KR100287933B1 - 5-ht3-수용체 길항제로서의 2,6-메타노-2h-퀴놀리진 유도체,이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

5-ht3-수용체 길항제로서의 2,6-메타노-2h-퀴놀리진 유도체,이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 5-HT3-수용체 길항제인 하기 구조식(I)의 5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸벤조푸란-7-카복실산-옥타하이드로-3-하이드록시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일 에스테르, 이의 제조방법, 및 방사선과 화학적 치료요법으로 유도된 오심 및 구토의 치료, 편두통과 관련된 통증의 치료, 인식 장애의 치료, 정신 분열증 및 조증을 앓는 환자에게 나타나는 유형의 환후 내인성 정신병 치료, 흥분성 배변 증후의 치료 및 약물 남용 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

5-HT3-수용체 길항제로서의 2,6-메타노-2H-퀴놀리진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 신규한 5-HT3-수용체 길항제인 5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸벤조푸란-7-카복실산-옥타하이드로-3-하이드록시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일에스테르, 이의 제조방법 및 방사선과 화학적 치료요법으로 유도된 오심 및 구토와 같은 5-TH3수용체 길항작용에 반응하는 질환의 치료, 편두통과 관련된 통증의 치료, 알쯔하이머 병과 같은 인식 장애의 치료, 정신 분열증 및 조병을 앓는 환자에게 나타나는 유형의 환각적 내인성 정신병 치료, 흥분성 또는 염증성 장 증후군의 치료 또는 약물 남용 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 구조식(I)의 화합물, 이의 토우토머,이의 입체 이성체, 이의 기하 이성체, 이들의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 옥타하이드로-2,6-메타노-2H-퀴놀리진 잔기[이후, 종종 메타노 브릿지된 퀴놀리지닐 잔기라 함]의 8번 위치에 에스테르 잔기의 산소 원자를 결합시킨 파동선(wavy line)은 결합이 엔도(트랜스) 또는 엑소(시스) 배위일 수 있음을 나타낸다. 바람직한 배위는 엔도이다. 본 명세서에서 참조문헌으로 인용된 미합중국 특허 제4,906,755호의 방법 및 기술을 사용하여 이러한 기하 이성체를 제조할 수 있다. 키랄성은 d- 또는 1-이성체 및 이의 라세미체 혼합물을 나타내는 메타노 브릿지된 퀴놀리지닐 잔기의 3번 위치에 존재한다. 경우에 따라, 당해 분야에 널리 공지된 표준 방법 및 기술을 사용하여 상기 라세미체를 분할할 수 있다. (+) 에난티오머가 바람직하다.
위에서 언급한 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 무기산(예: 염산, 브롬화수산, 질산, 황산 또는 인산) 또는 유기산[예: 유기 카복실산(예: 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 말레산, 하이드록시말레산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 살리실산, 2-아세틸옥시벤조산, 니코틴산 또는 이소니코틴산) 또는 유기 설폰산(예: 메탄설폰산, 에탄솔폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 4-톨루엔설폰산 또는 2-나프탈렌설폰산)]과 같은 적합한 산과의 무독성 염일 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 하기 실시예에 의해 설명될 수 있다.
5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸벤조푸란-7-카복실산 트랜스-옥타하이드로-3-하이드록시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일 에스테르
단계 A: 트리포스겐 사용
5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸벤조푸란-7-카복실산 트랜스-옥타하이드로-3-옥소-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일 에스테르
0℃에서 디클로로메탄(100ml) 중의 트리포스겐(5.28g)의 교반 용액에 디클로로메탄(75ml) 중의 트리에틸아민(1.79g), 4-디메틸아미노피리딘(1.09g) 및 5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸벤조푸란-7-카복실산(3.8g)의 용액을 서서히 가하고 혼합물을 통해 질소를 연속 버블링(bubbling)한다. 첨가한 후에 혼합물을 질소하에 실온에서 밤새 교반하고, 여과한 후 증발시킨다.
헥사하이드로-8-하이드록시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온(3.25g)의 교반 현탁액으로 무수 톨루엔 중의 잔사 현탁액을 밤새 환류시킨다. 냉각시킨 용액을 여과하고 수성 탄산칼륨을 사용하여 톨루엔을 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 표제 화합물을 함유하는 잔사(4.8g)를 수득한다. 에틸 아세테이트(200ml)와 1N 메탄설폰산(400ml) 사이에 분배시켜 정제한다. 분리시킨 메탄설폰산 용액을 탄산칼륨 포화 수용액으로 염기성화하여 결정성 고체를 수득하고, 이를 예를 들어, 수성 메탄올로부터 결정화하거나 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물의 순수한 샘플을 수득한다.
단계 A'(단계 A를 대신함): 트리클로로메틸 클로로포르메이트 사용
5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸벤조푸란-7-카복실산 트랜스-옥타하이드로-3-옥소-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일 에스테르
디클로로메탄(30ml) 중의 5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸벤조푸란-7-카복실산(2g) 및 트리에틸아민(1.4ml)의 교반 용액에 디클로로메탄(10ml) 중의 트리클로로메틸 클로로포르메이트(1.76g, 1.08ml)의 용액을 0℃에서 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 염화암모늄 빙냉 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켜 오일(2.2g)을 수득한다. 오일(2.2g), 헥사하이드로-8-하이드록시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-3(4H)-온(1.6g) 및 톨루엔(30ml)의 교반 혼합물을 밤새 환류시킨다. 냉각시킨 혼합물을 탄산칼륨 포화 수용액으로 세척한 다음 물로 4회 세척하여 임의의 미반응 헥사하이드로퀴놀리진 온을 제거한다. 건조시킨 톨루엔 용액을 증발(MgSO4)시켜 고체 잔사를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물(0.35g)을 수득한다.
단계 B:
5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸벤조푸란-7-카복실산 트랜스-옥타하이드로-3-하이드록시-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일 에스테르
에탄올(75ml) 중의 5-클로로-2,3-디하이드로-2,2-디메틸벤조푸란-7-카복실산 트랜스-옥타하이드로-3-옥소-2,6-메타노-2H-퀴놀리진-8-일 에스테르(3.9g)의 교반 용액에 수소화붕소나트륨(1.52g)을 실온에서 서서히 가하고, 실온에서 혼합물을 밤새 교반한다. 에탄올을 증발시키고 물(20ml)과 2N 염산(20ml)과의 혼합물에 잔사를 용해시킴과 거의 동시에 과량의 탄산칼륨 포화 수용액을 가하여 산성 용액을 염기성화시킨다. 테트라하이드로푸란-에틸 아세테이트(1:1)의 혼합물로 추출하고 건조시킨 추출물을 증발시켜 표제 화합물을 수득한다. 융점: 192 내지 193℃.
메탄설폰산의 알콜성 용액 1당량을 가하고 용매를 증발시킴으로써 메탄 설포네이트 염으로 전환시킨다.
라세미체 혼합물을 표준 기술을 사용하여 각각의 에난티오머로 분리시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 5-HT3-수용체로서도 공지된 구심성 감각 뉴우런상의 5-하이드록시트립타민(5-TH)에 대한 M 수용체를 차단한다. 5-HT3-수용체에 대한 본 발명의 화합물의 활성은 문헌[참조: J. R. Fozard et al., Eur. J. Pharmacol. 59, 195-210 (1979)]에 기술된 바와 같이 분리한 래빗 심장에서 pA2값을 측정하여 평가할 수 있다. 생체내에서 5-HT3-수용체 길항제 활성은 랫트에 정맥내 주사한 5-HT에 의해 유도된 폰 베졸트-야리쉬(Von Bezold-Jarisch) 반사에 대한 화합물의 효과를 측정하여 평가할 수 있다[참조: Paintal A. S., Physiol. Rev. 53, 159-227 (1973); J. R. Fozard, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 326, 36-44 (1984)].
위에서 언급한 용도를 위한 5-HT3-수용체 길항제 활성을 설명할 뿐만 아니라 상기 목적에 유용한 것으로 공지된 기타 5-HT3-수용체 길항제와의 비교에 의해 인정된 기타 표준 방법 뿐만 아니라 위에서 언급한 표준 방법을 사용하여, 본 발명의 화합물을 다양한 치료에 이용할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 5-HT3수용체 길항작용에 반응하는 질환의 치료에 유용하다. 5-HT3수용체 길항작용에 반응하는 질환의 예는 당해 분야의 숙련가에서 널리 공지되어 있다. 이러한 질환의 몇몇 예는 불안증, 정신병 및 녹내장의 치료와 위 운동성 자극[참조: 미합중국 특허 제5,011,846호]; 공황증 및/또는 광장 공포증 또는 강박 신경증의 치료[참조: 유럽 특허 제422,154호]; 정신 지체 유년기에 발생하는 자폐증 또는 기타 질환의 치료[참조: 유럽 특허 제450,757호]; 알쯔하이머 병과 같은 인식 장애의 치료[참조: 미국중국 특허원 제806,987호]; 식욕 증진 효과의 발생[참조: 미합중국 특허원 제742,951호]; 세로토닌 유도된 코 질환, 비염 또는 스트레스 상태에서 또는 불면증 증가에 대한 손상된 접근 지향 거동(impaired approach-oriented behavior)[참조: 영국 특허 제2,193,633호]; 약물 또는 물질 의존을 억제하고/억제하거나 약물 또는 물질 의존 억제를 위한 중독으로부터 발생하는 금단 증후군의 완화 또는 예방[참조: 유럽 특허 제279,114호 및 영국 특허 제2,206,788호]; 폐 색전증의 치료[참조: 영국 특허 제2,231,265호]; 기침 및/또는 기관지 수축의 치료[참조: 유럽 특허 제340,270호]; 오심, 서맥 및/또는 심근 불안정과 관련된 저혈압의 치료[참조: 국제 특허원 제WO91/09593호]; 요실금의 치료[참조: 유럽 특허 제467,365호]; 및 ACE 억제제[참조: 유럽 특허 제477,625호 및 제477,624호], 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-메틸-1H-인돌-5-메탄설폰아미드[참조: 유럽 특허 제433,043호] 및 히스타민 H2-수용체 길항제[참조: 유럽 특허 제275,669호]와의 배합 치료이다. 전술한 모든 내용은 본 명세서에서 참조문헌으로 인용한다.
본 발명의 화합물의 바람직한 용도는 특히 암치료를 받는 환자에게 방사선 및 화학적 치료요법으로 유도된 오심 및 구토의 치료, 편두통 및 신경통과 관련되는 통증의 치료, 기억 및 학습 장애와 같은 인식 기능부전 치료 및 선택적인 집중의 기능부전의 치료, 정신 분열증 및 조병을 앓는 환자에게 나타나는 유형의 환각적 내인성 정신병의 치료, 흥분성 또는 염증성 장 증후군의 치료 및 약물 남용의 치료를 포함한다.
환자에게 투여하는 용량은 체중 1㎏당 약 0.01 내지 약 10㎎인데, 비경구 투여하는 경우에는 체중 1㎏당 0.01 내지 1㎎, 장내 투여하는 경우에는 체중 1㎏당 0.25 내지 1㎎이 바람직하다. 물론, 위에서 기술한 질환의 치료를 위해 필요한 용량은 특정한 질환의 중증도 및 단계, 전문가가 진단한 기타 정상 요인 등의 환자의 나이 및 상태 등의 인자에 따라 좌우된다.
본 발명에서 "환자"란 랫트, 마우스, 개, 고양이, 기니아 피그, 영장류 및 사람과 같은 온혈동물을 의미한다. "치료"란 환자의 질환 또는 상태를 예방 또는 호전시킴을 의미한다.
구조식(I)의 화합물을 여러 가지 방법으로 투여하여 목적하는 효과를 달성할 수 있다. 경구 투여를 위해, 화합물을 캡슐제, 환제, 정제, 로젠지제, 용융물, 산제, 현탁제 또는 에멀젼 등의 액체 또는 고체 제제로 제형화할 수 있다. 고체 단위 용량 형태는, 예를 들어, 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제(예: 락토스, 슈크로스 및 옥수수 전분)를 함유하는 통상적인 젤라틴 형태의 캡슐제이거나 서방성 제제일 수 있다. 또 다른 양태에 있어서, 결합제(예: 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴), 붕해제(예: 감자 전분 또는 알겐산) 및 윤활제(예: 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트)와의 혼합물로 통상적인 정제 기재(예: 락토스, 슈크로스 및 옥수수 전분)를 사용하여 구조식(I)의 화합물을 정제화할 수 있다. 당해 분야에 공지된 바와 같이 현탁제, 감미제, 향료 및 방부제를 또한 함유할 수 있는 수성 또는 비수성의 약제학적으로 허용되는 용매에 활성 성분을 용해시킴으로써 액체 제제를 제조한다.
비경구 투여를 위해, 화합물을 생리학적으로 허용되는 약제학적 담체에 용해 시켜 용액 또는 현탁액으로 투여한다. 적합한 약제학적 담체의 예는 물, 염수, 덱스트로스 용액, 프럭토스 용액, 에탄올 또는 동물성, 식물성 또는 합성 오일이다. 약제학적 담체는 또한 당해 분야에 공지된 바와 같이 방부제, 완충제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 국소 투여할 수 있다. 이는 바람직하게는 기타 부형제의 존재 또는 부재하에 에탄올 또는 디메틸 설폭사이드(DMSO)와 같은 경피 흡수를 촉진시키는 것으로 공지된 용매를 사용하여 투여되는 화합물의 용액을 간단하게 제조함으로써 달성할 수 있다. 바람직하게는, 저장소(reservoir) 및 다공성 막 형태 또는 고체 매트릭스 종류의 패치를 사용하여 국소 투여할 수 있다.
몇몇 적합한 경피 장치는 본 명세서에서 인용된 미합중국 특허 제3,742,951호, 제3,797,494호, 제3,996,934호 및 제4,031,894호에 기술되어 있다. 이러한 장치는 일반적으로 이의 표면중의 하나를 한정하는 이면 부재, 다른 표면을 한정하는 활성제 투과성 접착제 층 및 표면 사이에 삽입된 활성제를 함유하는 하나 이상의 저장소를 포함한다. 또는, 활성제는 투과성 접착제 층을 통해 분배된 다수의 마이크로캡슐내에 함유될 수 있다. 상기 경우에 있어서, 활성제는 저장소 또는 마이크로캡슐로부터 막을 통하여 수용자의 피부 또는 점막과 접촉되는 활성제 투과성 접착제속으로 연속적으로 전달된다. 활성제가 피부를 통해 흡수되는 경우, 조절되고 예정된 활성제의 유동으로 수용자에게 투여될 수 있다. 마이크로캡슐의 경우에 캡슐화제가 또한 막으로 작용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 경피 투여하기 위한 또 다른 장치에 있어서는, 약제학적으로 활성 화합물은 매트릭스내에 함유되고 이로부터 목적하는 점증적이고, 일정하고 조절된 속도로 전달된다. 매트릭스는 확산 또는 미세다공성 유동을 통한 화합물의 방출에 대해 투과성이다. 방출 속도를 조절한다. 막이 없는 시스템은 본 명세서에서 인용된 미합중국 특허 제3,921,636호에 기재되어 있다. 상기 시스템에서 2개 이상의 방출 형태가 가능하다. 확산에 의한 방출은 매트릭스가 비다공성인 경우에 일어난다. 매트릭스에 약제학적으로 유효한 화합물을 용해시키고 이를 통해 확산시킨다. 미세다공성 유동에 의한 방출은 약제학적으로 유효한 화합물을 매트릭스 기공에서 액상(liquid phase)으로 수송하는 경우에 일어난다.
본 발명의 특정 제형은 약제 분야에서 그 자체로 널리 공지된 방법으로 제조되고, 통상적으로 약제학적으로 허용되는 이에 대한 담체 또는 희석제와 혼합된 상태로 또는 이와 함께 본 발명의 활성 화합물을 하나 이상 함유한다. 활성 성분은 통상적으로 담체와 혼합되거나 희석제에 의해 희석되거나 캡슐, 샤세, 카세, 종이 또는 기타 용기 속에 밀봉 또는 캡슐화된다. 담체 또는 희석제는 비히클, 부형제 또는 활성 성분에 대한 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 희석제는 그 자체 널리 공지되어 있다[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania; 이는 본 명세서에서 이러한 제형의 제조를 기술하기 위해 참조로 인용함].

Claims (3)

  1. 구조식(I)의 화합물, 이의 토우토머, 이의 입체 이성체, 이의 기하 이성체, 이들의 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  2. 제1항에 따르는 구조식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물을 포함하는, 오심 및 구토의 치료, 편두통의 치료, 인식 장애의 치료, 정신 분열증 및 조병의 치료, 흥분성 또는 염증성 장 증후군의 치료, 또는 약물 남용 치료용 약제학적 조성물.
  3. 구조식(Ⅱ)의 옥소 유도체를 실온에서 구조식(Ⅲ)의 알콜이 생성될 때까지 적합한 환원제와 반응시킴을 포함하여, 구조식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
KR1019940702945A 1992-02-24 1993-02-03 5-ht3-수용체 길항제로서의 2,6-메타노-2h-퀴놀리진 유도체,이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 KR100287933B1 (ko)

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