DE2035903A1

DE2035903A1 - Verfahren zur Herstellung neuer hetero cyclischer Verbindungen

Info

Publication number: DE2035903A1
Application number: DE19702035903
Authority: DE
Inventors: Franz Dr Bottmingen Troxler (Schweiz)
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1969-07-25
Filing date: 1970-07-20
Publication date: 1971-02-04
Also published as: BE753840A; SE371440B; GB1308029A; US3696121A; FR2059558B1; FR2059558A1; JPS5012435B1; ES382074A1

Description

Dr. W Γ-'ν \;.'--, _:" Wirtfi

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D. · . - -ν. T7.ik

D... Vv. ·.' .ι ·■- O. GjclaJ

6 Frank(u,-i; Vu, Gr. Eschenheimer Str. 39

Frankfurt/M., den 17.7.1970

SANDOZ AG. Case 100-3116

Basel/ Schweiz

Verfahren zur Herstellung neuer heterocycliseher Verbindungen

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Indolderivate der Formel I, worin R niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder den 3-Phenylpropylrest

-.— _______ -gedeutet, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Von den Verbindungen der Formel I, worin R, für niederes Alkyl steht, sind diejenigen bevorzugt, worin die Alkylgruppe verzweigt oder kompakt ist, insbesondere diejenigen, die am a-Kohlenstoffatom verzweigt sind, wie z.B. die Isopropyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, 3-P^entyl-, tert.Pentylgruppe usw.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man

a) 4-(2,3-Epoxypropoxy)-2-methoxymethylindol der Formel Ha oder Verbindungen der Formel Hb, worin X Halogen bedeutet, oder ein Gemisch der Verbindungen d#r Formel Ha und Hb, im folgenden kurz als Verbindungen der Formel II bezeichnet, mit

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Verbindungen der Formel III, worin R, obige Bedeutung besitzt, umsetzt,

oder

b) Verbindungen der Formel IV, worin R, obige Bedeutung besitzt, debenzyliert,

oder

c) Verbindungen der Formel V, worin entweder R₂ und R-, je niederes Alkyl mit 1 bis J5 Kohlenstoffatomen bedeuten oder Rp für Wasserstoff steht und R, die Phenäthylgruppe darstellt, oder Rp und R- zusammen für den Trimethylenrest stehen, durch Hydrieren in die Verbindungen der Formel Ia, worin Rp und R-, obige Bedeutung besitzen, überführt.

Aus den freien Basen lassen sich in bekannter V/eise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt«

Im folgenden wird die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutert:

a) Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III gemäss Variante a) des erfindungsgemässen Verfahrens erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol„ Toluol, oder in einem cyclischen Aether wie Dioxan und dauert ca. 2 bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und I5O⁰ liegen; vorzugsweise arbeitet man bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rückfluss« In den Verbindungen der Formel Hb steht X vorzugsweise für Chlor oder Brom.

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η) Nach einer Ausführung form von Variante b) des erfindungsgom'üisen Verfahrens hydriert man die Verbindungen der Formel IV irr Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators, in einem unter den Reaktionsbedinivun.:en inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Essigester, einem niederen Alkanol wie Aethanol usw. Die Hydrierung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt. Nach, beendeter Hydrierung filtriert man vorn Katalysator ab.

c) L¹Le-Reduktion der Imine der Formel V erfolgt beispielsweise lurch- Hydrierung Jn Gegenwart eines geeigneten Metallkatalyrators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators, in einem ™ unter den Roaktionsoedin,;ungen inerten organischen Lösungsmittel, z.Ji. Eßsigeater, einem niederen Alkanol wie .Methanol usv,·. Die Hydrierung wird vorzugsweise bei Normaldruck und Raumtemperatur durchgeführt. Nach beendeter Hydrierung filtriert man vom Katalysator ab.

Nach einer anderen Ausführung form getmiss Variante c) wird die Reduktion mittels eines komplexen Borhydrides durchgeführt. Beispielsweise nimmt man die Imine der Formel V in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkanol wie Methanol usw., ^ auf und gibt portionenweise festes Natriuraborhydrid zu. ^

Das nach den Verfahren a), b) oder c) erhaltene Reaktionsgemisch kann z.B. aufgearbeitet werden, indem man es eindampft, den Rückstand zwischen wässeriger Säure/ z.B. IN Weinsäure, IN Salzsäure usw., und einem damit nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Essigester ausschüttelt, die saure wässerige Phase neutralisiert, z. B. mit wässeriger Natriumkarbonatlösung, die freigesetzten basischen Produkte in einem unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid aufnimmt

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und schliesslich die abgetrennte und getrocknete organische Phase eindampft, vorzugsweise unter vermindertem Druck.

Die Verbindungen der Formel II sind neu. Sie können z.B. hergestellt werden, indem man 4-Hydroxy-2-methoxymethylindol mit Epihalohydrinen, vorzugsweise mit Epichlor- bzw. Epibromhydrin, umsetzt. Zweckrnässig setzt man 4-Hydroxy-2-methoxymethylindol als Ammonium- bzw. Alkalimetallsalz, z.B. als Natriumsalz, oder auch in Gegenwart einer Base wie Piperidin mit den Epihalohydrinen um.

Uaeh Abdestillieren des überschüssigen Epihalohydrins bzw. vollständigem Eindampfen des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls im Vakuum, kann der Rückstand (Gemisch der Verbindungen der Formel Ha und Hb) ohne v/eitere Reinigung direkt v/eiterverarbeitet werden.

Da Epinalohydrin-Moleküle zwei reaktive Stellen aufweisen, erhält man ein Gemisch der Verbindungen der Formel Ha und Hb, die jedoch bei Verwendung in Verfahren a) das gleiche Endprodukt liefern. Auf eine Auftrennung des Gemisches kann daher verzichtet v/erden, obwohl sie leicht (z.B. chrornatographisch) durchgeführt v/erden kann.

Auch die Verbindungen der Formel IV sind neu. Sie können z.B. hergestellt v;erden, indem man Verbindungen der Formel VIa, worin R obige Bedeutung besitzt, oder Verbindungen der Formel VIb, worin R, obige Bedeutung besitzt und Y für Halogen steht, oder ein Gemisch der Verbindungen der Formel VIa und VIb, im folgenden kurz als Verbindungen der Formel VI bezeichnet, mit 4-Hydroxy-2-methoxyaiethylindol umsetzt.

Die Verbindungen der Formel VIa können nach an sich bekannten Verfahren z.B. aus Verbindungen der Formel VIb mittels Alkali

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BAD ORIGINAL

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hergestellt werden. Die-Verbindungen der Formel VIb erhält man z.B. durch Umsetzen der Amine der Formel VII, worin R-obige Bedeutung besitzt, mit Epihalohydrinen. vorzugsweise bei einer Temperatur von ca. 20 bis 120° und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol.

Die Verbindungen der Formel V sind ebenfalls neu. Sie können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel VIII, worin R^-Wasserstoff oder die Benzylgruppe bedeutet, debenzyliert und das so erhaltene 4-(3-Arnino-2-hydroxypropoxy) -2-methoxymethylindol mit den entsprechenden Ketonen bzw. dem entsprechenden Aldehyd umsetzt. Die so erhaltenen Imine der Formel V werden nach Abdestillation des überschüssigen Aldehydes bzw. der überschüssigen Ketone direkt, ohne v/eitere Reinigung, weiterverarbeitet.

Die Abspaltung der Benzylgruppe(n) erfolgt z.B. analog dem Verfahren b). Die Verbindungen der Formel VIII können wie unter Verfahren a) —'■ zur Herstellung der Verbindungen der

Formel T-^; beschrieben hergestellt werden.

Zur Herstellung des als Ausgangsprodukt benötigten, bisher unbekannten 4-Hydroxy-2-methoxymethylindols kann man 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol mit Diazomethan in Gegenwart von Bortrifluorid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem offenkettigen oder cyclischen Aether, veräthern und das so erhaltene 4~Benzyloxy-2-methoxyrnethylindol anschliessend, z.B. wie unter Verfahren b) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia beschrieben, durch katalytische Hydrierung debenzylieren.

Zu 4-Benzyloxy-2-hydroxyrnethylindol kann man z.B. gelangen, indem man ^-Benzyloxyindol^-carbonsäure mittels komplexer Hydride

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der Alkalimetalle wie Llthiumaluminiumhydrid, Na'crium-dihydrobis(2-methoxyäthoxy)aluminat usw., in einem unter den Reaktionsbedingungen· inerten Lösungsmittel reduziert.

Als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel v/ird bei der Reduktion mit obigen komplexen Hydriden ein cyclischer oder offenketti^er Aether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran verwendet; die Reduktion v/ird vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemische.? durchgeführt.

Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Indolderivate der Formel I und ihre Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.

- Saite Sa Q098&6/22S0

Sie-zeigen- am spont.anschl.af enden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Kennung'der positiv-inotropen Adrenalinwirkung, wobei diese antagonistische Wirkung "bei Badkonzentrationen von 0,005 Ms 20 rr.g/1 auftritt. An. narkotisierten Ganstier (Katze) führen sie ab einer Dosis von 0,004 ir.g/kg Körpergewicht zu einer starkem Hemmung der durch Isoprcterenol _</T-(3j^.-I)ihyaroxyphenyl)-2-isopropylarainoäthanol/ bedingten Blutdrucksenkung, jedoch erst in höheren Dos^n auch zu einer Kennung eier durch Isoprotereuol ^T-(;,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaninojithanol/ bedingten Herzireouenzsxeigerung. Die Terbindur.gen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die vaskulnren, adrenergisehen ß-Hezeptoren. Aufgrund ihrer antiarrhythnischen "Wirkung sind sie außerdem zur Behandlung von Hersrhythinunstörungen geeignet. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäß je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden ZusT-andes. Im allgeaeiner. werde-n jedoeh befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer Dosis von 0,005 bis 0,6 mg/

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kg Körpergewicht erhalten! diese Dosis kann nötigenfalls in

2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg. Für orale Applikationen enthalten die Telldosen etwa

3 bis 200 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln»

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind uttkorrigiert.

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OH

0-CH₂-CH-CH₂-NHR₁

CH₂OCH

OH

0-CH₂-CH-CH₂-NH-C

^X2

Ia

Ha

OH

0-CH₂-CH-CH X

Hb

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III

OH

O -CH₂ -CH- CH₂-

IV

OH

-CH-CHg»

B, V

-CH₀OCH,

Δ 3

-CH-CH₂-N R

Via

OH

Y-CH₂-CH-CH₂-N- .. VIb

VII

OH _?,

-CH-CH-CH₂-H-CH₂C₆H₅

VIII

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Beispiel 1; 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-metho~ xymethylindol

Eine Lösung von 1,92 g Natriumhydroxid in 35 ml Wasser wird unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit einer Lösung von 8,5 g 4-Hydroxy-2-methoxymethylind.ol in 35 ml Dioxan und anschliessend mit 8,9 g Epichlorhydrin versetzt. Man rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur weiter, extrahiert das Reaktionsgemisch 4 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein«,

10,6 g des öligen Rückstandes v/erden mit 25 ml Isopropylamin in 75 nil Dioxan während 6 Stunden zum Sieden erhitzt« Anschliessend dampft man unter vermindertem Druck zur Trockne ein, schüttelt den Rückstand 3 mal zwischen Essigester und 1 N Weinsäurelösung aus und versetzt die vereinigten weinsauren Phasen bis zur alkalischen Reaktion mit 5 N Natriumhydroxidlösung. Hierauf extrahiert man 4 mal mit Methylenchlorid und dampft die vereinigten, über Magnesiumsulfat getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck ein. Die im Titel genannte Verbindung kristallisiert aus Essigester in Nadeln vom Smp. 114 - Il6°.

Keller'sehe Farbreaktion (0,2 mg) : dunkelviolett Van Urk'sche Farbreaktion ( 1 mg ) : violett

Das als Ausgangsmaterial benötigte 4-Hydroxy-2-methoxymethylindol (ölig) erhält man durch Entbenzylierung von 4-Benzyloxy-2-methoxymethylindol (Smp. 84 - 86°, aus Aether) mit Wasserstoff in Gegenwart eines 5 % Palladiumkatalysators auf Aluminiumoxid. 4-3enzyloxy-2-methoxymethylindol wird

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dargestellt durch Verätherung von 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol (Srap. I09 - 111°, aus Benzol) mit Diazomethan in Gegenwart von Bortrifluoridätherat in ätherischer Lösung. 4-Benzyloxy-2-hydroxymethylindol erhält man durch Reduktion von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäure mit Lithiumaluminiumhydrid in siedendem Dioxan.

Beispiel 2; 4-(2-Hydroxy~3-isopropylafninopropoxy)-2-roethoxymethylindol

Man verfährt wie unter Beispiel 1 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epifluorhydrin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, Vielehe mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist. Smp. 114 - 116° nach Kristallisation aus Essigester.

Beispiel ~5% 4-(2-,Hydroxy-^-isopropylaminopropoxy)-2-methoxymethylindol

Man verfährt wie unter Beispiel 1 beschrieben, verwendet aber an Stelle von Epichlorhydrin Epijodhydrin. Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit dem gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist. Smp. 114 - 116° nach Kristallisation aus Essigester.

Beispiel 4; 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-methoxymethylindol .

20 g 4-Hydroxy-2-methoxymethylindol, I50 ml Epichlorhydrin und 3 Tropfen Piperidin werden 5 Stunden zum Sieden erhitzt.

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Das überschoss ige Epichlorhydrin .wird unter vermindert ein Druck abdestilliert und der verbleibende Rückstand wie in Beispiel 1 beschrieben mit Zsopropylamin .umgesetzt. Man.erhält die im Titel genannte Verbindung,, welche wit dem getnäss Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch" ist. Smp. 114 bis Il6° naeh Kristallisation aus Essigester«

Beispiel 5? 4- (2-Hydroxy-3-isopropylamlnoproooxy) -2-me thoxyrnethylindol

Man verfährt wie in Beispiel 4 beschrieben, verwendet aber anstelle von Epichlorhydrin 'Epitoromhydrlnv Man erhält die im Titel genannte Verbindung, welche mit denn gemäss Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch ist. Smp. 114 bis 116°

nach Kristallsation aus Essigester.

Die in den Beispielen 1 bis 5 beschriebenen Darstellungsweisen werden wiederholt mit der Abweichung^ dass jeweils die entsprechende Verbindung der Formel II und Verbindung der Formel III als Ausgangsprodukt verwendet wird, wobei man folgende Verbindungen der Formel I erhält:

Verb. der Formel I	' ^Rl	Smp.	Umkristallisa- tionslösemittel
Bsp. 6 7 ¹¹ 8	t.Butyl Cyclopropyl 3-Pentyl (Oxalat)	106-107°" 95- 97° 152-154°	Essigester Aether/Petrol- äther Äethanol/Essig- ester

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9:

j-_(2--_Hynroxy-?-isopronylaminopropoxy)-2-methoxy-methylindol

^u einer Lösung von 1,77 R H-Hydroxy-2-raethoxymethylindpl und 0,4 c Natriumhydroxid in It*.0 ml Methanol gibt man 4,8 g l-iiI-Benzylisopronylamino)-3-chlor-2-propanol und erhitzt , viährend 20 Stunden zum Sieden.- Man verdampft unter vermindertem Druck das Lösungsmittel, verreibt den Rückstand mehr-· fach mit Petroläther und schüttelt sehliesslich aus zwischen Wasser und Essigester. Die vereinigten und über Magnesiumsulfat getrockneten Essigester-Phasen v/erden unter vermindertem I>iuck eingedampft.

Das verbleibende amorphe 4-i3-(lI-3enzylIsopropylamino)-2-hydroxypronoxyJ-2-methoxynethylindol wird in 100 mg Methanol

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ίσο-

aufgenommen und nach Zusatz von 1 g Palladiumkatalysator (5 % Palladium auf Aluminiumoxid) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme geschüttelt *

Man filtriert vom Katalysator, verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und isoliert wie in- Beispiel 1 die im Titel genannte Verbindung durch Ausschütteln zwischen Essigester und 1 N Weinsäurelösung, alkalisch Stellen der vereinigten weinsauren Phasen und Eindampfen der getrockneten organischen Schichten unter vermindertem Druck» Smp„ 114 Il6° nach Kristallisation aus Essigester»

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(N-Benzylisopropylamino)-j5-chlor-2-propanol kann zum Beispiel wie folgt hergestellt werden:

Man erhitzt ein Gemisch von 18,4 g Epichlorhydrin und 29s8 g N-Benzylisopropylamin in 100 ml Benzol 24 Stunden am Rückfluss zum Sieden, verdampft hierauf das Lösungsmittel und destilliert den Rückstand im Hochvakuumj man erhält 1-(N-Benzylisopropylamino)-3-chlor-2-propanol vom Sdp« 110 - 115°/ 0,2 mm Hg.

Beispiel 10: %-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-2-methoxymethylindol

Verwendet man nach Beispiel 1 anstatt Isopropylamin Dibenzylamin, so erhält man 4-(3-Dibenzylamino-2-hydroxypropoxy)-2-methoxymethylindol als Harz_o

10 g dieses Rohproduktes werden ohne weitere Reinigung nach Zusatz von 3 g Palladiumkatalysator (5 % Palladium auf Kohle)

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rf V

in 100 ml Methanol mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, Das verbleibende amorphe 4- (j5-Amino-2-hydroxypropoxy}-2-methoxymethylindol wird nun in 50 nil Aceton aufgenommen und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Unter vermindertem Druck viird ansehliessend bei Raumtemperatur zur Trockne verdampft, der Rückstand in 100 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 5 g Palladiurakatalysator (5 i> Palladium auf Aluminiumoxid) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnähme geschüttelt« Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und isoliert schliesslich wie in Beispiel 1 beschrieben die im Titel genannte Verbindung. Smp. 114 - Il6° nach Kristallisation aus Essigester.

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Claims

Patentansprüche i

1. Verfahren zur Herstellung neuer Badolderivafc© der -Formel I, worin R^ niederes Alkyl, ©ine Cycloalky!gruppe nit J oder

Kohlenstoffatomen oder de» 5-ÄenylprOpylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass

a) 4-(2»3-Epoxypropoxy)-2»m@fc&o2£$ra@th3flind©l der Formel Ha oder Verbindungen der Foruel Ub₉ worin X Halogen bedeutet^ oder ein Gemisch der Verbindungen Ua «nd lib ©it Verbin dungen der Formel HI₈ worin R₁ obig® Bedeutimg umsetzt_s

oder

b) Verbindungen der Formel IV₉ worin R. obige Bedeutung besitzt, debenzyliertj,

oder

c) Verbindungen der Pormel V, worin entweder R_p und-R- je niederes Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R₂ für Wasserstoff steht und R- die Phenäthylgruppe dar stellt« oder R₂ und R_ zusammen für den Triraethylenkest stehen, durch Hydrieren in die Verbindungen der Formel Ia, worin R„ und R-. obige Bedeutung besitzen, überführt.

2Q35903

2. Verbindungen der Formel I, worin R. niederes eine Cycloalkylgruppe mit 3 oder'k Kohlenstoffatomen oder den 3-Phenylpropylrest bedeutet.

5. '♦-(2-Hydroxy-3-i s opropylaminopropoxy)-2-me thoxymethylindol

H. 4-(5-t.Butylamino-2-hydroxypropoxy)-2-niethoxyrnethylindol

5 · ^- O-Cyclopropylamino-2-hydroxypropoxy)-2-methoxymethyl indol

6. k- i 2- Hydroxy- 3- (j5-pentylaniino)propoxy}-2-niethoxyraethylindol

7. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es teilweise oder zur Gänze aus einer oder mehreren Verbindungen der Formel I besteht.

Der Pateritanwalt :

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