ES2277622T3 - Derivados de 1-alilergotalcaloides, procedimiento para su preparacion y su utilizacion para la profilaxis y terapia de la migraña. - Google Patents
Derivados de 1-alilergotalcaloides, procedimiento para su preparacion y su utilizacion para la profilaxis y terapia de la migraña. Download PDFInfo
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Abstract
Derivados de alilergotalcaloides de la fórmula general (I) en la que R1 representa un grupo etilo, n-propilo, i-propilo o alilo, R3 representa hidrógeno o un grupo -OCH3, y R4 representa hidrógeno, un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo o -CH2OH y el enlace entre los átomos de carbono 9 y 10 es o bien un enlace simple o bien un enlace doble omitiendo simultáneamente el radical R3.
Description
Derivados de
1-alilergotalcaloides, procedimiento para su
preparación y su utilización para la profilaxis y terapia de la
migraña.
La presente invención se refiere a una nueva
clase de derivados de ergotalcaloides con propiedades selectivas,
antagonistas a los receptores 5-HT_{2} para la
profilaxis y alivio de dolores de cabeza causados por migraña, M.
Parkinson, y trastornos de la función de trombocitos y otros.
La migraña es una de las enfermedades que
ocurren con mayor frecuencia. Un 10% de la población la padecen
(Worthington, 1996, Current migraine theory, Can. J. Clin. Pharm.,
3, 39-51). Por ello es una de las enfermedades más
comunes.
La característica de una migraña clásica es la
aparición de una fase previa que conlleva inicialmente trastornos
de la vista, la denominada aura visual (K. Kranda, J.J. Kulikowski,
1984, Visual Aura in classical migraine, en Neurobiology of Pain,
Eds. Holden & Wilmslow, MUP) y que puede durar varios minutos y
a veces horas. Al aura visual pueden seguir en algunos casos
dolores pulsantes por uno o ambos lados. La aparición del aura
visual, que observen sólo un 20% de los pacientes que sufren de
migraña, define la denominada "migraña clásica" (M.L. Leone
et al., 1995, A review of the treatment of primary headaches,
Ital. J. Neurol. Sci., 16, 577-586). Al aura visual
no deben seguir en cada caso dolores de cabeza, igualmente que
algunos pacientes sufren en situaciones distintas ataques de dolor
con o sin aura (W.F. Stewart et al., 1992, Prevalence of
migraine headache in the United States, J.A.M.A., 267,
64-69); J. Olesen et al., 1994, Migraine
classification and diagnosis, Neurol., 44,
56-510).
Como resumen puede decirse que la migraña
clásica está constituida por dos fases principales: a) la fase aural
que no aparece siempre y b) la fase aguda dolorosa marcada por
dolor de cabeza. Esta última fase de dolor de cabeza está
caracterizada por un dolor pulsante y náusea. A menudo, es
acompañada de un temor a la luz o al ruido y puede durar varios
días (P.J. Goadsby, 1997, Current concepts of the pathophysiology of
migraine, Neurol. Clin. 15, 27-42).
Las causas y mecanismos de la migraña no se han
elucidado por completo hasta la actualidad. Una depresión que se
extiende por la corteza cerebral fue propuesta como el iniciador del
aura visual de la migraña clásica (Lauritzen, 1994, Brain, 117,
199-210). Sin embargo, las consideraciones
teoréticas de la citoarquitectura del centro visual hacen
implausible una hipótesis de este tipo (K. Kranda, J.J. Kulikowski,
1984, Visual Aura in classical migraine, en: Neurobiology of Pain,
Eds. Holden & Wilmslow, MUP).
Hasta la actualidad, existe un gran número de
medicamentos propuestos o ya utilizados para el tratamiento y la
prevención. Pueden citarse analgésicos, antihistamínicos,
bloqueadores del canal de calcio y el grupo de los
agonistas/antagonistas de serotonina, tales como los
ergotalcaloides, sumatriptano, pizotifeno y propanolol. Otras
clases farmacológicas pueden utilizarse potencialmente para el
tratamiento de migraña y su profilaxis, tal como por ejemplo:
Vasodilatadores, neurolépticos, bloqueadores de
los \beta-receptores, y también antiepilépticos,
tal como valproato sódico.
A pesar de haber conseguido progresos notables
en el tratamiento de la migraña durante los últimos años, tal como
por ejemplo por medio del agonista 5-HT_{1}
sumatriptano, dicha dolencia se diagnostica todavía a menudo
incorrectamente y se trata de manera inadecuada (Worthington, 1996,
Can. J. Clin. Pharm. 3, 39-51). Ninguno de los
tratamientos existentes hasta la actualidad consigue un alivio
permanente del dolor de cabeza de la migraña. Por ejemplo, tras
administrarse sumatriptano, la enfermedad vuelve a aparecer en un
40% de los casos dentro de un periodo de 24 horas. Todas las
sustancias utilizadas terapéuticamente hasta la actualidad presentan
una especificidad muy baja con relación a los receptores de
serotonina, lo cual da lugar a efectos secundarios (por ejemplo
constricción coronal de los
vasos).
vasos).
A los antagonistas 5-HT_{2B},
se les atribuye un gran potencial para el tratamiento y profilaxis
de migraña. Se ha observado que los agonistas
5-HT_{2B}, tal como por ejemplo
m-clorofenilpiperazina, pueden provocar ataques de
migraña en las personas sensibles (Fozard y Gray, 1989, Trends
Pharmacol. Sci., 10(8), 307-309). Al revés,
los antagonistas HT_{2B} son capaces de impedir que se produzca
una migraña (Kalkman, 1994, Life Sci., 54,
641-644).
Los medicamentos más eficaces hasta la
actualidad en la profilaxis de la migraña, metisergido, pizotifeno
y propanolol, ejercen un efecto antagonista sobre los receptores
5-HT_{2B} (Kalkman, 1994, Life Sci.,
54(10), 641-644). Metilergometrina como el
metabolito principalmente activo en el ser humano presenta también
un efecto antagonista pronunciado sobre los receptores
5-HT_{2B} (Fozard y Kalkman, 1994, Arch.
Pharmakol. 350(3), 225-229). Los receptores
5-HT_{2B} se han localizado en las células
endotelias (piel interior del vaso), y también en las células
endotelias de los vasos sanguíneos del cerebro (Ullmer et
al., 1995, FEBS Lett., 370(3), 215-221),
que median la relajación de vasos por liberación de óxido de
nitrógeno (NO). Es posible que NO sea importante como iniciador de
la migraña (Olesen et al., 1994, Ann. Neurol., 28,
791-798). Todos los medicamentos de la migraña
adolecen de inconvenientes o presentan efectos secundarios
importantes.
Para un efecto en contra de la migraña, es
deseable también una alta eficacia de las sustancias descritas
sobre los trombocitos, puesto que en la migraña se conocen varios
trastornos de la función de trombocitos. Dichos trastornos se
manifiestan en una adhesión y agregación aumentadas durante un
ataque, un "sludging", del cual resultan una microcirculación
perturbada, así como una liberación de serotonina, tromboxano A y de
otras sustancias vaso-activas (véase el resumen de
S. Diamond, Migraine Prevention and Management, Marcel Dekker,
Basilea, 1990). Los efectos sobre los trombocitos son deseables
también independientemente de la migraña en todas las situaciones
de una agregación de trombocitos perturbada o aumentada.
Por lo tanto, el objetivo de la presente
invención es proporcionar un medicamento para el alivio y la
profilaxis de la migraña.
Según la invención, se proporcionan nuevos
derivados de alilergotalcaloides de la fórmula general (I)
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en la que
R_{1} representa un grupo etilo,
n-propilo, i-propilo o alilo,
R_{3} representa hidrógeno o un grupo
-OCH_{3}, y
R_{4} representa hidrógeno, un grupo metilo,
etilo, n-propilo, i-propilo o
-CH_{2}OH
y el enlace entre los átomos de carbono 9 y 10
es o bien un enlace simple o bien un enlace doble omitiendo
simultáneamente el radical R_{3}.
Los compuestos según la invención de la fórmula
general (I) se preparan haciendo reaccionar un compuesto de la
fórmula general (III)
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en la que
R_{1} representa un grupo etilo,
n-propilo, i-propilo o alilo,
R_{3} representa hidrógeno o un grupo
-OCH_{3}, y
R_{4} representa hidrógeno, un grupo metilo,
etilo, n-propilo, i-propilo o
-CH_{2}OH
y el enlace entre los átomos de carbono 9 y 10
es o bien un enlace simple o un enlace doble omitiendo
simultáneamente el radical R_{3},
con bromuro de alilo en CH_{2}Cl_{2}, si se
desea con la adición de hidróxido de tetraetilamonio y NaOH.
Si se desea, los derivados de
alilergotalcaloides obtenidos de la fórmula general (I) se
convierten en una sal de adición según los métodos convencionales,
preferentemente en el sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato,
hidrógenofosfato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, acetato,
tartrato, lactato, citrato, gluconato, fumarato, maleato,
hidroximaleato, succinato, pamoato, benzoato, propionato, piruvato,
oxalato, malonato, cinamato, salicilato, alquilsulfonato,
arilsulfonato y aralquilsulfonato.
La presente invención se refiere asimismo a
medicamentos que contienen uno o más derivados de
alilergotalcaloides de la fórmula general (I). Dichos derivados
poseen propiedades selectivas antagonistas frente a los
receptores
5-HT_{2A} y los receptores 5-HT_{2B}.
5-HT_{2A} y los receptores 5-HT_{2B}.
El grupo alilo introducido en N^{1} hace que
los compuestos según la invención presenten una estabilidad
sorprendente frente a la degradación metabólica, lo cual prolonga su
duración de acción como medicamento. Además, debido a la
introducción del grupo alilo, la selectividad de acción frente a los
receptores 5-HT_{2B} ó
5-HT_{2A} es más alta que la de los compuestos
conocidos hasta la actualidad. En caso de
1-alilergotamina y
1-alildihidroergotamina, la especificada más alta se
manifiesta también en la pérdida del componente parcialmente
agonista de los materiales de
partida.
partida.
Debido a sus propiedades selectivas antagonistas
frente a los receptores 5-HT_{2A} y los receptores
5-HT_{2B}, los compuestos según la invención son
aptos como medicamentos en particular para el tratamiento y
profilaxis de migraña. Una u otras de dichas propiedades según su
carácter específico es particularmente apta para ser eficaz en un
ataque agudo, durante el cual, según Diener y H. Raskin y O.
Appenzeller, tendrá lugar una activación reforzada del N.
dorsalisraphe serotoninérgico o en la profilaxis de los ataques en
los que son particularmente importantes los receptores de
serotonina que se encuentran en los vasos.
Además, las sustancias según la invención
presentan un efecto inhibidor sobre la agregación de trombocitos.
Además del tratamiento de la migraña y de los trastornos
acompañantes de la función de trombocitos, las sustancias según la
invención son aptas también de forma generalizada e
independientemente de la migraña para el tratamiento de una
agregación de trombocitos perturbada o aumentada.
Además, las sustancias según la invención poseen
una afinidad muy alta para varios receptores de dopamina y en
particular para el receptor D_{2}. Esto las hace también aptas
para la terapia de M. Parkinson y de otros estados de deficiencia
de dopamina así como del síndrome de "Restless Legs" y de la
hiperprolactinemia. Por sus efectos parcialmente agonistas y
antagonistas, las sustancias según la invención son aptas
adicionalmente para su aplicación como antipsicóticos.
Igualmente, los derivados de alilergotalcaloides
de la fórmula general (I) son aptos para la profilaxis y/o
tratamiento de enfermedades psíquicas y de enfermedades generales
del sistema nervioso.
La presente invención se refiere a medicamentos
para la administración oral, sublingual, transdermal, rectal,
tópica y parenteral (por ejemplo intravenosa), que contienen, además
de aditivos y sustancias auxiliares sólidos y líquidos
convencionales, un compuesto de la fórmula general (I) o una sal de
adición farmacéuticamente aceptable del mismo como el principio
activo.
La administración del medicamento según la
invención puede realizarse en una forma de reserva especial, tal
como por ejemplo en forma de una liberación controlada del principio
activo, de una liberación continua, por ejemplo como vendaje
transdermal, de una liberación a golpes, de una liberación retardada
o de una liberación doble.
La dosificación del medicamento según la
invención depende, entre otros, de la persona que se va a tratar,
de la gravedad de las molestias y del tipo de administración. La
dosis eficaz para la administración oral, sublingual, transdermal,
rectal, tópica y parenteral está comprendida preferentemente entre
un 0,001 y 20 mg por kg de peso corporal y día. Los medicamentos de
la invención se prepararán de manera de por sí conocida utilizando
los aditivos y sustancias auxiliares sólidos y líquidos
convencionales de la técnica farmacéutica según el tipo de
administración deseado.
Entre los aditivos y sustancias auxiliares
utilizados, se incluyen aglutinantes, cargas, sustancias auxiliares
para el tableteado, diluyentes, solubilizadores, colorantes,
sustancias aromáticas, humectantes, emulsionantes, aditivos tampón
del pH, sustancias auxiliares de suspensión, sustancias auxiliares
no acuosas y conservantes.
Una carga puede haberse seleccionado por ejemplo
de entre celulosa, manitol y lactosa. Los solubilizadores
utilizados pueden ser por ejemplo almidón, derivados de almidón y
polivinilpirrolidona. Ventajosa es la adición de EDTA a una
solución del principio activo. Un emulsionante puede haberse
seleccionado de entre laurosulfato sódico, lecitina, monooleato de
sorbitán y goma arábiga. Una sustancia auxiliar de suspensión puede
haberse seleccionado por ejemplo de entre sorbitol, metilcelulosa,
gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de
estearato de aluminio y las grasas de comida hidrogenadas. Entre las
sustancias auxiliares no acuosas, se incluyen, entre otros, aceite
de almendras, aceite de coco, ésteres de glicerol, propilenglicol y
alcohol etílico. Un conservante puede haberse seleccionado por
ejemplo entre p-hidroxibenzoato de metilo,
p-hidroxibenzoato de etilo, bisulfito y ácido
ascórbico. El lubricante utilizado puede ser por ejemplo estearato
de magnesio.
Una administración oral puede realizarse por
ejemplo en forma sólida, como comprimidos, cápsulas, granulados,
polvos y pastillas, o bien en forma líquida como solución acuosa,
suspensión, jarabe o polvo soluble. Igualmente, es posible una
administración en forma de un spray oral.
Una administración parenteral puede realizarse
en forma de una inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa.
El principio activo de la fórmula general (I) puede estar presente
en forma de una suspensión líquida o en forma disuelta, que puede
ser disuelto o suspendido también poco tiempo antes de la inyección.
La adición de emulsionantes o humectantes puede producir una
distribución uniforme del principio activo en el líquido si éste
está presente en forma de una suspensión. Entre los vehículos
líquidos, se incluyen, entre otros, soluciones salinas o glicerol.
La concentración del principio activo está comprendida
preferentemente entre un 0,1 y un 10%.
Para la administración transdermal, el principio
activo de la fórmula general (I) se distribuye en una matriz
portadora seleccionada por ejemplo entre aceite mineral, aceite
parafínico, un poliacrilato o una cera. Si se desea, puede
adicionarse también un acelerador de transporte transdermal y/o un
triturador de estructuras seleccionado por ejemplo entre sulfóxido
de dimetilo o propilenglicol.
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Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
presente invención sin limitarla.
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Ejemplo
1
Una solución de
(5R,8S,10R)-tergurida (4 g, 11,7 mM) en
CH_{2}Cl_{2} (160 ml) se mezcló con una solución al 20% (v/v)
de hidróxido de tetraetilamonio (8 ml) en 24 ml de NaOH al 50%
(p/v). A continuación, se adicionó bromuro de alilo (5 ml, 58,6 mM)
por goteo con agitación vigorosa. Tras la adición completa del
bromuro de alilo, la mezcla de reacción se agitó otros 5 minutos.
Tras separar las fases, la fase orgánica se lavó dos veces con 200
ml de agua y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió en
una columna de gel de sílice (40 g), utilizando CH_{2}Cl_{2}
como eluyente. Las fracciones que contienen aliltergurida se
secaron, y el producto puro se cristalizó en una solución de éter
etílico/éter de petróleo. El rendimiento era de 2,5 g de
1-alil-(5R,8S,10R)-tergurida.
Todos los otros compuestos de la fórmula general
(I) se sintetizaron según un procedimiento análogo.
La elucidación de la estructura se realizó con
espectroscopia de masas y RMN ^{1}H y ^{13}C. Los espectros de
masa se registraron con un aparato de la marca Finnigan MAT 90 (de
doble foco, geometría BE) en las siguientes
condiciones:
condiciones:
- Energía de ionización: 70 eV
- Temperatura de la fuente de iones: 250ºC
- Corriente de emisión: 1 mA
- Tensión de aceleración: 5 kV; DIP: 170ºC
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Espectros RMN ^{1}H y ^{13}C:
- Frecuencia: 400 y 100 MHz, respectivamente
- Disolvente: CDCl_{3}, 25ºC
- Espectrómetro Varian Inova 400
- Estándar de TMS
A) Puntos de fusión de compuestos seleccionados
según la invención (ºC) (referente a la denominación con el nombre
trivial y la estructura de los radicales
R_{1}-R_{6}, ver la Tabla 1):
| 1-alilfestuclavina | 81-81 | |
| 1-alillisergol | 124-125 | |
| 1-aliluol | 203-205 | |
| Ergotamina (referencia) | 175-177 | |
| 1-alilergotamina | 179-181 | |
| Dihidroergotamina (referencia) | 237-238 | |
| 1-alildihidroergotamina | 165-167 | |
| Lisurida (referencia) | 173-175 | |
| 1-alillisurida | 72-74 | |
| Tergurida (referencia) | 206 | |
| 1-aliltergurida | 66-67 |
\vskip1.000000\baselineskip
B) Datos EM para 1-aliltergurida
[m/z (intensidad relativa)]:
381 (10), 380 (39), 308 (6), 307 (15), 265 (6),
264 (24), 263 (36), 249 (8), 221 (5), 220 (5), 209 (7), 208 (21),
207 (100), 195 (12), 194 (18), 100 (4), 74 (3).
\vskip1.000000\baselineskip
C) Datos RMN para
1-alil-(5R,8S,10R)-tergurida:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se trataba de una prueba funcional in
vitro para la caracterización de los receptores
5-HT_{2B} en una arteria de pulmón de cerdo. La
preparación de la arteria de pulmón de cerdo se realizó de la
siguiente manera. Pequeñas ramas de la arteria de pulmón se
disecaron, y se quitaron de la misma cuidadosamente el tejido de
órgano y el tejido conectivo. Hasta seis anillos de la arteria
(2-3 mm de largo y 1,5-2 mm de
ancho) se suspendieron horizontalmente entre dos ganchos en forma
de L de platino (diámetro 150 \mum) y se fijaron en un baño de
órgano que contenía 10 ml de una solución de
Krebs-Henseleit modificada de la siguiente
composición: NaCl 118 mM, KCl 4,7 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, MgSO_{4}
1,2 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, NaHCO_{3} 25 mM y
D-glucosa 11 mM. Por la solución, se pasaba
continuamente una mezcla de gases constituida por un 95% de O_{2}
y un 5% de CO_{2}, manteniéndose la solución a una temperatura
constante de 35ºC. Las preparaciones se conectaron a un transductor
de fuerza isométrico (Hugo Sachs Elektronik, March, Alemania), y se
registraron continuamente los cambios de tensión. La tensión
permanente en el estado estacionario se ajustó en 20 mN al principio
de cada experimento. Durante un periodo de estabilización inicial
de 60 min, se reemplazó el medio del baño una vez cada 20 min, y la
tensión se ajustó repetidamente en 20 mN. Las preparaciones de
arterias se estimularon a intervalos de 45 min. una vez con KCl (30
mM) y tres veces con prostaglandina-F_{2\alpha}
(PGF_{2\alpha}, 3 \muM) hasta que la respuesta por contracción
era constante. La integridad de la pared interna de vaso
(endotelio) se evaluó con relación a su función midiendo el grado de
la relajación en función del endotelio que sigue a una aplicación
de bradiquinina (10 nM). Una vez estabilizada la tercera contracción
inducida por PGF_{2\alpha}, se investigó la respuesta de
relajación a 5-HT, determinando una curva de
respuesta a la concentración cumulativa en ausencia y presencia del
antagonista. En la Figura 1, se muestran los efectos de la
respuesta de relajación al adicionarse los compuestos según la
invención 1-alilergotamina y
1-alildihidroergotamina.
Para ensayar la actividad agonista, se investigó
la respuesta de relajación a la sustancia de prueba por el mismo
método que para 5-HT. La concentración del agonista
se incrementó paso a paso cada vez precisamente en el momento en el
que la señal había alcanzado una meseta. Normalmente, se alcanzó la
meseta en un periodo de 2 a 4 minutos. Los efectos de relajación se
expresaron como tanto por ciento de la contracción inducida por
PGF2\alpha. Los antagonistas se adicionaron 30 minutos antes del
comienzo del registro de las curvas concentración/respuesta al
agonista. Los efectos de los antagonistas se investigaron en
segmentos anulares adyacentes a los segmentos de comparación.
El efecto antagonista de los compuestos según la
invención sobre los receptores 5-HT_{2B} ha sido
demostrado por dicho método (ver la Tabla 1). El efecto selectivo
sobre los receptores 5-HT_{2A} y los receptores
5-HT_{2B} se comprobó por medio de una
exploración selectiva de comparación.
Ejemplo
3
El siguiente ejemplo describe una prueba
funcional in vitro para la caracterización de los receptores
5-HT_{2A} en arterias de cola de rata. La
preparación de la arteria de cola de rata se realizó por el método
descrito por Schöning (Schöning et al., 2001, Die komplexe
Wechselwirkung von Ergovalin mit 5-HT_{2A} -,
5-HT_{1B/1D}- und
alpha_{1}-Rezeptoren in isolierten Arterien von
Ratten und Guinea-Schweinen) J. Anim. Sci., 79,
2202-2209).
Ratas de tipo Wistar machos
(250-300 g) se mataron por asfixiamiento. La arteria
frontal de cola se disecó rápidamente y se limpió quitando de la
misma el tejido conectivo adherente. En la arteria, se introdujo un
alambre de acero inoxidable (diámetro 0,3 mm), con el fin de
desprender el endotelio. Hasta 20 segmentos cilíndricos
3-4 mm de largo se suspendieron horizontalmente
entre dos ganchos en forma de L de platino (diámetro 150 \mum) y
se fijaron en un baño de órgano que contenía 20 ml de una solución
de Krebs-Henseleit modificada de la siguiente
composición: NaCl 118 mM, KCl 4,7 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, MgSO_{4}
1,2 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, NaHCO_{3} 25 mM y
D-glucosa 10 mM. Por la solución, se pasaba
continuamente una mezcla de gases constituida por un 95% de O_{2}
y un 5% de CO_{2}, manteniéndose la solución a una temperatura
constante de 37ºC. Las preparaciones se conectaron a un transductor
de fuerza isométrico (W. Fleck, Maguncia, Alemania) que fue acoplado
a un acoplador de conversión TSE 4711 y a un compensógrafo Siemens
C1016, con el fin de registrar continuamente la modulación de
tensión. La tensión permanente en el estado estacionario se ajustó
en 5 mN al principio de cada experimento. Durante un periodo de
equilibrio de 120 min, las preparaciones se estimularon tras 60 min.
una vez con 5-HT (1 \muM).
En estos experimentos para investigar los
agonistas parciales, se determinaron tres curvas
concentración/respuesta cumulativas (KAK) para cada segmento de
arteria. La primera KAK se obtuvo para 5-HT, la
segunda, 60 min. más tarde, se obtuvo para el agonista parcial.
Finalmente, se obtuvo la tercera KAK, de 10 a 15 min. después de la
segunda KAK, sin lavar con 5-HT y utilizando la
concentración más alta de agonista (0,3-3 \muM).
En experimentos adicionales, se determinaron dos KAK a un intervalo
de 60 min, tal como se ha descrito anteriormente. La primera KAK se
determinó para 5-HT. La segunda KAK se determinó
para ensayar el agonista parcial en presencia de cetanserina. Las
preparaciones se incubaron en una solución de cetanserina (3 nM)
durante 30 minutos. El traslado axial hacia la derecha de las
curvas determinadas en presencia de cetanserina se puso en relación
con el traslado determinado para cada preparación de control en
ausencia de cetanserina. En los experimentos en los que se utilizó
cetanserina, se determinó en cada segmento de arteria dos KAK a
5-HT por separado a intervalos de 90 min. Para los
antagonistas, las preparaciones se incubaron 60 min. antes de
determinar la segunda curva. Prazosina (0,1 \muM) y cocaína (6
\muM) estaban presentes en la solución durante los experimentos,
para bloquear los receptores \alpha_{1}-adreno
y la resorción neuronal de 5-HT.
El ensayo utilizando el método descrito
anteriormente demostró que los compuestos según la invención son
antagonistas parciales o completos del los receptores
5-HT_{2A} (Tabla 1).
Claims (8)
1. Derivados de alilergotalcaloides de la
fórmula general (I)
en la
que
R_{1} representa un grupo etilo,
n-propilo, i-propilo o alilo,
R_{3} representa hidrógeno o un grupo
-OCH_{3}, y
R_{4} representa hidrógeno, un grupo metilo,
etilo, n-propilo, i-propilo o
-CH_{2}OH
y el enlace entre los átomos de carbono 9 y 10
es o bien un enlace simple o bien un enlace doble omitiendo
simultáneamente el radical R_{3}.
2. Procedimiento para la preparación de
compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1,
caracterizado porque un compuesto de la fórmula general
(III)
en la
que
R_{1} representa un grupo etilo,
n-propilo, i-propilo o alilo,
R_{3} representa hidrógeno o un grupo
-OCH_{3}, y
R_{4} representa hidrógeno, un grupo metilo,
etilo, n-propilo, i-propilo o
-CH_{2}OH
y el enlace entre los átomos de carbono 9 y 10
es o bien un enlace simple o bien un enlace doble omitiendo
simultáneamente el radical R_{3},
se hace reaccionar con bromuro de alilo en
CH_{2}Cl_{2}, si se desea con la adición de hidróxido de
tetraetilamonio y NaOH.
3. Composición farmacéutica, que contiene por lo
menos un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 así
como una o varias sustancias auxiliares y/o vehículos
farmacológicamente neutros.
4. Utilización de compuestos de la fórmula
general (I) según la reivindicación 1 y de sus sales
farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento
destinado a la profilaxis y/o al tratamiento de la migraña.
5. Utilización de compuestos de la fórmula
general (I) según la reivindicación 1 y de sus sales
farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de M. Parkinson.
6. Utilización de compuestos de la fórmula
general (I) según la reivindicación 1 y de sus sales
farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento
destinado a la profilaxis y/o al tratamiento de la agregación de
trombocitos.
7. Utilización de compuestos de la fórmula
general (I) según la reivindicación 1 y de sus sales
farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento
destinado a la profilaxis y/o al tratamiento de enfermedades
psíquicas.
8. Utilización de compuestos de la fórmula
general (I) según la reivindicación 1 y de sus sales
farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de enfermedades del sistema nervioso.
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