szuszpenzióját 0,28 ml (3,84 mól) tionil-kloriddal és néhány csepp dimetil-formamiddal kezeljük. 1 óra hosszat tartó keverés után a szilárd anyag feloldódik. Az oldószert ezt követően elpárologtatjuk, ilyen módon 0,75 g (100%) 1-metil-indazol-3-karbonil-kloridot kapunk, sárga szilárd anyag formájában.

HU 212 735 Β

9. példa

N-[transz-Oktahidro-spiro[ 1 ,3-dioxolán-2,3 '[2 ”,6 ”]-metano-2 H-kinolizin ]-8 -il ]-]-metil-lHindazol-3-karboxamid

0,747 g (3,84 mól) 1-metil-lH-indazol-3-karbonilklorid, 0,86 g (3,84 mól) transz-oktahidro-spiro[l,3dioxolán-2,3’-[2’,6’]-metano-2’H-kinolizin]-8’-amin és 25 ml acetonitril keveréket keverés közben 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezt követően 0,11 g (1 ekv.) lítium-karbidot adunk az elegyhez bázisként és az elegyet még további 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a kapott barna szilárd maradékot vízben szuszpendáljuk, majd vizes kálium-karbonát oldattal kezeljük. Az így kapott barna olajat etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat vízzel mossuk, majd bepároljuk: így 1,04 g (71%) sárga olajat kapunk, amely kristályosodik. Ezt a szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítva megkapjuk a tiszta indazol-karboxamidot.

10. példa

N-[transz-Oktahidro-3-oxo-[2,6}-metano-2H-kinolizin-8-il]-l-metil-indazol-3-karboxamid-metánszulfonát

0,97 g (2,54 mól) 9. példa cím szerinti vegyületet IN sósavban feloldva 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, mialatt egy csapadék válik ki. Az elegyet kálium-karbonát oldat hozzáadásával meglúgosítjuk és a terméket etil-acetátos extrahálással izoláljuk. A megszárított etil-acetátos extraktumok bepárlásával 0,56 g szilárd anyagot kapunk, amelyek 0,16 g metánszulfonsav 20 ml vízben készüli oldatában feloldunk. A szűrt oldat bepárlásával szilárd anyagot kapunk, amelyet izopropanolból átkristályosítva megkapjuk a cím szerinti vegyületet, félhidrát formájában.

Elemanalízis számított: C, 54,16; H,6,14; N, 12,63;

mért: C, 54,18; H. 6,33; N. 12,36%.

U.V. (víz) <max 302 231,1 205 ε9870 sh 13 880 30 948.

11. példa

N-[transz-(Oktahidro-3-hidroxi-[2,6]-metano-2Hkinolizin]-8-il)-l-metil-1 H-indazol-3-karboxamidmetánszulfonát

252 (0,58 mól) 10. példa cím szerinti vegyület kevés vízben készült oldatát vizes kálium-karbonát oldatai meglúgosítjuk és a kapott 131 mg bázist etil-acetátos extrakcióval izoláljuk. Ezt követően 117 mg (5. ekv.) nátrium-bórhidridet adunk a bázis 5 ml etanolban készült oldatához és az elegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezután 250 metánszulfonsavat adunk hozzá, az oldatot bepároljuk és a maradékot kevés vízben feloldjuk. Ezután az oldatot vizes káliumkarbonát oldattal meglúgosítjuk és etil-acetátos extrahálás után 165 mg cím szerinti vegyületet kapunk, szabad bázis formájában. Ezt 47 mg metánszulfonsav és 1 ml víz elegyében feloldjuk, az oldatot bepároljuk és a kapott olajat izopropanolból átkristályosítjuk.

Ilyen módon megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet 10-kámforszulfonsavval enantiomerekre választjuk szét.

12. példa transz-Oktahidro-spirol 1,3-tioxolán-2,3’-[2 ’,6’Jmetano-2H-kinolizin]-8 ’-ol

9,8 g transz-hexahidro-8-hidroxi-[2,6]-metano-2Hkinolizin-3(4H)-on, 5,88 g metánszulfonsav 4,35 g 2merkapto-etanol és 200 ml benzol keveréket 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt egy DeanStark berendezésben, amelyből ez idő alatt 1,4 ml vizet távolítunk el.

A kapott szilárd anyagot kiszűrjük a lehűtött oldatból, vízben feloldjuk és az oldatot telített nátrium-karbonát oldattal meglúgosítjuk. Ezt követően etil-acetát/tetrahidrofurán 1:1 arányú elegyével való extrakció, majd az extraktum szárítás utáni bepárlása után 10,4 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában, melynek olvadáspontja 194 °C. A „tioxolán” elnevezés itt és később olyan (ö) általános képletű csoportot jelent, ahol X jelentése oxigénatom, Y jelentése kénatom és n = 2.

13. példa

Oktahidro-spirol 1,3-tioxolán-2,3'-[2 ’,6 ’]-metano2 ’H-kinolizin )-8'-on

4,07 g dimetil-szulfoxid 20 ml metilén-kloridban készült oldatát lassan hozzáadjuk 6,06 g oxalil-klorid 100 ml metilén-kloridban készült oldatához, -70 ’Con, nitrogén atmoszférában. Az elegyet további 10 percig keverjük, majd 10,47 g 12. példa cím szerinti vegyület 100 ml metilén-kloridban készült szuszpenziójával kezeljük. Ezután az elegyet -70 °C-on 15 percig keverjük, 30,2 ml trietil-amint adunk hozzá és a kevert elegyet 1 éjszakán át hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Ezt követően 30 ml vizet és 10 ml telített vizes kálium-karbonát oldatot adunk az elegyhez és az elkülönített szerves fázist magnézium-szulfát és állati eredetű csontszén felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk, eluensként etil-acetát/etanol 4:1 arányú elegyét alkalmazva. Ilyen módon megkapjuk a tiszta cím szerinti vegyületet.

14. példa

Oktahidro-spirol l,3-tioxolán-2,3 ’-[2 ’,6’]-metano2 Ή-kinolizin ]-8’-on-oxim

4,5 g 13. példa cím szerinti vegyület 100 ml vízben készült oldatát 1,56 g hidroxilamin-hidroklorid 20 ml vízben készült oldatával együtt 1 éjszakán ál keverjük, szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet koncentráljuk, telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal meglúgosítjuk, majd tetrahidrofuránnal extraháljuk. A szilárd anyag egy része oldhatatlan marad, ezt kiszűrjük. A megszárított szerves extraktumokat bepároljuk és az egyesített szilárd anyagot etanol/metanol elegyéből átkristályosítjuk.

Termelés: 4,52 g cím szerinti vegyület.

HU 212 735 Β

75. példa transz-Oktahidro-spirol 1,3-tioxolán-2,3 ’-[2',6 metano-2 Ή-kinolizin ]-8’-amin

3,50 g koncentrált kénsav vízmentes tetrahidrofuránban készült oldatát lassan, keverés közben 2,72 g lítiumalumínium-hidrid tetrahidrofurános szuszpenziójához adjuk -10 C-on nitrogén atmoszférában. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük és a hőmérsékletet hagyjuk szobahőfokra felmelegedni. Ezután 4,52 g finomra porított 14. példa cím szerinti vegyületet adunk hozzá, majd 70 ml vízmentes tetrahidrofuránt és az elegyet 40°-on 3 óra hosszat keverjük. Egy éjszakán át, szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az elegyet keverés közben 10 C-ra hűtjük és 7 ml víz + 7 ml tetrahidrofurán elegyével kezeljük. Ezt követően a reakcióelegyet még 1 órán át keverjük 30 °C hőmérsékleten, majd leszűijük és a csapadékot tetrahidrofuránnal mossuk. A magnézium-szulfát felett szárított szűrletet bepárolva 3,56 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályos szilárd anyag formájában. A szürkés csapadékot vizes kálium-hidroxid oldattal erősen meglúgosítjuk és tetrahidrofuránnal dekantálva extraháljuk. A száraz extraktum bepárlásával még további 0,58 g fehér szilárd anyagot kapunk.

Összes termelés: 3,7 g (88%).

16. példa

N-j transz-Oktahidro-spirol 1,3-dioxolán-2,3‘/2\6’J-metano-2 'H-kinolizin]-8”-il]-2,3-dihidro3,3-dimetil-lH-indol-l-karboxamid g 2,3-dihidro-3,3-dimetil-lH-indol és 1,4 g trietilamin 10 ml metilén-kloridban készült oldatát 1,64 ml klór-hangyasav-triklórmetil-észter metilén-kloridos oldatához adjuk 0 C-on, keverés közben. Az elegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 10 ml vízzel és ezt követően 2 N sósavval mossuk. A megszárított szerves fázis bepárlásával 2,58 g olajat kapunk.

A fenti olaj 0,64 g-ját és 0.5 g 15. példa cím szerinti vegyületet 25 ml toluolban összekeverünk, 1 éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A 0,76 g szilárd anyagot kiszűrjük, tetrahidrofurán és telített vizes kálium-karbonát oldat között megosztjuk, majd a szerves fázist elkülönítjük és szárítjuk. A szerves fázist bepárolva szilárd maradékot kapunk, amelyet szilikagéles kromatográfiával tisztítunk, eluensként 8:2 arányú metilén-klorid/metanol elegyet alkalmazva. Ilyen módon megkapjuk a cím szerinti vegyületet kristályos szilárd anyag formájában.

Olvadáspont: 107-108 °C.

17. példa

N-[transz-Oktahidro-spiro(l,3-dioxolán-2,3'[2 ’,6’l-metano-2'H-kinolizin)-8’-il}-5-klór-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofurán-karboxamid-hidroklorid

3,6 g oktahidro-spiro(l,3-dioxolán-2,3’-[2’,6’]-metano-2’H-kinolizin)-8’-amin, 4 g 5-klór-2,3-dihidrobenzofurán-7-karbonsav-klorid és 70 ml toluol keverékét keverés közben egy éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Hűtés után 6,61 g cím szerinti vegyületet szűrünk ki.

Elemanalízis

számított:	C, 58,85;	H, 6,44;	N, 5,97;
mért:	C, 58,81;	H, 6,51;	N, 5,99%
U. V. (víz)
^max	316,8	232,3	216,1
ε	4295	13 465	29 690.

18. példa

N-[transz-Oktahidro-3-oxo-l2,6]-metano-2H-kinolizin-8-il]-5-klór-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofurán-karboxamid g 17. példa cím szerinti vegyület 200 ml 2N sósavban készült oldatát keverés közben egy éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük. A keletkezett kristályos anyagot kiszűrjük és megszárítjuk, így megkapjuk a cím szerinti vegyületet hidroklorid formájában. A só vizes oldatát telített vizes káliumkarbonát oldat hozzáadásával meglúgosítjuk és a kapott elegyet etil-acetát/tetrahidrofurán 1:1 arányú elegyével extraháljuk, s az oldószer elpárologtatása után kapjuk a bázist.

19. példa

N-[ transz-Oktahidro-3-hidroxi-[ 2,6 ]-metano- 2Hkinolizin-8-il]-5-klór-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7benzofurán-karboxamid-metánszulfonát

0,35 g 18. példa cím szerinti vegyület, 0,17 g nátrium-bór-hidrid és 15 ml etanol keverékét egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az etanolt elpárologtatjuk. A maradék vizes oldatát 2N sósav hozzáadásával pH = 1 értékig savanyítjuk és a savas oldatot telített vizes kálium-karbonát oldat hozzáadásával meglúgosítjuk. Etil-acetát/tetrahidrofurán 1.1 arányú elegyével extrahálunk, majd a megszárított extraktumot bepároljuk: ilyen módon megkapjuk a bázis vegyületet, amely 1 ekvivalens etanólos metánszulfonsavval kezelünk, s így megkapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet borkősavval választunk szét enantiomerekre.

20. példa

1-Benzotriazol-karbonsav-triklór-metil-észter g benzotriazol, 11,22 g tri-foszgén, 1 g csontszén és vízmentes toluol keverékét egy éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd leszűrjük. A szűrlet bepárlása után olajos szilárd anyagot kapunk, amelyet hexán és éter 1:1 arányú elegyében szuszpendálunk. Szűrés és a szűrlet bepárlása után megkapjuk a cím szerinti vegyületet olaj formájában.

21. példa

N-[transz-Oktahidro-spiro( l,3-tioxalán-2,3’[2 ’,6' ]-metano-2 ’H-kinolizin)-8'-il]-l-benzotriazol-karboxamid

0,5 g 20. példa cím szerinti vegyület, 0,43 g transzoktahidro-spiro(l,3-tioxolán-2,3’-[2,6]-metano-2’Hkinolizin)-8-amin és 30 ml toluol keverékét 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük. Ezt követően étert adunk az elegyhez és a szilárd anyagot kiszűrjük, majd vízben oldjuk, etil-acetáttal

HU 212 735 Β extraháljuk és telített vizes kálium-karbonát oldattal meglúgosítjuk. Ezt az elegyet tetrahidrofuránnal extraháljuk és a koncentrált szerves fázist szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/metanol 9:1 arányú elegyét alkalmazva. Ilyen módon megkapjuk a cím szerinti vegyületet (0,3 g) fehér szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 152 °C.

22. példa

N-[ transz-Oktahidro-[2,6 ]-metano-2H-kinolizin-8il]-1 -metil-1 H-indazol-3-karboxamid-metánszulfonát (10) g N-[transz-oktahidro-3-oxo-[2,6]-metano-2H-kinolizin-8-il ] -1 -metil-1 H-indazol-3-karboxamid-metánszulfonát minimális mennyiségű vízzel alkotott oldatát vizes kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és a bázist etilacetáttal izoláljuk. A bázisos oldatot 50 ml vízmentes nitro-etánban 2,8 ml hidrofluor-bórsavnak 54%-os dietiléteres oldatával és 7 ml 1,3-ditiopropánnal kezeljük. Szobahőmérsékleten egy éjszakán át tartó kezelés után az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot további vizes kálium-karbonáttal meglúgosítjuk. Etil-acetátos extrakció, majd MgSO₄-on történő szárítás után 2,72 g N-[transzoktahidro-spiro( 1,3-ditioIán-2,3’-[2,6]-metano-2H-kinolizin)-8”-il)-lH-indazol-3-karboxamidot (T. L. C. 20% etanol, 80% etil-acetát, R_f 0,3) kapunk.

2,72 f spiroditiolán izopropanollal képzett oldatához 0,7 g Raney nikkel (izopropanollal háromszor mosott) adunk, majd a kevert és visszafolyató hűtővel ellátott forrásban lévő oldathoz 5 ml hidrazin-hidrátot adunk olyan mennyiségekben, hogy 20 percen át a refluxálás egyenletes mértékű legyen. A kevert elegyet egy további órán át refluxáljuk, forrón szűrjük és a nikkel katalizátort metanollal többször mossuk. Az egyesített szűrletekből az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot etanolban lévő egy ekvivalensnyi metánszulfonsavval kezeljük és így a címbeli vegyületet kapjuk fehér kristályos szilárd anyagként.

Elemanalízis számított: C, 57,12; H, 6,71; N, 13,32%;

mért: C, 57,20; H, 6,85; N, 13,44%.

UV (vízben)

302,1 285,5 219,8 205,1 ε 12 080 sh 7840 sh 20 845 40 110.

23. példa

N-[ transz-Oktahidm-3-oxo-[2,6]-metano-2H-kinolizin-8-il]-) H-indazol-3-karboxamid-metánszulfonát-szeszkvihidrát (11)

0,46 g lH-indol-3-karbonilklorid, 0,49 g transz-oktahidro-spiro-(l,3-dioxolán-2,3’-[2,6]-metano-2Hkinolizin-8’-amin és 20 ml metilén-klorid elegyét egy éjszakán át keverjük, majd beleöntjük 7 ml kálium-karbonát telített vizes oldatába, szárítás (MgSO₄) és a metilén-klorid elpárologtatása után visszamaradó anyag a transz-oktahidro-spiro-[l’,3’-dioxolán-2’,3”[2’,6’]-metano-2”H-kinolizin-8”-il]-lH-indol-3-karboxamid.

0,5 g metánszulfonsavnak 5 ml vízzel készített oldatát hozzáadjuk és a kevert elegyet egy éjszakán át refluxáljuk. A hűtött oldatot 10 ml etil-acetáttal extraháljuk, a vizes oldatot telített vizes kálium-karbonát hozzáadással meglúgosítjuk és a bázist 4 x 20 ml metilén-kloridos extrakcióval izoláljuk. A szárított (MgSO₄) extraktumokból az oldószert elpárologtatjuk, a maradékhoz egy ekvivalens metánszulfonsavat adunk és így megkapjuk a címbeli vegyületet (kristályosítás etanolból).

Elemanalízis a C^H^NfC^CHfSOfK x 1,5H₂O képletre számított: C, 53,80; H, 6,32; N, 9,41% mért: C, 53,79; H, 6,23; N, 9,50%

U. V. (vízben)

282,8 247,5 227,6 212,2 ε 10 363 10 275 sh 13 641 37 173.

24. példa

N-[transz-Oktahidro-3-hidroxi-(2,6]-metano-2Hkinolizin-8-il]-IH-indol-3-karboxamid-metánszulfonát(12)

360 mg N-[transz-oktahidro-3-oxo-[2,6]-metano2H-ki nolizin-8-i 1 ]-1 H-indol-3-karboxamid-metánszulfonát-szeszkvihidrátnak minimális vízzel készített oldatát vizes kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és a bázist (260 mg) etil-acetátos extrakcióval izoláljuk. A bázisnak 20 ml etanollal készített oldatához 152 mg nátrium-bórhidridet adunk és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Az elegyet a 22. példában leírtai szerint feldolgozva 170 mg N-[transzoktahidro-3-hidroxi-[2,6]-metano-2H-kinolizin-8-il]lH-indol-3-karboxamidot kapunk. 50,4 mg metánszulfonsav etanolos oldatának hozzáadásával a címbeli vegyületet kapjuk kristályos anyagként.

Elemanalízis a C^H^NfC^CHjSOjH képletre

számított:	C, 56,99;	H, 6,46;	N, 9,97%
mért: U. V. (vízben)	C, 56,60; I	H, 6,57;	N, 10,12%
'hnax	279,8	247,8	212
ε	10 730	10 560	35 580

25. példa

N-[Z-transz-Oktahidro-3-(hidroxi-imino)-[2,6J-metano-2H-kinolizin-8-il J-Ι-metil-1 H-indazol-3-karboxamid (13) g N-[transz-oktahidro-3-oxo-[2,6]-metano-2H-kinolizin-8-il]-l-metil-lH-indazol-3-karboxamid-metánszulfonát-demihidrátnak 20 ml vízzel készített oldatát 0,58 g hidroxilamin-hidrokloriddal és 0,55 g piridinnel kezeljük és az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot vizes kálium-bikarbonát hozzáadásával meglúgosítjuk és a szerves bázist (2,2 g) metilén-kloridos extrakcióval izoláljuk. A bázikus oximok elegyét oszlopkromatográfiás módszerrel szilikagél oszlopon, metanol/metilén-klorid eluens alkalmazásával elkülönítjük.

Az első eluátum tartalmazza a címbeli vegyületet (540 g) (R_f 0,25) és a következő eluátum az E izomert (570 g) (R_f 0,60).

Elemanalízis a Z izomer-re számított: C, 64,56; H, 6,56; N, 19,82% mért: C, 64,32; H, 6,41; N, 19,95%

HU 212 735 Β

U. V. (etanolban)

301,9 280,2 220,2 205,0 ε 10 785 sh 5925 sh 23 870 41 010

Elemanalízis az E izomer-re számított: C, 64,56; H, 6,56; N, 19,82% mért: C, 64,54; H, 6,62; N, 20,12%

U. V. (etanolban) λ^_χ 301,9 280,9 219,8 207,5 ε 10 815 sh 5980 sh 24 365 41 020.

A találmány oltalmi körébe eső vegyületek blokkolják az 5-hidroxi-triptamin (5HT) érzékelő M receptorokat az afferend érzékelő neuronokon, másnéven blokkolják az 5HT₃ receptorokat. A vegyületek affinitását az 5HT szemben J. R. Fozard és társai [Eur. J. Pharmacol. 59, 159-210 (1979)] módszere szerint, izolált nyúlszívben, a pA₂ értékek meghatározásával mérhetjük. A vegyületek 5HT elleni aktivitását in vivő Paintal A. S. [Physiol. Rév. 53, 159-227 (1973)] és J. R. Fozard [Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 326, 36-44 (1984)] módszere szerint, a Von Bezold-Jarisch reflex mérésével mérhetjük, amelyet pakányokban, 5HT intravénás beadásával váltunk ki.

A találmány szerinti vegyületek 5HT₃ receptor blokkoló tulajdonságaik alapján az előzőekben felsorolt betegségek kezelésére használhatók; a hatásos dózis parenterálisan 0,01-10 mg/testsúlykg, az előnyös hatású vegyületek esetében 0,01—0,1 mg/testsúlykg, enteriálisan pedig 0,25-1 mg/testsúlykg. Az alábbiakban felsorolunk néhány olyan kifejezést, amelyek olyan betegségi állapotokat jellemeznek, amelyek esetében a találmány szerinti vegyületek 5HZ₃ blokkoló tulajdonságaik következtében hatásosak lehetnek:

(a) „emésztőmozgás”: arra a sebességre vonatkozik, amellyel a gyomor tartalmát a duodémumba üríti.

(b) „glaukoma”: a szem betegségeinek olyan csoportjára vonatkozik, amelyet a megnövekedett belső szemnyomás jellemez és amely patológiás elváltozásokat okozhat a szemlencsében és zavarokat a látómezőben.

(c) „belső szemnyomás: a szemgolyókon belüli nyomásra vonatkozik.

(d) „szorongás”: olyan állapotra vonatkozik, amikor a beteget félelem, rossz előérzet, bizonytalanság érzése stb. gyötri, és amelyhez fizikai tünetek, így tachikardia, tramorok, verítékezés stb. társulhat.

(e) „pszichózis”: olyan állapotra vonatkozik, ahol a páciens, például egy ember, organikus és/vagy emocionális eredetű mentális rendellenességtől szenved, amelyet személyiségzavar, a realitással való kapcsolat beszűkülése, gyakran érzékcsalódások, hallucinációk vagy téveszmék jellemeznek; ilyen állapot például a skizofrénia vagy a mánia.

(f) „kezelés: a páciens betegségén való segítés képességére vonatkozik.

(g) a „páciens” kifejezés emlősöket jelent, beleértve az embert is.

Az (I) általános képletű vegyületek képesek megnövelni a felső gasztrointesztinális traktus mozgását, vagyis képesek megnövelni az emésztőmozgást, azaz a vegyületek megnövelik azt a sebességet, amellyel a gyomor beleüríti tartalmát a duodémumba.

A találmány szerinti vegyületek tehát alkalmazhatók az emésztési pangás kezelésében. Az emésztési pangás olyan állapot, amikor a gyomor —» duodémum közti ürülésben zavar van, s ez a páciensnek rossz közérzetet okoz.

A találmány szerinti vegyületek alkalmasak a gasztroesophageális reflux kezelésére is. A gasztroesophagealis reflux olyan állapotot jelent, amelynél a gyomorfolyadék kis része visszafolyik a nyelőcső felső részébe. A savas gyomorfolyadék irritálja a nyelőcső nyálkahártyáját és ez fájdalmat, rossz közérzetet okoz a páciensnek.

A fenti hatások kifejtéséhez szükséges mennyiség függ a beadott vegyülettől, a pácienstől, a beadás módjától, a páciens állapotától, az esetleg fennálló egyéb betegségektől és az esetleg beadott egyéb gyógyszerektől. Általában a találmány szerinti vegyületek 0,0110 mg/kg/nap dózisban hatásosak.

A találmány szerinti vegyületek emésztőmozgás gyorsítási képességét a következő vizsgálattal demonstrálhatjuk. Hím egereket egy éjszakán át éheztetünk a vizsgálat előtt. Az egyik egércsoportnak sóoldatot adunk be intraperitoneálisan, a másik csoportnak pedig valamilyen (I) általános képletű vegyületet adunk be intraperitoneálisan sóoldatban, 5 mg/kg dózisban. Egy órával a beadás után mindkét csoportnak intragasztrikálisan, egy etetőfecskendőn keresztül 0,3 ml szuszpenziót adunk be, amely szuszpenzió 10 tömeg/tf% csontszenet és 5 tömeg/tf% tragantmézgát tartalmaz. 15 perccel később az állatokat leöljük, a gyomrukat kioperáljuk és megmétjük. A gyomortartalmat kimossuk és a gyomrokat újra megmérjük. Ezután összehasonlítjuk a két csoportot, a gyomorürülés sebességének jelzésére a mosás előtti és utáni gyomorméréssel kapott súlyváltozás szolgál.

Amint az előzőekben említettük, a találmány szerinti vegyületek antipszichotikus tulajdonságúak; az ilyen hatás kifejtéséhez szükséges dózis a választott vegyülettől, a pácienstől, a páciens betegségének komolyságától, más esetleg fennálló betegségtől, valamint a beadás módjától függ. Ilyen esetekben a hatásos dózistartomány általában 0,01 mg/kg és körülbelül 10 mg/kg között van.

A találmány szerinti vegyületek nem mutatnak dopamin receptor antagonista hatást. így a találmány szerinti vegyületek beadása után nem mutatkozik az a számtalan mellékhatás, amely az ismert neuroplasztikus szerek, így klórpromazin, haloperidol, flufenazin stb. beadása mellett jelentkezik általában.

A vegyületek antipszichotikus hatásának demonstrálására szolgáló módszer például annak bizonyítása, hogy mennyire képesek a hiperaktivitás blokkolására, amely hiperaktivitás általában együtt jár az amfetamin intraaccumbens beadásával.

A vizsgálatot patkányokon végeztük és a farmakológiai hatást indirekt módon mértük. Azt mértük, hogy mennyire hatnak a vegyületek a patkányok előzőleg megtanult, elektromos sokk elkerülő képességére. A

HU 212 735 Β patkányokat először elhelyeztük egy olyan kamrában, ahol bizonyos időközönként, példáúl minden 20 másodpercben elektromos sokkot kaptak. A kamra kiképzése arra is módot ad, hogy bizonyos műveletek végrehajtása esetén - például ha az állat átmegy a kamra egyik oldaláról a másikra - ez az elektromos sokk késleltetődjön. A patkányt addig tettük ismételten a kamrába, amíg elsajátította azt a helyes viselkedést, ami a sokk késleltetését vonta maga után; ha ez megtörtént, az állat alkalmas a további vizsgálatra. Ezután egy bilaterális kanült építettünk be a nucleus accumbensbe, a következő módon. A patkányt elaltattuk és egy sztereotaktikus berendezésbe helyeztük. A koponyán keresztül egy kis furatot készítettünk a bregmához képest az A 1.5, L 1.4 koordinátáknál (Paximo G. és Watson L., „The Rat Brain in Stereotactic Coordinates”, 2nd Ed., m Academic Press, 1986), bilateriálisan, majd egy másik furatot fúrtunk az elsőhöz közel, egy kis csavar elhelyezése céljából. Ezután sztereotaktikusan elhelyeztünk egy 20-as kanült úgy, hogy 1 mm-rel legyen a nucleus felett (V 6.0, az agy felülethez képest). Fogászati akriláttal lehet a kanült a csavarhoz erősíteni és egy 25-ös tűt használtunk a kanül lezárásához.

A műtét után 7 nappal a patkányt be kell helyezni a vizsgálókamrába, hogy még képes legyen emlékezni a már előzőleg elsajátított sokk elkerülő viselkedésformára. Azok a patkányok alkalmasak az összehasonlító vizsgálatra, amelyek képesek emlékezni a megtanult viselkedésre.

Ezt követően a patkánynak intra-accumbens amfetamint (10 mcg/oldal) adtunk be, majd elektromos sokkot kaptak és megfigyeltük az elkerülő viselkedésüket és feljegyeztük azt a sebességet, amellyel ezt az elkerülő viselkedésformát végrehajtották.

Ezután bizonyos patkányok az intra-accumbens kanülön keresztül megkapták a vizsgálandó vegyületet (0,25 ng/oldal). A vizsgálandó vegyület beadása után 30 perccel a patkány intra-accumbens amfetamint kapott (10 mcg/oldal), majd elektromos sokkot, és feljegyeztük az elkerülő viselkedésforma végrehajtásának sebességét.

Azok a patkányok, amelyek csak amfetamint kaptak, megnövekedett sebességgel hajtották végre az elkerülési viselkedésformát. Azok a patkányok, amelyek amfetamint és valamilyen (I) általános képletű vegyületet is kaptak, nem hajtották végre az elkerülést viselkedésformát megnövekedett sebességgel.

A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatásai között jelentős a belső szemnyomás csökkentő hatás, így a vegyületek alkalmazhatók a glaukoma gyógyításában.

A vegyületek beadhatók a szemészetben szokásosan alkalmazott dózisformákban, így például szemcseppek, kenőcsök és szemgyógyászati korongok formájában. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó szemcsepp készítmények 0,1-10 tömeg/tömeg%-ban tartalmaznak valamilyen (I) általános képletű vegyületet. A vegyületeket általában valamilyen pufferolt, izotóniás oldatban oldjuk fel, amely valamilyen mikrobaellenes konzerválószert is tartalmaz. A szemkenőcsök általában szintén 0,1-10 tömeg/tömeg%-ban tartalmazónak valamilyen (I) általános képletű vegyületet, valamilyen megfelelő hordozóanyag, így fehér petroléter és ásványolaj és valamilyen mikrobaellemes konzerválószer mellett. A korongokat általában úgy állítjuk elő, hogy egy hatóanyag-magot valamilyen, polimer matrix-szal, így például egy hidrofób etilén/vinil-acetát kopolimerrel veszünk körül. Ezeknek a kiszerelési formáknak, valamint a megfelelő szemészeti hordozóanyagoknak az irodalma közismert [Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16th Ed. Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania (1980)].

A szemcseppeket vagy kenőcsöket általában 1-4szer adjuk be, naponta. A korongokat hetente alkalmazhatjuk.

Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket szisztematikusan is beadhatjuk a belső szemnyomás csökkentése céljából. Az ehhez szükséges mennyiség függ a kiválasztott beadott vegyülettől, a pácienstől, a beadás módjától, a glaukoma komolyságától, az esetleg még fennálló egyéb betegségektől és az esetleg beszedett egyéb gyógyszerektől. Általában szisztematikus kezelés esetén a hatásos dózis a 0,0110 mg/kg/nap közti tartományban van.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek használhatók a szorongás kezelésében is; ez azt jelenti, hogy a vegyületek csökkentik vagy megszüntetik a rossz előérzetet, félelmet, bizonytalansági érzést, valamint a szorongást kísérő fizikai tüneteket, így tachikadiát, tremorokat, verítékezés stb.

Az (I) általános képletű vegyületek előnyösebb szorongásoldó hatásúak, mint a jelenleg rendelkezésre álló klinikumok, így a klórdiazepoxid, diazepam és más benzodiazepinek. A benzodiazepinek ugyanis általában álmosságot és a motoros funkciók gyengülést okozzák az általában alkalmazott dózisszinteknél. Ezzel szemben, a találmány szerinii (I) általános képletű vegyületek a szorongás oldására használható széles dózistartományban egyáltalán nem mutatják a fenti mellékhatásokat.

Az anxiolotikus hatás kifejtéséhez szükséges mennyiség függ az alkalmazott vegyülettől, a pácienstől, a páciens szorongásos állapotának súlyosságától, más, esetleg fennálló betegségi állapotoktól, más, esetleg beszedni szükséges gyógyszerektől stb. Általában a hatásos mennyiség 0,01-10 mg/kg/nap.

Az (I) általános képletű új vegyületek hatásosan csillapítják a fájdalmat, különösen a migrénes, vaszkuláris és görcsös fejfájásokat és a trigeminális neural giát. A vegyületek hatásosak a bizonyos kemoterápiás kezelések, így rosszindulatú daganatok kemoterápiás kezelése nyomán fellépő émelygés és hányás enyhítésében is, valamint hatásosak a drog-függőség enyhítésében is.

A múltban az akut migrénes rohamokat valamilyen perifériás értágító, így ergotamin és koffein, valamint dihidroergotamin együttes beadásával kezelték; kezelték még lázcsillapító analgetikummal, így acetilszalicilsavval vagy p-acetil-aminofenollal; és/vagy valamilyen anti9

HU 212 735 Β emetikus szerrel, így ciklizinnel és trietilperazinnal. J. B. Hughes [Med. J. Ayst. 2, No. 17m 580 (1977)] szerint egy akut migrénes roham rögtön enyhíthető 10 mg metoclopramide lassú intravénás beinjekciózásával.

Feltételezések szerint az 5-hidroxi-triptamin (5HT) mint természetben előforduló vegyület játssza a legnagyobb szerepet a migrén pathofiziológiájában. A legtöbb roham esetében a páciensek vizeletben megnövekedett mennyiségű 5-HT és annak metabolitja, 5hidroxi-indolecetsav figyelhető meg. Emellett a plazma és vérlemezke 5-HT koncentrációk a roham kitörésekor gyorsan megnövekednek, míg a fejfájás elmúltával alacsony szinten maradnak. Mindemellett bizonyos páciensek esetében a migrén jól igazolhatóan thrombocytopéniás periódusokkal is jár. Mindezekből következik, hogy az olyan vegyületek, amelyek blokkolják az 5-HT hatását, feltehetőleg jól alkalmazhatók a migrén tüneti kezelésében (J. R. Fozard, International Headache Congress 1980; megjelent: Advances in Neurology, Vol. 33., Raven Press, New York, 1982).

Az ismert profilaktikus migrén gyógyszerek, a methisergid, propanolol, amitriptilin és klórpromazin igen különböző farmakológiai hatásúak, de abban megegyeznek, hogy mindegyik 5-HT D-receptor antagonista hatású a migrén profilaktikus gyógyításában általában alkalmazott dózisoknál. A metoclopramid 5-HT₃receptor antagonista hatású és J. R. Fozard (irodalmi hely lásd fent) véleménye szerint egy 5-HT₃ receptor blokk az afferens érzékelő neuronokon tüneti enyhülést nyújt egy akut migrénes rogham esetén.

A (-)kokain és bizonyos rokonvegyületek, így pszeudotropin-benzoát (azaz, benzoil-pszeudotropin) és 3,5-diklór-benzoiltropin 5-HT receptor antagonista hatásáról számol be J. R. Fozard [J. R. Fozard et al., Eur. J. Pharmacol., 59, (1979) 195-210; J. R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol., 326, (1984), 36-44], A metoclopramid, pszeudotropil-benzoát. nor(-)kokain és benzoiltropin pA₂ értékei 7.2. 7.0. 7.7 és 7.2, megfelelőleg, míg a 3,5-diklór-benzoiltropinra vonatkozó pA₂ érték 9,2, ugyanazzal a módszerrel meghatározva. [J. R. Fozard és társai, Eur. J. Pharmacol., 49, (1978) 109-112; J. R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol., 326, (1984), 36-44], Egy kettős vakpróbás klinikai vizsgálat szerint a 3,5-diklór-benzoiltropin hatásosnak bizonyult az akut migrénes roham kezelésében [C. Loisy és társai, Cephalagia, 5, (1985) 79-82], Richardson és társai [Natúré, 316, (1985) 26-131] vizsgálatai szerint egy további tropinészter sorozat, 7,7 és 13,6 közötti értékeket mutatott az 5-HT M-receptorok blokkolása tekintetében.

Állatkísérletek szerint az 5-HT₃ receptor blokkoló hatású vegyületek, ideértve a metoclopramidot, 3,5diklór-benzoiltropint és a (3a-tropanil)-lH-indol-3karbonsavésztert, nagymértékben hatásosak a daganatellenes kemoterápiához társuló hányás és émelygés kezelésében [W. D. Miner és társai, Brit. J. Pharmacol., 88, (1986) 374P. W. D. Miner és G. J. Sanger, Brit. J. Pharmacol., 88, (1986) 497-499; B. Costall és társai, Neuropharmacology, 25, (1986) 959-961]. A kutatási eredmények arra utalnak, hogy a ciotoxikus kezeléshez társuló hányásnak az 5-HT receptor mechanizmushoz van köze [W. D. Miner és G. J. Sanger, Brit. J. Pharmacol., 88, (1986) 497-499], Mindezek alapján az (I) általános képletű vegyületek az 5-HT₃ receptor blokkoló hatás eléréséhez szükséges mennyiségben adagolva jól alkalmazhatók a citotoxikus gyógyszer kiváltotta hányás kezelésében.

Az anti-migrén és anti-emetikus hatás kifejtéséhez szükséges dózis függ a beadott vegyülettől, a pácienstől, a beadás módjától, a páciens kondíciójától, más, esetleg fennálló betegségtől és beadott egyéb gyógyszerektől. Az általánosan alkalmazott dózistartomány: 0,01-10 mg/kg/nap.

Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók az alvás közbeni légzéselakadás kezelésében is. Az alvás közbeni légzéselakadás alveoláris hioventilláció következtében fellépő rendellenesség az automatikus légzéskontroliban, amely főleg alvás közben fordul elő.

Az (I) általános képletű vegyületek ilyen téren való alkalmazhatóságát a következő módszerrel bizonyítottuk. Wistar patkányokban légzéselakadást (apnea) idéztünk elő 5-HT vagy 5-HT agonisták intravénás bolus injektálásával, majd intravénásán a találmány szerinti vegyületeket adtuk be. Ellenőriztük a respirációs paramétereket és az agyidegi aktivitást. A módszert a következő irodalom ismerteti: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 260 (2): 917-921 (1991).

Az alvás közbeni légzéselakadás kezelésében hatásos dózis az előzőekben felsorolt paraméterektől függ. Általánosságban ez 0,01-10 mg/kg/nap közötti dózistartományt jelent.

Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók az irritációs bél szindróma kezelésében. Az irritációs bél szindróma elképzelések szerint módosult, megváltozott vastagbélmozgás következménye. Az ilyen betegek szorulástól vagy hasmenéstől és fájdalomtól szenvednek. Az a vélemény, hogy az 5-HT₃ antagonisták alkalmazhatók az irritációs bél szindróma kezelésében [Gut 31:A1174 (1990); Gastroenterology 98:A394 (1990); Gastroenterology 100:A468 (1991); Gut 32:A1228 (1991)].

Az ilyen bélrendellenesség kezelésében hatásos dózis szintén az előzőekben felsorolt paraméterektől függ: általában ez a dózistartomány: 0,01-10 mg/kg/nap.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek különféle módokon adhatók be. Általában orálisan vagy parenterálisan (szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan) adjuk be a vegyületeket, de beadhatók kúpok formájában is, és glaukoma kezelése esetén szemgyógyászati készítmények alkalmazása is lehetséges.

Orális beadás céljára szilárd vagy folyékony készítmények, így kapszulák, pirulák, tabletták, ömledékek, porok, szuszpenziók vagy emulziók alkalmasak. Szilárd egységdózis formák lehetnek a szokásos zselatintípusú kapszulák, amelyek például felületaktív anyagokat, kenőanyagokat és inért töltőanyagokat, így laktózt, szacharózt és kukoricakeményítőt is tartalmazhatnak, de lehetnek késleltetett hatóanyagleadású készítmények is. Az (I) általános képletű vegyületeket ismert

HU 212 735 Β tablettázási módszerekkel és tablettázó alapanyagokkal, mint amilyen a laktóz, szacharóz és kukoricakeményítő; kötőanyagokkal. így akácmézgával, kukoricakeményítővel vagy zselatinnal; szétesést elősegítő szerekkel, így burgonyakeményítővel vagy alginsavval, valamint lubrikánssal, így sztearinsavval vagy magnézium-sztearáttal úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot valamilyen gyógyászatilag alkalmazható vizes vagy nem-vizes oldószerben feloldjuk, a hatóanyag mellett szuszpendálószerek, édesítőszerek, ízesítőszerek és konzerválószerek kíséretében.

Parenterális beadás céljára a vegyületeket valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagban feloldva oldat vagy szuszpenzió formájában készíthetjük el. Ilyen oldat lehet a víz, sóoldat, dextróz oldatok, fruktóz oldatok, etanol, állati-, növényi- vagy szintetikus eredetű olajok. A hordozóanyag tartalmazhat konzerválószereket, puffereket stb. a gyógyszertechnológiában ismert módon.

A találmány oltalmi körébe eső vegyületeket különféle módokon adhatjuk be: egy magukban vagy gyógyszerkészítmények formájában, orálisan vagy parenterálisan, így például szubkután vagy intravénásán. A vegyületek beadhatók inhaláció útján vagy kúpok formájában is. A beadott vegyületmennyiség változó lehet és a szokásosan alkalmazható migrén-csökkentő vagy citotoxikus kezelés okozta hányás gátló szerek mennyiségét lehet alkalmazni. A pácienstől és a beadás módjától függően, a beadott vegyületmennyiség körülbelül 0,01 mg/testsúlykg és körülbelül 10 mg/kg, szokásosan 0.03-3,0 mg/kg lehet dózisonként. A vegyületek egységdózisa körülbelül 0,5 mg-100 mg, szokásosan 1-50 mg, előnyösen 3-30 mg találmány szerinti vegyületet tartalmazhat és ezt naponta 1-4-szer adhatjuk be.

Az „egységdózis forma” kifejezés egyszeres vagy többszörös dózisformát jelent, amely a hígító- vagy hordozóanyaggal keverve, vagy más módon egyesítve olyan mennyiségben tartalmazza a hatóanyagot, hogy egy vagy több előre meghatározott egység általában elég legyen egy egyszeres terápia céljára. Többszörös dózisegység formák, így folyékony készítmények vagy bevonatos tabletták esetén ez az előre meghatározott egység lehet például a teáskanálnyi - 5 ml - folyadék, illetőleg fél- vagy negyed tabletta.

A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó speciális gyógyszerkészítményeket ismert módon állíthatjuk elő, ezek általában egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaznak hatóanyagként, valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyag mellett, A hatóanyagot általában összekeverik egy hordozóanyaggal, vagy felhígítják egy hígítóanyaggal, vagy kapszulába, ostyába, papírba vagy más hordozóanyagba zárják. A hordozó vagy hígítóanyag szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag lehet, amely vivőanyagként, kötőanyagként vagy közegként szolgálhat a hatóanyag számára. Ezek az anyagok önmagukban ismertek (Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania).

A találmány szerinti vegyületeket helyileg is alkalmazhatjuk. Ilyenkor elkészítjük a hatóanyag oldatát valamilyen, a transzdermális alkalmazáskor szokásosan használt oldószerben, így etanolban, vagy dimetilszulfoxidban, adalékanyagokkal, vagy ezek nélkül. Helyi alkalmazás céljára előnyösen egy megfelelően elkészített tapaszt használhatunk.

Néhány megfelelő transzdermális alkalmazási eszközt ismertetnek a 3 742 951, 3 797 494, 3 996 934 és 4 031 894 sz. USA-beli szabadalmi leírások. Ezek az eszközök általában valamilyen hordozó, támasztó tagból állnak, amelynek egyik felületén egy a hatóanyagot átengedő, tapadó réteg van és vele érintkezve legalább egy, a hatóanyagot tartalmazó rezervoár, amely a tapadó felület és a másik felület között helyezkedik el. A hatóanyag olyan mikrokapszulákban is elhelyezhető, amelyeket a hatóanyagot átengedő tapadó rétegben szétoszlatnak. Mindegyik esetben az történik, hogy a hatóanyag egy membránon keresztül folyamatosan távozik el a rezervoárból vagy a mikrokapszulákból, bele a bőrrel vagy nyálkahártyával érintkező tapadó rétegbe, ahonnan azután felszívódik. Ha a hatóanyag a bőrön keresztül abszorbeálódik, ez folyamatos és szabályozott beadást biztosít. Mikrokapszulák esetében a kapszulázó anyag szolgálhat membránként.

Egy másik, transzdermális beadásra szolgáló eszköz lehet a hatóanyagot tartalmazó mátrix, amelyből a kívánt fokozatos, állandó és szabályozott sebességű hatóanyagleadás biztosítható. A mátrix a hatóanyag számára diffúzióval vagy mikropórusos áramlással átjárható. A hatóanyagleadás sebessége szabályozott. Ilyen rendszert ismertet a 3 921 636 sz. USA-beli szabadalmi leírás. Ilyen rendszerek esetében kétféle típusú hatóanyagleadás lehetséges. Nem-porózus mátrix esetében a hatóanyagleadás diffúzióval történik. Ilyenkor a hatóanyag feloldódik a mátrixban és átdiffundál magán a mátrixon. Abban az esetben, amikor a hatóanyag egy folyékony fázisok keresztül jtu be a mátrix pórusai közé, a hatóanyagleadást mikropórusos áramlás biztosítja.

A találmány szerinti vegyületek 5-HT₃ blokkoló tulajdonságuk következtében jól alkalmazhatók a kemoterápiás kezelés következtében létrejövő hányinger és hányás leküzdésében, valamint jól alkalmazhatók szorongás elleni szerként, a migrénes fájdalom vaszkuláris és görcsös fejfájások, trigeminális neuralgia, aritmia, valamin kognitív zavarok kezelésében. A vegyületek alkalmazhatók továbbá pszichózisok, így skizofrénia, valamint drogfüggőség, glaukoma esetében, és használhatók az emésztőmozgás stimulálására, az alváskor fellépő légzéskihagyás, valamint az irritációs bél-szindróma kezelésére.

Amely oltalmi körébe eső vegyületek közül bizonyos csoportok előnyösebb hatást mutatnak a többi vegyületnél. így, az A helyén =H₂, =0 vagy (H)(0H) csoportot tartalmazó vegyületek, az n = 2 vagy 3 jelentést, valamint az X és Y helyén oxigénatomot vagy kénatomot tartalmazó vegyületek előnyösek. Előnyösek továbbá azok a vegyületek, ahol R, = H, metilvagy etil-csoport, ahol R₂ = H, klór-,brómatom, és azok a vegyületek, ahol Q jelentése (a), (b) és (c) általános képletű csoport. Különösen előnyösek végül az alábbi vegyületek:

II

HU 212 735 Β transz-5-klór-2,3-dihidro-N-(oktahidro-3-hidroxi-2,6metano-2H-kinolizin-8-il)-7-benzofuránkarboxamid, (Z-transz-l-metil-N-(oktahidro-3-hidroxi-imino-2,6metano-2H-kinolizin-8-il)-lH-indazoI-3-karboxamidmonometánszulfonát, transz-2,3-dihidro-3,3-dimetil-N-[oktahidro-spiro[ 1,3]dioxolán-2,3’-[2’,6’]-metano-2’H-kinolizin]-8’-il]-indol-1-karboxamid, monohidroklorid, l-metil-N-(oktahidro-3-oxo-[2,6]-metano-2H-kinolizin-8-il)-lH-indazol-3-karboxamid-metánszulfonát,

-he mi hidrát, (E-transz)-1 -metil-N-(oktahidro-3-(hidroxi-imino)[2,6]-metano-2H-kinolizin-8-il)-lH-indazol-3-karboxamid transz-5-klór-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(oktahidro-spiro-[l,3-dioxolán-2,3’-[2’,6’]-metano-2’H-kinolizin-8’il]-7-benzofurán-karboxamid, -monohidroklorid, transz-1 -metil-N-(oktahidro-[2,6]-metano-2H-kinoIizin-8-il)-lH-indazol-3-karboxamid-monoetánszulfonát, transz-N-(oktahidro-3-hidroxi-[2,6]-metano-2H-kinolizin-8-il)-lH-indazol-3-karboxamid, -monometánszulfonát, cisz-1 -metil-N-(oktahidro-3-oxo-[2,6]-metano-2H-kinolizin-8-il)-lH-indazol-3-karboxamid, -monometánszulfonát, transz-5-klór-2,3-dihidro-2,2-dimetil-N-(oktahidro-3oxo-[2,6]-metano-2H-kinolizin-8-il)-7-benzofuránkarboxamid, -monometánszulfonát, cisz-1 -metil-N-(oktahidro-3-hidroxi-[2,6]-metano-2Hkinolizin-8-il)-lH-indazol-3-karboxamid, -monometánszulfonát, (transz)-1 -metil-N-(oktahidro-3-hidroxi-2,6-metano2H-kinolizin-8-il)-lH-indazol-3-karboxamid, -metánszulfonát. hidrát.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol A jelentése =H₂, =0, =(H)(0H), =N0H vagy (ö) általános képletű csoport, ahol n jelentése egész szám, melynek értéke 2 vagy 3,

X és Y jelentése oxigén- vagy kénatom;

Q jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R, és R₂ jelentése hidrogénatom, (b) általános képletű csoport, ahol Rj jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom, (c) általános képletű csoport, ahol Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R₂ jelentése hidrogénatom, (e) általános képletű csoport, ahol Z jelentése -O-, Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R₂jelentése halogénatom, vagy (g) általános képletű csoport, ahol R₂ jelentése hidrogénatom.

hidrátjaik, sztereoizomerjeik, valamint gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy A jelentésében =H₂-t vagy (ö) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására. valamilyen (6) általános képletű diamin-származékot - ahol A’ jelentése =H₂ vagy -X-(CH₂)₂-Yvagy -X-(CH₂)₃-Y- általános képletű csoport, ahol X és Y jelentése oxigénatom - vagy kénatom - vagy reakcióképes származékát, egy QCOOH általános képletű sav - ahol Q jelentése a tárgyi közben megadott reakcióképes származékával reagáltatjuk, és kívánt esetben

i) a kapott (I) képletű vegyületet, ahol A jelentése (ö) csoport, olyan (I) képletű vegyületté alakítjuk, ahol Ajelentése =O, és ii) a kapott (I) képletű vegyületet, ahol Ajelentése =0 olyan (I) képletű vegyületté alakítjuk, amelyben A jelentése (ö) csoport, ahol Y és X jelentése kénatom, majd kívánt esetben olyan (I) képletű vegyületté alakítjuk, melyben Ajelentése =H₂, vagy iii) a kapott (I) képletű vegyületet, ahol Ajelentése =0 olyan (I) képletű vegyületté alakíthatjuk, melyben Ajelentése =(H)(OH), vagy iv) a kapott (I) képletű vegyületet, ahol A jelentése =0 olyan (I) képletű vegyületté alakítjuk, melyben A jelentése (NOH, és

v) a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Q jelentése (c) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Q jelentése (e) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Q jelentése (a) általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az (e) általános képletű csoportban mindkét R, szubsztituens a 2-es helyen van, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése =N0H, =0, =(H)(0H) képletű csoport vagy (ö) általános képletű csoport, ahol X és Y jelentése oxigénatom és n = 2, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás az alábbi (I) képletű vegyületek előállítására: N-[Z-transz-oktahidro-3-(hidroxi-imino)-[2,6]-metano-2H-kinolizin-8-il]-1 -metil- lH-indazol-3-karboxamid;

N-[E-transz-oktahidro-3-(hidroxi-imino)-[2,6]-metano-2H-kinolizin-8-il]- 1-metil- lH-indazol-3-karboxamid;

N-[transz-oktahidro-spiro-l,3-dioxolán-2,3’-[2’,6’]metano-2’H-kinolizin-8’-il]-5-klór-2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-benzofurán-karboxamid, -hidroklorid;

HU 212 735 Β

N-[transz-oktahidro-3-oxo-[2,6]-metano-2H-kinoIizin8-il]-1 -metil-1 H-indazol-3-karboxamid, -metánszulfonát;

N-[transz-oktahidro-3-hidroxi-[2,6]-metano-2H-kinolizin-8-il]-lH-indol-3-karboxamid, -metánszulfonát; 5 azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját - ahol A és Q jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszeriparban szokásos hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.