-
Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen Gegenstand
der vorliegenden Erfindung sind neue Indolderivate der Formel I, worin R1für eine
gegebenenfalls verzweigte niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Phenylallcylgrupmit
8 bis 10 Kohlenstoffatomen, pe er e ne l-Adamantylgruppe steht und R2 fUr Wasserstoff
oder eine niedere Alkylgruppe steht, sowie Verbindungen der Formel II, worin R1
obige Bedeutung besitzt, ihre Säureadditionssalze sowie Verfahren zur Herstellung
dieser neuen Verbindungen und ihrer Säureadditionssalze wie auch pharmazeutische
Zubereitungen davon.
-
Besonders interessante Verbindungen der Formeln I und II sind diejenigen,
worin R1 eine niedere Alkylgruppe von 1 bis ca.
-
5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Methyl-, Aethyl- usw., vorzugsweise
jedoch die Isopropyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, tert.Pentyl-, 3-Pentylgruppe, eine
Cycloalkylgruppe mit vorzugsweise 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe
orzugsweise e - enylpropylgruppe, oder auch die l-Adamantylgruppe darstellt.
-
Der Substituent R2 steht in den Verbindungen der Formel 1 vorzugsweise
für Wasserstoff, die Methyl- oder die Aethylgruppe.
-
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Indolderivaten der Formel
I und ihren Salzen, indem man a) Verbindungen der Formel lila, worin R2, für eine
niedere Alkylgruppe steht, oder Verbindungen der Formel ilib, worin Y Fluor, Chlor,
Brom oder Jod darstellt und R2 obige Bedeutung besitzt, oder ein Gemisch der Verbindungen
der Formel IIIa und IIIb, im folgenden kurz als Verbindungen der Formel III bezeichnet,
mitseinem Amin der Formel IV, worin R1 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gewünschtenfalls
die so erhaltenen-Verbindungen der Formel Ia, worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen,
durch Hydrolyse in die Verbindungen der Formel Ib, worin R1 obige Bedeutung besitzt,
überführt oder b) von Verbindungen der Formel V, worin R1 und R2 obige Bedeutung
besitzen, die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet und eine allfällige (nieder)hlkoxyearbonylgruppe
in Position: 2 des Indolskeletts gewünschtenfalls zur freien Carboxylgruppe verseift
oder c) Verbindungen der Formel VI, worin R2 obige Bedeutung besitzt und R3 und
R4 eine niedere Alkylgruppe bedeuten, katalytisch oder mit einem komplexen Borhydrid
der Alkalimetalle zu Verbindungen der Formel Ic, worin R2, R und R4 obige Bedeutung
3 R4 besitzen, reduziert und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der
Formel Ic durch Hydrolyse in die Verbindungen der F.ormel Id, worin R3 und R4 obige
Bedeutung besitzen, überführt, und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen
der Formel 1 durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden
Salze überführt.
-
Die Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I und ihrer Salze
kann z.B. folgendermassen ausgeführt werden: a) Die Umsetzung der Verbindungen der
Formel III mit Verbindungen der Formel IV erfolgt vorzugsweise in einem unter den
Reaktionsbedingungeninerten
organischen Lösungsmittel, z.B. in
einem cyclischen Aether wie Dioxan oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff
wie Benzol, Toluol und dauert ca. 2 - 24 Stunden.
-
Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und 1200 liegen; vorzugsweise
arbeitet man bei Siedetemperatur am Rückfluss.
-
Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, z.B. einer anorganischen
Base, z.B. eines Alkalimetallkarbonats wie Kaliumkarbonat, oder einer organischen
Base, wie Pyridin, Triäthylamin usw., oder auch eines zweiten Mols der Verbindung
der Formel IV kann vorteilhaft sein, ist Jedoch nicht notwendig.
-
Nach beendeter Umsetzung kann das Reaktionsremisch- aufgearbeitet
werden, indem man es eindampft, den Rückstand zwischen zlässeriger Saure, z.B. 1
N Weins;ure, 1 N Salzsäure usw., und einem damit nicht mischbaren unter den herrschenden
Bedingungen inerten - - organischen Lösungsmittel, wie Essigester, ausschUttelt,
die saure wässrige Phase neutralisiert, z.B. mit wässriger Natriumkarbonatlösung,
die freigesetzten basischen Produkte in einem unter den herrschenden Bedingungen
inerten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, aufnimmt und schliesslich
die abgetrennte und getrocknete organische Phase eindampft, vorzugsweise unter vermindertem
Druck.
-
Eine eventuelle Hydrolyse der so erhaltenen Verbindungen der Formel
Ia wird beispielsweise mit wässerigen alkoholischen Lösungep von einem Ueberschuss
Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid, z.B. Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid
durchgeführt und erfolgt, je nach der Bedeutung von R2, bei Raumtemperatur oder
erhöhter Temperatur.
-
Als Alkohole werden vorzugsweise niedere Alkanole wie Methanol oder
Aethanol eingesetzt.
-
Nach Beendeter Reaktion kann man bei Verwendung einer wässerigen
alkoholischen Lösung von BarSumhydroxid zur Aufarbeitung das gebildete Bariumsalz
mit der Squivalenten Menge Schwefelsäure versetzen, das gebildete Bariumsulfat abfiltrieren
und die erhaltenen Carbonsäuren aus der salzfreien wässerigen Lösung durch Einengen,
vorzugsweise unter vermindertem Druck, umkristallisieren.
-
Die Verseifung kann auch mittels eines alkalischen Ionenaustauschers
durchgeführt werden.
-
b) Die Abspaltung der Benzylgruppe von den Verbindungen der Formel
V gemäss Verfahren b) erfolgt z.B, durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators,
vorzugsweise eines, Palladiumkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten Ldsungsmittel, z.B. Essigester, einem niederen Alkanol wie Aethanol usw.,
und wird vorugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt. Nach beendeter
Hydrierung filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein.Die
Esterhydrolyse kann wie unter Verfahren a) beschrieben durchgeführt werden.
-
c) Die Reduktion der Imine der Formel VI gemdss Yerfahren c).
-
erfolgt beispielsweise durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten
Metallkatalysators,wie Palladium, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten
organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkanol wie Methanol oder in Essigester
usw. Nach beendeter Wasserstof£aufnahme filtriert man vom Katalysator ab und dampft
das Filtrat ein, wobei die Verbindungen der Formel Ic als Rückstand verbleiben.
-
Nach einer anderen Ausführungsform gemäss Verfahren c) wird die Reduktion
mittels einem komplexen Borhydrid durchgeführt.
-
Beikpielsweise nimmt man die Imine der Formel VI in einem unter den
Reaktionsbedingungen inerten organischen Ldsungs mittel, z.B. in einem niederen
Alkanol wie Methanol, Aethanol usw., auf und gibt portionenweise festes Natrtumborhydrid
zu.
Nach beendeter Reduktion wird das Reaktionsgemisch wie unter Verfahren a) beschrieben,
aufgearbeitet. Eine eventuelle Hydrolyse der Verbindungen der Formel Ic kann wie
unter Verfahren a) zur Herstellung der Verbindungen der Formen Ib beschrieben, durchgeführt
werden.
-
Zu den neuen Indolderivaten der Formel II und ihren Salzen gelangt
man erfindungsgemäss, indem man a ) die Verbindung der Formel VIIa oder Verbindungen
der Formel VIIb, worin Y obige Bedeutung besitzt, oder ein Gemisch der Verbindungen
der Formel VIIa und ViIb, im folgenden kurz als Verbindungen der Formel VII bezeichnet,
mit einem Amin der Formel IV umsetzt oder bI) von Verbindungen der Formel VIII,
worin Rl obige Bedeutung besitzt, die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet oder
c ) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa, worin R3u und R4 obige Bedeutung
besitzen, Verbindungen der Formel IX, worin R und R4 obige Bedeutung besitzen, R4
reduziert, oder dI) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIa, Verbindungen
der Formel VI mittels eines komplexen Aluminiumhydrides reduziert oder e1) Verbindungen
der Formel I reduziert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel
II durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden
Salze überführt.
-
Praktisch wird die Iterstellung der neuen Verbindungen der Formel
II und ihrer Salze z.B. folgendermassen durchgerührt: aI) Die Umsetzung der Verbindungen
der Formel VII mit Aminen der Formel IV nach Verfahren aI) kann wie unter Verfahren
a)
zur Herstellung der Verbindungen der Formel I beschrieben, durchgeführt
werden.
-
bI) Die hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe von Verbindungen
der Formel VIII kann wie unter Verfahren b) zur Herstellung der Verbindungen der
Formel I beschrieben, durchgeführt werden.
-
cI) Die Reduktion der Imine der Formel IX kann wie unter Verfahren
c) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ic beschrieben , durchgeführt werden.
-
dI) Die Reduktion der Verbindungen der Formel VI gemäss Verfahren
dIj erfolgt mit einem komplexen Aluminiumhydrid wie Lithium'aluminiumhydrid, Natrium-dihydro-bis(2-methoxyäthoxy)
-aluminat usw. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel,
z.B. in einem cyclischen oder offenkettigen Aether wie Tetrahydrofuran, vorzugsweise
bei Siedetemperatur des-Reaktionsgemisches,und dauert 1/2 bis einige Stunden. Das
Reaktionsgemisch kann z.B. aufgearbeitet werden, indem man es mit Wasser versetzt,
den entstandenen Niedere schlag abfiltriert und die organische Phase abtrennt. Der
Niederschlag wird anschliessend mit dem gleichen unter den herrschenden Bedingungen
inerten organischen Lösungsmittel, ausgewaschen und die vereinigten organischen
Phasen getrocknet, z.B.
-
über Natriumsulfat. Beim Eindampfen der organischen Phase verbleiben
die Verbindungen der Formel IIa als Rückstand.
-
eI) Die Reduktion der Verbindungen der Formel I kann wie unter Verfahren
d1) beschrieben, durchgeführt werden.
-
Die Ester der Formel Ia können z.B. auch nach Bouveault-Blanc, mittels
Natrium im Alkohol, in die Verbindungen der Formel II üb'ergeführt werden.
-
Die so erhaltenen Indolderivate der Formeln I und II können als freie
Basen oder in Form ihrer Salze nach bekannten' Methoden gereinigt werden, z.BX durch
Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln, wie Essigester, einem niederen Alkanol,
Acetonitril usw. Sie stellen kristalline oder ölige Stoffe dar, welche in den meisten
organischen Lösungsmitteln und in wässerigen Lösungen organischer oder anorganischer
Säuren inässig bis gut löslich sind. Die.Verbindungen der Formel Ib sind ausserdem
auch in Wasser mässig bis gut löslich, Mit anorganischen Sauren, wie Chlorwasserstoff,
Bromwasseratoff, Schwefelsäure usw., oder mit organischen Såuren, wie Oxalsäure;
Fumarsäure, Maleinsäure, \IeinsCure, Benzoesäure, Methan-, Aethan- oder p-ToluolsulfonsXure,
N-Cyclohexylsul faminsäure usw., bilden sie stabile, meist wasserlösliche Salze,
deren Herstellung ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst wird.
-
Die Indolderivate der Formeln I und II und ihre Salze sind in der
Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante
pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen an spontanschlagenden isolierten Meerschweinchenvorhöfen eine antagonistische
Wirkung gegenüber der frequenzsteigernden und amplitudenvergrössernden Wirkung von
Adrenalin, wobei diese,antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen ab ca. 5 x
lO-9 bis 10-6 g/ml auftritt. Ueberdies zeigen die Verbindungen der Formel Ib eine
gewisse positivinotrop/chronotrope Eigenwirkung. An der narkotisierten Katze führen
die Verbindungen der Formeln I und II zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol
[l-(3>4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung,
wobei die wirkung bei Dosen von ca. 0,02 bis 0,5 mg/kg i.v. einsetzt. Die Verbindungen
der Formeln I und II besitzen demnach eine Blocker-Wirkung auf die adrenergischen
:-Rezeptoren.
-
Die durchschnittliche Tagesdosis für grössere Säugetiere kann 10 -
400 mg betragen.
-
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen bzw. ihre wasserlöslichen,physiologisch
verträglichen Säureadditionssalze allein oder, in entsprechenden Arzneiformen, wie
Tabletten, Dragees, Suppositorien, Injektionslösungen usw., enteral bzw.
-
parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen oder
organischen pharmakologisch indifferenten HilSsstoffen, wie Milchzucker, Stärke,
Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkoholen, natürlichen oder gehärteten Oelen und Wachsen
und dergleichen, können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-
oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
-
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formeln III,
V, VI, VII, VIII und IX sind neu.
-
Die neuen Verbindungen der Formel III können hergestellt werden, indem
man Verbindungen der Formel X, worin R2 obige Bedeutung besitzt,als Salz oder in
Gegenwart einer Base mit Epihalohydrinen, worin das Halogen für Fluor, Chlor, Brom
oder Jod steht, umsetzt. Die Umsetzung kann z.B. folgendermassen ausgeführt werden:
Gemäss einer Ausführungsform werden die Verbindungen der Formel X in Gegenwart einer
Base mit einem Ueberschuss Epihalohydrin, vorzugsweise Epichlor- bzw. Epibromhydrin,
versetzt und während längerer Zeit, z.B. 2 - 10 Stunden, vorzugsweise unter Rühren
erwärmt, z.B. auf Siedetemperatur der Lösung.
-
Als Basen können z.B. sekundäre Amine verwendet werden, vorzugsweise
Piperidin, aber auch Morpholin, Pyrrolidin oder Dimethylamin. Schon geringe Mengen
zugesetzter Base genügen zur'Erreichung guter Ausbeuten. Statt sekundärer Amine
können aber z.B. auch tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Pyridin oder andere organische
Basen eingesetzt werden.
-
Nach Abdestillieren des überschüssigen Epihalohydrins bzw.
-
vollständigem Eindampfen des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls im
Vakuum, kann der Rückstand (Gemisch der Verbindung der Formel IIIa und IIIb) ohne
weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet werden.
-
Gemäss einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der Formel
X als Lösung bzw. Suspension ihres Alkalimetall-oder Ammoniumsalzes eingesetzt werden,
z.B. als Natriumsalz.
-
Diese Lösung bzw. Suspension kann wie folgt hergestellt werden: 1)
Ein Ester der Formel X wird z.B. mit einer äquimolaren wässerigen Alkalimetallhydroxid-
oder Ammoniaklösung bei Raumtemperatur gerührt oder in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem cyclischen Aether wie Dioxan oder
einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol usw., mit der äquimolaren
Menge eines Alkalimetallalkoholats, -amides oder -hydrides umgesetzt.
-
2) Nach einer anderen Variante verdampft man die alkoholische Lösung
eines Alkalimetallsalzes eines Esters der Formel X zur Trockne und suspendiert den
Rückstand in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel,
z.B. Dimethoxyäthan.
-
3) Nach einer weiteren Variante werden die Verbindungen der Formel
X in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise
in einem cyclischen Aether wie Dioxan, durch Zugabe von wässeriger Alkalimetallhydroxid
oder Ammoniaklösung oder von einer Lösung eines Alkalimetallalkoholats in einem
niederen Alkanol in das entsprechende Salz Übergeführt, welches - Je nach seiner
Löslichkeit in dem betreffenden Lösungsmittel - durch Filtration bzw. Eindampfen
des Gemisches isoliert und hierauf in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten
Lösungsmittel,
wie Wasser, einem Alkanol, Benzol, Dimethyläther,
gelöst bzw. suspendiert werden kann.
-
Die erhaltene Lösung bzw. Suspension des Salzes einer Verbindung der
Formel X versetzt man bei Raum- oder erhöhter Temperatur (z.B. 500) mit 1 - 10 Aequivalenten
Epihalohydrin und rührt das Gemisch während längerer Zeit, z.B. 2 - 24 Stunden,
bei Raum- oder erhöhter Temperatur weiter.
-
Die Ester der Formel X sind in stark alkalischem Milieu oxydationsempfindlich;
die vorstehend beschriebenen Massnahmen erfolgen daher vorzugsweise unter Sauerstoffausschluss,
z.B.
-
in einer Stickstoffatmosphäre.
-
Da Epihalohydrin-Molek(1le zwei reaktive Stellen aufweisen, erhält
man so ein Gemisch der Verbindungen der Formel lIla und IIIb, die Jedoch bei Verwendung
in Verfahren a) das gleiche Endprodukt liefern. Auf eine Auftrennung des Gemisches
kann daher verzichtet werden, obwohl sie leicht (z.B. chromatographisch) durchgeführt
werden kann.
-
Die Verbindungen der Formel V erhält man, indem man a11) Verbindungen
der Formel III mit Verbindungen der Formel XI, worin R1 obige Bedeutung besitzt,
zu Verbindungen der Formel Va, worin R1 und R21 obige Bedeutung besitzen, umsetzt
oder bII) Verbindungen der Formel XIIa, worin R1 obige Bedeutung besitzt oder Verbindungen
der Formel XIIb, worin Y und R1 obige Bedeutung besitzen oder ein Gemisch der Verbindungen
der Formeln XIIa und XIIb, im folgenden kurz als Verbindungen der Formel -XII bezeichnet,
mit Verbindungen der Formel X in alkalischem Milieu zu Verbindungen der Formel Va
umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel Va durch Hydrolyse
in die Verbindungen der Formel Vb, worin R1 obige Bedeutung besitzt überführt.
-
TT I w Lt U J U Verfahren a ) kann wie unter Verfahren a) zur Herstellung
der Verbindungen der Formel 1 beschrieben, durchgefUhrt werden.
-
Die Umsetzung gemäss Verfahrens bII) erfolgt z.B. wie folgt: Man versetzt
eine Lösung bzw. Suspension eines Alkalimetall-oder Ammoniumsalzes, z.B.-des Natriumsalzes,
einer Verbindung der Formel X mit 1 - 9 Aequivalenten einer Verbindung der Formel
XII. Die Umsetzung wird vorzugsweise so durchgeführtg dass man das Gemisch während
längerer Zeit, ca. 1 - 24 Stunden, unter Erwärmen auf ca. 20 - 1290, rührt.
-
Zur Aufarbeitung kann man das Reaktionsgemisch mehrmals zwischen-Wasser
und einem damit nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen
Lösungsmittel, wie Essigester, einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid
usw., ausschütteln und die organischen Phasen abtrennen, vereinigen, mit wässeriger
Säure, z.B. l N Weinsäure, 1 N Salzsäure usw., extrahieren, die basischen Verbindungen
aus der sauren, wässerigen Phase mittels eines Alkalimetallkarbonats bzw -bikarbonats
oder einer anderen schwachen Base wieder freisetzen und in einem mit Wasser nicht
mischbaren, unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Ldsungsmittel,
wie Essigester, aufnehmen.
-
Eine eventuelle Hydrolyse der Verbindungen der Formel Va wird wie
unter Verfahren a) zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 beschrieben, durchgeführt.
-
Die Verbindungen der Formel VI erhält man, indem man Verbindungen
der Formel XIII, worin R2, obige Bedeutung besitzt und R5 für Wasserstoff oder die
Benzylgruppe steht, debenzyliert und die entstandenen Verbindungen der Formel XIV,
worin R2 obige Bedeutung besitzt, mit den entsprechenden Ketonen oder einem ihrer
reaktionsfähigen Derivate, z.B. ihren
Ketalen, gegebenenfalls in
einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem
niederen Alkanol , einem aromatlschen Kohlenwasserstorr wie Benzol usw., umsetzt.Die
so erhaltenen Imine der allgemeinen Formel VI werden nach Abdestillation des überschüssigen
Ketons und allfälligen Lösungsmitteln direkt, ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
-
Die Abspaltung der Benzylgruppe erfolgt z.B. wie unter Verfahren b)
zur Herstellung der Verbindungen der Formel I beschrieben.
-
Die Verbindungen der Formel VII werden wie unter den Verfahren zur
Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel III beschrieben aus 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol
und Epihalohydrinen hergestellt. Der erhaltene Rückstand kann entweder ohne vorangehende
Reinigung direkt weiterverarbeitet oder auch zur Aufarbeitung in einem unter den
herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise in
einem chlorierten Alkankohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder einem aromatischen
Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol usw., gelöst und alkalisch, z.B. mittels
2 N Natriumhydroxid, ausgeschüttelt werden. Die organischen Phasen werden abgetrennt,
vereinigt, getrocknet, z.B. über Magnesiumsulfat, und das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck eingedampft. Man erhält ein Gemisch von Verbindungen der Formel VIIa und VIIb,
die bei Verwendung im.Verfahren aI)das gleiche Endprodukt liefern. Auf eine Auftrennung
des Gemisches kann.verzichtet werden obwohl sie leicht (z.B. chromatographisch.)
durchgeführt werden kann.
-
Ii Die Verbindungen der Formel VIII werden, analog Verfahren a, und
bII) zur Herstellung der Verbindungen der Formel V, hergestellt, indem man
a1
II) Verbindungen der Formel VII mit Verbindungen der Formel XI umsetzt oder bIII)
Verbindungen der Formel XII mit 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol in alkalischem Milieu
umsetzt.
-
Die Verbindungen der Formel IX werden, wie unter den Verfahren zur
Herstellung der Verbindungen der Formel VI beschrieben, durch Debenzylierung der
Verbindungen der Formel XV worin R5 obige Bedeutung besitzt, und Umsetzung des entstandenen
4-(3-Amino-2-hydroxypropoxy)-2-hydroxymethylindols mit den entsprechenden -- ---------
Ketonen oder einem ihrer reaktionsfähigen Derivate hergestellt.
-
Die neuen Verbindungen der Formel X können z.B. erhalten werden, indem
man Verbindungen der Formel XVI, worin R21 obige Bedeutung besitzt, debenzyliert.
Die Debenzylierung kann analog Verfahren b) zur Herstellung der Verbindungen der
Formel I durchgeführt werden.
-
Zur Herstellung der als Ausgangsprodukte benötigten bisher unbekannten
Verbindungen der Formel XVI, welche ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst
werden, kann man 2-Benzyloxy-6 nitroxtoluol in Gegenwart eines geeigneten Alkalimetallkatalysators,
beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates wie Kalium tert.butylat,
eines Alkalimetallamides oder -hydrides usw., mit einem Oxalsäureester der Formel
XVII, worin R2-obige Bedeutung besitzt, umsetzen und das Kondensationsprodukt reduktiv,
z.B. mittels Natriumdithionit in schwach alkalischem Milieu oder durch Zugabe einer
Lösung des Kondensationsproduktes in Eisessig zu einer siedenden Suspension von
Eisenpulver in einem niederen Alkanol wie Aethanol cyclisieren.
-
Die neuen Verbindungen der Formel XVI können auch durch Veresterung
der bereits bekannten 4-3enzyloxyindol-2-carbonsSure, z.B. mit Diazomethan in einem
unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Aceton, einem
niederen
Alkanol wie Methanol oder Lösungsmittelgeinisc'he -wie Methanol/Aceton usw. Die
Veresterung kann auch mit niederen Alkanolen in Gegenwart katalytischer Mengen Schwefelsäure
durchgefUhrt werden, während statt 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure auch 4-Benzylopyindol-2-carbonylchlorid
eingesetzt werden kann.
-
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel XIIa.setzt man Amine der
Formel XI mit Epihalohydrinen um, vorzugsweise unter Erwärmen auf ca. 20 - 1200
während ca. 1 - 24 stunden.
-
Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungén
inerten organischen Lösungsmittel, z.B.
-
in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol.
-
Der Zusatz eines säurebindenden Mittels, z.B. einer tertiären organischen
Base wie Pyridin oder Triäthylamin, oder einer anorganischen Base, z.B. Alkalimetallkarbonate
wie Kaliumkarbonat, kann vorteilhaft sein, ist jedoch nicht notwendig.
-
Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel verdampft und das als Rückstand
verbleibende Reaktionsprodukt im Hochvakuum destilliert.
-
Die Verbindungen der Formel XIIb können nach an sich bekannten Verfahren
aus Verbindungen der Formel XIIa, Z.B. mittels Alkali hergestellt werden.
-
Die Verbindungen der Formel XIII erhält man, indem man a) Verbindungen
der Formel III mit Aminen der Formel XVIII, worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt
dder 3 b) Verbindungen der Formel XIXa, worin R5 obige Bedeutung besitzt oder Verbindungen
der Formel XIXb, worin Y und Rr obige Bedeutung besitzen, oder ein Gemisch der Verbindungen
der Formel XIXa und XIXb, im folgenden kurz als Verbindungen der Formel XIX bezeichnet,
in alkalischem.
-
Milieu mit Verbindungen der Formel X umsetzt.
-
Verfahren aIV) wird z.B. wie unter Verfahren a) zur--Herstellung der
Verbindungen der Formel I beschrieben, durchgeführt.
-
Verfahren bIV) kann analog Verfahren b11) zur Herstellung der Verbindungen
der Formel Va durchgeführt werden.
-
Die Verbindungen der Formel XIX werden analog den entsprechenden lrerbindungen
der Formel XII durch Umsetzung der' -Amine der'-'Formel XVIII mit Epihalohydrinen
hergestellt.
-
4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol wird hergestellt, indem man Verbindungen-.der,Formel
XX, worin R2 obige Bedeutung besitzt, reduziert, und das entstandene 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösung mittel katalytisch hydriert.
Die Reduktion der Verbindungen der Formel XX kann wie unter Verfahren eI)zur Herstellung
der Verbindungen der Formel II beschrieben, durchgefuhrt werden.
-
Bei:der katalytischen Reduktion verwendet man vorzugsweise Palladiumkatalysatoren,
als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel z.B. einen niederen Alkohol,
wie Aethanol oder Essigsäureäthylester.
-
Die Verbindungen der Formel XV erhält man, indem man aV) Verbindungen
der Formel VII mit Verbindungen der Formel XVIII umsetzt oder bV) Verbindungen der
Formel XIX init 4-Hydroy-2-hydroxymethylindol in alkalischem Milieu umsetzt.
-
Verfahren a V)kann wie unter Verfahren a) zur Herstellung der Verbindungen
der Formel I beschrieben, durchgeführt werden.
-
Verfahren bV) kann man wie unter Verfahren bII) zur Herstellung der
Verbindungen der Formel Va beschrieben, ausführen.
-
Soweit die Her8tellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird,-sind
diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren resp. analog zu bekannten
oder analog den hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
-
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern,
ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben
in Celsiusgraden, ohrie Korrekturen.
-
Beispiel 1: 4-(2-Hzdroxy-)-isopropylaminopropoxy)-indol-2-.
-
carbonsäureäthylester Eine Lösung von 106 g 4-Hydroxy-lndol-2-carbonsäureäthylester
in 200 ml Dioxan wird mit einer Lösung von 20 g Natriumhydroxid in 500 ml Wasser
versetzt und bei Raumtemperatur 120 g Epichlorhydrin zugefügt und das Gemisch 3
Stunden bei 800 gerührt. Nach dem Erkalten extrahiert man mit'einem Gemisch von
2 lt Chloroform und 400 rnl Dioxan, wäscht die organische Phase mit gesättigter
Kochsalzlösung, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft sie zur Trockne. Den
Trockenrückstand löst man in 200 ml Dioxan, fügt 190 ml Isopropylamin hinzu, hält
däs Gemisch während 1 Stunde bei einer Temperatur von 65 - 700 und verdampft wieder
zur Trockne. Der basische Anteil des Trockenrückstandes wird in üblicher Weise abgetrennt
und aus Isopropanol umkristallisiert. Smp. 149 - 1510.
-
Der als Ausgangsmaterial benützte 4-Hydroxy-indol-2-carbonsäureäthylester
wird zum Beispiel wie -folgt hergestellt: Ein Gemisch von 0,14kg Kalium tert.butylat,
1,2 kg Oxalsäurediäthylester und 243 g 2-Benzyloxy-6-nitro-toluol wird 2 Stunden
auf 600 erhitzt, das Butanol und Aethanol am Vakuum abdestiS liert, der Rückstand
zwischen verdünnter Essigsäure und Toluol ausgeschüttelt, die Toluollösung mit einem
Gemisch von 110 ml 20 %iger Natriumcarbonat-Lösung und 550 ml gesättigter Kochsalzlösung
neutralisiert und die so gewaschene Toluollösung zur Trockne verdampft. Die Lösung
des Trockenrückstandes in Eisessig tropft man nun langsam in eine siedende Suspension
von 900 g Eisenpulver in Aethanol und hält das Gemisch noch 1 Stunde unter Rückfluss.
Die abgekühlte Lösung wird mittels einer Sodalösung vorsichtig alkalisch gestellt
und nach Zugabe von Standard Super Cel über Hyflo abgesaugt. Man wascht mit Wasser
nach, rUhrt den
Filterrückstand bei Raumtemperatur mit Chloroform,
saugt nochmals über Hyflo ab und wäscht mit Chloroform nach. Die CAloroformlösung
wird mit Wasser gewaschen und anschliessend eingedampft.
-
Der als Rückstand verbleibende 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäureäthylester
wird aus Trichloräthylen umkristallisiert. Smp. 168-170°.
-
Durch katalytische Entbenzylierung mit palladium/wasserstoff gewinnt
man daraus 4-Hydroxy-indol-2-carbonsäureäthylester.
-
(Smp. 159-160° (aus Wasser). ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~
Beispiel
2: 4-(2-Hydroxy-5-isopropylaminopropoxyindol-2~carbonsäuremethylester 9,5 g 4-Hydroxy-in'dol-2-carbonsäuremethylester,
46 g Epichlorhydrin und 2 Tropfen Piperidin werden 4 Stunden zum Sieden erhitzt.
Das überschüssige Epichlorhydrin wird unter vermlndertem Druck abdestilliert und
der Rückstand in 15,65 g N-Benzylisopropylamin und 50 ml Dioxan aufgenommen und
2 1/2 Stunden zum Sieden erhitzt. Man verdampft zur Trockne, verreibt den Rückstand
mehrfach mit Petroläther (zur Entfernung des überschUssigen N-Benzylisopropylamins)
und kristallisiert anschliessend aus Aethanol/Essigester den 4-[)-(N-Benzylisopropylamino)-2-hydroxypropoxyjinaol-2-carbonsäuremethylester,
Smp. 115 - 1170.
-
16,8 g der obigen Benzyl-Verbindung werden in 200 ml Methanol gelöst
und in Gegenwart von 5 g Palladium-Katalysator (5 ß Palladium auf Aluminiumoxyd)
mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Man filtriert
vom Katalysator, verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und schüttelt anschliessend
den Rückstand zwischen Essigester und 1 N einsäurelösung aus.
-
Die-vereinigten weinsauren Extrakte werden unter Eiskühlung mit 10
%iger Sodalösung vorsichtig alkalisch gestellt und anschliessend mit Methylenchlorid
extrahiert. Der Eindampfrückstand der über Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchlorid-Phasen
wird aus Essigester kri-stallisiert. Die im Titel genannte Verbindung kristallisiert
in Nadeln vom Smp. 143 - 1450 (N-Cyclohexylsulfa mat Nadeln aus Aethanol/Aether,
Smp. 110 - 1130).
-
4-Hydroxy-indol-2-carbonsäuremethylester (Smp. 202 - 2030, Nadeln
aus Methanol) erhält man durch Entbenzylierung von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäureir.ethylester
(Smp. 193 - 195°, aus Aether) und letztere Verbindung aus 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure
durch Veresterung mit Diazomethan in methanolisch-acetonischer Lösung.
-
Beispiel 3: 4-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)indol-2-carbonsäureäthyles
ter Man verfährt analog zu der für Beispiel 2 gegebenen Vorschrift, wobei man 1.
anstatt 4-Hydroxyindol-2-carbonsäuremethylester den 4-Hydroxyindol-2-carbonsäureäthylester
und 2. anstatt N-Benzylisopropylamin das N-Benzyl-tert.butylamin verwendet.
-
Der 4-[3-(N-Benzyl-tert.butNlamino)-2-hydroxypropoxyjindol-2-carbonsäureäthylester
kristallisiert als Hydrochlorid aus Aethanol, Smp. 2270 Zers. Durch Entbenzylierung
analog Beispiel 2 erhält man die im Titel genannte Verbindung, deren N-Cyclohexylsulfamat
aus Aethanol/Aether in Nadeln vom Smp. 169 - 171° kPistallisiert.
-
Beispiel 4: 4-(2-Hydroxy-)-tert.pentylzz.inooroooxy)indol-2-carbonsäureäthylester
30,5 g 4-Hydroxyindol-2-carbonsäureäthylester, 165 g Epichlorhydrin und 2 Tropfen
Piperidin werden 4 1/2 Stunden zum Sieden erhitzt. Das überschüssige Epichlorhydrin
wird unter vermindertem Druck abdestilliert und 14 g des verbleibenden Rückstandes
in 5,3 g tert.Pentylamin und 50 ml Dioxan aurgenommen und 1 1/2 Stunden zum Sieden
erhitzt. Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und schüttelt anschliessend
den, Rückstand zwischen Essigester und .1 N Weinsäurelosung zus. Die vereinigten
weinsauren Extrakte werden unter Eiskühlung mit 10 siger Sodalösung vorsichtig alkalisch
gestellt und anschliessend mit Methylenohlorid extrahiert. Die Methylenchlorid-Phasen
werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des
Eindampfr:aclcstandes aus Essigester erhält man die Im Titel genannte Verbindung
als Schirfchen vom Sm.p. 135 - 1370 Keller'sche Farbreaktion (0,2 mg) : stark blau,
Van Urk'sche Farbreaktion (1 mg) : negativ.
-
Beispiel 5 4-3(-Cyclopropylamino--hydroxypropoxy)indol-2-carbonsäureäthylester
Man verfährt analog zu der für Beispiel 4 gegebenen Vorschrift, wobei man anstatt
tert.Pentylamin Cyclopropylamin verwendet.
-
Die im Titel genannte Verbindung kristallisiert aus Essigester mit
einem Smp. von 145 - 147°.
-
Keller'sche Farbreaktion (0,2 mg) : blaugrün,-Van Urk'sche Farbreaktion
(1 mg) : negativ.
-
Beispiel 6: 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2-carbonsn'uremethylester
Zu einer Lösung von 1,91 g 4-Hydroxy-indol-2-carbonsäuremethylester und 0,4 g Natriumhydroxid
in 150 ml Methanol gibt an 4,8 g 1-(N-Benzylisopropylamino)-3-chlor-2-propanol und
erhitzt während 20 Stunden zum Sieden. Man verdampft unter vermindertem Druck das
Lösungsmittel und-verreibt-den Rückstand, mehrfach mit Petroläther. Man erhält 4-[3-(N-Benzylisopropylamino)-2-hydroxypropoxy]indol-2-carbonsäuremethylester,
der mit dem gemäss Beispiel 2 hergestellten Zwischenprodukt identisch ist; Smp.
115 - 1170 nach Kristallisation aus Aethanol/ Essigester.
-
Durch Debenzylierung wie unter Beispiel 2 beschrieben, erhalt man
die im Titel genannte Verbindung, deren N-Cyclohexylsulfamat aus Aethanol/Aether
in Nadeln vom Smp. 110 -115° aus--kristallisiert.
-
Das Ausgangsmaterial kann zum Beispiel wie folgt hergestellt werden:
Man erhitzt ein Gemisch von 18,4 g Epichlorhydrin und 29,-8 g.
-
N-Benzylisopropylamin in 100 ml, Benzol während 24 Stunden am
RUckfluss
zum Sieden,,.verdampft hierauf das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand im
Hochvakuum; man erhebt 1-(N-Benzylisopropylamino)-3-chlor-2-propanol yom Sdp. 110
- 115°/.
-
0,2 mm Hg.
-
Beispiel 7: 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2 c,arbonsäureäthylest
er Man verfährt wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin
Epijodhydrin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss
Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist. Smp. 149 - 1510 nach Kr4-stallisation
aus Isopropanol.
-
Beispiel 8: 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2-carbonsäuremethylester
Man verfährt wie in Beispiel 2 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin
Epirluorhydrin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss
Beispiel 2 hergestellten Produkt identisch ist. Smp. 143 - 1450 nach Kristallisation
aus.Essigester.
-
Beispiel 9: 4- (3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)indol-2-carbonsäureäthylester
.
-
Man verfährt wie in Beispiel 3 beschrieben, verwendet aber an Stelle
von Epichlorhydrin Epibromhydrin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche
mit dem gemäss Beispiel 3 hergestellten Produkt identisch ist. Das N-Cyclohexylsulfamat,
dieser Verbindung kristallisiert aus Aethanol/Aether (Smp. 169 - 171°).
-
Beispiel 10: 4- (2-Hydroxy-3-tert-. pentylaminopropoxY)iridol 2-carbonsäureäthylester
Man verfährt wie in Beispiel 4 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin
Epibromhydrin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss
Beispiel 4 hergestellten Produkt identisch ist. Smp. 135 - 1370 nach Kristallisation
aus Essigester.
-
Beispiel 11: 4-(3-Cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)indol-2-carbonsäureäthylester
Man verfährt wie in Beispiel 5 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin
Epijodhydrin. Man erhält die im Titel genannte.Verbindung, welche mit dem gemäss
Beispiel 5 hergestellten Produkt identisch ist. Smp. 145 - 1470 nach Kristallisation
aus Essigester.
-
Beispiel 12: 4-(2-Hydroxy-3-isooropylaminopropoxy)indol-2-carbonsäuremethylester
Man verfährt wie in Beispiel 6 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin
Epifluorhydrin. Man erhält das N-Cyclohexylsulfamat der im Titel genannten Verbindung
nach Kristallisation aus Aethanol/Aether (Smp. 110 - °).
-
Beispiel 13: 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2-carbonsäuremethylester
Man verfährt wie in Beispiel 6 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin
Epijodhydrin. Man erhält das N-Cyclohexylsulfamat der im Titel genannten Verbindung
nach Kristallisation aus Aethanol/Aether (Smp. 110 - 1130).
-
Beispiel 14: 4- ( 2-Iiydroxy-3-isopropylaminopropoxy) indol-2-carbonsäuremethylester
Man verfährt wie in Beispiel 6 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin
Epibromhydrin. Man erhält das N-Cyclohexylsulfamat der im Titel genannten Verbindung
nach Kristallisation aus Aethanol/Aether (Smp. 110 - 1130).
-
Beispiel 15: 4=(2-Hydroxy'-3-isopropylaminopropoxy) indol-2-carbonsäureäthylester
Verwendet man nach Beispiel 1 anstatt Isopropylamin Dibenzylamin 80 erhält man 4-(3-Dibenzylamino-2-hydroxypropoxy)indol
2-carbonsäureäthylester als zähes Harz. 25 g hiervon werden.
-
ohne weitere Reinigung nach Zusatz von 5 g Palladiumkatalysator' (5
k Palladium auf Kohle) in 250 ml Methanol mit Wasserstoff bis zur Beendigung der
Wasserstoffaufnahme geschüttelt.
-
Man filtriert vom Katalysator und verdampft im Vakuum bei Raumtemperatur
das Lösungsmittel. Der verbleibende amorphe 4- (3-Amino-2-hydroxypropoxy) indol-2-carbonsäureäthylester
wird sofort in 300 ml Aceton aufgenommen und 24 Stunden bei Raumtemperatur Stehengelassen.
Unter vermindertem Druck wird anschliessend das Aceton bei Raumtemperatur verdampft.
Nun löst man das amorphe Imin in 250 ml Methanol, versetzt mit 5 g Palladiumkatalysator
(5 ffi Palladium au£tAluminiumoxid) und schüttelt bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme
mit Wasserstoff. Man filtriert vom Katalysator und verdampft unter vermindertem
Druck das Lösungsmittel. Aus dem TrockenrUckstand isoliert man in der üblichen Weise
durch Ausschütteln mit 1 N wässriger Weinsäurelösung die basischen Bestandteile
und kristallisiert anschliessend die im Titel genannte Verbindung aus Isopropanol,
Smp. 149 - 1510.
-
Beispiel 16: 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2-.
-
carbonsäure 19,6 g 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2-carbonsäureäthylester
werden mit 12,3 g krist.Bariumhydroxid in 600 ml Wasser und 200 ml Methan.ol.unter
Rühren während 15 Stunden zum Sieden erhitzt, man versetzt anschliessend mit 39
ml 2 N Schwefelsäure, filtriert durch Talk klar und engtr unter vermindertem Druck
bis zur beginnenden Kristallisation ein. Die im Titel genannte Verbindung schmilzt
nach Kri- 4 stallisation aus Wasser bei 279 - 2810 unter Zers., ihr Hydrochlorid
schmilzt unter Zersetzung bei 239 - 2420.
-
Keller'sche Farbreaktion (0,2 mg) : blau, van Urk'sche Farbreaktion
(1 mg) : schwach rosa.
-
Der als Ausgangsmaterial benötigte 4-(2-Hydroxy-3-isopropyl aminopropoxy)indol-2-carbonsäureäthylester
wird,wie unter Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.
-
Beispiel 17: 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2-carbonsäure
11,6 g 4-( 2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) indol-2-carbon-, säureäthylester-werden
mit 120 g Amberlite IRA-400, 100 ml Wasser und 300 ml Methanol während 5 Stunden
bei 60° gerührt." Man filtriert den Ionenaustauscher ab und löst die gebildete Aminosäure
anschliessend mittels 1N Chlorwasserstoff vom Austauscher ab. Die saure Lösung wird
eingedampft und der Rückstand aus Wasser kristallisiert. Man erhält das Hydrochlorid
der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 239 - 2420 (Zers.).
-
Beispiel 18: 2-Hydroxymethyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol
Zu einer Lösung von 57,3 g 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol in 100 ml Dioxan gibt
man unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren eine Lösung von 14,7 g Natriumhydroxid
in 300 ml Wasser und fügt anschliessend 57,5 ml Epichlorhydrin zu.
-
Man rührt das Gemisch während 5 Stunden bei Raumtemperatur weiter,
extrahiert hierauf 4 mal mit je 200 ml Methylenchlorid und dampft die vereinigten,
über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck
ein.
-
15 g des Rückstandes werden in 100 ml Dioxan und 30 ml Isopropylamin
aufgenommen und während 15 Stunden zum' Sieden erhitzt. Man dampft unter vermindertem
Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 3 mal zwischen Essigester und 1 N
wässeriger Weinsäurelösung und versetzt hierauf die vereinigten weinsauren Phasen
bis zur alkalischen Reaktion mit 2 N Natronlauge. Nun schüttelt man die alkalische
Lösung 4 -mal mit je 200 ml Methylenchlorid aus, trocknet die Auszüge über Magnesiumsulfat
und verdampft das Lösunbsmittel unter vermindertem Druck. Das ölige, zähe Rohprodukt
wird zuerst aus Essigester und anschliessend aus Aethanol kristallistert; die im
Titel genannte Verbindung zeigt einen Smp. von l45l48o.
-
Keller'sche Farbreaktion (0,2 mg) : violett Van Urk'sche Farbreaktion
(1 mg) : blauviolett 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol (Smp. i12 - 114° aus Benzol/
Essigester) erhält man durch Entbenzylierung von 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol
mit WasserstoRr in Gegenwart eines 5 4 Palladium-Katalysators auf Aluminiunoxid.
4-Benzyloxy-2-hy droxymethylindol (Smp. 109 - 111°, aus Benzol) wird dargestellt
durch Reduktion von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure mit Lithiumaluminiumhydrid in
siedendem Dioxan.
-
Diese Reduktion kann auch wie folgt durchgeführt werden: Zu einer
siedenden Suspension-von 534 g 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure und 4 lt.abs.Benzol
tropft man unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre 1200g einer 70 %igen Lösung
von Natrium-dihydro-bis(2-methoxyäthoxy)aluminat in Benzol und hält anschliessend
noch 1 Stunde am Sieden.
-
Anschliessend zersetzt man bei 15-25° durch Eintropfen von 3 lt. 2N
Salzsäure, filtriert klar und trennt die organische Phase ab. Letztere wird 2 mal
mit je 800 ml 2N Natronlauge gewaschen, dann getrocknet über Magnesiumsulfat und
unter vermindertem Druck eingedampft.
-
Beispiel 19: 2-Hydroxymethyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol
Man verfährt wie in Beispiel 18 beschrieben, verwendet aber anstatt Epichlorhydrin
Epibromhydrin.
-
Das Produkt ist identisch mit der gemäss Beispiel 18 erhaltenen Verbindung.
-
Beispiel 20:4- (2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-hydroxymethylindol
16,3 g 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol und 110 g Epichlorhydrin werden nach Zusatz
von 2 Tropfen Piperidin während 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Das überschüssige
Epichlorhydrin wird abdestilliert-i 15 g des RUckstandes werden in 100 ml Dioxan
und 30 ml Isopropylamin aufgenommen und während 15 Stunden zum Sieden er hitzt.
Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 3 mal
zwischen Essigester und bzw wässeriger Weinsäurelösung und versetzt hierauf die
vereinigten
weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit
2 N Natronlauge. Nun schüttelt man die alkalische Lösung 4 -mal mit je 200 ml Methylenchlorid
aus, trocknet die Auszüge über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck. Das ölige, zähe Rohprodukt wird zuerst aus Essigesterund anschliessend
aus Aethanol kristalliXsiert; die im Titel genannte Verbindung zeigt einen Smp.
von 145-148°.
-
Xeller'sche Farbreaktion (0,2 mg) : violett Van Urk'sche Farbreaktion
(1 mg)- : blauviolett Beispiel 21: 4-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)-2-hydroxymethylindol
Zu einer Lösung von 37,3 g 4-Hydrcxy-2-hydroxymethylindol in 100 ml Dioxan gibt
man unter Rühren und unter Stickstof£atmosphäre eine Lösung von 14,7 g Natriumhydroxid
in 300 ml Wasser und versetzt anschliessend mit 57,5 ml Epichlorhydrin, ?4an rührt
während 5 Stunden bei Rau:tite;nperatur weiter, extrahiert das Reaktionsæemssch
4 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, Uber Magn-esiumsu1at,' g-ti'ockneten
organischen Schichten unter vermindertem Druck ein.
-
22,5 g des RUckstandes werden in 100 ml Dioxan und 35 ml tert.
-
Butylamin aufgenommen und während 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Man
dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 3 mal zwischen
Essigester und 1N Wein- .
-
säurelösung und versetzt hierauf die vereinigten weinsauren Phasen
bis zur alkalischen Reaktion mit 2N Natronlauge. Nun schüttelt man die alkalische
Lösung 4 mal mit je 200 ml Methylenchlorid zus, trocknet die Auszüge über Magnesiumsulfat
und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Das ölige, zähe Rohprodukt
wird mit Essigester kristallisiert und anschliessend aus dem gleichen Lösungsmittel
umkristallisiert.
-
Man erhält die im Titel genannte Verbindung als griesiges Kristallisat
vom Smp. 124 - 1260.
-
Xeller'sche~Farbreaktion (0,2 mg): blauviolett Van Urk'sche Farbreaktion
(1 mg) : violett Beispiel 22: 4-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)-2-hydroxymethylindol
Zu einer Lösung von 37,) g 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol in 100 ml Dioxan gibt
man unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 14,7 g Natriumhydroxid
in 300 mol Wasser und versetzt anschliessend mit 55,8 g Epifluorhydrin.
-
Man rührt während 5 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extrahiert
das Reaktionsgemisch 4 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten über Magnesiumsulfat
getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein.
-
22,5 g des Rückstandes werden in 100 ml Dioxan und 35 ml tert.Butylamin
aufgenommen und während 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft unter vermindertem
Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 3 mal zwischen Essigester und 1 N
Weinsäurelösung und versetzt hierauf die vereinigten weine sauren Phasen bis zur
alkalischen Reaktion mit 2 N Natriumhydroxid. Nun schüttelt man die alkalische Lösung
4 mal mit je 200 ml Methylenchlorid aus, trocknet die Auszüge über Mägnesiumsulfat
und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Das ölige, zähe Rohprodukt
wird mit Essigester kristallisiert und anschliessend aus dem gleichen Lösungsmittel
umkristallisiert. Man erhält die im Titel genannte Verbindung als griesiges Kristallisat
vom Smp. 124 - i260.
-
Beispiel25: 4-()-sec.Butylamino-2-hydroxypropoxy)-2-h«ydroxymethylindol
Zu einer Lösung von 37,3 g 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol in 100 ml Dioxan gibt
man unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 14,7 g Natriumhydroxid
in 300 ml Wasser und versetzt anschliessend mit 57,5 ml Epichlorhydrin. Man rührt
während 5 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch 4 mal
mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten
organischen Schichten unter vermindertem Druck ein.
-
12,9 g des Rückstandes werden in 45 ml- Dioxan und 20 ml sec.Butylamin
aufgenommen und während 20 Stunden zum Sieden erhitzt.
-
Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den
Rückstand 3 mal zwischen Essigester und 1 N Weinsäurelösung aus und stellt die vereinigten
weinsauren Phasen mit 5 N Natriumhydroxidalkalisch.Nun extrahiert man mit Methylenchlorid,
trocknet die Auszüge über Magnesiumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck. Durch Umkristallisation des Eindampfrückstandes aus Essigester/Aether
erhält man die im Titel genannte Verbindung mit einem Smp. 110-1110.
-
Keller'sche Farbreaktion (0,2 mg): blauviolett.
-
Van Urk'sche Farbreaktion (1 mg): violette Beispiel 24 4- 4-(3-sec.Butylamino-2-hydroxyprosoxy)-2-hydroxymethylindol
Man verfährt wie in Beispiel 23 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin
Epibromhydrin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss
Beispiel 23 hergestellten Produkt identisch ist. Smp. 110 - 1110 nach Kristallisation
aus Essigester/Aether.
-
Beispiel 25 4-(3-sec.Butylamino-2-hydroxypropoxy)-2-hydroxymethylindol
Man verfährt wie in Beispiel 2) beschrieben,verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin
Epijodhydrin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss
Beispiel -23 hergestellten Produkt identisch ist. Smp. 110 - 1110 nach Kristallisation
aus Essigester/Aether.
-
Beispiel 26: 4-(3-sec.Butylamino-2-hydroxypropoxy)-2-hydroxymethylindol.
-
Man verfährt wie in Beispiel 23 beschrieben, verwendet aber an Stelle
von vp4 chlorhJ5"in tpifluorhydrin. Man erhalt die im Titel genannte Verbindung,
welche mit dem gemäss Bespiel 23 hergestellten Produkt identisch ist. Smp. 110 -
1110 nach Kristallisation aus Essigester/Aether.
-
Beispiel27': 4-(3-Cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)-2-hydroxymethylindol
Zu einer Lösung von 37,3 g 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol in 100 ml Dioxan gibt
man unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre Amine Lösung von 14,7 g Natriumhydroxid
in 300 ml Wasser und versetzt anschliessend mit 57,5 ml Epichlorhydrin.
-
Man rührt während 5 Stunden-bei'Raumtemperatur weiter, extrahiert
das Reaktionsge'misch 4 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über
Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein.
-
12,9 g des Rückstandes werden in 45 ml Dioxan und 20 ml Cyclopropylamin
aufgenommen und während 20 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft unter vermindertem
Druck zur Trockne ein, schüttelt den RUckstand 3 mal zwischen Essigester und 1 N
Weinsäurelösung aus und stellt die vereinigten weinsauren Phasen mit 5 N Natriumhydroxid
alkalisch. Nun extrahiert man mit Methylenchlorid, trocknet die Auszüge über Magnesiumsulfat
und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck.
-
Durch Umkristallisation des Eindampfrückstandes aus Essigester erhält
man die im Titel genannte Verbindung mit einem Smp. von 137 - 1400.
-
Keller'sche Farbreaktion (0,2 mg): dunkelblau-violett Van Urk'sche
Farbreaktion (1 mg) : stumpfviolett Beispiel 23: 4-(2-Hydroxy-3-tert.pentylaminopropoxy)-2-hydroxymethylindol
Man verfährt analog zu der für Beispiel 27 gegebenen Vorschrift, wobei man anstatt
Cyclopropylamin tert.Pentylamin verwendet.
-
Das Hydrogenmaleinat der im Titel genannten Verbindung kristallisiert
aus Aethanol/Aceton/Essigester in Kristallen vom Smp.
-
123 - 1290.
-
Keller'sche Farbreaktion- (0,2 mg): braunviolett Van Urk'sche Farbreaktion
(1 mg) : violett Beispiel 29: 4-12-Hydro.rXt3- {)-pentylaminopropoxyl -2-hydroxymethylindol
Man verfährt analog zu der für Beispiel 27 gegebenen Vorschrift, wobei man anstatt
Cyclopropylamin )-Pentylamin verwendet. Die
im Titel genannte Verbindung
kristallisiert aus Essigester.
-
Smp. 126 - 1270.
-
Keller'sche Farbreaktion (0,2 mg): braun Van Urk'sche Farbreaktion
(1 mg) hell-violett Beispiel 30: 4-[3-(1-Adamantylamino)-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxyme
thylindol Man verfährt analog zu der für Beispiel 27 gegebenen Vorschrift wobei
man anstatt Cyclopropylamin l-Adamantylamin verwendet.
-
Die im Titel genannte Verbindung kristallisiert aus Aethanol.
-
Smp. 199 - 2010.
-
Kellertsche Farbreaktion (0,2 mg): violett Van Urk'sche Farbreaktion
(1 mg) : violett-dunkelblau Beispiel 31: 4-(3-Cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)-2-hydroxymethylindol
Man verfährt wie in Beispiel 27 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin
Epijodhydrin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss
Beispiel 27 hergestellten Produkt identisch is.t. Smp. 137 - 1400 nach Kristallisation
aus Essigester.
-
Beispiel >9: 4-(2-Hydroxy-3-tert.pentylaminopropoxy)-2-hydroxymethylindol
Man verfährt wie in Beispiel 28 beschrieben, verwendet aber ¢ an Stelle von Epichlorhydrin
Epibromhydrin. Man erhält die.
-
im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 28 hergestellten
Produkt identisch, ist. Smp. .123 - 1290 nach Kristallisation aus Aethanol/Aceton/Essigester.
-Beispiel 33: 4-[2-Hydroxy-3- (3-pentylamino)propoxyJ-2-hydro.
-
Xymethylindol Man verfährt wie in Beispiel 29 beschrieben, verwendet
aber an Stelle von Epichlorhydrin Epifluorhydrin. Man erhält die im Titel genannte
Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel '29 hergestellten Produkt identisch ist.
Smp. 126 - 127° nach Kristallisation aus Essigester.
-
Beispiel 34 : 4- (2-Hydroxy-3-isopropylaminoprop6xy)-2-ydroxymethylindol
Zu einer Lösung von 1,61 g 4-Hydroxy-2-hydroxymethylindol und 0,4 g Natriumhydroxid
in 150 ml Methanol gibt man 4,8 g l-(N-Benzylisopropylamino)-3-chlor-2-propanol
und erhitzt während 20 Stunden zum Sieden. Man verdampft unter vermindertem Druck
das Lösungsmittel, verreibt den Rückstand mehrfach mit Petroläther und schüttelt
schliesslich zwischen Wasser und Essigester aus. Die vereinigten und über Magnesiumsulfat
getrockneten Essigester-Phasen werden unter vermindertem Druck eingedämpft. Das
verbleibende amorphe 4-[3-(N-Benzylisopropylami no)-2-hydroxypropoxyi-2-hydroxymethylindol
wird in 100 ml Methanol aufgenommen und nach Zusatz von 1 g Palladiumkatalysator
(5 % Palladium auf Aluminiumoxid) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme
geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator, verdampft unter vermindertem Druck zur
Trockne
und schüttelt anschliessend den Rückstand zwischen Essigester
und 1 N weinsäurelösung aus. Die vereinigten weinsauren Extrakte Werden unter Eiskühlung
mit 5 N Natriumhydroxid alkalisch gestellt und anscnliessend mit Methylenchlorid
extrahiert. Der aindamptrckstand der über ttagnesiumsulfat getrockneten Methylenchlorid-Phasen
wird aus Essigester kristallisiert. Die im Titel genannte Verbindung kristallisiert
mit einem Smp. von 145 - 148°.
-
Die Herstellung des als Ausgangsprodukt benötigten 1-(N-Benzylisopropylamino)
-3-chlor-2-propanols wird wie unter Beispiel 6 beschrieben ausgeführt.
-
Beispiel 35: 4-(2-Hydroxy-3-isotropylaminopropoxy)-2-hydroxymethylindol
Man verfährt analog zu der für Beispiel 34 gegebenen Vorschrift, wobei anstatt 1-(N-Benzylisopropylamino)-3-chlor-2-prõpanol
1-(N-Benzylisopropylamino)-3-brom-2-propanol verwendet wird. Man erhält die im Titel
genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 34 hergestellten Produkt identisch
ist. Smp. 145 - 1480 nach Kristallisation aus Essigester.
-
Bei spiel 76 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-hydroxymethyl
indol Man verfährt analog zu der für Beispiel 34 gegebenen Vorschri£t, wobei anstatt
1-(N-Benzylisopropylamino)-3-chlor-2-propanol 1-(N-Benzylisopropylamino)-3-fluor-2-propanol
verwendet wird. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss
Beispiel 54 hergestellten Pro dukt identisch ist. -Smp. 145 - 1480 nach Kristallisation
aus Essigester.
-
Beispiel 4- 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-hydroxymethylindol
Man verfährt analog zu der für Beispiel 34 gegebenen Vorschrift, wobei anstatt 1-(N-Benzylisopropylamino)-3-chlor-2-propanol
1- (N-Benzylisopropylamino)-3-jod-2-propanol - verwendet wird. Man erhält die im
Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 34 hergestellten Produkt
identisch ist. Smp. 145 - 1480 nach Kristallisation aus Essigester.
-
Beispiel 3Q: 4 (2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -2-hydröxymethylindol
Zu einer siedenden Suspension von 7,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml abs. Tetrahydrofuran
tropft man unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre innert 15 Minuten eine Lösung
von 32 g 4- (2-Hydroxy-3-isopropylamlnopropoxy)indol-2-carbonsäureäthylester in
250 ml abs. Tetrahydrofuran und rührt noch 2 Stunden nach. Anschliessend kühlt man
auf 400 ab und tropft 20 ml Wasser ein. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert,
gut mit Tetrahydrofuran ausgewaschen und die organische Lösung über Natriumsulfat
getrocknet. Der rindampfrUckstand hiervon -wird aus 480 ml Acetonitril umkristallisiert
und gibt die im Titel genannte Verbindung. Smp. 145 - 1470.
-
Der als Ausgangsprodukt benötigte 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)
indol-2-carbonsäureäthylester wird wie unter Beispiel 1 beschrieben.hergestellt.
-
Beispiel : 4-[2-Hydroxy-3-(3-pentylamino) propoxyj -2 droxymethylindol
Verwendet man nach Beispiel 18 anstatt Isopropylamin Dibenzylamin so erhält man
4-(3-Dibenzylamino-2-hydroxypropoxy)2-hydroxymethylindol als zähes Oel.
-
9 g dieses Rohproduktes werden ohne weitere Reinigung nach Zusatz
von 3 g Palladiumkatalysator (5 % Palladium auf Kohle) in 50 ml Methanol mit Wasserstoff
bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschUttelt. Man filtriert vom Katalysator
und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck.
-
Das verbleibende amorphe 4-(3-Amino-2-hydroxypropoxy)-2-hydroxymethylindol
wird in 35 ml Diäthylketon gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
Unter vermindertem Druck wird anschliessend zur Trockne verdampft, der Rückstand
in 150 ml Aethanol gelöst und bei 0° unter Rühren portionenweise mit 5 g Natriumborhydrid
versetzt. Man rührt anschliessend noch 3 Stunden bei Raumtemperatur, dampft dann
unter vermindertem Druck zur Trockne ein und isoliert schliesslich wie in Beispiel
18 beschrieben die basischen Bestandteile. Die im Titel genannte Verbindung kristallisiert
aus Essigester, Smp.
-
126 - 1270.
-
Beispiel 40: 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-hydroxymethylindol
25 g 4-()-Dibenzylamino-2-hydroxypropoxy)indol-2-carbonsäureäthylester werden in
250 ml ethanol und in Gegenwart von 5 g Palladiumkatalysator (5 ffi Palladium auf
Kohle) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschUttelt.
-
Man filtriert vom Katalysator und verdampft im Vakuum bei Raumtemperatur
das Lösungsmittel. Der verbleibende amorphe 4» Amino-2-hydroxypropoxy)indol-2-carbonsäureäthylester
wird sofort in 300- ml Aceton aufgenommen und 24 Stunden bei
Raumtemperatur
stehen gelassen. Anschliessend wird unter vermindertem Druck das Aceton bei Raumtemperatur
verdampft.
-
3,1 g des so erhaltenen Imins werden in 50 ml Tetrahydrofuran aufgenommen
und unter Rühren und Stickstoffatmosphäre zu einer siedenden Suspension von o,6
g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml abs. Tetrahydrofuran getropft.
-
Man rührt noch 1 Stunde bei Siedetemperatur nach, kühlt anschliessend
auf 400 ab, tropft 20 ml Wasser zu und trennt die organische Phase ab. Der entstandene
Niederschlag wird abfiltriert , gut mit Tetrahydrofuran ausgewaschen und die vereinigten
organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Der Eindampfrückstand hiervon
wird aus 480 ml Acetonitril umkristallisiert und gibt die im Titel genannte Verbindung.
Smp. 145 - 1470.
-
Der als Ausgangsmaterial verwendete 4-( 3-Dibenzylamino-2-hydroxypropoxy)indol-2-carbonsäureäthylester
wird wie unter Beispiel 15 beschrieben hergestellt.
-
Beispiel 41: 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopronoxy)-2-hydroxymethylindol
3,18 g des unter Beispiel 40 hergestellten Imins werden in 50 ml Tetrahydrofuran
aufgenommen und unter Rühren und Stickstoffatmosphäre zu einer siedenden Lösung
von 11,6 g einer 70 eigen ischen Lösung von Natrium-dihydro-bis(2-methoxyäthoxy)aluminat
in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft.
-
Man rührt noch 1 Stunde bei Siedetemperatur nach und arbeitet dann
auf wie unter Beispiel 40 beschrieben.
-
Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss
Beispiel 40 hergestellten Produkt identisch ist.
-
Smp. 145 - 1470 nach Kristallisation aus Acetonitril.
-
Beispiel einer galenischen Zubereitung: Tabletten 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2-carbonsäureäthylester
0,0200 g Magnesiumstearat 0,0010 g Polivinylpyrrolidon 0,0040 g Talk 0,0080 g Maisstärke
0,0100 g Mil chzucker 0,1535 g Dimethylsiliconöl 0,0005 g Polyäthylenglykol 6000
0,0030 g Für eine Tablette von 0,2000 g Statt 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)indol-2-carbonsäureathylester
kann z.B. auch 4-(2-ydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-hydroxymethylindol als aktive
Substanz verwendet werden, wobei die gleichen Mengenverhältnisse Anwendung finden
können.
-
Beispiel 42: 4- (3-Methylamino-2-hydroxypropoxy)-2-hydroxymethylindol
Verwendet man nach Beispiel 18 anstatt Isopropylamin N-Benzylmethylamin so erhält
man 4-(3-Benzylmethylamino-2.hydroxypropoxy)-2-hydroxymethylindol (Smp. 122 - 124°
aus Essigester), welches anschliessend analog Beispiel 34 in Methanol aufgenommen
und nach Zusatz von Palladiumkatalysator (5 % Palladium auf Aluminiumoxid) mit Wasserstoff
bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt wird. Man filtriert vom Katalysator,
verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und schüttelt anschliessend den Rückstand
zwischen Essigester und 1 N Weinsäurelösung aus. Die vereinigten weinsauren Extrakte
werden unter Eiskühlung mit 5 N Natriumhydroxid alkalisch gestellt und anschliessend
mit Methylenchlorid extrahiert. Der Elndampfrückstand der über Magnesiumsulfat getrockneten
Methylenchlorid-Phasen wird aus Aethanol kristallisiert. Die im Titel genannte Verbindunx
kristallisiert mit einem SmD. von 136 - 1380.
-
Beispiel 43: 4-(3-tert.Butylamino-2-hydroxyoropoxyzindol-2-carbonsäure
< Man verfährt wie in Beispiel 16 beschrieben, verwendet aber an Stelle von 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-indol-2-carbonsäureäthylester
den 4- (3-tert.Butylamino-2-hydroxyprosoxy)indol-2-carbonsäureäthylester. Die im
Titel genannte Verbindung kristallisiert aus Wasser in Nadeln vom Smp. 294 - 3000
Zers.
-
Der als Ausgangsprodukt verwendete 4-(3-tert.8utylamino-2-hydroxypropoxy)
indol-2-carbonsäureäthylester kann man z.B.
-
wie unter Beispiel 3 beschrieben, herstellen.