DE2334522A1 - Gesaettigte prostaglandinderivate - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description
PATENTANWÄLTE
BANKKONTO:
BANKHAUS H. AUFHÄUSER
8 MÜNCHEN 2.
97/Pi
Case PGJP-29
ONO PHARMACEUTICAL COMPANY, LTD., Osaka/Japan
Gesättigte Prostaglandinderivate
Die Erfindung betrifft gesättigte Prostaglandinderivate, Verfahren
zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen.
Erfindungsgemäß werden neue gesättigte Derivate der allgemeinen Formel
COOR,
(D
bereitgestellt, worin A 0 oder H ^^,,--0H bedeutet, IL Wasserstoff,
eine Hydroxylgruppe oder eine !Eetrahydropyranyloxygruppe bedeutet, R2 Wasserstoff oder eine !Eetrahydropyranylgruppe be-,
deutet, eines von R^, R. und Rj- eine Methylgruppe darstellt und
die anderen Wasserstoff und Rg eine geradkettige oder verzweigte
309885/1407
Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen
ohne Substituentengruppe oder mit einer Sauerstoff, Stickstoff oder Halogen enthaltenden Substituentengruppe, oder
eine Phenyl- oder Naph&ylgruppe ohne Substituentengruppe oder
mit einer Sauerstoff, Stickstoff oder Halogen enthaltenden Subßtituentengruppe bedeutet. Die Erfindung umfaßt Verbindungen mit
einer natürlichen Konfiguration, deren Enantiomere und deren racemische Verbindungen. Diese Verbidnungen sind wertvoll bei
der Behandlung von Hypertension, Thrombose, Asthma und Geschwüren, bei der Induktion der Geburt und Frühgeburt bei schwangeren
weiblichen Säugetieren und bei der Verhinderung von Arteriosklerose.
Die Erfindung betrifft gesättigte Prostaglandinderivate, Verfahren
zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen.
Erfindungsgemäß werden neue gesättigte Derivate der allgemeinen Formel
COOK.
(D
bereitgestellt, worin A 0 oder H^^ ^0H bedeutet, R1 Wasserstoff,
eine Hydroxylgruppe oder eine Tetrahydropyranyloxygruppe
bedeutet, R2 Wasserstoff oder eine Tetrahydropyranylgruppe bedeutet,
eines von R,, R. und R^ eine Methylgruppe darstellt und
die anderen Wasserstoff und R,- eine geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ohne Substituentengruppe oder mit einer Sauerstoff,
Stickstoff oder Halogen enthaltenden Substituentengruppe, oder eine Phenyl- oder Naphthylgruppe ohne Substituentengruppe oder
mit einer Sauerstoff, Stickstoff oder Halogen enthaltenden Substituentengruppe bedeutet. Die Erfindung umfaßt Verbindungen mit
einer natürlichen Konfiguration, deren Enantiomere und deren racemische Verbindungen. Diese Verbindungen sind wertvoll bei
der Behandlung von Hypertension, Thrombose, Asthma und Geschwüren, bei der Induktion der Geburt und Frühgeburt bei schwangeren
weiblichen Säugetieren und bei der Verhinderung von Arteriosklerose.
Die Verbindungen der Formel I werden durch katalytische Reduk-.
tion von Verbidnungen der allgemeinen Formel
CCOR
6 (H)
hergestellt, worin X Äthylen (d.h. -OHp-CH2-) oder cis-Vinylen
(d.h. -CH=CH-) bedeutet, Y cis-Vinylen oder -CH2-CH- be-
R1
deutet und A, R1, R2, R5, R4, R5 und Rg die vorstehende Bedeutung
haben.
Insbesondere betrifft die Erfindung neue gesättigte Prostaglandinderivate
mit einer Methylgruppe am C-15, C-16 und C-17 Atom.
Diese Verbindungen werden durch katalytische Reduktion aller Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen von Prostaglandinderivaten
mit einer Methylgruppe am C-15, C-16 und C-17 Kohlenstoffatom
hergestellt. Unter den bevorzugten Derivaten befinden
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- 4 - JU 9S44
sich die 16(R)-Methyl 16(S)-Methyl PGs (Prostaglandine) und die racemischen Verbindungen daraus.
Die Prostaglandine (PGs) sind als . fettlösliche Substanzen bekannt, welche, in verschiedenen tierischen Geweben existieren
und die im lebenden Körper abgeschieden werden. Sie besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wie Stimulierung der
anti?
glatten Muskulatur, hypotensive Aktivität, «Tipolytische Aktivität
und inhibierende Aktivität gegenüber der Blutplättchen-Aggregation und sie sind demzufolge brauchbar bei der Behandlung
von Hypertension, Thrombose, Asthma und Geschwüren, bei der Induktion der Geburt und Frühgeburt von schwangeren weiblichen
Säugetieren und bei der Verhinderung von Arteriosklerose.
Die natürliche Form von Prostaglandinen (natürliche PGs) werden durch Prostaglandin-15-hydroxydehydrogenase, welche in der Lunge
anwesend ist,.inaktiviert, wenn die Hydroxygruppe am C-15 Kohlenstoffatom
in die Oxogruppe umgewandelt wird. Deswegen sind die pharmakolögisehen Eigenschaften von natürlichen PGs vergänglich
und nicht lang anhaltend. ,
Andererseits haben Dihydroprostaglandine (Dihydro-PGs) ■, welche
durch katalytische 'Reduktion aller Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen
von natürlichen Prostaglandinen hergestellt werden, equipotente pharmakologische Aktivitäten, mit denjenigen von
natürlichen PGs. Y/eiterhin werden sie weniger durch Prostaglandin-1
5-hydroxydehydrogenase beeinflußt, z. B. weist Dihydro-PGE1
eine etwa 1,5 mal stärkere hypotensive Aktivität als PGE. auf und ist hinsichtlich der inhibitorischen Aktivität gegenüber
der Blutplättchen-Aggregation fast equipotent. Die Oxydationszeit von Dihydro-PGE1 in Gegenwart von Prostaglandin-15-hydroxydehydrogenase
beträgt das 2-fache oder mehr als diejenige von
Um viel länger wirksame PG-Derivate zu erhalten, war es beabsichtigt,
die natürlichen PGs mit einer Mothylgrtippe am C-1 5, 0-16
303
oder C-17 Kohlenstoffatom zu synthetisieren. In pharmakologischen
Prüfungen wurde festgestellt, daß diese Verbindungen langer anhaltende
und außerordentlich stärkere pharmakologische Aktivitäten
aufweisen. Diese Verbindungen zeigten insbesondere eine starke und anhaltende hypotensive Aktivität sowie eine starke
inhibierende Aktivität gegenüber der Blutplättchen-Aggregation.
9a,11a,15a-Trihydroxy-15-methyl-prostancarbonsäure und 9 -Oxo-"
11 α,15a-dihydroxy-15-methyl-prostancarbonsäure (der- Ausdruck
Prostancarbonsäure entspricht hier und im folgenden dem englischen Ausdruck prostanoic acid) wurden bereits durch G. L. Bundy
synthetisiert (vgl. japanische Patentschrift 46-6119). Gemäß dem Verfahren von Bundy wurden diese Verbindungen wie aus den in
Tabelle A beschriebenen Herstellungverfahren hervorgeht, unter Varwendung von natürlichem PG als Ausgangsmaterial synthetisiert.
COH
15 - hydroxy - "*
dehydrogenase (Schweinslunge)
OH
CCCH
(CH3J3SiO ,
Tr i Eoth?/!.8; i Tp zan -Trimethylsilyl-
chlorid
(CH3J3SiO
Me t hy 1-r. π en e η tv m ~
bronid
bronid
(ClI3J3SiO '
COOK
Jor.es- Reagens
COOII
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Im Gegensatz hierzu wurde gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung ein ungesättigtes PG, in welchem eine Methylgruppe
vorher am C-15, C-16 oder C-17 Kohlenstoffatom geknüpft, wurde,
als Ausgangsmaterial verwendet und die katalytische Reduktion erfolgte im Herstellungsverfahren. Ein Vorteil des bei der vorliegenden
Erfindung verwendeten Verfahrens ist, daß das Verfahren zur Synthese des Ausgangsmaterials sehr leicht ist (DT-PS
(DT-Patentanm.P2221301.0)),so daß das Herstellungsverfahren
vereinfacht werden kann und demzufolge die neue Verbindung wirtschaftlich hergestellt werden kann.
Die katalytische Reduktion gemäß der vorliegenden Erfindung wird durch folgende Reaktionsfolge durchgeführt. Der Katalysator
wird in einem geeigneten Lösungsmittel suspendiert und in einer Apparatur für die katalytische Reduktion eingebracht.
Nachdem in der Apparatur Wasserstoffgas eingeführt wurde, wird
eine lösung des Ausgangsmaterials in einem geeigneten lösungsmittel der Suspension des Katalysators zugegeben. Die Reduktion
sollte mit einem inerten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Wasser, Dioxan oder Essigsäure oder einem Gemisch von 2 oder
mehreren von diesen durchgeführt werden. Als Katalysatoren werden verschiedene Formen von Platin, Palladium oder Nickel, die
im allgemeinen zur Sättigung von Doppelbindungen verwendet werden, verwendet. Die Reaktion wird bei etwa 0 bis 500C durchgeführt,
bis die 1-bis 3-fache Mol-Menge Wasserstoff verbraucht wird, in Übereinstimmung mit der im Ausgangsmaterial vorhandenen
Anzahl der Doppelbindungen, d.h. während einer halben Stunde bis zu 8 Stunden. Der Endpunkt der Reaktion kann nicht nur
aufgrund der verbrauchten Wasserstoffgasmenge bestimmt werden, sondern auch durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung
einer mit Silbernitrat imprägnierten Silicagelplatte. Wenn das Ausgangsmaterial eine Tetrahydropyranylgruppe aufweist, sollte
die Dünnschichtchromatographie nach der Hydrolyse unter sauren Bedingungen durchgeführt werden. Das Reaktionsprodukt zeigt
immer einen höheren Rf-Wert, als das Ausgangsmaterial. Nach
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Beendigung der Reaktion wird der Katalysator durch Filtration entfernt. Das Piltrat wird konzentriert. Gegebenenfalls wird
der Rückstand durch Säulenchromatogiaphie mit Silicagel oder mit mit Silbernitrat imprägniertem Silicagel gereinigt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II umfasoen PGF1a,
PGE1, PGEo t PGA1, PGA2, worin eine Methylgruppe an eines der
C-15, C-16 oder C-17 Kohlenstoffatome gebunden ist, und deren
Ester oder Derivate von PGF1 a, PGF^, PGE1 und PGE2, worin
die Hydroxygruppen am C-11 und C-15 Kohlenstoffatom durch eine
Tetrahydropyranyloxygruppe ersetzt wurden und Derivate von PGA1,
PGA2, worin der Wasserstoff in einer Hydroxygruppe am C-15 Kohlenstoffatom
durch eine Tetrahydropyranylgruppe ersetzt wurde.
Alle Carbonsäuren unter den erfindungsgemäß verwendeten Ausgangs materialien sind in der DT-PS . .;. ... (deutsche Patentanmeldung
P 22 21 301.0) beschrieben.
Ester der Ausgangsmaterialien können z. B. hergestellt werden,
durch Reaktion der Säuren der allgemeinen Formel II mit (i) Diazoalky!verbindungen
" (ii)
Alkoholen in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel
' oder (iii) Alkoholen nach der Bildung eines gemischten Säureanhydrids durch
Zugabe eines Pivaloylhalogenids, Arylsulfonylhalogenids oder
Alkylsulfonylhalogenids zum tertiären Aminsalz des Ausgangsmaterials (deutsche Patentanmeldungen P 21 55 546.4 und P
21 59 509.5).
Die vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren können schematisch wie in Tabelle B angegeben, wiedergegeben werden.
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COOR,
COOR
(m) (IY)
> COOR,
*'2 "3 R
cooa,
(V) (VI)
(VII) .COOR
RO R R
3 5
3 5
• (VIII)
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In Tabelle B sind typische Substituentengruppen in den Verbindungen
der Formeln IIEbis VIII:
(a) Ri=OH, R2=Ry=Ry=H, R3=CH3
(b) R1=OH, R2=R3=R5-H, R4=CH3
(c) R1=CH, R2=R3=R4-H, R5-CH3
\) O O
(d) R1= Y Jf , R2=T J] , R3=CH3, R4=R5=H
(e) R1=Y ) , R2= ^0
N) O O
(f) R1= YJ) , R2=XJ) .>
n3^4=H, R5=CH3
In den allgemeinen Formeln III bis VIII bedeutet X den Äthylenrest
(d.h. -CH2-CH2-) oder den cis-Vinylenrest (d.h. -CH=CH-),
wenn R1, R2, R.,, R. und R5 jeweils eines von (a) bis (f) wie
vorstehend angegeben, bedeutet und Rg bedeutet ein Wasserstoffatom
oder eine Alkylgruppe, Phenylgruppe oder Naphthylgruppe,
welche gegebenenfalls substituiert sein können.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen die vorstehend beschriebenen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Z. B. besitzen 9-0xo-11 α,15-hydroxy-16-methyl-prostancarbonsäure
(Formel VIb, Rg = H) und 9-0xo-11a,15-hydroxy-17-methyl-prostancarbonsäure
(Formel VIc, Rg = H) eine 15 mal bzw.
9 mal stärkere hypotensive Aktivität als PGE1, wenn sie intravenös
Allobarbital-anästhetisierten Hunden verabreicht werden. Die hypotensiven Aktivitäten von 9-0xo-11 α,15-dihydroxy-16-methyl-prostancarbQnsäure
(Formel VIb, Rg = H), 9-0xo-15-hydroxy-16-methyl-prostancarbonsäure
(Formel VIb, Rg = H) und 9-Oxo-15-hydroxy-15-methyl-prostancarbonsäure
(Formel Villa, Rg = H) sind 3 bis 4 mal länger anhaltend als diejenigen von
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9-0x0-11 α, 1 5-dihydroxy-17-methyl-prostancarbonsäure (Formel VIc,
R^ = H) ist bei der Inhibierung der ADP-induzierten Blutplättchen-Aggregation
im menschlichen mit Zitronensäure behandelten blutplättchenreichen Plasma 6 mal stärker als PGE-j.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen können gewünschtenfalls nach dem Fachmann geläufigen Methoden,
z. B. in Metallsalze oder Aminsalze, Cyclodextrinclathrate und Alkohole umgewandelt werden.
Die Erfindung wird aufgrund der folgenden Beispielenäher erläutert
.
Synthese von 9oc-Hydroxy-11 α, 1 5-ditetrahydropyranyloxy-17-methylprostancarbonsäure
(Formel IVf, Rg = H)
400 mg Palladiumkohle (Gehalt 5 $), in 10 ml Methanol suspendiert,
wurden in eine Vorrichtung zur katalytischen Reduktion eingebracht. Nachdem die Vorrichtung mit Wasserstoffgas gefüllt wurde,
wurde eine lösung von 995 mg 9a-Hydroxy-11a,15-ditetrahydropyranyloxy-17-methyl-5~cis,13trans-prostadiencarbonsäure
(Formel IHf, Rg = H, X = CiS-CH=CH-) in 10 ml Methanol (hier
und im folgenden entspricht der Ausdruck Prostadiencarbonsäure dem englischen Ausdruck prostadienoic acid) etwa 1 Stunde bei
Zimmertemperatur unter einem für die katalytische Reduktion üblichen Druck gehalten. Nach der Filtration der lösung wurde der
Katalysator gut mit Äthylacetat gewaschen. Die Waschwässer wur- · den mit dem Filtrat vermischt und dann unter vermindertem Druck
konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf 30 g Silicagel unter Verwendung eines 20 : 1 Gemisches aus
Benzol und Äthanol als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 893 mg
9a-Hydroxy-11 α,15-ditetrahydropyranyloxy-17-methyl-prostancarbonsäure
(Ausbeute 89 $) in Form eines farblosen Öles erhalten
wurden, mit den folgenden physikalischen Eigenschaften:
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IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm):
3430, 2930, 2850 -2250, 1710, 1450, 1440, 1380, 1355,· 1330, 1240, 1200, 1190, 1125, 1080, 1025, 980, 940, 910,
870, 820 cm"1
Dünnschichtchrc-matographie:
Nach dem Erhitzen mit 1n-Chlorwasserstoffsäure während 5 Minuten
bei 75°C wurde Äthylacetat zugegeben und das Gemisch wurde extrahiert.
Die Äthylacetatschicht wurde auf eine vorher mit Silbernitrat imprägnierte Silicageldünnschichtplatte getüpfelt.
Die obere Schicht eines 110 : 30 : 20 : 100 Gemisches aus Äthylacetat,
Isooctan, Essigsäure und Wasser wurde als Entwicklungslösungsmittel (developing solvent) verwendet. Rf = 0,32.
Der Rf-Wert des Ausgangsmaterials war 0,24 (Indikator: Phosphormolybdänsäure)
.
Synthese von 9-0xo-11 α, 1 5cc-dihydroxy-16(R)-methyl-prostancarbonsäuredecylester
(Formel VIb, Rg = n-C^H,^)
100 mg Palladiumkohle (Gehalt 5$) und 2 50 mg 9-0xo-11oc,15a-dihydroxy-iöiRj-methyl-^-trans-prostancarbonsäuredecylester
(Formel Vb, Rg = -CH2-CH2-) wurden in ähnlicher V/eise wie in Beispiel
1 beschrieben, vorbereitet und umgesetzt bzw. behandelt. Das 1 : 1 Gemisch aus Cyclohexan und Äthylacetat wurde bei der
Säulenchromatographie als Eluierungsmittel verwendet, wobei 193 mg 9-0x0-11 α,15a-dihydroxy-1oiR^methyl-prostancarbonsäuredecylester
(Ausbeute 77 fi) als farbloses Öl mit den folgenden
physikalischen Eigenschaften erhalten wurden:
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm):
3400, 2950 - 2340, 1740, 1450, 1380, 1310, 1240, 1160, 1075 cm"1
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Dünnschichtchromatographie (mit Silbernitrat imprägnierte SiIi-
cagelplatte):
Ein 110 : 10 : 30 : 35 : 100 Gemisch aus Äihylacetat, Isooctan,
Essigsäure, Methanol und Wasser wurde als Entwicklungslösungsmittel verwendet. Rf = 0,91.
Der Rf-Wert des Ausgangsmaterials war 0,86.
Der Rf-Wert des Ausgangsmaterials war 0,86.
Optische Drehung: [a]£D = -8,7 (c = 1,035, EtOH).
JD
Synthese von 9-0χο-11α,ϊ 5-dihydroxy-16-methyl-prostancarbonsäure
(Formel VIb, Rg = H)
46 mg Platin (IV)-Oxyd wurden in 50 ml Äthanol suspendiert.
Nachdem die Vorrichtung mit Wasserstoff gefüllt wurde, wurde eine lösung aus 70 mg 9-0xo-11a,15-dihydroxy-16-methyl-5cis-13trans-prostadiencarbonsäure
(Formel Vb, Rg = H, X= cis-CH=
CH-) in 20 ml Äthanol zugegeben und das Gemisch wurde etwa 2 Stunden bei Zimmertemperatur reduziert. Nach der Abtrennung
des Katalysators mittels eines Filters wurde das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Silicagelchromatographiesäule
unter Verwendung eines 3 : 2 Gemisches aus Äthylacetat und Cyclohexan als Eluierungsmittel gereini'gt, wobei 60 mg
9-Oxo-i1 α,15-dihydroxy-16-methyl-prostancarbonsäure (Ausbeute
85 i°) als farbloses Öl mit den folgenden physikalischen Eigenschaften
erhalten wurden:
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm):
3400, 2950, 2860 -2400, 1735, 1710, 1460, 1380, 1275, 1240, 1200, 1060, 1030 cm"1
Dünnschichtchromatographie (mit Silbernitrat imprägnierte SiIi-
cagelplatte):
Als Entwicklungslösungmittel wurde die obere Schicht eines 90 :
309885/U07
-H-
50 : 20 : 100 6emisch.es aus Äthylacetat, Isooctan, Essigsäure
und Wasser verwendet. Rf = 0,55.
Der Rf-Wert des Ausgangsmaterials war 0,39.
Synthese von 9-Oxo-11a,15-dihydroxy-17-methyl-prostancarbonsäure
(Formel VIc, R6 = H)
52 mg Platin (IV)-Oxyd wurden in 60 ml Äthanol suspendiert. Nachdem die Vorrichtung mit Wasserstoffgas gefüllt wurde, wurde
eine lösung aus 103 mg 9-0xo-11 α,15-dihydroxy-17-methyl-13transprostancarbonsäure
(Formel Vc, Rg = H, X= -CH2-CH2-) in 3 ml
Äthanol tropfenweise hinzugegeben und bei 200C während 11/2
Stunden reduziert. Nach der Abtrennung des Katalysators mit Hilfe eines Filters wurde das Filtrat unter vermindertem Druck
konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (20 g Silicagel) unter Verwendung eines 3 : 2 Gemisches von
Äthylacetat und Cyclohexan als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 62 mg 9-Oxo-i1 α,15-dihydroxy-17-methyl-prostancarbonsäure (Ausbeute
62 io) als farbloses Öl mit den folgenden physikalischen
Eigenschaften erhalten wurden:
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm):
3350, 2930, 2850 -2400, 1740, 1710, 1450, 1400, 1380,.1280, 1240, 1160, 1030 cm"1
NMR-Spektrum (CDCl3):
δ 4.95 - 4,65 (3H, OH)
δ 4,26 - 3,62 (2H, O-C-H)
δ 2,70 (1H, C10-H)
δ 1,00 - 0,84 (6H, -
Dünnschichtchromatographie (unter denselben Bedingungen von Bei
. spiel 3): Rf = 0,53. Der Rf-Wert des Ausgangsmaterials war 0,40.
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Synthese von 9-0xo-15-hydroxy-15-methyl-prostancarbonsäure
Formel Villa, R6 = H)
46 mg Platin (IV-Oxyd) und 92- mg 9-0xo-15-hydroxy-15-methyl-1O,
Utranf.-prostadiencarbonsäure (Formel Vila, Rg = H, X = -CEL,-CHp-)
wurden in derselben Weise wie in Beispiel 4 beschrieben, vorbereitet und umgesetzt, bzw. behandelt, wobei unter Verwendung
eines 2 : 3 Gemisches aus Äthylacetat und Cyclohexan als Eluierungsmittel 80 mg 9-0xo-15-hydroxy-15-methyl-prostancarbo^isäure
(Ausbeute 37 $) als farbloses Öl mit den folgenden physikalischen
Eigenschaften erhalten wurden:
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm):
3400, 2920, 2850 -2400, 1735, 1705, 1460, 1375,
1350, 1200, 1150, 1130, 1075, 1020 cm"1
MMR-Spektrum (CDCl5):
δ 4,97 (2H, OH)
δ 2,69 (1H, C10-H)
δ 0,95 - 0,72 (6H, CH3)
Dünnschichtchromatographie (unter denselben Bedingungen wie in
Beispiel 3 beschrieben): Rf = 0,80. Der Rf-Wert des Ausgangsmaterials war 0,64.
Synthese von 9-0xo-15-hydroxy-16-methyl-prostancarbcnsäure
(Formel VIlIb, Rc = H)
30 ing Plat in- (IV)- öxy d wurden in 9 ml Äthanol und 0,9 ml Essigsäure
suspendiert und es wurde eine lösung von 60 mg 9-0xo-15-hydroxy-iö-methyl-IOj^trans-prostadiencarbcnsäure
(Formel VIIb, R6 = -H, X = -CH2-CH2-) in 2 ml Äthanol zugegeben. Das Gemisch
wurde während etwa 2 Stunden bei Zimmertemperatur reduziert.
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Nach der Abtrennung des Katalysators mit Hilfe eines Filters
wurde das Filtrat konzentriert, in Äthylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde mit Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (20g Silicagel)
unter Verwendung eines 6 : 4 Gemisches aus Cyclohexan und Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 37 mg 9-0xo-15-hydroxy-16-methyl-prostancarbonsäure
(Ausbeute 62 $) als farbloses
Öl erhalten wurden.
IR-Spektrum (Flüssigkeitsfilm):
3450, 2930, 2850 -2400, 1740, 1710, I46O, 1405,
1380, 1355, 1245, 1200, 1130, 1080, 1040 -1020, 970 cm"1
NMR-Spektrum (CDCl5):
δ 5,50 - 4,85 (2H, OH)
δ 3,68 - 3,36 (1H, O-C-H)
δ 1,05 - 0,76 (6H, CH2)
Dünnschichtchromatographie (unter denselben Bedingungen wie in
Beispiel 3 beschrieben): Rf = 0,78. Der Rf-Wert des Ausgangsmaterials war 0,64.
Pharmakologische Aktivitäten von 9-0xo-11 α, 1 5oc-dihydroxy-1 6(R)-methyl-prostancarbonsäuredecylester
(im folgenden als 16(R)-Kethyl-dihydrc-PGE.-decylester
bezeichnet)
16(R)-Methyl-dihydro-PGE..-decylester wurde dem Hund unter AlIobarbitalanästhesie
intravenös verabreicht.
309885/1407
233A522
Verbindung Dosis (jig/kg) Abfall des Blut- Dauer
druckes (mmHg) (Minuten)
1 ·' 1 18 6
2 28 8
16(R)-Methyl-
dihydro-PGE..- 2 30 100
decylester
Die hypotensive Aktivität des 16(R)-Methyl-<lihydro-P&E1-decylesters
war gleich derjenigen von PGE1. Die Dauer der Wirksamkeit
war etwa 12 mal langer als diejenige von PGE1.
Der Versuch wurde gemäß dem Verfahren von Konzett + Rossler
(Arch. Exp. Path. Pharmak., 195 ;71 (194O)) unter Verwendung von
Meerschweinchen unter Urethananästhesie durchgeführt. Es wurde
die inhibierende Aktivität des 16(R)-Methyl-dihydro-PGE.|-decylesters
- vorher intravenös verabreicht - gegenüber der Histamin-induzierten
(i.v.) Resistenz der Luftwege untersucht.
Der 16(R)-Methyl-dihydro-PGE1-decylester war mit PGE1 equipotent
oder ihm geringfügig überlegen und er besaß eine langer anhaltende
Aktivität als PGE1. ·
Die inhibierende Aktivität des 16(R)-Methyl-dibydro-PGE1-decylesters
gegenüber Stress-Geschwüren (Anzahl und Größe) der männlichen Ratte wurde untersucht. Vor dem Versuch wurde das Tier
24 Stunden nahrungsfrei gehalten. Das Präparat wurde oral unmittelbar
bevor das Tier in Y/asser von 190G während 6 Stunden
durchnäßt wurde, verabreicht.
Dosis (ug/kg) Inhibierungsverhältnis
50 27,5
100 58,3
200 72,2
309885/1407
Der: 16(R)-Methyl-dihytiro-PGE.-decylester war bei der. Inhibierung
der Bildung von Stress-Geschwür bei einer Dosis von 100 ug/kg wirksam.
Vergleichswerte des 16(R)-Methyl-dihydro-PGE..-decylesters gegenüber
anderen PGs. (In Tabelle 1 zusammengefaßt)
Der 16(R)-Methyl-dihydro-PGE.j-decylester war in der hypotensiven
Aktivität mit PGE. equipotent und war wesentlich langer wirksam
als
Wie aus Tabelle 1 hervorgeht, wird vom strukturellen Standpunkt aus gesehen, die hypotensive Aktivität auf etwa das 12-fache
erhöht, wenn der Wasserstoff am C-16 Kohlenstoffatom von PGE1
durch eine Methylgruppe in R-Konfiguration ersetzt wird. Wenn die Doppelbindungen am C-13 und C-14 Kohlenstoffatom des 16(R)-Methyl-PGE..
reduziert wurde wurde die hypotensive Aktivität weiter potenziert.
Die Dauer der Aktivität von 16(R)-Me^yI-PGE1 und 16(R)-Methyldihydro-PGE1
war etwa das 3-fache derjenigen von PGE1. Andererseits
war der 16(R)-Methyl-dihydro-PGE.j-decylester etwa 10 mal
langer wirksam als PGE1. Jedoch war die Stärke fast gleich derjenigen
von PGE1 und beträchtlich weniger als diejenige von 16(R)-Methyl-dihydro-PGE1.
Angesichts der Tatsache, daß das Fehlen einer anhaltenden Aktivität
die Verwendung von PGs als Anti-Hypertensionsmittel verhindert
hat, dürfte 16(R)-Methyl-dihydro-PGE1~decylester aufgrund
seiner anhaltenden Aktivität eine der vielversprechendsten Verbindungen sein. Obwohl andere Decylester, z. B. PGE1-Decylester
oder 16(R)-Methyl-PGS2-äecylester langer wirksam
waren, war deren Stärke merklich kleiner als diejenige von PGE1.
309885/1407
Aufgrund der vorstehenden Ergebnisse ist der 16(R)-Methyl-dihy~
dro-PGE^-decylester als Anti-Hypertensionsmittel mit gleich,
s'tarker Wirksamkeit wie PGE,. und langer anhaltenden Wirksamkeit
als PGE1 brauchbar.
Der 16(R)-Methyl-dihydro-PGE.|-decylester wies eine vergleichsweise
starke Anti-Geschwüraktivität und eine vergleichsweise schwache Diarrhöe-Aktivität auf.
Bei der Suche nach einem Anti-Geschwürmittel ist dies ein wichtiger
Gesichtspunkt, d.h. die Korrelation zwischen der Potenz der Anti-Geschwüraktivität und ihrer Diarrhöe hervorrufenden
Aktivität.
Wie aus der Tabelle 1 hervorgeht, wurde die Anti-Geschwüraktivität
enorm potenziert, wenn ein Wasserstoff am C-16 Kohlenstoffatom
von PGE1 durch eine Methylgruppe in der R-Konfiguration
erseht wurde, jedoch wurde auch die Diarrhöe hervorrufende Aktivität
potenziert. Z. B. riefen 16(R)-Methy1-PGE2 und 16(R)-Methyl-PGE^-decylester
Diarrhöe bei der wirksamen Dosis zur In-
ά hervor,
hibierung von Geschwüren/ Deshalb ist es nicht möglich, diese beiden Verbindungen als Anti-Geschwürmittel zu verwenden.
hibierung von Geschwüren/ Deshalb ist es nicht möglich, diese beiden Verbindungen als Anti-Geschwürmittel zu verwenden.
Jedoch betrug im Gegenteil die Potenz von 16(R)-Methyl-dihydro-PGE1
1/10 bzw. 1/140 der Potenz von 16(R)-Methyl~PGE2 bei der
Inhibierung von Geschwüren bzw. der Hervorrufung von Diarrhöe. Weiterhin war 16(R)-Nethyl-dihydro-PGE.]-decylester in der Inhibierung
von Geschwüren mit 16(R)-Methyl-dihydro-PGE.] equipotent,
während die Potenz zur Hervorrufung von Diarrhöe der ersten Verbindung 1/3 derjenigen der zweiten Verbindung betrug.
Im Hinblick auf die vorstehenden Korrelationen zwischen den Potenzen
der Anti-Geschv/üraktivität und der Diarrhöe hervorrufenden
Aktivität wird festgestellt, daß 1 6(R)-Kethyl-dihydro-PGE.]-
30988S/U07
decylester anderen Verbindungen als Anti-Geschwürmittel überlegen
ist. .
Bei der effektiven oralen Dosis von 16(R)-Methyl-dihydro-PGE.jdecylester
zur Inhibierung von Geschwüren bei der Ratte wird praktisch kein' Absinken des Blutdruckes bemerkt. Es wird festgestellt,
daß diese Verbindung einen anhaltenden Anti-Geschwüreffekt aufweist.
Aufgrund der vorstehenden Ergebnisse ergibt sich, daß 16(R)-Methyl-dihydro-PGE^-decylester
als Anti-Geschwürmittel wertvoll ist.
Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation und Bronchodilatatorische Aktivität
Der 16(Rj-Methyl-dihydro-PGE^-decylester war in einer gegenüber
anderen Verbindungen überlegenen Weise bei der Inhibierung der Blutplättchen-Aggregation und bei der Bronchodilatation lang anhaltend
wirksam.
309885/U07
co ο co
Verbindung | Hypotensivc Aktivi tät an Hianden(i.v.) |
Dauer (Min) |
Inhibierung von Stress- Geschwüren an Ratten (p.o.) |
Inhibi erungs- yerhältnis(^) |
Hervorrufung von Diarrhöe an Mäu sen...(p.o. ) |
PGE3 | Aktivität relativ zu FGE1 (100) |
3-3 | Dosis (}igAg) |
79.8 | ED iy-g/lg) |
16 (R)-methyl PGIS1 | 100 | 20-30 | ICOO | 23000 | |
1 β (R) -niethyl-dihvdro PGE1 |
1220 | 15 | 47.6 78.3 |
||
Ib(R) -methyl-cl'ihydro PGE dccyl ostqr |
1500 | 100 | 10Ü 200 |
53.3 72.2 |
1400 |
PGE1 docyi octc-r | 100 | 00 | 100 200 |
• | . 3700 |
16(R) -me thy IPGE0 | 5 | a | S3.5 | ||
16(H)-mothyIPGE2 decyl ostor |
800 | 120 | 2.0 | 64.4 72.2 |
10 |
- .10-20 | 20 50 |
33 |
Da PGE1 eine Hydroxylgruppe in ß-Konfiguration des Ketone im
5-gliedrigen Ring aufweist, wird es bei der Langzeitaufbewahrung
bei Zimmertemperatur durch leichte Abgabe der ß-Hydroxygruppe in das a-ß-ungesättigte Carbonylprodukt (PGA1) abgebaut.
Es ist bekannt, daß die endständige Carboxylgruppe der Seitenkette den Abbau unterstützt. Die Zersetzung kann durch Veresterung
der Carboxylgruppe verhindert werden.
Daher ist die Stabilität des 16(R)-Methyl-dihydro-PGE^decylesters
beträchtlich höher als diejenigen von PGE1, 16(R)-Methyl-PGE1
und löW-Methyl-dihydro-PGE.,. Wenn z. B. 16(R)-Methyldihydro-PGE1
in einem Glasbehälter bei Zimmertemperatur aufbewahrt wurde, wurde nach 30 Tagen eine Zersetzung von 40 bis
50 i> und nach 60 Tagen von 70 bis 80 36 festgestellt.
Andererseits war die Zersetzung des 16(R)-Methy1-dihyUrO-1
decylesters am 30. Tag der lagerung sehr gering und am 60. Tag der lagerung wurde eine Zersetzung von nur etwa 5 bis 10 # bemerkt
.
Weiterhin wurde eine höhere Stabilität des Cyclodextrinclathrats des 16(R)-MethylTdihydro-PGE1-decylesters erzielt. Diese CIathrate
werden gemäß der deutschen Patentschrift (Patentanmeldung
P 21 28 674.8) erhalten.
Die Stabilisierung durch diese Veresterung ist für die Verwendung
von PGs für medizinische Zwecke von hoher Bedeutung, wenn man die Schwierigkeit bei der Herstellung von Präparaten aus
unstabilen PGs bedenkt.
309885/U07
Der 16(R)-Methyl-dihydro-PGE1-decylester ist eine Öl-anziehende
Verbindung und sie kann in Präparaten wie Kapseln, Tabletten, Pulver, Injektionen und Aerosole verwendet werden.
Zur Herstellung von Kapseln wird die Verbindung in einem Triglycerid,
einer langkettigen Fettsäure, z. B. Triglyceridpalmitat, in einem Triglycerid einer mittellangkettigen Fettsäure, z. B.
Tricaprylin oder in einem vegetabilischem Öl, z. B. Behenöl und Olivenöl gelöst. Das Cyclodextrinclathtrat des 16(R)-Methyl-dihydro-PGE^-decylesters
wird mit Mannit, Kornstärke (corn starch) usw. gut vermischt, um in die Kapseln gefüllt zu werden.
Zur Herstellung von Tabletten werden Lactose, Stärke usw. gut gemischt und dem Gemisch wird als Bindemittel Hydroxypropylcellulose
zugegeben, um ein Granulat zu bilden. Diesem Granulat wird das Cyclodextrinclathrat des 16(R)-Methyl-dihydro-PGE.jdecylesters
und Magnesiumstearat hinzugegeben, um Tabletten herzustellen.
Um das Pulverpräparat herzustellen, wird das Cyclodextrinclathrat
des 16(R)-Methyl-dihydro-PGE1-decylesters mit Kartoffelstärke,
Lactose usw. vermischt.
Zur Herstellung von injizierbaren Präparaten wird der 16(R)-Methyl-dihydro-PGE.j-decylester
einem oberflächenaktiven Mittel zugegeben und unter Bildung einer Emulsion in Wasser emulgiert,
oder er wird in einem Öl ge löst, um ein öliges Präparat herzustellen.
Zur Herstellung von Aerosolen wird eine Lösung des 16(R)-Methyldihydro-PGE^decylesters
in Äthanol mit Freon gemischt, um das Aerosol herzustellen.
30988S/ U07
7334522
Für die therapeutische Verwendung als Anti-Geschwürrnittel wird
eine 50 bis 200 ^g/Kapsel 3 mal täglich je nach der Stärke der
Symptome verabreicht.
5/1407
Claims (3)
- PATENTANSPRÜCHEworin A O oder H ^OH, R^ Wasserstoff oder Hydroxy, R2 Wasserstoff, R, Wasserstoff, R- Methyl, R1- Wasserstoff oder Methyl. und Rs Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeuten.
- 2. Als Verbindung gemäß Anspruch 1 9-0xo-11 α, 1 5oc-dihydroxy
16(R)-methyl-prostancarbonsäuredecylester. - 3. Mittel zur Behandlung von Magengeschwüren1, gekennzeichnet durch den Gehalt einer wirksamen Kenge der Verbindung gemäß Anspruch 2.3 09885/U07
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---|---|---|---|
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Family Applications (1)
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GB (1) | GB1411065A (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3972917A (en) * | 1972-10-27 | 1976-08-03 | American Home Products Corporation | 11-Deoxy 15-methyl prostaglandin E1 |
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FR1584563A (de) * | 1967-06-26 | 1969-12-26 | ||
JPS503362B1 (de) * | 1970-06-10 | 1975-02-04 | ||
FR2134673A1 (en) * | 1971-04-30 | 1972-12-08 | Ono Pharmaceutical Co | Novel optically active isomers of prostaglandin analoguesof natural configuration useful as hypotensive agents, diuretics,contraceptives, for treating gastric ulcer and asthma, and forinhibiting platelet aggregation |
-
1972
- 1972-07-06 JP JP6774572A patent/JPS4926258A/ja active Pending
-
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- 1973-07-05 GB GB3211773A patent/GB1411065A/en not_active Expired
- 1973-07-06 DE DE19732334522 patent/DE2334522A1/de active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3972917A (en) * | 1972-10-27 | 1976-08-03 | American Home Products Corporation | 11-Deoxy 15-methyl prostaglandin E1 |
Also Published As
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---|---|
FR2191900A1 (de) | 1974-02-08 |
FR2191900B1 (de) | 1977-07-15 |
GB1411065A (en) | 1975-10-22 |
JPS4926258A (de) | 1974-03-08 |
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