DE2729816C2

DE2729816C2 - 2-Oxy-5-isopropyliden-7-hydroxy-9-substituierte-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1-benzoxocine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2729816C2
Application number: DE2729816A
Authority: DE
Inventors: Charles Wilbur Indianapolis Ind. Ryan
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1976-07-06
Filing date: 1977-07-01
Publication date: 1982-07-29
Also published as: BE856409A; JPS537677A; PH15708A; IL52424A; PL107945B1; ES460383A1; HU177309B; DK144912C; GR66414B; BG28064A3; GB1579137A; PT66743B; FR2357558A1; JPS5927349B2; MX4499E; US4140701A; NZ184529A; AU2668177A; IE45243L; IE45243B1

Description

worin

15

20

R, eine C₅- bis C_lo-Alkylgruppe und R₂ ein Wasserstoßatom oder eine Methylgruppe

bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-Methoxy-4-(l-hydroxy-l-methyläthyl)-1,4-cyclohexadien der Formel III

(HD

30

35

worin R₃ für eine Methylgruppe steht, mit einem in 5-Stellung substituierten Resorcin der Formel II

HO

OH

(H)

45

50

worin Ri die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt,

in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart von

(A) Zinkchlorid als Katalysator oder

(B) einer äquimolaren oder mehr als äquimolaren Menge Bortrifluoriddiäthylätherat, in letzterem Falle bei einer Temperatur von 5° C oder darunter,

umsetzt

Es sind bereits verschiedene Benzoxocine bekannt Zu 2-Methyl-5-isopropenyl-7-hydroxy-9-n-pentyl-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin gelangt man beispielsweise durch Umsetzen von Bortrifluoridätherat

65 mit2-(3-Methyl-6-isopropenyl-2-cyclohexenyl)-5-n-pentylresorcin das man gewöhnlich als Cannabidiol bezeichnet (Tetrahedron 22, 1481 [1966] und J. Am. Chem. Soc. 93,217 [1971]). Es ist ferner bekannt, daß sich das obige Isopropenylbenzoxocin durch Umsetzen mit p-Toluolsulfonsäure in das entsprechende Isopropylidenbenzoxocin überführen läßt Auch die Oberführung von 2-Methyl-5-isopropyIiden-7-hydroxy-9-n-pentyi-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1 -benzoxocin unter sauren Bedingungen in l-Hydroxy-3-n-peniyl-6,6,9-trimethyl-6a,7,8,10a-tetrahydrodibenzo[b,d]pyran ist bekannt (Tetrahedron Letters No. 56,4947 [1969]). Ferner ist auch bereits die Herstellung von 2-Methyl-5-isopropyliden^-hydroxy^-n-pentyl^.e-methano-SAS.o-tetrahydro-2H-l-benzoxocin durch Umsetzen von 5-n-Pentylresorcin mit l-Hydroxy-l-methyl^isopropenyl^-cyclohexen bekannt (J. Am. Chem. Soc. 96,5860 [1974]).

Alle obenerwähnten Benzoxocinderivate sind in Stellung 2 durch Methyl substituiert Aus solchen Verbindungen erhält man durch Umlagerung Dibenzo[b,d]pyrane mit einer 9-Methylgruppe. Es gibt jedoch kein Benzoxocinderivat, das sich zu einem Dibenzo[b,d]pyran-9-on umlagern läßt, da ein derartiges Benzoxocin in Stellung 2 einen Oxosubstituenten und keine Methyigruppe aufweisen muß und solche 2-Oxoverbindungen bisher nicht zugänglich sind. Bestimmte Dibenzo[b,d]pyran-9-one, die sich aus 2-Oxobenzoxocinderivaten herstellen lassen, sind besonders wichtige Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen und Angstzuständen (US-PS 39 28 598, 39 44 673 und 39 53 603).

Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung neuer 2-Oxy-5-isopropyläden-7-hydroxy-9-substituierter-2,6-methano-3,4Ä6-tetrahydro-2H-l-benzoxocine, die sich in interessante Dibenzo[b,d]pyran-9-one überführen lassen, welche wertvolle Arzneimittel zur Behandlung von Angstzuständen, Schmerzzuständen und Depressionen sind, und diese Aufgabe wird nun erfindungsgemäß durch die aus den Ansprüchen hervorgehenden Benzoxocine und das Verfahren zu ihrer Herstellung gelöst

Die Verfahrensvariante (A) wird allgemein bei Temperaturen von -30° C bis 30⁰C durchgeführt, während man bei der Verfahrensvariante (B) bei Temperaturen von 5° C oder darunter arbeitet

Beispiele für die in obigen allgemeinen Formeln als Rest Ri vorhandenen C5- bis C10-Alkyl gruppen sind n-Pentyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, Isoheptyl, 1,1-Dimethylheptyl, 1,2,3-Trimethylheptyi, Isodecyl, 1-Äthylheptyl, 1,1-Diäthylpentyl oder 1,2-Dimethyloctyl.

Beispiele für in Stellung 5 substituierte Resorcine der oben angegebenen Formel II sind 5-n-Pentylresorcin, 5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcin und 5-(l-Äthylhexyl)resorcin.

Es ist zu beachten, daß die Frage, zu welchem bestimmten Produkt das vorliegende Verfahren jeweils führt, bestimmt wird von dem jeweils verwendeten besonderen Katalysator und zusätzlich auch von der verwendeten Katalysatormenge sowie der genauen Reaktionstemperatur.

Der bevorzugte Katalysator ist Zinkchlorid, da die Umsetzung eines in Stellung 5 substituierten Resorcins mit einem l-Alkoxy-4-{l-hydroxy-l-methyläthyl)-l,4-cyclohexadien in Gegenwart von Zinkchlorid bei Temperaturen von 0 bis 25⁰C ausschließlich zur Bildung eines

2,7-Dihydroxy-5-isopropylMen-9-sub3tituierten-2,6-methano-3,4,5,6-te trahydro-2H-1 -benzoxocins fahrt, nämlich einer Verbindung der Formel I, bei der R₂

Wasserstoff bedeutet Die Menge an Zinkchlorid kann bei dieser Umsetzung eine äquimolare Menge oder gewünschtenfalls auch eine überschüssige Menge mit einem molaren Überschuß von 0,5 bis 5,0, bezogen auf das Resorcin und das Cyclohexadien, sein.

Durch Kondensation eines in Stellung 5 substituierten Resorcins und eines l-Methoxy-4-{l-hydroxy-l-methyläthyl)-l,4-cyclohexadiens in Gegenwart einer äquimolaren Menge Bortrifluoriddiäthylätherat bei einer Temperatur von 25° C erhält man als Produkt das entsprechende 2-Methoxy-5-isopropyliden-7-hydΓoxy-9-substituier-

te-2,6-methano-3,4A6-tetrahydro-2H-1 -benzoxocin, nämlich eine Verbindung der Formel I, .bei der R₂ für Methyl steht Arbeitet man dagegen mit überschüssigem Bortrifluoriddiäthylätherat, beispielsweise mit einem molaren Überschuß von 0,5 bis 5,0 Mol hiervon in bezug auf das Resorcin und das Cyclohexadien, und führt die Umsetzung bei Temperaturen von 0°C bis 5° C durch, dann erhält man als Produkt des entsprechende 2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-substituierte-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin. Führt man die Kondensationsreaktion in Gegenwart von überschüssigem Bortrifluoriddiäthylätherat jedoch bei einer Temperatur von 25° C anstatt einer Temperatur von 0⁰C durch, dann entsteht als Produkt ein Dibenzopyranonderivat, nämlich ein dI-cis-l-Hydroxy-3-substituier-

zo[b,d]pyran-9-on. Bei Verwendung eines solchen Katalysators muß man die Temperatur daher bei oder unter 5° C halten.

Die oben beschriebenen Umsetzungen zur Herstellung der Verbindungen der Formel I werden in einem organischen Lösungsmittel vorgenommen. Als Lösungsmittel verwendet man gewöhnlich halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, I₁I-Dichloräthan, 1,2-Dichloräthan, Brommethan, 1,2-Dibromäthan.l-Brom^-chloräthan.l-Brompropan.l.l-Dibromäthan, 2-Chlorpropan, 1-Jodpropan, l-Brom-2-chloräthan, Brombenzol oder 1,2-Dichlorbenzol, aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Chlorbenzol, Nitrobenzol, Toluol oder Xylol, sowie Äther, wie Diäthyläther, Methyläthyläther, Dimethyläther oder Diisopropyläther.

Geringe Mengen Wasser im Reaktionsgemisch stören das Verfahren nicht.

Bei jeder Temperatur innerhalb des oben angegebenen Bereichs ist die Umsetzung normalerweise innerhalb von 2 bis 8 Stunden praktisch beendet. Die genaue Reaktionsdauer ist jedoch nicht kritisch, und es kann gewünschtenfalls auch mit längeren Reaktionszeiten gearbeitet werden.

Nach beendeter Reaktion lassen sich die jeweiligen Benzoxocinderivate in üblicher Weise einfach isolieren, indem man das Reaktionsgemisch beispielsweise mit Wasser oder einer verdünnten wäßrigen Base wäscht, anschließend das Lösungsmittel verdampft und das dabei erhaltene Produkt schließlich aus einem üblichen verhältnismäßig nicht polaren Lösungsmittel, wie Hexan oder Methylcyclohexan, umkristallisiert

Beispiele für Benzoxocine der Formel I, die sich nach dem vorliegenden Verfahren herstellen lassen, sind folgende:

V-Dihydroxy-S-isopropyliden^-n-pentyl^ömethano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1 -benzoxocin,
2-Methoxy-5-isopropyliden-7-hydroxy-9-n-

1-benzoxocin,

2-Methoxy-5-isopropyliden-7-hydroxy-9-( 1,1-

dimethyloctyl)-2,6-methano-3,4₁5,6-tetrahy-

dro-2H-1 -benzoxocin,

2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-(l,2-dimethylheptyl)-2,6-methano-3,4Ä6-tetrahydro-2H-

1-benzoxocin,

2-Methoxy-5-isopropyliden-7-hydroxy-9-(l,2-

dimethylheptyl)-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahy-

dro-2H-1 -benzoxocin,
ι η 2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-(n-decyl)-

2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1 -

benzoxocin,

2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-(n-heptyl)-

2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1 benzoxocin,

2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-(l-methyl-

heptyl)-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-

benzoxocin.

Die als Ausgangsmaterialien zur Herstellung der erfindungsgemäßen Benzoxocine benötigten 1-Methoxy-4-(l-hydroxy-l-methyläthyl)-l,4-cyclohexadiene lassen sich durch Reduktion von p-Methoxy-alpha.alphadimethylbenzylalkoholen bilden. Diesen setzt man das Benzylalkoholderivat mit einem Metall, wie Lithium, in Gegenwart von flüssigem Ammoniak sowie einer Protonenquelle, wie Äthylalkohol, um. Diese Umsetzung wird genauso durchgeführt wie eine übliche Birch-Reduklion. Die als Ausgangsmaterialien benötigten Resorcine sind leicht zugänglich und lassen sich beispielsweise nach ]. Am. Chem. Soc. 70, 664 (1948) herstellen.

Die 2-Oxybenzoxocinderivate der Formel 1 sind wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von Hexahydrodibenzopyranonen. Die 2-Hydroxybenzoxocine, nämlich die Verbindungen der Formel I, bei denen R2 Wasserstoff bedeutet, lassen sich durch Behandeln mit einem Aluminiumhalogenid, wie Aluminiumchlorid, in das entsprechende dl-tran-l-Hydroxy-3-substituiertee.e-dimethyl-e.eayÄlO.lOa-hexahydro-gH-diben-
zo[b,d]pyran-9-on überführen. Durch Umsetzen eines erfindungsgemäßen 2-Hydroxybenzoxocins, wie 2,7-Di-

hydroxy-5-isopropyliden-9-( 1,2 -dimethylheptyl)-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l -benzoxocin, mit ei-

nem etwa 2- bis 4molaren Überschuß Aluminiumchlorid in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, kommt es zu einer entsprechenden Umlagerung unter Bildung des

dl-trans-l-Hydroxy-3-(l,2-diniethylheptyl)-ö,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9- ons. Diese dl-trans-Hexahydrodibenzopyranone eignen sich zur Behandlung von Angstzuständen und Depressionen, und sie stellen ferner auch Sedativa sowie Analgetika dar.
Sowohl die 2-Hydroxybenzoxocine als auch die 2-Alkoxybenzoxocine der Formel I lassen sich durch Behandeln mit Zinn(IV)chlorid in das entsprechende dl-cis-Hexahydrodibenzopyranon überführen. So ergibt sich beispielsweise durch Umsetzen von 2-Propoxy-5-isopropyliden-7-hydroxy-9-n-pentyl-2,6-methano-

3,4,5,6-tetrahydro-2H-l -benzoxocin mit einer etwa äquimolaren oder einer überschüssigen Menge Zinn(rV)chlorid in einem Lösungsmittel, wie Benzol, eine entsprechende Umlagerung unter Bildung von dl-cis-1 -Hydroxy-S-n-pentyl-ö.e-dimethyl-

6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on. Diese cis-Hexahydrodibenzopyranone sind zwar ebenfalls pharmakologisch wirksam und eignen sich zur Behandlung von Angst- und Depressionszuständen, ihre

Wirksamkeit ist jedoch etwas geringer als die der entsprechenden trans-Isomeren. Durch Behandlung solcher cis-Hexahydrodibenzopyranone mit einem Aluminiumhalogenid wie Aluminiumchlorid, kommt es jedoch zu einer Epimerisierung unter Bildung des entsprechenden biologisch wirksameren trans-Hexahydrodibenzopyranons. Durch Umsetzen von dl-cis-1-Hy-

droxy-S-n-pentyl-e.e-dimethyl-e.ea.T.e.lO.lOa-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on mit AJuminiumchlorid in Dichlormethan entsteht so unter Epimerisierung beispielsweise das entsprechende dl-trans-Hexahydrodibenzopyranon.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Herstellung 1

1 -Methoxy-4-( 1 -hydroxy-1 -methyläthyl)-1,4-cyclohexadien

Eine Lösung von 33,2 g p-Methoxy-alpha.alpha-dimethylbenzylalkohol in 500 ml Äthylalkohol gibt man tropfenweise über eine Zeitspanne von 2 Stunden unter Rühren zu einer Lösung von 14,0 g Lithiummetallspänen in 800 ml flüssigem Ammoniak und 200 ml Tetrahydrofuran. Nach beendeter Zugabe der Lösung des Benzylalkoholderivats wird das Reaktionsgemisch weitere 15 Minuten gerührt Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch mit weiterem Äthylalkohol und gießt die hierdurch erhaltene Lösung auf 1000 g Eis. Das dabei entstehende wäßrige Gemisch wird mehrmals mit Diäthyläther extrahiert Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit gesättigter wäßriger Ammoniumsulfatlösung gewaschen und getrocknet Durch nachfolgendes Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gelangt man zum gewünschten Produkt in Form eines Öls. Die Destillation dieses Öls führt zu 22 g 1 -Methoxy-4-( 1 -hydroxy-1 -methyläthyl)-1,4-cyclohexadien. Siedepunkt 85 bis 90° C bei 0,3 Torr.

N M R-Spektrum (CDCl₃): delta 3,55 (s, 3H, Methoxy)
delta 1,38 (s, 6H, Isopropyl)

Beispiel 1

2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-(l,l-dimethyl-

heptyl)-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-

1-benzoxocin

Eine Lösung von 1,0 g l-Methoxy-4-(l-hydroxy-1-methyläthyl)-l,4-cyclohexadien in 40 ml Dichlormethan, die 1,18 g 5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcin enthält, wird in einem Eis-Wasser-Bad auf 5° C gekühlt und gerührt, wobei man über eine Zeitspanne von 5 Minuten tropfenweise 1,5 ml Bortrifluoriddiäthylätherat zugibt. Anschließend rührt man das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei 5° C. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit einer 5prozentigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Durch nachfolgende Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck gelangt man zum gewünschten Produkt in Form eines Öls. Dieses öl wird zuerst mit η-Hexan behandelt, worauf man es 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen läßt. Das hierbei angefallene verfestigte öl wird abfiltriert und aus 10 ml Methylcyclohexan umkristallisiert. Auf diese Weise gelangt man zu 580mg 2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-(l,l-dimethylheptyl)-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1 -benzoxocin. das bei 158 bis 159⁰C schmilzt.

Analyse für C24H36O3

Berechnet: C 7738; H 9,74;
gefunden: C 7733; H 9,55.

NMR-Spektrum (CDCI₃): delta 6,2 und 6,4 (zwei

Doublets, 2H, aromatisch)
delta 43 (m, IH₁C₆-H)

Beispiel 2

2-Methoxy-5-isopropyliden-7-hydroxy-9-(l,l-di-

methylheptyl)-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-

2H-l-benzoxocin

Eine Lösung von 2,02 g 1-Methoxy-4-(l-hydroxy-1-

methyläthyl)-1,4-cyclohexadien in 100 ml Benzol, die 2,36 g 5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcin enthält, wird bei einer Temperatur von 25" C gerührt und dabei in einer Menge mit 1 ml Bortrifluoriddiäthylätherat versetzt Sodann rührt man das Reaktionsgemisch 5 Stunden bei

25"C, worauf man es mit Wasser sowie mit einer 5prozentigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung wäscht Nach Trocknen der organischen Lösung wird das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, wodurch man zu 4,4 g öl gelangt

Nach mehrstündigem Stehen bei 25° C wird dieses Öl fest Das so gebildete Festprodukt wird mit n-Hexan gewaschen und dann aus Cyclohexan umkristallisiert Auf diese Weise gelangt manzu 1,55 g 2-Methoxy-5-isopropyliden-7-hydroxy-9-(l,l-dimethylheptyl)-2,6-me-

thano-SAie-tetrahydro^H-l-benzoxocin, das bei 131 bis 133° C schmilzt
Massenspektralanalyse·. Molekularion bei m/e = 386.

Beispiel 3

2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-(l,l-dimethyl-

heptyl)-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-

2H-l-benzoxocin

Eine Lösung von 2,0g l-Methoxy-4-(l-hydroxy-lmethyläthyl)-1,4-cyclohexadien in 80 ml technisch reinem Dichlormethan und 236 g 5-(l,l-Dimethylheptyl)-resorcin wird in einem Eis-Wasser-Bad auf 5° C gekühlt und dabei in einer Menge mit 3,4 g Zinkchlorid versetzt Das Reaktionsgemisch wird dann 4 Stunden bei einer Temperatur zwischen O⁰C und 5° C gerührt Anschließend wäscht man das Reaktionsgemisch mit Wasser sowie mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxidlösung. Das Reaktionsgemisch wird getrocknet, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt Das dabei erhaltene öl wird beim Stehen bei Raumtemperatur fest Durch Behandeln dieses festen Materials mit η-Hexan gelangt man zu 1,8 g 2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-(l,l-dimethylheptyl)-2,6-methano-3,4,5,6-te-
trahydro-2H-l-berizoxocin, das bei 153 bis 155⁰C schmilzt

Beispiel 4

2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-( 1,1 -dimethyl-

heptyl)-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-

2H-l-benzoxocin

4,7 g 5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcin und4,0 g 1-Methoxy-4-( 1 -hydroxy-1 -methyläthyl)-1,4-cyclohexadien löst man in 100 ml Dichlormethan und kühlt die Lösung dann in einem Eisbad. Hierauf werden 036 ml Wasser und anschließend 6,8 g Zinkchlorid zugegeben. Anschließend nimmt man das Reaktionsgemisch aus dem Eisbad und läßt es unter Durchmischen auf Raumtemperatur kommen. Nach 6 Stunden langem Rühren arbeitet

man das Reaktionsgemisch wie in Beispiel 3 beschrieben auf, wodurch man zu 3,0 g 2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-(l ,1 -dimethylheptylJ^.ö-methano-S^.S.e-tetrahydro-2H-l-benzoxocin gelangt. Eine dünnschichtchromatographische Analyse dieser Verbindung ergibt, daß sie mit dem Produkt von Beispiel 3 identisch ist.

Beispiel 5

2-Methoxy-5-isopropyliden-7 -hydroxy 9(1,1 -di-

methylheptyl)-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-

2H-l-benzoxocin

Eine Lösung von 4,72 g 5-(l,1-Dimethylheptyl)resorcin und 4,0g l-Methoxy-4-(l-h>droxy-l-rueihyläthyl)-1,4-cycIohexadien in 100 ml Benzol wird bei Raumtemperatur gerührt und hierbei mit 2,0 ml Boririfiuoriddiäthylätherat versetzt. Das Gemisch wird anschließend 6 Stunden gerührt und dann wie in Beispiel 2 beschrieben weiter verarbeitet. Auf diese Weise gelangt man zu 2,8 g 2-Methoxy-5-isopropyliden-7-hydroxy-9-(l,l-dimethylhepty!)-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1 -benzoxocin. Diese Verbindung ist aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Analyse mit dem Produkt von Beispiel 2 identisch.

Beispiel 6

2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-(l,l-dimethyl-

hepty!)-2,6-methano-3.4,5,6-tetrahydro-

2H-l-benzoxocin

4 g 1 -Methoxy-4-( 1 -hydroxy-1 -methyläthyl)-1,4-cyclohexadien und 4,72 g 5-(l,l-Dimethylheptyl)resorcin werden in 150 ml Dichlormethan gelöst, und die Lösung wird auf —5° C gekühlt Unter Rühren gibt man dann 6 ml Bortrifluoriddiäthylätherat zu, wobei man die Temperatur zwischen —5° C und 0°C hält. Das Reaktionsgemisch wird dann 7 Stunden bei 2°C gerührt und anschließend wie in Beispiel 3 beschrieben aufgearbeitet Auf diese Weise gelangt man zu 3,1 g 2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-(l,l-dimethylheptyl)-2.6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin, das bei 155 bis 156°C schmilzt.

Herstellung 2

dl-trans-1 - Hydroxy-3-( 1,1 -dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo-

[b,d]pyran-9-on

'» Eine Lösung von 100 mg 2,7-Dihydroxy-5-isopropyliden-9-(1,l-dimethylheptyl)-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahy- dro-2H-l-benzoxocin in 5 ml Dichlormethan wird bei etwa 24⁰C gerührt und dabei in einer Menge mit 100 mg Aluminiumchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird

ι j anschließend 6 Stunden bei 24° C gerührt, worauf man es mil 1 normaler Chlorwasserstoffsäureiösung sowie mit V/asser wäscht und dann trocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem C'ruck gelangt man zu einem festen Rückstand, der aus Hexan umkristallisiert wird. Auf diese Weise erhält man dl-trans-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, das bei 160 bis 'i61°C schmilzt

Herstellung 3

dl-trans-l-Hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H -di-

benzo[b,d]pyran-9-on

Man löst 1 g 2-Methoxy-7-hydroxy-5-isopropyliden-9-(l,l-dimethylheptyl)-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-l-benzoxocin in 20 ml Dichlormethan und gibt 0,05 ml Wasser und 0,6 ml Zinn(IV)chlorid zu. Man rührt die Reaktionsmischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur und arbeitet sie dann gemäß Herstellung 2 auf, wobei man 0,9 g dl-trans-l-Hydroxy-S-ilJ-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,l 0,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on erhält das identisch ist mit dem Produkt der Herstellung 2.

Claims

Pateritansprüche:

l^-Oxy-S-isopropyliden-y-hydroxy^-substituierte-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2 H-1-benzoxocine der Formel I

(D

OR₂