<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in dieDihydrolysergsäure- und Dihydroisoly- sergsäure-Reihe gehörenden Verbindungen und von ihren Säureadditionssalzen.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel
EMI1.1
wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, undR eine Gruppe der nachstehenden Formel von (II) bis (IV) bezeichnen.
Es ist bekannt, dass Verbindungen mit Ergolengerüst seit längerer Zeit eine nützliche Rolle in therapeutischen Anwendungen erfüllen. Die intensivste Forschung richtet sich in der ganzen Welt auf die Synthese der sogenannten natürlichen Derivate und auf die Herstellung der vor allem mit Aminoalkoholen gebildeten Amide der Lysergsäure. Diese Verbindungen verfügen über vielseitige Wirkungen. Die Lysergsäureaminoalkohole zeigen im allgemeinen eine starke spezifische Antiserotoninwirkung. Es ist jedoch bekannt, dass sie häufig auch unerwünschte Nebenwirkungen auf das Nervensystem ausüben und pathologische Gefässveränderungen bewirken.
Bei den durch Sättigung der in ' -Stellung befindlichen ungesättigten Doppelbindungen gewonnenen Dihydrolysergsäurederivaten dagegen war selbst im Laufe langer klinischer Erfahrungen derartige Nebenwirkungen nicht zu verzeichnen. In erster Reihe deswegen strebte man wiederholt die Hydrierung der in Stellung 9, 10 befindlichen Doppelbindung des Ergolengerüsts durchzuführen. Wertvolle Dihydroderivate wurden besonders in der Reihe der Peptidalkohole hergestellt, wie z. B. das Dihydroergotamin, Dihydroergocryptin und Dihydroergochristin. Laut der für die Herstellung der 9, 10-Dihydrolysergsäurederivate be- kannten Verfahren werden die entsprechenden Lysergsäurederivate katalytisch hydriert, wobei als Katalysator Palladium, z. B.
Palladium auf Beinkohle verwendet wird (Stoll und Hofmann, Helv. Chim. Acta 26, 922 [1943]).
Die als Ausgangssubstanz der halbsynthetischen Dihydrolysergsäurederivate dienenden Verbindungen, d. h. die Dihydrolysergsäure, Dihydroisolysergsäure und ihre Amide wurden von Stoll, Hofmann und Petrzilka durch katalytische Hydrierung eines in die oben erwähnte natürliche Reihe gehörenden Lysergsäurepeptids und darauffolgende Hydrolyse des Peptidgerüstes gewonnen (Helv. Chim. Acta 29, 635 [1946] ;
EMI1.2
Die für die halbsynthetischen Derivate ebenfalls als Ausgangssubstanz dienende l-Alkyl (aryl)-dihydro- lysergsäure wird nach den bekannten Verfahren derart hergestellt, dass irgendein in die natürliche Reihe gehörendes Lysergsäurepeptid in der Stellung 9, 10 katalytisch hydriert, sodann in Stellung 1 alkyliert und schliesslich hydrolysiert wird (GB-PS Nr. 988, 001 ; CH-PS Nr. 386440). Nach der CH-PS Nr. 386439 werden die 1-Alkyldihydrolysergsäurederivate durch die in Gegenwart von Palladium durchgeführte Reduktion der 1-Alkyllysergsäurederivate gewonnen.
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen in die Dihydrolysergsäure- und Dihydroisolysergsäure- Reihe gehörenden Verbindungen. Diese Verbindungen zeigen eine bedeutende spezifische Antiserotoninwirkung, üben keine toxische Wirkung auf das zentrale Nervensystem aus, verursachen keine Schäden im Herz oder in den Nieren und rufen im Gebiet der grossen Arterien keine pathologischen Änderungen hervor.
Dem erfindungsgemässen Verfahren gemäss können die Dihydrolysergsäuren und Dihydroisolysergsäuren und ihre Derivate der allgemeinen Formel
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
- wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, und R2 irgendeine der Gruppen (II) bis (IV) bedeutet-
EMI2.2
- wobei R1 die oben angegebene Bedeutung hat-sowie ihre mit organischen oder anorganischen Säuren gebildeten Säureadditionssalze, durch die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) - wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R2 ein Halogenatom bezeichnen - mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.3
methoxygruppe enthalten ist, bedeutet -,
darauffolgend durch Reduktion der Carbomethoxygruppe mit einem Alkaliborohydrid und gegebenenfalls durch N-Methylierung der erhaltenen Verbindung hergestellt werden, wonach gewünschtenfalls Säureadditionssalze in an sich bekannter Weise mit Hilfe organischer oder anorganischer Säuren hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden vorzugsweise derart hergestellt, dass eine Lysergsäure der allgemeinen Formel (I) - wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, während R, eine Hydroxygruppe bezeichnet - in flüssigem Ammoniak mit Natriummetall hydrogeniert, der ÜberschussanNatrium in Natriumamid umgewandelt und gewünschtenfalls die Dihydrolysergsäure mit einem Methylhalogenid methyliert wird. Darauffolgend wird die erhaltene Dihydrolysergsäure bzw. 1-Methyldihydrolysergsäure oder ein reaktionsfähiges Derivat derselben, vorzugsweise ihr Säurechlorid, mit dem entsprechenden Aminosäuremethylester umgesetzt, und die derart erhaltene Verbindung mit einem Alkalierdmetallborohydrid reduziert.
Die Methylierung wird vorzugsweise derart durchgeführt, dass die Reduktion mit einem grossen Alkalimetallüberschuss unternommen wird, und nach Beendigung der Reduktion das überschüssige Alkalimetall mit
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
<Desc/Clms Page number 4>
bekannten Verfahren In AlkalimetallamidTabelle l
Antis erotoninaktivität unter in vivo und in vitro Umständen
EMI4.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> ED50 <SEP> g/ml <SEP> an <SEP> Prozentuale <SEP> Hemmung
<tb> isolierter <SEP> Ratten- <SEP> von <SEP> Ödem <SEP> hervorgerufen
<tb> gebärmutter <SEP> durch <SEP> 1 <SEP> mg/kg
<tb> (in <SEP> vitro) <SEP> subkutane <SEP> Dose <SEP> von
<tb> Serotonin
<tb> (in <SEP> vivo)
<tb> N-Methyl-9, <SEP> 10- <SEP>
<tb> - <SEP> dihydro-D-lysergyl- <SEP>
<tb> nitro-1-argininolbimaleat <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 10-11 <SEP> 67,
<SEP> 0 <SEP>
<tb> Deseryl <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 10-9 <SEP> 76, <SEP> 0 <SEP>
<tb>
Tabelle 2 Antiserotoninaktivität
EMI4.2
EMI4.3
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Konzen- <SEP> Zahl <SEP> von <SEP> Prozen-Annähernde
<tb> tration <SEP> Tieren <SEP> mit <SEP> tuale <SEP> ED50
<tb> g/ml <SEP> positiver <SEP> Hemmung <SEP> g/ml
<tb> Reaktion/Gesamtzahl <SEP> der
<tb> Versuchstiere
<tb> N-Methyl-9, <SEP> 10- <SEP>
<tb> - <SEP> dihydro-D-lysergyl- <SEP>
<tb> nitro-1-argininol- <SEP> 0,01 <SEP> 12/22 <SEP> 54,7 <SEP> 0,01
<tb> bimaleat <SEP> 0,02 <SEP> 12/15 <SEP> 80,0
<tb> Deseryl <SEP> 0,01 <SEP> 4/17 <SEP> 23,6 <SEP> 0,017
<tb> 0, <SEP> 02 <SEP> 6/9 <SEP> 66,
<SEP> 6 <SEP>
<tb>
Tabelle 3 Antiserotoninaktivität untersucht in Rattenpfotenödemproben
EMI4.4
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Zahl <SEP> Dose <SEP> Prozentuale <SEP> ED50
<tb> der <SEP> mg/kg <SEP> Hemmung <SEP> g/kg
<tb> Tiere <SEP> sub-subkutan
<tb> kutan
<tb> N-Methyl-9, <SEP> 10- <SEP> 15 <SEP> 3 <SEP> 13, <SEP> 8 <SEP>
<tb> -dihydro-D-lysergyl- <SEP> 20 <SEP> 10 <SEP> 38,1 <SEP> 28,0
<tb> -nitro-1-argininol- <SEP> 20 <SEP> 30 <SEP> 54,3
<tb> bimaleat <SEP> 20 <SEP> 100 <SEP> 64, <SEP> 7 <SEP>
<tb> Deseryl <SEP> 25 <SEP> 3 <SEP> 21, <SEP> 9 <SEP>
<tb> 45 <SEP> 10 <SEP> 48, <SEP> 4 <SEP> 17, <SEP> 1 <SEP>
<tb> 50 <SEP> 30 <SEP> 58, <SEP> 8 <SEP>
<tb> 20 <SEP> 100 <SEP> 70,
<SEP> 0 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 5>
Dauer der Antiserotoninaktivität in Rattenpfotenödemproben
EMI5.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dose <SEP> Prozentuale <SEP> Hemmung
<tb> J. <SEP> tgtkg <SEP> des <SEP> Rattenpfotenodems
<tb> sub-hervorgerufen <SEP> durch <SEP>
<tb> kutan <SEP> Serotonin
<tb> 1h <SEP> I <SEP> 2h <SEP> I <SEP> 3h
<tb> nach <SEP> Verabreichung <SEP> des
<tb> Serotonins
<tb> N-Methyl-9, <SEP> 10-dihydro- <SEP>
<tb> - <SEP> D-lys <SEP> ergyl-nitro-1- <SEP>
<tb> - <SEP> argininol-bimaleat <SEP> 100 <SEP> 64, <SEP> 8 <SEP> 43, <SEP> 4 <SEP> 40, <SEP> 8 <SEP>
<tb> Deseryl <SEP> 100 <SEP> 70, <SEP> 0 <SEP> 52, <SEP> 6 <SEP> 43,
<SEP> 9 <SEP>
<tb>
Tabelle 5 Wirkung der Verbindungen auf die Serotonin Vasopression unter sucht an mit ganglionhemmenden Substanzen hypo- tensiv gemachten Katzen
EMI5.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Zahl <SEP> Dose <SEP> Prozentuale <SEP> Hemmung
<tb> der <SEP> g/kg <SEP> des <SEP> Gefässdruckes
<tb> Tiere <SEP> intravenös
<tb> N-Methyl-9, <SEP> 10-dihydro- <SEP>
<tb> - <SEP> D-lysergyl-nitro-1- <SEP> 4 <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> 39, <SEP> 9 <SEP>
<tb> - <SEP> argininol-bimaleat <SEP> 4 <SEP> 250, <SEP> 0 <SEP> 85, <SEP> 3 <SEP>
<tb> Deseryl <SEP> 4 <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> 17, <SEP> 7 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 250, <SEP> 0 <SEP> 48, <SEP> 1 <SEP>
<tb>
Auf Grund der in den vorangehenden Tabellen angegebenen Daten kann man die nachstehenden Folgerungen ziehen :
Die Hydrierung des Ergolingerüstes hat keine wesentlichen Wirkungen auf die in vitro und in vivo be-
EMI5.3
Entwicklung des durch Serotonin hervorgerufenen Pfotenödems in einem bemerkenswerten Mass, diese anta- gonistische Wirkungistjedoch von einem niedrigeren Grad als die der Bezugsverbindung (s. Tabelle 3). Anderseits aber wirkt die erfindungsgemässe neue Verbindung antagonistisch zweimal stärker gegen die blutdruckerhöhende (vasopressor) Aktivität des Serotonins als Deseryl in den gleichen intravenösenDosengrössen (100bis250g/kg).
Nach unseren Versuchsergebnissen ist die Verbindung "A" zur therapeutischen Anwendung geeignet.
Im Vergleich zu den bekannten N-Alkyllysergsäurederivaten wird Verbindung "A" wahrscheinlich keine fibrotischen Änderungen im Organismus verursachen. Diese Verbindung kann äusserst vorteilhaft in allen solchen Störungen verwendet werden, wo das Serotonin eine pathophysiologische Rolle spielt (wie z. B. bei carcinoiden Syndromen sowie in Entzündung-, in allergischen und anaphylaxischen Reaktionen). Die Ver- bindung "1\" ist in der Therapie des Migräns weitreichend anwendbar.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen können in zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignete pharmazeutische Erzeugnisse umgewandelt werden. Die zur oralen Verabreichung geeigneten Präparate können z. B. Tabletten sein, die je 3 bis 30 mg des aktiven Bestandteils enthalten, während zur parenteralen Verabreichung vorzugsweise subkutane oder intramuskuläre Injektionen hergestellt werden, die je 1 bis 3 mg des aktiven Wirkstoffes pro Doseneinheit enthalten. Die als Spritzen anwendbaren
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1