DE1956290A1 - Neue,prostaglandinartige Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
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Description
Unsere Nr. 15831
1950290
ALFRED HOEP?ENER -< **7.NOV.1969
dr. JUR. di?:..-ch-:m. h.-j. WOtff
DR. JUR. HAKS Cr..i. BEiL j
623 FKANKFURTAM MAiN-HOCHSf
The Upjohn Company Kalamazoo (Michigan) USA.
Neue, prostaglandinartige Verbindangen und Verfahren
zu.
ihrer Herstellung.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, prosta glandinartige Verbindungen äer allgemeinen Formel
H H R3O V .2 lGIi2'
E20' ζ V
H OR
00982A/20S8
in der R1 ein Wasserstoff atom» einen Alkyl rest mit 1
bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologiseh zu lässiges
Kation, R2 und R, Wasserstoff atome oder Al kanoylreste
mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, unter der Maßgabe, daß, wenn R, einen Alkanoylrest bedeutet,
Rp ebenfalls einen Alkanoylrest bedeutet, m die Zahl 0 oder 2 und Z die Gruppierung -CH2CH2- oder
cis-CH=CH - bedeutet sowie Verfahren zu ihrer Her stellung.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner neue prostaglandinartige Verbindungen der allgemeinen Formel
:
/H II
C=C
H OR2
in der R1, R2 und fi, die Yorstehead angegebene Bedeutung
besitzen, wobei dieselbe Aueaäbmeregelung hinsichtlich
R2 und R, besteht sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Erfindung betrifft weiterhin neue prostaglandinartige
Verbindungen der allgemeinen Formel:
IUO
^ * S (CH2J6-COOB1
III
in der B1* R2 und Ri die obig« Bedeutung besitzen, die
selbe Ausnahmeregelung hinsichtlich R2 und R-. bestellt
und ρ die Zahl 3 oder 5 bedeutet sowie Verfahren zu ihrer
Herstellung.
Stellen R2 und R, in einer Verbindung der Formel
I, II .oder III beide Alkanoylreste dar, so können diese gleich oder verschieden sein.
Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlen stoff
atomen sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexvl-, Heptyl-, Oetylrest und deren iso&ere
Formen.
Beispiele für Alkanoylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind der Porniyl-, Acetyl-, Procionyl-,
Butyryl-, Valeryl-, Hexanovl-, Hpptanoyl-, Octanoylrest
una deren isomere Formen.
Fharmakölogisch zulässige Kationen im Rahmen des
Restes R1 der Formeln I, II una III sind quaternäre
BAD ORIGINAL
OC 9 8:2 L /2.0 5 9
Aroniomumionen oder die kationischen Formen eines Me tails,
von Animoniak oder eines Amins.
Speziell bevorzugte hetallkationen sind diejenigen der Alkalimetalle xvie z.B. Lithium, Natrium und Kalium,
sowie üer Erdalkalimetalle wie z.B. Magnesium und Calcium,
obgleich auch die Kationen anaerer Metalle wie z.B. AlUiUinium, Zink und Eisen möglich sind.
Pharmakologisch zulässige Aminkationen R, in den
Po.»-mein I, II und III sind solctie, die von primären,
^ekundär^n oder tertiären Aminen abgeleitet sind. Bei-Rci«-le
für reeicnete Amine sind: Methylamin, Dimethyl ami.'.,
Trimetnyl Rii.in, Ätnylamin, .Dibutylamin, Tri isopropylamin,
ft-Aetnvlhexvlamin, Decylaaiin, Dodecylamin,
All viaxir:, 'Jrotylamin, Cyclopentyl'imin, i)i cyclohexyl-'ran,
üjpnzylairän, Dibenzyla^in, a-Phenyläthylamin ,
U-Pnenyj.ätr.yl'_-xaint Äthylendiamin, i/iäthylentriamin und
Irinliche aliLnati.The, cycloaliphatiacne und araliphatis-'-ii^
A--in^ ^it bis zu einschließlich 18 Kohlenstoff ator„er..
sowie ne-tf.-rocycliscne Amine wie z.B. Piperidin,
i'-orihollri, ry^roiiain, Piperazir. una niedrig-alkyJ subst;
tüifc-rtfj ^erivate davon wie z.xi. l-iviethylpiperidin,
4--Ätriyl2iorr.r.olin, l-Isopropvlpvrroliciin, 2-Methyl -
pyrroli lir., 1 ,/»-i)i:;!ethylpiperaziri, 2-i'iethylpiperidin
Λ.1 !erglei er er., sowie Amine, die in Wasser löslich
'nacr.^rue cxev üyiropnile Grünten aufweisen wie z.B. Mono-,
Di- uni Triätnanolamin, ithyldiäthanclainin, N-Butyläthanolamin,
2-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-l,3-propanaiol,
2-Amino-2-methyl-l-propanol, Trie-(hydroxy-
0 0 9 8 2 UI20 5 9
methyl)-aminomethan, N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert-Ämylphenyl)-diäthanolamin,
Galactamin, N-Methylglucamin,
N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin,
Procain und dergleichen.
Beispiele für geeignete und pharmakologisch zu lässige
quaternäre Ammoniumkationen R-, in Formel I, II oder III sind Tetramethylammonium, Tetraäthylammonium,·
Benzyl trimethylammoni um, Phenyl triäthyl ammonium und dergleichen.
Die neuen Verbindungen der Formeln I, II und III sind bestimmten bekannten Prostaglandinen etwas ahn lieh.
Letztere werden als Derivate der Prostansäure betrachtet, die folgende Formel aufweist:
GOOH
IV
Das bekannte Prostansäurederivat Prostaglandin-F2ß(PGF2ß)
besitzt folgende Struktur
HO
Die Verbindung der obigen Formel I, in welcher R-,',
0 0 9 8 2 U 2 0 S 9 BÄD ORIGINAL
und R Wasserstoff bedeuten und Z die Gruppierung
-CHpGHp- ist, besitzt die gleiche Formel wie gß
mit der Abweichung, daß die neue Verbindung der Formel I in der hydroxylgruppenhaltigen Seitenkette ein Kohlenstoffatom
weniger aufweist, wenn m = O ) tir-nor) und
ein Kohlenstoffatom mehr in dieser Seitenkette, wenn m = 2 ( OJ -homo). Die anderen Verbindungen der Formel I,
^ d.h. solche, in denen Z die Gruppierung eiS-CH=CH- bedeutet,
sind analog mit dem bekannten Prostansäurederivat PGF-r„ verknüpft. Die Verbindung der obigen For -
Jli
mel II, in der R, , R_ und R, Wasserstoff sind, besitzt
ein Kohlenstoffatom weniger als das bekannte P&F-jß
( 'jJ -nor). Die Verbindung der Formel III, in welcher
R-,, R_ und R-z Wasserstoff sind, besitzt ein Kohlenstoffatom
weniger als das bekannte Dihydro-PGF-, ß, wenn ρ =
( CsJ-nor) und ein Kohlenstoffatom mehr, wenn ρ = 5
( ur -homo).
Diese neuen or-nor- und Lj"-homo-PGFß Verbindungen
der Formeln I, II und III besitzen verschiedene ^ biologische Wirkungen der allgemeinen Art, wie sie von
™ den bekannten PGFß-Verbindungen hervorgerufen werden.
Aus diesem Grund eignen sich die neuen Verbindungen der Formeln I, II und III für pharmazeutische Zwecke.
Beispiele für biologische Wirkungen sind die Wirkung auf den Blutdruck, beispielsweise gemessen an mit Pento barbital-Natrium
anästhetisxerten, mit Pentolinium behandelten Ratten, die Kanülen in Aorta und rechter Herzkammer
haben; die Stimulierung der glatten Muskulatur, beispielsweise nachgewiesen durch Tests mit Streifen
aus Ileum von Meerschweinchen, Duodenum von Kaninchen
0048 24/20 69 0R,G1NAL
oüer Colon von Wühlmäusen; die Wirkung auf das Zentral
nervensystem; die Inhibierung der Magensekretion, nachgewiesen
bei Hunden, bei welchen die Sekretion durch Futter oder Histamin-lnfueion stimuliert worden war;
heraDnetzun^· der Adhäsion von Blutplättchen, nachgewiesen
an aer Adhäsion dieser Plättchen an &las und die inhibierung der blutplättcheii-A^gretration und Throm
tosebildung lurch verschiedene physikalische Einwirkungen,
z.B. Arterienverletzung, oder biochemische Einw.Ltv
un^n, z.b. kW, ATP, Serotonin, Throne in "und
fen aieser biologischen WirKun^en sind die
neuen Verüir.dum en aer i-T^el I, II und Hj brauchbar
z.ir' ;;ntt-i'puonung, Verhütung und Bekämpfung oder Sr-
?■ i i-"'hteruÄg zahlreicher Krankheiten und unerwünschter
ι fiv -1 öl o,'i pcrinr Zustänae bei Vögeln und S^!i.:etierer. ein-Γ!"
! ießlier. Aenaehen, z.t. bei wertvoller. n--.u«t i.«-ren,
i/aciit t i eit-n, Laboratoriums ti erei. wie bf-i.--..ielsv/eise i'i.;i^-
i-er., r-.tJtteii, Aaninch?n una Ar'fen.
wei ?ii elsweiae kennen die Verbin :ar^en cer
■ or:·.;-, i »4 I -.is III verwendet werfen anstell- von Cxytr*:ri
zur· -ie-n·»1! f::r.rung der n'or.eri Dei trägern ei. Täeren v:<=
i-;5h-r., ^-"hifr-r. und bchweinen sowie oei e=::· van. ^rer. Fri'iit-.Vi-.
r :t, .ler «uiie aes berecr.n-.it en jeturtrzeitcurik t.-,
iMi"· r->l trat pnaen "Ii er en, cei wei c.en aer Fötus intrauterii.
."tr■-'.?* '■ :*ren ist, vcn ^twa c :w Woche:, vor 19.x JrburtszeitpunKt
an berechnet. Zu aiecem Zw^ck wird die
Verbindung vorzugsweise intravenös in einer Dosif von
0,01 bis 50 Kg pro kg Körpergewicht pro i-.inute aurch
nsion zu^ei'ührt uis zu oaer nane zum -Jr.ae der 2.
009824/20S9 BAD ORieiNAi
1SI8290
Wehenstufe, d.h. der Auestoiung des Fötus. EcI· Verbindungen sind besonders dann brauchbar, wenn die Geburt
um 1 oder ueeHrere Wochen verspätet ist und die naiür -liehen Wehen noch nicht eingesetzt haben, oder 12 bis
60 stunden nach dem Riss der Membranen, nenn zu diese«
Zeitpunkt die natürlichen Wehen noch nicht begonnen haben.
Die neuen Verbindungen der Pomeln I, II und
III können auch bei Säugetieren einschließlich Hen -sehen gegen Blutstauungen in der Hase eingesetzt werden. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen in einer
Dosis von etwa 10 u g bis etwa 10 ag pro al eines
pharmakologisch geeigneten flüssigen Trägers oder in
Form eines Aeroβöl-Sprays verwendet, wobei beide Formen
zur topischen Anwendung gedacht sind.
III sind nicht nur selbst Stleulatoren der glatten
Muskulatur, sondern sie verstärken andere Bekannte
Stiiüulatoren wie beispielsweise Oxytocin, Vasopressin
und die verschiedenen Mutterkornalkaloide una deren Derivate äußerst stark. Aus diese« Grund können ale
neuen Verbindungen anstelle oder zusammen mit vemlger
als den üblichen Mengen dieser bekanntes Staamlatoren
der glatten Muskulatur eingesetzt werden, belepiels -weise zur Erleichterung der SyBptoae von paralytische·
Heus, zur Bekämpfung oder Verhinderung stonischer
Uterusblutungen nach Fehlgeburt oder Geburt, aar Erleichterung der Ausstoßung der Plazenta, ferner könne»
sie im Wochenbett verabreicht «erden. In diesen Julien
009824/2 059 BAD ORIGINAL
1955290
werden die Verbindungen I, II oder III vorzugsweise zunächst durch intravenöse Infusion in einer Dosis von etwa
0,01 bis etwa 50 fA, g pro kg Körpergewicht pro Minute
verabreicht, bis die gewünschte Wirkung erzielt ist. Spätere Dosen können intravenös, subkutan oder intramuskulär
injiziert werden oder durch Infusion zugeführt werden in einer Menge von 0,01 bis 2 mg pro kg
Körpergewicht pro Tag.
Die neuen Verbindungen der Formeln I, II und
III eignen sich ferner zur Steuerung des Empfängnis zyklus bei ovulierenden weiblichen Säugetieren wie
Affen, Ratten, Kaninchen, Hunden, Rindvieh und dergleichen, sowie bei Menschen. Für diesen Zweck werden die
Verbindungen systemisch in einer Dosis von etwa 0,01 mg bis etwa 20 mg pro kg Körpergewicht verabreicht, zweckmäßig
während einer Zeitspanne, die etwa mit dem Zeitpunkt der Ovulation beginnt und etwa zum Zeitpunkt der
Menses oder direkt davor endet, so daß ein empfängnisfreier Zyklus sichergestellt wird, trotz Ovulation und
Kontakt mit einem zeugungsfähigen männlichen Partner.
Die neuen Verbindungen der Formeln I, II und III sind ferner hypotensive Mittel, die den Blutdruck
bei Säugetieren einschließlich Menschen herabsetzen können. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen vor zugsweise
intravenös in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 M.g pro kg Körpergewicht pro Minute durch Infusion
verabreicht, oder in einer oder mehreren Dosen von etwa 25 bis 500 U-g pro kg Körpergewicht pro Tag
009821* /2059
zugeführt.
Die neuen Verbindungen I, II und III können ferner bei Menschen und Nutztieren wie x.B. Hunden und
Schweinen eingesetzt werden, um übermäßige Magensekretion
herabzusetzen und zu steuern, wodurch gastro-in testinale
&eschwürbildung herabgesetzt oder vermieden
wird und die Heilung von im Magen-Darm-Trakt bereits
vorhandenen Geschwüren beschleunigt wird. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen intravenös injiziert oder
infundiert, oder subkutan oder intramuskulär injiziert, wobei die Infusionsdosis zwischen etwa 0,1 bis etwa 50it g
pro kg Körpergewicht pro Minute liegt,oder die Gesamt dosis pro Tag durch Injektion oder Infusion im Bereich
von etwa 0,1 bis etwa 20 mg pro kg .Körpergewicht pro
Tag beträgt.
Die neuen Verbindungen der Formel I, II und III sind ferner wirksam zur Inhibierung der Blutplattchen-Aggregation
bzw« zur Herabsetzung der Adhäsionseigen schaft
dieser Plättchen und zur Beseitigung oder Verhinderung von Thrombosen bei Säugetieren einschließlich
Menschen. Beispielsweise können die Verbindungen eingesetzt werden zur Behandlung und Verhinderung von Myocard-Infarkten,
zur Behandlung und Verhinderung post operativer Thrombosen, zur Beschleunigurjg der Öffnung
von Pfropfen in Blutgefäßen nacn chirurgischen Ein griffen und zur Behandlung von Krankheiten wie Atherosclerose,
Arteriosclerose, Pfropfenbildung aufgrund von Lipämie und von anderen klinischen Zuständen, deren
Ursache mit unausgeglichenem Lipoidgehalt oder einer Hyperlipidämie verbunden ist. Zu diesen Zwecken werden
■:.lAÄ . »AD ORIGINAL
00982A/2059
die Verbindungen systemisch, z.B. intravenös, subkutan
oder intramuskulär oder in Form steriler Implantate für Dauerwirkung verabreicht. Zur schnellen Wirkung,
insbesondere in Notfällen, vird vorzugsweise intravenös
verabreicht. Dosen «wischen 0,005 und etwa 20 ag pro kg
Körpergewicht pro Tag werden bevorzugt.
Die neuen Verbindungen der foxmeln I, II und III
eignen sich insbesondere als Zusätze zu Blut, Blut -k one erven, Blutersa-fcz und anderen Flüssigkeiten, die
zur künstlichen, außerkörperlichen Zirkulation und Perfusion isolierter Körperteile verwendet werden, 'z.B.
von Gliedern und Organen, die entweder noch mit dem ursprünglichen Körper verbunden sind, davon abgetrennt
und zur Transplantation aufbewahrt oder in einen neuen Körper eingefügt sind. Während dieser Zirkulationen
und Perfusionen neigen aggregierte Plättchen dazu, die Blutgefäße und Teile des Kreislaufsystems zu verstopfen.
Diese Blockierung wird durch die Anwesenheit der erfindungs^eraäßen Verbindungen vermieden. Zu obigem Zweck werden die Verbindungen allmählich, oder in einer einzigen
oder mehreren Portionen dem zirkulierenden Blut, dem Blut des Spendertiers, dem perfundierten Körperteil
oder all diesen Stadien in einer Dosis von etwa 0,001 bis 10 mg pro 1 zirkulierender Flüssigkeit zugesetzt.
Besonders zweckmäflif ist es, diese Verbindungen bei
Laboratoriumstieren, z.B. Katzen, Hunden. Kaninchen, Affen und Ratten, für obige Zwecke einzusetzen, um mit
dieser Hilfe neue Methoden und Techniken sur Organ- und Gliedertransplantation zu entwickeln.
9 8 2 4/2059 *AD
und auch andere bekannte PGFß-Verbindungen erhöhen die
Durchblutung der Säugetierniere, wodurch das Volumen
und Elektrolytgehalt des Urins erhöht werden. Die Verbindungen eignen sich daher auch zur Verwendung bei
Nieren-iJisfunktion, insbesondere im Falle einer Blockierung
des Nieren-Gefäßsystems. Die Verbindungen können eingesetzt werden zur Erleichterung und Beseitigung von
Ödemen, die beispielsweise verursacht wurden durch massive
Verbrennungen vorzugsweise zunächst intravenös in einer Dosis von 10 bis 1000^g pro kg Körpergewicht injiziert
oder intravenös in einer Dosis von 0,1 bis 20 ttg
pro kg Körpergewicht pro Minute infundiert, bis der gewünschte Effekt eingetreten ist. Folgende Dosen können'
intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert oder infundiert werden, wobei die Dosis bei 0,053bis 2 mg
Körpergewicht pro Tag liegt.
Trotz der offensichtlichen Strukturähnlichkeit zwischen aen neuen Verbindungen der Formeln I, II und III
und den bekannten PGFo-Verbindungen, d.h. Dihydro-PGF,Q,
PGFlß, P^F213 und PGF,ß, sind die neuen Verbindungen
überraschend und unerwartet besser brauchbar für den einen oder anderen der obigen Zwecke als die bekannten
PGFg-Verbindungen. Die bekannten PGFß-Verbindungen
üben sämtlich, auch bei niedrigen Dosen, mehrere Wir kungen aus. Beispielsweise verursacht J?GF,ß eine Stimulierung
der glatten Muskulatur und einen Blutdruckabfall, während es gleichzeitig zur besseren Öffnung der
Nasenwege eingesetzt wird. Im Gegensatz dazu sind die neuen Verbindungen I, II und III bei der Hervorrufung
biologischer Wirkungen spezifischer. Jede dieser Ver-
009824/2059 MB
1356290
bindungen ist daher überraschend besser brauchbar für
die oben angegebenen pharmakologisehen Zwecke, da es
ein von den natürlichen PGFß-Verbindungen verschiedenes
und engeres Wirkungsspektrum besitzt und damit geringere und weniger unerwünschte Nebeneffekte hervor ruft.
Für obige Zwecke können die Verbindungen der Formeln I, II und III auf verschiedene Weise verab reicht
werden. Die topische Verabreichung wird bevorzugt, wenn eine derartige Verbindung gegen Hasenverengung
eingesetzt wird. In den anderen, oben er wähnten Fällen, wird die systemische Verabreichung,
z.B. intravenöse, subkutane, intramuskuläre, orale.,
rektale, vaginale, buccale, sublinguale Verabreichung oder die Verabreichung in Form steriler Implantate zur
Dauerwirkung bevorzugt.
Zur intravenösen Injektion oder Infusion werden sterile wässrige isotonische Lösungen bevorzugt.
In diesen Fällen arbeitet man vorzugsweise mit Verbindungen, in denen R, Wasserstoff oder ein pharmakologisch
zulässiges Kation*ist. Zur subkutanen oder intramuskulären
Injektion können sterile Lösungen oder Suspensionen der Säure, des Salzes oder eines Esters
in wässrigem oder nicht-wässrigem Medium verwendet werden.
Tabletten, Kapseln und flüssige Präparate wie Sirups, Elixiere und einfache Lösungen, die mit üblichen
pharmazeutischen Trägern hergestellt werden,,
werden zur oralen, buccalen oder sublingualen Verabreichung verwendet. Zur rektalen oder vaginalen Verab-
008824/2059 BAD OftfGJNAL
reichung werden Suppositorien oder Pulver in an sich bekannter V/eise zubereitet. Zur Herstellung von Geweöeimplantaten
wird eine sterile Tablette oder eine Silikonkautschuk-Kapsel, die die neue Verbindung enthält,
hergestellt.
Die neuen Verbindungen der Formel I werden hergestellt, indem man die Carbonylgruppe der entsprechenden
Verbindungen der Formel
H H
0 CHo "^(CH2).
0 CHo "^(CH2).
R9O ^"~G\ YI
H ^G-CH2-Z-( CH2 )m-CH3
3 H OR2
reduzi ert.
Ferner werden die neuen Verbindungen der Formel II hergestellt, indem man die Carboxylgruppe der
entsprechenden Verbindungen folgender Formelϊ
009824/2069
0 x\ ^(CH2 J6-COOR4
(T
.H · VII
I=C ^
H ^C-(CH2)3-CH5
H v ORo
r juziert una die Verbindungen der Formel III werden
ciu'"on Reduktion der Carbonyl gruppe in fol-enaen Verbi
muntren erhalten:
0 ,(Ch2)64
 CHp)3-C-(Cn9) -CH,
ri OR2
In aen obigen Formeln VI, VII und VIII besitzen
o, R-, -t ρ und Z die obige üeaeutung, vänrend R,
alsers to if oder einen itlkvlrest mit 1 bis 8 Kohlen-
stJffatomen darstellt.
Die Verbinduniren der Formeln VI, VII und VIII
sind bekannt oder können nach bekannten i'iethoden hergestellt
werden. Bezüglich aer Verbindungen VI, in
·- 16 -
denen IU und IL Wasserstoff, m die Zahl 0 oder 2 und
Z die Gruppierung -CH2CHp- darstellen, sowie der
Verbindungen VII, in denen IL, und R. Wasserstoff bedeuten,
sei auf Beerthuis et al., Rec.Trav. Chim. 87, 461 (1968) verwiesen.
Die Vei-bindungen der Formel VI, in denen Rp und
R. Wasserstoff bedeuten, m die Zahl O oder 2 und Z
4
die Gruppierung cis-CIfcCH- darstellen, werden herge stellt
aus 5,8,11,14,17-Nonaaecapentaensäure (m = O)
und 5,8,11,14,17-Heneicosapentaensäure (m = 2), wie von Struijk et al., Rec. Trav. Ghim. 85, 1233 (1966) für
die Herstellung von PGE^ aus 5,8,11,14,17-Eieosapentaensäure
beschrieben. Diese C,q~ und Con-Pentaensäuren
werden hergestellt durch Verseifung der entsprechenden Methyl ester, die erhalten werden wie von Van der
Steen et al., Rec. Trav. Chim. 82 , 1015 (1963) und Pabon et al. Rec. Trav. Chim. 84, 1319 (1965) be schrieben,
wobei man anstelle des Ausgangsmaterials von Pabon, d.h. l-Brom-2-pentin, das l-Brom-2~butin
(C-19) und l-Brom-2-hexin (C-21), verwendet. Die
letzteren Reagenzien werden aus den bekannten Aoetylenalkoholen
durch Umsetzung mit Phosphortribromid gebildet.
Die Verbindung der Fownel VIII, in welcher
Rp und R. Wasserstoff darstellen, wird hergestellt
durch Reduktion der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen
in Verbindungen der Formel VI, in welchen R« und R^ Wasserstoff darstellen, während Z die Gruppierung
-CH2CH2- oder CiS-CH=CH- ist. Auch die Reduktion
der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung der Verbindung
00982/. /2059
VII, in welcher R2 und R. Wasserstoff sind, führt
zur entsprechenden Verbindung VIII, in welcher Rp und R. Wasserstoff darstellen und ρ die Zahl 3 be deutet.
Ein weiteres Verfahren zur·Herstellung der Verbindung der Formel VIII, in welcher Rp und R^
Wasserstoff sind, während ρ die Zahl 5 bedeutet, ist die Reduktion der-Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
im (Ar-homo-PGKEL, einer bekannten Verbindung (vergleiche
Beerthuis et al., loc. cit.).
Die neuen Verbindungen I, II und III, in denen R1 ein Alkylrest ist, werden durch Carbonylreduktion
der entsprechenden Alkylester der Formeln VI, VII oder VIII gebildet. Diese Alkylester werden hergestellt
durch Verestern der entsprechenden Ketone VI, VII oder VIII, in welchen R. Wasserstoff bedeutet.
Die Alkylester der Formeln I, II oder III können ferner hergestellt werden durch Verestern der entsprechenden
Säuren I, II und III;
Die neuen Verbindungen der Formeln I, II und III, in welchen R, ein pharmakologisch zulässiges
Kation ist, werden vorzugsweise hergestellt durch Umwandlung der entsprechenden freien Säuren in das gewünschte
Salz.
Die neuen Verbindungen der Formeln, I, II und III, in denen beide Reste R2 Alkanoylreste darstellen,
werden durch Carbonylreduktion der entsprechenden Alkanoylderivate
der Zwischenprodukte VI, VII oder VIII, in welchen beide Reste R2 Alkanoylreste sind, gebildet.
009824/2059
Man erhält auf diese Weise Dialkanoylverbindungen I,
II oder III, in welchen R, Wasserstoff ist. Die Dialkanoylverbindungen
der Formel VIt VII und VIII werden hergestellt durch Acylierung der entsprechenden
Ketone VI, VII oder VIII, in welchen beide Reste Rp
Wasserstoff sind.
Soll in den neuen Verbindungen I, II oder III R~ ein Alkanoylrest sein, werden Verbindungen der
Formel I, II oder III, in denen R, Wasserstoff ist, acyliert. Sind beide Reste Rp in den Verbindungen I,
II oder III Alkanoylreste, so kann der Alkanoylrest R, von diesen gleich oder verschieden sein. Ist Rp
in den Verbindungen I, II oder III Wasserstoff, so werden bei dieser Acylierung sämtliche Hydroxylgruppen
in die gleiche Alkanoyloxygruppe überführt.
Soll in einer Verbindung der Formel I, II oder
III R1 ein Alkylrest sein, während R* und/oder Rp
Alkanoylreste darstellen sollen, so werden entweder der Alkylrest und die Alkanoylreste vor oder nach der
Carbonyl reduktion der Keton-Zwischenprodukte VI, VII oder VIII eingeführt.
Bin weiteres Verfahren zur. Herstellung der Verbindungen
der Formel III besteht in der Reduktion der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung en der ent sprechenden
Verbindungen I oder II oder in der Reduktion der Doppelbindung des Carbonyl-Reduktionsprodukts von
Gr^-homo-PQE^ oder dessen Alkyl- und/oder Alkanoylderivats..
009824/20S9
Die Carbonylreduktion unter Bildung der neuen Verbindungen I, II und III, in denen IU Wasserstoff
ist, erfolgt durch Umsetzung der entsprechenden Ketoverbindungen VI, VII oder VIII mit einem Carbonylgruppen
reduzierenden Mittel, das nicht mit der Estergruppe und den C-C-Doppelbindungen reagiert. Bei spiele
für solche Reduktionsmittel sind Natrium- oder
Kaliumborhydrid und Lithiumaluminium--(tri-tert--butoxy)-hydrid.
Die Reduktion der Carbonylgruppen erfolgt
nach Methoden, die bereits zur Reduktion ähnlicher Prostansäurederivate eingesetzt wurden , vergleiche
z.B. Bergström et al., Acta Chem. Seand. 16, 969
(1962) und Anggard et al.s J.Biol. Chest. 239» 4101
(1964). Als Lösungsmittel werden niedrige Alkenole, z.B. Methanol oder Äthanol, bevorzugt, obgleich auch
andere Lösungsmittel wie Dioxan und Diäthylenglycoldimethyläther verwendet werden können, insbesondere
zusammen mit einem niedrigen Alkanol.
Obgleich 0,25 Moläquiv&lente Borhydrid oder
Lithiumaiuminium-(tri-tsrt-butoxy)~hydrid zur Reduktion
von 1 Moläquivalent einer Verbindung der For mein VI, VII oder VIII ausreichen, bevorzugt man nie
Verwendung des Reduktionsmittels im Überschuß von vorzugsweise etwa 1 bis 15 Moläquivalenten pro fooläquivalent
Keton. Bevorzugt wird ferner eine,Lösung oder Suspension des Reduktionsmittels zum; Keton zugegeben,
obgleich auch umgekehrt verfahren werden kann.
SAO ORIGINAL
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195P290
Reaktionstemperat uren zwischen etwa 0 und etwa 50 C
führen im allgemeinen zu befriedigenden Ergebnissen. Bei etwa 25 G ist die Reaktion gewöhnlich in etwa
1/2 bis 2 Stunden beendet. Die resultierende Komplexverbindung wird dann in üblicher Weise durch Behandlung
mit wässriger Säure, zweckmäßig verdünnter Salzsäure, in das gewünschte Produkt überführt.
Die Produkte der Formeln I, II oder III werden in konventioneller Weise isoliert, beispielsweise durch
Abdampfen des Lösungsmittels und Extraktion des wässrigen
Rückstands mit einem mit Wasser nicht-mischbaren Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther. Beim Ab:-·
dampfen des letzteren erhält man dann das gewünschte Produkt.
Bei der Reduktion der Verbindungen VI, VII und VIII mit Borhydrid oder Lithiumaluminium-(tri tert.-butoxy)-hydrid
erhält man ein Gemisch aus ß-Hydroxyverbindung und der isomeren (epimeren) a-Hydroxyverbindung.
Die beiden Komponenten dieses Iso-™
merengemischs werden nach Methoden getrennt, die zur
Trennung analoger Paare von isomeren Prostansäure derivaten bekannt sind,*vergleiche z.B. Bergström et
al., loc. cit., Granströin et al., J.Biol. Chem. 240,
457 (1965) und "Green et al., J. Lipid Research 5, 117 (1964). Besonders bevorzugte Trennverfahren sind
die Verteilungschromatographie, sowohl mit normaler und umgekehrter Phase, Dünnschichtenchromatograp hie
und Gegenstromverteilung.
009 824/2059
-ZL-
Zur Reduktion der C-C-Doppelbindungen bei
den verschiedenen ungesättigten Zwischenprodukten zwecks Herstellung der Verbindungen der Formel III
wird katalytisch hydriert oder mit Diimid reduziert.
Zur katalytischen Hydrierung bevorzugt man
die Verwendung von Palladiumkatalysatoren, insbesondere auf Kohleträgern. Ferner bevorzugt man die Hydrierung
in Gegenwart eines inerten flüssigen Ver dünnungsmittels,
beispielsweise von Methanol, Äthanol,
Dioxan, Äthylacetat oder dergleichen, durchzuführen.
Die Drucke liegen zwischen etwa Normaldruck bis 3,5 atm, die Temperaturen zwischen etwa 10 und etwa
1000C. Die reduzierte Säure oder der Ester der Formel III wird aus dem Hydrierungsgemisch in konventioneller
Weise isoliert, beispielsweise durch Abfiltrieren oder Abzentrifugieren des Katalysators und
folgendes Abdampfen des Lösungsmittels. Das Hydrie rungsprodukt wird in iibllBher Weise gereinigt, zweckmäßig
nach Methoden, die sich bei der Reinigung der Prostaglandine bewährt haben, insbesondere durch Dünnschichtenchromatographie
(vergleiche z.B. Green et al., loc. cit.).
Zur Reduktion mit Diimid wird das von Tamelen et al., J.Am. Ghem. Soc, 83, 3726 (1961) beschrie- ·
bene Verfahren verwendet, vergleiche ferner Fieser et al., "Topics in Organic Chemistry-", Reinhold Publishing
Corp., New York, S. 432-434 (1963) und die dort gemachten Zitate. Die ungesättigte Säure oder der Ester
wird mit einem Salz der Azodiameisensäure gemischt,
00982A/2059
vorzugsweise mit einem Alkalimetallsalz wie dem J&. natrium-
oder Dikaliumsalz, in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, vorzugsweise eines niedrigen Alkanols
wie Methanol oder Äthanol und ferner Vorzugs weise in Abwesenheit wesentlicher Mengen Wassers. Pro
Moläquivalent Ausgangsmaterial wird mindestens 1 Mol äquivalent des Azodiameisensäuresalzes eingesetzt. Die
resultierende Suspension wird dann gerührt, Vorzugs weise unter Ausschluß von Sauerstoff, das Gemisch wird
angesäuert, zweckmäßig mit einer Carbonsäure wie Essigsäure. Wird mit einer Säure als Ausgangsmaterial gearbeitet,
so kann diese zum Ansäuern einer äquivalenten Menge des Azodiameisensalzes dienen. Reaktionstemperaturen
zwischen etwa 10 und etwa 40 C sind gewöhnlich befriedigend. Beim Arbeiten in diesem Temperaturbereich
ist die Umsetzung gewöhnlich innerhalb weniger als 24 Stunden beendet. Das Produkt wird dann in konventioneller
Weise isoliert, beispielsweise durch Abdampfen des Verdünnungsmittels, worauf Abtrennung der anorganischen
Nebenprodukte durch Lösungsmittelextraktion erfolgt. Eine Reinigung kann gewünschtenfalls, wie oben
beschrieben, vorgenommen werden.
Die Veresterung der Säuren der Formeln I, II oder III oder anderer saurer Reaktionsteilnehmer erfolgt
durch Umsetzung der Säure mit dem entsprechenden Diazokohlenwasserstoff. Auf diese Weise erhält man bei
Verwendung von Diazomethan die Methyl ester. Analog werden
beispielsweise mit Diazoäthan, Diazobutan und 1-Diazo-2-äthylhexan
die Äthyl-, Butyl- und 2-Äthylhexylester hergestellt.
009824/2059.
Die Veresterung mit Diazokohl enwasserstoff en erfolgt durch Mischen einer Lösung des Diazokohlen Wasserstoffe
in einem geeigneten inerten Lösungs mittel, vorzugsweise ßLäthyläther, mit der Säure, die
zweckmäßig im gleichen oder einem anderens inerten Verdünnungsmittel
vorliegt. Nach beendeter Veresterung wird das Lösungsmittel abgedampft und der Ester gegebenenfalls
in konventioneller Weise, vorzugsweise durch Chromatographieren , gereinigt. Vorzugsweise dauert der
Kontakt der Säure,mit den* Diarzokohlenwasserstoi'f nicht
langer als zur Veresterung nötig, vorzugsweise etwa 1 bis 10 Minuten, um unerwünschte Reaktionen zu vermeiden.
Die Diazokohlenwasserstoffe sind bekannt und können
nach bekannten Methoden hergestellt werden siehe z.B.
Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., Bd..8, b, 389-394 (1954).
Eine weitere Methode zur Veresterung besteht in der Umwandlung der freien Säure in das entsprechende
Silbersalz, gefolgt von der Umsetzung dieses Salzes mit einem Alkyljodid. Beispiele für geeignete Jodide sind
Methyl jodid, Äthyljodid,.Butyljodid, Isobutyljodid,
tert.-Butyl,iodid und dergleichen. Die Silbersalze werden
in konventioneller Meise Hergestellt, beispielsweise
durch Lösen cter Säure in kaltem verdünntem wässrigem Ammoniak, Abdampfen von überschüssigem Ammoniak öei
vermindertem Druck und Zugabe aer stöchiometrisehen
Menge Silbernitrat.
Die Carboxyacylierung der Hydroxylgruppen in den
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Ketoverbindungen (Ausgangsmaterialien) oder in den
hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen der Formeln I, II oder III erfolgt durch Umsetzung der Hydroxylverbindung
mit einem Carboxyacylierungsmittel, vorzugsweise dem
Anhydrid einer Alkanearbonsäure mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise erhält man bei Verwendung von
Acetanhydrid das entsprechende Diacetat» Ebenso werden mit Propionsäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid und
Hexansäureanhydrid die entsprechenden Acylate gebildet.
Die Carboxyacylierung erfolgt zweckmäßig, indem
man die Hydroxyverbindung und das Säureanhydrid mischt, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin
oder Triäthylamin. Es sollte mit einem wesent- ' liehen Überschuß an Anhydrid gearbeitet werden, vorzugsweise
mit etwa 10 bis etwa 10 000 Mol Anhydrid pro Mol Hydroxyverbindung. Überschüssiges Anhydrid dient als
Verdünnungsmittel und Lösungsmittel. Auch ein inertes organisches Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan, kann
zugesetzt werden. Vorzugsweise verwendet man genügende Mengen des tertiären Amins, um die bei der Umsetzung gebildete
Carbonsäure sowie in der Hydroxylverbindung gegebenenfalls vorliegende freie Carbonsäuregruppen zu
neutralisieren.
Die Carboxyacyli erung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 100 C. Die Reaktionszeit
hängt ab von Paktoren wie der Reaktionstemperatur, üer Natur des Anhydrids sowie des tertiären Amins.
Bei Verwendung von Acetanhydrid und Pyridin bei 25° C
00982/-/2069
wird mit Reaktionszeiten von 12-24 Stunden gearbei tet.
Das Produkt der Carboxyacylierung wird in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert.
Beispielsweise kann man überschüssiges Anhydrid mit Wasser zersetzen und das resultierende Gemisch an säuern
und dann mit einem Lösungsmittel wie Diäthyl äther extrahieren. Das Carboxyacylat wird aus dem Di—
äthylätherextrakt durch Abdampfen des Äthers gewonnen.
Es kann weiter gereinigt werden, zweckmäßig durch Chromatograph! er en.
Säuren der Fonneln I, II oder III (R1 = Wasserstoff)
werden in pharmakologisch zulässige Salze überführt durch Neutralisieren mit entsprechenden Mengen
einer anorganischen oder organischen Base, wofür Beispiele aus der obigen Liste von Kationen und Aminen
entnommen werden können« Die Umwandlung erfolgt nach verschiedenen bekannten Verfahren, die zur Bildung anorganischer
Salze (d. Metall- oder Ammoniumsalze), von Säureadditionssalzen mit Aminen oder quaternären Ammoniumsalzen
führen. Die Wahl des Verfahrens hängt zum Teil von den Löslichkeitseigenschaften des herzustellenden
Salzes ab. Im Fall anorganischer Salze empfiehlt es sich im allgemeinen, die Säure I, II oder III in .
Wasser, das eine stöchiometrisehe Menge eines Hydroxyds,
Carbonate oder Bicarbonats entsprechend dem gewünschten Salz enthält, zu lösen. Beispielsweise erhält man bei
Verwendung von Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat eine Lösung des Natriumsalzes des
entsprechenden Prostansäurederivats. Beim Abdampfen des
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Wassers oder Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lö sungsmittels
mäßiger Polarität, beispielsweise eines niedrigen Alkanols oder niedrigen Älkanons, erhält man
das feste anorganische Salz.
Zur Herstellung von Aminsalzen wird die Säure I,
II oder III in einem geeigneten Lösungsmittel mäßiger oder geringer Polarität gelöst* Beispiele für die ersteren
Lösungsmittel sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat, für die letztgenannten Biäthyläther und Benzol. DLeser
Lösung wird dann mindestens eine stöchiometrische Menge des entsprechenden Amins zugesetzt. Fällt das resul tierende
Salz nicht aus, so wird es gewöhnlich in fester Form erhalten durch Zugabe eines mischbaren Verdünnungsmittels
geringer Polarität, oder durch Einengen. Ist das Amin relativ leicht flüchtig , so kann ein Überschuß
leicht durch Eindampfen entfernt werden. Bei weniger flüchtigen Aminen bevorzugt man die Verwendung stöchiometrisehei*
Mengen.
Quaternäre Ammoniumsalze werden hergestellt, indem man die Säure der Formel I, II oder III mit der stöchiometrisehen
Menge des entsprechenden quatemären Ammoniumhydroxyds in wäseriger Lösung mischt und anschließend
Wasser abdampft.
Beispiel I: tCr-nor-PSP2ß(Formel I: %» R2
H, m - Q, Z = -CH2CH2-).
Eine Suspension von 900 ag Natriumborhydrid in
100 ml Methanol von etwa 5-10°C wird langsam unter Rühren
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im Verlauf von 2 Minuten zu einer Lösung von 300 mg 0T-nor-£(sEo in 30 ml Methanol von etwa O-5°C züge geben.
Dann wird noch 20 Minuten lang bei 0-5 C ge rührt. Sodann läßt man aas Reaktionsgemisch sich auf
25 G erwärmen und bei dieser Temperatur wird 1 Stunde lang gerührt. Das resultierende Gemisch wird durch Eindampfen
auf 2/3 seines ursprünglichen Volumens eingeengt, alt 25 ml Wasser verdünnt und weiter eingeengt,
um das Methanol zu entfernen. Die resultierende wäss fige
Lösung wird.mit verdünnter Salzsäure angesäuert und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte
werden vereinigt, mit Wasser gewaschens getrocknet und eingedampft, wobei man ein Gemisch aus den ß- una a-Epiiaeren
von ur"-nor-PGP„ erhält.
Das Gemisch der epimeren Säuren wird einer Verteilungschromatographie mit umgekehrter Phase an si lanieierter
Diatomeenerde (Gas Chrom CLZ, Teilchengröße 0,15 - 0,12 min, Hersteller Applied Science Labs., State
College, Pa.) unterworfen, wobei man als mobile Phase Methanol-Wasser (516 ml, 684 ml) und als stationäre
Phase Isooctanol-Chloroform (60 ml, 60 ml) verwendet.
Die Säulenfüllung (500 g) wird mit 45 ml der stationären Phase vermischt und daui in Form einer Aufsohlämmung mit
der mobilen Phase in die Säule gefüllt. Das Gemisch aus epimeren Säuren wird in 15 ml der stationären Phase gelöst
und mit weiteren 12 g des Füllmaterials vermischt. Die resultierende Aufschlämmung wird auf axe Säule gegossen,
dann wird mit der mobilen Phase eluiert, wobei Fraktionen von jeweils 50 ml aufgefangen werden. Die das
ß-Epimer enthaltenden EluatIrakti onen, die durch Tests
00982 4/205
a- 28 -
auf die Wirkung auf die glatte Muskulatur erkannt werden, werden vereinigt und eingedampft, wobei man
das CJ- -nor-PGFpg erhält.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Cj" -nor-PGE-, , CcT-nor-dihydro-PGE1,
G-f-nor-PÖE-z, OT-homo-PGEj, Cy -homo-PGll, ,
Ccr-homo-dihydro-PGE1, C^-homo-PGE,, den Methyl estern
dieser Verbindungen oder dem Methylester von (j3" -nor-PGEp, den Diacetaten obiger Verbindungen und
dem Diacetat von Ur-nor-PGEp» sowie den Methylesterdiacetaten
obiger Verbindungen und dem Methylesterdiacetat von CO'-nor-PGE,, anstelle von C^-nor-PGE«»
erhält man die Verbindungen Ca5- ~nor-PGFlß , CJ"-norm.hydro-PGPlß,
UT -nor-PGF^, Csr--homo-PGyiß,
homo-PGF2ß, L<T -homo-Dihydro-PGF^g, CJ~-homo-PGF,ß,
deren Methylester, Diacetate und Methylester-Macetate
sowie die entsprechenden Derivate des UT-nor-PGF
pQ
Beispiel 2i UT -nor-PGFpg-Methylester (Formel Ii
Methyl, R2 und R5 = H, m = 0, Z
-GH2CH2-).
10 mg U^-nor-PGFgg werden in einem Gemisch aus
Methanol und Diäthyläther ( 1:1) gelöst. Dann'wird
eine Lösung von 1 g Diazomethan in Diäthyläther augegeben und das Gemisch wird bei etwa 25 C 5 Minuten lang
stehen gelassen. Sodann wird das Gemisch zur Trockene eingedampft und man erhält den Methyl ester von
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Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Ersatz des Diazomethane durch Diazoäthan,
Diazobutan oder l-Diazo-2-Äthylhexan, so erhält man den
Äthyl-, Butyl- oder 2-1thylhexylester.
Ferner werden nach der Arbeitsweise von Beispiel W-nor-PGF , CT -nör-Dihydro-PGI1, Q, ^T -nor-PGF,,,,
XJ3 X15 J/w
-homo-PGi1 , deren Diacetate und Triacetate und die
Acetate von GT^nor-PGf2ß, (^r -nor-PGEg, Car -
-nor-Dihydro-PGi^, i^-nor-PGE,, Lr -homo-PG^ , Qr
homo-PG-Ep, Co- -homo-Dihydro-PGKE^, OvT'-homo-PG-E·, snd
deren Diacetate in die entsprechenden Methyl-, Äthyl-, Butyl- und 2-Äthylhexylester überführt.
Beispiel 3: Ccr -nor-PGF2ß-Triacetat (Formel I: R
H, R2 und R, = Acetyl, m = 0, Z=
10 ml CX -nor-PGFpß werden mit 3 ml Acetanhydrid
und 3 ml Pyridin vermischt, dann wird das Gemisch bei
25°C 18 Stunden lang stehen gelassen. Danach wird mit Eis abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit verdünnter
Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Das Gemisch wird sodann dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden
vereinigt, nacheinander mit verdünnter Salzsäure, verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung und schließlich
mit Wasser gewaschen/ Dann wird der Diäthyläther abgedampft und man erhält das i^nor-PGF2ß-Triacetat.
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- 39 -
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 werden ferner bei Ersatz des Acetanhydrids dureh Propionsäureanhydrid,
Isobuttersäureanhydrid oder Hexansäur eaxihydrid die entsprechenden Tricarboxyacylderivate des cy -nor P(JF2ß
gebildet.
Ferner werden nach der Arbeitsweise von Bei spiel 3 1^" -nor-PG-F-^, 6LT"-nor-Dihydro-PG?lß, kr~ -nor-PGF513,
CT -homo-PöS^g , c^ -homo-PGF2ß, (o--homo-Dihydro-PGFlß,
CtT"-homo-PG?5ß, die Methylester dieser
Verbindungen sowie der Methylester von OX-TiOF-FGF0n
in die entsprechenden Triacetate, Tripropionate, Tri isobutyrate
und Trihexonoate überführt.
Weiterhin werden nach dem Verfahren von Beispiel 3 CJ^-nor-Dihydro-PG^, O^-nor-PÖE^, 6J"-nor-PGE2,
C^-homo-PGE2, &y-homo-P&E, und deren Methyl ester in die
entsprechenden Triacetate, Tripropionate, Triisobutyrate
und Trihexanoate überführt.
Weiterhin werden nach dem Verfahren von Beispiel 3 die Diacetate von 6vT-no3>-PGFlß, kr"-nor-Bihydro-PGFlß,
i^nor-PGF2ßJ an.nor-PGF,ß, GT'
hydro-PGFlß, ccr--homo-PGFlß, C^-homo-PGF^ und
homo-PGF^Q in die entsprechenden Triacetate, Propionat-Diacetate,
Butyrat-Diacetate und Hexanoat-Diaoetate
überführt.
Beispiel bi CO" -nor-PGFgfl-Natriumsala (?onBel Is R-, *
Ha+, R2 und R5 = H, m. » 0, Z= -CH2GHg-).
009824/205
10 mg ϋό- -nor-PGrP^g werden in 10 ml eines
Wasser-Äthanolgemischs (1:1) gelöst. Die Lösung wird
auf etwa 10 C abgekühlt und dann mit einer äquivalenten Menge einer 0,1 n-Natriumhydroxydlösung neutralisiert.
Beim Eindampfen zur Trockene erhält man das Natriumsalz von GJ* -nor-PGF_a ,
Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 4, jedooh
unter Verwendung von Kaliumhydroxid, Calcium hydroxid, Tetramethylammoniumhydroxid oder Benzyltri methylammoniumhydroxid
anstelle des Natriumhydroxids so erhält man die entsprechenden Salze.
Ferner werden nach aer Arbeitsweise von Bei spiel
4 die anderen PGFß-Analoga und oben erwähnten Diacyl-
und JJriacylverbindungen in die Natrium-, Kalium-, Calcium-, TetramethylaannoniuiB- und Benzyltrimethyl ammoniumsalee
Überführt.
Beispiel 5: LJT-nor-Dihyilro-PGF-j^ (Formel III: R1,
R2 und R5 r'H, ρ = 3).
Eine Lösung von 100 mg CO"-nor-PGFlß in 8 ml
Äthylacetat wird mit Wasserstoff bei etwa 1 Atmosphäre und 25°C in Gegenwart eines 5 #-igen Palladiumkatalysators
auf Kohle (15 mg) geschüttelt. Ein Äquivalent Wasserstoff wird innerhalb etwa 100 Minuten aufgenommen. Die
Hydrierung wira abgebrochen und der Katalysator wird abfiltriert. Beim Eindampfen des Filtrats erhält man
einen gummiartigen Rückstand, der an Silicagel mit
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Äthylaeetat und Hexan (3:1) chromatographiert wird, wobei man das CT -nor-Dihydro-PGF-j^ erhält.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 5 werden ferner 6^"-nor-P&F2ß und OT'-nor-PGF.™ zum Cf -nor- DL hydro-PGFls
hydriert, wobei man 2 bzw. 3 Äquivalente Wasserstoff verbraucht.
Ferner werden nach der Arbeitsweise von Bei spiel 5 GS""-homo-P&Flß, Od" -homo-PGF^ und Or'-homo-PGF,Q
zum ür"-homo-Dihydro-PGFlß hydriert, wobei man
1, 2 oder 3 Äquivalente Wasserstoff verbraucht.
Ferner werden nach dem Verfahren von Beispiel 5 · unter Verwendung der entsprechenden Wasserstoffmenge
ld- -Mr-PGE1, or-nor-PGE2 und kT-nor-PGE., in cynor-Dihydro-PGE-j^
und CtT-homo-PGi^, Ccr-homo-PGE,-, und
-homo-PGE-z in GT^homo-Dihydro-PGE^ überführt.
Weiterhin erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 5 bei Verwendung der entsprechenden Wasseretoffmenge
aus den oben genannten ungesättigten Alkylestern
und Bi- und Trialkanoaten die entsprechenden ßLhydro-
- und Iti.hydro-PGFlß-Verbindungen.
Beispiel 6; G?r-nor-Iühydro-PGFlß (Formel III:
R2 und R, = H, ρ = 3)·
50 mg co^nor-PGFlß werden in 10 ml absoluten
Äthanols gelöst. Die Luft wird aus dem Reaktionsgefäß
4/2059 BAD ORIGINAL
mit Hilfe eines trockenen Stickstoffstroms entfernt und späterer Luftzutritt wird vermieden, indem man
einen geringen Stickstoff überdruck aufrechterhält.
Dann "wird eine Lösung Von 50 mg Dinatrium-azodiforraiat
in 5 ml absoluten Äthanols zugesetzt und das resultierende Gemisch wird bei etwa 25°C gerührt und mit wenigen
Tropfen Eisessig angesäuert. Sodann wird noch 8 Stunden lang bei 25 G gerührt, dann wird zur Trockene ein gedampft.
Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Diäthyläther und Wasser gelöst, die Ätherschicht wird
abgetrennt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrock net und bei vermindertem Druck eingedampft, wobei man
CvT-nor-Dihydro-PGl' erhält, das im wesentlichen die
gleichen Eigenschaften aufweist .wie das nach Beispiel hergestellte Produkt.
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 werden sämtliche ungesättigten PGrFß- und PGE-Analoga, die nach
dem Verfahren von Beispiel 5 reduziert wurden, eben falls reduziert unter Bildung der entsprechenden Di hydro-PGPlß-
und Dihydro-PGE^Verbindungen. Bei diesen
Umsetzungen verwendet man jeweils die der Anzahl der C-C-Doppelbindungen
entsprechende Menge, an Dinatrium-Azodiformiat.
BAD ORfGfNAl,
009824/2059
Claims (17)
- Pat entansp rii ehe;/ 3L/ Prostaglandinartige Verbindungen der allgemeinen FormelC=CR,0in der R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein phannakologisch annehmbares Kation und R~ und R~ ein Wasserstoffätom oder einen Alkanoyli'est mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei, falls R, ein Alkanoylrest ist, auch R2 einen Alkanoylrest bedeutet, m Null oder 2 und Z -CH2CH2 - oder cis-CH=CH- bedeuten.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Rj.» &p und R-, der Formel Wasserstoff bedeuten.
- 3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei Z derFormel -CH2CH2 - bedeutet.009824/2059 BAD ORIG.NAL
- 4. Verbindung nach Anspruch 3» wobei m der Formel Null bedeutet.
- 5. Verbindung nach Anspruch 3» wobei m der Formel 2 bedeutet.
- 6. Verbindung nach Anspruch 2t wobei Z der Formel CiS-CH=CH- bedeutet.
- 7* Verbindung nach Anspruch 6, wobei m der Formel Null bedeutet.
- 8. Verbindung nach Anspruch 6, wobei m der Formel 2 bedeutet.
- 9. Prostaglandinartige Verbindungen der allgemeinen Fo nn elR3\ sR2O ' ^ C=C ^H "^ C-(GH0)in der R^ ein WasserstoffatoiE, einen Alkyl rest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein pharsnakologisch annehm -009824/20S* .*bares Kation und R„ und R~ ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen be deuten, wobei, falls R, ein Alkanoylrest ist, auch einen Alkanoylrest bedeutet.
- 10. Verbindung nach Anspruch 9» vobei R-, , und R- der Formel Wasserstoffatome bedeuten.
- 11. Prostaglaninartige Verbindungen der allge meinen FormelR-O (CH2) ^COOR1H2O'' (CH2)^C-(CH2)p-CH3in der R, ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologisch annehmbares Kation und R2 und R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei, falls R, ein Alkanoylrest ist, auch R2 einen Alkanoylrest bedeutet und ρ 3 oder 5 darstellt.
- 12. Verbindung nach Anspruch 11, wobei R, , Rp und R, der Formel Wasserstoff bedeuten.
- 13. Verbindung nach Anspruch 12, wobei ρ der Formel 3 bedeutet.00982 4/2059- 31 -
- 14. Verbindung nach Anspruch 12, wobei ρ der Formel 5 bedeutet.
- 15· Verfahren zur Herstellung, prostaglandin artiger Verbindungen der allgemeinen Foimel(CH2)2-C-(CH2)p-CH3 H 0R2in der R2 und R_ ein Wasserstoffatom oder einen Al kanoylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei, falls R, ein Alkanoyirest ist, auch Rp einen Alkanoylrest darstellt, R. ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und ρ 3 oder 5 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung einer Verbindung der allgemeinen !FormelCH2-Y- (CH2) 3-COOR4BAD ORIGINAL0 098 2U/2059in der Rp, R, und R. die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, m Null oder 2, X trans-CH=CH- und Y und Z -CH2CH2-, oder X trans-CH=CH-, Y cis-CH=CH- und Z -CH2CH2- oder CiS-CH=CH- bedeuten, reduziert. '
- 16. Verfahren zur Herstellung prostaglandinartiger Verbindungen der allgemeinen FormelC-CH2-Z-(CH2Jn-/ \H OR2in der R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, R. ein Wasserstoffoder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, m Null oder 2 und Z -CH2CH2- oder cis-CH=CH- bedeu ten, dadurch gekennzeichnet, daß man die Carbonyl gruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel:00982 4/2059C=C O ^CH0 (CH9),COOR.^H • "^· λ» ηR„O"H C-CH0-Z-(CH0) -CH, H OR2in der R«* R^1 m und Z die vorstehend genannte Be deutung besitzen, reduziert.
- 17. Verfahren zur Herstellung prostaglandin artiger Verbindungen aer allgemeinen FormelHO „ (CH2)6-C00R44 H OR,in der R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkanoylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R4 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daii man die Carboxylgruppe einer00982/. '2059 ßADVerbindung der allgemeinen Formel,Hη" C-(Ch0),-ch,A \ C-J JS \in der K? una R. die vorstehend genannte Bedeutung besitzen, reduziert.Für The Upjohn CompanyRechteanwalt0 9 8 2 4/2059
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