Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych benzocykloheptapiranów o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe alkilowa o 5-10 atomach wegla lub grupe alkenylowa o 5-10 atomach wegla, R3 atom wodoru lub grupe metylowa, a Z oznacza grupe o wzorze 2 lub o wzorze 3, w których to wzorach R5 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, a R6 oznacza grupe hydroksylowa.Preparaty farmaceutyczne zawierajace powyzsze benzocykloheptapirany, znajduja zastoso¬ wanie do leczenia choroby nadcisnieniowej.Bardzo silna aktywnosc biologiczna zwiazków spokrewnionych strukturalnie z aktywnymi zwiazkami z Cannabis setiva L. (konopie), jest powodem duzego zainteresowania i badan w tej dziedzinie w ciagu kilku ostatnich lat. Liczne modyfikacje chemiczne doprowadzily do odkrycia wyjatkowo silnie dzialajacych zwiazków o uzytecznosci klinicznej, pochodnych zwiazków wywo¬ dzacych sie z Cannabis sativa.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr3928 598 znane sa 1-hydroksy- alkilo- 6,6a, 7, 8, 10, lOa-szesciowodoro- 9H-dwubenzo [b, d] piranony-9 i ich pochodne, bedace srodkami psychotropowymi, stosowanymi zwlaszcza w leczeniu stanów lekowych i depresji, a takze srodkami uspakajacymi i przeciwbólow7mi. Zwiazki, w których pozycja 6 nie jest podsta¬ wiona, wytwarza sie cyklizujac 2-/2'-hydroksymetylo-5'-etylenodwuoksy- A^ykloheksenylo/ -5- alkilo-/lub 5-alkenylo/rezorcyne za pomoca tlenku glinu i uwodorniajac powstaly zwiazek.Zwiazki, w których pozycja 6 podstawiona jest dwoma grupami metylowymi wytwarza sie prowa¬ dzac reakcje redukcji podwójnego wiazania A10U0t) w 10,10a-dehjydro-9H-dibenzo [bd] piranie.Z opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3944673 i 3953603 znane sa zwiazki o bardzo zblizonej budowie, rózniace sie jedynie podstawnikami. Zwiazki te maja podobne wlasciwosci farmakologiczne i wytwarza sie je w analogiczny sposób. Szczególowe omówienie metod wytwarzania zwiazków ujawnionych w trzech wyzej cytowanych opisach patentowych znajduje sie w publikacji R.A. Archera i innych, J. Org. Chem., 42, 2227(1977).Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4051 152 znane sa 7, 8, 9, 10- czterowodoro-6H-dwubenzo [b, djpirany oraz 1, 2, 3,4-czterowodorocyklopenta[c]benzopirany, czyli zwiazki o 5- lub 6- czlonowym pierscieniu C. W opisie tym nie ma wzmianek na temat" 120366 mozliwosci wytwarzania tego typu zwiazków o 7-czlonowym pierscieniu C. Zwiazki ujawnione w opisie wytwarza sie estryfikujac benzopirany zawierajace grupe OH w pozycji 1, a nastepnie utleniajac powstale estry i ewentualnie hydrolizujac tak otrzymane zwiazki.Chociaz wiele prac syntetycznych poswiecono modyfikacjom w zakresie podstawników w farmakologicznie czynnych dwubenzofb, d]piranach, to bardzo malo uwagi skierowano na mody¬ fikacje strukturalne podstawowego ukladu trójpierscieniowego tych zwiazków.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr4007 207 znane sa pochodne dwu- benzo [b, dj piranu o 5-czlonowym pierscieniu C to jest 1, 2, 3, 4-czterowodorocyklopenta [c] benzopirany. Zwiazki te wytwarza sie poddajac 5-podstawiona rezorcyne reakcji z 2- alkoksykarbonylocyklopentanonem-l, a nastepnie poddajac powstaly 4-keto-l, 2, 3, 4- czterowodorocyklopenta [c] -benzopiran reakcji z halogenkiem alkilomagnezowym i odwadniajac ptjpstaly zwiazek-sa pomoca kwasu. Równiez w tym opisie brakjest wzmianek na temat zwiazków b 7-czlónow'yArp|brscieniu C.Z opisu pateritowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 859 306 znane sa pochodne dwu- benzo[6, ^Joksepii zawierajace 7-czlonowy pierscien B typu „homokannabinoidowego*. Zwiazki te wytwarza sie droga reakcji np. rezorcyny z -y-ketokwasem lub odpowiednim estrem, np. 2-keto-4-metylocykloheksanooctanem etylu, reakcji powstalego laktonu z odczynnikiem Grig- narda i reakcji powstalego alkoholu z kwasem, np. kwasem bromowodorowym. W opisie tym nie ma jakiejkolwiek informacji o podobnych zwiazkach zawierajacych 7-czlonowy pierscien C oraz o mozliwosci wytworzenia takich zwiazków.W wielu opisach patentowych ujawniono wytwarzanie pochodnych dwubenzopiranu zawiera¬ jacych w pierscieniu C heteroatomy, np. atomy siarki lub azotu. Zwiazki takie, znane np. z opisów patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4025 630, 3 940421 i 3 972 880, zawieraja 5- lub 6-czlonowy pierscien C.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3941 782 znane sa pochodne dwu¬ benzopiranu, w których pierscien C ma 5-9 czlonów, przy czym szczególowo opisano zwiazki o 5- do 7-czlonowym pierscieniu C. Omawiane zwiazki zawieraja jako podstawnik w pierscieniu A heterocykliczna grupe acyloksylowa. W omawianym opisie brak jest ponadto jakichkolwiek wskazówek na temat sposobu wytwarzania zwiazków o 7-czlonowym pierscieniu C (w zwiazku z czym zastrzezenia patentowe, dotyczace sposobu wytwarzania ujawnionych zwiazków zostaly ograniczone do sposobów wytwarzania zwiazków o 5- lub 6-czlonowym pierscieniu C). Tak wiec opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3941 782 dotyczy zwiazków zasadniczo róz¬ niacych sie budowa od zwiazków o wzorze 1 wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, a co wiecej, nie sugeruje celu wytwarzania takich zwiazków i nie podaje zadnych wskazówek co do sposobu ich wytwarzania.Z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr3 507 885 znane jest wytwarzanie róznych czterowodoro- i szesciowodorodwubenzo [b,d] piranów, przy czym w opisie brak jest jakiejkolwiek wzmianki na temat zwiazków o 7-czlonowym pierscieniu C, a takze na temat mozliwosci otrzymania takich zwiazków. Opis ten nie zawiera takze zadnych wskazówek, na podstawie których mozna by opracowac sposób wytwarzania zwiazków o wzorze I.W zadnym z wyzej omówionych opisów patentowych nie ma jakichkolwiek sugestii co do wlasciwosci biologicznych zwiazków o wzorze 1, które decyduja o ich szczególnej przydatnosci w medycynie.Najpelniejszy przeglad stanu techniki dotyczacego chemii zwiazków typu zblizonego do zwiazków o wzorze 1 znalezc mozna w publikacji Mechoulama i innych, „Recent Advances in the Chemistry and Biochemistry of Cannabis", Chemical Reviews, 76, 75-108 (1975). W pracy tej nie wspomniano nawet o pochodnych dwubenzofb, d]piranu zawierajacych 7-czlonowy pierscien C.Tak wiec zwiazki o wzorze 1 wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nie byly nigdy dotad znane, przy czym ich budowa wykazuje zasadnicze róznice w stosunku do budowy znanych zwiazków tego typu. Dzieki tej unikalnej budowie zwiazki o wzorze 1 sa znacznie korzystniejsze od zwiazków znanych pod wzgledem dzialania biologicznego, gdyz nie wykazuja one zadnego szkodli¬ wego dzialania ubocznego, wlasciwego znanym zwiazkom marihuanopodobnym.120366 3 Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R2i R3 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe o wzorze 5 lub o wzorze 6, w których to wzorach R4 oznacza grupe alkoksykarbonylowa o J-4 atoniach wegla, poddaje sie reakcji z kwasem w warunkach hydrolizy, po czym powstaly zwiazek o ogólnym wzorze 7, w którym R1, R2i R3 maja wyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe o wzorze 8 lub o wzorze 9, poddaje sie reakcji z bromkiem alkilomagnezowym o 1-4 atomach wegla.W powyzszym wzorze 1 R2 oznacza grupe alkilowa o 5-10 atomach wegla lub grupe alkeny- lowa o 5-10 atomach wegla. Okreslenia te dotycza grup stosowanych wchemii dwubenzopiranów.Przykladem grup alkilowych o 5-10 atomach wegla sa proste lub rozgalezione grupy, takie jak n-pentylowa, n-heksylowa, n-heptylowa, 1, I-dwumetyloheptyIowa, 1,2-dwumetyIoheptylowa, 1- etylooktylowa, 1, I-dwumetylooktyIowa, 1,2,3-trójmetyloheptylowa, 1-propyloheksylowa, izook- tylowa, n-decylowa i podobne. Okreslenie „grupa alkenylowa o 5-10 atomach wegla", podobnie dotyczy prostych lub rozgalezionych znanych grupalkenylowych, takich np. jak 2-pentenylowa, 3-heksenylowa, 5-heptenylowa. 1, l-dwumetylo-2-heptenylowa, 1,2-dwumetylo-l-heptenylowa, 2,3-dwumetylo-2-heptenylowa, l-etylo-2-oktenylowa, 2-etylo- 1-heptenylo, 2-decenylowa, 1- nonenylowa, l~metylo-l-nonenylowa i podobne.W podstawniku okreslonym symbolem X, R4 oznacza grupe alkoksykarbonylowa o 1-4 atomach wegla. Przykladem takich grup moze byc grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbony- lowa, izopropoksykarbonylowa i Ill-rz.-butoksykarbonylowa.R5 we wzorze 1 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, taka jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa i podobne.Nazwy zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa podane w niniejszym opisie w odniesieniu do numeracji przedstawionej we wzorze ogólnym 1, w którym Z ma znaczenie podane-uprzednio i w którym dwa atomy wegla grupy Z maja numeracje odpowiednio 9 i 10Jak to podano we wzorach dotyczacych podstawnika Z. Nalezy zwrócic uwage, ze chociaz atomy wegla 6a i Ha w miejscu polaczenia pierscieni sa calkowicie nasycone, to mozliwe jest istnienie róznych izomerów optycznych z powodu asymetrycznych orientacji mozliwych przy tych atomach.W nazewnictw ie tych izomerów stosuje sie nastepujace reguly.Jesli atom wodoru w pozycji 6a jest skierowany w przeciwna strone czasteczki niz atom wodoru w pozycji lla, to konfiguracje okresla sie jako trans, a dokladniej zwiazek nazywa sie 6a, 1 la-trans-racematem. Nalezy dalej zauwazyc, ze przy konfiguracji trans mozliwe jest istnienie dwóch izomerów optycznych. Np., absolutna konfiguracja stereochemiczna atomu wodoru w pozycji 6a moze byc taka, ze jest on polozony pod plaszczyzna pierscienia, w którym to przypadku ma sie do czyniemia z atomem wodoru 6aS.Podobnie, jesli atom wodoru w pozycji 1 la znajduje sie nad plaszczyzna pierscienia, tojest on okreslany jako atom 1 laS. Natomiast jesli atom wodoru w pozycji 6a znajduje sie pod plaszczyzna pierscienia, to okreslany jest jako atom 6aR, i tak samo, jesli atom wodoru w pozycji lla jest polzony pod plaszczyzna pierscienia, to okresla sie go jako atom 1 laR. Dwa 6a, 1 la-trans izomery tworza racemiczna pare izomerów oznaczona symbolem d, 1- lub ±. Oba atomy wodoru w polozeniu 6a i 1 la moga byc skierowane w te sama strone plaszczyzny pierscienia i wtedy zwiazek nazywany jest cis-racematem, a dokladniej 6a, lla-cis-racematem. Jesli oba atomy wodoru w pozycji 6a i 1 la sa skierowane nad plaszczyzne pierscienia, to zwiazek bardziej dokladnie nazywa sie 6aR, 1 laS-cis-izomerem, natomiast w przypadku gdy oba atomy wodoru sa skierowane pod plaszczyzne czasteczki, to odpowiedni izomer okresla sie jako 6aS-llaR-cis-izomer. Oba izomery cis tworza lacznie racemiczna pare d,l- lub (±).Absolutna konfiguracja stereochemiczna w pozycjach 6a i lla benzocykloheptapiranów wytworzonych sposobem wedlug wynalazku nie jest w opisie podawana.Nalezy przyjmowac, ze okreslenie „cis" dotyczy nie tylko poszczególnych izomerów bedacych odbiciami lustrzanymi w pozycjach 6a i lla zwiazków o podanym uprzednio wzorze, ale takze mieszanin d,l- lub (±) tych cis-izomerów. Podobnie, okreslenie „trans" obejmuje zarówno 6aS, llaS-izomer i jego lustrzane odbicie 6aR, llaR, jak i racemiczna mieszanine (±) tych trans- izomefów. Konfiguracja stereochemiczna w pozycjach 6a i 1 la zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest uwarunkowana konfiguracja zwiazków wyjsciowych, poniewaz synteza za4 120366 pomoca stosowanych w sposobie wedlug wynalazku metod, przebiega z zachowaniem Konfiguracji.Poza tym, poniewaz jeden z poszczególnych czynnych optycznie izomerów moze nie wykazywac lub wykazywac mala aktywnosc biologiczna, to korzystniej jest wykorzystywac jako aktywne leki mieszaniny racemiczne (±) niz otrzymywac i stosowac odpowiednie optyczne czynne izomery. Przyjmuje sie ze (±)-6a, 1 la-trans-izomery sa na ogól nieco bardziej aktywne biologicznie niz izomery (±)-6a-lla-cis. Dlatego tez korzystne jest wytwarzanie i stosowanie (±)-trans- benzo[b]cyklohepta-[d]piranów. Takie tez zwiazki sa korzystne jako skladniki aktywne w preparatach farmaceutyczych i w stosowaniu w lecznictwie.W nazwie zwiazku wytwarzanego sposobem wedlug wynalazku najpierw podaje sie konfiguracje stereochemiczna, np. (±)-trans, (±)-cis itp. Wszystkie zwiazki traktuje sie jako bcnzo[b]cyklohepta[d]pirany, zawierajace podstawniki wymienione w kolejnosci ich polozenia w pierscieniu.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 wytwarza sie w nastepujacy sposóh.Zwiazki o wzorze 4, to jest 9-keto-10-alkoksykarbonylo- lub 9-alkoksykarbonyIo-10- alkoksykarbonylo- lub 9-alkoksykarbonylo-10-ketoosmiowodorobenzo[b]cykloheptapiran hy- drolizuje sie w zwykly sposób, za pomoca takiego kwasu, jak kwas solny.Zwiazek o wzorze 4 roz¬ puszcza sie w kwasie, takim jak kwas organiczny, np. mrówkowy, propionowy, octowy lub benzoesowy, lub takim jak kwas nieorganiczny, np. solny, azotowy, siarkowy, lub w mieszaninie powyzszych kwasów i ogrzewa w temperaturze okolo 50°C w ciagu okolo 1-3 godzin.Chociaz hydrolize najczesciej prowadzi sie w kwasie jako rozpuszczalniku, to w poszczególnych przypadkach mozna stosowac jako rozpuszczalnik wode lub jej mieszanine z mieszajacym sie rozpuszczalnikiem, takim jak nizszy alkanol. Grupa alkoksykarbonylowa zostaje przeksztalcona w grupe hydroksykarbonylowa, z której w podanych warunkach reakcji wydziela sie natychmiast dwutlenek wegla i powstaje odpowiedni 9-keto- lub 10-keto-osmiowodoroben- zo[b]cyklohepta[d]piran. Zwiazki te sa zwiazkami o wzorze ogólnym 7, w którym R1 oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe alkilowa lub alkenylowa, R^oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a Y oznacza grupe o wzorze 8 lub o wzorze 9. Otrzymane pochodne 9-keto lub 10-keto mozna ewentualie wyodrebnic droga prostej ekstrakcji kwasnej mieszaniny reakcyjnej za pomoca odpowiedniego nie mieszajacego sie z woda rozpuszczalnika organicznego, takiego jak eter etylowy, chlorek metylowy, benzen lub podobny. Po odparowaniu rozpuszczalnika organicznego otrzymuje sie odpowiedni 9-keto- lub 10-keto-osmiowodoro[b]-cyklohepta[d]piran o wzorze 7, który mozna dalej oczyszczac w typowy sposobów, taki jak krystalizacja lub chromatografia. 9-keto- i 10-keto-osmiowodorobenzocykloheptapirany o wzorze 7 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem Grignarda o 1-4 atomach wegla w grupie alkilowej, otrzymujac odpowiednie 9-alkilo-9- hydroksy- lub 10-alkilo-10-hydroksy-osmiowodorobenzo[b]cyklohepta[d]pirany o wzorze 1.Zwiazki takie sa zwiazkami o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza atom wodoru i Z oznacza grupe o wzorze 2 lub wzorze 3, w których R5 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla i R6 oznacza grupe hydroksylowa.Do zwykle stosowanych zwiazków Grignarda nalezy bromek metylowomagnezowy, bromek etylowomagnezowy, bromek izobutylomagnezowy i podobne. Reakcje prowadzi sie w standardowych warunkach reakcji Grignarda. Np., 9-ketopochodna, taka jak 6a, lla-cis-1- hydroksy-3-n-oktylo-9-keto-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-osmiowodorobenzo [b] cyklohepta [d] piran, mozna poddawac reakcji z dwoma molami nadmiaru zwiazku Grignarda, takiego jak bromek n- propylomagnezowy. Reakcje prowadzi sie zwykle w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak czterowodorofuran lub eter etylowy, w temperaturze od okolo 0°C do 50°C.Zazwyczaj reakcja zachodzi w ciagu okolo 10-20 godzin. Produkt wyodrebnia sie przemywajac mieszanine reakcyjna wodnym roztworem kwasu, oddzielajac warstwe organicza i odparowujac rozpuszczalnik. Produktem reakcji jest w omawianym przypadku 6a,lla-cis-l- hydroksy-3-n-oktylo-9-hydroksy-9-n-propylo-6-6a,7,8,9,10,11,1 la-osmiowodorobenzo[b]cyklo- hepta[d]piran. Jak mozna ocenic, produkt ten jest mieszanina izomerów w pozycji 9, gdyz w jednym przypadku grupa 9-hydroksylowa moze byc skierowana pod plaszczyzne pierscienia (a), a grupa 9-alkilowa nad plaszczyzne (/?), natomiast w drugim przypadku grupa hydroksylowa jest120366 5 nad, a grupa 9-aIkilowa pod plaszczyzna pierscienia. Takie mieszaniny mozna ewentualnie rozdzielac chromatograficznie lub stosowac bezposrednio jako czynnik farmakologiczny lub jako pólprodukt do syntezy innych zwiazków, gdyz np. 9-alkilo-9-hydroksy- jak i 10-alkilo-10- hydroksyosmiowodorobenzocykloheptapiran mozna odwodniac i otrzymywac 9-alkilo- i 10- alkiloszesciowodorobenzocyklopirany.Wszystkie osmiowodorobenzo[b]cyklohepta[d]pirany wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku sa nowymi zwiazkami chemicznymi, wykazujacym] rózne uzyteczne dzialania farmakologiczne i tym samym znajduja one zastosowanie w leczeniu schorzen wystepujacych powszechnie u ludzi. Preparaty farmaceutyczne zawieraja co najmniej jeden zwiazek o wzorze 1 i jeden lub wiecej dopuszczalnych w farmacji rozcienczalników lub nosników. W razie potrzeby preparat zawierajacy zwiazek wytwarzany sposobem wedlug wynalazku moze równiez zawierac jeden lub wiecej innych czynnych farmakologicznie leków. Preparaty te mozna podawac ssakom, zwlaszcza ludziom, cierpiacym na stany lekowe, depresje, jaskre lub ból. Szczególnie korzystnym preparatem jest preparat uzyteczny w leczeniu choroby nadcisnieniowej, zawierajacy skutecznie obnizajaca cisnienie ilosc zwiazku o wzorze ogólnym 1 i odpowiedni nosnik.Preparaty moga miec postac dogodna w poszczególnym sposobie podawania pozadana w indywidualnym przypadku. Do podawania doustnego, które jest korzystne, zwiazek aktywny miesza sie z nosnikami i rozcienczalnikami, takimi jak dekstroza, laktoza, mannitol, krzemian wapniowy, skrobia ziemniaczana, celuloza mikrokrystaliczna, poliwinylopirolidon, celuloza, ben¬ zoesan potasowy i podobne. Preparaty takie mozna prasowac w tabletki lub napelniac nimi zelatynowe kapturki. Mieszaniny mozna alternatywnie rozpuszczac w cieczach, takich jak 10% roztwór wodny glukozy, izotoniczny roztwór chlorku sodowego, jalowa woda i podobnych i podawac iniekcyjnie, np. dozylnie. Roztwory takie mozna ewentualnie liofilizowac i przechowywac w sterylnych ampulkach i nastepnie w razie potrzeby rozpuszczac w wodzie do iniekcji i otrzymy¬ wac postac do stosowania domiesniowego.Jak juz uprzednio wspomiano, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja róznego rodzaju aktywnosc farmakologiczna. Wiekszosc zwiazków wykazuje aktywnosc w standardowych testach na dzialanie przeciwbólowe, przeciwdepresyjne, przeciwlekowe oraz dzialanie obnizajace cisnienie. Np. w tescie na obnizenie cisnienia krwi u królików stwierdzono, ze najmniejsza dawka skuteczna (±)-6a,lla-trans-l-hydroksy-3-/l,l-dwumetyloheptylo/-6,6,10 /3- trójmetylo-10 a-hydroksy-6,6a,7,8,9,10,11,1 la-osmiowodorobenzo[b]cyklohepta [d]-piranu wy¬ nosi przy podawaniu dozylnym 16jug/kg.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne w leczeniu choroby nadcisnie¬ niowej, stanów lekowych, bólów, jaskry, depresji i pokrewnych schorzen i mozna je stosowac do leczenia zwierzat i ludzi cierpiacych na jedna lub kilka powyzszych chorób. Sposób leczenia choroby nadcisnieniowej u ssaków, polega na podawaniu dawki obnizajacej cisnienie aktywnego zwiazku, pacjentom cierpiacym na chorobe nadcisnieniowa i wymagajacym leczenia lub pacjentom z podejrzeniem tej choroby i potrzeba leczenia profilaktycznego.Wykazujace aktywnosc obnizajaca cisnienie benzocykloheptapirany wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac w rózny sposób, w tym doustnie, podskórnie, domiesniowo i dozylnie. Typowa wielosc dawki w leczeniu ludzi moze sie zmienic w zaleznosci od wielkosci nadcisnienia, ale na ogól wynosi okolo 0,1-10 pg/kg ciezaru ciala. Dzienna dawka stosowana w leczeniu nadcisnienia wynosi np. okolo 1-500 jtg, dla pacjenta o ciezarze ciala okolo 50-75 kg.Typowa wielkosc dawki wynosi okolo 50-100/xg.Sposób wytwarzania benzocykloheptapiranów jest bardziej szczególowo przedstawiony w ponizszych przykladach.Przyklad I. (±)-6a,lla-trans-l-hydroksy-3-/l,l-dwumetyloheptylo/-6,6,9-trójmetylo- 6, 6a,7,8,ll,lla-szesciowodorobenzo[b]cyklohepta[d]piran i (±)-6a-lla-trans-l-hydroksy-3-/l,l- dwumetyloheptylo /-6,6,9-trójmetylo-6,6a,7,10,11,1 la-szesciowodorobenzo[b] cyklohepta [d]pi- ran.Roztwór 100 mg mieszaniny 50:50 (±)-6a-lla-trans-l,9-dwuhydroksy-3-/l,l-dwumetylo- heptylo/-6,6,9-trójmetylo-6,6a,7,8,9,10,11,1 la-osmiowodorobenzo [b]cyklohepto[d]piranu i od¬ powiedniego zwiazku 90-hydroksy-9 cr-metylowego, w 100 ml benzenu zawierajacego 100 mg6 120366 kwasu p-toluenosullonowego, miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia w kolbie zaopatrzonej w nasadke Dean-Starka do usuwania wody.Calosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 1 godziny, po czym ochladza do pokojowej temperatury i przemywa 2X50 ml wody, 25 ml 5% roztworu wodnego wodoroweglanu sodowego i 25 ml solanki. Warstwe organiczna oddziela sie, suszy i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie surowy produkt w postaci brazowego oleju, który chromatografuje sie na kolumnie z fluorkiem, eluujac 2% roztwo¬ rem eteru etylowego w eterze naftowym. Frakcje zawierajace wedlug chromatografi cienkowar¬ stwowej glówny skladnik laczy sie i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje sie mieszanine (±) -6a,lla-trans-l-hydroksy-3- /1,1-dwumetyloheptylo/ -6,6,9-trójmetylo-6,6a,7,8,l 1,1 la-szescio- wodorobenzo [ b] cyklohepta [d] piranu i odpowiedniego 6,6a,7,10,ll,lla- szesciowodorobenzo [b] cyklohepta [d] piranu. Widmo PMR (DCCh): 4,9 (s, 1H), 1,7 (s,3H). Widmo masowe: obliczono dla C26H4o02-384,30281, znaleziono-384,30181.Przyklad II. (±)-6a,lla-trans-l-hydroksy-3-/1,1 -dwumetyloheptylo/-6,6,10-trójmetylo- 6,6a,7,8,ll,lla-szesciowodorobenzo [b]cyklohepta[d]piran i (±)-6a-l la-trans-l-hydroksy-3-/l,l- dwumetylohepty)o/-6,6,10-trójmetylo-6,6a,7,-8,9,lla-szesciowodorobenzo[b] cyklohepta [d] pi¬ ran.Stosujac ogólny sposób postepowania opisany w przykladzie 1,500 mg mieszaniny (±)-6a,l la- -trans-1,10 a-dwuhydroksy-3-/1, l-dwumetyloheptylo/-6,6,10 /3-trójmetylo-6,6a,7,8,9,10,11,1 la- -osmiowodorobenzo [b]cyklohepta[d]piranu i zwiazku 10 0-hydroksy-10 a-metlowego poddaje sie reakcji z 50 mg kwasu p-toluenosulfonowego w 75 ml benzenu. Mieszanine reakcyjna przerabia sie w podany uprzednio sposób i surowy produkt oczyszcza sie chromatograficznie na fluorosilu, stosujac do elucji 2% roztwór eteru etylowego w eterze naftowym. Odpowiednie frakcje laczy sie i zateza do sucha, otrzymujac mieszanine (±)-6a-lla-trans-l-hydroksy-3-/-l,l-dwumetylohepty- lo/6,6,10-trójmetylo-6,6a,7,8,ll, lla-szesciowodorobenzo[b]cyklohepta[d]piranu i odpowiednie¬ go 6,6a,7,8,9,1 la-szesciowodorobenzo[b]cyklohepta[d]piranu. Widmo PMR (CDCh): 4,9 (s,lH) i 1,4 (s, 3H). Widmo masowe: obliczono dla C26H40O2 384,30281, znaleziono 384,30234.Przyklad III. (±)-6a,lla-trans-l-hydroksy-3-/l,l-dwumetyloheptyloA6,6,10-trójmetylo - 6,6a,7,8,9,10,11,1 la-osmiowodorobenzo[b]cyklohepta[d]piran. 117 mg mieszaniny (±)-6a, 1 la-trans-l-hydroksy-3-/l,l-dwumetyloheptylo/-6,6,10-trójmetylo- 6,6a,7,8,11,1 la -szesciowodorobenzo[b]cyklohepta[d]piranu i (±)-6a,l la-trans-l-hydroksy-3- (1, I-dwumetyloheptylo)-6,6,10-trójmetylo-6,6a,7,8,9,1 la-szesciowodorobenzo[b]cyklohepta[d] piranu uwodornia sie w obecnosci 5% palladu na weglu w skazonym etanolu, wciagu 24godzin, w pokojowej temperaturze. Katalizator odsacza sie a przesacz odparowuje do sucha. Otrzymuje sie (±)-6a, 11a-trans- l-hydroksy-3-/1,1 -dwumetyloheptylo/-6,6,10-trójmetylo-6,6a,7,8,9,10,11,1 la- -osmiowodorobenzo[b]cyklohepta[d]piran, zawierajacy oba izomery a i j3 grupy 10-metylowej.Widmo masowe: obliczono dla C26H420r386,31846, znaleziono 386,31854.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych benzocykloheptapiranów o wzorze ogólnym 1, w którym Rl oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe alkilowa o 5-10 atomach wegla lub grupe alkenylowa o 5-10 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a Z oznacza o wzorze 2 lub o wzorze 3, w których to wzorach R5 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, a R6 grupe hydroksylowa, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza grupe o wzorze 5 lub o wzorze 6, w których to wzorach R4 oznacza grupe alkoksykarbonylowa o 1-4 atomach wegla, poddaje sie reakcji z kwasem w warunkach hydrolizy, po czym powstaly zwiazek o ogólnym wzorze 7, w którym Rl, R2i R3majawyzej podane znaczenie, a Y oznacza grupe o wzorze 8 lub o wzorze 9, poddaje sie reakcji z bromkiem alkilomagnezowym o 1-4 atomach wegla.120366 <^< OR 1 Irizór 1 R^O AA WzórS 0 I! R6 O '9 UT '9 1 \ R* Wzór Z R5 '9 f£N R' Wzór 3 OR4 II I Wzór 5 R Wzór 7 Wzór 8 Wzór 9 PL