DE2729844A1

DE2729844A1 - Verfahren zur stereoselektiven herstellung optisch aktiver 6a,10a-trans-1- hydroxy-3-substituierter-6,6-dimethyl- 6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9h-dibenzo eckige klammer auf b,d eckige klammer zu pyran-9-one

Info

Publication number: DE2729844A1
Application number: DE19772729844
Authority: DE
Inventors: Robert Allen Archer; William Allen Day
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1976-11-10
Filing date: 1977-07-01
Publication date: 1978-05-11
Also published as: NL180315B; YU163777A; FR2370743B1; FR2370743A1; IL52426A; NZ184525A; HU177202B; DK146852B; PL104313B1; IE45249L; GR66416B; ATA483777A; US4075230A; CS195337B2; BG28059A3; IE45249B1; CA1088081A; AT351533B; AU511606B2; DE2729844C2

Description

27298U

PFENNING - MAAS MEINIG - LEMKE - SPOTT SCHLEISSHEIMERSTR.

8000 MÜNCHEN 40

X-4776

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.

Verfahren zur stereoselektiven Herstellung optisch aktiver 6a,TOa-trans-1-Hydroxy-3-substituierter-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-one

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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver 6a, !Oa-trans-i-Hydroxy-S-substituierter-ö^-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo_J/b,d/pyran-9-one, das darin besteht, daß man ein in Stellung 5 substituiertes Resorcin mit optisch aktivem Apoverbenon in Gegenwart von Aluminiumchlorid umsetzt.

Die Herstellung von 1-Hydroxy-3-substituierten-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,1Oa-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-onen wird erstmals in J. Am. Chem. Soc. 88, 2079 (1966) und 89, 5934 (1967) beschrieben. Die darin angeführte Synthese führt vorwiegend zur dl-6a,i0a-trans-Verbindung, wobei sich nur geringere Mengen des entsprechenden dl-6a, 10a-cis-Isortiers isolieren lassen. Diese Verbindungen werden lediglich als Zwischenprodukte verwendet, und von einer pharmakologischen Wirksamkeit wird nichts berichtet. Vor kurzem wurde jedoch gefunden, daß solche Hexahydrodibenzopyranone über verschiedene interessante biologische Eigenschaften verfügen, so daß sie sich zur Behandlung verschiedener Störungen bei Säugetieren verwenden lassen. In ÜS-PS 3 953 603, 3 944 673 und 3 928 598 wird die Verwendung von Hexahydrodxbenzopyranonen zur Behandlung von Angstzuständen und Depressionen sowie zur Linderung von Schmerzen beschrieben. Besonderes Interesse gilt dabei dem dl-6a,i0a-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6a,7,8,1O,1Oa-hexahydro-9H-dibenzo-/b,d/pyran-9-on, bei dem es sich um ein ganz besonders starkes Arzneimittel handelt, das mit dem Freinamen Nabilon bezeichnet wird.

Es zeigte sich nun, daß bestimmte dl-6a,10a-trans-Hexahydrodibenzopyranone pharmakologisch wirksamer sind als die entsprechenden dl-6a,10a-cis-Isomeren. Eine Auftrennung solcher dltrans-Racemate hat ferner auch zu der Erkenntnis geführt, daß praktisch die gesamte biologische Wirksamkeit eines dl-trans-Hexahydrodibenzopyranons von den optisch aktiven Isomeren

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herrührt, bei denen die in den Stellungen 6a und 10a vorhandenen Wasserstoffatome die absolute Konfiguration R haben. Die optisch aktiven trans-Isomeren, bei denen die in den Stellungen 6a und 10a vorhandenen Wasserstoffatome jeweils die absolute Konfiguration S besitzen, sind besonders wertvolle Zwischenprodukte zur Synthese von Verbindungen, die eine interessante Wirkung auf das zentrale Nervensystem zeigen. Es besteht daher der Wunsch nach einer stereoselektiven Synthese solcher optisch aktiver trans-Hexahydrodibenzopyranone.

Die vorliegenden optisch aktiven Isomeren werden nach der Obereinkunft von Cahn-Ingold-Prelog identifiziert, und hierbei handelt es sich um eine eindeutige Methode zur Beschreibung der Konfiguration asymmetrischer Kohlenstoffatome. Diese Übereinkunft ist seit langem in der Literatur beschrieben, und es wird hierzu beispielsweise auf Angew. Chem. Intern. Ed. Engl. 5, 385-415 (1966); Experientia 12, 81 (1956); J. Chem. Educ. 41, 116 (1964) verwiesen.

über eine stereospezifische Synthese, die zu (-)-/\ -Tetrahydrocannabinol führt, wird in J. Am. Chem. Soc. 89, 4552 (1967) berichtet. Diese Synthese geht aus von optisch aktivem (-)-Verbenol, das mit einem in Stellung 5 substituierten Resorcin kondensiert worden ist. Das darin beschriebene Verfahren läßt sich jedoch auf eine Synthese von Hexahydrodibenzopyranonderivaten nicht anwenden, da diese Verbindungen in Stellung 9 eine Ketogruppe aufweisen und keinen Methylsubstituenten wie die Verbindungen, die in obiger Literatur beschrieben werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur stereoselektiven Herstellung optisch aktiver 6a,10a-trans-1-Hydroxy-3-substituierter-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-one der Formel I

809R 1 9 /054 9

Il

OH

CHa

worin R für C₅-C₁₀-Alkyl, C₅-C₁₀-Alkenyl, C₅-Cg-Cycloalkyl oder Cg-Cg-Cycloalkenyl steht, ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisches Isomer von Apoverbenon der Formel II

II

mit einem in Stellung 5 substituierten Resorcin der Formel III

OH

HO'

III

worin R obige Bedeutung hat, in Gegenwart von Aluminiumchlorid in einem nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittel umsetzt.

Das Verfahren wird vorzugsweise unter Verwendung von Resorcinen durchgeführt, bei denen R für C,--C_lo-Alkyl steht. Bevorzugte nicht

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reaktionsfähige organische Lösungsmittel sind Halogenkohlenwasserstoffe.

Setzt man nach dem vorliegenden Verfahren ein in Stellung 5 substituiertes Resorcin mit (+)-Apoverbenon um, dann gelangt man zu einem 6a,10a-trans-Hexahydrodibsnzo/b,d/pyran-9-on, bei dem die in den Stellungen 6a und 10a vorhandenen Wasserstoffatome jeweils die absolute Konfiguration R haben. Die Umsetzung eines in Stellung 5 substituierten Resorcins mit (-)-Apoverbenon ergibt ein 6a,10a-trans-Hexahydrodibenzo/b,d/pyran-9-on der Formel I, bei dem die in den Stellungen 6a und 10a vorhandenen Wasserstoffatome jeweils die absolute Konfiguration S haben.

Die C₅-C₁₀-Alkylgruppen können sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen sein, wie n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Decyl, 1-Methylpentyl, 1,1-Dimethylhexyl, 2-Äthylheptyl, 1,2,3-Trimethylhexyl, 1,2-Diäthylbutyl, Isooctyl, 1-Methylnonyl oder 3-Isopropylhexyl. Auch die C₅-C₁ -Alkenylgruppen können geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppen sein, und Beispiele hierfür sind 2-Pencenyl, 4-Hexenyl, 1,2-Dimethyl-1-heptenyl, 2-Isooctenyl, 3-Äthyl-2-heptenyl oder 1, i-Dimethyl-2-heptenyl. Beispiele für C,--Co-Cycloalkylgruppen sind Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Beispiele für Cc-C_fl-Cycloalkenylgruppen sind 1-Cyclopentenyl, 2-Cyclohexenyl, 4-Cycloheptenyl oder 1-Cyclooctenyl.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht in einer Umsetzung von optisch aktivem Apoverbenon der Formel II mit einem in Stellung 5 substituierten Resorcin der Formel III. Solche in Stellung 5 substituierte Resorcine der Formel III lassen sich am einfachsten nach dem in J. Am. Chem. Soc. 70, 644 (1948) beschriebenen Verfahren herstellen, und Einzelbeispiele hierfür sind 5-n-Pentylresorcin, 5-n-Octylresorcin, 5-(1,2-Dimethylheptyl)resorcin, 5-(1-Propylbutyl}resorcin, 5-(2-Methyl-2-hexenyl)resorcin, 5-(1,2-Dimethyl-1-heptenyl)resorcin, 5-(2-Hexenyl)resorcin, 5-(1-Äthyl-1-heptenyl)resorcin, 5-(2-Decenyl)resorcin, S-Cyclopentylresorcin, 5-Cycloheptylresorcin, 5-Cyclooctylresorcin, 5-(1-Cyclooctenyl)resorcin, 5-(1-Cycloheptenyl)resorcin oder 5-(2-Cyclopentenyl)resorcin.

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-*;■ 27298U

Als Ausgangsmaterialien werden beim erfindungsgemäßen Ver-Fahren (+)- und (-)-Apoverbenon benötigt, und diese Verbindungen lassen sich nach dem in J. Chem. Soc. Perkin I, 50 (1972) beschriebenen Verfahren herstellen. Dieses Verfahren besteht in einer Bromierung von (+)- und (-)-ß-Pinen unter Bildung eines entsprechenden Brompinons, durch desssen nachfolgende Dehydrobromierung man ein optisch aktives Apoverbenon der Formel II erhält.

(+)-Apoverbenon oder (-)-Apoverbenon und ein in Stellung 5 substituiertes Resorcin setzt man im allgemeinen in etwa äquimolaren Mengen ein, gewünschtenfalls kann jedoch auch einer der Reaktanten im Überschuß vorhanden sein. Die Umsetzung wird in Gegenwart einer etwa äquimolaren Menge Aluminiumchlorid durchgeführt, wobei man am besten auch in Gegenwart eines nicht reaktionsfähigen organischen Lösungsmittels arbeitet. Als Lösungsmittel eignen sich dabei im allgemeinen Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, 1,1-Dichloräthan, 1,2-Dichloräthan, Brommethan, 1,2-Dibrommethan, i-Brom-2-chloräthan, 1-Brompropan, 1,1-Dibromäthan, 2-Chlorpropan, 1-Jodpropan, 1-Brom-2-chloräthan, Chlorbenzol, Brombenzol oder 1,2-Dichlorbenzol, sowie aromatische Lösungsmittel, wie Benzol, Nitrobenzol, Toluol oder Xylol. Das jeweils bei der vorliegenden Umsetzung verwendete Lösungsmittel ist nicht kritisch, doch werden als Lösungsmittel die Halogenkohlenwasserstoffe bevorzugt verwendet, wie Dichloräthan, Dichlormethan, Bromäthan oder 1,2-Dibromäthan.

Die Umsetzung wird gewöhnlich bei Temperaturen von -20 ⁰C bis 50 ⁰C, vorzugsweise -10 ⁰C bis 30 ⁰C, durchgeführt. Arbeitet man bei derartigen Temperaturen, dann ist die Reaktion normalerweise innerhalb von 24 bis 120 Stunden im wesentlichen beendet, wobei gewünschtenfalls jedoch auch bei längeren Umsetzungszeiten

8 0 9 R 1 P /05^9

- 6- τ.

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gearbeitet werden kann. Unter den bevorzugten Arbeitsbedingungen ist die Umsetzung innerhalb von 48 bis 96 Stunden beendet.

Das beim vorliegenden Verfahren erhaltene Produkt, nämlich ein optisch aktives 6a,10a-trans-1-Hydroxy-3-substituiertes-6,6-dimethyl-6 , 6a, 7,8,10, lOa-hexahydro-iiH-dibenzo/bjd/pyran-ii-on, läßt sich ohne weiteres isolieren, indem man das Reaktionsgemisch einfach mit Wasser oder Eis verdünnt und das in Wasser unlösliche Produkt dann hieraus in ein geeignetes mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel extrahiert, wie Benzol, Diäthyläther oder Chloroform. Die organische Schicht kann gewünschtenfalls mit einer wässrigen Säure und einer wässrigen Base in üblicher Weise gewaschen werden, und durch nachfolgendes Entfernen des Lösungsmittels gelangt man zum gewünschten Produkt. Erforderlichenfalls läßt sich dieses Produkt auch noch durch übliche Maßnahmen weiter reinigen, beispielsweise durch Chromatographie und Umkristallisation.

Beispiele für optisch aktive 6a,10a-trans-1-Hydroxy-3-substituierte-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/-pyran-9-one, die sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellen lassen, sind folgende:

1-Hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethy1-6,6aR,7,8,10,1OaR-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on,

1-Hydroxy-3-n-octy1-6,6-dimethy1-6,6aS,7,8,10,10aS,hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on,

1-Hydroxy-3-(1,2-dimethylhexyl)-6,6-dimethyl-6,6aR,7,8,10,1OaR-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on,

1-Hydroxy-3-(2-hexenyl)-6,6-dimethy1-6,6aR,7,8,10,lOaR-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on,

8 0 9 R 1 ^ / Π 5 /, 9

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1-Hydroxy-3-(1,2-dimethyl-1-hepteny1) -6,6-dimethyl-6,6aS-7,8,10,10aS-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on,

i-Hydroxy-S-cyclopentyl-ö,6-dimethyl-6,6aR,7,8,10,10aR-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on,

1-Hydroxy-3-(2-cycloheptenyl)-6,6-dimethyl-6,6aS,7,8,10,1OaS-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/-pyran-9-on,

1-Hydroxy-3-(1-cyclooctenyl)-6,6-dimethyl-6,6aR,7,8,10,1OaR-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on.

Die 6aR,lOaR-Hexahydrodibenzopyranone der Formel I sind wertvolle Heilmittel, und sie eignen sich insbesondere als Analgetika, Antidepressiva sowie Mittel zur Beseitigung von Angstzuständen. Diese Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen ist anhand verschiedener Standarduntersuchungen ermittelt worden, wie sie in US-PS 3 928 598, 3 944 673 und 3 953 603 beschrieben werden. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten pharmakologisch wirksamen Hexahydrodibenzopyranone lassen sich in ähnlicher Weise zu Heilmitteln formulieren, wie dies in den oben erwähnten US-PS beschrieben wird. So kann man beispielsweise 1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6aR,7,8,10-10aR-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on mit typischen pharmazeutisch unbedenklichen Trägern, Verdünnungsmitteln und Hilfsstoffen vermischen, wie Stärke, Saccharose oder Polyvinylpyrrolidon. Die dabei erhaltene Formulierung läßt sich für eine orale Verabfolgung zu Tabletten verarbeiten oder entsprechend einkapseln. Die Wirkstoffdosis bei der Behandlung von Menschen kann etwa 0,1 bis 100 mg pro Patient betragen.

Die trans-Hexahydrodibenzopyranone, bei denen die in Stellung 6a und 10a vorhandenen Wasserstoffatome beide die absolute Konfiguration S haben, lassen sich an ihrer in Stellung 9 befindlichen Ketogruppe reduzieren, wodurch man die entsprechenden trans-Hexahydrodibenzopyranole erhält. Diese Verbindungen

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- fr r

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zeichnen sich durch ihre Wirkung auf das Zentralnervensystem bei Warmblütern aus. Durch Reduktion von 1-Hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6aS,7,8,10,10aS-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on erhält man beispielsweise 3-(1,1-Dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6aS,7,8,10,10aS-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran-1,9-diol, und diese Verbindung ist aufgrund ihrer hypotensiven Wirkung pharmakologisch besonders wichtig.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert, in denen die Herstellung optisch aktiver 1-Hydroxy-3-substituierter-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzq/b,d/pyran-9-one beschrieben wird.

Beispiel 1

1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6aR,7,8,10,1OaR-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on

Eine Lösung von 1,6 g (+)-Apoverbenon in 50 ml Dichlormethan, die 2,8 g 5-(1,1-Dimethylbeptyl)resorcin enthält, wird in einem Eisbad auf 0 ⁰C gekühlt und unter Rühren mit 1,6g Aluminiumchlorid versetzt. Sodann läßt man das Reaktionsgemisch auf etwa 25 ⁰C kommen und rührt es 72 Stunden bei dieser Temperatur. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in 50 g Eis und extrahiert das wässrige Gemisch mehrmals mit Diäthyläther. Die Ätherextrakte werden vereinigt, worauf man sie mit 2 normaler Chlorwasserstoffsäurelösung, mit Wasser und schließlich mit 5-prozentiger wässriger Natriumbicarbonatlösung wäscht. Die organische Schicht wird abgetrennt und getrocknet. Durch nachfolgendes Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck gelangt man zu 4,5 g der Titelverbindung in Form eines rohen Öls. Das öl chromatographiert man über einer mit Silicagel (Woelm-Aktivität II) gefüllten Säule unter Eluieren mit Benzol. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographischen Untersuchung das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampf, wodurch man zu 720 mg 1-Hydroxy-3-(1,1-dimethyl-

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heptyl)-6,6-dimethyl-6,6aR,7,8,10,10aR-hexahydro-9H-dibenzo-/b,d/pyran-9-on gelangt.

/alpha/*⁰ = -40,2 ° (c = 1, CHCl₃)

m/e-Wert für C₂₄H₃₆O₃ = 372,2664; gefunden 372,2663.

Beispiel 2

1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6aS,7,8,10,1OaS-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on

Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man jedoch (-)-Apoverbenon mit 5-(1,1-Dimethylheptyl)resorcxn in Gegenwart von Aluminiumchlorid umsetzt. Auf diese Weise gelangt man zu 1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6aS,7,8,10,1OaS-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on.

Beispiel 3

10,2 g (+)-Apoverbenon und 18 g 5-(1,1-Dimethylheptyl)resorcin löst man in 250 ml Dichlormethan und rührt die Lösung anschließend unter Zugabe von 10 g Aluminiumchlorid. Dann wird das Reaktionsgemisch noch 72 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Hierauf isoliert man das Produkt aus dem Reaktionsgemisch durch Chromatgraphie über eine Silicagelsäule unter Eluieren mit Chloroform, das 1 % Methanol enthält. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 9,5 g 1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6aR,7,8,10,1OaR-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-on gelangt, das aufgrund optischer Analysen mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.

s ' 809819/0549

Claims

Patentansprüche

1.! Verfahren zur stereoselektiven Herstellung optisch aktiver 6a,lOa-trans-i-Hydroxy-S-substituierter-ö,6-dimethyl-6-6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo/b,d/pyran-9-one der Formel I

0
Il

OH

CHa-f

i L

CHa

I ,

worin R für C^-C^-Alkyl, C₅-C₁₀-Alkenyl, Cg-Cg-Cycloalkyl oder Cc-Cg-Cycloalkenyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man ein optisches Isomer von Apoverbenon der Formel II

0 Il

II

mit einem in Stellung 5 substituierten Resorcin der Formel III

OH I

\y\

III ,

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ORIGINAL INSPECTED

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet , daß man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III umsetzt, worin R für C₅-C₁ steht.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekenn zeichnet , daß man als organisches Lösungsmittel einen Halogenkohlenwasserstoff verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekenn zeichnet , daß man bei einer Temperatur von -20 ⁰C bis 50 ⁰C arbeitet.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekenn zeichnet , daß man bei einer Temperatur von -10 ⁰C bis 30 ⁰C arbeitet.

6, Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekenn zeichnet , daß man (+)-Apoverbenon mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man bei einer Temperatur von -20 ⁰C bis 50 ⁰C arbeitet.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III umsetzt, worin R für C^-C_1n-Alkyl steht.

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COPY

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekenn zeichnet, daß man bei einer Temperatur von -10 ⁰C bis 3O ⁰C arbeitet.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekenn zeichnet , daß man (+)-Apoverbenon mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekenn zeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel einen Halogenkohlenwasserstoff verwendet.

12. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekenn zeichnet, daß man bei Temperaturen von -20 ⁰C bis 50 ⁰C arbeitet.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekenn zeichnet, daß man (+)-Apoverbenon mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekenn zeichnet , daß man als organisches Lösungsmittel einen Halogenkohlenwasserstoff verwendet.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekenn zeichnet , daß man bei Temperaturen von -10 ⁰C bis 30 ⁰C arbeitet.

R Π 9 Π 1 fl / 0 5 /< 9

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16. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekenn 2eichnet , daß man (-)-Apoverbenon mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekenn zeichnet , daß man bei Temperaturen von -20 ⁰C bis 50 ⁰C arbeitet.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekenn zeichnet , daß man als organisches Lösungsmittel einen
Halogenkohlenwasserstoff verwendet.

19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekenn zeichnet , daß man bei Temperaturen von -10 ⁰C bis 30 ⁰C arbeitet.

20. Verfahren nach Anspruch 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III umsetzt, worin R für 1,1-Dimethylheptyl steht.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet , daß man (+)-Apoverbenon mit der Verbindung der Formel III umsetzt.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet , daß man als organisches Lösungsmittel Dichlormethan verwendet.

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- A5 -

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekenn

zeichnet , daß man bei Temperaturen von O ⁰C bis zu Umgebungstemperatur arbeitet.

24. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekenn

zeichnet , daß man bei Umgebungstemperatur arbeitet.

809819/054 ^c>