DE1076137B - Verfahren zur Herstellung von am Indolstickstoff substituierten Derivaten der Lysergsaeure - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Es wurde gefunden, daß man am Indolstickstoff substituierte Derivate der Lysergsäure der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung

von am Indolsückstoff substituierten

Derivaten der Lysergsäure

— CH_a

herstellen kann, in der R eine Alkoxy-, Oxyalkylamino-, Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, 1-Pyrrolidinogruppe oder einen Tripeptidrest der natürlichen wasserunlöslichen Mutterkornalkaloide, R₁ eine Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylgruppe und XJY die —CH₂—CH<-(Dihydrolysergsäurederivat) oder •—CH = C<-Gruppe (Lyserg- oder Isolysergsäurederivate) bedeutet, indem man Lysergsäurederivate der Formel

Anmelder:
Sandoz A. G._r Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. Daimenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,

Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 18. Mai 1956 und 20. März 1957

Dr. Albert Hofmann, Bottmingen,

und Dr. Franz Troxler, Basel (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

— CH,

in der R und X_Y die vorstehende Bedeutung haben, in flüssigem" Ammoniak mit einem Alkaliamid behandelt und das entstandene Alkalisalz im gleichen Lösungsmittel mit einer organischen Halogenverbindung der Formel R₁—Hai, in der R₁ die vorstehende Bedeutung hat und Hai gleich Halogen ist, umsetzt.

Es gibt wenig Möglichkeiten, die Lysergsäure und ihre Derivate, besonders die natürlichen Mutterkornalkaloide und ihre Dihydroverbindungen, chemisch zu verändern, da die Lysergsäure und ihre Derivate sich leicht zersetzen und empfindlich gegenüber Oxydationsmitteln, sauren Mitteln, dem Luftsauerstoff und dem Licht sind; außerdem isomerisieren sie leicht.
Es ist bisher nicht gelungen, mit den üblichen Alkylierungsmitteln für einfacher gebaute Indolderivate, wie Dimethylsulfat und Alkalihydroxyd, Alkylhalogenid und Natriumhydrid, Alleylhalogenid und metallisches Natrium, Alkylhalogenid und Pottasche, zusätzliche Alkylgruppen in das Lysergsäuremolekül einzuführen. Außerdem tritt bei der Umsetzung von Lysergsäurederivaten mit Alky!halogeniden sehr leicht Quaternisierung am Stickstoffatom in der 6-Stellung des Moleküls ein. Es wurde nun gefunden, daß sich Lysergsäurederivate nach der von K.T.Potts und

909 757/485

J. E. Saxton, Journal of the Chemical Society (London), Bd. 1954, S. 2641 bis 2643, und H. PHeninger, Chemische Berichte, Bd. 87, 1954, S. 127 bis 129, beschriebenen Alkylierungsmethode am Indolstickstoff alkylieren lassen, in dem man sie zuerst in flüssigem Ammoniak mit einem Alkaliamid und das entstandene Alkalisalz im gleichen Lösungsmittel mit Alkylhalogenid umsetzt. Es ist zweckmäßig, das Alkaliamid in der Reaktionslösung herzustellen, indem man ein Alkalimetall, wie Natrium oder Kalium, in flüssigem Ammoniak löst und diese Lösung in bekannter Weise, z. B. mit Ferrinitrat, oxydiert. Zu dieser Mischung gibt man das Lysergsäurederivat und nach erfolgter Lösung das Alkylhalogenid, besonders das Methyl- oder Äthyljodid. Bei den Umsetzungen mit Lysergsäurederivaten werden das Alkaliamid und das Alkylhalogenid, um Nebenreaktionen zu vermeiden, nur in geringem, höchstens zweifachen Überschuß angewendet, während bei den Umsetzungen mit Dihydrolysergsäurederivaten Alkaliamid und Alkylhalogenid in größerem Überschuß, ζ. B. bis zum zehnfachen, angewendet werden können. Zur Aufarbeitung der Reaktionsmischung wird das Ammoniak verdampft und der Rückstand in einem binären Lösungsmittelgemisch, z. B. Äther und wässeriger Weinsäurelösung, unter Schütteln aufgenommen. Aus der sauren wässerigen Schicht wird das am Indolstickstoff alkylierte Lysergsäurederivat nach bekannten, in der Alkaloidchemie üblichen Methoden abgetrennt und gereinigt, z. B. chromatographisch über Aluminiumoxyd und bzw. oder Umkristallisieren.

Die am Indolstickstoff alkylierten Lysergsäure- und Dihydrolysergsäurederivate sind bei Zimmertemperatur feste, zum größten Teil kristallisierende Verbindungen. Sie geben positive Farbreaktionen nach van Urk und Keller in Abstufungen, die von den entsprechenden Farbreaktionen der Ausgangsstoffe deutlich verschieden sind.

Die nach dem vorliegenden Verfahren herstellbaren Derivate der Lysergsäure sind stark wirksame Serotoningegenwirker. Einige Verbindungen, wie das 1-Methyllysergsäurediäthylamid, bewirken eine zentrale sympathikomimetische Reizung, sie erhöhen die Körpertemperatur und den Blutzuckerspiegel und beschleunigen den Herzschlag. Die Verbindungen können als Hemmstoffe des Serotonins (5-Oxytriptamin) oder als zentral wirkende Reizmittel verwendet werden.

Es hat sich außerdem überraschenderweise gezeigt, daß die durch Alkylierung am Indolstickstoff erhaltenen bisher unbekannten Derivate der Lysergsäure andere pharmakodynamische Eigenschaften als die bisher bekannten Lysergsäurederivate besitzen.

Im folgenden wird in Vergleichsversuchen die neue Wirkung nachgewiesen.

In den Vergleichsversuchen 1 bis 7 werden 1-Methylergotamin, 1-Methylergobasin, 1 -Methyl dihydroergotamin, 1-Methyldihydroergocornin, 1-Methyllysergsäurediäthylamid, 1-Methyllysergsäuremonoäthylamid und 1-Methyllysergsäureamid mit den entsprechenden, am Indolstickstoff nicht substituierten Lysergsäurederivaten verglichen.

1. Hemmung der durch Serotonin ausgelösten

Zusammenziehungen der freigelegten

Rattengebärmutter

Die durch Serotonin (10 g je 1) an der freigelegten Rattengebärmutter ausgelöste Zusammenziehung wird zu 50% durch folgende Verbindungen (Menge γ je 1) gehemmt:

Verbindung

1-Methylergotatnin

Ergotamin

1-Methylergobasin

Ergobasin

1-Methyldihydro-

ergotamin

Dihydroergotamin ....

. 1-Methyllysergsäure-

diäthylamid

Lysergsäurediäthylamid ,...'........,..,.

1-Methyllysergsäure-

monoäthylamid

ao Lysergsäuremonoäthylamid

1-Methyllysergsäureamid
Lysergsäureamid

Menge j-jel*)

60
0,5
12

29
18

0,54 2

0,2

1,2
46

Vergleich mit der entsprechenden am Indolstickstoff nicht substituierten Verbindung

l,5mal schwächer 24mal stärker

l,6mal schwächer 3,7mal stärker

70mal stärker 40mal stärker

*) Je 1 bedeutet die Menge der zu prüfenden Verbindung in physiologischer Salzlösung für isolierte Organe.

2.. Hemmung des durch Serotonin hervorgerufenen Pfotenödems der Ratte

Das durch Serotonin hervorgerufene Pfotenödem

der Ratte wird bei 50% der Tiere durch folgende Verbindungen gehemmt. (In der folgenden Tabelle wird die erforderliche Menge der zu prüfenden Sub-

stanz mit ED50 bezeichnet.) Die	Menge wird 30 Mi-	ED50	Vergleich mit der ent
nuten vor der Serotonin-Verabreichung unter die	γ je kg	sprechenden am Indol stickstoff nicht substi
Haut eingespritzt.	430 .	tuierten Verbindung
	844	2mal stärker
Verbindung	21,9
	122	5,5mal stärker
1-Methylergotamin
Ergotamin	96,8
1-Methylergobasin		2,6mal stärker
Ergobasin	257
1 -Methyllysergsäure-
monoäthylamid
Lysergsäuremonoäthyl-
amid

3. Blutdrucksteigerung an der sogenannten »Spinalkatze« (eine Katze, bei der infolge Durchtrennung des Rückenmarks auf der Höhe des ersten und zweiten Halswirbels die oberen Gehirnabschnitte, einschließlich Hirnstamm, ausgeschaltet sind)

Während bei der intravenösen Verabreichung von 1-Methylergotamin und 1-Methyldihydroergotamin sogar eine leichte Abnahme des Blutdrucks beobachtet wird, erfolgt bei Verabreichung der entsprechenden in 1-Stellung nicht substituierten Verbindungen eine deutliche Erhöhung. So wird beispielsweise bei intravenöser Verabreichung von Ergotamin in einer Menge von 20 γ je kg der Blutdruck um 20% erhöht.

4. Brechwirkung (emetische Wirkung)

Verbindung

1-Methylergotamin

Ergotamin

1-Methyldihydroergocornin

Dihydroergocornin

Menge
intravenös,

gegeben
beim Hund

y g
200 γ je kg

5 γ je kg
15 γ je kg
50 γ je kg

2mgjekg 15 γ je kg

Brechwirkung

keine Wirkung leichte Wirkung (0,75mal je Tier)

leichte Wirkung (0,75maljeTier)

stärkere Wirkung (l,75mal je Tier)

starke Wirkung (2mal je Tier) . .

keine Wirkung starke Wirkung

Die 1-Stellung nicht substituierten Lysergsäurederivate, wie das Ergotamin und das Dihydroergocornin, bewirken beim Hund schon in sehr niedriger Menge (5 bis 15 γ je kg intravenös gegeben) eine deutliche Brechwirkung. Beim 1-Methylergotamin hingegen wird erst bei einer Verabreichung von 200 γ

je kg eine leichte Brechwirkung erzeugt. Es hat sich sogar gezeigt, daß die durch Dihydroergocornin erzeugte Brechwirkung bei mit 1-Methyldihydroergocornin behandelten Tieren in erheblich schwächerem Maß auftrat, und zwar wurde die Brechwirkung nach einer Verabreichung von 3Oy je kg, intravenös gegeben, um 19% und nach einer Verabreichung von 16Oy je kg, intravenös gegeben, um 50% herabgesetzt. Somit zeichnet sich 1-Methyldihydroergocornin durch ίο eine starke brechverhindernde Wirkung aus, während Dihydroergocornin eine starke brechfördernde Wirkung besitzt.

5. Gebärmutterzusammenziehende Wirkung am
_lg Kaninchen (oxytocische Wirkung)

Bei Verabreichung von 1-Methylergobasin bis zu 10 mg je kg, intravenös gegeben, wird keine ausgesprochene Erhöhung des Muskeltonus beobachtet. Bei Ergobasin hingegen tritt schon bei einer Menge von ao 0,2 bis 0,3 mg je kg eine starke Wirkung auf. 1-Methylergobasin wirkt somit an der Kaninchengebärmutter 40mal schwächer.

6. Temperaturerhöhende Wirkung am wachen
Kaninchen (pyretische Wirkung)

Die Versuche wurden für jede verabreichte Menge an vier Kaninchen durchgeführt.

1-Methyllysergsäurediäthylamid

Erhöhung der Körpertemperatur
0,53° C I 0i81^&C [ 1,20⁰C I 2,40° C

4,00° C

Menge in mg je kg, intravenös gegeben

0,01 0,40

Lysergsäurediäthylamid

1,00

3,20

16,00

0,50° C

Erhöhung der Körpertemperatur
0,90° C I 1,10° C I 2,90° C

4,15° C

Menge in mg je kg, intravenös gegeben

0,0005

0,002

0,01

0,10

0,40

1-Methyllysergsäurediäthylamid wirkt somit mindestens 20mal schwächer fiebererzeugend als Lysergsäurediäthylamid.

7. Bestimmung der Giftigkeit am Kaninchen

Verbindung

1-Methylergobasin
Ergobasin ......

1-Methyllysergsäurediäthylamid Lysergsäurediäthylamid

1-Methyllysergsäureamid Lysergsäureamid

Tödlich Mindestgabe
LD₅₀

Menge in mg je kg,
intravenös gegeben

29
3,5

5,35
0,3

bei 10 mg j e kg keine
tödliche Wirkung

2,7

Vergleich

mit der entsprechenden

am IndolstickstofF

nicht substituierten

Verbindung

8,3mal weniger giftig
18mal weniger giftig
4mal weniger giftig

Diese Untersuchungen zeigen, daß die nach dem therapeutisch als ausgezeichnete und gut verträgliche Verfahren der Erfindung herstellbaren Verbindungen 7° Serotonin-Gegenwirker verwendet werden können.

Unerwünschte Nebenwirkungen, wie Erbrechen, Blutdrucksteigerung, besitzen sie keine oder nur in geringem Maße.

Beispiel 1
1-Methylergotamin und 1-Methylergotaminin

Man löst 0,15 g Kalium in 150 ecm flüssigem Ammoniak, oxydiert die Lösung mit Ferrinitrat, wodurch in der Lösung Kaliumamid entsteht, und löst dann in diesem Gemisch 1,16 g trockenes Ergotamin. Nach 15 Minuten versetzt man die gelbe Lösung mit 280 mg Methyljodid in 5 ecm Äther und läßt das Gemisch noch 30 Minuten an der Luft stehen. Dann verdampft man das flüssigeAmmoniak und schüttelt den Trockenrückstand zwischen Äther und wässeriger Weinsäure- ig lösung aus. Die aus der wässerigen Schicht durch Zusatz von Natriumbicarbonat freigesetzten Basen nimmt man in Chloroform auf, trocknet die Chloroformlösung über Natriumbicarbonat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Das zurückbleibende rohe Basengemisch wird an einer Säule von 40 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Sowohl 1-Methylergotamin wie 1-Methylergotaminin werden mit wasserfreiem Chloroform ausgewaschen, wobei 1-Methylergotamin zuerst ins Filtrat geht. 1-Methylergotamin kristallisiert aus Methanol in Platten mit 1 Molekül Kristallmethanol, die bei 185° C schmelzen; [a] ²S = 170° (c = 0,5 in Chloroform). Die Farbreaktion nach Keller ist blau, weniger rotstichig als die mit Ergotamin. 1-Methylergotaminin bildet aus Methanol, in dem es sehr schwer löslich ist, kugelige Klumpen kurzer Prismen; F. =224° C; [α] ² _D ⁰ = +403° (c=0,5 in Pyridin). Die Farbreaktion nach Keller ist blau wie die mit 1-Methylergotamin.

35 Beispiel 2

1-Methyllysergsäurediäthylamid

Man löst 0,25 g Kalium in etwa 200 ecm flüssigem Ammoniak, oxydiert die Lösung mit Ferrinitrat, wodurch Kaliumamid entsteht, und gibt 1,6 g Lysergsäurediäthylamid zu, das sich rasch mit braungelber Farbe löst. Nach 15 Minuten wird die Lösung mit 0,8 g Methyljodid versetzt, dann laßt man das Gemisch noch 30 Minuten an der Luft stehen und arbeitet es dann wie im Beispiel 1 auf. Die Rohbasen chromatographiert man an 40 g Aluminiumoxyd und wäscht mit Benzol das 1-Methyllysergsäurediäthylamid aus, das aus keinem Lösungsmittel kristallisiert werden kann; [a] S⁰ = +20° (c=0,5 in Pyridin). Das Bitartrat kristallisiert aus einem Gemisch aus Aceton und Äther in Nadeln vom F. = 110 bis 120° C; [a] ²S = +30° (c=0,3 in Wasser). Die Farbreaktion nach Keller ist blau, weniger rotstichig und schwächer als die mit Lysergsäurediäthylamid.

Beispiel 3
1-Methyldihydroergotamin

In 100 ecm flüssigem Ammoniak wird in der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Weise Kaliumamid aus 0,1 g Kalium hergestellt. Zu der Lösung gibt man 1,16 g Dihydroergotamin und läßt die Mischung nach erfolgter Lösung 30 Minuten stehen. Nun gibt man 0,35 g Methyljodid in 5 ecm Äther zu, läßt die Mischung nochmals 30 Minuten stehen und arbeitet sie dann in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise auf. Man erhält rohes 1-Methyldihydroergotamin, das aus Essigester in Form kurzer Prismen kristallisiert; F,=224°C; |α]² ₀ ^α = -67° (c=0,5 in Pyridin). Die Farbreaktion nach Keller ist blau, weniger rotstichig und schwächer als die mit Dihydroergotamin.

Beispiel 4
1-Methyldihydroergokryptin

80 ecm flüssigem Ammoniak wird in der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Weise aus 130 mg Kalium Kaliumamid bereitet. Zu der Lösung gibt man 1 g Dihydroergokryptin und 5 Minuten nach erfolgter Lösung 0,45 g Methyljodid in 5 ecm Äther. Man läßt das Gemisch noch 40 Minuten an der Luft stehen und arbeitet es dann in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise auf. Das rohe 1-Methyldihydroergokryptin kristallisiert man aus Benzol und erhält Platten vom F.= 244 bis 245⁰C; [_a]² _D°=-40° (c = 0,5 in Pyridin). Die Farbreaktion nach KeI ler ist blau, weniger rotstichig und schwächer als die mit Dihydroergokryptin.

Beispiel 5
1-Methyldihydroergocristin

In der gleichen Weise wie in den Beispielen 1 bis 4 wird 1-Methyldihydroergocristin hergestellt. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol erhält man unregelmäßigePlattenvom F.=244 bis246° C; [α] ² _D° = —41° (c=0,5 in Pyridin). Die Farbreaktion nach Keller ist blau, weniger rotstichig und schwächer als die mit Dihydroergocristin.

Beispiel 6
1-Methyldihydroergocornin

In der gleichen Weise wie in den Beispielen 1 bis 4 wird 1-Methyldihydroergocornm hergestellt Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man Platten mit 1 Molekül Kristalläthanol vom F.=215 bis218°C; [a] ²D⁰ = -43,5° (c= 0,5 in Pyridin). Die Farbreaktion nach Keller ist blau, weniger rotstichig als die mit Dihydroergocornin.

Beispiel 7
l-Methyldihydrolysergsäure-diäthylamid

In 50 ecm flüssigem Ammoniak wird in der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Weise aus 390 mg Kalium Kaliumamid hergestellt und dann der Lösung 0,34 g Dihydrolysergsäurediäthylamid zugefügt, das sich glatt löst. Die Mischung läßt man 15 Minuten stehen und gibt dann 1 g Methyljodid in 5 ecm Äther zu. Nach zweistündigem Stehen an der Luft wird die Reaktionsmischung wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Das rohe 1-Methyldihydrolysergsäure-diäthylamid kristallisiert aus Benzol in derben Klötzen vom F.= 131 bis 132°C; [a]² _D°=-lll° (c = 0,5 in Pyridin). Die Farbreaktion nach Keller ist reinblau.

Beispiel 8
1-Methyldihydrolysergsäure-methylester

In 50 ecm flüssigem Ammoniak wird in der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Weise aus 200 mg Kalium Kaliumamid hergestellt, dann gibt man der Lösung 320 mg Dihydrolysergsäuremethylester und nach 15 Minuten 0,5 g Methyljodid zu, läßt die Mischung noch 30 Minuten bei 20° C stehen und arbeitet sie dann wie im Beispiel 1 auf.

1 - Methyldihydrolysergsäure-methylester kristallisiert aus Benzol in langen Nadeln vom F. = 115 bis 116° C; [α] ²o° = -99° (c= 0.5 in Pyridin).

Beispiel 9

l-Methyllysergsäureamid und
1-Methylisolysergsäureamid

Man löst 0,37 g Kalium in 200 ecm flüssigem Amfnoniak, oxydiert die Lösung mit Ferrinitrat, wodurch in der Lösung- Kaliumamid entsteht und löst hierauf in diesem Gemisch. 1,8 g Lysergsäureamid. Nach 30 Minuten gibt man zu dieser braunen Lösung 1,35 g Methyljodid und laßt' das Gemisch" noch weitere m 30 Minuten in der Kältemischung stehen. Hierauf verdampft man'das flüssige Ammoniak und schüttelt den Trockenrückstäffd zwischen Äther und wässeriger Weinsäufelösung aus. Die aus der wässerigen Schicht durch Zusatz von Natriumcarbonat freigemachten Basen nimmt man in Chloroform auf, trocknet die Chloroformlösung über Natriumbicarbonat und dampft sie im Vakuum zur Trockne ein. Das zurückbleibende rohe Basengemisch wird an-'einer Säule von 70 g Aluminiumoxyd chromatographiert, woraus das l-Metnylisolysergsäureamid mit Chloroform, das l-Methyllysefgsäureamid erst mit Chloroform, das 1% Äthanol enthält, ausgewaschen wird. 1-Methylisolysergsäureamid kristallisiert aus Benzol in Prismen, die bei 197 bis 198° C schmelzen; [a]² _D° = +449° (c = 0,5 in Pyridin). Die Farbreaktion nach Keller ist blau.

l-Methyllysergsäureamid kristallisiert aus Chloroform in feinen. Nadeln, die bei 190 bis 192° schmelzen; [_a]f₌— 5^aJ(c = 0,5 in Pyridin). Die Farbreaktion nach Keller ist blau.

Löst man 1-Methylisolysergsäureamid in 10 Teilen Eisessig und läßt die Lösung 2 bis 3 Tage stehen, so bildet sich zu etwa 50% l-Methyllysergsäureamid. Das Isomerengemisch wird dann in der obengenannten Weise an einer Säule von Aluminiumoxyd in l-Methyllysergsäureamid und 1-Methylisolysergsäureamid getrennt.

Befspiel 10
- - i -MethyHysergsäureäthy tamid^r■"

40

In 100 ecm. flüssigem Ammoniak -wird in der im Beispiel; 9 beschriebenen Weise aus 0,35 g Kalium Kaliumamid "hergestellt. Zu der Lösung gibt man 1,86 g Lysergsäureäthylamid und läßt die: Mischung nach der Lösung hoch 15 Minuten^stehen. Dann gibt man 1,2 g Methyljodid in 5 ecm Äther zu, läßt die Mischung,weitere 30 Minuten, stehen und arbeitet sie dann in der im Beispiel 9 beschriebenen Weise "auf. Das zurückbleibende rohe Basengemisch wird an einer Säule von 150 g Atüminiumoxyd chromatographiert. Dabei wird zuerst mit Benzol, das ¹Mo⁰Io Äthanol enthält, eine geringe Menge eines Gemisches aus 1-Methyllysergsäure- und 1-Methylisolysergsäureäthylamid, und dann mit Benzol, das ¹Iz⁰Ia Äthanol enthält, l,l-"g' reines 1-Methyllysergsäureäthylamid ausgewaschen. Diese _ Verbindung kristallisiert aus Essigsäure in Platten von F. = 185° C; [α]|⁰=— 4° (c=0,5 in Pyridin). Die Farbreaktion nach Keller ist blau, weniger rotstichig und schwächer als die mit Lysergsäureäthylamid.

Beispiel 11"
1-Methyllysergsäurepyrrolidid

In 100 ecm flüssigem Ammoniak wird in der im Beispiel 9 beschriebenen Weise aus 0,20 g Kalium Kaliumamid hergestellt und 1,5 g Lysergsäurepyrtolidid zugefügt, das sich nach einigen' Minuten 'löst. Man läßt die' Mischung' 20^rMintiteii- stehen und gibt 0,69 g:,Methyljodid in. S ecm Äther zu," läßt sie hoch weitere 30 Minuten stehen und arbeitet sie dann in der im Beispiel 9 beschriebenen Weise auf. Das zurückbleibende rohe Basengemisch wird an einer Säule von 55 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Das mit Benzol, das ¹IiO⁰Io Äthanol enthält, ausgewaschene reine 1-Methyllysergsäurepyrrolidid kristallisiert aus keinem Lösungsmittel. Es hat eine Drehung von [a]1>⁰=+28° (c = 0,5 in Pyridin). Das Bitartrat kristallisiert aus einer Mischung aus Aceton und Äther in feinsten biegsamen -'- Nadeln vom unscharfen Schmelzpunkt 115 bis 120°; [aJ² _D ⁰ = +33° (0,5 in Wasser). Die Farbreaktion nach Keller ist blau, weniger rotstichig und schwächer als die mit Lysergsäurepyrrolidid.

Beispiel 12
l-Benzyldihy&roergocristin

In 200 ecm flüssigem Ammoniak wird ih der im Beispiel 9 beschriebenen.-,Weise aus 0,50 g Kalium Kaliumamid hergestellt.,, Zu dieser Lösung werden 1,90 g Dihydroergocristin" gegeben, und das Gemisch wird nach' der Lösung; hoch' 20 Minuten stehengelassen. Nun gibt manV;0,60 g Benzylbromid in 5 ecm Äther zu, läßt die Mischung noch weitere 30 Minuten stehen und arbeitet sie'· dann-in der irn Beispiel 9 beschriebenen Weise auf.'Man chromatographiert das rohe Bäsengemisch 'an -.einer' Säule" von '80 g Aluminiumoxyd und'wäscht™mit Chloroform, das ¹IiO⁰Io Äthanol enthält," 1,4 g'-reines' 1-Benzyldihydroergocristin aus, das aus Benzol in Spießen vom F. = 155 bis 160°C kristallisiert';-'[α-]|° = — 58° (c = 0,5 in Pyridin). Die Farbreaktipn.nach Keller ist stumpfblau, die nach einigen Sekunden grüngraublau wird.

' Beispiel 13,
l-Benzyldihydraergocornin

In der gleichen Weise wie in den Beispielen*'9~ bis 12 wird aus Dihydroergocörnin über'das Kaliumsalz nach dessen Umsetzen mit'Benzylbromid das 1-Benzyldihydroergocornin hergestellt, das aus Äthanol in kurzen Prismen oder Polyedern vom F. = 170 bis 174°C kristallisiert; [a}f = -51° (c=.0,5 in· Pyridin). Die Farbreaktion nach Keller ist schmutziggraublau. -

Beispiel 14
1-Benzyldihydroergokryptin

In der gleichen Weise wie in den Beispielen 9 bis 12 wird aus Dihydroergökryptin über das Kaliumsalz und dessen Umsetzung mit Benzylbromid 1-Benzyldihydroergokryptin hergestellt, das aus Benzol in langen Stäbchen vom F. = 154 bis 160° C kristallisiert;' [a)f = —51° (c = 0,5 in Pyridm). Die Färbreaktion nach Keller ist stumpf blau, sie wird nach einigen Sekunden graugrünbläu.

Beispiel 15
1-Allyldihydroergocristin

In 500 ecm flüssigem Ammoniak wird in der im Beispiel 9 beschriebenen Weise aus 1,5 g Kalium Kaliuhiamid hergestellt, dann werden 5,87 g Dihydroefgocristin zugegeben, und die Mischung wird' nach der Lösung noch 10 Minuten stehengelassen. Hierauf gibt man 1,5 g Allylbromid in 5 ecm Äther zu, läßt die Mischung noch 1 Stunde bei —60°'C- stehen und arbeitet dann die Reaktiohsmischung in der im Beispiel 9 beschriebenen " Weise auf. Man chromatographiert* das rohe Bäsengemisch an einer Säule von 250'g Aluminiumöxy"di-und-=wascht'mit Chloroform,

909 757/485

das Vio^fl/o Äthanol enthält, 4 g reines 1-Allyldihydroergocristin aus, das aus Essigester in schiffchenförmigen Blättchen vom F. = 166 bis 168° C kristallisiert; [a]f = ~ 51° (c = 0,5 in Pyridin). Die Farbreaktion nach Keller ist blau und wird nach einigen Minuten graugrün.

Beispiel 16 1-Allyldihydroergocornin

In der gleichen Weise wie im Beispiel IS wird 1-Allyldihydroergocornin hergestellt, indem man Dihydroergocornin in das Kaliumsalz überführt und darauf dieses mit Allylbromid umsetzt. Aus Benzol kristallisiert das 1-Allyldihydroergocornin in der Form von feinsten kurzen Nädelchen vom F. = 180 bis 181°; [a]² _D° = -50° (c = 0,5 in Pyridin). Die Farbreaktion nach Keller ist blau und wird nach einigen Minuten graugrün.

Beispiel 17 1-Allyldihydroergokryptin

20

In der gleichen Weise wie in den Beispielen 15 und 16 wird 1-Allyldihydroergokryptin hergestellt, indem man Dihydroergokryptin in das Kaliumsalz überführt und dieses mit Allylbromid umsetzt. Aus Benzol kristallisiert das 1-Allyldihydroergokryptin in Platten vom F. = 224 bis 225° C; [a]² _o°=-40° (c=0,5 in Pyridin). Die Farbreaktion nach Keller ist blau und wird nach einigen Minuten olivgrün.

30 Beispiel 18

1-Merthylergobasin

In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 wird aus Ergobasin über das Kaliumsalz und dessen Umsetzung mit Methyljodid das 1-Methylergobasin hergestellt, das aus Chloroform kurze Stäbchen vom F. = 178 bis 179° C bildet; [a]f = -22,0° 0 = 0,5 in Pyridin). Die Farbreaktion nach Keller ist blau, weniger rotstichig als die mit Ergobasin.

Beispiel 19 1-Methyllysergsäure- (1') -hydroxybutylamid- (2')

Man löst 0,9 g Kalium in 500 ecm flüssigem Ammoniak, oxydiert die Lösung mit Ferrinitrat, wodurch sich in der Lösung Kaliumamid bildet, und löst hierauf in diesem Gemisch 4,85 g Lysergsäure-(l')-hydroxybutylamid-(2^/). Nach 15 Minuten versetzt man die gelbe Lösung mit 4,1 g Methyljodid in s° 5 ecm Äther und läßt das Gemisch noch weitere 30 Minuten bei —60° C stehen. Hierauf verdampft man das flüssige Ammoniak und schüttelt den Trockenrückstand zwischen Wasser und Chloroform aus. Das nach dem Verdampfen des Chloroforms zurückbleibende Basengemisch wird an einer Säule von 250 g Aluminiumoxyd chromatographiert und das 1-Methyllysergsäure- (1') -hydroxybutylamid- (2') mit Chloroform und mit Chloroform, das 0,2% Äthanol enthält, ausgewaschen. l-Methyllysergsäure-(l')-hydroxybutylamid-(2') kristallisiert aus Chloroform in Platten vom F. = 194 bis 196⁰C; [α] f = -45° (c = 0,5 in Pyridin). Die Farbreaktion nach Keller ist blau, weniger rotstichig und schwächer als die mit Lysergsäure-(l')-hydroxybutylamid-(2').

1 -Methyllysergsäure- (Y) -hydroxybutylamid- (2') bildet ein neutrales Tartrat, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol ein Mol Kristallmethanol enthält. Der Schmelzpunkt ist nicht kennzeichnend, es sintert ab 110⁰C; [a]%° = -50° (in Wasser).

Beispiel 20
l-Äthyldihydroergocornin

Man löst 0,35 g Kalium in etwa 200 ecm flüssigem Ammoniak, oxydiert die Lösung mit Ferrinitrat, wodurch in der Lösung Kaliumamid entsteht, und gibt hierauf zu der Mischung 4,0 g Dihydroergocornin, das sich bald mit bräulicher Farbe löst. Nach 15 Minuten gibt man zu dieser Lösung 3,3 g Äthyljodid und läßt das Gemisch noch weitere 30 Minuten an der Luft stehen. Man verfährt weiter wie im Beispiel 1, chromatographiert die Rohbasen an einer Säule von Aluminiumoxyd und wäscht mit Chloroform das l-Äthyldihydroergocornin aus. Die Verbindung kristallisiert aus Äthanol in sechseckigen. Platten, die bei 184 bis 185°C schmelzen; [α]!?= -47° (c = 0,5 in Pyridin). Die Farbreaktion nach Keller ist blau.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH:

   Verfahren zur Herstellung von am Indolstickstoff substituierten Derivaten der Lysergsäure der allgemeinen Formel

   in der R eine Alkoxy-, Oxyalkylamino-, Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, 1-Pyrrolidinogruppe oder einen Tripeptidrest der natürlichen wasserunlöslichen Mutterkornalkaloide, R₁ eine Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylgruppe und XJY die —CH₂—CH<-· (Dihydrolysergsäurederivat) oder —CH=C<-Gruppe (Lyserg- oder Isolysergsäurederivate) bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Lysergsäurederivate der allgemeinen Formel

   N-CH_n

   in der R und XJY die obige Bedeutung besitzen, in flüssigem Ammoniak mit einem Alkaliamid behandelt und das entstandene Alkalisalz im gleichen Lösungsmittel mit einer organischen Halögenver-

   13

   bindung der Formel R₁—Hai, in der R₁ die obige Hans Fischer und Hans Orth, »Die Chemie des

   Bedeutung hat und Hai Halogen ist, umsetzt. Pyrrols«, Bd. 1, 1934, S. 27 bis 30;

   τ τ. j. t-i ^ ι u -rx Journal of the Chemical Society, Bd. 1954, S. 2641

   In Betracht gezogene Druckschriften: , . ^J „,.„

   Zeitschrift für anorganische und allgemeine Chemie, 5 ^1S '

   Bd. 224, 1935, S. 67 bis 69; Chemische Berichte, Bd. 87, 1954, S. 127 bis 129.

   © 909 757/485 2. 60