CZ286649B6 - 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano-/2,3-e/indol-8-onové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents

2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano-/2,3-e/indol-8-onové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ286649B6
CZ286649B6 CZ19963240A CZ324096A CZ286649B6 CZ 286649 B6 CZ286649 B6 CZ 286649B6 CZ 19963240 A CZ19963240 A CZ 19963240A CZ 324096 A CZ324096 A CZ 324096A CZ 286649 B6 CZ286649 B6 CZ 286649B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pyrano
tetrahydro
indol
carbon atoms
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CZ19963240A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ324096A3 (en
Inventor
Richard Eric Mewshaw
Gary Paul Stack
Original Assignee
American Home Products Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Products Corporation filed Critical American Home Products Corporation
Publication of CZ324096A3 publication Critical patent/CZ324096A3/cs
Publication of CZ286649B6 publication Critical patent/CZ286649B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence

Abstract

Deriváty obecného vzorce I jsou selektivními agonisty autoreceptorů dopaminu a je tedy možno je použít při léčení stavů, při nichž dochází k hyperaktivitě dopaminových systémů, zejména k léčení některých psychotických stavů, ve formě farmaceutických prostředků, které rovněž tvoří součást řešení.ŕ

Description

Snahy dosáhnout antipsychotického účinku pomocí agonistů autoreceptoru dopaminu byly úspěšné, jak je popsáno v Corsini a další, Adv. Biochem. Psychopharmacol, 16, 645 - 648, 1977, Tamminga a další, Science, 200, 567-568, 1978 a Tamminga a další, Psychiatry, 398-402, 1986. V poslední době byl popsán způsob stanovení vnitřní účinnosti na receptoru D2 dopaminu podle Lahti a další, Mol. Pharm., 42, 432 -438, 1993. Tuto účinnost je možno předpokládat a předpovídat při použití poměru stavu receptoru, popsaného jako stav „agonisty s nízkou účinností“ (LowAg) a „agonisty s vysokou afinitou“ (HighAg), to znamená při poměru LoxvAg/HighAg. Tyto poměry jsou v korelaci s agonistickým, částečně agonistickým a antagonistickým účinkem dané látky a charakterizují tedy schopnost určité látky vyvolat antipsychotický účinek.
Dosavadní stav techniky
V US patentovém spisu č. 4 314 944 (Huffman a Wilson) se popisuje skupina indolonových derivátů, které je možno použít při poruchách srdečního a cévního systému. US patentový spis č. 5 318 988 a č. 5 371 094 (Bayer) popisuje skupinu benzopyranových derivátů s kondenzovanými kruhy, které jsou potenciálně použitelné pro léčení některých onemocnění centrálního nervového systému.
Podstata vynálezu
Nyní byla nalezena skupina látek s antipsychotickým účinkem. Sloučeniny podle vynálezu jsou v podstatě prosté extrapyramidových vedlejších účinků EPS. Jde o selektivní agonisty autoreceptorů, které primárně aktivují pouze autoreceptory oproti postsynaptickým receptorům D2 dopaminu. Tyto látky způsobují funkční modulaci dopaminového systému mozku bez příliš velké blokády postsynoptických dopaminových receptorů, které jsou obvykle odpovědné za závažné vedlejší účinky, které se obvykle projevují u látek, jinak klinicky účinných při léčení schizofrenie. Při aktivaci autoreceptorů dopaminu dochází ke sníženému podráždění neuronů a inhibici syntézy dopaminu i jeho uvolnění, takže je k dispozici prostředek pro potlačení hyperaktivity dopaminergních systémů.
Podstatou vynálezu tvoří 2-{aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3-e/indol-8-onové deriváty obecného vzorce I
kde
X znamená skupinu -(CH2)n-, (I),
-1 CZ 286649 B6 n znamená číslo 1 až 3,
Ri znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 4 až 9 atomech uhlíku, bicykloalkylmethyl o 7 až 9 atomech uhlíku nebo skupinu -(CH2)mYAr, kde m znamená číslo 0 až 4, Y znamená -CH2- a Ar znamená fenyl, halogenfenyl, alkylfenyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylfenyl s každou alkylovou částí nezávisle obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkoxyfenyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části,
R2 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Výhodnými deriváty obecného vzorce I jsou takové látky, v nichž Ri znamená benzyl, halogenbenzyl, alkylbenzyl s jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, obsahujícími nezávisle 1 až 6 atomů uhlíku, alkoxybenzyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo cyklohexylmethyl. Alkylové skupiny a alkoxyskupiny s výhodou obsahují 1 až 3 atomy uhlíku. Výhodnými atomy halogenu jsou atom chloru, bromu a fluoru.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto derivátů s kyselinami je možno připravit známým způsobem při použití anorganických nebo organických kyselin, jako jsou kyselina fumarová, maleinová, benzoová, askorbová, pamoová, jantarová, bismethylensalicylová, methansulfonová, ethandisulfonová, octová, šťavelová, propionová, vinná, salicylová, citrónová, glukonová, mléčná, jablečná, mandlová, skořicová, citrakonová, asparagová, stearová, palmitová, itakonová, glykolová, p-aminobenzoová, glutamová, benzensulfonová, chlorovodíková, bromovodíková, sírová, cyklohexylsulfamová, fosforečná, dusičná a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce I je obecně možno připravit způsobem, znázorněným v následujícím schématu I.
-2CZ 286649 B6
Některé deriváty podle vynálezu jsou racemáty, které je možno rozdělit běžnými postupy na enantiomery.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které mají sloužit 10 k osvětlení vynálezu, nikoliv však k omezení jeho rozsahu.
- D CZ 286649 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-(Benzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano-/2,3-e/indol-8-on
Do nádoby s okrouhlým dnem s objemem 5 litrů, opatřené mechanickým míchadlem, přívodem pro dusík a zahřívací manžetou s řízenou teplotou, se vloží 210 g, 1,37 mol 2-methyl-3nitrofenolu, 1680 ml nitrobenzenu a 127 ml, 1,79 mol acetylchloridu. Reakční směs se zahřeje na 45 °C a pak se přidá malé množství chloridu hlinitého a reakční směs se při uvedené teplotě 1 hodinu míchá. Pak se přidá ještě další podíl 183 g, 1,37 mol chloridu hlinitého, teplota stoupne na 60 °C a směs se pak pomalu zahřeje na 120 °C a při této teplotě se míchá ještě 16 hodin. Pak se reakční směs zchladí na ledové lázni na 15 °C a pomalu se přidají 2 litry nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, přičemž teplota se udržuje pod 25 °C. Organická vrstva se oddělí, zředí se toluenem, zfiltruje přes vrstvu Solka Floc k odstranění nečistot dehtovité povahy a promyje se vodou. Dojde k vysrážení dalšího podílu obdobných nečistot a směs se znovu zfiltruje přes vrstvu Solka Floc. Organická vrstva se oddělí a promyje se 4 x 1 litrem 0,5N roztoku hydroxidu sodného. Vodné vrstvy se spojí, zfiltrují se přes vrstvu Solka Floc a okyselí pomalým přidáním 240 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Produkt se extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší síranem hořečnatým, odbarví se aktivním uhlím a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 193 g 2-hydroxy-3-methyl-4-nitroacetofenonu ve formě hustého oleje, který stáním tuhne a jeho teplota tání je pak 40 až 41 °C.
Elementární analýza pro C9H9NO4: vypočteno: C 55,39, H 4,65, N 7,18 %, nalezeno: C 55,30, H 4,53, N 7,06 %.
Do nádoby s okrouhlým dnem s objemem 5 litrů, se třemi hrdly, opatřené mechanickým míchadlem a přívodem pro dusík, se vloží 167 ml, 1,23 mol diethyloxalátu a 840 ml, 2,25 mol 21% roztoku ethoxidu sodného v ethanolu. Směs se 10 minut chladí na lázni s vodou a ledem a pak se za energického míchání přidá roztok 192,8 g, 0,99 mol 2-hydroxy-3-methyl^-nitroacetofenonu v 775 ml ethanolu. Roztok zhoustne, počne tuhnout, za stálého míchání směsi se teplota na 3 hodiny zvýší na 50 °C. Pak se pomalu přidá roztok 80 ml koncentrované kyseliny sírové ve 280 ml ethanolu a reakční směs se ještě 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem a pak se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se 77 g octanu sodného, směs se míchá ještě 20 minut a pak se po kapkách přidá 280 ml vody. Pak se směs míchá ještě dalších 20 minut, načež se pevný podíl odfiltruje a promyje se směsí ethanolu a vody 60 : 40. Pevný podíl se 1 hodinu roztírá s vodou, výsledný pevný podíl se odfiltruje, promyje se vodou a suší ve vakuu, čímž se ve výtěžku 70% získá 193 g, 0,696 mol ethylesteru kyseliny 8-methyl-7-nitro-4-oxo-4Hchromen-2-karboxylové. Tento produkt má teplotu tání 119,5 až 120 °C a užije se v následujícím stupni bez dalšího čištění.
Elementární analýza pro CuHuNOe: vypočteno: C 56,32, H 4,00, N 5,05 %, nalezeno: C 56,36, H 3,86, N 4,88 %.
Směs 42,2 g, 0,152 mol ethylesteru kyseliny 8-methyl-7-nitro-4-oxo-4H-chromen-2-karboxalové a 4,7 g palladia na aktivním uhlí v ledové kyselině octové se hydrogenuje 48 hodin při tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu celitu a rozpouštědlo se odpaří ve vysokém vakuu. Surový produkt se chromatografuje při použití 25% ethylacetátu v hexanu, čímž se ve výtěžku 68,4% získá 24,5 g, 0,104 mol ethylesteru kyseliny 7-amino-8-methylchroman-2karboxylové ve formě oranžového oleje, který má teplotu tání 82 až 85 °C a stáním tuhne.
-4CZ 286649 B6
Elementární analýza pro C13H17NO3:
vypočteno: C 66,36, H 7,28, N 5,95 %, nalezeno: C 66,28, H 7,33, N 5,86 %.
K roztoku 7,4 g, 31,5 mmol ethylesteru kyseliny 7-amino-8-methylchroman-2-karboxylové ve 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá roztok 7,21 g, 33,0 mmol diterc.butyldikarbonátu ve 30 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a pak se ještě 24 hodin míchá. Pak se reakční směs zředí 150 ml diethyletheru a promyje se 80 ml vody a pak 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se čistí chromatografíi při použití 15% ethylacetátu v hexanu, čímž se ve výtěžku 89,9 % získá 9,48 g,
28.3 mmol ethylesteru kyseliny 7-terc.butyloxykarbonylamino-8-methylchroman-2-karboxylové ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 123 až 124 °C.
Elementární analýza pro C18H25NO5: vypočteno: C 64,46, H 7,51, N 4,18 %, nalezeno: C 64,52, H 7,61, N 4,15 %.
K roztoku 9,4 g, 28,0 mmol ethylesteru kyseliny 7-terc.butyloxykarbonylamino-8-methylchroman-2-karboxylové v 70 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pomalu přidá 33,7 ml,
67.3 mmol 2,0M roztoku hydroborátu lithného. Reakční směs se míchá 24 hodin a pak se reakce zastaví opatrným přidáním 15 ml methanolu. Reakční směs se ještě 1 hodinu míchá, po této době se přidá 250 ml vody a směs se extrahuje 2 x 400 ml etheru. Organická vrstva se oddělí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se čistí rychlou chromatografíi při použití 50% ethylacetátu v hexanu, čímž se ve výtěžku 99 % získá 12,3 g 7(terc.butyloxykarbonylamino-8-methylchroman-2-yl)methanolu ve formě hustého oleje.
Směs 7,2 g, 24,5 mmol 7-(terc.butyloxykarbonylamino-8-methylchroman-2-yl)methanolu, 4,07, 27,0 mmol terc.butyldimethylsilylchloridu a 5,06 g, 73,6 mmol imidazolu v 50 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá 15 hodin, pak se směs vlije do 200 ml vody a výsledná směs se extrahuje 2 x 150 ml diethyletheru. Organické vrstvy se spojí a promyjí 80 ml vody a 80 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří. Po čištění rychlou chromatografíi se získá terc.butylester kyseliny /2-ýterc.butyldimethylsilanyloxymethyl)-8-methylchroman-7-yl/karbaminové ve formě čirého oleje, který stáním tuhne, teplota tání tohoto oleje je 61,5 až 62 °C.
Elementární analýza pro C22H37NO4S1: vypočteno: C 64,83, H 9,15, N 3,44 % nalezeno: C 64,78, H 9,20, N 3,32 %.
K roztoku 10,0 g, 24,6 mmol terc.butylesteru kyseliny /2-(terc.butyldimethylsilanyloxymethyl)8-methylchroman-7-yl/karbaminové ve 120 ml bezvodého tetrahydrofuranu s obsahem 10 mg 1,10-fenanthrolinu se při teplotě -40 °C pomalu přidá 49,3 ml 1,3 M roztoku sek.butyllithia, po přidání 24 ml tohoto roztoku se směs zbarví indikátorem na červeno. Pak se reakční směs nechá ještě 1,5 hodiny stát a po této době se nechá roztokem 30 minut probublávat oxid uhličitý. Pak se reakce zastaví přidáním 4 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá tmavě zbarvený olej, který se rozpustí v 80 ml methanolu s obsahem 8 ml vody, pak se přidá ještě 1 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se vaří 24 hodin pod zpětným chladičem pak se methanol odpaří a reakční směs se zředí 80 ml vody. Směs se extrahuje 3 x200 ml methylenehloridu, organické vrstvy se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá špinavě oranžová pevná látka. Rozetřením této látky s diethyletherem se získá 2,13 g 2-(3,4,7,9-tetrahydro-2Hpyrano/2,3-e/indol-8-on)methanolu s teplotou tání 214 až 215 °C.
-5CZ 286649 B6
K roztoku 1,97 g, 9,0 mmol 2-(3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3-e/indol-8-on)methanolu ve 20 ml bezvodého pyridinu se přidá 3,43 g, 18,0 mmol p-tolylsulfonylchloridu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se reakce zastaví přidáním 10 ml vody. Pak se směs ještě 30 minut míchá, načež se zředí 300 ml methylenchloridu a promyje se 2 x 150 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se promyje 80 ml vody a pak ještě 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří na špinavě bílou pevnou látku. Po rozetření s 50 ml směsi methylenchloridu a diethyletheru v poměru 1 : 1 se získá 1,84 g 2-(ptolylsu!fonylmethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3-e/indol-8-onu ve formě světle zbarvené pevné látky. Matečný louh se zahustí a rozetře se stejnou směsí rozpouštědel, čímž se získá ještě 490 mg produktu. Pak se matečný louh ještě jednou zahustí a chromatografuje na sloupci při použití 3% methanolu v methylenchloridu, čímž se získá ještě 331 mg produktu jako oranžově zbarvené pevné látky. Celkový výtěžek produktu je 87 % a jeho teplota tání 209,5 až 210,5 °C.
Směs 1,1 g, 2,95 mmol 2-(p-tolylsulfonylmethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3-e/indol8-onu a 631 mg, 5,89 mol benzylaminu v 15 ml bezvodého dimethylsulfoxidu s obsahem 2,95 mmol triethylaminu se 12 hodin zahřívá na teplotu 78 °C. Reakční směs se pak vlije do 150 ml methylenchloridu a extrahuje se 2 x 80 ml vody. Vodná vrstva se alkalizuje přidáním 50% vodného roztoku uhličitanu draselného a pak se promyje 100 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují a rozpouštědlo se zahustí. Pak se koncentrát čistí chromatografii při použití 5% methanolu v methylenchloridu, čímž se ve výtěžku 62 % získá 567 mg výsledného produktu ve formě červenooranžového oleje, který stáním tuhne, jeho teplota tání je 128 až 129 °C. V tetrahydrofuranu se připraví také oxalát, jehož teplota tání je v rozmezí 254 až 255 °C.
Elementární analýza pro Ci9H2oN202.C2H204.0,5 H2O: vypočteno: C 61,91, H 5,69, N 6,88 %, nalezeno: C 62,14, H 5,49, N 6,75 %.
Obdobným způsobem byly připraveny také následující sloučeniny při použití 4-fluorbenzylaminu, 4-methoxybenzylaminu, 4-methylbenzylaminu, 4-chlorbenzylaminu a 2,4dimethylbenzylaminu.
lb) 2-(4-Fluorbenzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3-e/indol-8-on
Oxalát, připravený pro analýzu, se získá s výtěžkem 58 %, teplota tání je 256 až 259 °C.
Elementární analýza pro C]9Hi9N2O2F.C2H2O4: vypočteno: C 60,57, H 5,08, N 6,73 %, nalezeno: C 60,18, H 4,97, N 6,55 %.
c) 2-(4-Methoxybenzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano-/2,3-e/indol-8-on
Hemihydrát oxalátu se připraví a analyzuje, jeho teplota tání je 247 až 248 °C.
Elementární analýza pro C2oH22N203.C2H204.0,5 H2O:
vypočteno: C 60,41, H 5,76, N 6,40 %, nalezeno: C 60,57, H 5,66, N 6,21 %.
Id) 2-(4-Methylbenzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3-e/indol-8-on
Oxalát, připravený pro analytické účely, má teplotu tání 249 až 250 °C.
-6CZ 286649 B6
Elementární analýza pro C20H22N2O2.C2H2O4:
vypočteno: C 64,07, H 5,87, N 6,79 %, nalezeno: C 64,22, H 5,98, N 6,89 %.
le) 2-(4-Chlorbenzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3-e/indol-8-on
Oxalát, připravený pro analytické účely, má teplotu tání 250 až 250,5 °C.
Elementární analýza pro C19H19N2O2CI.C2H2O4:
vypočteno: C 58,27, H 4,89, N 6,47 %, nalezeno: C 58,66, H 5,06, N 6,15 %.
lf) 2-(2,4-Dimethylbenzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano-/2,3-e/indol-8-on
Oxalát, připravený pro analytické účely, má teplotu tání 245 až 246 °C.
Elementární analýza pro C21H24N2O2.C2H2O4: vypočteno: C 64,78, H 6,15, N 6,57 %, nalezeno: C 64,53, H 6,12, N 6,59 %.
Příklad 2
Dělení (±)-2-(Benzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3-e/indol-8-onu
440 mg (±)-2-(benzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3-e/indol-8-onu, připraveného podle příkladu 1, se podrobí semipreparativní HPLC na sloupci Chiralcel AS při použití 18 vstříknutí v průběhu 2 dnů, eluce byla prováděna rychlostí 0,5 ml/min při tlaku 5 MPa a při použití ethanolu, detekce při 280 nm. První vrchol se objeví za 17,4 minut, tento vrchol obsahuje 188 mg (±)-2-(benzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3-e/indol-8-onu, sloučeniny 2a jako hustého čirého oleje s optickou čistotou 99,7 %.
/alfa/25 +66,2° (c = 1,0, chloroform).
165 mg takto získané (+)-volné báze se zpracovává působením kyseliny fumarové v izopropanolu, čímž se získá 176 mg hemifumarátu, 1/4 hydrát s teplotou tání 203 až 204 °C /alfa/25 +54,3° (c = 1,04, DMSO).
Elementární analýza pro Ci9H>oN202.0,5 C4H4.0,25 H2O: vypočteno: C 68,00, H 6,11, N 7,55 %, nalezeno: C 68,25, H 5,98, N 7,51.
Druhý vrchol se objeví v podobě retence 27,3 minut. Tento vrchol obsahuje 198 mg (-)-2(benzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3-e/indol-8-onu, sloučeniny 2b ve formě čirého hustého oleje s optickou čistotou 99,8 %.
/alfa/25 -69,2° (c = 1,0, chloroform).
Na 153 mg takto získané (-)-volné báze se působí kyselinou fumarovou v izopropanolu, čímž se získá 165 mg hemifumarátu, 1/4 hydrát s teplotou tání 201 až 202 °C.
/alfa/25 -57,6° (c = 1,03, DMSO).
-7 CZ 286649 B6
Elementární analýza pro Ci9H2oN202.0,5 C4H4.0,25 H2O:
vypočteno: C 68,00, H 6,11, N 7,55 %, nalezeno: C 68,08, H 5,94, N 7,45 %.
Sloučeniny podle vynálezu jsou agonisty autoreceptorů dopaminu, to znamená, že mohou modulovat syntézu a uvolnění nervového přenašeče dopaminu. Je možno je použít pro léčení poruch dopaminergního systému, jako jsou schizofrenie, Parkinsonova nemoc, hyperprolaktinemie, deprese a Tourettův syndrom. Jako látky s částečně agonistickým účinkem na postsynaptické receptory D2 dopaminu jsou tyto látky také použitelné pro léčení návyků na 10 alkohol a další návykové látky.
Afinita pro autoreceptor dopaminu byla prokázána modifikací standardního postupu podle publikace Seemen a Schaus, European Joumal of Pharmacology, 203, 105 až 109, 1991. Při tomto postupu se homogenizovaná tkáň c. striatum krysy inkubuje s /3H/chinpirolem (Qiun.) při 15 různé koncentraci zkoumané látky, inkubační směs se zfiltruje, promyje a radioaktivita se odečítá na scintilačním počítači pro stanovení množství beta-záření.
Vysoká afinita pro receptor D2 dopaminu byla stanovena standardním způsobem podle publikací Fields a další, Brain Res., 136, 5789, 1977, a Yamamura a další, ed., Neurotransmitter Receptor 20 Binding, Raven Press, N. Y., 1978. Postupuje se tak, že se homogenizovaná limbická tkáň mozku inkubuje s /3H/-spiperidonem a s různou koncentrací zkoumané látky. Inkubační směs se zfiltruje, promyje a protřepe se scintilační kapalinou Hydrofluor (National Diagnostics) a množství impulzů se pak odečítá pomocí scintilačního počítače Packard 460 CD.
Výsledky, dosažené při použití reprezentativních sloučenin podle vynálezu jsou shrnuty v následující tabulce:
příkl. č. IC50 (nM) D2 Quin. IC50 (nM) D2 Spiper IC50 (nM) 5-HTla IC50 (nM) cti poměr antagon.
la 0.73 142 34 244 194
lb 0.83 310 16 352 375
lc 0.96 295 38 258 307
ld 0.45 103 10 194 229
le 0.64 148 7.53 184 233
lf 2.62 392 15 81 150
2a 16.4 734 329.5 519 45
2b 0.27 71.5 17.07 330 265
Sloučeniny podle vynálezu tedy ovlivňují syntézu nervového přenašeče dopaminu a je tedy 30 možno je použít k léčení poruch dopaminergního systému, jako jsou schizofrenie, Parkinsonova nemoc, hyperpropakteinemie, deprese, Tourettův syndrom, návyk na alkohol nebo na kokain nebo na analogické návykové látky.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat perorálně nebo parenterálně jako takové nebo ve 35 směsi s běžnými farmaceutickými nosiči. Z látek, které je možno použít pro výrobu farmaceutických prostředků s obsahem účinných látek podle vynálezu je možno uvést také látky pro úpravu chuti, kluzné látky, solubilizační a suspenzační činidla, plniva, látky pro usnadnění lisování, pojivá, dezintegrační činidla nebo látky pro tvorbu povlaků. V případě práškových materiálů je nosičem jemně prášková pevná látka, která se mísí s jemně práškovou složkou. Při 40 výrobě tablet se účinná složka smísí s vhodným podílem nosiče a slisuje na požadovaný tvar a rozměr. Práškové materiály a tablety s výhodou obsahují až 99 % účinné složky. Z použitelných pevných nosičů je možno uvést například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, mastek, různé
-8CZ 286649 B6 cukry, laktózu, dextrin škrob, želatinu, celulózu, methylcelulózu, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, polyvinylpyrrolidon, vosky s nízkou teplotou tání a iontoměničové pryskyřice.
Kapalné nosiče je možno užít při výrobě roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů a elixírů. Účinnou složku je možno rozpustit nebo suspendovat ve farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči, jako jsou voda, organické rozpouštědlo, směs těchto látek nebo farmaceuticky přijatelný olej nebo tuk. Kapalný nosič může obsahovat pomocné látky, jako solubilizační nebo emulgační činidla, konzervační prostředky, pufry, sladidla, látky pro úpravu chuti, suspenzní činidla, zahušťovadla, barviva, stabilizátory a regulátory viskozity nebo osmotického tlaku. Jako příklady kapalných nosičů pro perorální a parenterální podání je možno uvést vodu, zvláště s pomocnými látkami, jako jsou celulóza a její deriváty, s výhodou sodná sůl karboxymethylcelulózy, dále alkoholy, jednosytné i vícesytné, jako glykoly a jejich deriváty, a také oleje, jako frakcionovaný kokosový nebo arašídový olej. Pro parenterální podání může být použit i ester typu oleje, jako ethyloleát nebo izopropylmyristát. Pro výrobu prostředků pro parenterální podání je nutno použít sterilní kapalné nosiče.
Kapalné farmaceutické prostředky ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí je možno užít například pro nitrosvalové, intraperitoneální nebo podkožní injekce. Sterilní roztoky je také možno podávat nitrožilně. Při perorálním podání je možno využít pevné i kapalné lékové formy.
Farmaceutický prostředek je s výhodou zpracován na dávky pro jednotlivé podání, například tablety nebo kapsle. Tyto lékové formy obsahují příslušné množství účinné látky, mimoto je k tomuto účelu možno využít balené prášky, lékovky, ampule, předem naplněné injekční stříkačky nebo polštářky s obsahem kapaliny. Vhodnou formu je například kapsle nebo tableta, tyto formy je možno balit v příslušném množství do běžných balení.
Dávku, nutnou pro léčení specifického psychotického stavu, určí ošetřující lékař. Je nutno vzít v úvahu specifické onemocnění a také věk, celkový stav a odpověď nemocného na určitou látku. Také léková závislost nebo závislost na jiné látky se léčí pod vedením lékaře. Podle účinnosti zvolené látky je obvykle denní dávka těchto látek pro člověka v rozmezí 5 až 100 mg. Léčení se obvykle zahájí nižší dávkou, která se postupně zvyšuje přibližně o 5 mg denně tak dlouho, až se dosáhne žádoucího účinku. Optimální dávka pro člověka se bude patrně pohybovat v rozmezí 15 až 75 mg denně.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 2-(Aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3-e/indol-8-onové deriváty obecného
    vzorce I r3 *1 h-nW (I), kde r-X O
    X znamená skupinu -fCH2)n-,
    -9CZ 286649 B6 n znamená číslo 1 až 3,
    Ri znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 4 až 9 atomech uhlíku, bicykloalkylmethyl o 7 až 9 atomech uhlíku nebo skupinu -(CHjXYAr, kde m znamená číslo 0 až 4, Y znamená -CH2- a Ar znamená fenyl, halogenfenyl, alkylfenyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylfenyl s každou alkylovou částí nezávisle obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo alkoxyfenyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části,
    R2 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
  2. 2. Deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž n je 1, Ri znamená benzyl, halogenbenzyl, alkylbenzyl s jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, nezávisle obsahujícími 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxybenzyl o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo cyklohexylmethyl, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto derivátů.
  3. 3. Derivát podle nároku 1, 2-(benzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  4. 4. Derivát podle nároku 1, (+)-2-(benzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  5. 5. Derivát podle nároku 1, (-)-2-(benzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  6. 6. Derivát podle nároku 1, 2-(4-fluorobenzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2Hpyrano/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  7. 7. Derivát podle nároku 1, 2-(4-methoxybenzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2Hpyrano/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  8. 8. Derivát podle nároku 1, 2-(4-methylbenzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H- pyrano/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  9. 9. Derivát podle nároku 1, 2-(4-chlorbenzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H- pyrano/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  10. 10. Derivát podle nároku 1, 2-(2,4-dimethylbenzylaminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2Hpyrano/2,3-e/indol-8-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
  11. 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3-e/indol-8-onový derivát podle nároku 1, obecného vzorce I
    -10CZ 286649 B6 (I), kde
    X znamená skupinu -(CP^-, n znamená číslo 1 až 3,
    R.1 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o I až 6 atomech uhlíku, cykloalkylmethyl o 4 až 9 atomech uhlíku, bicykloalkylmethyl o 7 až 9 atomech uhlíku nebo skupinu -(CH2)mYAr, kde m znamená číslo 0 až 4, Y znamená -CH2- a Ar znamená fenyl, halogenfenyl, alkylfenyl s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, dialkylfenyl s každou alkylovou částí nezávisle obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkoxyfenyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části,
    R2 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    R3 znamená atom vodíku, atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupinu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
  12. 12. Použití 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3-e/indol-8-onových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení hyperaktivity dopaminergního systému.
  13. 13. Použití 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano/2,3-e/indol-8-onových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 10 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení schizofrenie.
CZ19963240A 1995-11-06 1996-11-05 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano-/2,3-e/indol-8-onové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem CZ286649B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US730795P 1995-11-06 1995-11-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ324096A3 CZ324096A3 (en) 1997-12-17
CZ286649B6 true CZ286649B6 (cs) 2000-05-17

Family

ID=21725405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19963240A CZ286649B6 (cs) 1995-11-06 1996-11-05 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano-/2,3-e/indol-8-onové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0771801B1 (cs)
JP (1) JPH09169764A (cs)
KR (1) KR970027086A (cs)
CN (1) CN1083843C (cs)
AR (1) AR004523A1 (cs)
AT (1) ATE177102T1 (cs)
AU (1) AU701636B2 (cs)
BR (1) BR9605437B1 (cs)
CA (1) CA2189525C (cs)
CZ (1) CZ286649B6 (cs)
DE (1) DE69601611T2 (cs)
DK (1) DK0771801T3 (cs)
ES (1) ES2128145T3 (cs)
GR (1) GR3030132T3 (cs)
HK (1) HK1010104A1 (cs)
HU (1) HUP9603058A3 (cs)
IL (1) IL119483A (cs)
MX (1) MX9605369A (cs)
NO (1) NO964684L (cs)
NZ (1) NZ299680A (cs)
SK (1) SK281085B6 (cs)
TW (1) TW467914B (cs)
ZA (1) ZA969191B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4091797A (en) * 1996-08-27 1998-03-19 American Home Products Corporation 4-aminoethoxy-indolone derivatives as dopamine d2 agonists
PT932609E (pt) * 1996-10-15 2003-09-30 Wyeth Corp Derivados azaheterociclimetilo de 2,3,8,9-tetrahidro-7h-1,4-dioxino¬2,3-e|indol-8-ona
IL131156A0 (en) * 1997-02-18 2001-01-28 American Home Prod 4-Aminoalkyl-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-one derivatives their preparation and their use as dopamine autoreceptor (d2) agonists
US5990144A (en) * 1997-02-18 1999-11-23 American Home Products Corporation 4-aminoalkoxy-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-one dopamine autoreceptor agonists
US6541501B2 (en) 2001-07-20 2003-04-01 Wyeth 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity
US6541502B1 (en) 2001-07-20 2003-04-01 Wyeth 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity
TW200811182A (en) 2006-05-25 2008-03-01 Wyeth Corp Oxindoledioxans, synthesis thereof, and intermediates thereto

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4314944A (en) 1980-08-22 1982-02-09 Smithkline Corporation 4-Aminoalkyl-7-hydroxy-2(3H)-indolones
DE4135474A1 (de) 1991-10-28 1993-04-29 Bayer Ag 2-aminomethyl-chromane
DE4140540A1 (de) 1991-12-09 1993-06-17 Bayer Ag Neue azaheterocyclylmethyl-chromane
ES2169102T3 (es) * 1994-10-14 2002-07-01 Merck Patent Gmbh (r)-(-)-2-(5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil)-cromano como agente activo sobre el sistema nervioso central.

Also Published As

Publication number Publication date
ATE177102T1 (de) 1999-03-15
HUP9603058A2 (en) 1997-05-28
SK281085B6 (sk) 2000-11-07
CA2189525C (en) 2006-04-25
CN1151989A (zh) 1997-06-18
EP0771801B1 (en) 1999-03-03
EP0771801A1 (en) 1997-05-07
SK141396A3 (en) 1997-05-07
AU701636B2 (en) 1999-02-04
HU9603058D0 (en) 1996-12-30
ES2128145T3 (es) 1999-05-01
JPH09169764A (ja) 1997-06-30
HK1010104A1 (en) 1999-06-11
MX9605369A (es) 1997-05-31
TW467914B (en) 2001-12-11
GR3030132T3 (en) 1999-07-30
NZ299680A (en) 1998-05-27
NO964684D0 (no) 1996-11-05
DE69601611D1 (de) 1999-04-08
AR004523A1 (es) 1998-12-16
ZA969191B (en) 1998-04-30
BR9605437A (pt) 1998-08-04
CA2189525A1 (en) 1997-05-07
IL119483A (en) 1999-06-20
DK0771801T3 (da) 1999-09-27
AU7055496A (en) 1997-05-15
KR970027086A (ko) 1997-06-24
NO964684L (no) 1997-05-07
IL119483A0 (en) 1997-01-10
HUP9603058A3 (en) 1998-12-28
CN1083843C (zh) 2002-05-01
BR9605437B1 (pt) 2009-08-11
DE69601611T2 (de) 1999-10-21
CZ324096A3 (en) 1997-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0546181B1 (en) Indole derivatives and their use as serotonin antagonists
JPS60258162A (ja) ６‐酸素化‐１，３，４，５‐テトラヒドロベンズ［ｃｄ］インドール‐４‐アミン
EP0518767B1 (en) Derivatives of amide analogs of certain methano bridged quinolizines
US5955470A (en) Derivatives of amide analogs of certain methano bridged quinolizines
CZ286649B6 (cs) 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano-/2,3-e/indol-8-onové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
US5750556A (en) 2-(aminomethyl)-3,4,7,9-tetrahydro-2H-pyrano- 2,3-E!indol-8-ones and derivatives
US4634708A (en) Indolophenanthridines useful as dopaminergic and analgesic agents
IE83573B1 (en) Derivatives of amide analogs of certain methano bridged quinolizines
CA2401952C (en) Pyranoindoles for treating glaucoma
US5096900A (en) (4-piperidyl)methyl-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy
AU2001216034A1 (en) Pyranoindoles for treating glaucoma
US5081128A (en) 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their application in therapy
JPH01503777A (ja) 縮合脂環式アミノアルコール類
US5684039A (en) Chroman-2-ylmethylamino derivatives
TWI229673B (en) Benzisoxazoles and phenones as alpha2-antagonists
JPH01275585A (ja) ４，５，６，７―テトラハイドロイソチアゾロ〔４，５―ｃ〕ピリジン誘導体及び異性体
RU2352563C2 (ru) Атропоизомеры производных 3-замещенного-4-арилхинолин-2-она
US4621087A (en) Anti-anoxic furo- or pyrrolo-pyridine compounds and pharmaceutical compositions containing them
EP0628043A1 (en) 2,6-methano-2h-quinolizin derivative as 5-ht3-receptor antagonist
EP0329903A1 (en) Use of quinolizinone and quinolizine derivatives in the manufacture of medicaments for the treatment of glaucoma
US6541502B1 (en) 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity
EP1409490B1 (en) 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta a|naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity
JPH0517441A (ja) スピロイソインドリン化合物、その製造方法、それを含有する神経症を治療するための医薬およびそれを製造するための中間体
JPH01165588A (ja) ５，６，７，８‐テトラハイドロ‐４ｈ‐イソオキサゾロ〔４，５‐ｃ〕アゼピン誘導体、異性体およびそれらの酸付加塩
JPH11349481A (ja) シグマ受容体結合剤

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20021105