DE1903035A1 - Verfahren zur Herstellung einer neuen heterocyclischen Verbindung - Google Patents
Verfahren zur Herstellung einer neuen heterocyclischen VerbindungInfo
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Description
Dr.W.Schalk
Dr. V. Schmied -Xov/arzik
Dr. P. Wo!,V.v..l'J
6 Frankfurt a A/;!n
Gr.
Sandoz AG Case 10-2827
Basel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung der bisher unbekannten Verbindung Spiro[l,3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin]
der Formel I (siehe Formelblatt) und ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
Die Verbindung" der Formel I und ihre Säureadditionssalze können
erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man
a) von l!-Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2,5!-pyrrolidin] der Formel
II die Benzylgruppe abspaltet.oder
b) Verbindungen der Formel III, worin die beiden Symbole X je für den Säurerest öines reaktionsfähigen Esters stehen, in
Gegenwart von 2 Mol eines säurebindenden Mittels mit Ammoniak umsetzt
und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze
überführt.
Im folgenden wird die Erfindung näher erläutert» a) Zur Abspaltung der Benzylgruppe wird das als Ausgangsprodukt
verwendete 1'-Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2,3f-pyrrolidin]
der Formel II in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie z.B. Palladium, mit gasförmigem Wasserstoff behandelt. Die
Hydrierung erfolgt in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z.B. in Aethanol oder in einem anderen niederen Alkanol
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usw.)» vorzugsweise bei leicht erhöhtem Druck und erhöhter
Temperatur, z.B. bei einem Druck von ca. 2-10 atm. und
einer Temperatur von oa. 30 - 100°. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme
filtriert man zur Aufarbeitung vom Katalysator ab und dampft das Piltrat ein, wobei die Verbindung der Formel
I als Rückstand verbleibt.
b) In Formel III stehen die beiden Symbole X je für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters* beispielsweise für die
Methan-, Aethan-, Benzol- oder Toluolsulfonyloxygruppe oder für Chlor, Brom usw.? man verwendet als Ausgangsprodukte der
Formel III z.B. 2-(2-Methansulfonyloxyäthyl)-2-methansulfonyloxymethyl-l,3-benzodioxol,
2-(2-Bromäthyl)-2-brommethyl-1,3-benzodioxol
usw. Die Umsetzung der Verbindungen III mit
dem Ammoniak erfolgt in Gegenwart von mindestens 2 Mol eines säurebindenden Mittels (bezogen auf 1 Mol III), wobei es vorteilhaft
ist, hierfür ebenfalls Ammoniak zu verwenden, vorzugsweise in erheblichem (z.B. 10- bis 100-fachem) Ueberschuss.
Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsart wird das
Ammoniak in flüssiger Form eingesetzt,so dass es gleichzeitig
auch als Lösungsmittel dient; man kann aber auch ein geeignetes organisches Lösungsmittel zugeben, beispielsweise ein
niederes Alkanol, wie Aethanol. Die Umsetzung erfolgt bei ca. JO - 150°, in einem Druckgefäß und dauert etwa 2-10
Stunden. Nach beendete;? Reaktion kann man zur Aufarbeitung überschüssiges Ammoniak und·ein allfällig vorhandenes Lösungsmittel
entweichen bzw. verdampfen lassen, den Rückstand mit Wasser und einem damit nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel,
wie Chloroform, schütteln und aus der abgetrennten organischen Phase die Verbindung der Formel I auf übliche Welse
isolieren.
Die als Rohprodukt erhaltene Verbindung I kann nach bekannten Methoden gereinigt werden. Sie stellt eine basische Substanz dar
und bildet mit anorganischen und organischen Säuren, wie Chlorwasserstoff,
Bromwasserstoff, Methan-, Benzol- oder p-Toluol-
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sulfonsäure. Cyclohexylsulfaminsäure, Maleinsäure, Weinsäure usw.
stabile, wasserlösliche Salze, deren Herstellung ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formeln II und III können - ausgehend von Brenzcatechin - wie folgt hergestellt
werden:
Das Brenzcatechin wird in alkalischem Milieu mit Verbindungen der Formel IV, worin die beiden Symbole R je niederes Alkyl bedeuten,
zur Reaktion gebracht, wobei Benzodioxolderivate der Formel V, worin R obige Bedeutung besitzt, entstehen. Als Verbindung
der Formel IV verwendet man z.B. meso-Dibrombernsteinsäurediäthylester.
Die Umsetzung erfolgt beispielsweise in einer Lösung bzw. Suspension eines Alkalisalzes eines niederen Alkanols
im entsprechenden Alkanol oder in einem anderen geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in äthanolischer Natriumäthylatlösung,
bei Raum- oder erhöhter Temperatur (z.B.
unter Rückfluss) und dauert ca. 10 - 20 Stunden*
Zu Verbindungen der Formel V kann man aber auch gelangen, indem man das Brenzcatechin in Gegenwart katalytischer Mengen eines
basischen Kondensationsmitteis mit Verbindungen der Formel VI,
worin R obige Bedeutimg besitzt; umsetzt, beispielsweise mit AcetylendiearboiisäureGinethy!ester. Als Kondensationsmittel verwendet
man beispielsweise ein Alkalimetallhydrid oder ein Alka^-
lisalz eines niederen Alkanols. Die Umsetzung erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel,
z.B. in einem niederen Alkanol, wie Methanol. Die Reaktion gestaltet sich sehr lebhaft und exotherm, so dass in den meisten
Fällen Kühlung erforderlich ist} sie verläuft in einem Temperaturbereich
von ca. O - 100° und dauert - je nach der Temperatur wenige
Minuten bis einige Stunden.
Durch Reduktion der Verbindungen der Formel V mittels Lithium-
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aluminiumhydrid gelangt man zu 2-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-l,3-benzodioxol
der Formel VII. Als Ausgangsprodukte der Formel V verwendet man beispielsweise 2-Methoxycarbonyll,3-benzodioxol-2-essigsäuremethylester,
2-Aethoxycarbonyll,3-benzodioxol~2-essigsäureäthylester
usw. Die Reduktion erfolgt in einem geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten
organischen Lösungsmittel, z.B. in einem offenkettigen
oder zyklischen Aether, wie Tetrahydrofuran, bei erhöhter Temperatur (z.B. unter Rückfluss) und dauert etwa 10 - 20 Stunden.
Verbindungen der Formel III erhält man, indem man das 2-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-l,5-benzodioxol
in reaktionsfähige Ester überführt, beispielsweise durch Umsetzung mit Methan-, Aethan-,Benzol- oder Toluolsulfonylchlorid in Gegenwart
eines säurebindenden Mittels, wie Triäthylamin, in einem
geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid usw.,
bzw. durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Phosphor- oder Schwefelhalogenid, wie Thionylchlorid, Phosphortribromid usw.,
in Aether oder einem anderen geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel. Die Umsetzung erfolgt
vorzugsweise bei Raumtemperatur, wobei unter Umständen Kühlung erforderlich ist, und dauert etwa 3-20 Stunden.
Zu lf-Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin] der Formel
II gelangt man, indem man eine Verbindung der Formel III, wie z.B. 2-(2-Methansulfonyloxyäthyl)-2-methansulfonyloxymethyl- ·
1,3-benzodioxol oder 2-(2-Bromäthyl)-2-brommethyl-l,>-benzodioxol,
mit Benzylamin umsetzt. Die Reaktion erfordert die Anwesenheit von 2 Mol eines säurebindenden Mittels (bezogen auf die
eingesetzte Verbindung der Formel III), wofür man vorzugsweise ebenfalls Benzylamin verwendet? nach einer besonders bevorzugten
Ausführungsart erhitzt man die Verbindung III mit einem erheblichen (ca. 4- bis 10-fachen) Ueberschuss von Benzylamin
während etwa 1-10 Stunden auf ca. 100 - l80°.
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Zu der Verbindung der Formel II kann man indessen auch folgendermassen
gelangen: Man erhitzt eine Verbindung der Formel V, wie 2-Methoxycarbony.l-l,>-benzodioxol-2-essigsäuremethylester,
2-Aethoxycarbonyl-l,;3-benzodioxol-2-essigsäureäthylester
usw., während 1-10 Stunden mit Benzylamin, vorzugsweise auf 200 - 250° in einem Druckgefäss, wobei man 1'-Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin]-^,5'-dion
der Formel VIII erhält; letzteres wird bei erhöhter Temperatur (z.B. unter Rückfluss) in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten organischen Medium, wie Benzol/Aether, während ca. 15 - 30 Stunden mittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert.
Die vorstehend beschriebene Herstellung der Ausgangsprodukte der Formeln II, III, V, VII und VIII wird ebenfalls von der
vorliegenden Erfindung umfasst.
Die Verbindung der Formel I ist in der Literatur bisher nicht beschrieben worden, wird aber von der allgemeinen Definition
einer Gruppewn Spiroketalen, welche als Zwischenprodukte zur
Herstellung basisch substituierter Butyrophenone verwendet werden können, umfasst. Sie zeichnet sich durch interessante
pharmakodynamische Eigenschaften aus und kann daher als Heilmittel
verwendet werden. So zeigt sie ausgeprägte antidepressive Wirkungen und einen stimulierenden Effekt auf das zentrale
Nervensystem, wie dies aus Tierversuchen, insbesondere an Ratten und Mäusen, hervorgeht: Sie entfaltet einen starken
Antagonismus gegenüber der durch Tetrabenazin hervorgerufenen
Ptosis und Katalepsie sowie einen ausgeprägten Antagonismus gegenüber der Reserpin-Hypothermie, potenziert die durch
D0PA(3,4-Dihydroxyphenylalanin) hervorgerufene Erregung und
zeigt auch in anderen Versuohsanordnungen, welche zum Nachweis antidepressiver Wirkungen geeignet sind, günstige Resultate.
Ein besonderer Vorteil der neuen Verbindung liegt darin, dass
sie bei peroraler Verabreichung etwa gleich intensiv wirksam
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ist, wie bei parenteraler Verabreichung . Die Verbindung entfaltet nur eine schwache anticholinergische Aktivität
und zeigt lediglich eine vorübergehende Wirkung auf das cardiovasculäre System} sie dürfte daher von unerwünschten
peripheren Nebenwirkungen, wie sie bei Antidepressiva gewöhnlich auftreten, weitgehend frei sein.
Die neue Spiroverbindung der Formel I soll in der Psychiatrie
Verwendung· finden, insbesondere zur medikamentösen Therapie von endogenen, exogenen und reaktiven Depressionen
sowie von verschiedenen Angstzuständen und psychosomatischen W Erscheinungen, welche eine antidepressive Behandlung wünschbar
erscheinen lassen. Die mittlere Tagesdosis kann 10 500 mg betragen.
Als Heilmittel kann die neue Verbindung der Formel I bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze
allein oder in geeigneten Arzneiformen, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirup, Injektionslösungen
usw., enteral bzw. parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten
Hilfsstoffen, wie Polyvinylpyrrolidon, Methylcellulose,
Talk, Maisstärke, Magnesiumstearat, Stearinsäure, ψ Sorbinsäure usw., können diese Zubereitungen auch geeignete
Konservierungsmittel, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern»
ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden, ohne
Korrekturen.
. i
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Beispiel 1; Spiro[l,3-benzodioxol-2,5|_-pyrrolidin]
71 g 1' -Benzylspiro[l,3-benzodioxol~2, 3' -pyrrolidin, gelöst
in 150 ml Aethanol, werden in Gegenwart von 7 g eines Palladiumkatalysators (10 % auf Kohle) unter 5 atm. bei 50° hydriert,
Nach beendeter Wasserstoffaufnahme filtriert man vom Katalysator ab, dampft das Piltrat am Vakuum ein und destilliert den
Rückstand im Vakuum, wobei die im Titel genannte Verbindung bei 89 - 91°/O,25 mm Hg übergeht; ihr Hydrochlorid schmilzt
bei 245 - 246° (nach Kristallisation aus Aethanol/Aether)·
Beispiel 2; Spiro[l,5-benzodioxol-2,^pyrrolidin]
10 g 2-(2-Methansulfonyloxyäthyl)-2-methansulfonyloxymethyl-1,3-benzodioxol
werden zusammen mit 50 ml flüssigem Ammoniak in einem Druckgefäss während 5 Stunden auf 110° erhitzt. Nach
Abkühlen und Verdampfen des überschüssigen Ammoniaks wird der Rückstand mit Wasser und Chloroform geschüttelt; der Chloroformextrakt
wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert, wobei
die im Titel genannte Verbindung bei 89 - 9lo/0>25 mm Hg übergeht;
ihr Hydrochlorid schmilzt bei 245 - 246° (nach Kristallisation
aus Aethanol/Aether).
An Stelle von 2-(2-Methansulfonyloxyäthyl)-2-methansulfonyloxymethyl-l,3-benzodioxol
kann man als Ausgangsprodukt auch 2-(2-Bromäthyl)-2-brommethyl-l,3-benzodioxol
verwenden.
a) 2-Aethoxycarbonyl-l,3-benzodioxol-2-essigsäureäthylester
Man löst 124,3 g Natrium in 3 It abs.Aethanol und gibt
innerhalb von 10 Minuten unter Rühren eine Lösung von 595 g Brenzcatechin in 800 ml abs.Aethanol zu,wobei eine
graue Suspension entsteht; diese wird tropfenweise mit
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einer Lösung von 896 g meso-Dibrombernsteinsäurediäthylester
in 2,2 It abs.Aethanol versetzt.
Man rührt während l6 Stunden bei 100° (Badtemperatur), lässt
abkühlen, filtriert vom ausgefallenen Natriumbromid ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Man nimmt den dunkelbraunen
Rückstand in 1,5 It Aether auf und schüttelt 4 mal mit je 1 It Wasser und 4 mal mit je 1 It 2 N Natronlauge ausj die
Aetherschicht wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Abdampfen des Aethers bleibt die im Titel genannte
Verbindung in Form eines gelben OeIs zurück und wird durch Destillation bei I30 - 137°/0,15 mm Hg gereinigt.
b) 2-Methoxycarbonyl-l,3-benzodioxol-2-essigsäuremethylester
Eine Lösung von 14,2 g Acetylendicarbonsäuredimethylester und 11,0 g Brenzcatechin in 30 ml Methanol wird mit einer
Spatelspitze Natriumhydrid versetzt, wobei eine heftige Reaktion einsetzt. Durch Kühlung im Eisbad wird die Temperatur
des Gemisches unterhalb 20° gehalten. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch destilliert,
wobei die im Titel genannte Verbindung bei einem Druck von 0,5 mm Hg zwischen ΐβθ und 1700 als leicht gelbliches OeI
übergeht.
°) 2-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-l,3-benzodioxol
Man suspendiert 71 g Lithiumaluminiumhydrid in 2 It Tetrahydrofuran
und tropft unter Kühlung eine Lösung von I50 g 2-Aethoxycarbonyl-l,3-benzodioxol-2-essigsäureäthylester
in I50 ml Tetrahydrofuran zu.Das Gemisch wird 18 Stunden auf 80° (Badtemperatur)
erhitzt und hierauf tropfenweise mit V/asser versetzt? man filtriert vom Niederschlag ab und dampft das Filtrat im Vakuum
ein, wobei man als Rückstand ein rotes OeI erhält. Durch Verteilung
zwischen Chloroform und Wasser erhält man einen Chloroformextrakt, welcher über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuum
eingedampft wird, wobei die im Titel genannte Verbindung in Form eines gelben OeIs zurückbleibt) durch Hochvakuumdestillation
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erhält man die im Titel genannte Verbindung als farbloses OeI vom Sdp. I63 - l67°/0,2 mm Hg.
An Stelle von 2-Aethoxycarbonyl~l,3-benzodiqxol-2-essigsäureäthylester
kann man als Ausgangsprodukt auch 2-Methoxycarbonyl-1,3-benzodioxol-2-essigsäuremethylester
verwenden.
d) 2-(2-MethansulfQn.vloxyäthyl)-»2~methansulfonyloxymethyl-lf 3-benzodloxol
Man löst 126 g 2-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-l,3-benzodioxol in 350 ml Chloroform, versetzt mit einer Lösung von
130 g Triäthylamin in 100 ml Chloroform und gibt unter Kühlung
tropfenweise eine Lösung von 142 g Methansulfonylchlorid
in 150 ml Chloroform zu. Die Lösung wird mit weitern 400 ml
Chloroform versetzt, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und hierauf. 3 mal mit je 500 ml Wasser gewaschen. Man trocknet
die Chlorofprmphase über Natriumsulfat, filtriert und
dampft das'Piltrat zur Trockne ein. Die im Titel genannte Verbindung verbleibt als kristalliner Rückstand, welcher aus
Aether-Petroläther umkristallisiert wird) Smp. 101-102°.
e) 2-(2-Bromäthyl)-2-brommethyl-l,3-benzodioxol
9 g 2-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-l,3-benzodioxol werden in 50 ml abs.Aether gelöst. Man lässt langsam eine Lösung
von 9,7 g Phosphortribromid in 50 ml abs.Aether zutropfen,
rührt hierauf das Gemisch während 4 1/2 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann vorsichtig 50 ml Wasser zu.Die
organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampftj die im Titel genannte Verbindung verbleibt
in Form eines gelben OeIs und wird ohne vorangehende Reinigung als Rohprodukt direkt weiterverarbeitet.
f) 1' -Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2,3>-pyrrolidin]
159 g 2-(2-MethansulfonylOxyäthyl)-2-methansulfonyloxymethyl-1,3-benzodioxol
werden zusammen mit 245 g Benzylamin 2 1/2
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Stunden auf 150° (Badtemperatur) erhitzt. Man giesst die
noch heisse Lösung auf 500 ml Wasser und extrahiert erschöpfend mit Chloroform. Man trocknet den Chloroformextrakt
über Natriumsulfat, filtriert, dampft das Filtrat am Vakuum ein und destilliert den öligen Rückstand am Vakuum,
wobei die im Titel genannte Verbindung bei 159 - l63°/0,25
mm Hg übergeht.
g) I1-Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2>3' -pyrrolidin]-2*,5*-dion
50 g 2-Aethoxycarbonyl-l,3-benzodioxol-2-ess^gsäureäthylester
werden zusammen mit 19*1 g Benzylamin in einem Druokgefäss
4 Stunden auf 220° erhitzt. Nach dem Abkühlen gibt man Methanol zu und versetzt die entstandene Lösung bis zur
beginnenden Kristallisation mit Aetherj man erhält 1' -Benzylspiro[l,3
-benzodioxol-2,31-pyrrolidin]-2',5'-dlon in Form
von Kristallen vom Smp. 136 - I380.
An Stelle von 2-Aethoxycarbonyl-l,3-benzodioxol-2-essigsäureäthylester
kann man als Ausgangsprodukt auch 2-Methoxycarbonyl-l,3-benzodioxol-2-essigsäuremethylester
verwenden.
h) 1'-BenzylspiroCl,3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin]
Eine Suspension von 8 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Benzol wird mit 100 ml Aether und hierauf tropfenweise und unter
Kühlung mit einer Lösung von 15 g I1-Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2,31-pyrrolidin]-2!
,5'-dion in 150 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden bei 40° (Badtemperatur) gerührt,
hierauf tropfenweise mit wenig Wasser versetzt und filtriert» das Piltrat wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Man nimmt das als Rückstand verbleibende OeI in Methanol auf
und gibt eine Lösung von 5*2 g Maleinsäure in wenig Methanol
zu. Die erhaltene Lösung versetzt man bis zur beginnenden Kristallisation mit Aether, worauf das Hydrogenra&leinat
der im Titel genannten Verbindung ausfällt und abfiltriert wirdi Smp. 152 - 153°. .«
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i) V -Benzylspiro[l,3"-benzodioxol-2,3' -pyrrolidin]
8,6 g 2-(2-Bromäthyl)-2-brommethyl-l,3-benzodioxol und 30 ml
Benzylamin werden zusammen 6 Stunden auf 120° erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Chloroform
geschüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft.
Das zurückbleihende OeI wird am Vakuum destilliert, wobei die im Titel genannte Verbindung bei 159 ~ l63°/0,25
mm Hg übergeht} ihr Hydrogenmaleinat schmilzt nach Kristallisation
aus Aethanol bei 152 - 153°.
Spiro[1,3-benzodioxol-2,3' -pyrrolidin]-
hydrochlorid 0,01206 g *
Weinsäure 0,024 g
Milchzucker 0,25394 g
Kapselinhalt 0,290 g
Hülle ca. 0,080 g
Für eine Kapsel von ca. 0,370 g *) entspricht 0,010 g Base
Spiro[lt3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin]-hydrochlorid, Weinsäure
und Milchzucker werden miteinander vermischt; die Mischung wird maschinell in Hartgelatine-Steckkapseln abgefüllt.
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II
H2-CH2-X III
R-OOC-CHBr-CHBr-COa-R
IV
00-R
{/ ^CH2-COO-R
R-OOC-C^C-COO-R VI
CH2-OH
CH2-CH2-OH VII
N-CH2-Q VIII
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Claims (1)
- - I? - 10-2827Patentansprüche;1. Verfahren zur Herstellung der bisher unbekannten Verbindung Spiro[l,3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin] der Formel I und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass mana) von 1' -Benzylspiro[^,3-benzodioxol-2,5'-pyrrolidin]der Formel II die Benzylgruppe abspaltet oderb) Verbindungen der Formel III, worin die beiden Symbole X je für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters stehen, in Gegenwart von 2 Mol eines säurebindenden Mittels mit Ammoniak umsetztund gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Spiro[l,>- benzodioxol-2.,y -pyrrolidin], dadurch gekennzeichnet, dass man 1' -Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2,y -pyrrolidin] i"n Gegenwart eines Palladiumkatalysators hydriert.3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Spiro[l,jJ-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin], dadurch gekennzeichnet,dass man 2-(2-Methansulfonyloxyäthyl)-2-methansulfonyloxymethyl-l,>benzodioxol mit einem 10- bis 100-fachen Ueberschuss von Ammoniak erwärmt.4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von-Spiro[l,>- benzodioxol-2,y -pyrrolidin], dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(2-Bromäthyl)-2-brommethyl-l,>-benzodioxol mit einem 10- bis 100-fachen Ueberschuss von Ammoniak erwärmt.5. Verfahren zur Herstellung der bisher unbekannten Verbindung 1' -Benzylspiro[l,j5-benzodioxol-2, j?' -pyrrolidin] der Formel II, dadurch gekennzeichnet, dass mana) Verbindungen der Formel III, worin die beiden Symbole X je für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters stehen, in Gegenwart von 2 Mol eines säurebindenden Mittels mit Benzylamin umsetzt oder909834/1568b) 1'-Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2,35-pyrrolidin]-2i5'-dion der Formel VIII mittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert.6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von 1' -Benzylspiro[l,j5-benzodioxol-2,J5! -pyrrolidin], dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(2-Methansulfonyloxyäthyl)-2-methansulfonyloxymethyl-1,3-benzodioxol mit einem Uebersohuss von Benzylamin erhitzt.7. Verfahren nach·Anspruch 5 zur Herstellung von 1'-Benzylspiro[l, j5-benzodioxol-2,3' -pyrrolidin], dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(2-Bromäthyl)-2-brcmmethyl-l, j5-benzodioxol mit einem Ueberschuss von Benzylamin erhitzt.8. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung von 1' -Benzylspiro [1, j5-benzodioxol-2,y -pyrrolidin], dadurch gekennzeichnet, dass man 1'-Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2,^' -pyrrolidin]-2', 51-dion mittels Lithiumaluminiumhydrid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Medium reduziert.9. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel III, worin die beiden Symbole X je für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-l,3-benzodioxol der Formel VII in reaktionsfähige Ester überführt.10. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung von 2-(Methansulf onyloxyäthyl)-2-methansulfonyloxymethyl-1,3-benzodioxol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl" 1,3-benzodioxol in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit Methansulfonylchlorid umsetzt.11. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung von 2-(2-Bromäthyl)-2-brommethyl-l,^-benzodioxol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-l,3-benzodioxol mit Phosphortribromid umsetzt.12. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel V, worin die beiden Symbole R je niederes Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Brenzcatechin909834/1568- 15 - 10-2827a) in alkalischem Milieu mit Verbindungen der Formel IV, worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt oderb) in Gegenwart katalytischer Mengen eines alkalischen Kondensationsmittels mit Verbindungen der Formel VI, worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt.13. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von 2-Aethoxycarbonyl-l,3-benzodioxol-2-essigsäureäthylester, dadurch gekennzeichnet, dass man Brenzcatechin in alkalischem Milieu mit meso-Dibrombernsteinsäurediäthylester umsetzt.14. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von 2-Methoxycarbonyl-1,j5-benzodioxol-2-essigsäuremethylester, dadurch gekennzeichnet, dass man Brenzcatechin in Gegenwart katalytischer Mengen eines alkalischen Kondensationsmittels mit Acetylen-dicarbonsäuredimethylester umsetzt.15· Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten 2-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-l,3-benzodioxols der Formel VII, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel V, worin die beiden Symbole R je niederes Alkyl bedeuten, mittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert.16. Verfahren nach Anspruch 15 zur Herstellung von 2-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-l,3-benzodioxol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Aethoxycarbonyl-l,3-benzodioxol-2-essig- : säureäthylester mittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert.17. Verfahren nach Anspruch 15 zur Herstellung von 2-(2-Hydroxyäthyl)^-hydroxymethyl-lj^-benzodioxol, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methoxycarbonyl-l, >-benzodioxol-2-essigsäuremethylester mittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert.18. Verfahren zur Herstellung des bisher unbekannten 1'-Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2,3f-pyrrolidin]-2',5'-dions der Formel VIII, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel V, worin die beiden Symbole R je niederes Alkyl bedeuten, mit Benzylamin erhitzt.ORIGINAL INSPECTED 909834/15681 t1 11 I- 16 - 10-282719» Verfahren nach Anspruch 18 zur Herstellung von I1 -Benzylspiroil,3-benzodloxol-2,3 -pyrrolidin]-2 ,5 -dion, dadurch . |1Jj gekennzeichnet, dass man^-Aethoxycarbonyl-l^-benzodioxol-2-esslgsäureäthylester mit Benzylamin erhitzt.20. Verfahren nach Anspruch 18 zur Herstellung von l'-Benzylspirotl,5-benzbdloxol-2,5t-pyrrolidin]-2' -51-dion, dadurch gekennzeichnet* dass man 2-Methoxycarbonyl-l,5-benzodloxol-2-essigsäuremethylester mit Benzylamln erhitzt.21. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man da* I1 -Ben2!ylspirotl#3-benzodioxol-2,3' -pyrrolidin] in Gegenwart eines Palladlumkafcalysators bei leicht erhöhtem Druck und erhöhter Temperatur hydriert.22. Verfahren nach Anspruch El, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung bei einem Druck von 2-10 atm. und einer Temperatur von ca« J>0- 100° erfolgt.2J. Verfahren flach Anspruch l»3 oder 4, dadurch gekennzeiehntt, dass man das Ammoniak in oa. 10- bis 100-fachem UebersohUBS in flüssiger Form, einsetzt, so dass es auch als Lösungsmittel dient, und die Reaktion in einem DruokgefEss durchführt*24. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man das E-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-l,5-benzodioxol durch Umsetzung mit Methan-, Aethan-,ΒβηζοΙ- oder Toluol- «ulfonylchlorid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bzw. durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Phosphor- oder Schwefelhalogenid in die entsprechenden reaktionsfähigen Ester Überführt.Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass nan als alkalisches Milieu eine Lösung bzw. Suspension eines Alfcai|äilfces eines niederen Alkanols Im entsprechenden Alkanol oder lh einem anderen geeigneten organischen Lösungsmittel809834/15*8- 17 - 10-282726, Verfahren nach Anspruch 12 oder 12 und 25, dadurch gekennzeichnet, dass man als alkalisches Milieu äthanolische Natriumäthylatlösung verwendet.27· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kondensationsmittel ein Alkalimetallhydrid oder ein Alkalisalz eines niederen Alkanols verwendet.28. Verfahren nach Anspruch 12 oder 14 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass man als Kondensationsmittel Natriumhydrid verwendet.29. Spiro[l,3-benzodioxol-2,3' -pyrrolidin] der Formel I und seine Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.30. Spiro[l,3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin]-hydrochlorid.31. 1' -Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2,3' -pyrrolidin] der Formel II.52. Verbindungen der Formel III, worin die beiden Symbole X je für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters stehen.33. 2-(2-Methansulfonyloxyäthyl)-2-methansulfonyloxymethyl-1,3-benzodioxol.y\. 2-(2-Bromäthyl)-2-brommethyl-l, j5-benzodioxol.35. Verbindungen der Formel V, worin die beiden Symbole R je niederes Alkyl bedeuten.36. 2-Aethoxycarbonyl-l,3-benzodioxol-2-essigsäureäthylester. 37· 2-Methoxycarbonyl-l,3-benzodioxol-2-essigsäuremethylester.38. 2-(2-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-l,3-benzodioxol der Formel VII.39. lf-Benzylspiro[l,3-benzodioxol-2,3f-pyrrolidin]-2' ,5' -dlon der Formel VIII.kO. Heilmittel, bestehend aus Spiro[l,3-benzodioxol-2,3'-pyrrolidin] oder einem seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und gegebenenfalls mindestens einem pharmakologisch indifferenten Hilfsstoff.
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