DE1493564C - l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-alkoxymethyl-phenoxy)-propane deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung sind 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-aikoxymethyl-phenoxy)-propane der allgemeinen Formel

OH

O-

CH₂-CH-CH₂-NH-HC

₃
CH₂-O-R

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, wie einen Äthyl-, Propyl- oder Butylrest, vor allem aber den Methylrest bedeutet, insbesondere also das 1-Isopropylamino - 2 - hydroxy - 3 - (ο - methoxymethylphenoxy)-propan.

Die neuen Verbindungen, besonders das 1-Isopropylaminb - 2 - hydroxy - 3 - (ο - methoxymethylphenoxy)-propan (A) oder das 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-n-butoxymethyl-phenoxy)-propan (B), besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere bewirken sie eine Hemmung adrenergischer ß-Rezeptoren. So hemmen sie z. B. an der mit Dial narkotisierten Katze durch Isoproterenol hervorgerufene Blutdrucksenkungen in Dosen von 0,01 bis 1 mg/kg i. v. Die Verbindungen können daher bei Herz- und Kreislauferkrankungen als Medikamente angewendet werden.

Bei vergleichender Untersuchung von A, B mit α - Isopropyl - α - [(N - methyl - N - homoveratryl)- γ - aminopropyl] - 3,4 - dimethoxyphenylacetonitril (C) zeigt sich C bezüglich der Konzentration, die für eine 5O^fl/oige Hemmung der Isoproterenoltachykardie benötigt wird, als etwa 3mal schwächer wirksam als A und als etwa 2mal schwächer als B.

Bezüglich der Konzentrationen, die eine Reduktion der Kontraktionskraft und der Herzfrequenz verursachen, zeigt sich eine etwa 50%ige Verminderung der Kontraktionskraft bei 0,1 y/ml C, bei 2 γ/ηύ Β und bei 10 γ/ηύ A. Die höchsten Konzentrationen, die noch keine Reduktion der Herzfrequenz verursachen, sind 0,1 y/ml C, 1 y/ml B und 10 γ/ηύ A. C hat demnach bereits in den gleichen Konzentrationen, die für eine Hemmung der Isoproterenoltachykardie benötigt werden, eine ausgeprägte cardiodepressive Eigenwirkung, während A und B erst in wesentlich höheren Konzentrationen als zur ß-Rezeptorenblockade nötig eine dem C vergleichbare cardiopressive Eigenwirkung aufweisen. Die Versuchsdaten sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Hemmung der durch 0,005 μg/ml Isoproterenol ausgelösten Tachykardie und Eigenwirkung auf myocardiale Kontraktionskraft und Herzfrequenz an isolierten Meerschweinchenherzen nach Langendorff

	Isoproterenolantagonsimus	prozentuale	50%ige Hemmung	Konzentration	Eigen wirkung	Änderungen
Präparat	Konzentration	Hemmung der Tachykardie	der Tachykardie μg/ml	,ug/ml	Prozentuale	Herzfrequenz
	,uLg/ml	32 ± 6		3	myocardiale Kontraktionskraft	+ 9±2
A	0,03	60 ± 5	0,065	10	— 17 ± 4	+ 6±5
	0,1	74 ± 5		30	-45 ±7	-35 ±9
	0,3	24 ± 2		0,3	-83 ±3	-1 ± 1
B	0,03	50 ± 3	0,10 *	1	—15 ± 2	-5±2
	0,1	74 ± 2		3	-36 ± 1	-41 ±9
	0,3	7 ± 2		0,03	-68 ±2	-4±2
C	0,03	24 ± 3	0,21	0,1	-21 et 2	-4±7
	0,1	62 ±13		0,3	-51 ±5	—12 ± 7
	0,3		-89 ±3

Angegeben ist jeweils χ ± standard error.

Anzahl Versuche pro Präparat und Versuchsanordnung = 4—5.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden gewonnen.

Zweckmäßig setzt man ein an der Hydroxylgruppe in Stellung 1 reaktionsfähig verestertes 3-(o-Alkoxymethyl - phenoxy) - 1,2 - dihydroxy - propan oder ein 3-(o-Alkoxymethyl-phenoxy)-l,2-epoxy-propan in an sich bekannter Weise mit Isopropylamin um.

Ein reaktionsfähiger Ester ist dabei z. B. derjenige einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie vor allem einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. der Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäure, oder einer Sulfonsäure, wie einer Arylsulfonsäure, z. B. der p-Toluol-suIfonsäure. Die Reaktion wird bei Verwendung eines reaktionsfähigen Esters vorteilhaft in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels oder eines Überschusses an Amin, durchgeführt.

Nach einer anderen Ausführungsform des Verfahrens geht man so vor, daß man ein l-Amino-2-liydroxy-3-(o-alkoxymethyl-phenoxy)-propan mit einem reaktionsfähigen Ester des Isopropanols in an sich bekannter Weise umsetzt. Ein reaktionsfähiger Ester des Isopropanols ist z. B. ein solcher mit einer der obengenannten Säuren, vor allem einer Halogenwasserstoffsäure. Bei der Reaktion mit dem reaktionsfähigen Ester verwendet man vorteilhaft ein basisches Kondensationsmittel oder einen Überschuß an Amin. Weiter kann man ein o-(Alkoxy-methyl)-phenol in an sich bekannter Weise mit einem an der Hydroxylgruppe in Stellung 1 reaktionsfähig veresterten 3-Isopropylamino-l,2-dihydroxy-propan, z.B. einem der obenerwähnten Ester, insbesondere einem Halogenid, oder mit 3-Isopropylamino-l,2-epoxy-propan umsetzen. Bei Verwendung des reaktionsfähigen Esters nimmt man vorteilhaft ein basisches Kondensationsmittel, insbesondere eines, das zur Salzbildung mit dem Phenol geeignet ist, wie z. B. ein Alkalialkoholat, oder man verwendet ein vorgebildetes Metall-, z. B. Alkalisalz des Phenols.

Ferner kann man in l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-alkoxymethyl-phenoxy)-propanen, die am Stickstoffatom und/oder an der Hydroxylgruppe in Stellung 2 einen durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Rest aufweisen, diesen in an sich bekannter Weise abspalten. Solche Reste sind z. B. u-Arylalkylreste, wie ein Benzylrest, Hydroxycarbonylreste, wie der Benzylhydroxycarbonyl- oder tert.-Butylhydroxycarbonylrest, oder Acylreste von Carbonsäuren, wie niedere Alkanoylreste, z. B. der Acetylrest.

Verbindungen mit durch Hydrolyse abspaltbaren Resten sind z. B. auch die der Formel a)

0-CH₂-CH-CH₂

/CH₃

O N-HC a)

CH₂ — OR

in der X' für die Carbonylgruppe oder für eine Alkylidengruppe steht und R die angegebene Bedeutung hat.

Die Hydrogenolyse wird besonders katalytisch, z. B. mit Palladium-Tierkohle, Platinoxid oder Raney-Nickel, vorgenommen. Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel a), in der X' für eine Alkylidengruppe steht, wird in saurer Lösung vorgenommen.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen besteht darin, daß man in einer Verbindung der allgemeinen Formel .

OH

O —CH, — CH-Y

35

CH, — O — R

in der R die angegebene Bedeutung hat, und Y einen durch Reduktion einer C — N-Doppelbindung in die Gruppe der Formel

,CH,

-CH, -NH- HC

45

überführbarer Rest ist, diesen in an sich bekannter Weise reduziert. Der Rest Y ist vor allem der Rest der Formel

,CH₃

— CH, — N = C

55

Die Reduktion kann z. B. mit Di-Leichtmetallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, oder durch katalytische Hydrierung, z.B. mit: Platinoxid oder Raney-Nickel als Katalysator, durchgeführt werden.

Die Verbindungen können auch in an sich bekannter Weise durch Reduktion von l-Isopropylamino-2-oxo-3-(o-alkoxymethyl-phenoxy)-propanen zu den Carbinoien erhalten werden. Dabei arbeitet man vorteilhaft mit Di-Leichtmetallhydriden, wie den obenerwähnten, oder nach der Methode von Meerwein-Ponnd ο r f-V e r 1 e y oder ihren Abwandlungen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Die Salze der Endstoffe können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die Basen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt:" Halogen wasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl- oder p-Amino-salicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den Basen sinn- und zweckmäßig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Die neuen Verbindungen können als Racemate oder in Form der Antipoden vorliegen. Das Racemat läßt sich in an sich bekannter Weise in die Antipoden zerlegen.

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze im Gemisch mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben.

B e i s ρ i e 1 1

Zu einer Lösung von 17 g 3-(o-Methoxymethylphenoxy)-l,2-epoxy-propan in 20 ml Äthanol gibt man 17 g Isopropylamin und kocht 4 Stunden unter Rückfluß. Anschließend werden Lösungsmittel und überschüssiges Amin im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Es verbleibt das l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-methoxymethyl-phenoxy)-propan der Formel

OH

O-CH, -CH -CH, -NH -HC

,CH₃

-CH₃

CH₂- 0-CH₃

das nach Umkristallisation aus Petroläther bei 49 bis 50⁰C schmilzt.

Claims (1)

1. 5 6

   Das Ausgangsmaterial war wie folgt hergestellt Rühren 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Die Pottworden: 32 g 2-Methoxymethyl-phenol, 32 g Epi- asche wird abfiltriert, und das Filtrat destilliert. Das chiorhydrin, 32 g wasserfreie Pottasche und 200 ml 3-(o-n-Butoxymethyl-phenoxy)-l,2-epoxypropan sie-Aceton werden unter Rühren 12 Stunden zum Sieden det bei 100 bis 110°C/0,08 mm.
   erhitzt. Die Pottasche filtriert man ab und destilliert 5
   das Filtrat erst bei Normaldruck, dann im Vakuum. _D ...

   Das 3 - (o - Methoxymethyl - phenoxy) - 1,2 - epoxy- . ^raienlansP^rucne:

   propan destilliert bei Kp._n: 156 bis 160⁰C. 1. l-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-alkoxy-

   „. ■ , ~ methyl-phenoxy)-propane der allgemeinen Formel

   ueispiei ζ

   Tabletten, enthaltend 20 mg an aktiver Substanz, OH .-,„

   werden in folgender Zusammensetzung hergestellt: λ—^ | / ³

   l-Isopropylamino-2-hydroxy- <_>0-CH₂-CH-CH₂-NH-HC

   3-(o-methoxymethyl-phenoxy)- | CH₃

   propan 20mg CH₂-O-R

   Stärke . ■ 60 mg

   ^^Un^h^^Ci^ke!/· ···.·.: ⁵^ ^mg in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen be-

   Kolloidale Kieselsaure 5 mg · , . . ... «,Λ

   ~ j, 9 ms deutet, und ihre Salze.

   Maenesiumstearat 1 me ²° ^{2 pharmazeutische} Präparate, gekennzeichnet

   Magnesiumstearat img _{durch einen Gehalt an dnem der im Anspruch} j

   145 mg genannten Propane oder einem nicht toxischen

   Beispiel 3 ^{Salz davon}-

   3. Verfahren zur Herstellung von 1-Isopropyl-

   Zur Herstellung von Kapseln verwendet man fol- 25 amino - 2 - hydroxy - 3 - (ο - alkbxymethyl - phen-

   gende Mischung: oxy)-propanen der allgemeinen Formel

   l-Isopropylamino-2-hydroxy-

   3-(o-methoxymethyl-phenoxy)- . ' OH ς^

   propan 2500 g /■—\ I / ³

   Talk. 80g ³° <^>O-CH₂-CH-CH₂-NH-HC

   Kolloidale Kieselsäure 20 g j ^CH

   Der Wirkstoff wird mit Talk und kolloidaler Kiesel- CH₂-O-R säure innig gemischt, die Mischung durch ein Sieb

   (0,5 mm) passiert und in Portionen von 21mg in 35 in der R einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen be-

   Hartgelatinekapseln geeigneter Größe abgefüllt. deutet, dadurch gekennzeichnet, daß man

   B e i s ρ i e 1 4 a) ein an der Hydroxylgruppe in Stellung 1 reak-

   ν tionsfähig verestertes 3 - (o - Alkoxymethyl-

   den im Wasserstrahlvakuum entfernt. Den Rückstand löst man in 20-SaIzsäure und extrahiert mit Äther.

   ^{b) em} l-Am₁no-2-hydrox_y-3-(o-alkoxymethyl-

   dem Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt das l-Iso_Propyl_amino-2-hydrox_y-3-(o-n-butoxymethyl-phenoxy)-propan der Formel

   ] 3 ν irr v

   CH₃

   CH₂-O-CH₂-CH₂-CH₂-CH₃

   J³⁵ i^r 1, -Λ ^{A mm}

   Das alsTsgangsmaterial verwendete 3-(o-n-Butoxymethyl-phenoxy)-l,2-epoxypropan war wie folgt hergestellt worden: 40 g Saligenin erhitzt man im Autoklav mit 200 ml n-Butanol 5 Stunden auf 160⁰C. Das Reaktionsprodukt wird im Vakuum destilliert, wobei bei 122°C/11 mm o-(n-Butoxymethyl)-phenol übergeht.

   38 g o-(n-Butoxymethyl)-phenol, 38 g Epichlorhydrin, 38 g Pottasche und 200 ml Aceton werden unter

   .? „_iU , , ,. ■ , , ,
   em Alkoxymethyl-phenol man sich bekannter We*e mit einem an der Hydroxylgruppe in Stellung 1 reaktionsfähig veresterten 3-Isopropylamino-l,2-dihydroxy-propan oder mit 3-Isopropylamino-l,2-epoxy-propan umsetzt

   d) in einem 1 - Isopropylammo - 2 - hydroxy-3-(o-alkoxymethyl-phenoxy)-propan, das am Stickstoffatom und/oder an der 2-Hydroxygruppe einen durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Rest aufweist, diesen ™ ^{an sich} bekannter Weise abspaltet oder

   ^) in einer Verbindung der allgemeinen Formel

   CH₂-O-R
   in der R die angegebene Bedeutung hat, und Y

   7 8

   einen durch Reduktion einer CN-Doppel- überführbarer Rest ist, Y in an sich bekannter

   bindung in die Gruppe der Formel Weise reduziert oder

   f) ein 1 - Isopropylamino - 2 - oxo - 3 - (ο - alk-/CH₃ oxymethyl-phenoxy)-propan in an sich be-

   ρττ XTTT HC ⁵ kannter Weise zum Carbinol reduziert, gege-

   ² \ benenfalls erhaltene Racemate in an sich be-

   CH₃ kannter Weise aufspaltet, und bzw. oder er

   haltene Salze in die Basen oder die Basen in Salze überführt.