DK144912B - Fremgangsmaade til fremstilling af substituerede 2,6-methano- 3,4,5,6-tetrahydro-2h--1-benzoxociner - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af substituerede 2,6-methano- 3,4,5,6-tetrahydro-2h--1-benzoxociner Download PDFInfo
- Publication number
- DK144912B DK144912B DK301277AA DK301277A DK144912B DK 144912 B DK144912 B DK 144912B DK 301277A A DK301277A A DK 301277AA DK 301277 A DK301277 A DK 301277A DK 144912 B DK144912 B DK 144912B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydroxy
- tetrahydro
- benzoxocin
- methano
- dimethylheptyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 12
- -1 5-substituted resorcinol Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WCERXWPNWIXKJR-UHFFFAOYSA-N 8-oxatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2,4,6-triene Chemical class C12=CC=CC=C2OC2CCCC1C2 WCERXWPNWIXKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- OWQBEYANGACMHH-UHFFFAOYSA-N 2h-1-benzoxocine Chemical class C1=CC=CCOC2=CC=CC=C21 OWQBEYANGACMHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 9
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 9
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 8
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ADQDHJNEPOZIFO-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methyloctan-2-yl)-12-propan-2-ylidene-8-oxatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2,4,6-triene-3,9-diol Chemical compound C1C2(O)CCC(=C(C)C)C1C1=C(O)C=C(C(C)(C)CCCCCC)C=C1O2 ADQDHJNEPOZIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- XMKIECVHJJJPDQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxycyclohexa-1,4-dien-1-yl)propan-2-ol Chemical compound COC1=CCC(C(C)(C)O)=CC1 XMKIECVHJJJPDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical group C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GWBGUJWRDDDVBI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methyloctan-2-yl)benzene-1,3-diol Chemical compound CCCCCCC(C)(C)C1=CC(O)=CC(O)=C1 GWBGUJWRDDDVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 5
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XVXAYIDMETWUTG-UHFFFAOYSA-N 2h-1-benzoxocin-2-ol Chemical class C1=CC=CC(O)OC2=CC=CC=C21 XVXAYIDMETWUTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHRVZIKWGNBQHM-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-5-(2-methyloctan-2-yl)-12-propan-2-ylidene-8-oxatricyclo[7.3.1.02,7]trideca-2,4,6-trien-3-ol Chemical compound C1C2(OC)CCC(=C(C)C)C1C1=C(O)C=C(C(C)(C)CCCCCC)C=C1O2 WHRVZIKWGNBQHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMHXPSAHLRZYKH-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,6,6a-hexahydrobenzo[c]chromen-1-one Chemical class C1=CC=CC2=C3C(=O)CCCC3OCC21 XMHXPSAHLRZYKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-6-prop-1-en-2-ylcyclohex-2-en-1-yl)-5-pentylbenzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMMIEQLRXVEQBA-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrahydro-2h-1-benzoxocine Chemical compound C1CCCCOC2=CC=CC=C21 HMMIEQLRXVEQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRMPFYJSHJGOPE-UHFFFAOYSA-N olivetol Chemical compound CCCCCC1=CC(O)=CC(O)=C1 IRMPFYJSHJGOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- XMHXPSAHLRZYKH-JOYOIKCWSA-N (4aR,6aR)-2,3,4,4a,6,6a-hexahydrobenzo[c]chromen-1-one Chemical compound C1=CC=CC2=C3C(=O)CCC[C@H]3OC[C@@H]21 XMHXPSAHLRZYKH-JOYOIKCWSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKPMHJQMNACGDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-prop-1-en-2-ylcyclohex-2-en-1-ol Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)(O)C=C1 MKPMHJQMNACGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOMFOSNMSRGHKV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyloctan-2-yl)benzene-1,3-diol Chemical compound CCCCCCC(C)(C)C1=C(O)C=CC=C1O OOMFOSNMSRGHKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- AJYSFFPHJDIHFL-UHFFFAOYSA-N 2-prop-1-en-2-yl-2h-1-benzoxocine Chemical class C1=CC=CC(C(=C)C)OC2=CC=CC=C21 AJYSFFPHJDIHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJSPMRNFVKGGSJ-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-ylidene-1-benzoxocine Chemical class C1=CC=CC(=C(C)C)OC2=CC=CC=C21 MJSPMRNFVKGGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical class OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 description 1
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N dihydrocannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)C)CCC(C)=C1 PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 144912
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 9-substituerede 2-oxy-5-isopro-pyliden-7-hydroxy-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxo-ciner med den i kravets indledning anførte almene formel I, 5 og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter en tilsvarende 5-substitueret resorcinol med den i kravets kendetegnende del anførte almene formel II med en tilsvarende l-alkoxy-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l,4-cyclo-hexadien med den i kravets kendetegnende del anførte almene 10 formel III i et organisk opløsningsmiddel i nærværelse af en katalysator valgt blandt bortrifluorid, bortribromid og zink-chlorid forudsat, at når katalysatoren er bortrifluorid eller bortribromid, og mængden af katalysator er større end den æk-vimolære mængde, er temperaturen 5°C eller lavere.
15 De hidtil ukendte benzoxocin-derivater er nyttige ved syntese af kendte l-hydroxy-3-alkyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo- [p,d} pyron-9-oner, der er værdifulde som anti-angst-midler, analgetiske midler samt anti-depressionsmidler.
Der kendes et antal benzoxocin-derivater. således fremstilles 2 0 2-methyl-5-isopropenyl-7-hydroxy-9-n-pentyl-2,6-methano-3,4,5 >- 6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin ved reaktion mellem bortrifluo-idetherat og 2-(3-methyl-6-isopropenyl-2-cyclohexenyl)-5-n-pentylresorcinol, sædvanligvis benævnt cannabidiol, se Gaoni and Mechoulan, Tetrahedron, 22, 1481 (1966), og J. Am. Chem.
25 Soc., 93» 217 (1971). Razdan og Zitko rapporterede, at ovennævnte isopropenylbenzoxocinderivat kan omdannes til det tilsvarende isopropyliden-benzoxocinderivat ved omsætning med p-toluensulfonsyre. Disse forfattere foreslog yderligere, at 2-methyl-5-isopropyliden-7-hydroxy-9-n-pentyl-2,6-methano-3,4, -30 5>6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin kan omdannes til l-hydroxy-3- n-pentyl-6,6,9-trimethyl-6a,7,8,10a-tetrahydrodibenzo[b,dj pyran under sure betingelser, se Tetrahedron Letters, No. 56, 4947 (1969). Fornylig har Razdan et al. rapporteret fremstillingen af 2-methyl-5-isopropyliden-7-hydroxy-9-n-pentyl-2,6-35 methano-3,4,5»6-tetrahydro-2H~l-benzoxocin ved omsætning af 5-n-pentylresorcinol med l-hydroxy-l-methyl-4-isopropenyl-2-cyclohexen; J. Am. Chem. Soc., 96, 5860 (1974). Ved denne proces anvendes p-toluensulfonsyre som katalysator, hvorimod der ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes bortrifluorid, 2 1A4912 bortribromid eller zinkchlorid. Det er velkendt for fagmanden, at brugen af forskellige katalysatorer i processen fører til forskellige produkter. Ovennævnte proces fører i øvrigt kun til forbindelser, der indeholder en 2-methyl-substituent, og sådanne 5 forbindelser kan ved omlejring kun føre til dibenzo [b,dj pyraner, der indeholder en 9-methylgruppe. Der nævnes intet benzoxocin-derivat, der kan undergå omlejring til dannelse af en dibenzo-[b,43pyran-9-on, og dette skyldes, at den anvendte benzoxocin skal have en oxosubstituent i 2-stillingen.
10 Alle ovennævnte benzoxocinderivater har en 2-methylsubstituent. Sådanne forbindelser kan efter omlejring give dibenzo [b,dj -pyraner, der har en 9-methylgruppe. Ingen hidtil kendte benzoxocinderivater kan omlejres til opnåelse af dibenzo(b,djpyran- 9-oner, da den påkrævede benzoxocin kræver en oxo-substituent 15 i 2-stillingen og ikke en methylgruppe, og sådanne 2-oxofor- bindelser har hidtil ikke været kendt. Visse dibenzo {b,dj pyran- 9-oner er af særlig vigtighed som antidepressions- og anti-angstmidler som beskrevet i U.S.A. patentskrifterne nr. 3 928 598, nr. 3 944 673 og nr. 3 953 603. Det er derfor et formål med 20 opfindelsen at tilvejebringe 9-substituerede 2-oxy-5-isopropyli- den-7-hydroxy-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxo-ciner, der kan omdannes til sådanne nyttige dibenzo M pyran- 9-oner.
En lang række 5-substituerede resorcinoler kan anvendes ved 25 kondensationen ifølge opfindelsen hvori 5-substituenten i re- sorcinolen er defineret ved i ovennævnte formel. Repræsentative eksempler på alkylgrupper med 5-10 carbonatomer omfatter n-pentyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, isoheptyl, 1,1-dimethyl-heptyl, 1,2,3,-trimethylheptyl, isodecyl, 1-ethylheptyl, 1,Ι-ΒΟ diethylpentyl og 1,2-dimethyloctyl.
Eksempler på alkenylgrupper med 5-10 carbonatomer omfatter 2-pentenyl, 3-hexenyl, 1,2-dimethyl-l-heptenyl, 4-octenyl, 1,1-dimethyl-2-heptenyl, l-ethyl-2-methyl-2-pentenyl og 1,2,3-tri-methyl-3-heptenyl.
144912 3
Typiske cycloalkylgrupper med 5-8 carbonatomer omfatter cyclo-pentyl, cyclyhexyl, cycloheptyl og cyclooctyl. På lignende måde er typiske cycloalkenylgrupper med 5-8 carbonatomer 1-cyclopentenyl, 2-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, 1-cycloheptenyl 5 og 1-cyclooctenyl.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsættes en 5-substitu-eret resorcinol og en l-alkoxy-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)- 1,4-cyclohexadien i nærværelse af en katalysator og et organisk opløsningsmiddel ved en temperatur, der almindeligvis ligger 10 i intervallet fra -30° C til +30° C. Katalysatorer, der an vendes ved reaktionen, er bortribromid, bortrifluorid, generelt som diethyl-etheratkomplex, eller zinkchlorid. Særligt foretrukne katalysatorer er bortrifluorid eller zinkchlorid. Det må bemærkes, at den katalysator, der anvendes ved reaktionen, 15 mængden af anvendt katalysator, samt den præcise temperatur, ved hvilken reaktionen udføres, bestemmer det opnåede produkt.
Den mest foretrukne katalysator er zinkchlorid, idet reaktionen imellem den 5-substituerede resorcinol og l-alkoxy-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l,4-cyclohexadienen i nærværelse af 20 zinkchlorid ved en temperatur fra 0 til 25° C udelukkende fører til dannelse af en tilsvarende 9-substitueret 2,7-dihy-droxy-5-isopropyli-den-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzo- p xocin, nemlig forbindelsen med formel I, hvori R er hydrogen. Mængden af zinkchlorid, der anvendes ved en sådan reaktion, 25 kan være en ækvimolær mængde, eller der kan om ønsket foreligge et overskud fra 0,5 til 5 molær i forhold til resorcinolen og cyclohexadienen.
Når den 5-substituerede resorcinol og l-alkoxy-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l,4-cyclohexadienen kondenseres i nærværelse 30 af en ækvimolær mængde bortrifluorid eller bortribromid ved en temperatur på 25° C, er produktet den tilsvarende 9-substitu-erede 2-alkoxy-5-isopropyliden-7-hydroxy-2,6-methano~3,4,5,6- tetrahydro-2H-l-benzoxocin, hvilken er forbindelsen med for- 2 mel I, hvori R er alkyl med 1-4 carbonatomer.
144912 4 Når imidlertid der anvendes overskudsmængder af bortrifluorid eller bortribromid, f.eks. en mængde på 0,5-5 molær i forhold til resorcinol og cyclohexadien, udføres reaktionen ved en temperatur på 5° C eller lavere og produktet er den tilsva-5 rende 9-substituerede 2,7-dihydroxy-5-isopropyliden-2,6-meth- ano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin. Overraskende har det vist sig, at når kondensationen udføres i nærværelse af overskud af bortrifluorid eller bortribromid, men ved en tempera-tin* på 25° C i stedet for ved en temperatur på 5° C eller der-10 under, er produktet en dibenzopyranon, nemlig en 3-substitueret dl-cis-l-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo£b,d]-pyran-9-on. Således skal temperaturen holdes på 5° C eller derunder når en sådan katalysator anvendes i en mængde, der er større end den aekvimolære mængde.
De ovenfor beskrevne reaktioner til fremstilling af de omhand-15 lede forbindelser med formel I udføres i et organisk opløsningsmiddel. Sædvanligvis anvendte opløsningsmidler omfatter halogenerede alifatiske carbonhydrider, såsom dichlormethan, chloroform, 1,1-dichlorethan, 1,2-dichlorethan, brommethan, 1,2-dibromethan, l-brom-2-chlorethan, 1-brompropan, 1,1-dibrom-20 ethan, 2-chlorpropan, 1-iodpropan, l-brom-2-chlorethan, aro matiske opløsningsmidler, såsom benzen, chlorbenzen, nitrobenzen, toluen, xylen, brombenzen og 1,2-dichlorbenzen og ethere, såsom diethylether, methylethylether, dimethylether og diisopropyl-ether.
25 Små mængder vand i reaktionsblandingen påvirker ikke proces sen.
Som det fremgik ovenfor, bestemmer den valgte temperatur i nogen grad det produkt, der dannes ved fremgangsmåden. Ved enhver temperatur inden for det ovenfor anførte område forløber 30 reaktionen i det væsentlige tilende i løbet af 2-8 timer. I- midlertid er den præcise længde af reaktionsforløbet ikke kritisk, og længere reaktionstider kan anvendes om ønsket.
144912 5
Efter endt reaktion isoleres benzoxocinderIvatet på simpel måde, hvilket sædvanligvis kan udføres ved at vaske reaktionsblandingen med vand og med fortyndet base, afdampe opløsningsmidlet og krystallisere remanensen fra et almindeligt rela-5 tivt ikke-polært opløsningsmiddel, såsom hexan eller methyl- cyclohexan.
l-alkoxy-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-1,4-cyclohexadienerne, der kræves som udgangsmaterialer ved fremstilling af benzoxo-cin-derivateme ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, kan let 10 fremstilles ved at reducere de tilsvarende p-alkoxy-a,a-dimethyl- benzylalkoholer. Typisk udføres reaktionen ved at omsætte ben-zylalkohol-derivatet med et metal, såsom lithium i nærværelse af flydende ammoniak og en protonkilde, såsom ethylalkohol.
En sådan reaktion udføres efter stardard Birch reaktionsbe-15 tingelser. Resorcinol-udgangsforbindelsen kan nemt opnås; se f.eks. Adams et al., J. Am. Chem. Soc. 70, 664 (1948).
De omhandlede 2-oxybenzoxocin-derivater med formel I er som nævnt nyttige som mellemprodukter ved syntese af tilsvarende hexahydrodibenzopyranoner. 2-Hydroxybenzoxocinerne, hvilke er 2 20 forbindelser med formel I, hvori R er hydrogen, omdannes ved behandling med et aluminiumhalogenid, såsom aluminiumchlorid, til den tilsvarende 3-substituerede dl-trans-l-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,dj pyran-9-on.
For eksempel kan en 2-hydroxybenzoxocin fremstillet ifølge 25 opfindelsen omsættes med et overskud på 2-4 mol aluminium- chlorid i et opløsningsmiddel, såsom dichlormethan, hvilket giver en omlejring til en tilsvarende dl-trans-l-hydroxy-3-alkyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]-pyran-9-on. Sådanne dl-trans-hexahydrodibenzopyranoner er 30 nyttige ved behandling af angst og depression og er også sedativer og analgetica.
Både 2-hydroxybenzoxociner og 2-alkoxy-benzoxociner med formel I kan omdannes til den tilsvarende dl-cis-hexahydrodibenzo-pyranon ved behandling med stannichlorid. F.eks. kan man om-35 sætte en 2-hydroxy- eller 2-alkoxybenzoxocin med formel I med 144912 6 ca. en ækvimolær mængde eller et overskud af stannichlorid i et opløsningsmiddel, såsom benzen, hvilket giver omlejring til en tilsvarende dl-cis-l-hydroxy-3-alkyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,-8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo (b,djpyran-9-on. Sådanne cis-he-5 xahydrodibenzo-pyranoner er, selv om de er pharmakologisk aktive ved behandling af angst og depression, noget mindre aktive end de tilsvarende trans-isomere. Imidlertid fører behandling af cis-hexahydro-dibenzopyranonerne med et aluminiumhalo genid, såsom aluminiumchlorid, til epimerisering, hvorved 10 man opnår den tilsvarende farmakologisk mere aktive trans- hexahydrodibenzopyranon. F.eks. omsættes en dl-cis-l-hydroxy-3-alkyl-6,6-dimethyl-6,6a, 7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo5 -pyran-9-on med aluminiumchlorid i dichlormethan, hvilket giver epimerisering til opnåelse af den tilsvarende dl-trans-15 hexahydrodibenzopyranon.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved følgende eksempler, og præparation 1 illustrerer fremstillingen af en l-alkoxy-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l,4-cyclohexa-dien, mens præparation 2 illustrerer fremstillingen af en trans-20 hexahydrodibenzopyranon.
PRÆPARATION 1 l-methoxy-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-1,4-cyclohexadien
En opløsning af 32,3 g p-methoxy-a,a-dimethylbenzylalkohol i 500 ml ethylalkohol sattes dråbevis i løbet af 2 timer til en 25 omrørt opløsning af 14 g lithiummetalspåner i 800 ml flydende ammoniak og 200 ml tetrahydrofuran. Efter fuldstændig tilsætning omrørtes reaktionsblandingen i yderligere 15 minutter. Yderligere ethylalkohol tilsattes reaktionsblandingen, og den fremkomne opløsning udhældtes over 1000 g is. Den fremkomne 30 vandige blanding ekstraheredes adskillige gange med diethyl- ether. Etherekstrakterne kombineredes, vaskedes med en mættet vandig ammoniumsulfatopløsning og tørredes. Fjernelse af opløsningsmidlet ved afdampning under reduceret tryk gav produk- 7 1449 12 tet som en olie. Olien destilleredes til opnåelse af 22 g 1-methoxy-4- (l-hydroxy~l-methylethyl)-l, 4-cyclohexadien.
Kp. 85-90° C ved 0,3 torr.
nmr (CDCl^): f 3,55 (s, 3H, methoxy) 5 S 1,38 (s, 6H, isopropyl) EKSEMPEL 1 2,7-dihydroxy-5-isopropyliden-9-(1,1-dimethylheptyl)-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin
En opløsning af 1 g l-methoxy-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l,4-10 cyclohexadien i 40 ml dichlormethan indeholdende 1,18 g 5- (1,1-dimethylheptyl)-resorcinol afkøledes til 5° C i et isvandbad og omrørtes, medens 1,5 ml bortrifluoriddiethyletherat tilsattes dråbevis i løbet af 5 minutter, hvorpå reaktionsblandingen omrørtes ved 5° C i 5 timer. Reaktionsblandingen 15 vaskedes herefter med en 5 % vandig opløsning af natriumbi-carbonat og tørredes. Fjernelse af opløsningsmidlet ved afdampning under reduceret tryk gav produktet som en olie. Olien blev behandlet med n-hexan og henstod ved stuetemperatur i 12 timer, hvorunder olien blev fast. Det faste produkt op-20 samledes ved filtrering og omkrystalliseredes fra 10 ml me thyl cyclohexan, hvilket gav 580 mg 2,7-dihydroxy-5-isopropyli-den-9-(1,1-dimethylheptyl)—2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin. Smp. 158-159° C.
Analyse beregnet for C24H36°3 25 Teoretisk: C, 77,38; H, 9,74 fundet: C, 77,33; H, 9,55-
nmr (CDCl*): £ 6,2 og 6,4 (to dubletter, 2H
3 aromatisk) 30 S 4,3 (m, IH, Cg-H) 144912 8 EKSEMPEL 2 2-methoxy-5-isopropyliden-7-hydroxy-9- (1 , 1-dimethylheptyl) - 2.6- methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin
En opløsning af 2,02 g l-methoxy-4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-5 1,4-cyclohexadien i 100 ml benzen, indeholdende 2,36 g 5-(1,1- dimethylheptyl)-resorcinol omrørtes ved 25° C, medens 1 ml bor-trifluoriddiethyletherat blev tilsat i en portion. Reaktions-blandingen omrørtes i 5 timer ved 25° C og der vaskedes med vand og med en 5 % vandig opløsning af natriumbicarbonat. Efter 10 tørring af den organiske opløsning fjernedes opløsningsmidlet ved afdampning under reduceret tryk til opnåelse af 4,4 g af en olie. Efter henstand adskillige timer ved 25° C blev olien fast. Det faste produkt vaskedes med n-hexan og omkrystalli-- seredes fra cyclohexan, hvilket gav 1,55 g 2-methoxy-5-isopro-15 pyliden-7-hydroxy-9-(1,1-dimethylheptyl)-2,6-methano-3,4,5,6- tetrahydro-2H-l-benzoxocin. Smp. 131-133° C.
Massespektraanalyse: molekyleion ved m/e 386.
EKSEMPEL 3 2.7- dihydroxy-5-isopropyliden-9-(1,1-dimethylheptyl)-2,6- 20 methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin
En opløsning af 2,0 g l-methoxy-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)- 1,4-cyclohexadien i 80 ml dichlormethan af kommerciel kvalitet og 2,36 g 5-(1,1-dimethylheptyl)-resorcinol afkøledes til 5° C i et is-vandbad og omrørtes, medens 3,4 g zinkchlorid 25 tilsattes på en gang. Reaktionsblandingen omrørtes i 4 timer ved en temperatur på 0-5° C. Reaktionsblandingen vaskedes herefter med vand og med en fortyndet vandig natriumhydroxidopløsning. Efter tørring af reaktionsblandingen fjernedes opløsningsmidlet ved afdampning under reduceret tryk til opnåelse 30 af produktet som en olie. Olien blev fast ved henstand ved stue temperatur og behandledes med n-hexan til opnåelse af 1,8 g 144912 9 2.7- dihydroxy-5-isopropyliden-9-(1,1-dimethylheptyl)-2,6-me-thano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin. Smp. 153-155° C.
EKSEMPEL 4 2.7- dihydroxy-5-isopropyliden-9-(1,1-dimethylheptyl)-2,6-me- 5 thano-3,4,5 , 6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin 4,7 g 5-(1,1-dimethylheptyl)-resorcinol og 4,0 g 1-methoxy- 4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l,4-cyclohexadien opløstes i 100 ml dichiormethan, og opløsningen afkøledes i et isbad. Der tilsattes 0,36 ml vand efterfulgt af 6,8 g zinkchlorid. Reaktions-10 blandingen blev udtaget fra isbadet og opvarmedes til stue temperatur under omrøring. Efter 6 timers omrøring oparbejdedes reaktionsblandingen som beskrevet i eksempel 3 til opnåelse af 3,0 g 2,7-dihydroxy-5-isopropyliden-9-(l,l-dimethylheptyl)- 2.6- methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin, som blev iden-15 tificeret ved tyndtlagschromatografi som værende det samme produkt som i eksempel 3.
EKSEMPEL 5 2-methoxy-5-isopropyliden-7-hydroxy-9- (1,1-dimethylheptyl)- 2.6- methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin 20 En opløsning af 4,72 g 5-(l,l-dimethylheptyl)-resorcinol og 4,0 g l-methoxy-4-(l-hydroxy-l-methylethyl)-l,4-cyclohexadien i 100 ml benzen omrørtes ved stuetemperatur, medens 2,0 ml bor-trifluorid-diethyletherat blev tilsat. Blandingen omrørtes i 6 timer og oparbejdedes som beskrevet i eksempel 2 til frem-25 stilling af 2,8 g 2-methoxy-5-isopropyliden-7-hydroxy-9-(l,l-dimethylheptyl)-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin, som ved tyndtlagschromatografi blev vist at være identisk med produktet fra eksempel 2.
144912 10 a EKSEMPEL 6 2,7-dihydroxy-5-isopropyliden-9-(1,1-dimethylheptyl)-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin 4 g l-methoxy-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-1,4-cyclohexadien 5 og 4,72 g 5-(1,1-dimethylheptyl)-resorcinol opløstes i 150 ml dichlormethan, og opløsningen afkøledes til -5° C. 6 ml bor-trifluoriddiethyletherat tilsattes under omrøring, medens temperaturen af reaktionsblandingen blev holdt på -5 til 0° C. Blandingen omrørtes ved 2° C i 7 timer, og reaktionsblandingen 10 oparbejdedes som beskrevet i eksempel 3 til fremstilling af 3,1 g 2,7-dihydroxy-5-isopropyliden-9-(1,1-dimethylheptyl)- 2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin. Smp. 155-156° C.
PRÆPARATION 2 dl-trans-l-hydroxy-3-(l,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a-15 7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, cQ pyran-9-on
En opløsning af 100 mg 2,7-dihydroxy-5-isopropyliden-9-(1,1-dimethylheptyl )-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-l-benzoxocin i 5 ml dichlormethan omrørtes ved ca. 24° C, medens 100 mg aluminiumchlorid tilsattes i en portion. Reaktionsblandingen 20 omrørtes ved 24° C i 6 timer, hvorpå den vaskedes med IN salt syre og vand og tørredes. Fjernelse af opløsningsmidlet ved afdampning under reduceret tryk gav et fast stof, der omkrystalliseredes fra hexan til opnåelse af dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-25 9H-dibenzo[b,cf)pyran-9-on. Smp. 160-161° C.
Claims (1)
144912 Patentkrav : Fremgangsmåde til fremstilling af substituerede 2,6-methano- 3,4,5, 6-tetrahydro-2H-l-benzoxociner med den almene formel CHa jCHs 1_ r i^yS 0r2 hvori R^ er alkyl med 5-10 carbonatomer, alkenyl med 5-10 car- 5 bonatomer, cycloalkyl med 5-8 carbonatomer eller cycloalkenyl 2 med 5-8 carbonatomer, og R er hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, kendetegnet ved, at man omsætter en 1-alkoxy-4-(1-hydroxy-l-methylethyl)-1,4-cyclohexadien med formlen 0-r3 0 V/ III 9 HO - C - CH I CH o 10 hvori er alkyl med 1-4 carbonatomer, med en 5-substitueret resorcinol med formlen
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70280576A | 1976-07-06 | 1976-07-06 | |
| US70280576 | 1976-07-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK301277A DK301277A (da) | 1978-01-07 |
| DK144912B true DK144912B (da) | 1982-07-05 |
| DK144912C DK144912C (da) | 1982-11-22 |
Family
ID=24822674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK301277A DK144912C (da) | 1976-07-06 | 1977-07-05 | Fremgangsmaade til fremstilling af substituerede 2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2h-1-benzoxociner |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4140701A (da) |
| JP (1) | JPS5927349B2 (da) |
| AR (1) | AR222140A1 (da) |
| AT (1) | AT352120B (da) |
| AU (1) | AU512404B2 (da) |
| BE (1) | BE856409A (da) |
| BG (1) | BG28064A3 (da) |
| CA (1) | CA1090357A (da) |
| CH (1) | CH633790A5 (da) |
| CS (1) | CS193579B2 (da) |
| DD (1) | DD131470A5 (da) |
| DE (1) | DE2729816C2 (da) |
| DK (1) | DK144912C (da) |
| ES (1) | ES460383A1 (da) |
| FR (1) | FR2357558A1 (da) |
| GB (1) | GB1579137A (da) |
| GR (1) | GR66414B (da) |
| HU (1) | HU177309B (da) |
| IE (1) | IE45243B1 (da) |
| IL (1) | IL52424A (da) |
| MX (2) | MX4499E (da) |
| NL (1) | NL7707461A (da) |
| NZ (1) | NZ184529A (da) |
| PH (1) | PH15708A (da) |
| PL (1) | PL107945B1 (da) |
| PT (1) | PT66743B (da) |
| RO (1) | RO75589A (da) |
| SE (1) | SE428017B (da) |
| SU (1) | SU915803A3 (da) |
| YU (1) | YU163377A (da) |
| ZA (1) | ZA773958B (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4171315A (en) * | 1978-03-31 | 1979-10-16 | Eli Lilly And Company | Preparation of cis-hexahydrodibenzopyranones |
| EP0024843A1 (en) * | 1979-08-09 | 1981-03-11 | Glaxo Group Limited | 3,4,5,6-Tetrahydro-2,6-methano-4 beta-amino-1-benzoxocin derivatives, process for their preparation and compositions containing them |
| JPS62149449U (da) * | 1986-03-15 | 1987-09-21 | ||
| AU9102991A (en) * | 1990-11-29 | 1992-06-25 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | 2,6-methano-2h-1-benzoxocincarboxamides as 5-ht3-antagonists |
| US6566560B2 (en) | 1999-03-22 | 2003-05-20 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Resorcinolic compounds |
| US20020137802A1 (en) * | 2000-09-28 | 2002-09-26 | Travis Craig R. | Methods and compounds for inhibiting eicosanoid metabolism and platelet aggregation |
| US6541510B2 (en) * | 2000-09-28 | 2003-04-01 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Antiviral methods and compounds |
| WO2003080043A1 (en) * | 2002-03-18 | 2003-10-02 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Topical formulations of resorcinols and cannibinoids and methods of use |
| CA2638940C (en) * | 2008-08-28 | 2009-09-15 | Dalton Chemical Laboratories Inc. | Improved synthesis of hexahydrodibenzopyranones |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3869475A (en) * | 1973-04-05 | 1975-03-04 | Yissum Res Dev Co | 2,6-methano-benzoxacin compounds |
| US4054583A (en) * | 1976-07-06 | 1977-10-18 | Eli Lilly And Company | Process for converting 2,7-dihydroxy-5-isopropylidene-9-substituted-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1-benzoxocin to trans-1-hydroxy-3-substituted-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo(b,d)pyran-9-one |
-
1977
- 1977-06-29 GB GB27114/77A patent/GB1579137A/en not_active Expired
- 1977-06-30 IL IL52424A patent/IL52424A/xx unknown
- 1977-06-30 PH PH19933A patent/PH15708A/en unknown
- 1977-06-30 PT PT66743A patent/PT66743B/pt unknown
- 1977-06-30 CA CA281,783A patent/CA1090357A/en not_active Expired
- 1977-06-30 NZ NZ184529A patent/NZ184529A/xx unknown
- 1977-06-30 SE SE7707630A patent/SE428017B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-06-30 ZA ZA00773958A patent/ZA773958B/xx unknown
- 1977-07-01 AU AU26681/77A patent/AU512404B2/en not_active Expired
- 1977-07-01 DE DE2729816A patent/DE2729816C2/de not_active Expired
- 1977-07-01 BG BG036781A patent/BG28064A3/xx unknown
- 1977-07-01 YU YU01633/77A patent/YU163377A/xx unknown
- 1977-07-04 SU SU772500954A patent/SU915803A3/ru active
- 1977-07-04 PL PL1977199364A patent/PL107945B1/pl unknown
- 1977-07-04 MX MX775867U patent/MX4499E/es unknown
- 1977-07-04 BE BE1008243A patent/BE856409A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-07-04 AR AR268307A patent/AR222140A1/es active
- 1977-07-04 CH CH819077A patent/CH633790A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-04 MX MX775871U patent/MX4598E/es unknown
- 1977-07-04 ES ES460383A patent/ES460383A1/es not_active Expired
- 1977-07-04 JP JP52081485A patent/JPS5927349B2/ja not_active Expired
- 1977-07-05 RO RO7790931A patent/RO75589A/ro unknown
- 1977-07-05 DD DD7700199898A patent/DD131470A5/xx unknown
- 1977-07-05 IE IE1385/77A patent/IE45243B1/en unknown
- 1977-07-05 FR FR7720641A patent/FR2357558A1/fr active Granted
- 1977-07-05 DK DK301277A patent/DK144912C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-07-05 GR GR53876A patent/GR66414B/el unknown
- 1977-07-05 HU HU77EI752A patent/HU177309B/hu unknown
- 1977-07-05 NL NL7707461A patent/NL7707461A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-07-06 AT AT483377A patent/AT352120B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-07-06 CS CS774515A patent/CS193579B2/cs unknown
- 1977-09-08 US US05/831,454 patent/US4140701A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0004753B1 (en) | Preparation of tetrahydrobenzoxocins and cis-hexahydrodibenzopyranones | |
| DK144912B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af substituerede 2,6-methano- 3,4,5,6-tetrahydro-2h--1-benzoxociner | |
| US3388136A (en) | Dibenzo [b, d] pyrans and process | |
| US4054583A (en) | Process for converting 2,7-dihydroxy-5-isopropylidene-9-substituted-2,6-methano-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1-benzoxocin to trans-1-hydroxy-3-substituted-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo(b,d)pyran-9-one | |
| Goldsmith et al. | Preparation and rearrangement of trichothecane-like compounds. Synthesis of aplysin and filiformin | |
| US3560528A (en) | 6a,10a-trans-6a,7,10,10a-tetrahydrodibenzo (b,d)-pyran production | |
| CA1090813A (en) | Preparation of cis-1-hydroxy-3-substituted-6,6- dimethyl-6,6a-7,8,10,10a-hexahydro-9h-dibenzo ¬b, d| pyran-9-ones and intermediates therefor | |
| CA1088083A (en) | Process for preparing cis-hexahydrodibenzopyranones | |
| KR810000428B1 (ko) | 2, 6-메타노-2h-1-벤즈옥소신 유도체의 제조방법 | |
| Ahluwalin et al. | A convenient synthesis of psoralen derivatives: psoralen, 4-methyl-psoralen and 4-phenyl-psoralen | |
| KR820000076B1 (ko) | dl-시스-1-하이드록시-3-치환-6.6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조 [b,d] 피란-9-온의 제조방법 | |
| KR810000427B1 (ko) | 시스-1-하이드록시-3-치환된-6,6-디메틸-6,6a,7,8,10,10a-헥사하이드로-9H-디벤조[b,d] 피란-9-온의 제조방법 | |
| CA1095062A (en) | 2,6-methano-2h-1-benzoxocins | |
| JPS5943466B2 (ja) | シス−ヘキサヒドロジベンゾピラノン類の製法 | |
| SU988817A1 (ru) | Способ получени тетрагидрофуранов | |
| DK146852B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af optisk aktive 3-substituerede 6a,10a-trans-1-hydroxy-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9h-dibenzo(b,d)pyran-9-oner | |
| KR810001322B1 (ko) | 2, 6-메타노-2h-1-벤즈옥신유도체의 제조방법 | |
| Buu-Hoi et al. | Alkylfurylcarbinols and Alkylthienylcarbinols with Chorleretic Activity. | |
| Salimbeni et al. | On the reaction of α‐(2‐hydroxyphenoxy) alkylketones with dimethylsulphoxonium methylide. A novel route to 2‐substituted‐2, 3‐dihydro‐2‐hydroxymethyl‐1, 4‐benzodioxins | |
| KR820000784B1 (ko) | 헥사하이드로-디벤조피라논 화합물의 광학적 이성체의 제조방법 | |
| US4133816A (en) | Preparation of cis-1-hydroxy-3-substituted-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-ones and intermediates therefor | |
| KR820000850B1 (ko) | 6,6-디메틸노르피넨 화합물의 제조방법 | |
| JP2714400B2 (ja) | クロマン誘導体およびその製造方法 | |
| Venugopalan et al. | SNDIES ON CLAISEN RFARRANGEMENT OF BIS-PROPARGfL ETHERS SYNTHESIS OF NAPHTHODIPYFANS, NAPHTHODINKANS AND NAF~~ THOFUROPYKANS | |
| Vijayalakshmi et al. | Structure and Conformation of Novel Derivatives of Chromanone: 1H NMR, 13C NMR and 1D-NOE Difference Spectroscopic Study of 8-(3′-Methyl-but-2′-en-1′-oyl)-7-hydroxy-2, 2, 5-trimethyl chromanone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |