JPH05202044A - あるメタノ架橋キノリジン類のアミド類似体類の誘導体類 - Google Patents
あるメタノ架橋キノリジン類のアミド類似体類の誘導体類Info
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- JPH05202044A JPH05202044A JP4175983A JP17598392A JPH05202044A JP H05202044 A JPH05202044 A JP H05202044A JP 4175983 A JP4175983 A JP 4175983A JP 17598392 A JP17598392 A JP 17598392A JP H05202044 A JPH05202044 A JP H05202044A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明の目的は、化合物と製法と医薬用途の
提供である。 【構成】 本発明は、ヘキサヒドロ-8-ヒドロキシ-2,6-
メタノ-2H-キノリジン型化合物類の新規アミド誘導体
類、中間体類、製法、及び5HT3レセプター遮断誘発能
力、化学療法で誘発される吐き気と嘔吐の処置、抗不安
剤、片頭痛と関連する苦痛の対症処置、抗不整脈剤、認
知性疾患の処置、分裂症患者及び躁病患者に見られる幻
覚性の内在性精神病の処置、緑内障の処置、胃の運動性
の刺激、薬物濫用の克服、睡眠無呼吸の処置及び刺激性
の下痢症侯群の処置への用途に関する。
提供である。 【構成】 本発明は、ヘキサヒドロ-8-ヒドロキシ-2,6-
メタノ-2H-キノリジン型化合物類の新規アミド誘導体
類、中間体類、製法、及び5HT3レセプター遮断誘発能
力、化学療法で誘発される吐き気と嘔吐の処置、抗不安
剤、片頭痛と関連する苦痛の対症処置、抗不整脈剤、認
知性疾患の処置、分裂症患者及び躁病患者に見られる幻
覚性の内在性精神病の処置、緑内障の処置、胃の運動性
の刺激、薬物濫用の克服、睡眠無呼吸の処置及び刺激性
の下痢症侯群の処置への用途に関する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、あるヘキサヒドロ-8-
ヒドロキシ-2,6-メタノ-2H-キノリジン型の化合物類の
新規なアミド誘導体類、中間体類とそれらの製法、5HT3
レセプターの遮断を誘発するそれらの能力、及び化学療
法で誘発される吐き気と嘔吐の処置、抗不安剤として、
片頭痛と関連する苦痛の対症処置、抗不整脈剤として、
認知性疾患の処置、分裂症患者及び躁病患者に見られる
型の幻覚性の内在性精神病の処置、緑内障の処置、胃の
運動性の刺激、薬物濫用の克服、睡眠無呼吸の処置、及
び刺激性の下痢症侯群の処置における最終用途に関す
る。
ヒドロキシ-2,6-メタノ-2H-キノリジン型の化合物類の
新規なアミド誘導体類、中間体類とそれらの製法、5HT3
レセプターの遮断を誘発するそれらの能力、及び化学療
法で誘発される吐き気と嘔吐の処置、抗不安剤として、
片頭痛と関連する苦痛の対症処置、抗不整脈剤として、
認知性疾患の処置、分裂症患者及び躁病患者に見られる
型の幻覚性の内在性精神病の処置、緑内障の処置、胃の
運動性の刺激、薬物濫用の克服、睡眠無呼吸の処置、及
び刺激性の下痢症侯群の処置における最終用途に関す
る。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】更に詳しくは、本発明
は式
は式
【化８】 の化合物類、それらの水和物、互変異性体、立体及び幾
何学異性体類、並びに製薬上受け入れられるその酸付加
塩と第四級アンモニウム塩類に関する。式中、Ａは =
H2、=O、=(H)(OH)、=NOR1又は
何学異性体類、並びに製薬上受け入れられるその酸付加
塩と第四級アンモニウム塩類に関する。式中、Ａは =
H2、=O、=(H)(OH)、=NOR1又は
【化９】 であって、ここでｎは２又は３であり、ＸとＹはO又はS
であり、各々のＲ1は独立にＨ又はC1-4アルキルであ
り、Ｑは式
であり、各々のＲ1は独立にＨ又はC1-4アルキルであ
り、Ｑは式
【化１０】 の複素環又は炭素環部分であり、Ｒ2はＨ、ハロゲノ、C
1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-C6シクロアルキルメ
トキシ、OH、-CN、又はC(O)NH2であり、ＺはO、S、又は
NR1である。
1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C3-C6シクロアルキルメ
トキシ、OH、-CN、又はC(O)NH2であり、ＺはO、S、又は
NR1である。
【０００３】
【課題を解決する手段】本明細書で使用される
【化１１】 部分の窒素原子とオクタヒドロ-2,6-メタノ-2H-キノリ
ジン部分（以下にメタノ架橋キノリジニル部分と称する
場合がある）の８位置とを結ぶ波線は、結合がエンド
（トランス）又はエキソ（シス）立体配置にありうるこ
とを示す。波線が実線に代えられる時は、これはエンド
立体配置をさし、点線はエキソ立体配置を示す。Ａが=
(H)(OH)を表わす時は、キラルが存在し、d-又はl-異性
体とそのラセミ混合物を表わす。水和物は、Ａが=(OH)
(OH)を表わす場合の化合物類である。Ａが
ジン部分（以下にメタノ架橋キノリジニル部分と称する
場合がある）の８位置とを結ぶ波線は、結合がエンド
（トランス）又はエキソ（シス）立体配置にありうるこ
とを示す。波線が実線に代えられる時は、これはエンド
立体配置をさし、点線はエキソ立体配置を示す。Ａが=
(H)(OH)を表わす時は、キラルが存在し、d-又はl-異性
体とそのラセミ混合物を表わす。水和物は、Ａが=(OH)
(OH)を表わす場合の化合物類である。Ａが
【化１２】 を表わす場合には、この部分は5-又は6-員環を表わし、
これは便宜上-O(CH2)nO-、-O(CH2)nS-、-S(CH2)nS-と書
くことができる。そのように示されている硫黄及び／又
は酸素原子の末端結合が、メタノ架橋キノリジニル部分
の３位置の炭素原子に結合されている。C1-4アルキル基
は1-4個の炭素原子をもった直鎖及び分枝鎖低級脂肪族
炭化水素、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、n-ブチル、及びイソブチルを包含する。C1-4アル
コキシ基はそれらのエーテル類似体類、例えばメトキシ
及びエトキシである。ハロゲノは、フルオロ、クロロ、
又はブロモを包含する。他に注意がなければ、描かれた
部分に結合されるＲ2置換基は、Ｒ2結合が描かれている
部分の炭素原子の任意のものに結合できる。ここでも便
宜上及びあいまいさを避けるために、点線を横切る原子
価結合は、下位の式(a)〜(m)の描かれた環式Ｑ部分をメ
タノ架橋キノリジニル部分の８位置のアミド官能基の炭
素原子に結びつける結合であることが認められよう。Ｑ
＝(e)部分のＲ1置換基は、3,2; 3,3; 又は2,2位置にあ
りうる。好ましくは、Ｒ1置換基は3,3位置にある。(e)
部分は２及び３位置の間に二重結合をもつこともでき、
Ｒ1置換基は適当な利用可能な位置にある。
これは便宜上-O(CH2)nO-、-O(CH2)nS-、-S(CH2)nS-と書
くことができる。そのように示されている硫黄及び／又
は酸素原子の末端結合が、メタノ架橋キノリジニル部分
の３位置の炭素原子に結合されている。C1-4アルキル基
は1-4個の炭素原子をもった直鎖及び分枝鎖低級脂肪族
炭化水素、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、n-ブチル、及びイソブチルを包含する。C1-4アル
コキシ基はそれらのエーテル類似体類、例えばメトキシ
及びエトキシである。ハロゲノは、フルオロ、クロロ、
又はブロモを包含する。他に注意がなければ、描かれた
部分に結合されるＲ2置換基は、Ｒ2結合が描かれている
部分の炭素原子の任意のものに結合できる。ここでも便
宜上及びあいまいさを避けるために、点線を横切る原子
価結合は、下位の式(a)〜(m)の描かれた環式Ｑ部分をメ
タノ架橋キノリジニル部分の８位置のアミド官能基の炭
素原子に結びつける結合であることが認められよう。Ｑ
＝(e)部分のＲ1置換基は、3,2; 3,3; 又は2,2位置にあ
りうる。好ましくは、Ｒ1置換基は3,3位置にある。(e)
部分は２及び３位置の間に二重結合をもつこともでき、
Ｒ1置換基は適当な利用可能な位置にある。
【０００４】下位式(a)〜(m)の好ましいＱ複素環の例
は、次のような部分である。 (a) N-R1-R2置換-1H-インドール、(b) R2-置換-3R2,3
R2-2,3-ジヒドロ-1Hインドール、(c) R2-置換-N-R1-1H
-インダゾール、(d) R2-置換ベンゾフラン類及びR2-置
換-ベンゾ[b]チオフェン類、(e) 5-R2-3R2,3R2-2,3-ジ
ヒドロ-ベンゾチオフラン類と5-R2-3R2,3R2-2,3-ジヒド
ロ-ベンゾフラン類、(f) N-R1-2,3-ジヒドロ-2-オキソ
-1H-ベンズイミダゾール類、及び(g) R2-置換-1H-ベン
ゾトリアゾール類。下位式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)及
び(l)のＱ複素環が好ましい。下位式(b)、(c)及び(e)が
最も好ましい。
は、次のような部分である。 (a) N-R1-R2置換-1H-インドール、(b) R2-置換-3R2,3
R2-2,3-ジヒドロ-1Hインドール、(c) R2-置換-N-R1-1H
-インダゾール、(d) R2-置換ベンゾフラン類及びR2-置
換-ベンゾ[b]チオフェン類、(e) 5-R2-3R2,3R2-2,3-ジ
ヒドロ-ベンゾチオフラン類と5-R2-3R2,3R2-2,3-ジヒド
ロ-ベンゾフラン類、(f) N-R1-2,3-ジヒドロ-2-オキソ
-1H-ベンズイミダゾール類、及び(g) R2-置換-1H-ベン
ゾトリアゾール類。下位式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)及
び(l)のＱ複素環が好ましい。下位式(b)、(c)及び(e)が
最も好ましい。
【０００５】上に引用された製薬上受け入れられる酸付
加塩類は、無機酸類、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、
硫酸又は燐酸；又は有機酸類、例えば酢酸、プロピオン
酸、グリコール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、2-アセ
チロキシ安息香酸、ニコチン酸、又はイソニコチン酸の
ような有機カルボン酸類；又は例えばメタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン
酸、4-トルエンスルホン酸、又は2-ナフタリンスルホン
酸のような有機スルホン酸などの適当な酸類との無毒性
塩類でありうる。第四級アンモニウム塩類は、塩化メチ
ル、臭化メチル、ヨウ化メチル、又は臭化エチルのよう
なアルキルハライド類によって；又はメチル4-トルエン
スルホネートやメチル2-ナフタリンスルホネートのよう
なスルホネートエステルによって形成できる。
加塩類は、無機酸類、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、
硫酸又は燐酸；又は有機酸類、例えば酢酸、プロピオン
酸、グリコール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、2-アセ
チロキシ安息香酸、ニコチン酸、又はイソニコチン酸の
ような有機カルボン酸類；又は例えばメタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン
酸、4-トルエンスルホン酸、又は2-ナフタリンスルホン
酸のような有機スルホン酸などの適当な酸類との無毒性
塩類でありうる。第四級アンモニウム塩類は、塩化メチ
ル、臭化メチル、ヨウ化メチル、又は臭化エチルのよう
なアルキルハライド類によって；又はメチル4-トルエン
スルホネートやメチル2-ナフタリンスルホネートのよう
なスルホネートエステルによって形成できる。
【０００６】概して、本発明化合物類は、この技術で類
似的に知られた方法及び手法を用いて調製できる。要約
すると、本発明の式(1)化合物類は、式
似的に知られた方法及び手法を用いて調製できる。要約
すると、本発明の式(1)化合物類は、式
【化１３】 ［式中Ａ'は=H2又は-X-(CH2)2-Y又は-X-(CH2)3-Yであっ
て、ここでＸとＹはO又はSである］をもったジアミン又
はその反応性誘導体を、式 ＱＣＯＯＨ ［式中Ｑは上で定義されたとおり］の酸の反応性同等物
と反応させることによって調製できる。酸の反応性同等
物とは、対応する酸塩化物又は臭化物、トリクロロメチ
ルエステル、混合無水物、又は適当な酸ハライドとN,N-
カルボニルジイミダゾールとの反応によって得られるカ
ルボン酸イミダゾール、又は第一級アミンとの反応によ
って簡単なカルボン酸アミドを生ずるような任意の同様
な酸誘導体を意味している。
て、ここでＸとＹはO又はSである］をもったジアミン又
はその反応性誘導体を、式 ＱＣＯＯＨ ［式中Ｑは上で定義されたとおり］の酸の反応性同等物
と反応させることによって調製できる。酸の反応性同等
物とは、対応する酸塩化物又は臭化物、トリクロロメチ
ルエステル、混合無水物、又は適当な酸ハライドとN,N-
カルボニルジイミダゾールとの反応によって得られるカ
ルボン酸イミダゾール、又は第一級アミンとの反応によ
って簡単なカルボン酸アミドを生ずるような任意の同様
な酸誘導体を意味している。
【０００７】上の手順に反応体として使用されるジアミ
ン(6)は、ヘキサヒドロ-8-ヒドロキシ-2,6-メタノ-2H-
キノリジン-3(4H)オン(2)から多段階手順によって得ら
れる。この(2)の合成は、合衆国特許第4,906,755号に記
述され、参照によって本明細書に取り入れられている。
特定的には、Ａ'が-O(CH2)2O-又は-O(CH2)3O-である場
合のジアミンの場合には、3,(4H)オンは、水を除くため
にディーン及びスターク装置を使用して、ベンゼン又は
トルエンのような炭化水素溶媒中のp-トルエンスルホン
酸のような適当な酸の存在下に、エチレングリコール又
は1,3-プロパンジオールとの反応によって、エチレン又
はプロピレングリコールとして保護される。次に、スエ
ルンの手順に従い、塩化オキサリルとジメチルスルホキ
シドを使用して、8-ヒドロキシ基をケト基に酸化すると
化合物(4)を生じ、8-ケト基はヒドロキシルアミン塩酸
塩との反応によってオキシム（化合物５）に変換され
る。水素化アルミニウム（水素化アルミニウムリチウム
と濃硫酸から生ずる）のテトラヒドロフラン溶液でオキ
シミノ基を還元すると、8-アミノ基がエンド（トラン
ス）立体配置にある場合の求めるジアミン反応体(6)を
生ずる。ナトリウムをアミルアルコールに溶解すること
によって発生する発生期の水素によってオキシミノ基を
還元すると、8-アミノ基がエキソ（シス）立体配置を取
る場合のジアミン反応体を生ずる。
ン(6)は、ヘキサヒドロ-8-ヒドロキシ-2,6-メタノ-2H-
キノリジン-3(4H)オン(2)から多段階手順によって得ら
れる。この(2)の合成は、合衆国特許第4,906,755号に記
述され、参照によって本明細書に取り入れられている。
特定的には、Ａ'が-O(CH2)2O-又は-O(CH2)3O-である場
合のジアミンの場合には、3,(4H)オンは、水を除くため
にディーン及びスターク装置を使用して、ベンゼン又は
トルエンのような炭化水素溶媒中のp-トルエンスルホン
酸のような適当な酸の存在下に、エチレングリコール又
は1,3-プロパンジオールとの反応によって、エチレン又
はプロピレングリコールとして保護される。次に、スエ
ルンの手順に従い、塩化オキサリルとジメチルスルホキ
シドを使用して、8-ヒドロキシ基をケト基に酸化すると
化合物(4)を生じ、8-ケト基はヒドロキシルアミン塩酸
塩との反応によってオキシム（化合物５）に変換され
る。水素化アルミニウム（水素化アルミニウムリチウム
と濃硫酸から生ずる）のテトラヒドロフラン溶液でオキ
シミノ基を還元すると、8-アミノ基がエンド（トラン
ス）立体配置にある場合の求めるジアミン反応体(6)を
生ずる。ナトリウムをアミルアルコールに溶解すること
によって発生する発生期の水素によってオキシミノ基を
還元すると、8-アミノ基がエキソ（シス）立体配置を取
る場合のジアミン反応体を生ずる。
【０００８】同様に、エチレングリコール又は1,3-プロ
パンジオールの代わりに、2-ヒドロキシエタンチオール
又は3-ヒドロキシプロパンチオールを使用すると、上の
手順はＡ'がそれぞれ-O(CH2)2S-及び-O(CH2)3S-の場合
のエピマーのジアミンを生ずる。エチレングリコール又
は1,3-プロパンジオールの代わりに、エチレン1,2-ジチ
オール又はプロピレン-1,3-ジチオールを使用すると、
上の手順は、Ａ'が-S(CH2)2S-及び-S(CH2)3S-の場合の
エピマージアミン反応体を生ずる。これらのジアミン類
は、2-プロパノールのような低級アルカノール溶媒中で
ヒドラジンとラネーニッケルを高めの温度（60-100℃）
で使用して、Ａ'が=H2の場合のエピマーのジアミン反応
体に還元できる。
パンジオールの代わりに、2-ヒドロキシエタンチオール
又は3-ヒドロキシプロパンチオールを使用すると、上の
手順はＡ'がそれぞれ-O(CH2)2S-及び-O(CH2)3S-の場合
のエピマーのジアミンを生ずる。エチレングリコール又
は1,3-プロパンジオールの代わりに、エチレン1,2-ジチ
オール又はプロピレン-1,3-ジチオールを使用すると、
上の手順は、Ａ'が-S(CH2)2S-及び-S(CH2)3S-の場合の
エピマージアミン反応体を生ずる。これらのジアミン類
は、2-プロパノールのような低級アルカノール溶媒中で
ヒドラジンとラネーニッケルを高めの温度（60-100℃）
で使用して、Ａ'が=H2の場合のエピマーのジアミン反応
体に還元できる。
【０００９】Ａ'が-X(CH2)2Y-又は-X(CH2)3Y-で、Ｘと
ＹがO又はSである場合の本発明のアミド類(7)を、本発
明の他の架橋誘導体類に標準方法によって変換するに
は、種々の手順を使用できる。このように、ジチオケタ
ール、すなわちＡ'が-S(CH2)2S-又は-S(CH2)3S-である
場合のものを、ラネーニッケルの存在下にヒドラジンで
還元すると、Ａ'がH2の場合の本発明のアミド類を生ず
る。ケタール類、すなわちＡ'が-O(CH2)2O-又は-O(CH2)
3O-の場合のものは、例えば40℃ないし100℃の温度で2M
HClを使用する酸水溶液加水分解によって、Ａ'が=Oの
場合の化合物類に変換できる。1,3-オキサチオラン、す
なわちＡ'が-O(CH2)2S-又は-O(CH2)3S-の場合のもの
は、10℃〜40℃の温度でアセトニトリル又は低級アルコ
ール水溶液中で塩化第二水銀との反応によって、Ａ"が=
Oの場合のアミド類に変換できる。ケト基は更に、低級
アルコール中のアルカリ金属ホウ水素化物での還元によ
ってアルコール(9)へ変換され、またそれぞれヒドロキ
シルアミン塩酸塩又はO-アルキルヒドロキシルアミン塩
酸塩との反応によって、Ａ"'がヒドロキシミノ（=NOH）
又はアルコキシイミノ（=NOR1）基である場合の化合物
類へ変換される。これらの変換の幾つかからの生成物
は、立体又は幾何学異性体類の混合物であり、これらは
標準方法によってその純粋な異性体へ分離できる。
ＹがO又はSである場合の本発明のアミド類(7)を、本発
明の他の架橋誘導体類に標準方法によって変換するに
は、種々の手順を使用できる。このように、ジチオケタ
ール、すなわちＡ'が-S(CH2)2S-又は-S(CH2)3S-である
場合のものを、ラネーニッケルの存在下にヒドラジンで
還元すると、Ａ'がH2の場合の本発明のアミド類を生ず
る。ケタール類、すなわちＡ'が-O(CH2)2O-又は-O(CH2)
3O-の場合のものは、例えば40℃ないし100℃の温度で2M
HClを使用する酸水溶液加水分解によって、Ａ'が=Oの
場合の化合物類に変換できる。1,3-オキサチオラン、す
なわちＡ'が-O(CH2)2S-又は-O(CH2)3S-の場合のもの
は、10℃〜40℃の温度でアセトニトリル又は低級アルコ
ール水溶液中で塩化第二水銀との反応によって、Ａ"が=
Oの場合のアミド類に変換できる。ケト基は更に、低級
アルコール中のアルカリ金属ホウ水素化物での還元によ
ってアルコール(9)へ変換され、またそれぞれヒドロキ
シルアミン塩酸塩又はO-アルキルヒドロキシルアミン塩
酸塩との反応によって、Ａ"'がヒドロキシミノ（=NOH）
又はアルコキシイミノ（=NOR1）基である場合の化合物
類へ変換される。これらの変換の幾つかからの生成物
は、立体又は幾何学異性体類の混合物であり、これらは
標準方法によってその純粋な異性体へ分離できる。
【００１０】当然ながら、ＱＣＯＯＨの複素環部分がが
第一級又は第二級アミンを含有する場合は、上の反応中
に、アミンが第二級アミンの時には好ましくはベンジル
基を使用し、また第一級アミンを保護するためにはベン
ジロキシカルボニル基を使用して、これを保護するのが
好ましい。いずれの場合も、慣用手順、例えばパラジウ
ムを触媒としてH2での水素添加によって生成物中の保護
基は除去される。同様に、Ｒ2官能基が所望の生成物を
形成するのに必要な反応に干渉する時は、このような基
もこの技術で周知の手法及び手順に従って保護し、また
脱保護できる。
第一級又は第二級アミンを含有する場合は、上の反応中
に、アミンが第二級アミンの時には好ましくはベンジル
基を使用し、また第一級アミンを保護するためにはベン
ジロキシカルボニル基を使用して、これを保護するのが
好ましい。いずれの場合も、慣用手順、例えばパラジウ
ムを触媒としてH2での水素添加によって生成物中の保護
基は除去される。同様に、Ｒ2官能基が所望の生成物を
形成するのに必要な反応に干渉する時は、このような基
もこの技術で周知の手法及び手順に従って保護し、また
脱保護できる。
【００１１】これらの反応は、次の反応経路によって一
般的に描くことができる。 反応経路Ａ
般的に描くことができる。 反応経路Ａ
【化１４】 式中Ａ'は=H2、-X-(CH2)2-Y、又は-X-(CH2)3-Yであり、
ここでＸとＹはＱでのように、すでに定義されたとおり
であり、またＡ"はO又はH2であり、またＡ"'は=(OH)
(H)、=NOR1、又は=(OH)(OH)である。
ここでＸとＹはＱでのように、すでに定義されたとおり
であり、またＡ"はO又はH2であり、またＡ"'は=(OH)
(H)、=NOR1、又は=(OH)(OH)である。
【００１２】実施例１ トランス-オクタヒドロスピロ-
[(1,3)-ジオキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジ
ン]-8'-オール 最小限の水中におけるトランスヘキサヒドロ-8-ヒドロ
キシ-2,6-メタノ-2H-キノリジン-3(4H)-オン塩酸塩（1
0.88g, 0.05mol）の溶液を、飽和炭酸カリウム水溶液の
添加によって強塩基性にし、テトラヒドロフラン抽出に
よって遊離塩基を単離し、硫酸マグネシウムで乾燥した
抽出液を蒸発させると、遊離塩基9.05gを生じた。ベン
ゼン（200ml）中の遊離塩基（9.05g）の溶液をエチレン
グリコール（3.41g, 1.1当量）とメタンスルホン酸（5.
81g, 1.2当量）で処理し、かきまぜた混合物を、ディー
ン・スターク・トラップを用いて２時間還流した。クリ
ーム色の固体を濾別し、最小限の水中に溶解し、過剰量
の飽和炭酸カリウム溶液の添加によって強塩基性にし
た。テトラヒドロフランで抽出し、乾燥硫酸マグネシウ
ム抽出物を蒸発させると、表題化合物（10.69g, 95％）
を生じた。
[(1,3)-ジオキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジ
ン]-8'-オール 最小限の水中におけるトランスヘキサヒドロ-8-ヒドロ
キシ-2,6-メタノ-2H-キノリジン-3(4H)-オン塩酸塩（1
0.88g, 0.05mol）の溶液を、飽和炭酸カリウム水溶液の
添加によって強塩基性にし、テトラヒドロフラン抽出に
よって遊離塩基を単離し、硫酸マグネシウムで乾燥した
抽出液を蒸発させると、遊離塩基9.05gを生じた。ベン
ゼン（200ml）中の遊離塩基（9.05g）の溶液をエチレン
グリコール（3.41g, 1.1当量）とメタンスルホン酸（5.
81g, 1.2当量）で処理し、かきまぜた混合物を、ディー
ン・スターク・トラップを用いて２時間還流した。クリ
ーム色の固体を濾別し、最小限の水中に溶解し、過剰量
の飽和炭酸カリウム溶液の添加によって強塩基性にし
た。テトラヒドロフランで抽出し、乾燥硫酸マグネシウ
ム抽出物を蒸発させると、表題化合物（10.69g, 95％）
を生じた。
【００１３】実施例２ オクタヒドロスピロ-[(1,3)-ジ
オキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジン]-8'-オ
ン 塩化メチレン（20ml）中のジメチルスルホキシド（3.58
g, 1.2当量）の溶液を窒素下に-70℃で、塩化メチレン
（100ml）中の塩化オキサリル（5.33g, 1.1当量）のか
きまぜた溶液に徐々に添加した。添加後、混合物を更に
10分かきまぜ、塩化メチレン（100ml）中のトランス-オ
クタヒドロスピロ-[(1,3)-ジオキソラン-2,3'-(2,6)-メ
タノ-2'H-キノリジン]-8'-オール（8.59g, 1当量）の懸
濁液で処理した。-70℃で15分かきまぜてから、トリエ
チルアミン（26.5ml, 5当量）を徐々に加え、かきまぜ
た混合物を一夜に室温まで戻した。水（30ml）と飽和炭
酸カリウム水溶液（10ml）を加え、分離した有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると、幾分のジメチ
ルスルホキシドで汚染されたオレンジ茶色の粘性な固体
を生じた。固体を酢酸エチルに再溶解し、溶液を木炭処
理して蒸発させると、表題化合物をオレンジ茶色の固体
（7.06g, 83％）として生じた。
オキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジン]-8'-オ
ン 塩化メチレン（20ml）中のジメチルスルホキシド（3.58
g, 1.2当量）の溶液を窒素下に-70℃で、塩化メチレン
（100ml）中の塩化オキサリル（5.33g, 1.1当量）のか
きまぜた溶液に徐々に添加した。添加後、混合物を更に
10分かきまぜ、塩化メチレン（100ml）中のトランス-オ
クタヒドロスピロ-[(1,3)-ジオキソラン-2,3'-(2,6)-メ
タノ-2'H-キノリジン]-8'-オール（8.59g, 1当量）の懸
濁液で処理した。-70℃で15分かきまぜてから、トリエ
チルアミン（26.5ml, 5当量）を徐々に加え、かきまぜ
た混合物を一夜に室温まで戻した。水（30ml）と飽和炭
酸カリウム水溶液（10ml）を加え、分離した有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると、幾分のジメチ
ルスルホキシドで汚染されたオレンジ茶色の粘性な固体
を生じた。固体を酢酸エチルに再溶解し、溶液を木炭処
理して蒸発させると、表題化合物をオレンジ茶色の固体
（7.06g, 83％）として生じた。
【００１４】実施例３ オクタヒドロスピロ-[(1,3)-ジ
オキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジン]-8'-オ
ンオキシム 水（100ml）中のオクタヒドロスピロ-[(1,3)-ジオキソ
ラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジン]-8'-オン（4.
45g, 0.02mol）の溶液を、水（20ml）中のヒドロキシル
アミン塩酸塩（1.66g, 0.024mol）の溶液と一緒に２時
間かきまぜ、この間に沈殿物が生成した。混合物を濃縮
し、飽和重炭酸カリウム水溶液の添加によって塩基性に
し、テトラヒドロフランで抽出した。固体の一部は不溶
性のまま残り、これを濾別した（0.85g）。乾燥した有
機抽出液を蒸発させ、一緒にした固体をエタノールとメ
タノールの混合物から再結晶すると、表題化合物（3.6
g,76％）を生じた。
オキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジン]-8'-オ
ンオキシム 水（100ml）中のオクタヒドロスピロ-[(1,3)-ジオキソ
ラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジン]-8'-オン（4.
45g, 0.02mol）の溶液を、水（20ml）中のヒドロキシル
アミン塩酸塩（1.66g, 0.024mol）の溶液と一緒に２時
間かきまぜ、この間に沈殿物が生成した。混合物を濃縮
し、飽和重炭酸カリウム水溶液の添加によって塩基性に
し、テトラヒドロフランで抽出した。固体の一部は不溶
性のまま残り、これを濾別した（0.85g）。乾燥した有
機抽出液を蒸発させ、一緒にした固体をエタノールとメ
タノールの混合物から再結晶すると、表題化合物（3.6
g,76％）を生じた。
【００１５】実施例４ トランス-オクタヒドロスピロ-
[(1,3)-ジオキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジ
ン]-8'-アミン 無水テトラヒドロフラン中の濃硫酸（4.04g, 0.041mo
l）の溶液を、-10℃で窒素下に、テトラヒドロフラン中
の水素化アルミニウムリチウム（3.17g, 0.083mol）の
かきまぜた懸濁液に徐々に加えた。混合物を２時間かき
まぜ、温度を室温に高めた。最後に、粉末のオクタヒド
ロスピロ-[(1,3)-ジオキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H
-キノリジン]-8'-オンオキシム（4.97g, 0.021mol）を
加え、続いて無水テトラヒドロフラン（70ml）を加え、
かきまぜた混合物を40℃で３時間加熱した。室温で一夜
放置してから、かきまぜた混合物を10℃に冷却し、テト
ラヒドロフラン（7ml）中の水（7ml）の溶液で処理し
た。混合物を30℃で１時間かきまぜ、濾過し、沈殿物を
テトラヒドロフランで洗った。硫酸マグネシウムで乾燥
した濾液を蒸発させると、表題化合物を白色結晶性固体
（3.56g）として生じた。灰色の沈殿物を水酸化カリウ
ム水溶液で強塩基性にし、混合物を傾斜によってテトラ
ヒドロフランで抽出した。乾燥抽出液を蒸発させると、
白色固体の追加0.58gを生じた。全収量は4.14g（収率88
％）であった。
[(1,3)-ジオキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジ
ン]-8'-アミン 無水テトラヒドロフラン中の濃硫酸（4.04g, 0.041mo
l）の溶液を、-10℃で窒素下に、テトラヒドロフラン中
の水素化アルミニウムリチウム（3.17g, 0.083mol）の
かきまぜた懸濁液に徐々に加えた。混合物を２時間かき
まぜ、温度を室温に高めた。最後に、粉末のオクタヒド
ロスピロ-[(1,3)-ジオキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H
-キノリジン]-8'-オンオキシム（4.97g, 0.021mol）を
加え、続いて無水テトラヒドロフラン（70ml）を加え、
かきまぜた混合物を40℃で３時間加熱した。室温で一夜
放置してから、かきまぜた混合物を10℃に冷却し、テト
ラヒドロフラン（7ml）中の水（7ml）の溶液で処理し
た。混合物を30℃で１時間かきまぜ、濾過し、沈殿物を
テトラヒドロフランで洗った。硫酸マグネシウムで乾燥
した濾液を蒸発させると、表題化合物を白色結晶性固体
（3.56g）として生じた。灰色の沈殿物を水酸化カリウ
ム水溶液で強塩基性にし、混合物を傾斜によってテトラ
ヒドロフランで抽出した。乾燥抽出液を蒸発させると、
白色固体の追加0.58gを生じた。全収量は4.14g（収率88
％）であった。
【００１６】実施例５ インダゾール-3-カルボン酸 ２リットルのビーカー中で調製された水（200ml）中の
濃硫酸（19.1g, 0.19mol）の溶液を0℃に冷却した。イ
サチン（14.7g, 0.1mol）を水（65ml）中の水酸化ナト
リウム（4.1g, 0.105mol）の溶液に50℃で加え、暗赤色
溶液を0℃に冷却した。水（235ml）中の亜硝酸ナトリウ
ム（6.9g, 0.1mol）の溶液を0℃で加え、混合物を硫酸
の急速かきまぜた溶液に５分間かけて添加した。温度が
4℃より高くならないようにした（氷を加えて調節）。
黄茶色のフォーム状混合物を更に15分かきまぜてから、
濃塩酸（85ml）中の塩化第一錫ハイドレート（54g, 0.2
4mol）の溶液で0℃で処理した。混合物を１時間かきま
ぜ、粗生成物を濾過した。材料を次のように再結晶し
た。固体の約半分を１リットルフラスコに入れ、〜500m
lの水を加えた。溶液を沸騰するまでホットプレート上
で加熱し、熱いうちに濾過すると、暗黄茶色の生成物
（ppt）とオレンジ黄色の溶液を生じた。溶液を一夜放
冷した。再結晶溶液を濾過すると、黄色固体と薄黄色の
濾液を生じた。固体を炉内に入れて乾燥した。粗生成物
の他方の半分でこの過程を繰り返し、二つの母液を固体
生成物と同様に一緒に蓄えた。暗黄茶色の物質を再結晶
中に濾別し、水150mlで沸騰させ、濾過し、生ずる溶液
を再結晶させた。次に、これを上のとおりに処理した。
蓄えた母液を1/3量まで濃縮し、溶液を結晶化させた。
こうして得られる固体を残りのものに加えた。乾燥する
と、固体の黄色粉末生成物7.27gが得られた。m.p. 263-
264℃。
濃硫酸（19.1g, 0.19mol）の溶液を0℃に冷却した。イ
サチン（14.7g, 0.1mol）を水（65ml）中の水酸化ナト
リウム（4.1g, 0.105mol）の溶液に50℃で加え、暗赤色
溶液を0℃に冷却した。水（235ml）中の亜硝酸ナトリウ
ム（6.9g, 0.1mol）の溶液を0℃で加え、混合物を硫酸
の急速かきまぜた溶液に５分間かけて添加した。温度が
4℃より高くならないようにした（氷を加えて調節）。
黄茶色のフォーム状混合物を更に15分かきまぜてから、
濃塩酸（85ml）中の塩化第一錫ハイドレート（54g, 0.2
4mol）の溶液で0℃で処理した。混合物を１時間かきま
ぜ、粗生成物を濾過した。材料を次のように再結晶し
た。固体の約半分を１リットルフラスコに入れ、〜500m
lの水を加えた。溶液を沸騰するまでホットプレート上
で加熱し、熱いうちに濾過すると、暗黄茶色の生成物
（ppt）とオレンジ黄色の溶液を生じた。溶液を一夜放
冷した。再結晶溶液を濾過すると、黄色固体と薄黄色の
濾液を生じた。固体を炉内に入れて乾燥した。粗生成物
の他方の半分でこの過程を繰り返し、二つの母液を固体
生成物と同様に一緒に蓄えた。暗黄茶色の物質を再結晶
中に濾別し、水150mlで沸騰させ、濾過し、生ずる溶液
を再結晶させた。次に、これを上のとおりに処理した。
蓄えた母液を1/3量まで濃縮し、溶液を結晶化させた。
こうして得られる固体を残りのものに加えた。乾燥する
と、固体の黄色粉末生成物7.27gが得られた。m.p. 263-
264℃。
【００１７】実施例６ メチル-1-メチルインダゾール-
3-カルボキシレート インダゾール-3-カルボン酸（5.67g, 0.035mol）、ヨウ
化メチル（10.43g, 0.073mol）、炭酸カリウム（10.16
g, 0.073mol）及びジメチルホルムアミド（100ml）の混
合物を50℃で一夜かきまぜた。オレンジ色の溶液を濾過
し、蒸発し、残留物を酢酸エチルと水との混合物中に溶
解した。酢酸エチル相を分離し、乾燥し、蒸発させる
と、主にメチル1-及び2-メチルインダゾールカルボキシ
レートの混合物からなる赤茶色の油（6.63g）を生じ
た。シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィ（溶
離剤ヘキサン-酢酸エチル70:30）を用いて、これらを分
離すると、メチル1-メチルインダゾール-3-カルボキシ
レート（3.12g）を黄色固体（47％）として、及びメチ
ル2-メチル-インダゾール-3-カルボキシレート（1.62g,
24％）を黄色の油として生じ、これは徐々に結晶化し
た。
3-カルボキシレート インダゾール-3-カルボン酸（5.67g, 0.035mol）、ヨウ
化メチル（10.43g, 0.073mol）、炭酸カリウム（10.16
g, 0.073mol）及びジメチルホルムアミド（100ml）の混
合物を50℃で一夜かきまぜた。オレンジ色の溶液を濾過
し、蒸発し、残留物を酢酸エチルと水との混合物中に溶
解した。酢酸エチル相を分離し、乾燥し、蒸発させる
と、主にメチル1-及び2-メチルインダゾールカルボキシ
レートの混合物からなる赤茶色の油（6.63g）を生じ
た。シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィ（溶
離剤ヘキサン-酢酸エチル70:30）を用いて、これらを分
離すると、メチル1-メチルインダゾール-3-カルボキシ
レート（3.12g）を黄色固体（47％）として、及びメチ
ル2-メチル-インダゾール-3-カルボキシレート（1.62g,
24％）を黄色の油として生じ、これは徐々に結晶化し
た。
【００１８】実施例７ 1-メチルインダゾール-3-カル
ボン酸 メチル-1-メチルインダゾール-3-カルボキシレート（3.
1g, 0.016mol）をテトラヒドロフラン（100ml）中の水
酸化ナトリウム（0.78g, 0.02mol）の溶液と一緒に室温
で２時間かきまぜ、溶液を蒸発させ、黄色の残留物を水
に溶解した。メタンスルホン酸で酸性にすると、1-メチ
ルインダゾール-3-カルボン酸（2.19g）が沈殿した。酸
水溶液をエーテルと塩化メチレンとの混合物で抽出する
ことによって、更に収穫物（0.3g）が得られた。全収量
2.49g（87％）。
ボン酸 メチル-1-メチルインダゾール-3-カルボキシレート（3.
1g, 0.016mol）をテトラヒドロフラン（100ml）中の水
酸化ナトリウム（0.78g, 0.02mol）の溶液と一緒に室温
で２時間かきまぜ、溶液を蒸発させ、黄色の残留物を水
に溶解した。メタンスルホン酸で酸性にすると、1-メチ
ルインダゾール-3-カルボン酸（2.19g）が沈殿した。酸
水溶液をエーテルと塩化メチレンとの混合物で抽出する
ことによって、更に収穫物（0.3g）が得られた。全収量
2.49g（87％）。
【００１９】実施例８ 1-メチル-インダゾール-3-カル
ボニルクロライド 無水エーテル（50ml）中の1-メチルインダゾール-3-カ
ルボン酸（0.68g, 3.86mol）のかきまぜた懸濁液を塩化
チオニル（0.28ml, 3.84mol）及びジメチルホルムアミ
ド数滴で処理した。１時間かきまぜた後、固体は溶解し
た。溶媒を蒸発させると、1-メチル-インダゾール-3-カ
ルボニルクロライドを黄色固体(0.75g, 100％）として
生じた。
ボニルクロライド 無水エーテル（50ml）中の1-メチルインダゾール-3-カ
ルボン酸（0.68g, 3.86mol）のかきまぜた懸濁液を塩化
チオニル（0.28ml, 3.84mol）及びジメチルホルムアミ
ド数滴で処理した。１時間かきまぜた後、固体は溶解し
た。溶媒を蒸発させると、1-メチル-インダゾール-3-カ
ルボニルクロライドを黄色固体(0.75g, 100％）として
生じた。
【００２０】実施例９ トランス-オクタヒドロ-[(1',
3')-ジオキソラン-2',3"-(2',6')-メタノ-2"H-キノリジ
ン]-8"-イル-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサ
ミド 1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボニルクロライド
（0.747g, 3.84mol）、トランス-オクタヒドロスピロ-
[(1,3)-ジオキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジ
ン]-8'-アミン（0.86g, 3.84mol）、及びアセトニトリ
ル（25ml）のかきまぜた混合物を２時間還流した。リチ
ウムカーバイド（0.11g, 1当量）を塩基として加え、か
きまぜた混合物を更に３時間還流した。溶媒を蒸発さ
せ、茶色固体残留物を水に懸濁し、混合物を炭酸カリウ
ム水溶液で処理した。茶色の油を酢酸エチルで抽出し、
抽出液を水で洗い、蒸発させると、黄色の油（1.04g, 7
1％）を生じ、これは結晶化した。固体を酢酸エチルか
ら再結晶させると、純粋なインダゾールカルボキサミド
を生じた。
3')-ジオキソラン-2',3"-(2',6')-メタノ-2"H-キノリジ
ン]-8"-イル-1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサ
ミド 1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボニルクロライド
（0.747g, 3.84mol）、トランス-オクタヒドロスピロ-
[(1,3)-ジオキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジ
ン]-8'-アミン（0.86g, 3.84mol）、及びアセトニトリ
ル（25ml）のかきまぜた混合物を２時間還流した。リチ
ウムカーバイド（0.11g, 1当量）を塩基として加え、か
きまぜた混合物を更に３時間還流した。溶媒を蒸発さ
せ、茶色固体残留物を水に懸濁し、混合物を炭酸カリウ
ム水溶液で処理した。茶色の油を酢酸エチルで抽出し、
抽出液を水で洗い、蒸発させると、黄色の油（1.04g, 7
1％）を生じ、これは結晶化した。固体を酢酸エチルか
ら再結晶させると、純粋なインダゾールカルボキサミド
を生じた。
【００２１】実施例１０ トランス-1-メチル-N-(オク
タヒドロ-3-オキソ-2,6-メタノ-2H-キノリジン]-8-イ
ル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミドメタンスルホネ
ート 1N HCl中のトランス-オクタヒドロ-[(1',3')-ジオキソ
ラン-2',3"-(2',6')-メタノ-2"H-キノリジン]-8"-イル-
1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド（0.97g,
2.54mol）のかきまぜた溶液を、４時間還流し、室温で
一夜かきまぜ、この間に沈殿物が生成した。混合物を炭
酸カリウム溶液の添加によって塩基性にし、生成物を酢
酸エチルでの抽出によって単離した。乾燥した酢酸エチ
ル抽出液を蒸発させると固体（0.56g）を生じ、これを
水（20ml）中のメタンスルホン酸（0.16g）の溶液中に
溶解した。濾過した溶液を蒸発させると固体を生じ、こ
れをイソプロパノールから再結晶させると、表題化合物
を半塩として生じた。
タヒドロ-3-オキソ-2,6-メタノ-2H-キノリジン]-8-イ
ル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミドメタンスルホネ
ート 1N HCl中のトランス-オクタヒドロ-[(1',3')-ジオキソ
ラン-2',3"-(2',6')-メタノ-2"H-キノリジン]-8"-イル-
1-メチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド（0.97g,
2.54mol）のかきまぜた溶液を、４時間還流し、室温で
一夜かきまぜ、この間に沈殿物が生成した。混合物を炭
酸カリウム溶液の添加によって塩基性にし、生成物を酢
酸エチルでの抽出によって単離した。乾燥した酢酸エチ
ル抽出液を蒸発させると固体（0.56g）を生じ、これを
水（20ml）中のメタンスルホン酸（0.16g）の溶液中に
溶解した。濾過した溶液を蒸発させると固体を生じ、こ
れをイソプロパノールから再結晶させると、表題化合物
を半塩として生じた。
【００２２】実施例１１ トランス-1-メチル-N-(オク
タヒドロ-3-ヒドロキシ-2,6-メタノ-2H-キノリジン-8-
イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミドメタンスルホ
ネート 最小限の水中のトランス-1-メチル-N-(オクタヒドロ-3-
オキソ-2,6-メタノ-2H-キノリジン-8-イル)-1H-インダ
ゾール-3-カルボキサミドメタンスルホネート（252g,
0.58mol）の溶液を炭酸カリウム水溶液で塩基性にし、
塩基（191mg）を酢酸エチル抽出によって単離した。水
素化ホウ素ナトリウム（107mg, 5当量）をエタノール
（5ml）中の塩基溶液に加え、混合物を室温で一夜かき
まぜた。メタンスルホン酸（250mg）を加え、溶液を蒸
発させ、残留物を最少量の水に溶解した。炭酸カリウム
水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出すると、表題化
合物を遊離塩基（165mg）として生じた。これをメタン
スルホン酸（47mg）と水（1ml）との混合物中に溶解
し、溶液を蒸発させ、油をイソプロパノールから再結晶
させると、表題化合物を生じ、これを10-ショウノウス
ルホン酸で分離すると、エナンチオマー類を生じた。
タヒドロ-3-ヒドロキシ-2,6-メタノ-2H-キノリジン-8-
イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミドメタンスルホ
ネート 最小限の水中のトランス-1-メチル-N-(オクタヒドロ-3-
オキソ-2,6-メタノ-2H-キノリジン-8-イル)-1H-インダ
ゾール-3-カルボキサミドメタンスルホネート（252g,
0.58mol）の溶液を炭酸カリウム水溶液で塩基性にし、
塩基（191mg）を酢酸エチル抽出によって単離した。水
素化ホウ素ナトリウム（107mg, 5当量）をエタノール
（5ml）中の塩基溶液に加え、混合物を室温で一夜かき
まぜた。メタンスルホン酸（250mg）を加え、溶液を蒸
発させ、残留物を最少量の水に溶解した。炭酸カリウム
水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出すると、表題化
合物を遊離塩基（165mg）として生じた。これをメタン
スルホン酸（47mg）と水（1ml）との混合物中に溶解
し、溶液を蒸発させ、油をイソプロパノールから再結晶
させると、表題化合物を生じ、これを10-ショウノウス
ルホン酸で分離すると、エナンチオマー類を生じた。
【００２３】実施例１２ トランス-オクタヒドロスピ
ロ-[1,3-チオキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリ
ジン]-8'-オール トランス-ヘキサヒドロ-8-ヒドロキシ-2,6-メタノ-2H-
キノリジン-3(4H)-オン（9.8g）、メタンスルホン酸
（5.88g）、2-メルカプトエタノール（4.35g）、及びベ
ンゼン（200ml）のかきまぜた混合物を、ディーン・ス
ターク・トラップを使用して２時間還流した。この間に
水（1.4ml）を集めた。固体を冷却溶液から濾過し、水
に溶解し、溶液を飽和炭酸カリウム水溶液で塩基性にし
た。酢酸エチル／テトラヒドロフラン（1:1）混合物で
抽出し、乾燥抽出液を蒸発させると、表題化合物の結晶
（10.4g）を生じた。m.p. 194℃。
ロ-[1,3-チオキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリ
ジン]-8'-オール トランス-ヘキサヒドロ-8-ヒドロキシ-2,6-メタノ-2H-
キノリジン-3(4H)-オン（9.8g）、メタンスルホン酸
（5.88g）、2-メルカプトエタノール（4.35g）、及びベ
ンゼン（200ml）のかきまぜた混合物を、ディーン・ス
ターク・トラップを使用して２時間還流した。この間に
水（1.4ml）を集めた。固体を冷却溶液から濾過し、水
に溶解し、溶液を飽和炭酸カリウム水溶液で塩基性にし
た。酢酸エチル／テトラヒドロフラン（1:1）混合物で
抽出し、乾燥抽出液を蒸発させると、表題化合物の結晶
（10.4g）を生じた。m.p. 194℃。
【００２４】ここで使用されている「チオキソラン」
は、Ｘが酸素で、Ｙが硫黄、ｎが２の場合の部分(a)を
意味している。
は、Ｘが酸素で、Ｙが硫黄、ｎが２の場合の部分(a)を
意味している。
【００２５】実施例１３ オクタヒドロスピロ-[1,3-チ
オキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジン]-8'-オ
ン 塩化メチレン（20ml）中のジメチルスルホキシド（4.07
g）の溶液を、-70℃で窒素下に、塩化メチレン（100m
l）中の塩化オキサリル（6.06g）のかきまぜた溶液に徐
々に添加した。混合物を更に10分かきまぜ、塩化メチレ
ン（100ml）中のトランス-オクタヒドロスピロ-[1,3-チ
オキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジン]-8'-オ
ール（10.47g）の懸濁液で処理した。-70℃で15分かき
まぜてから、トリエチルアミン（30.2ml）を徐々に加
え、かきまぜた混合物を一夜に室温まで戻るようにし
た。水（30ml）と飽和炭酸カリウム水溶液（10ml）を加
え、分離した有機相を硫酸マグネシウムとアニマルチャ
ーコールの混合物で乾燥した。溶媒を蒸発し、溶離剤と
して酢酸エチル／エタノール（4:1）混合物を使用し
て、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかける
と、純粋な表題化合物を生じた。
オキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジン]-8'-オ
ン 塩化メチレン（20ml）中のジメチルスルホキシド（4.07
g）の溶液を、-70℃で窒素下に、塩化メチレン（100m
l）中の塩化オキサリル（6.06g）のかきまぜた溶液に徐
々に添加した。混合物を更に10分かきまぜ、塩化メチレ
ン（100ml）中のトランス-オクタヒドロスピロ-[1,3-チ
オキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジン]-8'-オ
ール（10.47g）の懸濁液で処理した。-70℃で15分かき
まぜてから、トリエチルアミン（30.2ml）を徐々に加
え、かきまぜた混合物を一夜に室温まで戻るようにし
た。水（30ml）と飽和炭酸カリウム水溶液（10ml）を加
え、分離した有機相を硫酸マグネシウムとアニマルチャ
ーコールの混合物で乾燥した。溶媒を蒸発し、溶離剤と
して酢酸エチル／エタノール（4:1）混合物を使用し
て、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかける
と、純粋な表題化合物を生じた。
【００２６】実施例１４ オクタヒドロスピロ-[(1,3)-
チオキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジン]-8'-
オンオキシム 水（100ml）中のオクタヒドロスピロ-[(1,3)-チオキソ
ラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジン]-8'-オン（4.
5g）の溶液を、水（20ml）中のヒドロキシルアミン塩酸
塩（1.56g）の溶液と一緒に室温で一夜かきまぜた。混
合物を濃縮し、重炭酸カリウム飽和水溶液の添加によっ
て塩基性にし、生成物をテトラヒドロフランで抽出し
た。固体の一部は不溶性のまま残り、これを濾別した。
乾燥した有機抽出液を蒸発させ、一緒にした固体をエタ
ノールとメタノールの混合物から再結晶させると、表題
化合物（4.52g）を生じた。
チオキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジン]-8'-
オンオキシム 水（100ml）中のオクタヒドロスピロ-[(1,3)-チオキソ
ラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジン]-8'-オン（4.
5g）の溶液を、水（20ml）中のヒドロキシルアミン塩酸
塩（1.56g）の溶液と一緒に室温で一夜かきまぜた。混
合物を濃縮し、重炭酸カリウム飽和水溶液の添加によっ
て塩基性にし、生成物をテトラヒドロフランで抽出し
た。固体の一部は不溶性のまま残り、これを濾別した。
乾燥した有機抽出液を蒸発させ、一緒にした固体をエタ
ノールとメタノールの混合物から再結晶させると、表題
化合物（4.52g）を生じた。
【００２７】実施例１５ トランス-オクタヒドロスピ
ロ-[(1,3)-チオキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノ
リジン]-8'-アミン 無水テトラヒドロフラン中の濃硫酸（3.50g）の溶液
を、-10℃で窒素下に、テトラヒドロフラン中の水素化
アルミニウムリチウム（2.72g）のかきまぜた懸濁液に
徐々に添加した。混合物を２時間かきまぜ、温度を室温
に高めた。最後に、粉末のオクタヒドロスピロ-[(1,3)-
チオキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジン]-8'-
オンオキシム（4.52g）を加え、続いて無水テトラヒド
ロフラン（70ml）を加え、かきまぜた混合物を40℃で３
時間加熱した。室温で一夜放置してから、かきまぜた混
合物を10℃に冷却し、テトラヒドロフラン（7ml）中の
水（7ml）の溶液で処理した。混合物を30℃で１時間か
きまぜ、濾過し、沈殿物をテトラヒドロフランで洗っ
た。硫酸マグネシウムで乾燥した濾液を蒸発させると、
表題化合物を白色結晶固体（3.56g）として生じた。灰
色沈殿物を水酸化カリウム水溶液で強塩基性にし、混合
物を傾斜によってテトラヒドロフランで抽出した。乾燥
した抽出液を蒸発させると、更に0.58gの白色固体を生
じた。全収量は3.74g（収率88％）であった。
ロ-[(1,3)-チオキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノ
リジン]-8'-アミン 無水テトラヒドロフラン中の濃硫酸（3.50g）の溶液
を、-10℃で窒素下に、テトラヒドロフラン中の水素化
アルミニウムリチウム（2.72g）のかきまぜた懸濁液に
徐々に添加した。混合物を２時間かきまぜ、温度を室温
に高めた。最後に、粉末のオクタヒドロスピロ-[(1,3)-
チオキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジン]-8'-
オンオキシム（4.52g）を加え、続いて無水テトラヒド
ロフラン（70ml）を加え、かきまぜた混合物を40℃で３
時間加熱した。室温で一夜放置してから、かきまぜた混
合物を10℃に冷却し、テトラヒドロフラン（7ml）中の
水（7ml）の溶液で処理した。混合物を30℃で１時間か
きまぜ、濾過し、沈殿物をテトラヒドロフランで洗っ
た。硫酸マグネシウムで乾燥した濾液を蒸発させると、
表題化合物を白色結晶固体（3.56g）として生じた。灰
色沈殿物を水酸化カリウム水溶液で強塩基性にし、混合
物を傾斜によってテトラヒドロフランで抽出した。乾燥
した抽出液を蒸発させると、更に0.58gの白色固体を生
じた。全収量は3.74g（収率88％）であった。
【００２８】実施例１６ トランス-オクタヒドロ-[(1,
3)-チオキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジン]-
8"-イル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-1H-インドール-1-
カルボキサミド 塩化メチレン（10ml）中の2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-
1H-インドール（2g）とトリエチルアミン（1.4g）の溶
液を、0℃で塩化メチレン中のトリクロロメチルクロロ
フォルメート（1.64ml）のかきまぜた溶液に添加した。
混合物を室温で一夜かきまぜてから、水（10ml）と2N H
Clで次々に洗った。乾燥した有機相を蒸発させると、油
（2.58g）を生じた。
3)-チオキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジン]-
8"-イル-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-1H-インドール-1-
カルボキサミド 塩化メチレン（10ml）中の2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-
1H-インドール（2g）とトリエチルアミン（1.4g）の溶
液を、0℃で塩化メチレン中のトリクロロメチルクロロ
フォルメート（1.64ml）のかきまぜた溶液に添加した。
混合物を室温で一夜かきまぜてから、水（10ml）と2N H
Clで次々に洗った。乾燥した有機相を蒸発させると、油
（2.58g）を生じた。
【００２９】トルエン（25ml）中の上の油（0.64g）と
トランス-オクタヒドロスピロ-[(1,3)-チオキソラン-2,
3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジン]-8'-アミン（0.5g）
のかきまぜた混合物を一夜還流し、室温に冷却した。固
体（0.76g）を濾別し、テトラヒドロフランと飽和炭酸
カリウム水溶液との間で分配し、有機相を分離、乾燥し
た。有機溶媒を蒸発させると固体残留物を生じ、これを
溶離剤として塩化メチレン／メタノール（8:2）を使用
するシリカゲル・クロマトグラフィによって精製する
と、表題化合物を結晶性固体として生じた。m.p. 107-1
08℃。
トランス-オクタヒドロスピロ-[(1,3)-チオキソラン-2,
3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジン]-8'-アミン（0.5g）
のかきまぜた混合物を一夜還流し、室温に冷却した。固
体（0.76g）を濾別し、テトラヒドロフランと飽和炭酸
カリウム水溶液との間で分配し、有機相を分離、乾燥し
た。有機溶媒を蒸発させると固体残留物を生じ、これを
溶離剤として塩化メチレン／メタノール（8:2）を使用
するシリカゲル・クロマトグラフィによって精製する
と、表題化合物を結晶性固体として生じた。m.p. 107-1
08℃。
【００３０】実施例１７ トランス-2,3-ジヒドロ-3,3-
ジメチル-N-(オクタヒドロ-3-オキソ-2,6-メタノ-2H-キ
ノリジン-8-イル)-1H-インドール-1-カルボキサミドエ
タンジオエートハイドレート トランス-オクタヒドロ-[(1,3)-チオキソラン-2,3'-(2,
6)-メタノ-2'H-キノリジン]-8"-イル-2,3-ジヒドロ-3,3
-ジメチル-1H-インドール-1-カルボキサミド（0.33
g）、炭酸カルシウム（0.12g）、塩化第二水銀（0.33
g）、アセトニトリル（16ml）及び水（4ml）の混合物を
室温で２日間激しくかきまぜた。固体を濾別し、酢酸エ
チルで３回洗い、一緒にした濾液と洗液を水と酢酸エチ
ル／テトラヒドロフラン（1:1）混合物との間で分配し
た。乾燥した有機相を蒸発させ、残留物を、初めに酢酸
エチル／メタノール（4:1）、次に塩化メチレン／メタ
ノール（9:1）を溶離剤として使用するシリカゲル上の
クロマトグラフィにかけた。第二溶出液から回収される
塩基をエタノール性修酸（１当量）で処理すると、表題
化合物の結晶を生じた。
ジメチル-N-(オクタヒドロ-3-オキソ-2,6-メタノ-2H-キ
ノリジン-8-イル)-1H-インドール-1-カルボキサミドエ
タンジオエートハイドレート トランス-オクタヒドロ-[(1,3)-チオキソラン-2,3'-(2,
6)-メタノ-2'H-キノリジン]-8"-イル-2,3-ジヒドロ-3,3
-ジメチル-1H-インドール-1-カルボキサミド（0.33
g）、炭酸カルシウム（0.12g）、塩化第二水銀（0.33
g）、アセトニトリル（16ml）及び水（4ml）の混合物を
室温で２日間激しくかきまぜた。固体を濾別し、酢酸エ
チルで３回洗い、一緒にした濾液と洗液を水と酢酸エチ
ル／テトラヒドロフラン（1:1）混合物との間で分配し
た。乾燥した有機相を蒸発させ、残留物を、初めに酢酸
エチル／メタノール（4:1）、次に塩化メチレン／メタ
ノール（9:1）を溶離剤として使用するシリカゲル上の
クロマトグラフィにかけた。第二溶出液から回収される
塩基をエタノール性修酸（１当量）で処理すると、表題
化合物の結晶を生じた。
【００３１】実施例１８ トランス-5-クロロ-2,3-ジヒ
ドロ-2,2-ジメチル-N-[オクタヒドロスピロ-(1,3-チオ
キソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジン)-8'-イ
ル]-7-ベンゾフランカルボキサミド塩酸塩 オクタヒドロスピロ-[(1,3)-ジオキソラン-2,3'-(2,6)-
メタノ-2'H-キノリジン]-8'-オール（3.6g）、5-クロロ
-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチルベンゾフラン-7-カルボン
酸クロライド（4g）、及びトルエン（70ml）のかきまぜ
た混合物を一夜還流した。冷却後、表題化合物を濾別し
た（6.61g）。
ドロ-2,2-ジメチル-N-[オクタヒドロスピロ-(1,3-チオ
キソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジン)-8'-イ
ル]-7-ベンゾフランカルボキサミド塩酸塩 オクタヒドロスピロ-[(1,3)-ジオキソラン-2,3'-(2,6)-
メタノ-2'H-キノリジン]-8'-オール（3.6g）、5-クロロ
-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチルベンゾフラン-7-カルボン
酸クロライド（4g）、及びトルエン（70ml）のかきまぜ
た混合物を一夜還流した。冷却後、表題化合物を濾別し
た（6.61g）。
【００３２】同じ手順に従って、2-クロロ-5a,6,7,8,9,
9a-ヘキサヒドロジベンゾフラン-4-カルボン酸クロライ
ドをオクタヒドロスピロ-[(1,3)-ジオキソラン-2,3'-
(2,6)-メタノ-2'H-キノリジン]-8'-オールと反応させる
と、トランス-2-クロロ-5a,6,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-N
-[オクタヒドロスピロ-(1,3-ジオキソラン-2,3'-(2,6)-
メタノ-2'H-キノリジン)-8'-イル]-4-ジベンゾフランカ
ルボキサミド塩酸塩を生ずる。
9a-ヘキサヒドロジベンゾフラン-4-カルボン酸クロライ
ドをオクタヒドロスピロ-[(1,3)-ジオキソラン-2,3'-
(2,6)-メタノ-2'H-キノリジン]-8'-オールと反応させる
と、トランス-2-クロロ-5a,6,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-N
-[オクタヒドロスピロ-(1,3-ジオキソラン-2,3'-(2,6)-
メタノ-2'H-キノリジン)-8'-イル]-4-ジベンゾフランカ
ルボキサミド塩酸塩を生ずる。
【００３３】実施例１９ トランス-5-クロロ-2,3-ジヒ
ドロ-2,2-ジメチル-N-[オクタヒドロ-3-オキソ-2,6-メ
タノ-2H-キノリジン)-8-イル]-7-ベンゾフランカルボキ
サミド 2N HCl（200ml）中のトランス-5-クロロ-2,3-ジヒドロ-
2,2-ジメチル-N-[オクタヒドロスピロ-(1,3-ジオキソラ
ン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジン)-8'-イル]-7-ベ
ンゾフランカルボキサミド塩酸塩（19g）のかきまぜた
溶液を一夜還流し、放冷した。結晶を濾別し、乾燥する
と表題化合物をその塩酸塩として生じた。塩水溶液を炭
酸カリウム飽和水溶液の添加によって塩基性にし、酢酸
エチル／テトラヒドロフラン（1:1）で抽出し、乾燥溶
媒を蒸発させると、塩基を生じた。
ドロ-2,2-ジメチル-N-[オクタヒドロ-3-オキソ-2,6-メ
タノ-2H-キノリジン)-8-イル]-7-ベンゾフランカルボキ
サミド 2N HCl（200ml）中のトランス-5-クロロ-2,3-ジヒドロ-
2,2-ジメチル-N-[オクタヒドロスピロ-(1,3-ジオキソラ
ン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジン)-8'-イル]-7-ベ
ンゾフランカルボキサミド塩酸塩（19g）のかきまぜた
溶液を一夜還流し、放冷した。結晶を濾別し、乾燥する
と表題化合物をその塩酸塩として生じた。塩水溶液を炭
酸カリウム飽和水溶液の添加によって塩基性にし、酢酸
エチル／テトラヒドロフラン（1:1）で抽出し、乾燥溶
媒を蒸発させると、塩基を生じた。
【００３４】同じ手順に従って、トランス-2-クロロ-5
a,6,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-N-[オクタヒドロスピロ-
(1,3-ジオキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジ
ン)-8'-イル]-4-ベンゾフランカルボキサミド塩酸塩を
加水分解すると、トランス-2-クロロ-5a,6,7,8,9,9a-ヘ
キサヒドロ-N-(オクタヒドロ-3-オキソ-2,6-メタノ-2H-
キノリジン-8-イル)-4-ジベンゾフランカルボキサミド
を生じた。
a,6,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-N-[オクタヒドロスピロ-
(1,3-ジオキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジ
ン)-8'-イル]-4-ベンゾフランカルボキサミド塩酸塩を
加水分解すると、トランス-2-クロロ-5a,6,7,8,9,9a-ヘ
キサヒドロ-N-(オクタヒドロ-3-オキソ-2,6-メタノ-2H-
キノリジン-8-イル)-4-ジベンゾフランカルボキサミド
を生じた。
【００３５】実施例２０ トランス-5-クロロ-2,3-ジヒ
ドロ-2,2-ジメチル-N-[オクタヒドロ-(3-ヒドロキシ-2,
6-メタノ-2H-キノリジン)-8-イル]-7-ベンゾフランカル
ボキサミドメタンスルホネート トランス-5-クロロ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-N-(オ
クタヒドロ-3-オキソ-2,6-メタノ-2H-キノリジン-8-イ
ル)-7-ベンゾフランカルボキサミド（0.35g）、水素化
ホウ素ナトリウム（0.17g）及びエタノール（15ml）の
混合物を室温で一夜かきまぜ、エタノールを蒸発させ
た。残留物の水溶液を2N HClの添加によってpH１に酸性
化し、酸性溶液を炭酸カリウム飽和水溶液の添加によっ
て塩基性にした。酢酸エチル／テトラヒドロフラン（1:
1）で抽出し、乾燥した抽出液を蒸発させると、塩基を
生じ、これをエタノール性メタンスルホン酸（１当量）
で処理すると表題化合物を生じ、これを酒石酸で分離す
るとエナンチオマーが得られた。
ドロ-2,2-ジメチル-N-[オクタヒドロ-(3-ヒドロキシ-2,
6-メタノ-2H-キノリジン)-8-イル]-7-ベンゾフランカル
ボキサミドメタンスルホネート トランス-5-クロロ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-N-(オ
クタヒドロ-3-オキソ-2,6-メタノ-2H-キノリジン-8-イ
ル)-7-ベンゾフランカルボキサミド（0.35g）、水素化
ホウ素ナトリウム（0.17g）及びエタノール（15ml）の
混合物を室温で一夜かきまぜ、エタノールを蒸発させ
た。残留物の水溶液を2N HClの添加によってpH１に酸性
化し、酸性溶液を炭酸カリウム飽和水溶液の添加によっ
て塩基性にした。酢酸エチル／テトラヒドロフラン（1:
1）で抽出し、乾燥した抽出液を蒸発させると、塩基を
生じ、これをエタノール性メタンスルホン酸（１当量）
で処理すると表題化合物を生じ、これを酒石酸で分離す
るとエナンチオマーが得られた。
【００３６】同様に、トランス-2-クロロ-5a,6,7,8,9,9
a-ヘキサヒドロ-N-(オクタヒドロ-3-オキソ-2,6-メタノ
-2H-キノリジン-8-イル)-4-ジベンゾフランカルボキサ
ミドは、トランス-2-クロロ-5a,6,7,8,9,9a-ヘキサヒド
ロ-N-(オクタヒドロ-3-ヒドロキシ-2,6-メタノ-2H-キノ
リジン-8-イル)-4-ジベンゾフランカルボキサミドメタ
ンスルホネートに変換される。
a-ヘキサヒドロ-N-(オクタヒドロ-3-オキソ-2,6-メタノ
-2H-キノリジン-8-イル)-4-ジベンゾフランカルボキサ
ミドは、トランス-2-クロロ-5a,6,7,8,9,9a-ヘキサヒド
ロ-N-(オクタヒドロ-3-ヒドロキシ-2,6-メタノ-2H-キノ
リジン-8-イル)-4-ジベンゾフランカルボキサミドメタ
ンスルホネートに変換される。
【００３７】実施例２１ トリクロロメチル-1-ベンゾ
トリアゾールカルボキシレート ベンゾトリアゾール（3g）、トリホスゲン（11.22g）、
木炭（1g）及び無水トルエンのかきまぜた混合物を一夜
還流し濾過した。濾液を蒸発させると、油状固体を生
じ、これをヘキサン／エーテル（1:1）混合物に懸濁し
た。濾過し、濾液を蒸発させると、表題化合物を油とし
て生じた。
トリアゾールカルボキシレート ベンゾトリアゾール（3g）、トリホスゲン（11.22g）、
木炭（1g）及び無水トルエンのかきまぜた混合物を一夜
還流し濾過した。濾液を蒸発させると、油状固体を生
じ、これをヘキサン／エーテル（1:1）混合物に懸濁し
た。濾過し、濾液を蒸発させると、表題化合物を油とし
て生じた。
【００３８】実施例２２ トランス-N-[オクタヒドロス
ピロ-(1,3-チオキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノ
リジン)-8'-イル]-1-ベンゾトリアゾールカルボキサミ
ド トリクロロメチル-1-ベンゾトリアゾールカルボキシレ
ート（0.5g）、トランス-オクタヒドロスピロ-[(1,3-チ
オキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジン]-8-ア
ミン（0.43g）及びトルエン（30ml）のかきまぜた混合
物を２時間還流し、冷却した。エーテルを加え、固体を
濾別した。固体の水溶液を酢酸エチルで抽出し、次いで
炭酸カリウム飽和水溶液で塩基性にした。混合物をテト
ラヒドロフランで抽出し、濃縮した有機相を酢酸エチル
／メタノール（9:1）混合物を使用するシリカゲル上の
クロマトグラフィにかけると、表題化合物を白色固体と
して生じた。m.p. 152℃（0.3g）。
ピロ-(1,3-チオキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノ
リジン)-8'-イル]-1-ベンゾトリアゾールカルボキサミ
ド トリクロロメチル-1-ベンゾトリアゾールカルボキシレ
ート（0.5g）、トランス-オクタヒドロスピロ-[(1,3-チ
オキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジン]-8-ア
ミン（0.43g）及びトルエン（30ml）のかきまぜた混合
物を２時間還流し、冷却した。エーテルを加え、固体を
濾別した。固体の水溶液を酢酸エチルで抽出し、次いで
炭酸カリウム飽和水溶液で塩基性にした。混合物をテト
ラヒドロフランで抽出し、濃縮した有機相を酢酸エチル
／メタノール（9:1）混合物を使用するシリカゲル上の
クロマトグラフィにかけると、表題化合物を白色固体と
して生じた。m.p. 152℃（0.3g）。
【００３９】
【発明の効果】本発明化合物類は5HT3レセプターとして
も知られた求心性感覚ニューロン上の5-ヒドロキシトリ
プタミン（5HT）に対するＭレセプターを遮断する。5HT
に対する化合物類の活性は、ジェイ・アール・フォザー
ド（J.R. Fozard）ら、Eur. J.Pharmacol. 59巻195-210
頁（1979年）に記述されているとおり、単離されたウサ
ギ心臓でpA2値を測定することによって評価できる。こ
れらの化合物の生体内における5HTへの活性は、ラット
へ静脈内注射された5HTで誘発されるフォン・ベツォル
ト＝ヤリッシュ反射に対する化合物の効果測定によって
評価できる［ペインタル・エイ・エス（Paintal, A.
S.）、Physiol. Rev. 53巻159-227頁（1973年）；ジェ
イ・アール・フォザード、Naunyn-Schmiedeberg's Arc
h. Pharmacol. 326巻36-44頁（1984年）を参照］。
も知られた求心性感覚ニューロン上の5-ヒドロキシトリ
プタミン（5HT）に対するＭレセプターを遮断する。5HT
に対する化合物類の活性は、ジェイ・アール・フォザー
ド（J.R. Fozard）ら、Eur. J.Pharmacol. 59巻195-210
頁（1979年）に記述されているとおり、単離されたウサ
ギ心臓でpA2値を測定することによって評価できる。こ
れらの化合物の生体内における5HTへの活性は、ラット
へ静脈内注射された5HTで誘発されるフォン・ベツォル
ト＝ヤリッシュ反射に対する化合物の効果測定によって
評価できる［ペインタル・エイ・エス（Paintal, A.
S.）、Physiol. Rev. 53巻159-227頁（1973年）；ジェ
イ・アール・フォザード、Naunyn-Schmiedeberg's Arc
h. Pharmacol. 326巻36-44頁（1984年）を参照］。
【００４０】本発明化合物類は、体重ｋｇ当たり0.01-1
0 mgの投与量範囲内で、本明細書で明らかにされた病状
の処置において、5HT3レセプター遮断性状に使用でき
る。好ましい化合物類は、非経口的には体重ｋｇ当たり
0.01-0.1 mg、腸内投与では体重ｋｇ当たり0.25-1 mgの
投与量範囲内で有効である。以下の例は、5-HT3レセプ
ターを遮断することによって本発明化合物での処置に応
答的な条件を試験する方法を例示している。本明細書で
明らかにされているが例示されていない条件についての
他の試験法は、当業者に周知である。
0 mgの投与量範囲内で、本明細書で明らかにされた病状
の処置において、5HT3レセプター遮断性状に使用でき
る。好ましい化合物類は、非経口的には体重ｋｇ当たり
0.01-0.1 mg、腸内投与では体重ｋｇ当たり0.25-1 mgの
投与量範囲内で有効である。以下の例は、5-HT3レセプ
ターを遮断することによって本発明化合物での処置に応
答的な条件を試験する方法を例示している。本明細書で
明らかにされているが例示されていない条件についての
他の試験法は、当業者に周知である。
【００４１】本出願で使用されている用語について。 (a) 「胃の運動性」という句は、胃が内容物を空にし
て十二指腸へ送りこむ速度をさす。 (b) 用語「緑内障」は、眼球内圧の増加によって視神
経円板の病理学的変化と、典型的には視野の欠陥を起こ
すことを特徴とする一群の眼病をさす。 (c) 用語「眼球内圧」は、眼球内の圧力をさす。 (d) 用語「不安」は、患者が恐れ、心配、不確かさ等
を経験し、頻脈、震え、発汗等のような身体症状を伴う
状態をさす。 (e) 用語「精神病」は、患者、例えばヒトが精神分裂
症や躁病のように、しばしば妄想、幻覚、錯覚を伴った
人格の錯乱や現実との接触喪失を特徴とする気質的及び
／又は感情的起源の主要な精神疾患を経験する場合の状
態をさす。 (f) 用語「処置」は、患者の病気を軽減する能力をさ
す。 (g) 用語「患者」は、ヒトのような哺乳類をさす。
て十二指腸へ送りこむ速度をさす。 (b) 用語「緑内障」は、眼球内圧の増加によって視神
経円板の病理学的変化と、典型的には視野の欠陥を起こ
すことを特徴とする一群の眼病をさす。 (c) 用語「眼球内圧」は、眼球内の圧力をさす。 (d) 用語「不安」は、患者が恐れ、心配、不確かさ等
を経験し、頻脈、震え、発汗等のような身体症状を伴う
状態をさす。 (e) 用語「精神病」は、患者、例えばヒトが精神分裂
症や躁病のように、しばしば妄想、幻覚、錯覚を伴った
人格の錯乱や現実との接触喪失を特徴とする気質的及び
／又は感情的起源の主要な精神疾患を経験する場合の状
態をさす。 (f) 用語「処置」は、患者の病気を軽減する能力をさ
す。 (g) 用語「患者」は、ヒトのような哺乳類をさす。
【００４２】式(Ｉ)化合物は、上部胃腸管の運動性を高
める薬理学作用を示す。これは、胃が内容物を空にして
十二指腸へ送り出す速度を化合物類が高めることを意味
している。
める薬理学作用を示す。これは、胃が内容物を空にして
十二指腸へ送り出す速度を化合物類が高めることを意味
している。
【００４３】このため、化合物類は胃静止（胃欝滞）の
処置に有用である。胃静止は、内容物を十二指腸へ送り
出す胃の能力が損われた状態をさす。これは典型的に
は、患者に不快感を起こす。
処置に有用である。胃静止は、内容物を十二指腸へ送り
出す胃の能力が損われた状態をさす。これは典型的に
は、患者に不快感を起こす。
【００４４】化合物類はまた、胃食道反射の処置にも有
用である。胃食道反射は少量の胃液が食道の下部に還流
される状態をさす。酸性の胃液は食道の粘膜を刺激し、
患者に苦痛と不快をもたらす。
用である。胃食道反射は少量の胃液が食道の下部に還流
される状態をさす。酸性の胃液は食道の粘膜を刺激し、
患者に苦痛と不快をもたらす。
【００４５】上記の胃の運動性を刺激する効果をつくり
だすのに必要な化合物の量は、使用される特定化合物、
患者、投与経路、患者の症状の程度、患者における他の
根底をなす病状の存在、及び患者に同時投与される他の
薬剤によって変わる。しかし一般的には、患者は0.01-1
0 mg/kg/日の適量範囲に応答するだろう。
だすのに必要な化合物の量は、使用される特定化合物、
患者、投与経路、患者の症状の程度、患者における他の
根底をなす病状の存在、及び患者に同時投与される他の
薬剤によって変わる。しかし一般的には、患者は0.01-1
0 mg/kg/日の適量範囲に応答するだろう。
【００４６】式(Ｉ)化合物が胃の運動性を高めることを
立証する一つの方法は、次の試験手順である。雄ハツカ
ネズミは、試験に使用される前に一夜絶食させる。１群
のハツカネズミには腹膜内に食塩水を投与し、他の群に
は、食塩水担体中の式(Ｉ)化合物を例えば腹膜内に5 mg
/kgの投与量で投与する。
立証する一つの方法は、次の試験手順である。雄ハツカ
ネズミは、試験に使用される前に一夜絶食させる。１群
のハツカネズミには腹膜内に食塩水を投与し、他の群に
は、食塩水担体中の式(Ｉ)化合物を例えば腹膜内に5 mg
/kgの投与量で投与する。
【００４７】薬剤又は対照食塩水の投与後１時間に、給
餌針によって10％w/v（重量/容量）木炭と5％w/vトラガ
カントゴムを含有する懸濁液0.3mlを胃内に投与する。1
5分後、動物を屠殺する。
餌針によって10％w/v（重量/容量）木炭と5％w/vトラガ
カントゴムを含有する懸濁液0.3mlを胃内に投与する。1
5分後、動物を屠殺する。
【００４８】胃を外科的に除去し、重量測定する。内容
物を胃から洗い、次いで胃を再度、重量測定する。胃の
空になる速度の指針として、洗浄後の胃重量の変化を利
用して、群を比較する。
物を胃から洗い、次いで胃を再度、重量測定する。胃の
空になる速度の指針として、洗浄後の胃重量の変化を利
用して、群を比較する。
【００４９】上記のように、化合物類は抗精神病薬とし
ても有用である。この抗精神病治療効果に要する化合物
量は、使用される特定化合物、患者、患者の病気の程
度、患者における他の病状の存在、及び投与経路によっ
て変わる。しかし一般的には、患者の精神病は、適量当
たり患者体重kg当たり約0.01 mg/kgないし約10 mg/kgの
適量範囲で化合物に応答しよう。
ても有用である。この抗精神病治療効果に要する化合物
量は、使用される特定化合物、患者、患者の病気の程
度、患者における他の病状の存在、及び投与経路によっ
て変わる。しかし一般的には、患者の精神病は、適量当
たり患者体重kg当たり約0.01 mg/kgないし約10 mg/kgの
適量範囲で化合物に応答しよう。
【００５０】式(Ｉ)化合物は、ドパミンレセプター拮抗
剤ではない。従って、これらの化合物の一つを投与され
る患者は、クロロプロマジン、ハロペリドール、フルフ
ェナジン等のような現在入手できる神経弛緩剤と典型的
に結びついた多くの副作用を経験しないであろう。
剤ではない。従って、これらの化合物の一つを投与され
る患者は、クロロプロマジン、ハロペリドール、フルフ
ェナジン等のような現在入手できる神経弛緩剤と典型的
に結びついた多くの副作用を経験しないであろう。
【００５１】これらの化合物の抗精神病への有用性を立
証する一つの方法は、ラットでアンフェタミンのアカン
ベンス（accumbens）内投与に通常ともなう活動昂進を
遮断する能力による。この活性を立証するために、以下
の試験手順を使用できる。
証する一つの方法は、ラットでアンフェタミンのアカン
ベンス（accumbens）内投与に通常ともなう活動昂進を
遮断する能力による。この活性を立証するために、以下
の試験手順を使用できる。
【００５２】この薬理学的効果は間接的に測定される。
これは、ラットがあらかじめ避けることを学んだ電気シ
ョックの回避能力に対して、化合物がどんな影響をもつ
かを測定することで行なわれる。初めに、特定の率で、
例えば20秒毎に１回の電気ショックをラットに与えるこ
とができる試験室に、ラットを入れる。試験室は、ラッ
トが室の片側から他の側に移動するなどの適当な回避行
動を取る場合に、電気ショックの率を遅らせることもで
きる。定期的な基盤でラットを繰り返しこの試験室に入
れて、ラットが応答を遅らせる行動を一貫して取ること
を学習するまで続ける。ラットがこの行動を学んだら、
ラットはその後の試験に適したものとなる。次の手順に
従って、両方向カヌーレを核アカンベンス（nucleus ac
cumbens）内に移植する。ラットに麻酔をかけ、走触性
(stereotactic)装置に乗せる。頭蓋にＡ1.5、Ｌ1.4
1（ブレグマに対して）の座標で左右対称の小さな穴を
開ける［1 パキシモ・ジー（Paximo G.）及びワトソン
・エル（Watson L.）、『走触性座標におけるラットの
脳』第二版、アカデミックプレス社、1986年］。また、
小さな機械スクリューのため、追加の穴を近くに開け
る。20ゲージのカヌーレを走触的に、核（Ｖ6.0、脳表
面）1の1mm上で終わるように入れる。歯科用アクリルを
使用して、カヌーレをアンカースクリューに固定し、ま
た25ゲージの針を各カヌーレのプラグとして使用する。
これは、ラットがあらかじめ避けることを学んだ電気シ
ョックの回避能力に対して、化合物がどんな影響をもつ
かを測定することで行なわれる。初めに、特定の率で、
例えば20秒毎に１回の電気ショックをラットに与えるこ
とができる試験室に、ラットを入れる。試験室は、ラッ
トが室の片側から他の側に移動するなどの適当な回避行
動を取る場合に、電気ショックの率を遅らせることもで
きる。定期的な基盤でラットを繰り返しこの試験室に入
れて、ラットが応答を遅らせる行動を一貫して取ること
を学習するまで続ける。ラットがこの行動を学んだら、
ラットはその後の試験に適したものとなる。次の手順に
従って、両方向カヌーレを核アカンベンス（nucleus ac
cumbens）内に移植する。ラットに麻酔をかけ、走触性
(stereotactic)装置に乗せる。頭蓋にＡ1.5、Ｌ1.4
1（ブレグマに対して）の座標で左右対称の小さな穴を
開ける［1 パキシモ・ジー（Paximo G.）及びワトソン
・エル（Watson L.）、『走触性座標におけるラットの
脳』第二版、アカデミックプレス社、1986年］。また、
小さな機械スクリューのため、追加の穴を近くに開け
る。20ゲージのカヌーレを走触的に、核（Ｖ6.0、脳表
面）1の1mm上で終わるように入れる。歯科用アクリルを
使用して、カヌーレをアンカースクリューに固定し、ま
た25ゲージの針を各カヌーレのプラグとして使用する。
【００５３】外科手術の少なくとも７日後、ラットを試
験室で電気刺激にかけ、ラットがまだショックを与える
率を遅らせるような行動を取れることを確かめる。この
回避行動を示すラットは、比較試験用に適している。
験室で電気刺激にかけ、ラットがまだショックを与える
率を遅らせるような行動を取れることを確かめる。この
回避行動を示すラットは、比較試験用に適している。
【００５４】ラットにアンフェタミン（10 mcg/片側）
をアカンベンス内（intra-accumbens）に投与し、試験
室で電気ショックをかけ、その回避率を記録する。
をアカンベンス内（intra-accumbens）に投与し、試験
室で電気ショックをかけ、その回避率を記録する。
【００５５】次に、アカンベンス内（intra-accumben
s）のカヌーレ経由で試験化合物（0.25 ng/片側）をラ
ットに投与する。試験化合物の投与後30分に、ラットに
アンフェタミン（10 mcg/片側）をアカンベンス内（int
ra-accumbens）に投与し、試験室で電気ショックをか
け、その回避率を記録する。
s）のカヌーレ経由で試験化合物（0.25 ng/片側）をラ
ットに投与する。試験化合物の投与後30分に、ラットに
アンフェタミン（10 mcg/片側）をアカンベンス内（int
ra-accumbens）に投与し、試験室で電気ショックをか
け、その回避率を記録する。
【００５６】アンフェタミンのみを投与したラットは、
増加した率の回避を示すであろう。アンフェタミンと式
(Ｉ)化合物の両方を投与したラットは、この増加した率
の回避を示さない。
増加した率の回避を示すであろう。アンフェタミンと式
(Ｉ)化合物の両方を投与したラットは、この増加した率
の回避を示さない。
【００５７】本発明化合物類は、眼球内圧を低下させる
薬理学活性を示す。このため、これらの化合物は緑内障
の処置に有用である。
薬理学活性を示す。このため、これらの化合物は緑内障
の処置に有用である。
【００５８】化合物類は、例えば眼科用点眼薬、眼科用
軟膏、及び眼科用ディスクのような眼科用適量形式で投
与できる。本発明の点眼薬は0.1-10％w/wの式(Ｉ)化合
物の一つを含有すべきである。典型的には、これは抗細
菌防腐剤を含有する緩衝等張液に溶解されよう。眼科用
軟膏は、一般には抗細菌防腐剤とともに、白色ペトロラ
タムや鉱油のような適当な基剤と混合された式(Ｉ)化合
物の一つを0.1-10％w/wの量で含有しよう。眼科用ディ
スクは、典型的には、例えば疎水性エチレン／ビニルア
セテート共重合体のような重合体母材で包んだ活性成分
のコアを含有するような構造をもつであろう。これらの
適量形式をコンパウンドする特定的な方法、並びに適当
な眼科用薬学担体は、この技術で知られている。レミン
トン製薬科学ダイ１６版（マック出版社、ペンシルベニ
ア州イーストン（1980年）を参照。
軟膏、及び眼科用ディスクのような眼科用適量形式で投
与できる。本発明の点眼薬は0.1-10％w/wの式(Ｉ)化合
物の一つを含有すべきである。典型的には、これは抗細
菌防腐剤を含有する緩衝等張液に溶解されよう。眼科用
軟膏は、一般には抗細菌防腐剤とともに、白色ペトロラ
タムや鉱油のような適当な基剤と混合された式(Ｉ)化合
物の一つを0.1-10％w/wの量で含有しよう。眼科用ディ
スクは、典型的には、例えば疎水性エチレン／ビニルア
セテート共重合体のような重合体母材で包んだ活性成分
のコアを含有するような構造をもつであろう。これらの
適量形式をコンパウンドする特定的な方法、並びに適当
な眼科用薬学担体は、この技術で知られている。レミン
トン製薬科学ダイ１６版（マック出版社、ペンシルベニ
ア州イーストン（1980年）を参照。
【００５９】典型的には、点眼薬又は眼科用軟膏は、１
日1-4回投与されよう。眼科用ディスクは、週１回投与
される。
日1-4回投与されよう。眼科用ディスクは、週１回投与
される。
【００６０】所望により、眼球内圧を低下させるため
に、式(Ｉ)化合物を全身投与できる。全身投与の結果と
して眼球のこの降圧効果を生じさせるのに必要な化合物
の量は、使用される特定化合物、患者、投与経路、患者
の緑内障の程度、患者における他の根底をなす病気の存
在、及び患者に現在投与されている他の薬物によって変
わるであろう。しかし、一般的には、患者の緑内障は全
身投与の場合、0.01-10mg/kg/日の適量範囲に応答する
であろう。
に、式(Ｉ)化合物を全身投与できる。全身投与の結果と
して眼球のこの降圧効果を生じさせるのに必要な化合物
の量は、使用される特定化合物、患者、投与経路、患者
の緑内障の程度、患者における他の根底をなす病気の存
在、及び患者に現在投与されている他の薬物によって変
わるであろう。しかし、一般的には、患者の緑内障は全
身投与の場合、0.01-10mg/kg/日の適量範囲に応答する
であろう。
【００６１】式(Ｉ)化合物類は不安の処置に、すなわち
不安に悩む患者が一般に経験する心配や恐れ、不確かさ
等の軽減に、また頻脈、震え、発汗等のような、不安と
関連する生理的症状の軽減に有用である。
不安に悩む患者が一般に経験する心配や恐れ、不確かさ
等の軽減に、また頻脈、震え、発汗等のような、不安と
関連する生理的症状の軽減に有用である。
【００６２】式(Ｉ)化合物類はクロロジアゼポキシド、
ジアゼパム、及びその他のベンゾジアゼピン類のよう
な、臨床医に現在入手できる不安解消剤より著しい利点
をもっている。ベンゾジアゼピン類は、不安の処置に一
般に使用される適量水準で、鎮静化と運動能力の低下を
共通して引き起こす。
ジアゼパム、及びその他のベンゾジアゼピン類のよう
な、臨床医に現在入手できる不安解消剤より著しい利点
をもっている。ベンゾジアゼピン類は、不安の処置に一
般に使用される適量水準で、鎮静化と運動能力の低下を
共通して引き起こす。
【００６３】式(Ｉ)化合物類には、この欠点がない。こ
れらの化合物は、鎮静化と運動能力の低下を起こさず
に、不安解消活性を広範囲に示す。
れらの化合物は、鎮静化と運動能力の低下を起こさず
に、不安解消活性を広範囲に示す。
【００６４】不安解消効果をつくりだすのに要する化合
物量は、使用される特定化合物、患者、投与経路、患者
の不安の程度、患者における他の根底をなす病気の存
在、及び患者に現在投与されている他の薬物によって変
わるであろう。しかし、一般的には、患者の不安は0.01
-10 mg/kg/日の適量範囲に応答するであろう。
物量は、使用される特定化合物、患者、投与経路、患者
の不安の程度、患者における他の根底をなす病気の存
在、及び患者に現在投与されている他の薬物によって変
わるであろう。しかし、一般的には、患者の不安は0.01
-10 mg/kg/日の適量範囲に応答するであろう。
【００６５】新規な式(Ｉ)化合物類は、更に苦痛、特に
片頭痛、血管性及び群発頭痛、及び三叉神経痛の処置に
有用である。これらは、化学療法剤、特にガンの化学療
法での処置から起こる吐き気と嘔吐の処置にも有用であ
る。式(Ｉ)化合物類は、薬物濫用に対処するにも有用で
ある。
片頭痛、血管性及び群発頭痛、及び三叉神経痛の処置に
有用である。これらは、化学療法剤、特にガンの化学療
法での処置から起こる吐き気と嘔吐の処置にも有用であ
る。式(Ｉ)化合物類は、薬物濫用に対処するにも有用で
ある。
【００６６】過去に、片頭痛の急性発作は、エルゴタミ
ン（カフェインと共同投与され得る）やジヒドロエルゴ
タミンのような末梢血管収縮剤；アセチルサリチル酸や
p-アセチルアミノフェノールのような下熱鎮痛剤；及び
／又はサイクリジンとチエチルペラジンのような制吐剤
で処置されていた。また、急性片頭痛発作の即時軽減が
メトクロプラミド（10 mg）の緩慢な静脈内投与によっ
て得られることも報告されている［ジェイ・ビー・ヒュ
ーズ（J.B. Hughes）、Med. J. Aust. 2巻（17号）580
頁（1977年）］。
ン（カフェインと共同投与され得る）やジヒドロエルゴ
タミンのような末梢血管収縮剤；アセチルサリチル酸や
p-アセチルアミノフェノールのような下熱鎮痛剤；及び
／又はサイクリジンとチエチルペラジンのような制吐剤
で処置されていた。また、急性片頭痛発作の即時軽減が
メトクロプラミド（10 mg）の緩慢な静脈内投与によっ
て得られることも報告されている［ジェイ・ビー・ヒュ
ーズ（J.B. Hughes）、Med. J. Aust. 2巻（17号）580
頁（1977年）］。
【００６７】5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）は、片
頭痛の病理生理学に役割を果たす見込の最も高い天然物
質であると考えられる。5-HTとその代謝産物の5-ヒドロ
キシインドール酢酸の増加した量が、ほとんどの発作中
に尿中に分泌される。更に、血漿と血小板の5-HT濃度が
発作開始時に急速低下し、頭痛が続くあいだ低水準にと
どまる。しかも、片頭痛発作は、ある患者では血小板減
少症の期間と明確に結びついている。5-HT活性を遮断す
る化合物類が、片頭痛の対症的処置に有用であることが
提起されている［ジェイ・アール・フォザード、1980年
度国際頭痛会議、Advances in Neurology 33巻に報告、
レーブン・プレス、ニューヨーク州、1982年］。
頭痛の病理生理学に役割を果たす見込の最も高い天然物
質であると考えられる。5-HTとその代謝産物の5-ヒドロ
キシインドール酢酸の増加した量が、ほとんどの発作中
に尿中に分泌される。更に、血漿と血小板の5-HT濃度が
発作開始時に急速低下し、頭痛が続くあいだ低水準にと
どまる。しかも、片頭痛発作は、ある患者では血小板減
少症の期間と明確に結びついている。5-HT活性を遮断す
る化合物類が、片頭痛の対症的処置に有用であることが
提起されている［ジェイ・アール・フォザード、1980年
度国際頭痛会議、Advances in Neurology 33巻に報告、
レーブン・プレス、ニューヨーク州、1982年］。
【００６８】既知の片頭痛予防薬のメチセルジド、プロ
パノロール、アミトリプチリン、及びクロルプロマジン
は、大幅に異なる薬理学的活性をもつが、いずれも片頭
痛の予防に臨床的に使用される投与量において、5-HTの
D-レセプター拮抗剤である。メトクロプラミドは5-HT3
レセプター拮抗剤であり、求心性感覚ニューロンに存在
する5-HT3レセプターの遮断が急性片頭痛発作の症状軽
快をもたらすことが提起された［前掲ジェイ・アール・
フォザード］。
パノロール、アミトリプチリン、及びクロルプロマジン
は、大幅に異なる薬理学的活性をもつが、いずれも片頭
痛の予防に臨床的に使用される投与量において、5-HTの
D-レセプター拮抗剤である。メトクロプラミドは5-HT3
レセプター拮抗剤であり、求心性感覚ニューロンに存在
する5-HT3レセプターの遮断が急性片頭痛発作の症状軽
快をもたらすことが提起された［前掲ジェイ・アール・
フォザード］。
【００６９】プソイドトロピルベンゾエート（すなわち
ベンゾイルプソイドトロピン）及び3,5-ジクロロベンゾ
イルトロピンを含めた(-)コカイン及び幾つかの関連化
合物類の5-HTレセプター拮抗剤としての効力が報告され
ている［ジェイ・アール・フォザードら、Eur. J. Phar
macol. 59巻（1979年）195-210頁；ジェイ・アール・フ
ォザード、Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 32
6巻（1984年）36-44頁］。メトクロプラミド、プソイド
トロピルベンゾエート、ノル(-)コカイン、及びベンゾ
イルトロピンに対して報告されたpA2値は、それぞれ7.
2、7.0、7.7、及び7.2であるが、3,5-ジクロロベンゾイ
ルトロピンに対して同じ手順で測定されたpA2値は9.3で
あった（ジェイ・アール・フォザードら、Eur. J. Phar
macol. 49巻（1978年）109-112頁；ジェイ・アール・フ
ォザード、Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 32
6巻（1984年）36-44頁］。二重盲検臨床試験で、3,5-ジ
クロロベンゾイルトロピンは、急性片頭痛発作に対して
効果的な処置であることを示した［シー・ロイジー（C.
Loisy）ら、Cephalalgia 5巻（1985年）78-82頁］。更
に一連のトロピンエステル類は、5-HTのM-レセプター遮
断のpA2値が7.7と13.6の間にあり、これらはリチャード
ソン（Richardson）ら、Nature 316巻（1985年）26-131
頁に記載されている。
ベンゾイルプソイドトロピン）及び3,5-ジクロロベンゾ
イルトロピンを含めた(-)コカイン及び幾つかの関連化
合物類の5-HTレセプター拮抗剤としての効力が報告され
ている［ジェイ・アール・フォザードら、Eur. J. Phar
macol. 59巻（1979年）195-210頁；ジェイ・アール・フ
ォザード、Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 32
6巻（1984年）36-44頁］。メトクロプラミド、プソイド
トロピルベンゾエート、ノル(-)コカイン、及びベンゾ
イルトロピンに対して報告されたpA2値は、それぞれ7.
2、7.0、7.7、及び7.2であるが、3,5-ジクロロベンゾイ
ルトロピンに対して同じ手順で測定されたpA2値は9.3で
あった（ジェイ・アール・フォザードら、Eur. J. Phar
macol. 49巻（1978年）109-112頁；ジェイ・アール・フ
ォザード、Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol. 32
6巻（1984年）36-44頁］。二重盲検臨床試験で、3,5-ジ
クロロベンゾイルトロピンは、急性片頭痛発作に対して
効果的な処置であることを示した［シー・ロイジー（C.
Loisy）ら、Cephalalgia 5巻（1985年）78-82頁］。更
に一連のトロピンエステル類は、5-HTのM-レセプター遮
断のpA2値が7.7と13.6の間にあり、これらはリチャード
ソン（Richardson）ら、Nature 316巻（1985年）26-131
頁に記載されている。
【００７０】更に、メトクロプラミド、3,5-ジクロロベ
ンゾイルトロピン、及び(3α-トロパニル)-1H-インドー
ル-3-カルボン酸エステルを含めた5-HT3レセプターを遮
断する化合物類は、動物実験モデルにおいてガン化学療
法剤で誘発される吐き気と嘔吐を予防するのに非常に有
効である［ダブリュー・ディー・マイナー（W.D. Mine
r）ら、Brit. J. Pharmacol. 88巻（1986年）374頁；ダ
ブリュー・ディー・マイナー及びジー・ジェイ・サンガ
ー（G.J. Sanger）、Brit. J. Pharmacol. 88巻（1986
年）497-499頁；ビー・コスタル（B.Costall）ら、Neur
opharmacology25巻（1986年）959-961頁］。細胞毒性薬
剤で誘発される嘔吐は、5-HTレセプター機構が関与して
いると考えられる［ダブリュー・ディー・マイナー及び
ジー・ジェイ・サンガー、Brit. J. Pharmacol. 88巻
（1986年）497-499頁］。従って、式(Ｉ)化合物類は、
上記の5-HT3レセプターを有効に遮断するのに十分な量
で投与される時に、細胞毒性薬剤で誘発される嘔吐の処
置に有用である。
ンゾイルトロピン、及び(3α-トロパニル)-1H-インドー
ル-3-カルボン酸エステルを含めた5-HT3レセプターを遮
断する化合物類は、動物実験モデルにおいてガン化学療
法剤で誘発される吐き気と嘔吐を予防するのに非常に有
効である［ダブリュー・ディー・マイナー（W.D. Mine
r）ら、Brit. J. Pharmacol. 88巻（1986年）374頁；ダ
ブリュー・ディー・マイナー及びジー・ジェイ・サンガ
ー（G.J. Sanger）、Brit. J. Pharmacol. 88巻（1986
年）497-499頁；ビー・コスタル（B.Costall）ら、Neur
opharmacology25巻（1986年）959-961頁］。細胞毒性薬
剤で誘発される嘔吐は、5-HTレセプター機構が関与して
いると考えられる［ダブリュー・ディー・マイナー及び
ジー・ジェイ・サンガー、Brit. J. Pharmacol. 88巻
（1986年）497-499頁］。従って、式(Ｉ)化合物類は、
上記の5-HT3レセプターを有効に遮断するのに十分な量
で投与される時に、細胞毒性薬剤で誘発される嘔吐の処
置に有用である。
【００７１】式(Ｉ)化合物類が抗片頭痛及び抗嘔吐効果
を示す適量範囲は、使用される特定化合物、患者、投与
経路、患者の症状の程度、患者における他の根底をなす
病気の存在、及び患者に現在投与されている他の薬物に
よって変わるであろう。しかし、一般的には、患者の症
状は0.01-10 mg/kg/日の適量範囲に応答するであろう。
を示す適量範囲は、使用される特定化合物、患者、投与
経路、患者の症状の程度、患者における他の根底をなす
病気の存在、及び患者に現在投与されている他の薬物に
よって変わるであろう。しかし、一般的には、患者の症
状は0.01-10 mg/kg/日の適量範囲に応答するであろう。
【００７２】式(Ｉ)化合物類は、睡眠無呼吸の処置にお
いて薬理学作用を示す。睡眠無呼吸は、呼吸の自動的制
御不全の一時的発作状態をさし、肺胞呼吸低下を起こす
もので、睡眠中にかなり顕著に起こる。
いて薬理学作用を示す。睡眠無呼吸は、呼吸の自動的制
御不全の一時的発作状態をさし、肺胞呼吸低下を起こす
もので、睡眠中にかなり顕著に起こる。
【００７３】式(Ｉ)化合物類が睡眠無呼吸を処置するこ
とを立証する一つの方法は、ウィスター種のラットで、
5-HT又は5-HT作用剤の静脈内丸塊注射によって無呼吸を
誘発させ、次に本発明化合物類の静脈内注射を投与する
ことである。呼吸変数及び横隔膜神経活性を監視でき
る。このような一つの手順は、Journal of Pharmacolog
y and Experimental Therapeutics 260巻(2号)917-924
頁（1991年）に記載されており、参照によってこれは本
明細書に取り入れる。
とを立証する一つの方法は、ウィスター種のラットで、
5-HT又は5-HT作用剤の静脈内丸塊注射によって無呼吸を
誘発させ、次に本発明化合物類の静脈内注射を投与する
ことである。呼吸変数及び横隔膜神経活性を監視でき
る。このような一つの手順は、Journal of Pharmacolog
y and Experimental Therapeutics 260巻(2号)917-924
頁（1991年）に記載されており、参照によってこれは本
明細書に取り入れる。
【００７４】式(Ｉ)化合物類が睡眠無呼吸の処置に効果
を示す適量範囲は、使用される特定化合物、患者、投与
経路、患者の症状の程度、患者における他の根底をなす
病気の存在、及び患者に現在投与されている他の薬物に
よって変わるであろう。しかし、一般的には、患者の症
状は0.01-10 mg/kg/日の適量範囲に応答するであろう。
を示す適量範囲は、使用される特定化合物、患者、投与
経路、患者の症状の程度、患者における他の根底をなす
病気の存在、及び患者に現在投与されている他の薬物に
よって変わるであろう。しかし、一般的には、患者の症
状は0.01-10 mg/kg/日の適量範囲に応答するであろう。
【００７５】式(Ｉ)化合物類は刺激性下痢症状を処置す
るのに薬理学活性を示す。刺激性下痢症状は、回腸の運
動性が変化する結果であると考えられる。患者は便秘や
下痢と痛みを訴える。5-HT3拮抗剤は、刺激性下痢症状
の処置に使用できると考えられる［Gut 31巻A1174頁（1
990年）；Gastroenterology 98巻A394頁（1990年）；Ga
stroenterology 100巻A468頁（1991年）；Gut 32巻A122
8頁（1991年）］。
るのに薬理学活性を示す。刺激性下痢症状は、回腸の運
動性が変化する結果であると考えられる。患者は便秘や
下痢と痛みを訴える。5-HT3拮抗剤は、刺激性下痢症状
の処置に使用できると考えられる［Gut 31巻A1174頁（1
990年）；Gastroenterology 98巻A394頁（1990年）；Ga
stroenterology 100巻A468頁（1991年）；Gut 32巻A122
8頁（1991年）］。
【００７６】式(Ｉ)化合物類が刺激性下痢症状の処置に
効果を示す適量範囲は、使用される化合物、患者の症
状、投与経路等によって変わるであろう。しかし一般的
には、患者の症状は0.01-10 mg/kg/日の適量範囲に応答
するであろう。
効果を示す適量範囲は、使用される化合物、患者の症
状、投与経路等によって変わるであろう。しかし一般的
には、患者の症状は0.01-10 mg/kg/日の適量範囲に応答
するであろう。
【００７７】所望の効果を達成するために、式(Ｉ)化合
物類を種々の方法で投与できる。典型的には、経口又は
非経口的（皮下、静脈内、筋肉内）に化合物類を投与で
きる。これらは座薬によっても投与できる。上述のよう
に、眼科用製剤も緑内障の処置に使用できる。
物類を種々の方法で投与できる。典型的には、経口又は
非経口的（皮下、静脈内、筋肉内）に化合物類を投与で
きる。これらは座薬によっても投与できる。上述のよう
に、眼科用製剤も緑内障の処置に使用できる。
【００７８】経口投与には、化合物をカプセル剤、丸
薬、錠剤、ロゼンジ剤、溶融剤、散剤、懸濁液、又は乳
濁液のような固体又は液体製剤に処方できる。固体単位
適量形式は、表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶糖、及
びトウモロコシ澱粉のような充填剤を含有する通常のゼ
ラチン型のカプセル剤にでき、また徐放性製剤にもでき
る。別の態様で、式(Ｉ)化合物類は、アラビアゴム、コ
ーンスターチ、又はゼラチンのような結合剤、ポテトス
ターチ、又はアルギン酸のような崩壊剤、及びステアリ
ン酸又はステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組
み合わせた、乳糖、庶糖及びコーンスターチのような慣
用の錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。液体製剤は、水性
又は非水性の製薬上受け入れられる溶媒中に活性成分を
溶解することによって調製され、溶媒はこの技術で知ら
れたとおりに、懸濁剤や、甘味剤、香料、及び防腐剤を
も含有できる。
薬、錠剤、ロゼンジ剤、溶融剤、散剤、懸濁液、又は乳
濁液のような固体又は液体製剤に処方できる。固体単位
適量形式は、表面活性剤、潤滑剤、及び乳糖、庶糖、及
びトウモロコシ澱粉のような充填剤を含有する通常のゼ
ラチン型のカプセル剤にでき、また徐放性製剤にもでき
る。別の態様で、式(Ｉ)化合物類は、アラビアゴム、コ
ーンスターチ、又はゼラチンのような結合剤、ポテトス
ターチ、又はアルギン酸のような崩壊剤、及びステアリ
ン酸又はステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と組
み合わせた、乳糖、庶糖及びコーンスターチのような慣
用の錠剤基剤と一緒に錠剤化できる。液体製剤は、水性
又は非水性の製薬上受け入れられる溶媒中に活性成分を
溶解することによって調製され、溶媒はこの技術で知ら
れたとおりに、懸濁剤や、甘味剤、香料、及び防腐剤を
も含有できる。
【００７９】非経口投与には、化合物類は薬理学的に受
入れられる薬学担体中に溶解され、溶液又は懸濁液とし
て投与できる。適当な薬学担体の例は、水、食塩水、デ
キストロース溶液、フルクトース溶液、エタノール、又
は動植物や合成起源の油である。薬学担体は、この技術
で知られたとおりに、防腐剤、緩衝液等も含有できる。
入れられる薬学担体中に溶解され、溶液又は懸濁液とし
て投与できる。適当な薬学担体の例は、水、食塩水、デ
キストロース溶液、フルクトース溶液、エタノール、又
は動植物や合成起源の油である。薬学担体は、この技術
で知られたとおりに、防腐剤、緩衝液等も含有できる。
【００８０】所望の効果を達成するために、本化合物類
を種々の方法で投与できる。化合物類を単独で、又は製
剤の形で、処置しようとする患者に経口又は非経口的
に、例えば皮下又は静脈内に投与できる。吸入又は座薬
によっても、これらを投与できる。化合物の投与量は多
様であり、片頭痛軽減に有効な任意の量又は細胞毒性薬
剤での嘔吐に有効な量である。患者と投与方式にもよる
が、化合物の投与量は投与量当たり患者の体重当たり約
0.01 mg/kg〜約10 mg/kg、通常0.03〜3.0 mg/kgを提供
するように広範囲に及んでいる。これらの化合物類の単
位投与量は、例えば約0.5 mgないし100 mg、通常1-50 m
g、及び好ましくは3-30 mgの化合物を含有し、例えば１
日1-4回投与できる。
を種々の方法で投与できる。化合物類を単独で、又は製
剤の形で、処置しようとする患者に経口又は非経口的
に、例えば皮下又は静脈内に投与できる。吸入又は座薬
によっても、これらを投与できる。化合物の投与量は多
様であり、片頭痛軽減に有効な任意の量又は細胞毒性薬
剤での嘔吐に有効な量である。患者と投与方式にもよる
が、化合物の投与量は投与量当たり患者の体重当たり約
0.01 mg/kg〜約10 mg/kg、通常0.03〜3.0 mg/kgを提供
するように広範囲に及んでいる。これらの化合物類の単
位投与量は、例えば約0.5 mgないし100 mg、通常1-50 m
g、及び好ましくは3-30 mgの化合物を含有し、例えば１
日1-4回投与できる。
【００８１】本明細書で使用される用語の「単位適量形
式」は、増量剤や担体と混合、又はその他の形で組合わ
された活性成分のある量を含有する１回又は複数回投与
量形式を意味し、この量は１回の治療投与に通常一つ以
上の単位を必要とする量である。液体や切込みを入れた
錠剤のような複数投与の場合には、上記の所定量は液体
の5 ml（茶さじ）の量か、切込みを入れた錠剤の半分又
は４分の１など、複数投与形式の一部分であろう。
式」は、増量剤や担体と混合、又はその他の形で組合わ
された活性成分のある量を含有する１回又は複数回投与
量形式を意味し、この量は１回の治療投与に通常一つ以
上の単位を必要とする量である。液体や切込みを入れた
錠剤のような複数投与の場合には、上記の所定量は液体
の5 ml（茶さじ）の量か、切込みを入れた錠剤の半分又
は４分の１など、複数投与形式の一部分であろう。
【００８２】本発明の特定的な処方剤は、製薬技術で周
知の方法によって調製され、通常、一つ以上の本発明の
活性化合物類を製薬上受け入れられる担体と混合、又は
その他の方法で組合わせたものからなる。活性成分は通
常、担体と混合されるか、又は増量剤で増量されるか、
カプセル、サシェ、カシェ、紙その他の容器に封入又は
カプセル化される。担体や増量剤は固体、半固体、又は
液体材料であり、活性成分に対してビヒクル、付形剤又
は媒体としての役目を果たす。適当な担体や増量剤自体
は周知である。このような処方剤の調製の記載について
は、「レミントン製薬科学」（マック出版社、ペンシル
ベニア州イーストン）を参照のこと。
知の方法によって調製され、通常、一つ以上の本発明の
活性化合物類を製薬上受け入れられる担体と混合、又は
その他の方法で組合わせたものからなる。活性成分は通
常、担体と混合されるか、又は増量剤で増量されるか、
カプセル、サシェ、カシェ、紙その他の容器に封入又は
カプセル化される。担体や増量剤は固体、半固体、又は
液体材料であり、活性成分に対してビヒクル、付形剤又
は媒体としての役目を果たす。適当な担体や増量剤自体
は周知である。このような処方剤の調製の記載について
は、「レミントン製薬科学」（マック出版社、ペンシル
ベニア州イーストン）を参照のこと。
【００８３】また、本発明の化合物類は局所的に投与で
きる。これは、好ましくはエタノールやジメチルスルホ
キシド（DMSO）のような経皮吸収を促進することが知ら
れている溶媒を使用して、またその他の付形剤を加え
て、又は加えずに、単に投与化合物の溶液を調製するこ
とによって達成できる。好ましくは、局所投与は貯液型
や多孔性膜型、又は固体基剤型のパッチを使用して達成
されよう。
きる。これは、好ましくはエタノールやジメチルスルホ
キシド（DMSO）のような経皮吸収を促進することが知ら
れている溶媒を使用して、またその他の付形剤を加え
て、又は加えずに、単に投与化合物の溶液を調製するこ
とによって達成できる。好ましくは、局所投与は貯液型
や多孔性膜型、又は固体基剤型のパッチを使用して達成
されよう。
【００８４】適当な幾つかの経皮装置は合衆国特許第3,
742,951号、第3,797,494号、第3,996,934号、及び第4,0
31,894号に記載されている。これらの装置は、一般に片
面を構成する裏張り材、他方の表面を構成する活性剤透
過性の接着層、及び両表面の間にはさまれた少なくとも
一つの活性剤含有貯液層を含んでいる。その代わりに、
透過性接着剤層全体に分布する複数のミクロカプセル中
に活性剤を含有できる。いずれの場合も、活性剤は貯液
又はミクロカプセルから膜を通して活性剤透過性接着剤
層へ継続的に運ばれ、そしてこれは受容者の皮膚や粘膜
と接触している。活性剤が皮膚を通して吸収される場
合、活性剤の制御された、所定の流れが受容者に投与さ
れる。ミクロカプセルの場合、カプセル封入剤も膜とし
て機能しうる。
742,951号、第3,797,494号、第3,996,934号、及び第4,0
31,894号に記載されている。これらの装置は、一般に片
面を構成する裏張り材、他方の表面を構成する活性剤透
過性の接着層、及び両表面の間にはさまれた少なくとも
一つの活性剤含有貯液層を含んでいる。その代わりに、
透過性接着剤層全体に分布する複数のミクロカプセル中
に活性剤を含有できる。いずれの場合も、活性剤は貯液
又はミクロカプセルから膜を通して活性剤透過性接着剤
層へ継続的に運ばれ、そしてこれは受容者の皮膚や粘膜
と接触している。活性剤が皮膚を通して吸収される場
合、活性剤の制御された、所定の流れが受容者に投与さ
れる。ミクロカプセルの場合、カプセル封入剤も膜とし
て機能しうる。
【００８５】本発明に従って化合物類を経皮投与するた
めのもう一つの装置では、薬学的活性化合物は基材中に
含有され、そこから緩慢で、一定の制御された所望の速
度で送り出される。基材は拡散又はミクロ多孔性の流れ
による化合物の放出に対して透過性である。放出は、速
度制御的である。膜を必要としない、このような系は、
合衆国特許第3,921,636号に記載されている。これらの
装置では、少なくとも二つの型の放出が可能である。基
材が非多孔性の時に、拡散による放出が起こる。製薬上
有効な化合物は、基材自体の中に溶解し、拡散する。製
薬上有効な化合物が基材の多孔内の液相を通して運ばれ
る時には、ミクロ多孔性の流れによる放出が起こる。
めのもう一つの装置では、薬学的活性化合物は基材中に
含有され、そこから緩慢で、一定の制御された所望の速
度で送り出される。基材は拡散又はミクロ多孔性の流れ
による化合物の放出に対して透過性である。放出は、速
度制御的である。膜を必要としない、このような系は、
合衆国特許第3,921,636号に記載されている。これらの
装置では、少なくとも二つの型の放出が可能である。基
材が非多孔性の時に、拡散による放出が起こる。製薬上
有効な化合物は、基材自体の中に溶解し、拡散する。製
薬上有効な化合物が基材の多孔内の液相を通して運ばれ
る時には、ミクロ多孔性の流れによる放出が起こる。
【００８６】このように、要約すると、化合物類は5HT3
レセプターを遮断する作用によって化学療法剤で誘発さ
れる吐き気と嘔吐の処置に、不安解消剤として、片頭
痛、血管性及び群発頭痛、及び三叉神経痛の処置に、不
整脈の処置、認知疾患、精神病、例えば精神分裂症の処
置、薬剤濫用の克服、緑内障、胃の運動性刺激、睡眠無
呼吸の処置、及び刺激性下痢症状の処置に最終用途をも
っている。
レセプターを遮断する作用によって化学療法剤で誘発さ
れる吐き気と嘔吐の処置に、不安解消剤として、片頭
痛、血管性及び群発頭痛、及び三叉神経痛の処置に、不
整脈の処置、認知疾患、精神病、例えば精神分裂症の処
置、薬剤濫用の克服、緑内障、胃の運動性刺激、睡眠無
呼吸の処置、及び刺激性下痢症状の処置に最終用途をも
っている。
【００８７】化学療法剤として有用であることがわかっ
た化合物類の大部類について一般に言えるように、ある
下位部類及びある特定化合物類が他より好ましい。本出
願においては、Ａが=H2、=O、又は(H)(OH)である場合の
化合物類が好ましく、ｎが２又は３の場合の化合物類が
好ましく、ＸとＹが双方とも酸素、又は双方とも硫黄で
ある場合の化合物類が好ましく、Ｒ1がＨ、メチル又は
エチルである場合の化合物類が好ましく、Ｒ2がＨ、ク
ロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、OHである場
合の化合物類が好ましく、またＱが下位式(a)、(b)、及
び(c)の一員である場合の化合物類が好ましい。特定的
に好ましい化合物類は以下のものである。
た化合物類の大部類について一般に言えるように、ある
下位部類及びある特定化合物類が他より好ましい。本出
願においては、Ａが=H2、=O、又は(H)(OH)である場合の
化合物類が好ましく、ｎが２又は３の場合の化合物類が
好ましく、ＸとＹが双方とも酸素、又は双方とも硫黄で
ある場合の化合物類が好ましく、Ｒ1がＨ、メチル又は
エチルである場合の化合物類が好ましく、Ｒ2がＨ、ク
ロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、OHである場
合の化合物類が好ましく、またＱが下位式(a)、(b)、及
び(c)の一員である場合の化合物類が好ましい。特定的
に好ましい化合物類は以下のものである。
【００８８】トランス-5-クロロ-2,3-ジヒドロ-N-(オク
タヒドロ-3-ヒドロキシ-2,6-メタノ-2H-キノリジン-8-
イル)-7-ベンゾフランカルボキサミド、(Z-トランス)-1
-メチル-N-(オクタヒドロ-3-ヒドロキシイミノ-2,6-メ
タノ-2H-キノリジン-8-イル)-1H-インダゾール-3-カル
ボキサミドモノメタンスルホネート、トランス-2,3-ジ
ヒドロ-3,3-ジメチル-N-[オクタヒドロスピロ[(1,3)-ジ
オキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジン]-8'-イ
ル]-インドール-1-カルボキサミドモノ塩酸塩、1-メチ
ル-N-(オクタヒドロ-3-オキソ-2,6-メタノ-2H-キノリジ
ン-8-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミドメタン
スルホネート半水塩、(E-トランス)-1-メチル-N-(オク
タヒドロ-3-ヒドロキシイミノ-2,6-メタノ-2H-キノリジ
ン-8-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド,トラン
ス-5-クロロ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-N-[オクタヒ
ドロスピロ[1,3-ジオキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-
キノリジン]-8'-イル]-7-ベンゾフランカルボキサミド
モノ塩酸塩、トランス-1-メチル-N-(オクタヒドロ-2,6-
メタノ-2H-キノリジン-8-イル)-1H-インダゾール-3-カ
ルボキサミドモノメタンスルホネート、トランス-N-(オ
クタヒドロ-3-ヒドロキシイミノ-2,6-メタノ-2H-キノリ
ジン-8-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミドモノメ
タンスルホネート、シス-1-メチル-N-(オクタヒドロ-3-
オキソ-2,6-メタノ-2H-キノリジン-8-イル)-1H-インダ
ゾール-3-カルボキサミドモノメタンスルホネート、ト
ランス-5-クロロ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-N-(オク
タヒドロ-3-オキソ-2,6-メタノ-2H-キノリジン-8-イル)
-7-ベンゾフランカルボキサミドモノメタンスルホネー
ト、シス-1-メチル-N-(オクタヒドロ-3-ヒドロキシ-2,6
-メタノ-2H-キノリジン-8-イル)-1H-インダゾール-3-カ
ルボキサミドモノメタンスルホネート、(トランス)-1-
メチル-N-(オクタヒドロ-3-ヒドロキシ-2,6-メタノ-2H-
キノリジン-8-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミ
ドメタンスルホネート水塩。
タヒドロ-3-ヒドロキシ-2,6-メタノ-2H-キノリジン-8-
イル)-7-ベンゾフランカルボキサミド、(Z-トランス)-1
-メチル-N-(オクタヒドロ-3-ヒドロキシイミノ-2,6-メ
タノ-2H-キノリジン-8-イル)-1H-インダゾール-3-カル
ボキサミドモノメタンスルホネート、トランス-2,3-ジ
ヒドロ-3,3-ジメチル-N-[オクタヒドロスピロ[(1,3)-ジ
オキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジン]-8'-イ
ル]-インドール-1-カルボキサミドモノ塩酸塩、1-メチ
ル-N-(オクタヒドロ-3-オキソ-2,6-メタノ-2H-キノリジ
ン-8-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミドメタン
スルホネート半水塩、(E-トランス)-1-メチル-N-(オク
タヒドロ-3-ヒドロキシイミノ-2,6-メタノ-2H-キノリジ
ン-8-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド,トラン
ス-5-クロロ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-N-[オクタヒ
ドロスピロ[1,3-ジオキソラン-2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-
キノリジン]-8'-イル]-7-ベンゾフランカルボキサミド
モノ塩酸塩、トランス-1-メチル-N-(オクタヒドロ-2,6-
メタノ-2H-キノリジン-8-イル)-1H-インダゾール-3-カ
ルボキサミドモノメタンスルホネート、トランス-N-(オ
クタヒドロ-3-ヒドロキシイミノ-2,6-メタノ-2H-キノリ
ジン-8-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミドモノメ
タンスルホネート、シス-1-メチル-N-(オクタヒドロ-3-
オキソ-2,6-メタノ-2H-キノリジン-8-イル)-1H-インダ
ゾール-3-カルボキサミドモノメタンスルホネート、ト
ランス-5-クロロ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-N-(オク
タヒドロ-3-オキソ-2,6-メタノ-2H-キノリジン-8-イル)
-7-ベンゾフランカルボキサミドモノメタンスルホネー
ト、シス-1-メチル-N-(オクタヒドロ-3-ヒドロキシ-2,6
-メタノ-2H-キノリジン-8-イル)-1H-インダゾール-3-カ
ルボキサミドモノメタンスルホネート、(トランス)-1-
メチル-N-(オクタヒドロ-3-ヒドロキシ-2,6-メタノ-2H-
キノリジン-8-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミ
ドメタンスルホネート水塩。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 491/147 7019−4Ｃ 495/10 9164−4Ｃ 497/10 9164−4Ｃ 519/00 ３１１ 8415−4Ｃ
Claims (16)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中Ａは =H2、=O、=(H)(OH)、=NOR1又は 【化２】 であって、ここでｎは２又は３であり、 ＸとＹはO又はSであり、 各々のＲ1は独立にＨ又はC1-4アルキルであり、 Ｑは式(a)〜(n) 【化３】 の複素環又は炭素環部分であり、 Ｒ2はＨ、ハロゲノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C
3-C6シクロアルキルメトキシ、OH、-CN、又はC(O)NH2で
あり、 ＺはO、S、又はNR1である］の化合物、その水和物、互
変異性体、立体及び幾何学異性体類、並びに製薬上受け
入れられるその酸付加塩類と第四級アンモニウム塩類。 - 【請求項２】 Ｑが部分(c)である、請求項１の化合
物。 - 【請求項３】 Ｑが部分(e)である、請求項１の化合
物。 - 【請求項４】 Ｑの部分が(a)、(d)、及び(ｌ)からなる
部分の群から選ばれる、請求項１の化合物。 - 【請求項５】 部分(e)が３位置に両方のＲ1置換基をも
っている、請求項１の化合物。 - 【請求項６】 Ａが=NOR1（ここでＲ1はＨ）、=O、=(H)
(OH)、又は 【化４】 ［式中ＸとＹは各々Oであり、またｎはＺ］からなる群
から選ばれる、請求項１の化合物。 - 【請求項７】 以下のもの、すなわち (Z-トランス)-1-メチル-N-(オクタヒドロ-3-ヒドロキシ
イミノ-2,6-メタノ-2H-キノリジン-8-イル)-1H-インダ
ゾール-3-カルボキサミド；トランス-2,3-ジヒドロ-3,3
-ジメチル-N-[オクタヒドロスピロ[(1,3-ジオキソラン-
2,3'-(2,6)-メタノ-2'H-キノリジン]-8'-イル]-1H-イン
ドール-1-カルボキサミド；(E-トランス)-1-メチル-N-
(オクタヒドロ-3-ヒドロキシイミノ-2,6-メタノ-2H-キ
ノリジン-8-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミ
ド；トランス-5-クロロ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-N-
[オクタヒドロスピロ[1,3-ジオキソラン-2,3'-(2,6)-メ
タノ-2'H-キノリジン]-8'-イル]-7-ベンゾフランカルボ
キサミド；トランス-2,3-ジヒドロ-3,3-ジメチル-N-(オ
クタヒドロ-3-オキソ-2,6-メタノ-2H-キノリジン-8-イ
ル)-1H-インドール-1-カルボキサミド；トランス-1-メ
チル-N-(オクタヒドロ-3-オキソ-2,6-メタノ-2H-キノリ
ジン-8-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド；ト
ランス-N-(オクタヒドロ-3-ヒドロキシ-2,6-メタノ-2H-
キノリジン-8-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミ
ド；シス-1-メチル-N-(オクタヒドロ-3-オキソ-2,6-メ
タノ-2H-キノリジン-8-イル)-1H-インダゾール-3-カル
ボキサミド；トランス-5-クロロ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジ
メチル-N-(オクタヒドロ-3-オキソ-2,6-メタノ-2H-キノ
リジン-8-イル)-7-ベンゾフラン-カルボキサミド；トラ
ンス-5-クロロ-2,3-ジヒドロ-N-[オクタヒドロ-3-ヒド
ロキシ-2,6-メタノ-2H-キノリジン-8-イル]-7-ベンゾフ
ランカルボキサミド；シス-1-メチル-N-(オクタヒドロ-
3-ヒドロキシ-2,6-メタノ-2H-キノリジン-8-イル)-1H-
インダゾール-3-カルボキサミド；(-)及び(+)-トランス
-5-クロロ-2,3-ジヒドロ-2,2-ジメチル-N-(オクタヒド
ロ-3-ヒドロキシ-2,6-メタノ-2H-キノリジン-8-イル)-7
-ベンゾフランカルボキサミド；及び(+)-トランス-1-メ
チル-N-(オクタヒドロ-3-ヒドロキシ-2,6-メタノ-2H-キ
ノリジン-8-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミ
ド；からなる群から選ばれる請求項１の化合物。 - 【請求項８】 式 【化５】 ［式中Ａ'は=H2又は-X-(CH2)2-Y又は-X-(CH2)3-Yであ
り、ここでＸとＹの各々はO又はSである］の化合物。 - 【請求項９】 請求項１の化合物と製薬上受け入れられ
る担体とを含めてなる薬剤処方剤。 - 【請求項１０】 式 【化６】 ［式中ＡとＱは上に定義されたとおり］の化合物を調製
する方法に於て、式 【化７】 ［式中Ａ'は=H2又は-X-(CH2)2-Y又は-X-(CH2)3-Yであ
り、ここでＸとＹの各々はO又はSである］をもったジア
ミン又はその反応性誘導体を、式 ＱＣＯＯＨ ［式中Ｑはすでに定義されたとおり］の酸の反応性同等
物と反応させるが、任意付加的に、適当なＱ部分を、反
応の間は適当な保護基で保護することもあり、また反応
後、任意付加的に保護基を除去することもあることから
なる方法。 - 【請求項１１】 請求項１の化合物の治療有効量を投与
することによって、化学療法で誘発される吐き気と嘔吐
に対して患者を処置する方法。 - 【請求項１２】 請求項１の化合物の治療有効量を投与
することによって、片頭痛、不整脈、認知性疾患、精神
分裂症、躁病、緑内障、胃の運動性、薬物濫用、睡眠無
呼吸、及び刺激性の下痢症侯群からなる群から選ばれる
症状に対して患者を処置する方法。 - 【請求項１３】 薬学活性化合物として使用される請求
項１に記載の化合物。 - 【請求項１４】 化学療法で誘発される吐き気と嘔吐、
片頭痛、不整脈、認知性疾患、精神分裂症、躁病、緑内
障、胃の運動性、薬物濫用、睡眠無呼吸、又は刺激性の
下痢症侯群の処置に使用される請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項１５】 化学療法で誘発される吐き気と嘔吐、
片頭痛、不整脈、認知性疾患、精神分裂症、躁病、緑内
障、胃の運動性、薬物濫用、睡眠無呼吸、又は刺激性の
下痢症侯群の処置用の、請求項９に記載の薬学組成物。 - 【請求項１６】 化学療法で誘発される吐き気と嘔吐、
片頭痛、不整脈、認知性疾患、精神分裂症、躁病、緑内
障、胃の運動性、薬物濫用、睡眠無呼吸、又は刺激性の
下痢症侯群の処置用の薬学組成物を調製するための、製
薬上受け入れられる担体と組み合わせた請求項１で特性
化された化合物の使用法。
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