DD142339A5 - Verfahren zur herstellung von benzocycloheptapyranen - Google Patents
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Description
Verfahren zur Herstellung von Benzocycloheptapyranen
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Octahydro- und Hexahydroberizo/b/cyclohepta/d/pyranen der allgemeinen Formel
ο xa
κ/v
worin Z eine unsubstituierte oder substituierte gesättige oder ungesättigte Alkylengruppe mit 2 Kohlenstoffatomen bedeutet. Solche Benzocycloheptapyrane enthaltende pharmazeutische Zubereitungen eignen sich zur Behandlung von Hypertension.
C h ar ak t '^2llf:ll]LAT>^ Lösungen:
Die sehr interessanten biologischen Wirksamkeiten bei Verbindungen, die den Wirkstoffen von Cannabis sativa L. strukturell verwandt sind, haben in den vergangenen Jahren große Beachtung gefunden und zu entsprechenden Forschungsarbeiten geführt. Durch zahlreiche chemische Modifikationen sind außerordentlich stark wirksame Verbindungen der Cannabinoid-Familie gefunden worden, die sich als klinisch verwertbar erwiesen haben. In den US-PS 3 928 598, 3 944 673 und 3 953 603 sind mehrere Hexahydrodibenzo/b7d/-pyrane angegeben, die sich besonders gut für die Behandlung von Angstzuständen, Beklemmungen, Schmerzen und Depressionen eignen. Eine Zusammenfassung neuer Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen ist von Archer et al. in J. Org. Chem. 42, 2277 (1977) gegeben worden.
Ein großer Aufwand an synthetischer Chemie ist auf die Modifizierung der Substitutionsweisen von pharmakologisch wirksamen Dibenzo/b,d_/pyranen gerichtet worden, doch ist der strukturellen Modifikation des tricyclischen Grundgerüsts solcher Verbindungen nur sehr geringe chemische Forschungstätigkeit gewidmet worden. Die Synthese von bestimmten B-Ring-Homocannabinoidderivaten, d.h. Diberiz/b,d/oxepinen ist kürzlich von Matsumoto et al., J. Med. Chem., 20, 25 (1977) und Freedman, US-PS 3 859 306 berichtet worden. Auch benzopyranartige Verbindungen mit einem 5- oder 6-gliedrigen C-Ring sind beschrieben worden, vergleiche US-PS 2 972 880, 4 051 152, 4 007 207 und 4 025 630.
Eine Aufgabe der Erfindung besteht darin 6,6,7-tricyclische Verbindungen zu schaffen, die Dibenzo/b,d/pyranen strukturell verwandt und pharmakologisch außerordentlich wirksam sind, gleichzeitig aber von den nachteiligen Nebenwirkungen frei sind, die häufig in Verbindung mit herkömmlichen marihuanaartigen Verbindungen beobachtet werden.
£ I I O U £ - 3 -
g des Wesens der Erfindung; Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Octahydro- und Hexahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyranen der Formel
worin bedeuten:
R Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen,
R Wasserstoff oder eine Methylgruppe und
eine Gruppe der Formel
If ff? p-fr
O——ft I If
hi Iv
' io\ ,%—%
B5
/9 -\ t /S=TSn^
VI VTT
VI1 . VIII
oder ' IX χ
worm ·
4 R für Wasserstoff oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R für Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe steht,
dadurch gekennzeichnet, daß ein Hexahydrodibenzo/b,d/pyran-9~on der Formel
II
2 3
worm R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart von Bortrifluorid oder eines Trialkyloxoniumtetrafluorborats mit einem C.-C.-Alkylester der Diazoessigsäure zu einer Verbindung der Formel I, worin Z der Formel
4 III oder IV, worin R für exne Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, entspricht, umgesetzt wird, und
gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung unter Hydrolysebedingungen mit einer Säure zu einer Verbindung der Formel I,
4 worin Z der Formel III oder IV, worin R für Wasserstoff steht, entspricht, umgesetzt wird und
gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit einem Reduktionsmittel oder katalytisch zu einer Verbindung der Formel I, worin Z der Formel V oder VI entspricht, worin R für Wasserstoff ui stehen, reduziert wird und
worin R für Wasserstoff und R für eine Hydroxylgruppe
gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit einem Dehydratisierungsmittel zu einer Verbindung der Formel I, worin Z der Formel VII, VIII, IX oder X entspricht, worin R für Wasserstoff steht, umgesetzt wird und
gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin Z der
Formel III oder IV , worin R für Wasserstoff steht, entspricht, mit einem C..-C --Alkylmagnesiurnbromid zu einer Verbindung der Formel I, worin Z der Formel V oder VI entspricht, worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R für eine Hydroxylgruppe steht, umgesetzt wird und
gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit einem Dehydratisierungsmittel zu einer Verbindung der Formel I, worin Z der Formel VII, VIII, IX oder X entspricht, worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, umgesetzt wird und
gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin Z der Formel VII, VIII, IX oder X entspricht, worin R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, mit einem Reduktionsmittel oder katalytisch zn einer Verbindung der Formel I, worin Z der Formel V oder VI entspricht, worin R für Wasserstoff und R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, reduziert wird und
gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin Z der
Formel III oder IV, worin R für Wasserstoff steht, entspricht, mit p-Toluolsulfonylhydrazin und einer starken Base zu einer Verbindung der Formel I, worin Z der Formel VII, VIII, IX oder X, wo: spricht, umgesetzt wird.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche der obigen Formel, w< gruppe bedeuten.
VII, VIII, IX oder X, worin R für Wasserstoff steht, ent-
1 3
obigen Formel, worin R Wasserstoff und R eine Methyl-
Eine andere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche der obigen Formel, worin.Z der Formel
D5 „β ~
/910X oder/9 1O\
entspricht, worin
R für Wasserstoff oder eine Methylgruppe und
R . für eine Hydroxylgruppe stehen.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Benzocycloheptapyranen sind solche der obigen Formel, worin bedeuten
R Wasserstoff,
R eine Alkylgruppe,
R eine Methylgruppe und Z die Gruppierung
— "7 —
oder s
worin R für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht.
Im Rahmen der Erfindung liegen außerdem pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eines der Benzocycloheptapyrane der obigen allgemeinen Formel in Verbindung mit einem dafür geeigneten Verdünnungsmittel oder Träger enthalten. Derartige Zubereitungen eignen sich zur Behandlung von Angstzuständen, Beklemmungen, Schmerzen, Depressionen, Glaukomen und Hypertension.
Eine bevorzugte Zubereitung enthält eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel, worin
R Wasserstoff,
R eine Alkylgruppe und
R eine Methylgruppe bedeuten und Z der Formel
ιο\ /Q ιο\ Z"3 1Ο\
f f
O r>5
Λ "°\ . /G 10\ oder
entspricht, worin
R für Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R für Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe steht, in Verbindung mit einem pharmazeutigen Träger.
Zur Behandlung von Hypertension wird einem daran leidenden Lebewesen, das einer Behandlung bedarf, oder aber einem Lebewesen, bei dem Verdacht auf unmittelbar bevorstehende Hypertension besteht, ein Benzocycloheptapyran der Formel I in einer zur Erniedrigung des Elutdrucks ausreichenden Menge verabreicht.
Bei der Behandlung von Hypertension wird vorzugsweise eine hypotensiv wirksame Dosis einer'Verbindung der Formel I, worin
R Wasserstoff,
R eine Alkylgruppe und
R eine Methylgruppe bedeuten und
Z der Formel
rs $e r5
9 10v
f. f
/3 io\ ^ /9 ic\ oder/3 1 °\
R für Wasserstoff oder eine Methylgruppe und
R für Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe stehen,
entspricht, verabreicht.
In der obigen Formel I ist R als Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen definiert. Der hierin verwendete Ausdruck "Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" bezieht sich auf einen Acylrest einer Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele solcher Alkanoylgruppen sind die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, n-Butyryl- und Isobutyrylgruppe.
R in der obigen Formel ist als Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen definiert worden. Diese Bezeichnungen haben die gleiche Bedeutung, die ihnen in der gesamten Chemie der Dibenzopyrane zugeschrieben wird. Beispiele für Alkylgruppen mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen sind gerad- und verzweigtkettige Alkylgruppen, wie n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, 1,1-Dimethylheptyl, 1,2-Dimethylheptyl, 1-Ethyloctyl, 1,1-Dimethyloctyl, 1,2,3-Trimethylheptyl, 1-Propylhexyl, Isooctyl und n-Decyl. Die Bezeichnung "Alkenylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen" bezieht sich auf gerad- und verzweigtkettige Alkenylgruppen, beispielsweise auf 2-Pentenyl, 3-Hexenyl, 5-Heptenyl, 1,1-Dimethyl-2-heptenyl, 1,2-Dimethyl-i-heptenyl, 2,3-Dimethyl-2-heptenyl, 1-Ethyl-2-octenyl, 2-Ethyl-1-heptenyl, 2-Decenyl, 1-Nonenyl und 1-Methyl-1-nonenyl.
In den oben für die Bedeutungen von Z angegebenen Teil-
4 formein bedeutet R Wasserstoff oder eine C1-C.-Alkoxycarbonylgruppe. Beispiele für solche Alkoxycarbonylgruppen sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyi, Isopropoxycarbonyl
und tert.-Butoxycarbonyl. R kann in den obigen Formeln außer Wasserstoff eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sein, z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isobutyl.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen werden alle unter Zugrundelegen der folgenden allgemeinen Formel mit dem angegebenen Bezifferungssystem bezeichnet:
1 1
Λι ι a
OR1
ι: ι
"VN
R —9 β β
Darin hat Z die oben angegebene Bedeutung, und die durch Z definierten beiden Ringköhlenstoffatome werden, wie gezeigt, mit 9 und 10 beziffert, wie dies bereits bei den obigen Teilformelen für Z geschehen ist. Für den Fachmann ist ohne weiteres ersichtlich, daß, da die in der obigen Formel durch die 6a,11a-Stellung bezeichnete Ringkondensation vollständig gesättigt ist, infolge der asymmetrischen Orientierung,' die an diesen Zentren eintritt, mehrere optische Isomere möglich sind. Bei der Bezeichnung solcher optischer Isomeren wird den folgenden Übereinkünften Rechnung getragen: Wenn das Wasserstoffatom in 6a-Stellung auf der dem Wasserstoffatom in 11 α-Stellung entgegengesetzten Seite des Moleküls steht, dann handelt es sich bei dem Molekül um eines mit der stereochemischen Konfiguration "trans" und wird als 6a,11a-trans-Racemat bezeichnet. Von dieser trans-Konfiguration sind, wie ersichtlich, zwei optisch aktive Isomere möglich. Beispielsweise kann die absolute
Π 5
stereochemische Konfiguration des 6a-Wasserstoffatoms unterhalb der Ringebene sein, in welchem Fall es als 6aS-Wasserstoffatom bezeichnet wird. In entsprechender Weise kann das 11a-Wasserstoffatom oberhalb der Molekülebene angeordnet sein, in welchem Fall es als 11aS-Wasseratom bezeichnet wird. Umgekehrt kann sich das 6a-Wasserstoffatom oberhalb der Ringebene befinden und wird als 6aR-Wasserstoffatom bezeichnet, und das 11a-Wasserstoffatom kann sich unterhalb der Ebene befinden und wird als 1laR-Wasserstoffatom bezeichnet. Die beiden 6a,11a-trans-Isomeren bilden ein raeemisches dl- oder (^f) -Paar von Isomeren. Die 6a- und 11a~Wasserstoffatome können sich in entsprechender Weise auch beide auf der gleichen Seite der Molekülebene befinden, und die Verbindung wird dann als "cis"-Racemat, genauer als 6a,1Ta-cis-Racemat bezeichnet. Wenn sich die Wasserstoffatome in 6a- und in 11a-Stellung beide oberhalb der Molekülebene befinden, wird die entsprechende Verbindung als 6aR,1laS-cis-Isomeres bezeichnet, wohingegen dann, wenn beide Wasserstoffatome unterhalb der Molekülebene angeordnet sind, das jeweilige Isomere als 6aS,11aR-cis-Isomeres bezeichnet wird; beide cis-Isomeren bilden zusammen ein racemisches dl- oder (+)-Paar.
Die absolute stereochemische Konfiguration in 6a- und 11a~Stellung der erfindungsgemäß erhältlichen Benzocycloheptapyrane wird im folgenden nicht angegeben. Wie ohne weiteres ersichtlich, umfaßt aber die Bezeichnung "eis" nicht nur die einzelnen Spiegelbildisomeren in bezug auf die 6a- und 11a-Stellung der Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel, sondern auch die dioder (+)-Mischung solcher spiegelbildlichen cis-Isomeren, In entsprechender Weise umfaßt die Bezeichnung "trans" jedes einzelne 6aS,11aS-Isomere und
sein 6aR,1laR-Spiegelbild sowie das racemische (jO~Gemisch solcher trans-Isomeren. Die jeweilige stereochemische Konfiguration, die in 6a- und 11a-Stellung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen vorliegt, richtet sich nach der stereochemischen Konfiguration des Ausgangsmaterials, aus dem die Verbindungen erhalten werden, da diese stereochemische Konfiguration des Ausgangsmaterials während der gesamten synthetischen Arbeitsweisen erhalten bleibt, die zur Herstellung der Verbindungen gernäß der Erfindung angewandt werden. Da das eine der getrennten . optisch aktiven Isomeren keine oder praktisch keine -:. pharmakologische Wirksamkeit haben kann, ist es außerdem bevorzugt, racemische (+)-Mischungen der Isomeren als Wirkstoffe zu verwenden, statt die entsprechenden optisch aktiven einzelnen Isomeren herzustellen und einzusetzen. Ganz allgemein scheinen die (+)-6a,11a-trans-Isomeren biologisch etwas stärker wirksam zu sein als die entsprechenden ( + ) -6a, 1 la-cis-Isomeren. Deshalb ist es günstig, die (jf)-trans-Benzo/b/cyclohepta/d/pyrane gemäß der Erfindung herzustellen und zu verwenden. Diese Verbindungen sind somit als Wirkstoffe in den Zubereitungen und als Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens bevorzugt.
Bei der Bezeichnung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen wird zuerst die stereochemische Beschaffenheit des Moleküls angegeben, z. B. (+)-trans, (+)-eis. Alle Verbindungen werden als Benzo/b/cyclohepta/d/pyrane bezeichnet, wobei die verschiedenen Substituenten entsprechend ihrer Stellung im Ringsystem angegeben werden. Beispielsweise wird eine racemische Verbindung der obigen Formel, worin
1 2 3
R Wasserstoff, R n-Pentyl und R Methyl bedeuten und Z der Teilformel
entspricht, worin R und R beide Wasserstoff bedeuten und wobei die Wasserstoffatome in 6a- und 11a-Stellung zueinander cis-ständig sind, folgendermaßen bezeichnet: (+_)-6a,11acis-1-Hydroxy-3-n~pentyl-6,6-dimethyl~6,6a,7,8,9,10,11,11aoctahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran.
Die Benzo/b/cyclohepta/d/pyrane werden erfindungsgemäß aus Hexahydrodibenzo/_b,d/pyran-9-onen der Formel II erhalten. Diese Ausgangsmaterialien lassen sich leicht auf verschiedenen bekannten synthetischen Wegen herstellen. (+)-6a,10a~ eis- und (^)-6a,10a-trans-Hexahydrodibenzo/b,d/pyran~9-one sind nach den Verfahren der US-PS 3 953 603 und 3 507 885 "· zugänglich. Optisch aktive eis- und trans-Pyranonderivate können nach den Verfahren hergestellt werden, die von Archer et al., J. Org. Chem., 42, 2277 (1977) beschrieben sind.
Die Verbindungen werden erfindungsgemäß folgendermaßen hergestellt: Ein 1-Hydroxy-3-alkyl(oder 3-alkenyl)-6a,7,8-9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo/b,d/pyran-9-on wird in Gegenwart eines Katalysators, wie Trialkyloxoniumtetrafluorborat oder Bortrifluorid mit einem C.-C.-Alkylester der Diazoessigsäure umgesetzt. Der Diazoessigsäureester reagiert mit der 9-Ketogruppe des Dibenzopyranons. Bei dieser Umsetzung wird Stickstoff entwickelt und gleichzeitig erfolgt Ringerweiterung unter Bildung einer Mischung von ß-Ketoestern, in
1 2
deren Formel I R Wasserstoff, R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe und R Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten und Z der Teilformel
8 f Π
a β ο β
/9 1 θ\ -, /9 1 θ\
/ \ oder / \
4 entspricht, worin R für eine Cj-C.-Alkoxycarbonylgruppe steht. Für die Durchführung der Reaktion werden das C1-C4-Alkyldiazoacetat, der Katalysator, Trialkyloxoniumtetrafluorborat oder Bortrifluorid, und das Hexahydrodibenzo-Zb,d_Zpyran-9-on in einem nichtreaktiven Lösungsmittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorpropan, einem Ether, z. B. Diethylether oder Tetrahydrofuran oder einem aromatischen Lösungsmittel, z.B. Dichlorbenzol, Benzol oder Toluol vermischt. Die so erhaltene Mischung wird bei einer Temperatur von -10 bis 20 0C etwa 10 Minuten bis 3 Stunden ge- ,._ rührt. Die Reaktionsteilnehmer werden in den meisten Fällen in etwa äquimolaren Verhältnissen verwendet, doch kann auch ein Überschuß des einen oder anderen ohne nachteilige Wirkung auf die Ausbeute des gebildeten Benzocycloheptapyrans eingesetzt werden. Vorzugsweise wird das Alkyldiazoacetat mit einem 2- bis 3-molaren Überschuß einer 1-bis 3-molaren Mischung des Dibenzopyranons und Trialkyloxoniumtetrafluorborats umgesetzt. Das Produkt dieser Umsetzung läßt sich leicht durch einfaches Waschen des Reaktionsgemisches mit einer wäßrigen Base, z.B. verdünntem Natriumhydroxid oder verdünntem Natriumbicarbonat isolieren. Durch Abtrennen der organischen Schicht und Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen unter verminderten Druck wird als Umsetzungsprodukt eine Mischung der geometrischen Isomeren in 9- und 10-Stellung erhalten. Genauer ausgedrückt führt diese Umsetzung zu einer Mischung aus 9-Oxo-iO-alkoxycarbonyl- und 9-Alkoxycarbonyl-IO-oxo-octahydrobenzo/bZcyclohepta/dZpyran, die sich durch übliche Reinigungsmaßnahmen, wie FlüssigkeitsfeststoffChromatographie, fraktionierte Kristallisation oder Hochdruckflüssigkeitschromatographie, ohne weiteres in ihre Bestandteile auftrennen läßt.
Die so hergestellten 9-Oxo-IO-alkoxycarbonyl- und 9-Alkoxycarbonyl-10-oxo-octahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyrane eignen sich als pharmakologische Wirkstoffe, werden aber vorzugsweise als Zwischenprodukte für die Synthese anderer Verbindungen gemäß der Erfindung verwendet. Beispielsweise liefert die Hydrolyse derartiger Verbindungen eine ß-Ketosäure, die bei erhöhten Temperaturen ohne weiteres decarboxyliert werden kann. Die Hydrolyse der Alkoxycarbonylderivate kann in üblicher Weise bewirkt werden, beispielsweise durch Umsetzung mit einer Säure, wie Salzsäure, oder einer Base, wie Natriumhydroxid. Ein 9-Oxo-iO-alkoxycar-bonyl- oder 9-Alkoxycarbonyl-10-oxo-octahydrobenzo/b/-cyclohepta/d/pyran wird in einer organischen Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Benzoesäure oder einer anorganischen Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure oder einer Mischung daraus, gelöst und etwa 1 bis 3 Stunden auf etwa 50 bis 200 0C erwärmt. Die Hydrolyse wird in den meisten Fällen mit der Säure als Lösungsmittrel durchgeführt, doch kann, wenn dies in einem bestimmten Fall zweckmäßig ist, Wasser oder ein wäßriges, mit Wasser mischbares Lösungsmittel, z.B. ein niederes Alkanol, verwendet werden. Die Alkoxycarbonylgruppe geht in eine Hydroxycarbonylgruppe über, die unter solchen Reaktionsbedingungen sofort Kohlendioxid abspaltet, wodurch das entsprechende 9-Oxo- oder 10-Oxooctahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran entsteht. Für diese Verbindungen bedeuten in der oben angegebenen allgemeinen
1 2
Formel R Wasserstoff, R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe
und R Wasserstoff oder eine Methylgruppe und Z entspricht der Teilformel
ff- Il
10\ oder /9 1°N
Die so gebildeten 9-0xo- oder 10-Oxoderivate können durch Extrahieren des sauren oder basischen Reaktionsgemisches mit
einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Dichlormethan oder Benzol, isoliert werden. Durch Entfernung des organischen Lösungsmittels wird das entsprechende 9-Oxo- oder lO-Oxooctahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran erhalten, das, falls erwünscht, durch übliche Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, weiter gereinigt werden kann.
Die so gebildeten 9-0xo- und 1Ö-0xoderivate sind pharmakologisch wirksame Stoffe und außerdem wertvolle Zwischenprodukte, die erfindungsgemäß zu den 9-Hydroxy- und 10-Hy- , droxy-octahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyranen reduziert oder mit einem Cj-C.-Alkyl-Grignardreagenz zu den entsprechenden 9~Alkyl-9-~hydroxy- und IO-Alkyl-10-hydroxy-octahydrobenzo-/b/cyclohepta/d/pyranen umgesetzt werden können.
Die Reduktion eines 9-0xo- oder 10-Oxo-octahydrobenzo/b/-cyclohepta/d/pyrans zu dem entsprechenden 9-Hydroxy- oder 10-Hydroxyderivat kann mit Hilfe eines beliebigen, üblicherweise verwendeten Reduktionsmittels durchgeführt werden. Zu den üblicherweise verwendeten Reduktionsmittel gehören unter anderem Organometallverbindungen und Metallhydride, wie Natriumborhydrid, Diboran, Diisoamylboran, Lithiumaluminiumhydrid und Lithiumaluminiumtrimethoxyhydrid. Auch eine katalytische Hydrierung unter Verwendung von beispielsweise Palladium oder Platin als Katalysator kann angewandt werden. Die chemische oder katalytische Reduktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, wie Ethanol, Methanol oder Butanol, einem Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Diisopropylether, einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Xylol oder Chlorbenzol, oder einem haiogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chlorethan, Dichiormethan, Dichlorethan oder Chloroform, durchgeführt und ist innerhalb von 2 bis 24 Stunden- vollständig abgelaufen. Beispielsweise kann ein 10-Oxoderivat, wie 1-Kydroxy-3-(2-hexenyl)-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,11,11a~octahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran, mit einem 1- bis 10-molaren Überschuß an Matriumborhydrid in
einem Lösungsmittel, wie Ethanol, umgesetzt werden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa -80 bis 50 0C durchgeführt und ist innerhalb von etwa 12 Stunden vollständig abgelaufen. Das Produkt wird durch Waschen des Reaktionsgemisches mit einer wäßrigen Säure, wie verdünnter Salzsäure, Abtrennen der organischen Schicht und Entfernung des Lösungsmittels gewonnen. Das so gebildete Produkt ist ein racemisches Gemisch von 10-Hydroxy-benzocycloheptapyranderivaten, deren am Ring C stehende Hydroxylgruppe alpha- oder ß~ständig ist. Derartige Mischungen können, wenn erwünscht, getrennt und nach üblichen Methoden, wie Chromatographieren, weiter gereinigt werden.
Die erfindungsgemäß erhältlichen 9-Hydroxy- und 10-Hydroxyoctahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyrane sind wertvolle pharmakologische Mittel und können außerdem, wie im folgenden beschrieben, als Zwischenprodukte dienen.
Wie bereits erwähnt, können die 9-Oxo- und 10-Oxo-octahydrobenzocycloheptapyrane gemäß der Erfindung mit Cj-C.-Alkyl-Grignard-Reagenzien zu den entsprechenden 9-Alkyl-9-hydroxy- oder 1O-Alkyl-1O-hydroxy-octahydrobenzo/b/cyclohepta/d/-pyranen umgesetzt werden. In der oben angegebenen allgemeinen Formel bedeutet für solche Verbindungen R Wasserstoff und Z entspricht der Teilformel
S β
/9 10\ oder-, /9 10\ >
R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
R für eine Hydroxylgruppe stehen.
Zu üblicherweise verwendeten Grignard-Reagenzien ge-. hören Methylmagnesiumbromid, Ethylmagnesiumbromid und Isobutylmagnesiumbromid. Die Umsetzung wird unter den für Grignard-Reaktionen üblichen Bedingungen durchgeführt. Beispielsweise kann ein 9-Oxoderivat, wie 6a,11acis-1-Hydroxy-S-n-octyl-S-oxo-6,6a,7,8,9,10,11,11a-octahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran, mit einem Überschuß eines Grignard-Reagenses, zum Beispiel einem 2-molaren Überschuß von n-Propylmagnesiumbromid, umgesetzt werden. Die Umsetzung wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, bei einer Temperatur von 0 bis 50 0C durchgeführt und ist nach 10 bis 20 Stunden beendet. Das Produkt kann durch Waschen des Reaktionsgemisches mit einer wäßrigen Säure, Abtrennen der organischen Schicht und Verdampfen des Lösungsmittels isoliert werden. Das Produkt dieser Umsetzung ist bei diesem Beispiel 6a,1la-cis-i-Hydroxy-S-n-octyi-S-hydroxy-Q-n-propyl~6,6a,7,8,9,10,11,1la-octahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran. Es sei darauf hingewiesen, daß es sich dabei um eine Mischung von Isomeren in 9-Stellung handelt, da in einem Fall die 9-Hydroxygruppe unterhalb der Ringebene (d.h.alpha) und die 9-Alkylgruppe oberhalb der Ringebene (d.h.ß) angeordnet sein kann, wohingegen im anderen Fall die 9-Hydroxygruppe oberhalb und die 9-Alkylgruppe unterhalb der Ringebene stehen. Solche Mischungen können, wenn erwünscht, durch Chromatographieren getrennt werden, oder sie können als Isomerengemische als pharmakologische Wirkstoffe oder als Zwischenprodukte für die Synthese anderer Verbindungen gemäß der Erfindung verwendet werden.
Die erfindungsgemäß erhältlichen 9-Alkyl-9-hydroxy- und 1O-Alkyl-1O-hydroxy-octahydrobenzocycloheptapyrane können zu den entsprechenden 9-Alkyl- und 10-Alkyl-hexahydrobenzocycloheptapyranen dehydratisiert werden, in deren Formel Z der Teilformel
1502 -
.9—0 4=β
1 θ\ /9 1 O'
R5
Το\ oder
entspricht, worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
Die Dehydratisierung von solchen 9-Alkyl-9-hydroxy- oder 10-A.lkyl-10-hydroxyderiva.ten kann durch Umsetzung mit einer Säure, wie Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure, bewirkt werden, wobei praktisch wasserfreie Bedingungen angewandt v/erden, da Wasser bei der Reaktion entsteht. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, das mit Wasser ein azeotropes Gemisch bildet, durchgeführt, wodurch es möglich ist, das Wasser kontinuierlich aus dem Reaktionsgemisch durch Destillation des azeotropen Gemische zu entfernen. Zu hierfür geeigneten Lösungsmitteln gehören Benzol, Toluol und Tetrachlorkohlenstoff. Die Umsetzung wird beispielsweise in Benzol in einem Kolben durchgeführt, der mit einer Dean-Stark-Falle zur Wasserentfernung ausgestattet ist. Zur Entfernung des bei der Umsetzung gebildeten Wassers können auch Molekularsiebe angewandt werden. Die Dehydratisierung wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 40 und 110 0C, bei der das azeotrope Gemisch siedet, durchgeführt und ist nach 1 bis 10 Stunden beendet. Das Produkt, ein 9-Alkyl- oder 10-Alkyl-hexahydrobenzo/b/-cyclohepta/d/pyran, wird durch Entfernung eines etwa vorhandenen Überschusses an Säure aus dem Reaktionsgemisch,
der
Verdamp£en
den, *'
pyrane,
fttei
tein
_ OO
(+)~6a, 11a~cis-1-Hydroxy-3- (1 ,2 ,3-t.rimethylhexyl) -6, 6-dimethyl-9-methoxycarbonyl-10-0X0-6,63,7,8,9,10,11,11aoctahydrobenzo/b/cyclohepta_/d/pyran,
(-)-6a,11a-trans-1-Hydroxy-3-(1-methyl-2-heptenyl)-9-isobutoxycarbonyl-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,11,11a-octahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran,
(+)-6a,11a-trans-1-Acetoxy-3-(1,2-dimethyloctyl)-6,6-dimethyl-9-oxo-6,6a,7,8,9,10,11,11a-octahydrobenzo/b/-cyclohepta/d/pyran,
(+)-6a,11a-cis-1-Formyloxy-3-(2-hexenyl)-10-oxo-6,6a,7-8,9,10,11,11a-octahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran,
(+)-6a,1la-cis-i-Hydroxy-S-n-octyl-e,6-dimethyl-9-ethyl-9-hydroxy-6,6a,7,8,9,10,11,1la-octahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran,
{-)-6a,11a-trans-1-Hydroxy-3-(1,2-dimethylpentyl)-10R-hydroxy-6,6a,7,8,9,10,11,11a-octahydrobenzo/b/-cyclohepta/d/pyran,
(+)-6a,1ia-trans-i-Isobutyroxy-3-n-heptyl-IOalphahydroxy-10ß-methyl-6,6a,7,8,9,10,11,1la-octahydrobenzo-/b/cyclohepta/d/pyran,
(+)-6a,11a-cis-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-9-ethyl-6,6a,7,10,11,11a-hexahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran,
(-)-6a,11a-trans"1-Hydroxy-3-(1,2~dimethyl-1-hexenyl)-6,6-dimethyl-9-n-propyl-G,6a,7,8,11,11a-hexahydrobenzo-/b/cyclohepta/d/pyran,
(-)-6a,1ia-trans-i-Acetoxy-3-(1-ethyl)-2-methylhexyl)- 6,6-dimethyl-10~isopropyl-6,6a,7,8,11/11a-hexahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran,
(+)-6a,1la-cis-i-Propionoxy-S-n-pentyl-ö/G,10-trimethyl-6,6a,7,8,9,11a-hexahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran,
(+)-6a,1ia-trans-i-Hydroxy-3-(1-ethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,11,11a-hexahydrobenzo/b/cyclohepta-/d/pyran,
(+)-6a,1la^is-i-Acetoxy-S-n-octyl-ö,6a,7,8,9,10,11,11aoctahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran und
(+)-6a,1ia-trans-i-Hydroxy-3-(1,1-dimethyloctyl)-6,6-dimethyl-9-ethyl-6,6a,7,8,11,11a-hexahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran.
Alle erfindungsgemäß erhältlichen Octahydro- und Hexahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyrane sind neue chemische Verbindungen mit verschiedenen günstigen pharmakologischen Wirksamkeiten, die sich zur Behandlung von meist bei Menschen auftretenden Störungen eignen. Die Wirkstoffe werden in Form pharmazeutischer Zubereitungen angewandt, die wenigstens eine der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Verdünnungsmittel, Träger oder Bindemittel enthalten. Solche Zubereitungen können, falls erwünscht, noch andere pharmakologisch wirksame Arzneimittel enthalten. Sie können Säugern, insbesondere Menschen, zur Behandlung oder Bekämpfung von Angstzuständen, Beklemmungen, Depressionen, Glaukomen'und Schmerzen verabreicht werden. Eine besonders bevorzugte Zubereitung ist eine solche für die Behandlung von Hypertension und enthält eine hypotensiv wirksame Dosis einer Verbindung der obigen Formel zusammen mit einem Träger. Für die
Behandlung von Hypertension besonders bevorzugte Zubereitungen enthalten eine Verbindung, in deren Formel R
2 3
Wasserstoff, R eine Alkylgruppe und R eine Methylgruppe bedeuten und Z der Teilformel
R\f f/ f
e ο ο β
1OS
. .J·5'
10\ /9· 1C\ /9 ίο
\ , ' " \ oder /
entspricht, worin
R für Wasserstoff oder eine Methylgruppe und
R für Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe steht,
in Verbindung mit einem dafür geeigneten Träger.
Die Zubereitungen der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen werden in der Form ausgebildet, in der sie sich für den jeweiligen Weg der Verabreichung am besten eignen. Für die orale Verabreichung, die bevorzugt ist, wird eine erfindungsgemäß erhältliche Verbindung mit Trägern und Verdünnungsmitteln, wie Dextrose, Lactose, Mannit, Calciumsilikat, Kartoffelstärke, mikrokristalliner Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose oder Kaliumbenzoat, vermischt. Solche Mischungen können zu Tabletten verformt oder in Gelatinekapseln abgefüllt werden. Sie können aber auch in Flüssigkeiten, wie 10-prozentiger wäßriger Glucoselösung, isotoner Salzlösung oder sterilem Wasser, gelöst und durch intravenöse Infusion oder durch'Injektion verabreicht werden. Wenn erwünscht, können diese Lösungen lyophilisiert und in sterilen Am-
pullen gelagert werden, die durch Zugabe von sterilem Wasser in eine für die intramuskuläre Injektion geeignete Form gebracht werden können.
Eine besonders bevorzugte Zubereitung für die Behandlung von Hypertension bei Menschen enthält (+)-6a,11a-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6,9-trimethyl-6,6a-7,10,11,-11 a-hexahydrobenzo/b/cy.clohepta/d/pyran oder (+)-6a,11 a-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6,9-trimethyl-6,6a,7,8,11,11a-hexahydrobenzo/b/cyclohepta/d/-pyran oder eine Mischung dieser Isomeren in einer Menge von 100 bis 250 meg in Kombination mit einem Träger, wie Saccharose oder Stärke, in einer Menge von 300 bis 500 mg. Diese Zubereitung kann zu Tabletten verformt und einem an hohem Blutdruck leidenden Lebewesen in Dosen von 1 bis 4 Tabletten/Tag oder nach dem jeweil-igen Bedarf verabreicht werden.
Wie bereits erwähnt, haben die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen mehrere verschiedene Möglichkeiten der pharmakologischen Anwendung. Die meisten Verbindungen haben sich bei Standardprüfungen als wirksam erwiesen, die der Bestimmung einer analgetischen oder antidepressiven Wirksamkeit, der Wirksamkeit gegen Angstzustände und Beklemmungen und der hypotensiven Wirkung dienen. Die am stärksten wirksamen der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind offenbar die Hexahydro- und Octahydrobenzocycloheptapyrane, in deren allgemeiner Formel R .für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R für Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppen stehen. Besonders bevorzugte Verbindungen sind die 9-Alkyl- und 10-Alkylhexahydrobenzocycioheptapyrane, insbesondere diejenigen, deren 9- oder 10-ständige Alkylgruppe eine Methylgruppe ist. Diese Verbindungen sind zwar infolge ihrer biologischen Eigenschaften bevorzugt, doch sind alle erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen biologisch verwendbar.
Für (+)-6a,11a-trans~1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-ethoxycarbonyl-10-oxo-6,6a,7/8,9,10,11,11aoctahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran beispielsweise beträgt die minimale wirksame Dosis (MED) nur 2,5 mg/kg p.o. bei der Standardprüfung der Wirksamkeit bei der Maus. Bei der Septallesionsprüfung an der Ratte wird für (^)-6a,Ilatrans- 1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-OXO-6,6a,7,8,9,10,11,1la-octahydrobenzo/b/cyclohepta-/d/pyran eine MED von 5,0 mg/kg p.o. festgestellt. (+)"6a,11a-trans-1-Eydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-10alpha-hydroxy-6,6a,7,8,9,10,1T,11a-octahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran ergibt bei der Prüfung auf analgetische Wirksamkeit im Mauskrümmungstest eine EDn-- p.o. von nur 0,2 mg/kg. Bei der Prüfung auf ihre Fähigkeit, den Blutdruck von Kaninchen zu senken, ergibt (+)-6a,Ilatrans-1 -Hydroxy-3- (1 ,1-diiriethylheptyl) -6 , 6 ,10ß-trimethyl-10alpha-hydroxy-6,6a,7,8,9,10,11,11a-octahydrobenzo/b/-cyclohepta/d/pyran eine MED von 16 mcg/kg i.v. und eine Mischung aus ( + )-6a,11a-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -6,6,9~trimethyl-6,6a,7,10,11,11a-hexahydrobenzo/b/-cyclohepta/d/pyran und dem 6,6a,7,8,11,11a-Hexahydroderivat, eine MED von nur 2 mcg/kg nach intravenöser Verabreichung.
Aus der vorstehenden Erörterung der biologischen Aktivität ist ohne weiteres ersichtlich, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen für die Behandlung von Hypertension, Angstzuständen, Beklemmungen, Depression, Schmerzen, Glaukomen und verwandten Krankheiten geeignet sind. Die Verbindungen können somit zur Behandlung von Tieren und Menschen eingesetzt werden, die an allen oder mehreren dieser Zustände leiden. Ein besonderes Merkmal der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen besteht darin, daß sie sich zur Behandlung von Hypertension von Säugern eignen, wobei eine hypotensive Dosis einer hypotensiv wirksamen erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung an ein Lebewesen verabreicht wird, das an Hypertension leidet
und einer Behandlung bedarf oder bei dem vorherzusehen ist, daß Hypertension auftritt, weshalb eine prophylaktische Behandlung angezeigt ist. Zur Behandlung von Hypertension wird vorzugsweise eine Verbindung verabreicht, in deren For-
12 3
mel R Wasserstoff, R eine Alkylgruppe und R eine Methylgruppe bedeutet und Z der Teilformel
e β
S3 1O\ /8 1O\ J73 1O\
j /9 1O\ , /9 10\oder A 1O\ . entspricht, worin
5 ·
R für Wasserstoff oder eine Methylgruppe und
R für Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe stehen.
Die erfindungsgemäß erhältlichen hypotensiv wirksamen Benzocycloheptapyranderivate können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z.B. oral, subkutan, intramuskulär oder intravenös. Für die Behandlung von Menschen geeignete Dosierungen hängen natürlich von der jeweils zu behandelnden Stärke der Hypertension ab, liegen aber im allgemeinen zwischen 0,1 und 10 mcg/kg Körpergewicht. Bei der Behandlung von Hypertension üblicherweise angewandte Tagesdosen liegen zwischen etwa 1 und 500 meg im Falle eines Lebewesens mit einem Gewicht von 50 bis 75 kg. Eine häufig angewandte Dosis beläuft sich auf etwa 50 bis 100 meg. Ausführun^sbeispiele:
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
(+)-6a,11a-trans-1~Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-g-oxo-IOalpha-ethoxycarbonyl-e,63,7,8,9,10,11,11aoctahydrobenzö/b/cyclohepta/d/pyran
Eine Lösung von 12,97 g ( + )-6a,10a-trans-1-Hydroxy-3- (1 ,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrodibenzo/b,d/pyran-9-on in 175 ml Dichlormethan wird unter Stickstoff und Kühlen in einem Eisbad gerührt. Dann werden 14 g Triethyloxiniumtetrafluorborat und anschließend 7,7 ml Ethyldiazoacetat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 1 Stunde bei 5 0C gerührt und dann mit 250 ml 5-prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird mit frischem Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wodurch 16,2 g Produkt als rotes öl erhalten werden. Dieses öl wird auf eine chromatographische Säule aus Kieselgel aufgebracht, und die Fraktionen, die aufgrund ihres Dünnschichtchromatogramms das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wodurch 5,36 g des gewünschten Produkts als klares öl erhalten werden. Durch Umkristallisieren aus Hexan und Dichlormethan wird (+) -6a, 11 a-trans-1 --Hydroxy-3- (1,1 -dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-oxo-10alpha-ethoxycarbonyl-6,6a,7,8,9,10,11,11aoctahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran vom F. = 101 bis 102 0C erhalten.
IR (CHCl3): 5,78 μ (C=O Ester); 5,86 μ (C=O Keton),
Η1 NMR (CDCl3): delta 7,82 (s, 1H); delta 4,34 (q, 2H);
delta 1,34 (t, 3H); Massenspekt. m/e 458 (M+);
11502 - 29 -
Analyse, C28H42O5:
berechnet: C'73,33; H 9,23; gefunden: C 73,10; H 9,44.
( + ) -6a, 11 a-trans-1-Hydroxy-3- (1 ,'1 -dimethylheptyl) -6 , 6-di-
inethyl-9-ethoxycarbonyl-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,11,11a-octa-
hydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran
Durch weitere chromatographische Trennung des nach Beispiel 1 erhaltenen Rohprodukts werden Fraktionen erhalten, die, wie durch Dünnschichtchromatographie nachgewiesen, die gewünschte Verbindung enthalten. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und durch Eindampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, wodurch 2,74 g des Produkts als hellgelbes öl erhalten werden. Dieses öl wird aus Hexan zur Kristallisation gebracht und man erhält {+)-6a,1Ta-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -6,6~dimethyl-9-ethoxycarbonyl-IO-OXO-6,6a,7,8 , 9,10,11,1la-octahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran, F. = 121 bis 124 0C.
IR (CHCl3): 5,67 μ (C=O Ester); 5,90 μ (C=O Keton); H1 NMR (CDCl3): delta 4,22 (q, 2H); delta 1,26 (t, 3H); Massenspekt. m/e 458 (M+);
Analyse, C28H/2O5:
berechnet: C 73,33; H 9,23; 0 17,44; gefunden: C 73,07; H 9,05; 0 17,34.
(+)-6a,11a—tr ans-1-Hydroxy-3- (.1 ,1-dimethylheptyl) -6 , 6-dimethyl-9-oxo-10ß-ethoxycarbonyl-6, 6a ,7 , δ , 9 ,10,11 ,11a--octahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran
Eine Lösung von 1,0g (+)-6a,1ia-trans-i-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -6, ö-dimethyl-^oxo-IOalpha-ethoxycarbonyl-6,6a,7,8,9,10,11,1la-octahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran in 25 ml Pyridin wird 48 Stunden bei 25 0C stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und 100 ml Ethylacetat verdünnt, und die wäßrige Mischung wird zweimal mit je 200 ml 1n Salzsäure, einmal mit 100 ml Wasser und einmal mit 50 ml Salzlösung gewaschen. Die hinterbleibende organische Schicht wird getrocknet und durch Eindampfen unter vermindertem Druck, vom Lösungsmittel befreit, wodurch 900 mg Produkt als gelbes öl erhalten werden. Dieses Öl wird aus Hexan zur Kristallisation gebracht, wodurch (jf)-6a,11atrans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-oxo-10ß-ethoxycarbony1-6,6a,7,8,9,10,11,1la-octahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran vom F. = 96 bis 98,5 0C erhalten wird.
IR (CHCl3): 5,78 μ (C=O Ester); 5,86 μ (C=O Keton); H1 NMR (CDCl1): delta 4,95 Massenspekt. m/e 458 (M );
H1 NMR (CDCl1): delta 4,95 (s, 1H); delta 1,23 (t, 3H);
Analyse, C00H^0Or-:
berechnet: C 73,33; H 9,23; gefunden: C 73,59; H 9,29.
5 U 4 - 31 -
(+)-6a,11a-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-oxo-6,6a,7,8,9,10,11,1la-octahydrobenzo/b/cyclo-
hepta/d/pyran
Eine Lösung von 6,0 g einer Mischung, die (+)-6a,11a-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,e-dimethyl-Q-oxo-iOalphaethoxycarbonyl-6,6a,7,8,9,10,11,1la-octahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran und das entsprechende lOß-Ethoxycarbonylderivat enthält, in 800 ml Essigsäure mit einem Gehalt von 320 ml konzentrierter Salzsäure und 100 ml Wasser wird 2 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 1 1 Wasser verdünnt. Das wäßrige Reaktionsgemisch wird dreimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser, 5-prozentiger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittel unter vermindertem Druck werden 4,8 g eines grünlichen Öls erhalten. Dieses öl wird zur Chromatographie auf eine Säule aus Kieselgel aufgebracht und mit 3 % Ethylacetat enthaltendem Benzol eluiert. Fraktionen, die aufgrund ihres Dünnschichtchromatogramms ein einziges Produkt enthalten, werden vereinigt und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit, wodurch 2 g eines klaren Öls erhalten werden. Durch Kristallisieren dieses Öls aus Hexan erhält man (+)-6a,11a-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6- . dimethyl-9-oxo-6,6a,7,8,9,10,11,11a-octahydrobenzo/b/-cyclohepta/d/pyran als weiße Kristalle vom F. = 102,5 bis 104,5 0C.
IR (CHCl3): 5,90 μ (C=O); H1 NMR (CDCl3); delta 5,35 (s, 1H); delta 1,17 (s, 6H); delta 0,80 (t, 3H); Massenspekt. m/e 386 (M );
Analyse, C25H3R°3:
berechnet: C 77,68; H 9,91; gefunden: C 77,62; H 9,88.
(+) "6a, 11 a-trans-1-Hydroxy-3- (1,1 -dimethylheptyl) -6, 6-dimethy1-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,11,11a-octahydrobenzo/b/-
cyclohepta/d/pyran v
Nach der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise wird eine Lösung von 3,3 g (+)-6a,11a-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethyIhepty1)-6,6-dimethyl-9-ethoxycarbony1-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,11,11 a-octahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran in Essigsäure, Wasser und konzentrierter Salzsäure 2 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das Produkt wird durch Chromatographieren isoliert und durch Kristallisieren aus Methylcyclopropan und Dichlormethan gereinigt, wodurch ( + )-6a,11a-trans-1-Hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,11,11a-octahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran in Form weißer Kristalle vom F. = 81,5 bis 83,5 0C erhalten wird.
IR (CHCl3): 5,95 μ (C=O); H1 NMR (CDCl3): delta 5,92
(s, 1H); delta 1,17 (s, 6H); delta 0,82 (t, 3H); Massen-
spekt. m/e 386 (M+);
Analyse, C25H38°3:
berechnet: C 77,68; H 9,91; gefunden: C 11,56-, H 10,18.
(+)-6a,11a—trans-1,9alpha-Dihydroxy~3-(1,1-dimethylheptyl) 6,6-dimethyl-6,63,7,8,9,10,11,11a-octahydrobenzö/b/~cyclo-
hepta/d/pyran
Eine Lösung von 1,005 g (+)-6a,11a—trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-oxo-6,6a,7,8,9f10,11,11a-octahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran in 50 nil Ethylalkohol wird auf einmal unter Rühren zu einer Suspension von 0,6 g Natriumborhydrid in 30 ml Ethylalkohol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und dann zu 125 ml einer kalten Lösung von 0,1η Salzsäure gegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird mit Diethylether extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels durch Eindampfen unter vermindertem Druck wird ein weißer Schaum erhalten. Dieser Schaum wird auf eine Säule aus Kieselgel aufgebracht und mit 5 % Acetonitril enthaltendem Dichlormethan eluiert. Die Fraktionen, die aufgrund ihres Dünnschichtchromatogramms den Hauptbestandteil enthalten, werden vereinigt und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Produkt als weißer Schaum erhalten wird. Dieses Produkt besteht aus einer Mischung von (+·) -6a, 11 a-trans-1 , galpha-Dihydroxy- (und 1 , 9ß-Dihydroxy) 3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,9,10,11,11aoctahydrobenzo/fci/cyclohepta/d/pyran.
UV (CH-OH) lambda 208 (epsilon = 43860); Massen- j max
spekt. m/e 388 (M );
Analyse, C35H40O3:
berechnet: C 77,27; H 10,38; gefunden: C 77,18; H 10,15.
B e i s ρ 5. e 1
(+J-Ga711a-trans-1,IOalpha-Dihydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) 6 , 6-dimethyl-6 ,63,7,8,9,10,11 ,11 a-octahydrobenzo/b/--cyclo~
. hepta/d/pyran. .
Nach der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise wird eine Lösung von 1,335 g (+)-6a,IOa-trans-i-Hydroxy-3-(1,1-dimthylheptyl)-6, 6-dimeth'yl-10-oxo-6 , 6a ,1,8,9,10,11,11a-octahydrobenzo/b/cyclohepta/cl/pyran in 75 ml Ethylalkohol einer Reduktion mit 800 mg Natriumborhydrid in 35 ml Ethylalkohol unterworfen. Das Produkt wird wie in Beispiel 6 isoliert, und man erhält 1,242 g eines rohen Öls. Nach Chromatograhieren dieses Öls an einer Kieselgelsäule unter Elution mit 2 % Acetonitril enthaltendem Dichlormethan werden 4 68 mg eines Öls erhalten, das nach Kristallisation aus Hexan weißes kristallines (+)-6a,11a-trans-1,10alpha-Dihydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,9,10,11,Haoctahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran vom F. = 109 bis 110 0C ergibt.
UV (CH.,OH) : lambda 209, 273 (epsilon = 52217; 1124);
* ό JTlclX
H NxMR (CDCl3): delta 7,25 (s, 1H); delta 2,60 (s, 1H); delta 1,20 (s, 6H); delta 0,83 (t, 3H); Massenspekt. m/e 388 (M+);
Analyse, C2t-H4o0-j:
berechnet: C 77,27; H 10,38; gefunden: C 77,09; H 10,28.
1 150
Weitere chromatographische Trennung des nach Beispiel 7 erhaltenen Rohprodukts führt zu Fraktionen, die nach Vereinigung und Eindampfen unter vermindertem Druck zur Trockne 1,O13 g eines Öls ergeben. Durch Kristallisieren dieses Öls aus Hexan wird weißes kristallines (+).-6a,Ilatrans-1, iOß-Dihydroxy-3- (1 , 1*-dimethylheptyl) -6, 6-dimethyl-6,6a,7,8,9,10,11,11a-octahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran vom F. = 146,5 bis 147,5 0C erhalten.
UV (CELOH): lambda 208, 273 (epsilon = 50016; 1091); H1 NMR (CDCl3): delta 6,12 (s, 1H); delta 1,18 (s, 6H); delta 0,83 (t, 3H); Massenspekt. m/e 388 (M+);
Analyse, C35H40O3:
berechnet: C 77,26; H 10,38; gefunden: C 77,20; H 10,41.
(+)~6a,11a-trans-1,IOalpha-Dihydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) 6,6,1Oß-trimethyl-6,6a,7,8,9,1O,11,11a-octahydrobenzo/b/-
cyclohepta/d/pyran
Eine Lösung von 1,051 g (+)-6a,1ia-trans-i-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,11,11aoctahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran in 40. ml trockenem Diethylether wird tropfenweise innerhalb von 10 Minuten unter Rühren zu einer unter Rückfluß siedenden Lösung von 10 ml 3m Methylmagnesiumbromid in 10 ml trockenem Diethylether gegeben. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch 18 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt
und mit 100 ml 0,1η Salzsäure, die in einem Eisbad auf 0 0C abgekühlt worden war, verdünnt. Die Acidität des Reaktionsgemischs wird durch tropfenweise Zugabe von 1n Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Dann wird die organische Schicht abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird mit 50 ml frischem Diethylether extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und zweimal mit je 100 ml Wasser und einmal mit 50 ml Salzlösung gewaschen und getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck werden 804 mg eines weißen Schaums erhalten. Dieser Schaum wird auf eine Kieselgelsäule aufgebracht und nacheinander mit 2 % und dann 3 % Acetonitril enthaltendem Dichlormethan eluiert. Fraktionen, die aufgrund ihres Dünnschichtchromatograrrvms einen Bestandteil enthalten, werden vereinigt und durch Verdampfen unter vermindertem Druck vom Lösungmittel befreit. Dadurch werden 64 9 mg eines weißen Schaums erhalten. Durch Kristallisieren dieses Schaums aus Kexan erhält man (+)~6a,11a-trans-1,IOalpha-Dihydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) 6,6,1Oß-trimethyl-6,6a,7,8,9,10,11,11a-octahydrobenzo/b/-cyclohepta/d/pyran vom F. = 113 bis 115 0C.
UV (CH^OH) lambda 208 (epsilon = 50187); H1 NMR (CDCl.J: j max j
delta 1,20 (s, 6H); delta 0,83 (t, 3H); Massenspekt. m/e 402 (M+);
Analyse, C~,.H. pO-,:
berechnet: C 77,56; H 10,52; gefunden: C 77,62; H 10,33.
Beispiel 10
Durch weitere chromatographische Trennung des nach Beispiel 9 erhaltenen Rohprodukts v/erden Fraktionen erhalten, die aufgrund ihres Dünnschichtchromatogramms einen einzigen Bestandteil enthalten, der sich von dem Produkt von Beispiel 9 unterscheidet. Diese Fraktionen werden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit, wodurch 56 mg (+) dl-6a,11a-trans-1 , IOß-Dihydroxy-3- (1 ,1-dimethylheptyl) -ö^iOalpha-trimethyl-ejea^S^, 10,11 ,1 la-octahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran als weißer Feststoff erhalten werden. . ·'-
H1 NMR (CDCl-): delta 4,95 (s, 1H); delta 1,19 (s, 6H); delta 0,83 (t, 3H);
Massenspekt. ber. für C 26H42°3 402,31338; gef.: 402,31316.
Beispiele .11 - 12
(+)-6a,11a-trans-1,9alpha-Dihydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6,9 ß-trimethy1-6,6a,7,8,9,iO,11,11a-octahydrobenzo/b/-cyclohepta/d/pyran und ( + )-6a,11a-trans-1,9ß-Dihydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6,9alpha-trimethyl-6,6a,7,8,9,Ί 0,1T, 1la-octahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran
Zu einer unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmten Lösung von 9,7 ml einer 3m Lösung von Methylmagnesiumbromid in 20 ml Diethylether wird innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 957mg(+)-6a,11a-trans-1-Hydroxy —3— (1,1 — dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-oxo-6,6a,7,8,9,10,11,11aoctahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran in 40 ml Diethylether gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und: dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und in 50 ml Eiswasser gegossen. Zu der kalten wäßrigen Reaktionsmischung wird zur Einstellung des
pH-Werts auf 7 1n Salzsäure gegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt, und die wäßrige Schicht wird mit 50 ml frischem Diethylether extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, einmal mit 100 ml Wasser und einmal mit 50 ml Salzlösung gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 943 mg eines klaren Öls erhalten. Dieses öl wird aus Acetonitril und Dichlormethan umkristallisiert, wodurch (+_) -6a, 11atrans-1,9alpha-Dihydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6,9ßtrimethyl-6,6a,7,8,9,10,11,1la-octahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran als weißes kristallines Produkt vom F. -155,5 bis 157 0C erhalten wird.
UV (CH^OH) lambda 209 (epsilon = 44012); H1 NMR
,3 rTlciiX
(CDCl3): delta 4,91 (s, 1H); delta 1,17 (s, 6H); delta 0,82 (t, 3H); Massenspekt. m/e 402 (M+);
Analyse, C?fiH. „0-,:
berechnet: C 77,56; H 10,52; gefunden: C 77,29; H 10,28.
Das bei der oben beschriebenen Kristallisation erhaltene Filtrat wird durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wird auf eine Kieselgelsäule aufgebracht und mit 5 % Methanol enthaltendem Dichlormethan eluiert. Die Fraktionen, die aufgrund ihres Dünnschichtchromatogramms einen Bestandteil enthalten, werden vereinigt und durch Verdampfen vom Lösungsmittel befreit, wodurch 50 mg eines weißen Feststoffs erhalten werden, der als (+)-6a,11a-trans-1,9ß-Dihydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6,9aipha-trimethy1-6,6a,7,8,9,10,11,11a-octahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran identifiziert wird.
21 1502 - 39 -
UV' (CH-,ΟΗ) lambda 209 (epsilon = 44012); H1 NMR (CDCl-.): delta 6,04 (s, IH); delta 1,18 (s, 6H); delta 0,84 (t, 3H);
Massenspekt. ber. für C 26H42°3: 402,31338; gef.: 402,31316.
Beispiel 13
(+)-6a,11a-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6,9-trimethyl-6,6a,7,8,11,11a-hexahydrobenzo/b/cyclohepta/d/-pyran und (+)-6a,11a-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -6 , 6, 9-trimethyl-6 , 6a, 7, 10, 11,11a-hexahydrobenzo/b/-. . cyclohepta/d/pyran
Eine Lösung von 100 mg einer 50:50-Mischung von (+)-6a,11atrans-1,9alpha-Dihydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6,9ß-trimethyl-6,6a,7,8,9,10,11,11a-octahydrobenzo/b/cyclohepta/d/-pyran und der entsprechenden 9ß-Hydroxy-9alpha-methylverbindung in 100 ml Benzol, das 100 mg p-Toluolsulfonsäure enthält, wird in einem mit einer Dean-Stark-Falle zur Wasserentfernung ausgerüsteten Kolben unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Nach einstündigem Rückflußsieden wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt und zweimal mit je 50 ml Wasser, einmal mit 25 ml 5-prozentigem wäßrigem Natriumbicarbonat und einmal mit 25 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt und getrocknet, und das Lösungsmittel wird durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Auf diese. Weise wird das Rohprodukt als bräunliches öl erhalten. Dieses öl wird durch Chromatographieren an einer mit Fluorosil gefüllten Säule und Elution mit 2 % Diethylether enthaltendem Petrolether gereinigt.
Fraktionen, die aufgrund ihres Dünnschichtchromatogramms den Hauptbestandteil enthalten, werden vereinigt, und durch Entfernung des Lösungsmittels wird eine Mischung aus (_+) 6a,11a-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-δ,6,9-trimethyl-6,6a,7,8,11,11a-hexahydrobenzo/b/cyclohepta/d/py-
•I
ran und dem entsprechenden 6,6a,7,10,11,11a-Hexahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran erhalten.
1 NMR (CDCl3): delta 4,9 (s, 1H); delta 1,7 (s, 3H);
Massenspekt. ber. für C36H40O2: 384,30281; gef.: 384,30181»
Beispiel 14
(+)-6a,11a-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6,10-triinethyl-6 ,6a,7,8,11 ,11 a-hexahydrobenzo/b/-cyclohepta/d/-pyran und (+)-6a,11a-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6,1O-trimethyl-6,6a,7,8,9,11a-hexahydrobenzo/b/cyclohepta-
^/d/pyran
Nach der in Beispiel 13 beschriebenen Arbeitsweise werden 500 mg einer Mischung aus (+;) -6a, 11 a-trans-1 , iOalpha~Dihydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6,10ß-trimethyl-6,6a,7,8,9, 10,11,1la-octahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran und der entsprechenden 10ß-Hydroxy-10alpha-methy!verbindung mit 50 mg p-Toluolsulfonsäure in 75 ml Benzol umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in üblicher Weise aufgearbeitet, und das Rohprodukt wird durch Chromatographieren an Fluorosil unter Elution mit 2 % Diethylether enthaltendem Petrolether gereinigt. Entsprechende Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft, wodurch ein Produkt erhalten wird, das als Mischung aus (H-) -6a, 11a-trans-1-Hydroxy-3- (1 ,1-dimethylheptyl) -6,6,1O-trimethyl-6,6a,7,8,11,1la-hexahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran und dem entsprechenden 6,6a,7,-8,9,11a-Hexahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran identifiziert wird. ' ·
21 1502
H1 NMR (CDCl3): delta 4,9 (s, 1H); delta 2,4 (s, 3H);
Massenspekt. , her. für C26H4o°2: 384*30281/ gef.: 384,30234.
Beispiel 15
(+)-6a,1 ia-trans-i-Hydroxy-3- (1 ,1-dimethylheptyl) -6, 6-dimethyl-6,6a,7,10,11,1la-hexahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran und '(+) -6a, 1 ia-trans-i-Hydroxy-3- (1 ,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,11,1la-haxahydrobenzo/b/cyclohepta- ·.....: /d/pyran
Eine Lösung von 707 mg ( + )-6a,11a-trans-1-Hydroxy-3-(1,1 dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-oxo-6,6a,7,8,9,10,11,11aoctahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyr.an in 25 ml Methanol, die 341 mg p-Toluolsulfonylhydrazid enthält, wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 1,05 g (+)-6a,11a-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-(p-toluolsulfonylhydrazino)-6,6a,7,8,9,10,11,11aoctahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran erhalten. Diese Verbindung wird in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und innerhalb von 30 Minuten tropfenweise unter Rühren zu einer kalten Lösung von 0,77 ml Diisopropylamin in 10 ml Tetrahydrofuran gegeben, die 3,43 ml einer 1,0m Lösung von n-Butyllithium in Hexan enthält. Nach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur erwärmt und 3 Stunden gerührt. Anschließend wird es durch Zugabe von 20 g Eis verdünnt und in 100 ml einer Mischung aus gleichen Teilen Diethylether und Wasser gegossen. Die Etherschicht wird abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 500 mg eines Öls erhalten, das durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie unter Eluieren mit Dichlormethan gereinigt wird. Man erhält so 306 mg
(+)-6a,10a-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,10,11,11a-hexahydrobenzo/b/cyclohepta/d/py-
9 10
ran und das entsprechende Delta ' -Isomere.
Massenspekt., ber. für C25H38O3: 370,28668; gef.: 370,287.
(+)~6a,11a-trans-1-Hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl)-6, 6,10-trimethyl-6,6a,7,8,9,10,11,1la-octahydrobenzo/b/cyclohepta-
/d/pyran ....
117 mg einer Mischung aus (+)-6a,11a-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6,10-trimethyl-6,6a,7,8,11,11a~hexahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran und (+)-6a,11a-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6,1O-trimethyl-6,6a,7,8,9,11ahexahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran wird in Gegenwart von 5 % Palladium-auf-Kohle als Katalysator in vergälltem Alkohol 24 Stunden bei Zimmertemperatur hydriert. Das Produkt wird durch Abfiltrieren des Katalysators und Verdampfen des Lösungsmittels bis zur Trockne gewonnen. Es wird als (^f)-6a,11a-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6,10-tri~ methyl-6,6a,7,8,9,10,11,1la-octahydrobenzo/b/cyclohepta-/d/pyran identifiziert. Es zeigt sich, daß beide Isomeren mit alpha- und ß-ständiger 1O-Methylgruppe vorliegen.
Massenspekt., ber. für CpfiH4;?Op: 386,31846; gef.: 386,31854.
t 1502 -« -
Beispiel 17"
Eine für die Behandlung von Hypertension geeignete Zube reitung kann wie folgt zusammengesetzt sein:
(+)-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethyl-
heptyl) -6, 6, 9-trimethyl-6, 6a, 7 ,1 θ', 11, -
1la-hexahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran 50 meg
;-trans-1-Hydroxy-3-(1 ,1-dimethylheptyl)-6,6,9~trimethyl-6,6a,7,8,11,-1la-hexahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran . 50 meg
Polyoxyethylensorbitan-itionooleat 50 meg
Stärkepulver 250 mg
Die vorstehend aufgeführten Bestandteile werden gründlich vermischt, und die Mischung kann in Gelatinekapseln abgefüllt v/erden. Solche Kapseln können einem Menschen zur Bekämpfung von hohem Blutdruck oral ein- bis viermal pro Tag verabreicht werden.
Claims (3)
150 2 - 44 -
™ 9ε£^ ^0 Gtu
Erfind u η gsanspruch
1. Verfahren zur Herstellung von Octahydro- und Hexa-
hydrobenzö/b/cycloheptä/d/pyranen der Formel
*s Nu cpR1
tea ο
worin bedeuten .
R Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ·
R eine Alky3.- oder Alkenylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen,
R Wasserstoff oder eine Methylgruppe und
eine Gruppe der Formel
4 1ON
VIII
15C° - 45 -
4
R für Wasserstoff oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R für Wasserstoff oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatomen und
R für Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe steht,
dadurch gekennzeichnet, daß ein .Hexahydrodibenzo/b,d/pyran-9-on der Formel
II,
23
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart von Bortrifluorid oder eines Trialkyloxoniumtetrafluorborats mit einem C.-C.-Alkylester der Diazoessigsäure zu einer Verbindung der Formel I, worin Z der Formel
4
III oder IV, worm R für eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, entspricht, umgesetzt wird, und
III oder IV, worm R für eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen steht, entspricht, umgesetzt wird, und
gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung unter Hydrolysebedingungen mit einer Säure zu einer Verbindung der Formel I,
4 worin Z der Formel III oder IV, worin R für Wasserstoff steht, entspricht, umgesetzt wird und
gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit einem Reduktionsmittel oder katalytisch zu einer Verbindung der Formel I, worin Z der Formel V oder VI entspricht, worin R für Wasserstoff ui
stehen, reduziert wird und
stehen, reduziert wird und
worin R für Wasserstoff und R für eine Hydroxylgruppe
gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit einem Dehydratisierungsmittel zu einer Verbindung der Formel I, worin Z der Formel VII, VIII, IX oder X entspricht, worin R für Wasserstoff steht, umgesetzt wird und
gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin Z der
Formel III oder IV , worxn R für Wasserstoff steht, entspricht,mit einem C.-C.-Alkylmagnesiumbromid zu einer Verbindung der Formel I, worin Z der Formel V oder VI entspricht, worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R für eine Hydroxylgruppe steht, umgesetzt wird und
gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit einem Dehydratisierungsmittel zu einer Verbindung der Formel I, worin Z der Formel VII, VIII, IX oder X entspricht, worin R5 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, umgesetzt wird und
gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin Z der Formel VII, VIII, IX oder X entspricht, worin R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, mit einem Reduktionsmittel oder katalytisch zu einer Verbindung der Formel I, worin Z der Formel V oder VI entspricht, worin R für Wasserstoff und R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, reduziert wird und
15 0 2 - 47 -
E ΐ^· \j? Ca;*
gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I, worin Z der
Formel III oder IV , worin R für Wasserstoff steht r entspricht, mit p--Toluolsuifonylhydrazin und einer starken
Base zu einer Verbindung der Formel I, worin Z der Formel VII, VIII, IX oder X, wc
spricht, umgesetzt wird.
Base zu einer Verbindung der Formel I, worin Z der Formel VII, VIII, IX oder X, wc
spricht, umgesetzt wird.
VII, VIII, IX oder X, worin R5 für Wasserstoff steht, ent-
2. Verfahren nach Punkt 1» dadurch gekennzeichnet , daß als Ausgangsmateriai
(+_) -6a, 11a-trans-1 , 9-Dihydroxy-3- (1 ,1-dimethylheptyl) 6,5,9-trimethyl-6,6a,7,8,9,10.11 ,11a-oc tahydrobenzo/b/-cyclohepta/d/pyran mit p-Toluolsulfonsäure umgesetzt und C+)-6a,11 a-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6,9-trimethyl-6,6a,7,10,11,11a-hexahydrobenzo/b/cyclohepta-/d/pyran gewonnen wird.
(+_) -6a, 11a-trans-1 , 9-Dihydroxy-3- (1 ,1-dimethylheptyl) 6,5,9-trimethyl-6,6a,7,8,9,10.11 ,11a-oc tahydrobenzo/b/-cyclohepta/d/pyran mit p-Toluolsulfonsäure umgesetzt und C+)-6a,11 a-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6,9-trimethyl-6,6a,7,10,11,11a-hexahydrobenzo/b/cyclohepta-/d/pyran gewonnen wird.
3. Verfahren nach panic t > 1, dadurch gekennzeichnet , daß (+)-6a,11a-trans-1,9-Dihydroxy-3-(1,1 -dimethylheptyl )'-6 , 6, 9-trimethyl~6, 6a, 7 , S ,. 9,10,-11,11 a-octahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran mit p-Toluolsulfonsäure umgesetzt und (_+) -6a, 11a~trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6,9-trimethyl~6,6a,7,8,11,11ahexahydrobenzo/b/cyclohepta/d/pyran gewonnen wird.
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