DE1948507C2 - 4-(2-Hydroxy-3-aminopropoxy)-indolderivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Heilmittel - Google Patents

4-(2-Hydroxy-3-aminopropoxy)-indolderivate, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Heilmittel

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DE1948507C2
DE1948507C2 DE19691948507 DE1948507A DE1948507C2 DE 1948507 C2 DE1948507 C2 DE 1948507C2 DE 19691948507 DE19691948507 DE 19691948507 DE 1948507 A DE1948507 A DE 1948507A DE 1948507 C2 DE1948507 C2 DE 1948507C2
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Description

0-CH2-CH-CH2-NHR1
!0
R, für eine Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen steht und
R2 für eine Gruppe CH2OH oder COOR'2, worin R'2 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, steht,
und ihre Salze mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) aus Verbindungen der allgemeinen Formel VII,
OH CH2
0-CH2-CH-CH2-N -R1
0-CH2 — CH CH2
(Ha)
worin R2 obige Bedeutung besitzt, oder Verbindungen der allgemeinen Formel Hb,
CH2 — CH-CH2Y
(Db)
worin R, obige Bedeutung besitzt, umsetzt oder c) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia,
OH
0-CH2-CH-CH2-NH-R1
CH2OH
worin R1 obige Bedeutung besitzt, Verbindungen der allgemeinen Formel Ib
OH
0-CH2-CH-CH2-NH-R1
30
Ob)
COOR2
(VlI)
worin R, und R2 obige Bedeutung besitzen, die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel Ha
45
worin Rt und R'2 obige Bedeutung besitzen, reduziert, und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gegebenenfalls mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren in ihre Salze überführt.
3. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch verträglichen Salze zusammen mit den pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Besonders interessante Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, worin Ri die Isopropyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, tert.Pentyl-, 3-Pentylgruppe, insbesondere die tert.Butylgruppe darstellt.
Die Verfahren können analog zu bekannten Methoden durchgeführt werden.
Verfahren a) ist eine Debenzylierung. Sie erfolgt z. B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators. Man arbeitet in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in Essigester oder in einem niederen Alkanol wie Äthanol. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Normaltemperatur und Normaldruck durchgeführt. Nach beendeter Hydrierung filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Verfahren b) kann analog zu für die Herstellung bekannter 3-Amino-2-hydroxypropoxyarylverbindun-
gen bekannten Bedingungen durchgeführt werden. Es erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem cyclischen Äther wie Dioxan oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und 120° liegen; vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur am Rückfluß. Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, z. B. einer anorganischen Base, z. B. eines Alkalimeiailkarbonats wie Kaliumkarbonat, oder einer organischen Base, wie Pyridin und Triäthylamin, oder auch eines zweiten Mols der Verbindung der allgemeinen Formel III kann vorteilhaft sein, ist jedoch nicht notwendig. Y in der allgemeinen Formel Hb bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Chlor oder Brom.
Nach beendeter Umsetzung kann das Reaktionsgemisch aufgearbeitei werden, indem man es eindampft, den Rückstand zwischen wässeriger Säure, z. B. 1 N Weinsäure oder 1 N Salzsäure, und einem damit nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Essigester, ausschüttelt, die saure wäßrige Phase neutralisiert, z. B. mit wäßriger Natriumkarbonatlösung, die freigesetzten basischen Produkte in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, aufnimmt und s< hließlich die abgetrennte und getrocknete organische Phase eindampft, vorzugsweise unter vermindertem Druck.
Verfahren c) ist eine Reduktion eines Carbonsäureesters zum primären Alkohol. Sie erfolgt mit einem komplexen Aluminiumhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumdihydro-bis(2-methoxy-äthoxy)-a!uminat. Man arbeitet in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie z. B. Tetrahydrofuran. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Das Reaktionsgemisch kann z. B. aufgearbeitet werden, indem man es mit Wasser versetzt, den entstandenen Niederschlag abfiltriert und die organische Phase abtrennt. Der Niederschlag wird anschließend mit dem gleichen unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel ausgewaschen und die vereinigten organischen Phasen getrocknet, z. B. über Natriumsulfat. Beim Eindampfen der organischen Phase verbleiben die Verbindungen der allgemeinen Formel la als Rückstand.
Die Ester der allgemeinen Formel Ib können z. B. auch nach Bouveault-Blanc, mittels Natrium in Alkohol in die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia übergeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen können analog zu bekannten Methoden erhalten werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel lla bzw. Hb erhält man ζ. Β. durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV,
OH
(IV) Epihalohydrin. Da Epihalohydrin-Molekule zwei reaktiven Stellen aufweisen, erhält man so ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln Ua und Hb, die jedoch bei Verwendung in Verfahren b) das gleiche Endprodukt liefern. Auf eine Auftrennung des Gemisches kann daher verzichtet werden, obwohl sie leicht (z. B. chromatographisch) durchgeführt werden kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IVa,
worm Ri obige Bedeutung besii/.t, als Sülz oder in Gegenwart einer Hase, mit dem entsprechenden OH
(Wa)
I COORJ
H
in denen R'2 obige Bedeutung besitzt, sind oxydationsempfindlich und werden daher vorzugsweise in Abwesenheit von Sauerstoff, beispielsweise in einer Stickstoffatmosphäre, weiter umgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IVa erhält man z. B. durch Debenzylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel V,
O — CH
(V)
COORJ
worin R'2 obige Bedeutung besitzt.
Das 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol erhält man z. B. durch Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel V, und anschließende Debenzylierung des entstandenen 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindols.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V kann man z. B. erhalten, indem man 2-Benzyloxy-6-nitro-toluol in Gegenwart eines geeigneten Alkalimetallkatalysators mit einem Oxalsäureester der allgemeinen Formel VI,
COORl
COOR2
(VI)
worin R'2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und das Kondensationsprodukt reduktiv, z. B. mittels Natriumdithionit in schwach alkalischem Milieu oder durch Zugabe einer Lösung des KLondensationsproduktes in Eisessig zu einer siedenden Suspension von Eisenpulver in einem niederen Alkanol wie Äthanol cyclisiert.
5r> Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können auch durch Veresterung der 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure, bzw. des 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäurechlorids erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VlI erhält man z. B. durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Ha und Hb mit den Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,
CH;—NH-R1
worin Ri obige Bedeutung besitzt.
(VIII)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können in freier Form oder in Form von Additionssalzen mit Säuren vorliegen. Aus den Verbindungen in freier Form lassen sich in bekannter Weise Salze, beispielsweise das Hydrochlorid oder Hydrogenmaleinat, gewinnen und umgekehrt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie können daher als Heilmittel verwendet werden:
a) Blockerwirkung auf die adrenergischen ^-Rezeptoren
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen an spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhöfen eine antagonistische Wirkung gegenüber der frequenzsteiger.iden und amplitudenvergrößernden Wirkung von Adrenalin, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen ab ca. 5xlO~9 bis IfJ-6 g/ml auftritt. AusTabelle 1 geht hervor, daß sie am
Tabelle 1
spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine zwar mit Propranolol ähnlich starke ö-blockierende Aktivität aufweisen (Kolonne A), daß jedoch die unerwünschte negativ inotrope Aktivität (Kolonne B) verhältnismäßig geringer ist als bei Propranolol und dadurch die diesbezügliche therapeutische Breite (A : B) deutlich höher als bei Propranolol liegt:
jS-blockierende Aktivität am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof (Methode: HeIv. Physiol. Acta 25 CR 217 (1967)
Verbindung A relativ B relativ A:B
Beispiel Nr. (Propranolol = 1) (Propranolol = 1) therapeutische
jS-adrenergisch blockierende Aktivität 10 negativ-inotrope Aktivität 2,8 Breite
(50% Adrenalin-Hemmung = ED50) -4,3 (10% Amplituden-Abnahme) **** 1
absolut 4,3 absolut -0,36 (Propranolol = 1)
1 (ηΐμΐηοΐ/ml) 5,9 (πΐμίηοΙ/ΓηΙ) 0,0062 3,6
2 0,013 7,0 0,32 0,012 ~ 4,3
3 -0,03 3,7 -0,9 0,016 -12
13 0,03 4,6 ~2,5 0,012 955
16 0,022 0,56 145 0,013 580
18 0,011 1 44 1 240
22 0,037 58 390
23 0,028 75 49
Propranolol 0,2 68 1
0,13 1,0
An der narkotisierten Katze führen die Verbindungen 45 0,02 bis 0,5 mg/kg i. v. einsetzt, lli
der allgemeinen Formel I zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol[l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropyl-aminoäthanol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung, wobei die Wirkung bei Dosen von ca. Aus Tabelle 2 geht hervor, daß die Verbindungen auch bei der narkotisierten Katze bezüglich der ^-blockierenden Wirkung deutlich aktiver sind als Propranolol:
Tabelle 2
^-blockierende Wirkung an der narkotisierten Katze (Dosis: 0,1 mg/kg i.v.)
Verbindung % Hem Iso-I % Hem Iso-Il Dosis
Beispiel Nr. mung der (Schläge/ mung der (mm Hg) Isopro terenol
Isoprena- min) Isoprena- fcg/kg i. v.)
lintachy- lin-Blut-
kardie druck-
senkung
1 80 + 33 68 -35 1,0
2 100 + 42 95 -36 0,5
3 100 + 30 89 -34 0,5
4 96 + 48 89 -29 2,0
13 92 + 33 99 -33 1.0
7 % Hem 19 48 507 Iso-Il 8 Dosis
mung der (mm Hg) Isoproterenol
Fortsetzung Isoprena- ^g/kg i.v.)
Verbindung lintachy- hol % Hem
Beispiel Nr. kiirdie (Schläge/ mung der
min) Isoprena-
100 lin-Blut- -18 1,0
97 druck- -39 0,5
82 senkung -37 0,5
16 44 + 24 100 -43 1.0
22 + 30 100
32 + 24 95
Propranolol + 35 71
Iso-I: Abänderung der Herzfrequenz nach Isoproterenol-Verabreichung Iso-II: Abänderung des Blutdruckes nach Isoproterenol-Verabreichung
Methode
Blutdruck und Herzfrequenz von Katzen unter Uiethan-Chloraiose-Narkose werden gemessen. Während einer Kontrollperiode werden zunehmende intravenöse Dosen Isoproterenol getestet. Daraus ergibt sich eine Dosis, die einen maximalen Effekt erzeugt, d. h. die Verabreichung noch höherer Dosen zieht keine höhere Wirkung mit sich. Es wird danach eine Dosis gewählt, die eine submaximale Erhöhung der Herzfrequenz (22 bis 48 Schläge/min) und eine submaximale Senkung des Blutdruckes (29 bis 43 mm Hg) erzeugt. Diese Dosis und deren Effekt variieren von einem Versuch zum anderen, je nach Empfindlichkeit des Tieres (siehe Tabelle 2). Die zu prüfende Verbindung wird danach in der in der Tabelle 2 angegebenen Dosis (0,1 Hg/kg) über eine Zeitspanne von 30 Minuten infundiert. Die während der Kontrollperiode ausgewählte Dosis Isoproterenol wird während der Infusionszeit ebenfalls injiziert und der Effekt auf Herzfrequenz und Blutdruck verglichen mit demjenigen Effekt, der während der Kontrollperiode erreicht worden war. Verbindungen, die die f?-Adrenorezeptoren zu blockieren vermögen, hemmen (verkleinern) die Wirkung von Isoproterenol. Die prozentuale Verkleinerung der Wirkung von Isoproterenol auf Herzfrequenz und Blutdruck stellt ein Maß der jS-adrenorezeptorenblockierenden Wirkung einer Sub-
25 stanz dar.
Die hemmende Wirkung einiger Verbindungen der vorliegenden Anmeldung bei einer Dosis von 0,1 mg/kg ist in Tabelle 2 angeführt. Daraus ist ersichtlich, daß sämtliche Verbindungen deutlich aktiver sind als
30 Propranolol.
Die Verbindungen der Formel I besitzen demnach eine Blocker-Wirkung auf die adrenergischen j3-Rezeptoren und können daher u. a. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Angina pectoris, Verwendung finden. Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie außerdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet.
b) Metabolische-Wirkung
Sie zeigen außerdem interessante Stoffwechselwirkungen: so bewirken sie eine bedeutende Hemmung der im Plasma durch Isoproterenol stimulierbaren Lipolyse (Fettsäureanslieg) und Glycogenolyse (Plasmaglucoseanstieg).
Aus der Tabelle 3 geht hervor, daß die Verbindungen in dieser Indikation etwa 20— lOOmal aktiver sind als Propranolol.
Tabelle 3 Metabolische Wirkung auf den Glucose- und Fettsäureanstieg im Blut bei der Ratte
Verbindung Beispiel Nr.
Hemmung der durch Isoproterenol stimulierten (ED50, relativ zu Propranolol) Glucoseausschüttung
absolut relativ zu
(mg/kg) Propranolol
Glycerinausschüttung
absolut relativ zu
(mg/kg) Propranolol
4 0,0245 (s. c.)
31 0,0135 (S. C.)
32 0,07 (p.o.)
Propranolol 6,9 (P-O.)
1,1 (s- c.)
45 82 99
1 1 0,025 (s. c.)
0,032 (s. c.)
0,2 (p.o.)
20
0,6
24
19
100
Methode
400 ng/kg s. c. Isoprolcrenol werden zusammen mil der l'rüfsubstanz verabreicht. Die Konzentralion des Glycerols und Glucose im Blui wird mit einem Autoanalyzer nach der Methode von S. l.aurell et al.. HeIv. Chim. Aeta 13 (l%b) 317-322 bestimmt. Unter liDio versteht man diejenige Dosis der Prüfsubstanz, die die durch Isoprotcreiiol-stimulicrte Glucose- bzw. Glycerinfreisetzung um 50% hemmt.
Aufgrund dieser Stoffwechselwirkungen können die Verbindungen der allgemeinen I ormel I bei Zuständen, die zu einer bei psychischem Streß auftretenden, unerwünschten Stoffwechscimobilisation führen, eingesetzt werden.
c) Akute Toxizität
Angaben über die Verträglichkeit der Verbindungen der Formel I veranschaulichen die aus Tabelle 4 ersichtlichen Toxizitätsuntersuchungen.
Tabelle 4 Testtier LD50 (mg/kg)
Akute Toxizität Maus p.o. 1000
Verbindung Maus p. o. 65
Beispiel 13 Ratte p.o. 34
Beispiel 32 Ratte i. v. 3,3
Maus p.o. 600-800*)
Ratte p. o. 920
Propranolol Ratte i.v. 35
*) Aus BSM 4057 M.
Aus Tabelle 4 kann entnommen werden, daß die LD5n-Dosis der Verbindung des Beispiels 13 im Größenbereich der des Propranolol liegt; die Verbindung des Beispiels 32 ist hingegen etwa 10 —30mal toxischer als Propranolol. Da die Verbindungen aber sowohl kardial wie auch metabolisch um ein Mehrfaches aktiver sind als die Vergleichssubstanz, dürfte ihre Verwendbarkeit in der Pharmazie außer Zweifel stehen: so weist die Verbindung des Beispiels 13 am isolierten Meerschweinchenvorhof eine 5,9mal höhere j3-blockierende Aktivität und eine 955mal größere therapeutische Breite als Propranolol auf (Tabelle 1) Hie Verbindung des Beispiels 32 ist metabolisch 99 bzw. lOOmal aktiver als Propranolol (Tabelle 3). Errechnet man z. B. für die Verbindung des Beispiels 32 das Verhältnis
LD50 (Ratte, p.o.)
ED50 (Ratte, Glycerin)
LD50 (Ratte, p.o.)
ED50 (Ratte, Glucose)
so erhält man einen Quotienten von
34 ,„, ,__ 34
die entsprechenden Werte für Propranolol betragen
920
6,9
= 133 bzw.
920
20
= 46:
0.07
= 487 bzw.
0,2
170;
der Sicherheitsabstand ist somit deutlich größer als bei Propranolol.
Außerdem wurde die Verträglichkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I anhand von Studien am Hund ermittelt:
a) Die VerabiTir1' 1er Verbindung des Beispiels 3 in einer f^<sis von 30 mg/kg/Tag p.o. während 4 Wochen führte einzig zu Nickhautvorfall und Hautrötung.
100 mg/kg/Tag während 2 Wochen verabreicht, bewirkten eine starke Hautrötung und einen leichten Gewichtsverlust. Postmortal wurden keine deutlichen toxischen Effekte gefunden.
b) Die Verabreichung von 30 und 100 mg/kg/Tag der Verbindung des Beispiels 1 zeigte ebenfalls eine bessere Verträglichkeit als Propranolol.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können daher als Heilmittel verabreicht werden. Die Tagesdosis beträgt etwa 10 mg bis etwa 400 mg.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen näher erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-indol-2-carbonsäureäthylester (Verfahren b)
Eine Lösung von 106 g4-Hydroxy-indol-2-carbonsäureäthylester in 200 ml Dioxan wird mit einer Lösung von 20 g Natriumhydroxid in 500 ml Wasser versetzt und bei Raumtemperatur 120 g Epichlorhydrin zugefügt und das Gemisch 3 Stunden bei 80° gerührt. Nach dem Erkalten extrahiert man mit einem Gemisch von 2 Liter Chloroform und 400 ml Dioxan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft sie zur Trockne. Den Trockenrückstand löst man in 200 ml Dioxan, fügt 190 ml Isopropylamin hinzu, hält das Gemisch während l Stunde bei einer Temperatur von 65 — 70° und verdampft wieder zur Trockne. Der basische Anteil des Trockenrückstandes wird in üblicher Weise abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert. (Smp. 149-151°).
Der als Ausgangsmaterial benutzte 4-Hydroxy-indol-2-carbonsäureäthylester wird zum Beispiel wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 0,14 kg Kalium tert.butylat, 1,2 kg Oxalsäurediäthylester und 243 g 2-Benzyloxy-6-nitrotoluol wird 2 Stunden auf 60° erhitzt, das Butanol und Äthanol am Vakuum abdestilliert, der Rückstand zwischen verdünnter Essigsäure und Toluol ausgeschüttelt, die Toluollösung mit einem Gemisch von 110 ml 20%iger Natriumcarbonat-Lösung und 550 ml gesättigter Kochsalzlösung neutralisiert und die so gewaschene Toluollösung zur Trockne verdampft. Die Lösung des Trockenrückstandes in Eisessig tropft man nun langsam in eine siedende Suspension von 900 g Eisenpulver in Äthanol und hält das Gemisch noch 1 Stunde unter Rückfluß. Die abgekühlte Lösung wird mittels einer Sodalösung vorsichtig alkalisch gestellt und nach Zugabe von Standard Super Öl über Hyflo abgesaugt Man wäscht mit Wasser nach, rührt den Filterrückstand bei Raumtemperatur mit Chloroform, saugt nochmals
über Hyflo ab und wäscht mit Chloroform nach. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und anschließend eingedampft. Der als Rückstand verbleibende 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäureäthylester wird aus Trichloräthylen umkristallisiert. Sinp. 168-170°. Durch katalytische Entbenzylierung mit Palladium/ Wasserstoff gewinnt man daraus 4-Hydroxyindol-2-carbonsäureäthylester. (Smp. 159 — 160° (aus Wasser)).
Beispiel 2
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-indol-2-carbonsäuremethylester (Verfahren a)
9,5 g 4-Hydroxy-indol-2-carbonsäuremethylester, 46 g Epichlorhydrin und 2 Tropfen Piperidin werden 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Epichlorhydrin wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 15,65 g N-Benzylisopropylamin und 50 ml Dioxan aufgenommen und 2'/2 Stunden zum Sieden erhitzt. Man verdampft zur Trockne, verreibt den Rückstand mehrfach mit Petroläther (zur Entfernung des überschüssigen N-Benzylisopropylamins) und kristallisiert anschließend aus Äthanol/Essigester den 4-[3-(N-Benzylisopropylamino)-2-hydroxypropoxy]-indol-2-carbonsäuremethylester, Smp 115-117°.
16,8 g der obigen Benzyl-Verbindung werden in 200 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 5 g Palladium-Katalysator (5% Palladium auf Aluminiumoxyd) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaunahme geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator, verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und schüttelt anschließend den Rückstand zwischen Essigester und 1 N Weinsäurelösung aus.
Die vereinigten weinsauren Extrakte werden unter Eiskühlung mit 10%iger Sodalösung vorsichtig alkalisch gestellt und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Der Eindampfrückstand der über Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchlorid-Phasen wird aus Essigester kristallisiert. Die im Titel genannte Verbindung kristallisiert in Nadeln vom Smp. 143 — 145° (N-Cyclohexylsulfamat Nadeln aus Äthanol/Äther. Smp. 110-113°).
4-Hydroxy-indol-2-carbonsäuremethylester (Smp. 202-203°, Nadeln aus Methanol) erhält man durch Entbenzylierung von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäuremethylester (Smp. 193—195°, aus Äther) und letztere Verbindung aus 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure durch Veresterung mit Diazomethan in methanolisch-acetonischer Lösung.
Beispiel 3
4-(3-tertButylamino-2-hydroxypropoxy)-indol-2-carbonsäureäthylester (Verfahren a)
Man verfährt analog zu der für Beispiel 2 gegebenen -Vorschrift, wobei man 1. anstatt 4-Hydroxyindol-2-carbonsäuremethylester den 4-Hydroxyindol-2-carbonsäureäthylester und 2. anstatt N-Benzylisopropylamin das N-Benzyl-tertbutylamin verwendet
Der 4-[3-(N-Benzyl-tert.butyIamino)-2-hydroxypropoxy]-indol-2-carbonsäureäthylester kristallisiert als Hydrochlorid aus Äthanol (Smp. 227°, Zers.). Durch Entbenzylierung analog Beispiel 2 erhält man die im Titel genannte Verbindung, deren N-Cyclohexylsulfamat aus Äthanol/Äther in Nadeln vom Smp. 169—171° kristallisiert
Beispiel 4
4-(2-Hydroxy-3-tert.pentylaminopropoxy)-indol-2-carbonsäureäthylester (Verfahren b)
30.5 g 4-Hydroxyindol-2-carbonsäureäιhylestcr, 165 g Epichlorhydrin und 2 Tropfen Piperidin werden 41/: Stunden zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Epichlorhydrin wird unter vermindertem Druck abdestilliert und 14 g des verbleibenden Rückstandes in 5.3 g
ίο tert.Pentylamin und 50 ml Dioxan aufgenommen und Vh Stunden zum Sieden erhitzt. Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und schüttelt anschließend den Rückstand zwischen Essigester und 1 N Weinsäurelösung aus. Die vereinigten weinsauren Extrakte werden unter Eiskühlung mit 10%iger Sodalösung vorsichtig alkalisch gestellt und anschließend mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methyienchiorid-Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Eindampfrückstandes aus Essigester erhält man die im Titel genannte Verbindung als Schiffchen vorn Smp. 135-137°.
Beispiel 5
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-indoi-2-carborisäuremethylester (Verfahren a)
Zu einer Lösung von 1,91 g 4-Hydroxy-indol-2-carbonsäuremethylester und 0,4 g Natriumhydroxid in 150 ml Methanol gibt man 4,8 g 1-(N-Benzylisopropylamino)-3-chlor-2propanol und erhitzt während 20 Stunden zum Sieden. Man verdampft unter vermindertem Druck das Lösungsmittel und verreibt den Rückstand mehrfach mit Petroläther. Man erhält 4-[3-(N-Benzylisopropylamino)-2-hydroxypropoxy]-indol-2-carbonsäuremethylester, der mit dem gemäß Beispiel 2 hergestellten Zwischenprodukt identisch ist: Smp. 115 — 117° nach Kristallisation aus Äthanol/Essigester.
Durch Debenzylierung wie unter Beispiel 2 beschrieben, erhält man die im Titel genannte Verbindung, deren N-Cyclohexylsulfamat aus Äthanol/Äther in Nadeln vom Smp. 110—113° auskristallisiert.
Das Ausgangsmaterial kann zum Beispiel wie folgt hergestellt werden:
Man erhitzt ein Gemisch von 18,4 g Epichlorhydrin und 29,8 g N-Benzylisopropylamin in 100 ml Benzol während 24 Stunden am Rückfluß zum Sieden, verdampft hierauf das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand im Hochvakuum; man erhält i-(N-Benzyiisopropylamino)-3-chlor-2-propanol vom Sdp. 110—115°/ 0,2 mm Hg.
Beispiel 6
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-indol-2-carbonsäureäthylester (Verfahren b)
Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epijodhydrin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist (Smp. 149 — 151 ° aus Isopropanol).
Beispiel 7
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-indol-2-carbonsäuremethylcsicr(Verfahren a)
Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben, verwendet aber an Steile von Epichlorhydrin Epifluorhydrin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäß Beispiel 2 hergestellten Produkt identisch ist. Smp. 143—I45Ü nach Kristallisation aus Essigester.
Beispiel 8
4-(3-tert.Butylamino-2-hydroxy propoxy)-indol-2-carbonsäureäthylesier (Verfahren a)
Man verfährt wie in Beispiel 3 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epibromhydrin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung. welche mit dem gemäß Beispiel 3 hergestellten Produkt identisch ist. Das N-Cyclohexylsulfamat dieser Verbindung kristallisiert aus Äthanol/Äther (Smp. 169—171°).
Beispiel 9
4-(2-Hydroxy-3-tert.pentylaminopropoxy)-indol-2-carbonsäureäthylester (Verfahren b)
Man verfährt wie in Beispiel 4 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epibromhydrin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäß Beispiel 4 hergestellten Produkt identisch ist (Smp. 135-137° aus Essigester). 13
Beispiel 10
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-indol-2-carbonsäuremethylester (Verfahren a)
Man verfährt wie in Beispiel 5 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epifluorhydrin. Man erhält das N-Cyclohexylsulfamat der im Titel genannten Verbindung nach Kristallisation aus Äthanol/Äther (Smp. 110-113°).
Beispiel 11
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-indol-2-carbonsäuremethylester (Verfahren a)
Man verfährt wie in Beispiel 5 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epijodhydrin. Man erhält das N-Cyclohexylsulfamat der im Titel genannten Verbindung nach Kristallisation aus Äthanol/Äther (Smp. 110-113°).
Beispiel
2- Hydroxy metliyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-indol (Verfahren b)
Man verfährt analog zu Beispiel 1. ausgehend von 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol, unter Stickstoffatmosphäre und erhält die im Titel genannte Verbindung (Smp. 145- 148 - aus Äthanol).
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-Hydroxy-2-hydroxyineihylindol(Sinp. 112—114° — aus Benzol/Essigester) erhält r· durch Entbenzylierung von 4-Bcn/yloxy-2 ..juroxyniethylindol mit Wasserstoff in Gegenwart eines 5% Palladium-Katalysators auf Aluminiumoxid. 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol (Smp. 109-111° — aus Benzol) wird dargestellt durch Reduktion von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure mit Liihiumaluminiumhydrid in siedendem Dioxan.
Diese Reduktion kann auch wie folgt durchgeführt werden:
Zu einer siedenden Suspension von 534 g 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure und 4 Liter abs. Benzol tropft man unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre 1200 g einer 70%igen Lösung von Natrium-dihydrobis(2-methoxyäthoxy)-aluminat in Benzol und hält anschließend noch 1 Stunde am Sieden.
Anschließend zersetzt man bei 15 — 25° durch Eintropfen von 3 Liter 2 N Salzsäure, filtriert klar und trennt die organische Phase ab. Letztere wird 2mal mit je 800 ml 2 N Natronlauge gewaschen, dann getrocknet über Magnesiumsulfat und unter vermindertem Druck eingedampft.
Beispiel 14
2-Hydroxymethyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-iiidol Verfahren b)
Man verfährt wie in Beispiel 13 beschrieben, verwendet aber anstatt Epichlorhydrin Epibromhydrin.
Das Produkt ist identisch mit der gemäß Beispiel 13 erhaltenen Verbindung.
Beispiel 15
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-hydroxymethylindol (Verfahren b)
Man verfährt analog zu Beispiel 4, ausgehend von 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol und lsopropylamin und erhält die im Titel genannte Verbindung (Smp. von 145-148° — aus Äthanol).
Beispiel 16
4-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)-2-hydroxymeinyliiidül (Verfahren b)
Man verfährt analog zu Beispiel 13, ausgehend von 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol und erhält die im Titel genannte Verbindung als griesiges Kristallisat (Smp. 124-126°).
Beispiel 12
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-indol-2-carbonsäuremethylester (Verfahren a)
Man verfährt wie in Beispiel 5 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epibromhydrin. Man erhält das N-Cyclohexylsulfamat der im Titel genannten Verbindung nach Kristallisation aus Äthanol/Äther (Smp. 110-113°).
Beispiel 17
4-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)-2-hydroxymethylindol (Verfahren b)
Man verfährt analog zu Beispiel 16, ausgehend von 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol unter Verwendung von Epifluorhydrin statt Epichlorhydrin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung als griesiges Krisiallisat (Smp. 124-126).
Beispiel 18
4-(3-5ec.Butylamino-2-hydroxypropoxy)-2-hydroxymethy!indol (Verfahren b)
Man verfährt analog zu Beispiel 13, ausgehend von sec.Butylamin statt Isopropylamin und erhält die im Titel genannte Verbindung (Smp. 110—111° aus Essigester/Äther).
Beispiel 19
4-(3-sec.Butylamino-2-hydroxypropoxy)-2-hydroxymethylindol (Verfahren b)
Man verfährt wie in Beispiel 18 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epibromhydrin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäß Beispiel 18 hergestellten Produkt identisch ist (Smp. 110—111° aus Essigester/ Äther).
Beispiel 20
4-(3-sec.Butylamino-2-hydroxypropoxy)-2-hydroxymethylindol (Verfahren b)
Man verfährt wie in Beispiel 18 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epijodhydrin. Man erhält die im Titel gerannte Verbindung, welche mit dem gemäß Beispiel 18 hergestellten Produkt identisch ist (Smp. 110—111° aus Essigester/ Äther).
Beispiel 21
4-(3-sec.Butylamino-2-hydroxypropoxy)-2-hydroxymethyiindol (Verfahren b)
Man verfährt wie in Beispiel 18 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epifluorhydrin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäß Beispiel 18 hergestellten Produkt identisch ist (Smp. 110—111° aus Essigester/ Äther).
Beispiel 22
4-(2-Hydroxy-3-tert.pentyIaminopropoxy)-2-hydroxymethylindol (Verfahren b)
Man verfährt analog zu der für Beispiel 13 gegebenen Vorschrift, wobei man anstatt Isopropylamin tert.Pentylamin verwendet. Das Hydrogenmaleinat der im Titel genannten Verbindung kristallisiert aus Äthanol/Aceton/Essigester in Kristallen vom Smp. 123 - 129°.
Beispiel 23
4-[2-Hydroxy-3-(3-pentylamino)-propoxy]-2-hydroxymethylindol (Verfahren b)
Man verfährt analog zu der für Beispiel 13 gegebenen Vorschrift, wobei man anstatt Isopropylamin 3-Pentylamin verwendet. Die im Titel genannte Verbindung kristallisiert aus Essigester. Smp. 126- 127°.
Beispiel 24
4-(2-Hydroxy-3-tert.pentylaniinopropoxy)-2-hydroxymethylindol (Verfahren b)
Man verfährt wie in Beispiel 22 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epibromhydrin. Man erhält die im Tilel genannte Verbindung,
welche mit dem gemäß Beispiel 22 hergestellten Produkt identisch ist (Smp. 123-129° aus Äthanol/Aceton/Essigester).
Beispiel 25
4-[2-Hydroxy-3-(3-pentylamino)-propoxy]-2-hydroxymethylindol (Verfahren b)
Man verfährt wie in Beispiel 23 beschrieben,
ίο verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epifluorhydrin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäß Beispiel 23 hergestellten Produkt identisch ist (Smp. 126-127° aus Essigester).
Beispiel 26
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-hydroxymethyiindol (Verfahren a)
Man verfährt analog zu Beispiel 5, ausgehend von 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol und erhält die im Titel genannte Verbindung mit einem Smp. von 145-148° (aus Essigester).
Die Herstellung de* als Ausgangsprodukt benötigten 1 -(N-Benzylisopropylamino)-3-ch!or-2-propanols wird wie unter Beispiel 5 beschrieben, ausgeführt.
Beispiel 27
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-hydroxymethylindol (Verfahren a)
Man verfährt analog zu der für Beispiel 26 gegebenen Vorschrift, wobei anstatt I-(N-Benzylisopropylamino)-3-chior-2-propanol 1 -(N-Benzylisopropylamino)-3-brom-2-propanol verwendet wird. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäß Beispiel 26 hergestellten Produkt identisch ist (Snip. 145-148° aus Essigester).
Beispiel 28
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-hydroxymethylindo! (Verfahren a)
Man verfährt analog zu der für Beispiel 26 gegebenen Vorschrift, wobei anstatt I-(N-Benzylisopropylamino)-3-chlor-2-propanol 1-(N-Benzylisopropy!amino)-3-fluor-2-propanol verwendet wird. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäß Beispiel 26 hergestellten Produkt identisch ist (Smp. 145-148° aus Essigester).
Beispiel 29
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-hydroxymethylindol (Verfahren a)
Man verfährt analog zu der für Beispiel 26 gegebenen Vorschrift, wobei anstatt l-(N-Benzylisopropylamino)-3-chlor-2-propanol l-(N-Benzylisopropylaniino)-3-jod-2-propanol verwendet wird. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäß Beispiel 26 hergestellten Produkt identisch ist (Smp. 145—148° aus Essigester).
Beispiel 30
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-hydroxymeth>lindol (Verfahren c)
Zu einer siedenden Suspension von 7.f> g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml abs. Tetrahydrofuran tropft
man unter Rühren und unier Stickstoffatmosphäre innen 15 Minuten eine Lösung von 32 g 4-{2-Kydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-indol-2-carbonsäureäthylester in 250 ml ..bs. Tetrahydrofuran und rührt noch 2 Stunden nach. Anschließend kühlt man auf 40° ab und tropft 20 ml Wasser ein. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Tetrahydrofuran ausgewaschen und die organische Lösung über Natriumsulfat getrocknet Der Eindampfrückstand hiervon wird aus 480 ml Acetonitril umkristallisiert und gibt die im Titel genannte Verbindung (Smp. 145—147°).
Der als Ausgangsprodukt benötigte 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-indol-2-carbonsäureäthylester wird wie unter Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.
Beispiel 31
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-indol-2-carbonsäureisopropylester (Verfahren a)
50,6 g 4-Hydroxyindol-2-carbonsäureisopropylesteΓ, 215 ml Epichlorhydrin und 5 Tropfen Piperidin werden während 8 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend verdampft man unter vermindertem Druck das überschüssige Epichlorhydrin. 21 g des so erhaltenen rohen Epoxyds werden mit 13 g Benzylisopropylamin in '.0OmI Dioxan aufgenommen und 8 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt. Man verdampft im Vakuum das Lösungsmittel und überschüssiges Benzylisopropylamin und isoliert aus dem Rückstand in der üblichen Weise durch Ausschütteln zwischen Essigester und 1 N Weinsäurelösung die basischen Bestandteile. 22 g des erhaltenen 4-(3-Benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)-indol-2-carbonsäu- reisopropylesters werden mit 10 g Palladiumkatalysator (5% Pd auf Kohle) in 400 ml Isopropanol mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Nach der Entfernung des Katalysators verdampft man unter vermindertem Druck zur Trockne und kristallisiert die Titelverbindung aus Essigester/Petro!äther;(Smp. 167 bis 168°, Nadein).
Beispiel 32
4-(3-tertButylamino-2-hydroxypropoxy)-indol-2-carbonsäureisopropylester (Verfahren a)
Man verfährt analog zu der für Beispiel 31 gegebenen
Vorschrift, wobei man anstatt Benzylisopropylauin Benzyl-tertButylamin verwendet. Die im Titel genannte
Verbindung kristallisiert aus Essigester/Äther in Kristallen vom Smp. 137 bis 140°.
Beispiel einer galenischen Zubereitung: Tabletten
letten
4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-indol-2-carbonsäureäthylester 0,0200 g
Magnesiumstearat 0,0010 g
Polyvinylpyrrolidon
Talk
Maisstärke
Milchzucker
Dimethylsiliconöl
Polyäthylenglykol 6000
Für eine Tablette von
0,0040 g 0,0080 g 0,0100 g 0,1535 g 0,0005 g 0,0030 g
0,2000 g
Statt 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-indol-
2-carbonsäureäthylester kann z. B. auch 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-hydroxymethylindol als
aktive Substanz verwendet werden, wobei die gleichen Mengenverhältnisse Anwendung finden können.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 4-(2-Hydroxy-3-aminopropoxy)-indol-Derivate der allgemeinen Formel!
OH
worin R2 obige Bedeutung besitzt und Y ein Halogenatom darstellt, oder ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln Ha und Hb mit einem Amin der allgemeinen Forme» III,
H2N-R1
(DT)
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