CZ286649B6 - 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano-/2,3-e/indol-8-onové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents
2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano-/2,3-e/indol-8-onové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286649B6 CZ286649B6 CZ19963240A CZ324096A CZ286649B6 CZ 286649 B6 CZ286649 B6 CZ 286649B6 CZ 19963240 A CZ19963240 A CZ 19963240A CZ 324096 A CZ324096 A CZ 324096A CZ 286649 B6 CZ286649 B6 CZ 286649B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyrano
- tetrahydro
- indol
- carbon atoms
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- -1 2- (benzylaminomethyl) -3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano [2,3-b] indol-8-one Chemical compound 0.000 claims description 6
- NPATVCXCHCPFCB-UHFFFAOYSA-N 2-[(benzylamino)methyl]-3,4,7,9-tetrahydro-2h-pyrano[2,3-e]indol-8-one Chemical compound N1C(=O)CC(C=2O3)=C1C=CC=2CCC3CNCC1=CC=CC=C1 NPATVCXCHCPFCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- DJJNSQOUAMFACH-UHFFFAOYSA-N 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2h-pyrano[2,3-e]indol-8-one Chemical class C1=C2NC(=O)CC2=C2OC(CN)CCC2=C1 DJJNSQOUAMFACH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- HCIJVCFSUACOOT-UHFFFAOYSA-N 2-[[(2,4-dimethylphenyl)methylamino]methyl]-3,4,7,9-tetrahydro-2h-pyrano[2,3-e]indol-8-one Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1CNCC1OC2=C3CC(=O)NC3=CC=C2CC1 HCIJVCFSUACOOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UONVRNNDDJEZPR-UHFFFAOYSA-N 2-[[(4-chlorophenyl)methylamino]methyl]-3,4,7,9-tetrahydro-2h-pyrano[2,3-e]indol-8-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CNCC1OC2=C3CC(=O)NC3=CC=C2CC1 UONVRNNDDJEZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KTDQEAUIGNQCJL-UHFFFAOYSA-N 2-[[(4-fluorophenyl)methylamino]methyl]-3,4,7,9-tetrahydro-2h-pyrano[2,3-e]indol-8-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CNCC1OC2=C3CC(=O)NC3=CC=C2CC1 KTDQEAUIGNQCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBKSHGQJHDHGQJ-UHFFFAOYSA-N 2-[[(4-methoxyphenyl)methylamino]methyl]-3,4,7,9-tetrahydro-2h-pyrano[2,3-e]indol-8-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNCC1OC2=C3CC(=O)NC3=CC=C2CC1 FBKSHGQJHDHGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WAFQIGWZDWDOKR-UHFFFAOYSA-N 2-[[(4-methylphenyl)methylamino]methyl]-3,4,7,9-tetrahydro-2h-pyrano[2,3-e]indol-8-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CNCC1OC2=C3CC(=O)NC3=CC=C2CC1 WAFQIGWZDWDOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006177 alkyl benzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006277 halobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 5
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 abstract description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 8
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 abstract description 4
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 abstract description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 6
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- ACNZTKVUQBHXHU-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-amino-8-methyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound C1=C(N)C(C)=C2OC(C(=O)OCC)CCC2=C1 ACNZTKVUQBHXHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMAYGVMTAPIGJR-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methyl-7-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound C1=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)=C2OC(C(=O)OCC)CCC2=C1 IMAYGVMTAPIGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- GBSUVYGVEQDZPG-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(CN)C(C)=C1 GBSUVYGVEQDZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(CN)C=C1 HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAJSCMMZBRDQGE-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methylphenyl)sulfonylmethyl]-3,4,7,9-tetrahydro-2h-pyrano[2,3-e]indol-8-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)CC1OC2=C3CC(=O)NC3=CC=C2CC1 OAJSCMMZBRDQGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAKLFAZBKQGUBO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-nitrophenol Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1[N+]([O-])=O GAKLFAZBKQGUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUIAAFSNNYGOID-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC2=C1OC(CC2)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)N(C(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C Chemical compound CC1=C(C=CC2=C1OC(CC2)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)N(C(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C LUIAAFSNNYGOID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 201000006145 cocaine dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- UGVUPWMIHCQXFY-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-methyl-7-nitro-4-oxochromene-2-carboxylate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=C2OC(C(=O)OCC)=CC(=O)C2=C1 UGVUPWMIHCQXFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 150000005624 indolones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- RLXDCJUIXHSXQD-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C(O)=O.OC(=O)C(O)=O RLXDCJUIXHSXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTSUPYGMFAPCFZ-ZWNOBZJWSA-N quinpirole Chemical compound C([C@H]1CCCN([C@@H]1C1)CCC)C2=C1C=NN2 FTSUPYGMFAPCFZ-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- 229950001037 quinpirole Drugs 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Deriváty obecného vzorce I jsou selektivními agonisty autoreceptorů dopaminu a je tedy možno je použít při léčení stavů, při nichž dochází k hyperaktivitě dopaminových systémů, zejména k léčení některých psychotických stavů, ve formě farmaceutických prostředků, které rovněž tvoří součást řešení.ŕ
Description
Snahy dosáhnout antipsychotického účinku pomocí agonistů autoreceptoru dopaminu byly úspěšné, jak je popsáno v Corsini a další, Adv. Biochem. Psychopharmacol, 16, 645 - 648, 1977, Tamminga a další, Science, 200, 567-568, 1978 a Tamminga a další, Psychiatry, 398-402, 1986. V poslední době byl popsán způsob stanovení vnitřní účinnosti na receptoru D2 dopaminu podle Lahti a další, Mol. Pharm., 42, 432 -438, 1993. Tuto účinnost je možno předpokládat a předpovídat při použití poměru stavu receptoru, popsaného jako stav „agonisty s nízkou účinností“ (LowAg) a „agonisty s vysokou afinitou“ (HighAg), to znamená při poměru LoxvAg/HighAg. Tyto poměry jsou v korelaci s agonistickým, částečně agonistickým a antagonistickým účinkem dané látky a charakterizují tedy schopnost určité látky vyvolat antipsychotický účinek.
Dosavadní stav techniky
V US patentovém spisu č. 4 314 944 (Huffman a Wilson) se popisuje skupina indolonových derivátů, které je možno použít při poruchách srdečního a cévního systému. US patentový spis č. 5 318 988 a č. 5 371 094 (Bayer) popisuje skupinu benzopyranových derivátů s kondenzovanými kruhy, které jsou potenciálně použitelné pro léčení některých onemocnění centrálního nervového systému.
Podstata vynálezu
Nyní byla nalezena skupina látek s antipsychotickým účinkem. Sloučeniny podle vynálezu jsou v podstatě prosté extrapyramidových vedlejších účinků EPS. Jde o selektivní agonisty autoreceptorů, které primárně aktivují pouze autoreceptory oproti postsynaptickým receptorům D2 dopaminu. Tyto látky způsobují funkční modulaci dopaminového systému mozku bez příliš velké blokády postsynoptických dopaminových receptorů, které jsou obvykle odpovědné za závažné vedlejší účinky, které se obvykle projevují u látek, jinak klinicky účinných při léčení schizofrenie. Při aktivaci autoreceptorů dopaminu dochází ke sníženému podráždění neuronů a inhibici syntézy dopaminu i jeho uvolnění, takže je k dispozici prostředek pro potlačení hyperaktivity dopaminergních systémů.
Podstatou vynálezu tvoří 2-{aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3-e/indol-8-onové deriváty obecného vzorce I
kde
X znamená skupinu -(CH2)n-, (I),
-1 CZ 286649 B6 n znamená číslo 1 až 3,
Ri znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 4 až 9 atomech uhlíku, bicykloalkylmethyl o 7 až 9 atomech uhlíku nebo skupinu -(CH2)mYAr, kde m znamená číslo 0 až 4, Y znamená -CH2- a Ar znamená fenyl, halogenfenyl, alkylfenyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylfenyl s každou alkylovou částí nezávisle obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkoxyfenyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části,
R2 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Výhodnými deriváty obecného vzorce I jsou takové látky, v nichž Ri znamená benzyl, halogenbenzyl, alkylbenzyl s jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, obsahujícími nezávisle 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxybenzyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo cyklohexylmethyl. Alkylové skupiny a alkoxyskupiny s výhodou obsahují 1 až 3 atomy uhlíku. Výhodnými atomy halogenu jsou atom chloru, bromu a fluoru.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto derivátů s kyselinami je možno připravit známým způsobem při použití anorganických nebo organických kyselin, jako jsou kyselina fumarová, maleinová, benzoová, askorbová, pamoová, jantarová, bismethylensalicylová, methansulfonová, ethandisulfonová, octová, šťavelová, propionová, vinná, salicylová, citrónová, glukonová, mléčná, jablečná, mandlová, skořicová, citrakonová, asparagová, stearová, palmitová, itakonová, glykolová, p-aminobenzoová, glutamová, benzensulfonová, chlorovodíková, bromovodíková, sírová, cyklohexylsulfamová, fosforečná, dusičná a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce I je obecně možno připravit způsobem, znázorněným v následujícím schématu I.
-2CZ 286649 B6
Některé deriváty podle vynálezu jsou racemáty, které je možno rozdělit běžnými postupy na enantiomery.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které mají sloužit 10 k osvětlení vynálezu, nikoliv však k omezení jeho rozsahu.
- D CZ 286649 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-(Benzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano-/2,3-e/indol-8-on
Do nádoby s okrouhlým dnem s objemem 5 litrů, opatřené mechanickým míchadlem, přívodem pro dusík a zahřívací manžetou s řízenou teplotou, se vloží 210 g, 1,37 mol 2-methyl-3nitrofenolu, 1680 ml nitrobenzenu a 127 ml, 1,79 mol acetylchloridu. Reakční směs se zahřeje na 45 °C a pak se přidá malé množství chloridu hlinitého a reakční směs se při uvedené teplotě 1 hodinu míchá. Pak se přidá ještě další podíl 183 g, 1,37 mol chloridu hlinitého, teplota stoupne na 60 °C a směs se pak pomalu zahřeje na 120 °C a při této teplotě se míchá ještě 16 hodin. Pak se reakční směs zchladí na ledové lázni na 15 °C a pomalu se přidají 2 litry nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, přičemž teplota se udržuje pod 25 °C. Organická vrstva se oddělí, zředí se toluenem, zfiltruje přes vrstvu Solka Floc k odstranění nečistot dehtovité povahy a promyje se vodou. Dojde k vysrážení dalšího podílu obdobných nečistot a směs se znovu zfiltruje přes vrstvu Solka Floc. Organická vrstva se oddělí a promyje se 4 x 1 litrem 0,5N roztoku hydroxidu sodného. Vodné vrstvy se spojí, zfiltrují se přes vrstvu Solka Floc a okyselí pomalým přidáním 240 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Produkt se extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší síranem hořečnatým, odbarví se aktivním uhlím a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 193 g 2-hydroxy-3-methyl-4-nitroacetofenonu ve formě hustého oleje, který stáním tuhne a jeho teplota tání je pak 40 až 41 °C.
Elementární analýza pro C9H9NO4: vypočteno: C 55,39, H 4,65, N 7,18 %, nalezeno: C 55,30, H 4,53, N 7,06 %.
Do nádoby s okrouhlým dnem s objemem 5 litrů, se třemi hrdly, opatřené mechanickým míchadlem a přívodem pro dusík, se vloží 167 ml, 1,23 mol diethyloxalátu a 840 ml, 2,25 mol 21% roztoku ethoxidu sodného v ethanolu. Směs se 10 minut chladí na lázni s vodou a ledem a pak se za energického míchání přidá roztok 192,8 g, 0,99 mol 2-hydroxy-3-methyl^-nitroacetofenonu v 775 ml ethanolu. Roztok zhoustne, počne tuhnout, za stálého míchání směsi se teplota na 3 hodiny zvýší na 50 °C. Pak se pomalu přidá roztok 80 ml koncentrované kyseliny sírové ve 280 ml ethanolu a reakční směs se ještě 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem a pak se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se 77 g octanu sodného, směs se míchá ještě 20 minut a pak se po kapkách přidá 280 ml vody. Pak se směs míchá ještě dalších 20 minut, načež se pevný podíl odfiltruje a promyje se směsí ethanolu a vody 60 : 40. Pevný podíl se 1 hodinu roztírá s vodou, výsledný pevný podíl se odfiltruje, promyje se vodou a suší ve vakuu, čímž se ve výtěžku 70% získá 193 g, 0,696 mol ethylesteru kyseliny 8-methyl-7-nitro-4-oxo-4Hchromen-2-karboxylové. Tento produkt má teplotu tání 119,5 až 120 °C a užije se v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Elementární analýza pro CuHuNOe: vypočteno: C 56,32, H 4,00, N 5,05 %, nalezeno: C 56,36, H 3,86, N 4,88 %.
Směs 42,2 g, 0,152 mol ethylesteru kyseliny 8-methyl-7-nitro-4-oxo-4H-chromen-2-karboxalové a 4,7 g palladia na aktivním uhlí v ledové kyselině octové se hydrogenuje 48 hodin při tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu celitu a rozpouštědlo se odpaří ve vysokém vakuu. Surový produkt se chromatografuje při použití 25% ethylacetátu v hexanu, čímž se ve výtěžku 68,4% získá 24,5 g, 0,104 mol ethylesteru kyseliny 7-amino-8-methylchroman-2karboxylové ve formě oranžového oleje, který má teplotu tání 82 až 85 °C a stáním tuhne.
-4CZ 286649 B6
Elementární analýza pro C13H17NO3:
vypočteno: C 66,36, H 7,28, N 5,95 %, nalezeno: C 66,28, H 7,33, N 5,86 %.
K roztoku 7,4 g, 31,5 mmol ethylesteru kyseliny 7-amino-8-methylchroman-2-karboxylové ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá roztok 7,21 g, 33,0 mmol diterc.butyldikarbonátu ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a pak se ještě 24 hodin míchá. Pak se reakční směs zředí 150 ml diethyletheru a promyje se 80 ml vody a pak 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se čistí chromatografíi při použití 15% ethylacetátu v hexanu, čímž se ve výtěžku 89,9 % získá 9,48 g,
28.3 mmol ethylesteru kyseliny 7-terc.butyloxykarbonylamino-8-methylchroman-2-karboxylové ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 123 až 124 °C.
Elementární analýza pro C18H25NO5: vypočteno: C 64,46, H 7,51, N 4,18 %, nalezeno: C 64,52, H 7,61, N 4,15 %.
K roztoku 9,4 g, 28,0 mmol ethylesteru kyseliny 7-terc.butyloxykarbonylamino-8-methylchroman-2-karboxylové v 70 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pomalu přidá 33,7 ml,
67.3 mmol 2,0M roztoku hydroborátu lithného. Reakční směs se míchá 24 hodin a pak se reakce zastaví opatrným přidáním 15 ml methanolu. Reakční směs se ještě 1 hodinu míchá, po této době se přidá 250 ml vody a směs se extrahuje 2 x 400 ml etheru. Organická vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografíi při použití 50% ethylacetátu v hexanu, čímž se ve výtěžku 99 % získá 12,3 g 7(terc.butyloxykarbonylamino-8-methylchroman-2-yl)methanolu ve formě hustého oleje.
Směs 7,2 g, 24,5 mmol 7-(terc.butyloxykarbonylamino-8-methylchroman-2-yl)methanolu, 4,07, 27,0 mmol terc.butyldimethylsilylchloridu a 5,06 g, 73,6 mmol imidazolu v 50 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá 15 hodin, pak se směs vlije do 200 ml vody a výsledná směs se extrahuje 2 x 150 ml diethyletheru. Organické vrstvy se spojí a promyjí 80 ml vody a 80 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří. Po čištění rychlou chromatografíi se získá terc.butylester kyseliny /2-ýterc.butyldimethylsilanyloxymethyl)-8-methylchroman-7-yl/karbaminové ve formě čirého oleje, který stáním tuhne, teplota tání tohoto oleje je 61,5 až 62 °C.
Elementární analýza pro C22H37NO4S1: vypočteno: C 64,83, H 9,15, N 3,44 % nalezeno: C 64,78, H 9,20, N 3,32 %.
K roztoku 10,0 g, 24,6 mmol terc.butylesteru kyseliny /2-(terc.butyldimethylsilanyloxymethyl)8-methylchroman-7-yl/karbaminové ve 120 ml bezvodého tetrahydrofuranu s obsahem 10 mg 1,10-fenanthrolinu se při teplotě -40 °C pomalu přidá 49,3 ml 1,3 M roztoku sek.butyllithia, po přidání 24 ml tohoto roztoku se směs zbarví indikátorem na červeno. Pak se reakční směs nechá ještě 1,5 hodiny stát a po této době se nechá roztokem 30 minut probublávat oxid uhličitý. Pak se reakce zastaví přidáním 4 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá tmavě zbarvený olej, který se rozpustí v 80 ml methanolu s obsahem 8 ml vody, pak se přidá ještě 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se vaří 24 hodin pod zpětným chladičem pak se methanol odpaří a reakční směs se zředí 80 ml vody. Směs se extrahuje 3 x200 ml methylenehloridu, organické vrstvy se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá špinavě oranžová pevná látka. Rozetřením této látky s diethyletherem se získá 2,13 g 2-(3,4,7,9-tetrahydro-2Hpyrano/2,3-e/indol-8-on)methanolu s teplotou tání 214 až 215 °C.
-5CZ 286649 B6
K roztoku 1,97 g, 9,0 mmol 2-(3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3-e/indol-8-on)methanolu ve 20 ml bezvodého pyridinu se přidá 3,43 g, 18,0 mmol p-tolylsulfonylchloridu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se reakce zastaví přidáním 10 ml vody. Pak se směs ještě 30 minut míchá, načež se zředí 300 ml methylenchloridu a promyje se 2 x 150 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se promyje 80 ml vody a pak ještě 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří na špinavě bílou pevnou látku. Po rozetření s 50 ml směsi methylenchloridu a diethyletheru v poměru 1 : 1 se získá 1,84 g 2-(ptolylsu!fonylmethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3-e/indol-8-onu ve formě světle zbarvené pevné látky. Matečný louh se zahustí a rozetře se stejnou směsí rozpouštědel, čímž se získá ještě 490 mg produktu. Pak se matečný louh ještě jednou zahustí a chromatografuje na sloupci při použití 3% methanolu v methylenchloridu, čímž se získá ještě 331 mg produktu jako oranžově zbarvené pevné látky. Celkový výtěžek produktu je 87 % a jeho teplota tání 209,5 až 210,5 °C.
Směs 1,1 g, 2,95 mmol 2-(p-tolylsulfonylmethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3-e/indol8-onu a 631 mg, 5,89 mol benzylaminu v 15 ml bezvodého dimethylsulfoxidu s obsahem 2,95 mmol triethylaminu se 12 hodin zahřívá na teplotu 78 °C. Reakční směs se pak vlije do 150 ml methylenchloridu a extrahuje se 2 x 80 ml vody. Vodná vrstva se alkalizuje přidáním 50% vodného roztoku uhličitanu draselného a pak se promyje 100 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se zahustí. Pak se koncentrát čistí chromatografii při použití 5% methanolu v methylenchloridu, čímž se ve výtěžku 62 % získá 567 mg výsledného produktu ve formě červenooranžového oleje, který stáním tuhne, jeho teplota tání je 128 až 129 °C. V tetrahydrofuranu se připraví také oxalát, jehož teplota tání je v rozmezí 254 až 255 °C.
Elementární analýza pro Ci9H2oN202.C2H204.0,5 H2O: vypočteno: C 61,91, H 5,69, N 6,88 %, nalezeno: C 62,14, H 5,49, N 6,75 %.
Obdobným způsobem byly připraveny také následující sloučeniny při použití 4-fluorbenzylaminu, 4-methoxybenzylaminu, 4-methylbenzylaminu, 4-chlorbenzylaminu a 2,4dimethylbenzylaminu.
lb) 2-(4-Fluorbenzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3-e/indol-8-on
Oxalát, připravený pro analýzu, se získá s výtěžkem 58 %, teplota tání je 256 až 259 °C.
Elementární analýza pro C]9Hi9N2O2F.C2H2O4: vypočteno: C 60,57, H 5,08, N 6,73 %, nalezeno: C 60,18, H 4,97, N 6,55 %.
c) 2-(4-Methoxybenzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano-/2,3-e/indol-8-on
Hemihydrát oxalátu se připraví a analyzuje, jeho teplota tání je 247 až 248 °C.
Elementární analýza pro C2oH22N203.C2H204.0,5 H2O:
vypočteno: C 60,41, H 5,76, N 6,40 %, nalezeno: C 60,57, H 5,66, N 6,21 %.
Id) 2-(4-Methylbenzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3-e/indol-8-on
Oxalát, připravený pro analytické účely, má teplotu tání 249 až 250 °C.
-6CZ 286649 B6
Elementární analýza pro C20H22N2O2.C2H2O4:
vypočteno: C 64,07, H 5,87, N 6,79 %, nalezeno: C 64,22, H 5,98, N 6,89 %.
le) 2-(4-Chlorbenzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3-e/indol-8-on
Oxalát, připravený pro analytické účely, má teplotu tání 250 až 250,5 °C.
Elementární analýza pro C19H19N2O2CI.C2H2O4:
vypočteno: C 58,27, H 4,89, N 6,47 %, nalezeno: C 58,66, H 5,06, N 6,15 %.
lf) 2-(2,4-Dimethylbenzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano-/2,3-e/indol-8-on
Oxalát, připravený pro analytické účely, má teplotu tání 245 až 246 °C.
Elementární analýza pro C21H24N2O2.C2H2O4: vypočteno: C 64,78, H 6,15, N 6,57 %, nalezeno: C 64,53, H 6,12, N 6,59 %.
Příklad 2
Dělení (±)-2-(Benzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3-e/indol-8-onu
440 mg (±)-2-(benzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3-e/indol-8-onu, připraveného podle příkladu 1, se podrobí semipreparativní HPLC na sloupci Chiralcel AS při použití 18 vstříknutí v průběhu 2 dnů, eluce byla prováděna rychlostí 0,5 ml/min při tlaku 5 MPa a při použití ethanolu, detekce při 280 nm. První vrchol se objeví za 17,4 minut, tento vrchol obsahuje 188 mg (±)-2-(benzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3-e/indol-8-onu, sloučeniny 2a jako hustého čirého oleje s optickou čistotou 99,7 %.
/alfa/25 +66,2° (c = 1,0, chloroform).
165 mg takto získané (+)-volné báze se zpracovává působením kyseliny fumarové v izopropanolu, čímž se získá 176 mg hemifumarátu, 1/4 hydrát s teplotou tání 203 až 204 °C /alfa/25 +54,3° (c = 1,04, DMSO).
Elementární analýza pro Ci9H>oN202.0,5 C4H4.0,25 H2O: vypočteno: C 68,00, H 6,11, N 7,55 %, nalezeno: C 68,25, H 5,98, N 7,51.
Druhý vrchol se objeví v podobě retence 27,3 minut. Tento vrchol obsahuje 198 mg (-)-2(benzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3-e/indol-8-onu, sloučeniny 2b ve formě čirého hustého oleje s optickou čistotou 99,8 %.
/alfa/25 -69,2° (c = 1,0, chloroform).
Na 153 mg takto získané (-)-volné báze se působí kyselinou fumarovou v izopropanolu, čímž se získá 165 mg hemifumarátu, 1/4 hydrát s teplotou tání 201 až 202 °C.
/alfa/25 -57,6° (c = 1,03, DMSO).
-7 CZ 286649 B6
Elementární analýza pro Ci9H2oN202.0,5 C4H4.0,25 H2O:
vypočteno: C 68,00, H 6,11, N 7,55 %, nalezeno: C 68,08, H 5,94, N 7,45 %.
Sloučeniny podle vynálezu jsou agonisty autoreceptorů dopaminu, to znamená, že mohou modulovat syntézu a uvolnění nervového přenašeče dopaminu. Je možno je použít pro léčení poruch dopaminergního systému, jako jsou schizofrenie, Parkinsonova nemoc, hyperprolaktinemie, deprese a Tourettův syndrom. Jako látky s částečně agonistickým účinkem na postsynaptické receptory D2 dopaminu jsou tyto látky také použitelné pro léčení návyků na 10 alkohol a další návykové látky.
Afinita pro autoreceptor dopaminu byla prokázána modifikací standardního postupu podle publikace Seemen a Schaus, European Joumal of Pharmacology, 203, 105 až 109, 1991. Při tomto postupu se homogenizovaná tkáň c. striatum krysy inkubuje s /3H/chinpirolem (Qiun.) při 15 různé koncentraci zkoumané látky, inkubační směs se zfiltruje, promyje a radioaktivita se odečítá na scintilačním počítači pro stanovení množství beta-záření.
Vysoká afinita pro receptor D2 dopaminu byla stanovena standardním způsobem podle publikací Fields a další, Brain Res., 136, 5789, 1977, a Yamamura a další, ed., Neurotransmitter Receptor 20 Binding, Raven Press, N. Y., 1978. Postupuje se tak, že se homogenizovaná limbická tkáň mozku inkubuje s /3H/-spiperidonem a s různou koncentrací zkoumané látky. Inkubační směs se zfiltruje, promyje a protřepe se scintilační kapalinou Hydrofluor (National Diagnostics) a množství impulzů se pak odečítá pomocí scintilačního počítače Packard 460 CD.
Výsledky, dosažené při použití reprezentativních sloučenin podle vynálezu jsou shrnuty v následující tabulce:
| příkl. č. | IC50 (nM) D2 Quin. | IC50 (nM) D2 Spiper | IC50 (nM) 5-HTla | IC50 (nM) cti | poměr antagon. |
| la | 0.73 | 142 | 34 | 244 | 194 |
| lb | 0.83 | 310 | 16 | 352 | 375 |
| lc | 0.96 | 295 | 38 | 258 | 307 |
| ld | 0.45 | 103 | 10 | 194 | 229 |
| le | 0.64 | 148 | 7.53 | 184 | 233 |
| lf | 2.62 | 392 | 15 | 81 | 150 |
| 2a | 16.4 | 734 | 329.5 | 519 | 45 |
| 2b | 0.27 | 71.5 | 17.07 | 330 | 265 |
Sloučeniny podle vynálezu tedy ovlivňují syntézu nervového přenašeče dopaminu a je tedy 30 možno je použít k léčení poruch dopaminergního systému, jako jsou schizofrenie, Parkinsonova nemoc, hyperpropakteinemie, deprese, Tourettův syndrom, návyk na alkohol nebo na kokain nebo na analogické návykové látky.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat perorálně nebo parenterálně jako takové nebo ve 35 směsi s běžnými farmaceutickými nosiči. Z látek, které je možno použít pro výrobu farmaceutických prostředků s obsahem účinných látek podle vynálezu je možno uvést také látky pro úpravu chuti, kluzné látky, solubilizační a suspenzační činidla, plniva, látky pro usnadnění lisování, pojivá, dezintegrační činidla nebo látky pro tvorbu povlaků. V případě práškových materiálů je nosičem jemně prášková pevná látka, která se mísí s jemně práškovou složkou. Při 40 výrobě tablet se účinná složka smísí s vhodným podílem nosiče a slisuje na požadovaný tvar a rozměr. Práškové materiály a tablety s výhodou obsahují až 99 % účinné složky. Z použitelných pevných nosičů je možno uvést například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, mastek, různé
-8CZ 286649 B6 cukry, laktózu, dextrin škrob, želatinu, celulózu, methylcelulózu, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidon, vosky s nízkou teplotou tání a iontoměničové pryskyřice.
Kapalné nosiče je možno užít při výrobě roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů a elixírů. Účinnou složku je možno rozpustit nebo suspendovat ve farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči, jako jsou voda, organické rozpouštědlo, směs těchto látek nebo farmaceuticky přijatelný olej nebo tuk. Kapalný nosič může obsahovat pomocné látky, jako solubilizační nebo emulgační činidla, konzervační prostředky, pufry, sladidla, látky pro úpravu chuti, suspenzní činidla, zahušťovadla, barviva, stabilizátory a regulátory viskozity nebo osmotického tlaku. Jako příklady kapalných nosičů pro perorální a parenterální podání je možno uvést vodu, zvláště s pomocnými látkami, jako jsou celulóza a její deriváty, s výhodou sodná sůl karboxymethylcelulózy, dále alkoholy, jednosytné i vícesytné, jako glykoly a jejich deriváty, a také oleje, jako frakcionovaný kokosový nebo arašídový olej. Pro parenterální podání může být použit i ester typu oleje, jako ethyloleát nebo izopropylmyristát. Pro výrobu prostředků pro parenterální podání je nutno použít sterilní kapalné nosiče.
Kapalné farmaceutické prostředky ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí je možno užít například pro nitrosvalové, intraperitoneální nebo podkožní injekce. Sterilní roztoky je také možno podávat nitrožilně. Při perorálním podání je možno využít pevné i kapalné lékové formy.
Farmaceutický prostředek je s výhodou zpracován na dávky pro jednotlivé podání, například tablety nebo kapsle. Tyto lékové formy obsahují příslušné množství účinné látky, mimoto je k tomuto účelu možno využít balené prášky, lékovky, ampule, předem naplněné injekční stříkačky nebo polštářky s obsahem kapaliny. Vhodnou formu je například kapsle nebo tableta, tyto formy je možno balit v příslušném množství do běžných balení.
Dávku, nutnou pro léčení specifického psychotického stavu, určí ošetřující lékař. Je nutno vzít v úvahu specifické onemocnění a také věk, celkový stav a odpověď nemocného na určitou látku. Také léková závislost nebo závislost na jiné látky se léčí pod vedením lékaře. Podle účinnosti zvolené látky je obvykle denní dávka těchto látek pro člověka v rozmezí 5 až 100 mg. Léčení se obvykle zahájí nižší dávkou, která se postupně zvyšuje přibližně o 5 mg denně tak dlouho, až se dosáhne žádoucího účinku. Optimální dávka pro člověka se bude patrně pohybovat v rozmezí 15 až 75 mg denně.
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 2-(Aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3-e/indol-8-onové deriváty obecného
vzorce I r3 *1 h-nW (I), kde r-X O X znamená skupinu -fCH2)n-,-9CZ 286649 B6 n znamená číslo 1 až 3,Ri znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 4 až 9 atomech uhlíku, bicykloalkylmethyl o 7 až 9 atomech uhlíku nebo skupinu -(CHjXYAr, kde m znamená číslo 0 až 4, Y znamená -CH2- a Ar znamená fenyl, halogenfenyl, alkylfenyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylfenyl s každou alkylovou částí nezávisle obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkoxyfenyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části,R2 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek. - 2. Deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž n je 1, Ri znamená benzyl, halogenbenzyl, alkylbenzyl s jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, nezávisle obsahujícími 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxybenzyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo cyklohexylmethyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto derivátů.
- 3. Derivát podle nároku 1, 2-(benzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 4. Derivát podle nároku 1, (+)-2-(benzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 5. Derivát podle nároku 1, (-)-2-(benzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 6. Derivát podle nároku 1, 2-(4-fluorobenzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2Hpyrano/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 7. Derivát podle nároku 1, 2-(4-methoxybenzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2Hpyrano/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 8. Derivát podle nároku 1, 2-(4-methylbenzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H- pyrano/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 9. Derivát podle nároku 1, 2-(4-chlorbenzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H- pyrano/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 10. Derivát podle nároku 1, 2-(2,4-dimethylbenzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2Hpyrano/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3-e/indol-8-onový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I-10CZ 286649 B6 (I), kdeX znamená skupinu -(CP^-, n znamená číslo 1 až 3,R.1 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o I až 6 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 4 až 9 atomech uhlíku, bicykloalkylmethyl o 7 až 9 atomech uhlíku nebo skupinu -(CH2)mYAr, kde m znamená číslo 0 až 4, Y znamená -CH2- a Ar znamená fenyl, halogenfenyl, alkylfenyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylfenyl s každou alkylovou částí nezávisle obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyfenyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části,R2 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 12. Použití 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3-e/indol-8-onových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení hyperaktivity dopaminergního systému.
- 13. Použití 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3-e/indol-8-onových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení schizofrenie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US730795P | 1995-11-06 | 1995-11-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ324096A3 CZ324096A3 (en) | 1997-12-17 |
| CZ286649B6 true CZ286649B6 (cs) | 2000-05-17 |
Family
ID=21725405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19963240A CZ286649B6 (cs) | 1995-11-06 | 1996-11-05 | 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano-/2,3-e/indol-8-onové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0771801B1 (cs) |
| JP (1) | JPH09169764A (cs) |
| KR (1) | KR970027086A (cs) |
| CN (1) | CN1083843C (cs) |
| AR (1) | AR004523A1 (cs) |
| AT (1) | ATE177102T1 (cs) |
| AU (1) | AU701636B2 (cs) |
| BR (1) | BR9605437B1 (cs) |
| CA (1) | CA2189525C (cs) |
| CZ (1) | CZ286649B6 (cs) |
| DE (1) | DE69601611T2 (cs) |
| DK (1) | DK0771801T3 (cs) |
| ES (1) | ES2128145T3 (cs) |
| GR (1) | GR3030132T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9603058A3 (cs) |
| IL (1) | IL119483A (cs) |
| MX (1) | MX9605369A (cs) |
| NO (1) | NO964684L (cs) |
| NZ (1) | NZ299680A (cs) |
| SK (1) | SK281085B6 (cs) |
| TW (1) | TW467914B (cs) |
| ZA (1) | ZA969191B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0923576T3 (da) * | 1996-08-27 | 2003-03-03 | Wyeth Corp | 4-Aminoethoxy-indolderivater som dopamin D2-agonister |
| DK0932609T3 (da) * | 1996-10-15 | 2003-09-01 | Wyeth Corp | Azaheterocyclomethylderivater af 2,3,8,9-tetrahydro-7H-1,4-dioxino[2,3-e]indol-8-on |
| US5990144A (en) * | 1997-02-18 | 1999-11-23 | American Home Products Corporation | 4-aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-one dopamine autoreceptor agonists |
| JP2001511804A (ja) * | 1997-02-18 | 2001-08-14 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | ４−アミノアルコキシ−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン誘導体、それらの調製およびそれらのドパミン自己受容体（ｄ▲下２▼）作動薬としての使用 |
| US6541502B1 (en) * | 2001-07-20 | 2003-04-01 | Wyeth | 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity |
| US6541501B2 (en) * | 2001-07-20 | 2003-04-01 | Wyeth | 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity |
| TW200811182A (en) | 2006-05-25 | 2008-03-01 | Wyeth Corp | Oxindoledioxans, synthesis thereof, and intermediates thereto |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4314944A (en) | 1980-08-22 | 1982-02-09 | Smithkline Corporation | 4-Aminoalkyl-7-hydroxy-2(3H)-indolones |
| DE4135474A1 (de) | 1991-10-28 | 1993-04-29 | Bayer Ag | 2-aminomethyl-chromane |
| DE4140540A1 (de) | 1991-12-09 | 1993-06-17 | Bayer Ag | Neue azaheterocyclylmethyl-chromane |
| PT707007E (pt) * | 1994-10-14 | 2002-06-28 | Merck Patent Gmbh | Derivados amino(tio)eter como agentes activos no snc |
-
1996
- 1996-10-24 IL IL11948396A patent/IL119483A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-24 AR ARP960104889A patent/AR004523A1/es unknown
- 1996-10-28 AT AT96307772T patent/ATE177102T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-28 DE DE69601611T patent/DE69601611T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-28 EP EP96307772A patent/EP0771801B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-28 ES ES96307772T patent/ES2128145T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-28 DK DK96307772T patent/DK0771801T3/da active
- 1996-10-31 ZA ZA9609191A patent/ZA969191B/xx unknown
- 1996-10-31 SK SK1413-96A patent/SK281085B6/sk unknown
- 1996-11-01 AU AU70554/96A patent/AU701636B2/en not_active Ceased
- 1996-11-01 NZ NZ299680A patent/NZ299680A/en unknown
- 1996-11-04 CA CA002189525A patent/CA2189525C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-05 MX MX9605369A patent/MX9605369A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-11-05 TW TW085113502A patent/TW467914B/zh active
- 1996-11-05 CZ CZ19963240A patent/CZ286649B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-11-05 CN CN96114428A patent/CN1083843C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-05 NO NO964684A patent/NO964684L/no not_active Application Discontinuation
- 1996-11-05 HU HU9603058A patent/HUP9603058A3/hu unknown
- 1996-11-05 KR KR1019960052068A patent/KR970027086A/ko not_active Ceased
- 1996-11-05 JP JP8292477A patent/JPH09169764A/ja active Pending
- 1996-11-06 BR BRPI9605437-9A patent/BR9605437B1/pt not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-30 GR GR990401214T patent/GR3030132T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69601611D1 (de) | 1999-04-08 |
| NO964684L (no) | 1997-05-07 |
| SK281085B6 (sk) | 2000-11-07 |
| ZA969191B (en) | 1998-04-30 |
| BR9605437B1 (pt) | 2009-08-11 |
| CZ324096A3 (en) | 1997-12-17 |
| CN1151989A (zh) | 1997-06-18 |
| DK0771801T3 (da) | 1999-09-27 |
| HU9603058D0 (en) | 1996-12-30 |
| IL119483A0 (en) | 1997-01-10 |
| HK1010104A1 (en) | 1999-06-11 |
| KR970027086A (ko) | 1997-06-24 |
| MX9605369A (es) | 1997-05-31 |
| BR9605437A (pt) | 1998-08-04 |
| ATE177102T1 (de) | 1999-03-15 |
| NO964684D0 (no) | 1996-11-05 |
| HUP9603058A2 (en) | 1997-05-28 |
| NZ299680A (en) | 1998-05-27 |
| TW467914B (en) | 2001-12-11 |
| EP0771801B1 (en) | 1999-03-03 |
| IL119483A (en) | 1999-06-20 |
| ES2128145T3 (es) | 1999-05-01 |
| DE69601611T2 (de) | 1999-10-21 |
| AR004523A1 (es) | 1998-12-16 |
| CA2189525A1 (en) | 1997-05-07 |
| CN1083843C (zh) | 2002-05-01 |
| EP0771801A1 (en) | 1997-05-07 |
| AU701636B2 (en) | 1999-02-04 |
| SK141396A3 (en) | 1997-05-07 |
| CA2189525C (en) | 2006-04-25 |
| JPH09169764A (ja) | 1997-06-30 |
| AU7055496A (en) | 1997-05-15 |
| HUP9603058A3 (en) | 1998-12-28 |
| GR3030132T3 (en) | 1999-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0546181B1 (en) | Indole derivatives and their use as serotonin antagonists | |
| JPS60258162A (ja) | ６‐酸素化‐１，３，４，５‐テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール‐４‐アミン | |
| EP0518767B1 (en) | Derivatives of amide analogs of certain methano bridged quinolizines | |
| IE893265L (en) | Quinolinone derivatives, their preparation and their¹application in therapy | |
| US5955470A (en) | Derivatives of amide analogs of certain methano bridged quinolizines | |
| IE83573B1 (en) | Derivatives of amide analogs of certain methano bridged quinolizines | |
| CZ286649B6 (cs) | 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano-/2,3-e/indol-8-onové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| US5750556A (en) | 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano- 2,3-E!indol-8-ones and derivatives | |
| US4634708A (en) | Indolophenanthridines useful as dopaminergic and analgesic agents | |
| CA2401952C (en) | Pyranoindoles for treating glaucoma | |
| US5096900A (en) | (4-piperidyl)methyl-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| AU2001216034A1 (en) | Pyranoindoles for treating glaucoma | |
| RU2352563C2 (ru) | Атропоизомеры производных 3-замещенного-4-арилхинолин-2-она | |
| US5081128A (en) | 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their application in therapy | |
| JPH01503777A (ja) | 縮合脂環式アミノアルコール類 | |
| US5684039A (en) | Chroman-2-ylmethylamino derivatives | |
| TWI229673B (en) | Benzisoxazoles and phenones as alpha2-antagonists | |
| EP0628043A1 (en) | 2,6-methano-2h-quinolizin derivative as 5-ht3-receptor antagonist | |
| US6541502B1 (en) | 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity | |
| EP0329903A1 (en) | Use of quinolizinone and quinolizine derivatives in the manufacture of medicaments for the treatment of glaucoma | |
| JPH0517441A (ja) | スピロイソインドリン化合物、その製造方法、それを含有する神経症を治療するための医薬およびそれを製造するための中間体 | |
| HK1010104B (en) | Chromane derivatives | |
| JPH01165588A (ja) | ５，６，７，８‐テトラハイドロ‐４ｈ‐イソオキサゾロ〔４，５‐ｃ〕アゼピン誘導体、異性体およびそれらの酸付加塩 | |
| HK1050897B (en) | Pyranoindoles for treating glaucoma | |
| JPH11349481A (ja) | シグマ受容体結合剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20021105 |