JPS63277676A - エルゴリン誘導体およびその酸付加塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ａ、産業上の利用分野 で表わされる新規な８β−エルゴリン誘導体およびその
酸イＪ加塩に間する。

本発明化合物は優れた中枢性ドーパミン様作用を有して
おり、高プロラクチン血症、バーキンソン氏病などを予
防あるいは治療する医藁品として有用である。

Ｂ、従来の技術と問題点 麦角アルカロイドおよび関連化合物は多彩な薬理作用を
有しており、プロラクチン分泌抑制作用。

抗パーキンソン氏病作用［例えば、　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈ
ｅｍ、＋１７．３００（＋９７４）；　１ｂｉｄ、、と
、７５４（＋９７８）などを参照。コなとも知られてい
る。

半合成アルカロイドであるブロモクリプチンは末端肥大
症、下垂体性巨人症、高プロラクチン血症、パーキンソ
ン氏病を治療するための優れた薬剤として広く臨床的に
用いられている。

一方、麦角アルカロイドおよびその関連化合物は薬理作
用が多彩な故に、薬理作用の選択性に乏しく、又、ドー
パミン０２−受容体刺激作用に基づくと考えられる嘔気
および嘔吐がかなりの頻度で観察され２時として臨床使
用に制限を強いられる。

ブロモクリプチンでは、嘔気が５６．１！　、嘔吐が２
３−３Ｎと極めて高率で患者に認められている［産科を
参ｕり。］。このため、目的とする薬理作用が強く９選
択的であり、嘔気、嘔吐などの副作用の少ない麦角アル
カロイド関連化合物の創製が望まれる。

本願化合物に密接に関係する化合物、すなわち。

６−メチルエルゴリン−８β−イルメチル基がへテロ５
員環に結合した化合物に関する報告はわずかじか知られ
ていない。特開昭５８−１９４８８４には３゜５−ジメ
チル−４−（６−メチルエルゴリン−８β−イルメチル
）ピラゾールおよび関連化合物について記載されており
、抗プロラクチン作用および血圧降下作用が述べられて
いる。本願に特に密接に関係する。すなわち、６−メチ
ルエルゴリン−８β−イルメチル基かへテロ５員ぶ内の
窒素原子に結合した化合物について記載した文献には。

特開昭５９−２０６３８２および６０−８４２８６があ
る。前者は。

例えば、１−（６−メチルエルゴリン−８β−イルメチ
ル）イミダゾリジン−２，・１−ジオンおよび関連化合
物において降圧作用を開示している。

前者においては、さらにプロラクチン分泌抑制作用につ
いても記載している。後者は２例えば、３−（２−ピリ
ジル）−５−メチル−１−（６−メチルエルゴリン−８
β−イルメチル）ピラゾールおよび関連化合物について
、　ＰＧＦ２ｘ拮抗作用を開示している。さらに抗セロ
トニン作用、低血圧作用。

プロラクチンレベル低下作用、ドーパミン受容体アゴニ
スト作用を記載している。

しかし、３−メチル−５−フェニルピラゾールの５員環
内の窒素原子に６−メチル−８β−エルゴリニル基が結
合した化合物は知られていない。

本発明化合物（１）は、従来の技術から予測できない優
れた薬理特性を有している。

Ｃ０問題点を解決するための手段および作用本発明者ら
は２ｇ！れた薬理作用を有するエルゴリン誘導体を合成
し、特許出願した（特許６０−２９９２０３および６１
−１７７１３８”）。今回さらに鋭意研究を行なった結
果、極めて優れた薬理作用を有する８β−エルゴリン誘
導体である本発明化合物（１）を合成し９本発明を完結
するに至った。

本発明化合物（１）は、一般式 （式中、Ｘはクロル、ブロムおよびヨード原子などのハ
ロゲン原子、あるいはＯ５Ｏ！Ｒで表わされるスルホニ
ルオキシ基なとの酸残基である脱離基を示す。Ｒはメチ
ル、エチル、プロピルなどの低級アルキル基、あるいは
フェニル、クロロフェニル。

メトキシフェニル、メチルフェニルなどのアリル基を示
す。）で表わされる化合物［Ｘがクロル原子である化合
物はＣｏｌ　Ｉｅｃｔ、Ｃｚｅｃｈ、Ｃｈｅｎ＋、Ｃｏ
ｍｍｕｎ、　、３３．５７７（１９６８）、ブロム原子
およびＸが０５Ｏ２ＲテＲカメチル基である化合物はＧ
ｅｒ、０ｆｆｅｎ、　、２３３５７５０（＋９７４）［
Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ、＋旦０：１４６４００ｄ（＋９
７４）コ　、　Ｘが０５０２ＲでＲが４−メチルフェニ
ル基である化合物はＨｅｌ　ｖ　、Ｃｈ　ｉｍ、Ａｃｔ
ａ、　、　４１　、１９８４（＋９５８）　、　Ｃｏ　
Ｉ　Ｉｅｃ　ｔ、Ｃｚｅｃｈ、Ｃｈｅｍ、ｃｏｎ＋ｍｕ
ｎ、、３３，５７７（１９６８）などに記載されている
。

］にジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルホスホルトリアミド、アセトン。

メチルエチルケトンなどの反応に不活性な溶媒中。

水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなど
の塩基存在下、３−メチル−５−フェニルピラゾールを
、あるいは３−メチル−５−フェニルピラゾールのナト
リウム塩あるいはカリウム塩などを、５０〜１４０”の
温度で５分〜１５時間反応させることにより、容易に製
造することができる。

本発明化合物（Ｉ）は通常の方法にて所望の酸付加塩と
することができる。酸付加塩としては薬学的に無毒性な
塩、たとえばフマル酸、マレイン酸。

酒石酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸などの塩が適当
である。

本発明化合物（１）は極めて優れた中枢性ドーパミン様
作用を示した。本発明化合物（１）は単独で、または池
の組成物と共に２例えば９錠剤。

トローチ剤、大割、顆粒剤、散剤、カプセル剤。

アンプル剤、坐剤などの形態で使用することができる。

他の組成物としては９例えば、デンプン。

デキストリン、庶糖、乳糖、ケイ酸、カルボキシメチル
セルロース、セルロース、ゼラチン、ポリビニルとロリ
ドン、グリセリン、寒天、炭酸カルシウム、炭酸水素ナ
トリウム、パラフィン、七チルアルコール、ステアリン
酸エステル、カオリン。

ベントナイト、タルク、ステアリン酸カルシウム。

ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、
水、エタノール、イソプロピルアルコール。

プロピレングリコールなどがあげられる。

本発明化合物（１）の９例えば経口投与に対する１日当
たりの投薬量は２体重１　ｋｇ当たり、　０．００５〜
１０層ｇが適当である。当然のことながら、投与する時
の状態により、適宜増減されるべきである。

Ｄ、実施例 （１）５−メチル−１−（６−メチル−８β−エルゴリ
ニルメチル）−３−フェニルピラゾール３−メチル−５
−フェニルピラゾール（６，９ｇ）　。

ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）の溶液に、６ｏｚ油
性水素化ナトリウムを徐々に添加。発泡が収まった後、
６−メチル−８β−エルゴリニル　トシレー）　（３，
０ｇ）を添加。水浴上で３時間加熱。反応後、水を加え
、塩化メチレンにて抽出。有機層を水洗、硫酸マグネシ
ウムで乾燥。溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチルついでアセトン）にて精製
。第１フラクシヨンより５−メチル−１−（６−メチル
−８β−エルゴニルメチル）−３−フェニルピラゾール
の無色プリズム晶（アセトン）　、　ｍｐ２２５〜２３
０”　（ｄｅｃｏｍｐ）　　、　　１．６ｇを得。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ＋３）δ：　１．２５（１）１．ｑ、
Ｊ＝＋２．３Ｈｚ）。

１．８３−３．＋５［１３８，ｍ、２．３３（３Ｈ，ｓ
）、２．４２（３Ｈ，ｓ）コ、　　３．３５（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝＋４．２，４．ＩＨ２）、　３．８８−４．１
５（２Ｌａ）、６．２８（ＩＨ，ｓ）、　６．６７−７
．４４（７Ｈ，ｆｆ１）、７．５６−７．９７［３Ｈ，
ｆｆ１．７．８５（ＩＨ、ｂｒ）Ｅ。

Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　ｆｏｒ　　ＣｇＨｚｓ　Ｎ４　
　：　Ｃ、７８，７５；ｆ（、？、１２；　Ｎ、　１４
．１３　、　Ｆｏｕｎｄ　：　Ｃ，７８，２７；　Ｈ。

？、＋２；　Ｎ　、　１４．＋６゜ 第２フラクシヨンより３−メチル−１−（６−メチル−
８β−エルゴリニルメチル）−５−フェニルピラゾール
の無色プリズム品、　１ｐ１６９〜１７１”　　、、０
．３ｇを得。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３）　　δ　：　０．９８（１８，
Ｑ、Ｊ＝＋２．５Ｈ２）。

１．６６−３．０２［１３Ｈ，ｇ、２．３１（３Ｈ，ｓ
）、２．３６（３Ｈ，ｓ）］、３．３０（ＩＮ、ｄｄ、
Ｊ＝ｆ４．３，４．０Ｈｚ）、４．０２（２Ｈ，ｄｌｉ
ｋｅ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．０３（ＩＬｓ）、６．６
０−８．８４（２）１．＊）、６．９０−７．２０（２
Ｈ，ａ）、７．３５（５Ｈ，ｓ）、７．９５（ＩＨ，ｂ
ｒ）。

Ａｎａｌ、Ｃａ１ｃｄ　　ｆｏｒ　　Ｃ２１；Ｈ２ＢＮ
４　：　　Ｃｒ　　７８−７５　　：Ｈ，？、１２；　
　Ｎ、１４．１３　　、Ｆｏｕｎｄ　　：　　Ｃ，７８
，２７；　　Ｈ＋７．１２；　　Ｎ　、　　１４．１６
　　。

（２）６−ヒドロキシドーパミン（６−０ＨＤＡ）によ
る−側黒質線条体破壊ラットに対する作用体重１５０〜
２００ｇのウィスター系ラットを使用した。ベントパル
ビタールナトリウム（５０Ｂ／ｋｇ、　ｉｐ）麻酔し、
脳定位固定装置に頭部を固定。Ｋ６ｎｉｇ＆にｌ１ｐｐ
ｅｌの脳地図に従い、　Ｂｒｅｇｍａより後方に３．６
ｍ糟、右に１．５ｍｓ＋の位置にドリルで頭蓋骨に穴を
閏け９頭頂より７．０ｍｍの深さにカニユーレを刺入。

カニユーレより６−０ＨＤＡ溶液（８μｇ／４μｍ、６
−ヒドロキシドーパミン臭化水素酸塩１１．８２５Ｂを
のアスコルビン＠０．０２に含有０．９χ生理食塩水４
１に溶解し、６−０）ＩＤＡとして８μ８７４μｍの濃
度の溶液を製した。）を１５５分間注入し、アクリノー
ル消毒し２頭部皮膚を縫合、大腿部筋肉内にペニシリン
液（５０００υ／ｓ＋Ｉ、０．３ｍ１）を注射。手術７
日後に、アポモルフイン（０，５Ｂ／ｋｇ）を腹腔内投
与し。

６−０ＨＤＡ注入側と反対側に回転するラットを選び。

７日後に被検薬を経口投与した。投与後７時間まで３０
分毎に各々１分量計１４分間の回転数を集計した。結果
は表１に示した。

（３）卵着床阻害作用 成熟未経産の発情前期雌ラットを、同週令の雄ラットと
終夜同居（１：１）翌朝、腟脂膏検査により精子を確認
したものを妊娠０日と起算した。被検薬の０．５ｚアラ
ビアゴム懸濁液を妊娠５日目の朝に経口投与、妊娠１４
４日目エーテル麻酔下に帝王切開し、黄体数および着床
数を測定した。下記の式から着床率を算出し９着床阻害
作用のＥＤ５０１１はＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄ＆Ｗｉｌｃ
ｏｘｏｎ法により計算した。結果は表２に示した。

着床率　＝　着床数　Ｘ１００／黄体数着床阻害率　：
　　１００−着床率 （４）　嘔吐作用 体重ｌＯ〜１５ｋｇの雑種成犬を用いた。十分な食餌を
与え、３０分後、上腕静脈内に被検薬を投与。投与後５
時間、嘔吐および一般行動を観察した。被検薬はＯ，ｌ
ＮＩＣ＋に溶解、さらに生理食塩水で希釈し投与した。

結果は表３に示した。

表３　嘔吐作用 Ｅ、効果 本発明化合物（Ｉ）は極めて優れた薬理特性を有する。

すなわち２強い中枢性ドーパミン様作用を示す一方、嘔
吐などの副作用は極めて弱い。

中枢性ドーパミン様作用を有する化合物は抗パーキンソ
ン氏病作用あるいはプロラクチン分泌抑制作用などを示
し、パーキンソン氏病、高プロラクチン血症なとの治療
薬として使用することができる。ブロモクリプチンは中
枢性ドーパミン様作用を有しており、憂れた薬剤として
臨床的に使用されている。

中枢性ドーパミン様作用は６−ヒドロキシドーパミンに
よる一例性黒質線条体破壊ラットにおける回転作用ある
いは卵着床阻害作用などによって検定することができる
［例えば＋　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２１．７５４（
＋９７８）：　１ｂｉｄ、、２３，４８１（１９８０）
：　１ｂｉｄ、、２９，６４８（＋９８６）：　１ｂｉ
ｄ、、２９，９１２（１９８６）：　Ａｒｚｎｅｉｍ、
−Ｆｏｒｓｃｈ。

、３３．１０９４（＋９８３）などを参照。コ。前者は
抗パーキンソン氏病作用のモデルであり、後者はプロラ
クチン分泌抑制作用を間接的に検定するモデルである。

表１に黒質線条体破壊ラットにおける回転作用を示した
。本発明化合物（Ｉ）は強い作用を示し。

ブロモクリプチンメタンスルホン酸塩の約１０倍の効力
を有している。

表２に卵着床阻害作用を示したが９本発明化合物（１）
のＥＤ５０値は１．６２１１ｇ／ｋｇであり、ブロモク
リプチンの約３．５倍の作用を示した。これらは。

本発明化合物（Ｉ）が極めて強い中枢性ドーパミン様作
用を有することを示している。

麦角アルカロイドおよびその関連化合物の多くはドーパ
ミンＤ２受容体刺激作用に基づくと考えられる嘔吐作用
を示し［例えば、　Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１６，５
３２（１９７３）］　、臨床的にも副作用の一つとして
嘔吐作用は良く知られている。ブロモクリプチンにおい
ても高頻度で嘔気および嘔吐が観察され９時として臨床
作用が制限される。本発明化合物（１）の嘔吐作用は９
表３より明らかな如く、極めて弱く、ブロモクリプチン
の約ｌ／３０であった。急性毒性は、マウスの経口投与
で、　ＬＤ５０値が１５００ｍｇ／ｋｇ以上であり、非
常に弱かった。

以上の如く９本発明化合物（Ｉ）は中枢性ドーパミン様
作用が極めて強く、シかも副作用となる嘔吐作用は極め
て弱く、換言すれば、安全域が極めて広い化１合物であ
る。

本発明化合物（１）は、パーキンソン氏病、高プロラク
チン血症などを治療する藁剤として極めて有用である。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる８β−エルゴリン誘導体およびその酸付加
   塩
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘはハロゲン原子、スルホニルオキシ基などの
   酸残基である脱離基を示す。）で表わされる反応性中間
   体に、３−メチル−５−フェニルピラゾール、あるいは
   その金属塩を反応させることを特徴とする特許請求範囲
   第１項に記載の化合物の製造方法。
3. （３）特許請求範囲第１項記載の化合物を必須成分とす
   る高プロラクチン血症治療剤。
4. （４）特許請求範囲第１項記載の化合物を必須成分とす
   るパーキンソン氏病治療剤。