CH638801A5 - Benzocycloheptapyrannes. - Google Patents

Description

L'invention fournit des octahydro et hexahydrobenzo[b]cyclo-hepta[d]pyrannes de formule générale z

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45 dans laquelle Z est un groupement alkylène à deux atomes de carbone, qui est substitué ou non substitué, et saturé ou insaturé. Sont également décrites des compositions pharmaceutiques contenant de tels benzbcycloheptapyrannes et leur utilisation pour traiter l'hypertension.

50 Les activités biologiques très puissantes attribuables aux composés ayant une structure apparentée à celle des ingrédients actifs de Cannabis sativa L. ont suscité un grand intérêt et des recherches approfondies au cours des dernières années. De nombreuses modifications chimiques ont conduit à la découverte de composés de la 55 famille des cannabinoïdes extrêmement puissants qui sont utiles sur le plan clinique. Les brevets des EUA Nos 3928598, 3944673 et 3953603 décrivent plusieurs hexahydrodibenzo[b,d]pyrannes qui sont extrêmement utiles dans le traitement de l'anxiété, de la douleur et des dépressions. De nouveaux procédés de préparation de ces 60 composés ont été résumés par Archer et al. dans «J. Org. Chem.», 42,2277 (1977).

Alors qu'une grande partie des synthèses chimiques a concerné la modification des schémas de substitution des dibenzo[b,d]pyrannes actifs sur le plan pharmacologique, très peu de recherches ont été 65 faites sur la modification de structure du noyau tricyclique de base de ces composés. La synthèse de certains dérivés d'homo-cannabinoïdes sur le cycle B, c'est-à-dire des dibenzo[b,d]oxépines, a récemment été décrite par Matsumoto et al., «J. Med. Chem.», 20,

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25 (1977) et par Freedman dans le brevet des EUA N° 3859306. De même, des dérivés de type benzopyranne ayant un cycle C à cinq ou six chaînons ont été décrits dans les brevets des EUA Nos 2973880, 4051152, 4007207 et 4025630.

Un but de l'invention est de fournir des composés 6,6,7-tricycliques qui ont une structure similaire à celle des dibenzo[b,d]-pyrannes et qui sont extrêmement actifs sur le plan pharmacologi-que tout en n'ayant pas certains des effets secondaires nuisibles souvent observés avec les composés classiques de type marijuana.

L'invention fournit des octahydro et hexahydrobenzo[b]cyclo-hepta[d]pyrannes de formule

(I)

dans laquelle

R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement alcanoyle en Ci-C4;

R2 est un groupement alkyle en C5-C10 ou alcényle en C5-C10; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle; et Z est choisi dans le groupe comprenant

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R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement (alcoxy en Ci-C4)carbonyle;

R5 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Q-C4; et

R6 est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy.

On prépare les composés de formule I par un procédé qui consiste à faire réagir une hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-one de formule q

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dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, avec un ester alkylique en C,-C4 de l'acide diazoacétique en présence de tri-fluorure de bore ou d'un tétrafluoroborate de trialkyloxonium, pour préparer un composé de formule I dans laquelle Z a la formule III 5 ou IV, où R4 est un groupement (alcoxy en Q-C^carbonyle, et éventuellement à faire réagir le composé ainsi obtenu avec un acide, dans des conditions d'hydrolyse, pour préparer un composé de formule I dans laquelle Z a la formule III ou IV, où R4 est un atome d'hydrogène, et 10 éventuellement à réduire le composé ainsi obtenu avec un agent réducteur ou par voie catalytique pour préparer un composé de formule I dans laquelle Z a la formule V ou VI, où R5 est un atome d'hydrogène et R6 un groupement hydroxy, et

éventuellement à faire réagir le composé ainsi obtenu avec un 15 agent de déshydratation pour préparer un composé de formule I dans laquelle Z a la formule VII, Vili, IX ou X, où R5 est un atome d'hydrogène, et

éventuellement à faire réagir un composé de formule I dans laquelle Z a la formule III ou IV et R4 est un atome d'hydrogène, avec 20 un bromure de (alkyl en Ci-C4)magnésium pour préparer un composé de formule I où Z a la formule V ou VI, où R5 est un groupement alkyle en CrC4 et R6 un groupement hydroxy, et

éventuellement à faire réagir le composé ainsi obtenu avec un agent de déshydratation pour préparer un composé de formule I 25 dans laquelle Z a la formule VII, VIII, IX ou X, où R5 est un groupement alkyle en Q-C4.; et

éventuellement à réduire un composé de formule I dans laquelle Z a la formule VII, Vili, IX ou X, dans laquelle Rs est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en CrC4, avec un agent ré-30 ducteur ou par voie catalytique, pour préparer un composé de formule I, dans laquelle Z a la formule V ou VI, où R6 est un atome d'hydrogène et Rs est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Q-C^, et

éventuellement à faire réagir un composé de formule I dans la-35 quelle Z a la formule III ou IV, où R4 est un atome d'hydrogène, avec la paratoluènesulfonylhydrazine et une base forte pour préparer un composé de formule I, dans laquelle Z a la formule VII, VIII, IX ou X, où R5 est un atome d'hydrogène.

Un groupe préféré de composés comprend ceux de formule pré-40 cèdente dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène et R3 est un groupement méthyle.

Un autre groupe préféré de composés comprend ceux de formule précédente dans laquelle Z est choisi entre

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(ii)

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1°\

et

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1°\

où R5 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, et R6 50 est un groupement hydroxy.

Un groupe particulièrement préféré de benzocycloheptapyrannes envisagés par cette invention comprend ceux ayant la formule ci-dessus, dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, R2 est un groupement alkyle, R3 est un groupement méthyle, et Z est choisi entre

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65 dans lesquelles R5 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle.

Cette invention comprend en outre les compositions pharmaceutiques comprenant, comme ingrédient actif, au moins un des benzo-

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cycloheptapyrannes de formule générale ci-dessus, en combinaison avec un diluant ou support approprié. De telles compositions sont utiles dans le traitement de l'anxiété, de la douleur, de la dépression, du glaucome et de l'hypertension.

Une composition préférée selon cette invention comprend un 5 composé de formule générale ci-dessus, dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, R2 est un groupement alkyle, R3 est un groupement méthyle, et Z est choisi entre

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dans lesquelles R5 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, et R6 est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, en combinaison avec un support pharmaceutique approprié.

Encore un autre mode de réalisation de cette invention comprend l'utilisation d'une quantité suffisante de benzocyclohepta-pyrannes de formule I pour traiter l'hypertension chez un patient souffrant d'hypertension et nécessitant un traitement, ou chez un patient suspecté de pouvoir être atteint d'hypertension.

Une utilisation préférée selon l'invention comprend l'administration d'une dose efficace sur le plan hypotenseur d'un composé de formule I, dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, R2 est un groupement alkyle, R3 est un groupement méthyle, et Z est choisi dans le groupe comprenant r'

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CrC4)carbonyle. Des exemples des groupements (alcoxy en Ci-C4)-carbonyle comprennent les groupements méthoxycarbonyle, éthoxy-carbonyle, isopropoxycarbonyle et t-butoxycarbonyle. Dans les formules précédentes, R5 définit, en plus de l'hydrogène, un groupement alkyle en Q-C4 comme méthyle, éthyle, n-propyle, isobutyle, etc.

Les composés fournis par cette invention seront nommés dans toute la description en se référant à la formule générale suivante portant la numérotation représentée:

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R —

dans lesquelles R5 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, et R6 est un atome d'hydrogène ou un groupement 45

hydroxy.

Dans la formule I précédente, R1 est défini comme un atome d'hydrogène ou un groupement alcanoyle en CVC4. L'expression al-canoyle en Q-C4 telle qu'utilisée ici désigne le reste acyle d'un acide carboxylique ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Des exemples de tels 50 groupements alcanoyle en CrC4 comprennent les groupements formyle, acétyle, propionyle, n-butyryle et isobutyryle.

Dans la formule précédente, R2 est défini comme un groupement alkyle en C5-Ci0 ou alcényle en C5-C10. Ces expressions ont la signification qui leur sont couramment attribuée dans la chimie des 55 dibenzopyrannes. Les exemples des groupements alkyle en C5-C10 comprennent donc les groupements alkyle à chaîne droite ou ramifiée comme n-pentyle, n-hexyle, n-heptyle, 1,1-diméthylheptyle, 1,2-diméthylheptyle, 1-éthyloctyle, 1,1-diméthyloctyle, 1,2,3-triméthyl-heptyle, 1-propylhexyle, isooctyle, n-décyle, etc. L'expression alcé- 60 nyle en CS-CI0 désigne de même les chaînes alcényles droites ou ramifiées connues dans le domaine, dont les exemples comprennent les groupements 2-pentényle, 3-hexényle, 5-heptényle, l,l-diméthyl-2-heptényle, 1,2-diméthyl-l-heptényle, 2,3-diméthyl-2-heptényle, 1-éthyl-2-octényle, 2-éthyl-l-heptényle, 2-décényle, 1-nonényle, 1- « méthyl-l-nonényle, et les groupements alcényles apparentés.

Dans les définitions précédentes concernant le substituant appelé Z, R4 définit un atome d'hydrogène ou un groupement (alcoxy en dans laquelle Z a la signification donnée précédemment et où les deux atomes de carbone cycliques définis par Z sont numérotés dans l'ordre comme 9 et 10 respectivement, comme représenté dans les formules partielles précédentes définissant Z. L'homme de l'art verra que, comme la jonction du cycle — définie dans la formule précédente par les positions 6a et lia — est totalement saturée, plusieurs isomères optiques sont possibles en raison des orientations asymétriques se produisant à ces centres. Pour nommer ces isomères optiques, on observera les conventions suivantes: quand l'atome d'hydrogène fixé en position 6a et celui fixé en position 1 la sont orientés de part et d'autre de la molécule, la molécule résultante est dite avoir une configuration stéréochimique trans et est plus particulièrement appelée un racémique 6a, 1 la-trans. On notera en outre que deux isomères optiques de la configuration trans sont possibles. Par exemple, la configuration stéréochimique absolue de l'atome d'hydrogène en 6a peut être telle qu'il est en dessous du plan du cycle, auquel cas il s'agit d'un atome d'hydrogène 6aS. De même, l'atome d'hydrogène 1 la peut être au-dessus du plan de la molécule, auquel cas c'est un atome d'hydrogène 1 laS. Inversement, l'atome d'hydrogène 6a peut être au-dessus du plan du cycle et est appelé un atome d'hydrogène 6aR, et l'atome d'hydrogène lia peut être orienté en dessous du plan et appelé atome d'hydrogène 1 laR. Les deux isomères 6a,1 la-trans forment une paire racémique dl ou (±) d'isomères. De même, les atomes d'hydrogène 6a et lia peuvent être placés tous deux du même côté du plan de la molécule, auquel cas le composé est appelé un racémique eis, et plus particulièrement un racémique 6a,1 la-cis. Quand les deux atomes d'hydrogène en 6a et 1 la sont au-dessus du plan de la molécule, le composé est désigné de façon plus précise comme un isomère 6aR,l laS-cis, tandis que si les deux atomes d'hydrogène sont placés en dessous du plan de la molécule, l'isomère particulier est l'isomère 6aS,l laR-cis, et les deux isomères eis forment ensemble une paire racémique dl ou (+).

La configuration stéréochimique absolue des positions 6a et lia des benzoeyeloheptapyrannes de cette invention ne sera pas indiquée ci-après. Il est entendu en fait que la désignation eis comprend non seulement les isomères optiques individuels aux positions 6a et lia des composés ayant la formule générale précédente, mais également le mélange dl ou (±) de ces isomères eis optiques. De même, le terme trans comprendra chaque isomère 6aS, 1 laS séparé et son isomère optique 6aR, 1 laR, ainsi que le mélange racémique (±) de tels isomères trans. La configuration stéréochimique particulière en positions 6a et lia des composés de cette invention sera déterminée par la configuration stéréochimique de la substance de départ à partir de laquelle on obtient ces composés, car la configuration stéréochimique de la substance de départ est conservée pendant toutes les opérations de synthèse utilisées pour préparer les composés de cette invention. En outre, comme l'un des isomères optiquement actifs séparés peut avoir peu ou pas d'activité pharmacologi-

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que, on préfère utiliser les mélanges racêmiques ( + ) des isomères comme produits actifs plutôt que de préparer et utiliser les isomères optiques correspondants séparés. Les isomères (±)-6a,l la-trans semblent en général être un peu plus actifs au point de vue biologique que les isomères (±)-6a,l la-cis. Il est donc indiqué de préparer et d'utiliser les ( ± )-transbenzo[b]cyclohepta[d]pyrannes de cette invention. En conséquence, ces composés sont préférés comme ingrédients actifs dans les compositions et utilisations de cette invention.

Pour nommer les composés de cette invention, on indique d'abord la nature stéréochimique de la molécule, par exemple (+)-trans, ( ± )-cis, etc. Tous les composés seront appelés des benzo[b]-cyclohepta[d]pyrannes, les divers substituants étant nommés par ordre d'emplacement sur le système cyclique. Par exemple, un composé racémique ayant la formule précédente dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, R2 est un groupement n-pentyle, R3 est un groupement méthyle et Z est

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dans laquelle R5 et R6 sont tous deux des atomes d'hydrogène et où les atomes d'hydrogène en positions 6a et 1 la sont eis l'un par rapport à l'autre, est appelé comme suit: (±)-6a,l la-cis- 1-hydroxy-3-n-pentyl-6,6-diméthyl-6,6a,7,8,9,10,11,11 a-octahydrobenzo[b]-cyclohepta[d]pyranne.

Les benzo[b]cyclohepta[d]pyrannes fournis par cette invention sont obtenus à partir d'hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-ones de formule II. De telles substances de départ sont facilement disponibles selon divers schémas de synthèse décrits dans la technique. On peut obtenir les (±)-6a,10a-cis et les (±)-6a,10a-trans-hexahydrodi-benzo[b,d]pyran-9-ones par les procédés décrits dans les brevets des US Nos 3953603 et 3507885. On peut préparer des dérivés optiquement actifs de eis et trans-pyrannones par les procédés décrits par Archer et al., «J. Org. Chem.», 42, 2277 (1977).

On prépare donc les composés de cette invention comme suit: on fait réagir une l-hydroxy-3-alkyl (ou 3-alcényl)-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-9-one avec un ester alkylique en CrC4 de l'acide diazoacétique en présence d'un catalyseur comme un tétrafluoroborate de trialkyloxonium ou le trifluorure de bore. L'ester diazoacétique réagit avec le groupement 9-cétonique de la dibenzopyrannone. Le résultat net de cette interaction est le dégagement d'azote et l'agrandissement du cycle en donnant un mélange d'esters p-cétoniques qui sont des composés de formule I dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, R2 un groupement alkyle ou alcényle, R3 un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle et Z est choisi dans le groupe comprenant

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/9 1°\ et /9 10\

où R4 est un groupement (alcoxy en C1-C4)carbonyle. On effectue typiquement la réaction en mélangeant le diazoacétate d'alkyle en CrC4, le catalyseur, un tétrafluoroborate de trialkyloxonium ou le trifluorure de bore et l'hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-one dans un solvant non réactif approprié comme les hydrocarbures halogénés, comprenant le dichlorométhane, le chloroforme, le dichloropropane, etc., les éthers comprenant l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, etc., et les solvants aromatiques comprenant le dichlorobenzène, le benzène, le toluène et les solvants inertes similaires. On agite le mélange résultant à une température d'environ — 10°C à environ +20°C pendant un temps allant d'environ 10 min à environ 3 h. On utilise les réactifs commodément en quantités approximativement équimolaires; cependant, on peut utiliser un excès d'un réactif sans nuire au rendement de benzoeyeloheptapyranne qui se forme. De préférence, on fait réagir le diazoacétate d'alkyle avec environ deux à trois excès molaires d'un mélange 1 à 3M de la dibenzopyrannone et de tétrafluoroborate de trialkyloxonium. On isole facilement le produit de cette réaction en lavant simplement le mélange réaction-nel avec une base aqueuse comme l'hydroxyde de sodium dilué ou le bicarbonate de sodium dilué. La séparation de la couche organique suivie de l'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite fournit alors, comme produits de la réaction, un mélange des isomères géométriques aux positions 9 et 10. En particulier, cette réaction donne un mélange des 9-oxo-10-alcoxycarbonyl et 9-alcoxy-carbonyl-10-oxooctahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyrannes. On sépare facilement un tel mélange en ses composants par des modes opératoires de purification de routine comme une Chromatographie liquide-solide, une cristallisation fractionnée, une Chromatographie en phase liquide sous pression élevée, etc.

Les 9-oxo-10-alcoxycarbonyl et 9-alcoxycarbonyl-10-oxo-octahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyrannes ainsi préparés sont utiles comme agents pharmacologiques, mais sont utilisés de préférence comme intermédiaires dans la synthèse des autres composés de cette invention. Ces composés peuvent, par exemple, être hydrolysés pour former l'acide ß-cetonique correspondant, acide qui se décarboxyle facilement à températures élevées. L'hydrolyse des dérivés alcoxy-carbonylés peut être effectuée d'une façon normale, par exemple par réaction avec un acide comme l'acide chlorhydrique ou avec une base comme l'hydroxyde de sodium. Typiquement, on dissout un 9-oxo-10-alcoxycarbonyl ou 9-alcoxycarbonyl-10-oxooctahydro-benzo[b]cyclohepta[d]pyranne dans un acide, par exemple un acide organique comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propio-nique et l'acide benzoïque, ou un acide minéral comme l'acide sulfu-rique, l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, ou un mélange de ces acides, et on chauffe à une température d'environ 50 à environ 200 C pendant une période d'environ 1 à 3 h. On effectue typiquement l'hydrolyse avec les acides comme solvant; mais, si cela est commode dans un cas particulier, on peut utiliser de l'eau ou un solvant miscible à l'eau aqueux, comme un alcanol inférieur. Le groupement alcoxycarbonyle est transformé en un groupement hydroxycarbonyle qui, dans ces conditions de réaction, libère immédiatement du gaz carbonique en donnant le 9-oxo ou 10-oxo-octahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne correspondant. De tels composés ont la formule générale précédente dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, R2 est un groupement alkyle ou alcényle, R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle et Z est choisi entre fî R

•—• •—•

/9 10\ et /9 10\ .

Le dérivé 9-oxo ou 10-oxo ainsi formé peut être séparé simplement en extrayant le mélange réactionnel acide ou basique avec un solvant organique non miscible à l'eau approprié comme l'éther diéthylique, le dichlorométhane, le benzène, etc. L'élimination du solvant organique fournit alors le 9-oxo ou 10-oxo-octahydrobenzo[b]cyclo-hepta[d]pyranne correspondant, composé que l'on peut encore purifier si on le désire par des procédés classiques comme la cristallisation ou la Chromatographie.

Les dérivés 9-oxo et 10-oxo ainsi formés, en plus du fait qu'ils possèdent une activité pharmacologique utile, sont des intermédiaires intéressants et peuvent eux-mêmes être réduits pour donner les 9-hydroxy et 10-hydroxy-octahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyrannes de cette invention, ou bien on peut les faire réagir avec un réactif de Grignard à groupement alkyle en Ci-C4 pour former les 9-alkyl-9-hydroxy et 10-alkyl-10-hydroxyoctahydrobenzo[b]cyclohepta[d]-pyrannes de cette invention.

La réduction d'un 9-oxo ou d'un 10-oxo-octahydrobenzo[b]-cyclohepta[d]pyranne, pour former le dérivé 9-hydroxy ou 10-hydroxy correspondant, peut être effectuée par réaction avec l'un quelconque d'un certain nombre d'agents réducteurs couramment utilisés. Les agents réducteurs couramment utilisés comprennent les organométalliques et les hydrures métalliques comme le boro-

5

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15

20

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6

hydrure de sodium, le diborane, le diisoamylborane, l'hydrure de lithium et d'aluminium et l'hydrure de lithium et de triméthoxy-aluminium. Une hydrogénation catalytique peut également être utilisée en employant des catalyseurs comme le palladium et le platine. On effectue généralement la réaction de réduction, qu'elle soit chimique ou catalytique, dans un solvant comme un alcool, par exemple l'éthanol, le méthanol ou le butanol, les éthers, par exemple l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou l'éther diisopropylique, les solvants aromatiques, par exemple le benzène, le xylène ou le chloro-benzène, ou les hydrocarbures halogénés comprenant le chloro-éthane, le dichlorométhane, le dichloroéthane ou le chloroforme, et elle est généralement terminée en 2 à environ 24 h. Comme exemple type, on peut faire réagir un dérivé 10-oxo comme le l-hydroxy-3-(2-hexényl)-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,l 1,1 la-octahydrobenzo[b]cyclo-hepta[d]pyranne, avec un excès d'environ 1 à 10M de borohydrure de sodium dans un solvant comme l'éthanol. On effectue la réaction à une température d'environ —80 à +50°C, et elle est terminée en environ 12 h. On recueille le produit en lavant simplement le mélange réactionnel avec un acide aqueux comme l'acide chlorhydrique dilué, en séparant la couche organique puis en en chassant le solvant. Le produit ainsi formé est un mélange racémique de dérivés de 10-hydroxybenzocycloheptapyranne dans lesquels le groupement hydroxy fixé au cycle C est orienté en position stéréochimique a ainsi qu'en position ß. De tels mélanges peuvent être séparés, si on le désire, et purifiés ensuite par des modes opératoires classiques comme la Chromatographie.

Les 9-hydroxy et les 10-hydroxyoctahydrobenzo[b]cyclohepta[d]-pyrannes de cette invention sont des agents pharmacologiques intéressants. Ces composés servent en outre d'intermédiaires, comme décrit ci-après.

Comme déjà indiqué, on peut faire réagir les 9-oxo et 10-oxo-octahydrobenzocycloheptapyrannes de cette invention avec des réactifs de Grignard à groupement alkyle en Ci-C4 pour former les 9-alkyl-9-hydroxy ou 10-alkyl-10-hydroxy-octahydrobenzo[b]-cyclo-hepta[d]pyrannes correspondants de cette invention. Ces composés ont la formule générale précédente dans laquelle R1 est un groupement hydroxy et Z est choisi entre

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^/e 1 o\^ et 1 o\^

où R5 est un groupement alkyle en CrC4 et R® un groupement hydroxy. Les réactifs de Grignard couramment utilisés comprennent le bromure de méthylmagnésium, le bromure d'éthylmagnésium, le bromure d'isobutylmagnêsium, etc. On effectue la réaction selon les conditions classiques de la réaction de Grignard. Par exemple, on peut faire réagir un dérivé 9-oxo comme le 6a, 1 la-cis-1 -hydroxy-3-n-octyl-9-oxo-6,6a,7,8,9,10,11,11 a-octahydrobenzo[b]-cyclohepta[d]-pyranne, avec un excès du réactif de Grignard, comme un excès 2M de bromure de n-propylmagnésium. On effectue normalement la réaction dans un solvant inerte comme le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique, généralement à une température d'environ 0 à 50° C, et elle est généralement terminée en environ 10 à 20 h. On peut isoler le produit en lavant simplement le mélange réactionnel avec un acide aqueux, en séparant la couche organique puis en en chassant le solvant de réaction. Le produit de cette réaction est, dans l'exemple illustré, le 6a,1 la-cis-l-hydroxy-3-n-octyl-9-hydroxy-9-n-propyl-6,6a,7,8,9,10,l 1,1 la-octahydrobenzo[b]cyclohepta[d]-pyranne. On verra qu'un tel produit est un mélange d'isomères à la position 9, car dans un cas le groupement 9-hydroxy peut être orienté en dessous du plan du cycle (c'est-à-dire en a) et le groupement 9-alkyle peut être orienté au-dessus du plan du cycle (c'est-à-dire en ß), alors que, dans l'autre cas, le groupement 9-hydroxy peut être orienté au-dessus et le groupement 9-alkyle en dessous du plan du cycle. De tels mélanges peuvent être séparés par Chromatographie, si on le désire, ou peuvent être utilisés comme mélange d'isomères tant sur le plan pharmacologique que comme intermédiaires dans la synthèse d'autres composés de cette invention.

L'un quelconque des 9-alkyl-9-hydroxy et 10-alkyl-10-hydroxy-octahydrobenzocycloheptapyrannes de cette invention peut être déshydraté pour former les 9-alkyl et 10-alkylhexahydrobenzocyclo-heptapyrannes correspondants de cette invention, composés ayant la formule générale précédente dans laquelle Z est choisi dans le groupe comprenant f f

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/9 1°\ et /9 1°\

où R5 est un groupement alkyle en C1-C4.

La déshydratation de tels dérivés à groupements 9-alkyl-9-hydroxy ou lO-alkyl-lO-hydroxy peut être effectuée par réaction avec un acide comme l'acide sulfurique, l'acide mêthanesulfonique, l'acide paratoluènesulfonique ou l'acide trifluoroacétique, généralement dans des conditions essentiellement anhydres, car de l'eau est formée pendant la réaction. On effectue de préférence la réaction dans un solvant qui forme un azéotrope avec l'eau, ce qui permet d'éliminer continuellement l'eau du mélange réactionnel par distillation de l'azéotrope. Les solvants appropriés types comprennent le benzène, le toluène et le tétrachlorure de carbone. On effectue typiquement la réaction dans le benzène dans un ballon équipé d'un piège Dean Stark pour enlever l'eau. D'autres procédés permettant d'enlever l'eau qui est formée au cours de la réaction comprennent l'utilisation de tamis moléculaires. On effectue généralement la réaction de déshydratation à une température d'environ 40 à 110° C à laquelle l'azéotrope bout, et elle est généralement terminée en environ 1 à 10 h. Le produit, un 9-alkyl ou 10-alkyl-hexahydro-benzo[b]cyclohepta[d]pyranne, est facilement isolé en chassant tout excès d'acide du mélange réactionnel, par exemple en lavant le mélange avec une base aqueuse, en séparant la couche organique puis en évaporant le solvant de réaction. Une purification plus poussée peut être effectuée, si on le désire, par des procédés classiques comme la Chromatographie.

On peut préparer les hexahydrobenzocycloheptapyrannes non substitués sur le cycle C, c'est-à-dire les composés de formule précédente dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène, par déshydratation des 9-hydroxy ou 10-hydroxyoctahydrobenzocyclohepta-pyrannes dans les conditions décrites ci-dessous. Cependant, on prépare ces composés de préférence en faisant réagir les 9-oxo ou 10-oxo-octahydrobenzocycloheptapyrannes avec la paratoluène-sulfonylhydrazine à une température allant de — 80° C à la température ambiante pour former la tosylhydrazone correspondante qui, quand on la traite par une base comme le sodium dans l'éthylène-glycol ou le diisopropylamidure de lithium dans le tétrahydrofuranne, perd le groupement tosylhydrazone en donnant un hexa-hydrobenzocycloheptapyranne. Cette réaction peut être effectuée à des températures allant de — 80° C à la température ambiante. On peut utiliser également diverses bases fortes, comprenant les alkyl-lithiums en Ci-C3, les amidures de métaux alcalins comme l'amidure de sodium et l'amidure de potassium, et le phényllithium.

Les hexahydrobenzocycloheptapyrannes de cette invention sont des agents pharmacologiques puissants et servent également d'intermédiaires dans la synthèse des octahydrobenzocycloheptapyrannes de cette invention qui ne sont pas substitués en positions 9 et 10 ou qui sont substitués par un groupement alkyle en Ci-C4 à de telles positions. Par exemple, l'hydrogénation catalytique d'un composé comme le (±)-6a,lla-trans-l-hydroxy-3-(l,2-dîméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-isopropyl-6,6a,7,8,l 1,1 la-hexahydrobenzo[b]cyclo-hepta[d]pyranne, par réaction avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur comme le palladium sur charbon à 5%, effectue l'hydrogé5

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nation de la double liaison A9-10 en donnant le (±)-6a,l la-trans-1-hydroxy-3-( 1,2-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-isopropyl-6,6a,7,8,9,10,11,1 la-octahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne. Cette hydrogénation peut également être effectuée à l'aide de catalyseurs d'hydrogénation comprenant le platine, et avec des agents réducteurs comprenant les organométalliques et les hydrures métalliques comme le borohydrure de sodium, le diborane, le diisoamylborane, l'hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure de lithium et de trimêthoxyaluminium.

On notera que toutes les réactions de synthèse précédentes sont effectuées sur des composés ayant un groupement 1-hydroxy, c'est-à-dire que R1 dans la formule générale précédente est un atome d'hydrogène. Tous les composés 1-hydroxylês décrits jusqu'à présent peuvent être transformés en dérivés 1-alcanoyloxy où R1 est un groupement alcanoyle en C,-C4, par réaction avec un agent d'acyla-tion. Par exemple, on peut faire réagir un dérivé 10-oxo, comme le 1-hydroxy-3-isodécyI-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,11,11 a-octahydrobenzofb]-cyclohepta[d]pyranne, avec une quantité environ équimolaire d'un agent d'acylation comme un halogénure ou un anhydride d'acide al-canoïque en C,-C4, pour former le dérivé 1-alcanoyloxy-10-oxo correspondant. La réduction de ce dérivé comme décrite ci-avant fournit le 1-alcanoyloxy-10-hydroxyoctahydrobenzocyclohepta-pyranne correspondant de cette invention. Les composés 1-alcanoyl-oxy ainsi fournis sont des agents pharmacologiques utiles. Si on le désire, on peut les transformer en dérivés 1-hydroxylés parents par une simple hydrolyse acide ou basique.

La liste suivante de composés représentatifs illustre le domaine des benzocycloheptapyrannes envisagé par cette invention. Cette liste n'est en aucune manière une liste exhaustive des divers composés envisagés, mais est simplement une illustration.

( ± )-6a, 11 a-trans-1 -hydroxy-3-n-hexyl-9-oxo-10-éthoxycarbonyl-6,6a,7,8,9,10,11,1 la-octahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne,

( ± )-6a, 11 a-cis-1 -hydroxy-3-( 1,2,3-triméthylhexyl)-6,6-diméthyl-9-méthoxycarbo'nyl-l 0-oxo-6,6a,7,8,9,10,11,11 a-octahydrobenzo[b]-cyclohepta[d]pyranne,

(—)-6a, 11 a,trans-1 -hydroxy-3-( 1 -méthyl-2-heptényl)-9-isobutoxycarbonyl-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,11,11 a-octahydrobenzo[b]-cyclohepta[d]pyranne,

( ± )-6a, 11 a-trans-1 -acétoxy-3-( 1,2-diméthyloctyl)-6,6-diméthyl-9-0X0-6,6a,7,8,9,10,11,11 a-octahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne,

( + )-6a,l la-cis-l-formyloxy-3-(2-hexényl)-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,11,1 la-octahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne,

(+)-6a, 11 a-cis-1 -hydroxy-3-n-octyl-6,6-diméthyl-9-êthyl-9-hydroxy-6,6a,7,8,9,10,l 1,1 la-octahydrobenzo[b]cyclohepta[d]-pyranne,

(—)-6a, 11 a-trans-1 -hydroxy-3-( 1,2-diméthylpentyl)-10R-hydroxy-6,6a,7,8,9,10,11,1 la-octahydrobenzo[b]cycIohepta[d]-pyranne,

( ± )-6a, 11 a-trans-1 -isobutyroxy-3-n-heptyl-10a-hydroxy-10ß-méthyl-6,6a,7,8,9,10,l 1,1 la-octahydrobenzo[b]cyclohepta[d]-pyranne,

( ± )-6a, 11 a-cis-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-9-éthyl-6,6a,7,10,11,11 a-hexahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne,

( — )-6a, 11 a-trans-1 -hydroxy-3-( 1,2-dimêthyl-1 -hexényl)-6,6-di-méthyl-9-n-propyl-6,6a,7,8,11,11 a-hexahydrobenzo[b]cyclohepta[d]-pyranne,

(—)-6a, 11 a-trans-1 -acétoxy-3-( 1 -êthyl-2-mêthylhexyl)-6,6-dimé-thyl-10-isopropyl-6,6a,7,8,11,11 a-hexahydrobenzo[b]cyclohepta[d]-pyranne,

( ± )-6a, 11 a-cis-1 -propionoxy-3-n-pentyI-6,6,10-triméthyl-6,6a,7,8,9,11 a-hexahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne,

( ± )-6a, 11 a-trans-1 -hydroxy-3-( 1 -éthylheptyl)-6,6-diméthyl-6,6a,7,8,11,1 la-hexahydrobenzo[b]cyclohepta[d]py ranne,

(±)-6a,l la-cis-l-acétoxy-3-n-octyl-6,6a,7,8,9,10,l 1,1 la-octa-hydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne ; et

( ± )-6a, 11 a-trans-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthyloctyl)-6,6-dimêthyl-9-éthyl-6,6a,7,8,11,11 a-hexahydrobenzo[b]cyclohepta[d]-pyranne.

Tous les octahydro et hexahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyrannes fournis par cette invention sont de nouveaux composés chimiques ayant diverses activités pharmacologiques utiles, et ils sont donc utiles pour traiter des troubles se produisant chez l'homme. Un autre mode de réalisation de l'invention comprend donc des compositions pharmaceutiques contenant au moins un des composés de cette invention en association avec un ou plusieurs diluants, supports ou excipients appropriés acceptables sur le plan pharmaceutique. Si on le désire, un ou plusieurs autres médicaments pharmaco-logiquement actifs peuvent être incorporés dans la composition contenant un composé de cette invention. Les compositions fournies par cette invention peuvent être administrées aux mammifères et en particulier à l'homme, pour le traitement ou la maîtrise de l'anxiété, de la dépression, du glaucome ou de la douleur. Une composition particulièrement préférée de cette invention est une composition utile dans le traitement de l'hypertension et elle comprend donc une dose efficace sur le plan hypotenseur d'un composé ayant la formule précédente, en association avec un support approprié. Les compositions particulièrement préférées utiles dans le traitement de l'hypertension comprennent un composé ayant la formule précédente dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, R2 un groupement alkyle, R3 un groupement méthyle et Z est choisi dans le groupe comprenant

P.5. 8° S%Rs R5

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où R5 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle et R6 un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, en association avec un support approprié.

Les compositions envisagées par cette invention peuvent prendre une forme qui est facilement adaptable à la voie d'administration particulière désirée dans chaque cas particulier. Pour l'administration par voie orale, que l'on préfère selon cette invention, un composé de l'invention est mélangé avec des supports et diluants comme le dextrose, le lactose, le mannitol, le silicate de calcium, l'amidon de pomme de terre, la cellulose microcristalline, la poly-vinylpyrrolidone, la cellulose, le benzoate de potassium et des excipients similaires. De telles compositions peuvent être moulées en comprimés ou enfermées dans des capsules de gélatine. Les mélanges peuvent également être dissous dans des liquides comme la solution aqueuse à 10% de glucose, la solution saline isotonique, l'eau stérile, etc., et administrés par voie intraveineuse ou par injection. De telles solutions peuvent, si on le désire, être lyophilisées et conservées dans une ampoule stérile prête à la reconstitution par addition d'eau stérile pour une injection intramusculaire immédiate.

Une composition particulièrement utile pour traiter l'hypertension chez l'homme comprend un composé comme le (+)-6a,l la-trans-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6,9-triméthyl-6,6a,7,10,ll,lla-hexahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne ou le ( + )-6a, 11 a-trans-1 -hydroxy-3-(l, 1 -diméthylheptyl)-6,6,9-triméthyI-6,6a,7,8,11,1 la-hexahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne, ou un mélange de ces isomères, à raison d'environ 100 à environ 250 jig combinés avec un support comme le saccharose ou l'amidon à raison de 300 à environ 500 mg. Une telle composition peut être moulée en comprimés et administrée à un sujet souffrant d'une tension sanguine élevée à raison d'environ un à environ quatre comprimés par jour, ou comme le nécessite le patient particulier.

Comme déjà indiqué, les composés de cette invention ont diverses utilités pharmacologiques. La plupart des composés présentent une activité dans des essais classiques conçus pour indiquer l'activité analgésique, antidépressive et anxiolytique, ainsi que l'activité hypo-

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tensive. Les composés les plus puissants fournis ici semblent être les hexahydro et octahydrobenzocycloheptapyrannes de formule générale précédente, dans laquelle R5 est un groupement alkyle en Q-C4 et R6 un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy. Les composés particulièrement préférés sont les 9-alkyl et 10-alkylhexa-hydrobenzocycloheptapyrannes, en particulier ceux dans lesquels le groupement 9-alkyle ou 10-alkyle est un groupement méthyle. Bien que ces composés soient préférés en raison de leurs propriétés biologiques, tous les composés décrits dans la présente invention sont utiles sur le plan biologique. Par exemple, le (±)-6a,lla-trans-l-hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-éthoxycarbonyl-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,l 1,1 la-octahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne a une dose efficace minimale (DEM) de seulement 2,5 mg/kg p.o. quand on l'essaie dans un essai classique d'activité sur la souris. De même, quand on essaie le (±)-6a,l la-trans-l-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-oxo-6,6a,7,8,9,10,11,11 a-octahydro-benzo[b]cyclohepta[d]pyranne dans l'essai sur le rat à lésion du septum, il présente une DEM de 5,0 mg/kg p.o. Quand on détermine l'activité analgésique du (+)-6a,lla-trans-l-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-10a-hydroxy-6,6a,7,8,9,10,11,11a-octahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne dans l'essai de convulsion sur la souris, il présente une DES0 p.o. de seulement 0,2 mg/kg. Quand on teste leur aptitude à réduire la tension sanguine chez les lapins, le (±)-6a,lla-trans-l-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6,1 Op-triméthyl-10a-hydroxy-6,6a,7,8,9,10,11,11 a-octahydro-benzo[b]cyclohepta[d]pyranne a une DEM de 16 |ig/kg par voie intraveineuse, alors qu'un mélange du (±)-6a,l 1 a-trans-l-hydroxy-3-(1.1 -diméthylheptyl)-6,6,9-triméthyl-6,6a,7,10,11,11 a-hexahydro-benzo[b]cyclohepta[d]pyranne et du dérivé 6,6a,7,8,11,1 la-hexahydro a une DEM de seulement 2 |ig/kg quand on l'administre par voie intraveineuse.

Comme on peut le voir d'après la description précédente de l'activité biologique, les composés de cette invention sont utiles dans le traitement de l'hypertension, de l'anxiété, de la dépression, de la douleur, du glaucome et des maladies apparentées. Les composés peuvent donc être utilisés pour traiter les animaux et l'homme souffrant de l'un ou de plusieurs de ces troubles. Selon l'invention, on utilise, pour traiter l'hypertension chez les mammifères, une dose hy-potensive d'un composé actif sur le plan hypotenseur de cette invention en l'administrant à un sujet souffrant d'hypertension et nécessitant le traitement ou à un sujet soupçonné de pouvoir être atteint d'hypertension et ayant besoin d'un traitement prophylactique. Une utilisation particulièrement préférée selon l'invention comprend l'administration d'un composé de cette invention ayant la formule générale précédente dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, R2 est un groupement alkyle, R3 est un groupement méthyle et Z est choisi dans le groupe comprenant:

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où Rs est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle et Re un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy.

Les dérivés de benzocycloheptapyranne actifs sur le plan hypotenseur de cette invention peuvent être administrés par l'une quelconque d'un certain nombre de voies, comprenant les voies orale, sous-cutanée, intramusculaire et intraveineuse. Les doses types utiles pour le traitement de l'homme varieront évidemment selon l'hypertension particulière à traiter, mais seront typiquement comprises entre environ 0,1 et environ 10 ng/kg de poids corporel. Les doses quotidiennes couramment utilisées pour traiter l'hypertension seront par exemple comprises entre environ 1 et environ 500 |ig pour un patient pesant entre environ 50 et environ 75 kg. Une dose couramment utilisée sera de l'ordre d'environ 50 (ig à environ 100 ng.

La préparation des dérivés de benzocycloheptapyranne envisagés 5 par cette invention est mieux décrite dans les exemples suivants. Il est évidemment entendu que les exemples sont simplement représentatifs des composés envisagés par l'invention et des procédés couramment utilisés pour les préparer, et qu'ils ne doivent pas être considérés comme limitant l'invention à un quelconque composé ou 10 procédé particulier décrit de façon spécifique.

Exemple 1 :

( ± )-6a,l la-trans-I-Hydroxy-3-( l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-^^ oxo- 10a-êthoxycarbonyl-6,6a, 7,8,9,10,11,1 la-octahydrobenzofb]-cycloheptal dJpyranne

On agite sous azote et on refroidit dans un bain de glace une solution de 12,97 g de (+)-6a,10a-trans-l-hydroxy-3-(l,l-diméthyI-heptyl)-6,6-dimêthyl-6a-7,8,9,10,10a-hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-2g one dans 175 ml de dichlorométhane. Au mélange réactionnel froid, on ajoute 14 g de tétrafluoroborate de triéthyloxonium, puis 7,7 ml de diazoacétate d'éthyle. Puis on agite le mélange réactionnel à environ 5°C pendant 1 h et on le dilue ensuite avec 250 ml d'une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium. On sépare la 25 couche organique et on extrait la couche aqueuse avec du dichlorométhane neuf. On réunit les couches organiques, on les sèche et on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, et l'on obtient 16,2 g du produit sous la forme d'une huile rouge. On dépose l'huile ainsi formée sur une colonne chromatographique 30 garnie de gel de silice et on élue la colonne avec 2% d'acétate d'éthyle dans du dichlorométhane. On réunit les fractions dont une Chromatographie sur couche mince montre qu'elles contiennent le produit désiré et on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite, ce qui donne 5,36 g du produit désiré sous la forme 35 d'une huile limpide. On cristallise l'huile limpide dans l'hexane et le dichlorométhane et l'on obtient le (+)-6a,l 1 a-trans-l-hydroxy-3-(1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-oxo-l Oa-éthoxycarbonyl-6,6a,7,8,9,10,11,11 a-octahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne, p.f. 101-102° C.

IR (CHCI3): 5,78 n (C=0 de l'ester), 5,86 n (C=0 de la cétone); H1 RMN (CDC13): 8 7,82 (s, 1H); 8 4,34 (q, 2H); 8 1,34 (t, 3H); spectre de masse m/e 458 (M+).

Analyse pour C28H42Os :

Calculé: C 73,33 H 9,23%

Trouvé: C 73,10 H 9,44%

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Exemple 2:

( ± ) -6a, 1 la-trans- l-Hydroxy-3( l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-50 éthoxycarbonyl-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,11,1 la-octahydrobenzofbjcyclo-hepta[ d]pyranne

Une séparation chromatographique plus poussée du produit brut obtenu dans l'exemple 1 donne des fractions contenant le composé désiré, comme le montre une analyse chromatographique sur couche 55 mince. On réunit les fractions appropriées et on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite et l'on obtient 2,74 g du produit désiré sous la forme d'une huile jaune clair. On cristallise l'huile ainsi formée dans l'hexane pour obtenir le (±)-6a,l la-trans-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-dimêthyl-9-éthoxycarbonyl-60 10-oxo-6,6a,7,8,9,10,l 1,1 la-octahydrobenzo[b]cyclohepta[d]-pyranne, p.f. 121-124°C.

IR (CHCI3): 5,67 (t (C=0 de l'ester); 5,90 (i (C=0 de la cétone); H1 RMN (CDC13): 8 4,22 (q, 2H); 8 1,26 (t, 3H); spectre de masse m/e 458 (M+).

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Analyse pour C28H420 5:

Calculé: C 73,33 H 9,23 0 17,44%

Trouvé: C 73,07 H 9,05 0 17,34%

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Exemple 3:

( ±)-6a,ll a-trans-1 Hydroxy-3-( l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-oxo-10fi-éthoxycarbonyl-6,6a,7,8,9,10,l 1,1 la-octahydrobenzo[b]-cycloheptaf djpyranne

On conserve à 25° C pendant 48 h une solution de 1,0 g de (±)-6a, 11 a-trans-1 -hydroxy-3-(l, 1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-oxo-10a-éthoxycarbonyl-6,6a,7,8,9,10,11,11 a-octahydrobenzo[b]cyclo-hepta[d]pyranne dans 25 ml de pyridine. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et avec 100 ml d'acétate d'éthyle puis on lave le mélange aqueux deux fois avec des portions de 200 ml d'acide chlorhydrique IN, une fois avec 100 ml d'eau et une fois avec 50 ml d'une solution saline. On sèche la couche organique restante et on chasse le solvant par évaporation sous pression réduite et l'on obtient 900 mg du produit sous la forme d'une huile jaune. On cristallise l'huile ainsi formée dans l'hexane et l'on obtient le ( + )-6a,lla-trans-1 -hydroxy-3-(l, 1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-oxo, 10P-éthoxy-carbonyl-6,6a,7,8,9,10,11,1 la-octahydrobenzo[b]cyclohepta[d]-pyranne, p.f. 96-98,5°C.

IR (CHCI3): 5,78 n (C=0 de l'ester); 5,86 n (C=0 de la cétone); H1 RMN (CDC13): S 4,95 (s, 1 H); 8 1,23 (t, 3H); spectre de masse m/e 458 (M+).

Analyse pour C28H42Os :

Calculé: C 73,33 H 9,23%

Trouvé: C 73,59 H 9,29%

Exemple 4:

( ±)-6a, 1 la-trans-l-Hydroxy-3( 1,1-diméthy Iheptyl)-6,6-diméthy 1-9-oxo-6,6a, 7,8,9,10,11,1 la-octahydrobenzo[ b ] cyclohepta[d]py ranne

On agite et on chauffe à reflux pendant 2 h une solution de 6,0 g d'un mélange contenant du (±)-6a,l la-trans-l-hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-oxo-1 Oa-éthoxycarbonyl-6,6a,7,8,9,10,11,1 la-octahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne et du dérivé 10p-éthoxycarbonylé correspondant dissous dans 800 ml d'acide acétique contenant 320 ml d'acide chlorhydrique concentré et 100 ml d'eau. Puis on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on le dilue avec 11 d'eau. On extrait le mélange réactionnel aqueux trois fois avec des portions de 200 ml de dichlorométhane. On réunit les extraits organiques, on les lave avec de l'eau, avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium et avec une saumure et on les sèche. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite donne 4,8 g d'une huile verdâtre. On dépose l'huile ainsi formée dans une colonne chromatographique garnie de gel de silice et on élue avec 3% d'acétate d'éthyle dans du benzène. On réunit les fractions dont une Chromatographie sur couche mince montre qu'elles contiennent un seul produit et on en chasse le solvant par évaporation, ce qui donne 2 g d'une huile limpide. On cristallise l'huile dans l'hexane et l'on obtient le (+)-6a, 11 a-trans-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-oxo-6,6a,7,8,9,10,11,11 a-octahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne sous forme de cristaux blancs, p.f. 102,5-104,5°C.

IR (CHCI3): 5,90 n (C = 0); H1 RMN (CDC13); 8 5,35 (s, 1H); 8 1,17 (s, 6H); 8 0,80 (t, 3H); spectre de masse m/e 386 (M+).

Analyse pour C25H3803:

Calculé: C 77,68 H 9,91%

Trouvé: C 77,62 H 9,88%

Exemple 5:

( ± )-6a,l la-trans-l-Hydroxy-3-( 1 ,l-dimèthylheptyl)-6,6-diméthyl-10-oxo-6,6a, 7,8,9,10,11,1 la-octahydroben:o[b Jcycloheptaf dJpyranne

En suivant le mode opératoire général de l'exemple 4, on chauffe à reflux et on agite pendant 2 h une solution de 3,3 g de (±)-6a,l la-trans- 1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-éthoxy-carbonyl-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,l 1,1 la-octahydrobenzo[b]cyclo-hepta[d]pyranne dans de l'acide acétique, de l'eau et de l'acide chlorhydrique concentré. On isole le produit et on le purifie par Chromatographie et cristallisation dans le méthylcyclopropane et le dichlorométhane et l'on obtient le (±)-6a,l 1 a-trans- l-hydroxy-3-(1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,11,1 la-octahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne sous forme de cristaux blancs, p.f. 81,5-83,5° C.

IR (CHCI3): 5,95 n (C = 0); H1 RMN (CDC13): 8 5,92 (s, 1H); 8 1,17 (s, 6H); 8 0,82 (t, 3H); spectre de masse m/e 386 (M+).

Analyse pour C25H3803 :

Calculé: C 77,68 H 9,91%

Trouvé: C 77,56 H 10,18%

Exemple 6:

( + )-6a,l la-trans-1,9a-Dihydroxy-3-( 1,1-diméthy Iheptyl )-6,6-dimé-thyl-6,6a,7,8,9,10,11,1 la-octahydroben:o[b]cyclohepta[d]pyranne

On ajoute une solution de 1,005 g de (±)-6a,l 1 a-trans- 1-hydr-oxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-oxo-6,6a,7,8,9,10,11,11a-octahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne dissous dans 50 ml d'alcool éthylique, en une fois, à une suspension agitée de 0,6 g de boro-hydrure de sodium dans 30 ml d'alcool éthylique. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 12 h puis on l'ajoute à 125 ml d'une solution froide d'acide chlorhydrique 0,1N. Puis on sépare la couche organique et on extrait la couche aqueuse avec de l'éther diéthylique. On réunit les couches organiques, on les lave à l'eau et on les sèche. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite donne une mousse blanche. On dépose la mousse ainsi formée sur une colonne de Chromatographie garnie de gel de silice et on élue avec 5% d'acétonitrile dans du dichlorométhane. On réunit les fractions dont une Chromatographie sur couche mince montre qu'elles contiennent le composant principal et on en chasse le solvant par évaporation pour obtenir le produit sous la forme d'une mousse blanche. On montre que le produit consiste en un mélange de (+)-6a,l la-trans-l,9a-dihydroxy-(et l,9p-dihydr-oxy)-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-6,6a,7,8,9,10,11,11 a-octa-hydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyrannes.

UV (CH3OH) X,max 208 (s=43860); spectre de masse m/e 388 (M+).

Analyse pour C2sH40O3 :

Calculé: C 77,27 H 10,38%

Trouvé: C 77,18 H 10,15%

Exemple 7:

( ± )-6a,l la-trans-1,10a-Dihydroxy-3-( 1 ,l-diméthylheptyl)-6,6-dimé-thyl-6,6a, 7,8,9,10,11,1 la-octahydrobenzo[ b ]cyclohepta[dJpyranne

En suivant le mode opératoire général de l'exemple 6, on réduit une solution de 1,335 g de (±)-6a,l0a-trans-l-hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-10-oxo-6,6a,7,8,9,10,11,11 a-octa-hydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne dans 75 ml d'alcool éthylique par réaction avec 800 mg de borohydrure de sodium dans 35 ml d'alcool éthylique. On isole le produit comme décrit dans l'exemple 6 et l'on obtient 1,242 g d'une huile brute. La Chromatographie de l'huile ainsi formée sur une colonne garnie de gel de silice, en éluant avec 2% d'acétonitrile dans du dichlorométhane, donne 468 mg d'une huile qui, quand on la recristallise dans l'hexane, donne le ( ± )-6a, 11 a-trans-1,10a-dihydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-di-méthyl-6,6a,7,8,9,10,11,11 a-octahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne cristallisé blanc p.f. 109-110e C.

UV (CH3OH): Xmm 209, 273 (s 52217; 1124); H1 RMN (CDCI3): 8 7,26 (s, 1H); 8 2,60 (s, 1 H); 8 1,20 (s, 6H); 8 0,83 (t, 3H); spectre de masse m/e 388 (M+).

Analyse pour C25H4o03 :

Calculé: C 77,27 H 10,38%

Trouvé: C 77,09 H 10,28%

Exemple 8:

Une séparation chromatographique plus poussée du produit brut

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

638 801

10

préparé dans l'exemple 7 fournit des fractions qui, quand on les combine et qu'on les concentre à siccité sous pression réduite, donnent 1,013 g d'une huile. On cristallise l'huile dans l'hexane et l'on obtient le (±)-6a,l la-trans-1,10ß-dihydroxy-3-(l,1-diméthyl-heptyl)-6,6-diméthyl-6,6a,7,8,9,10,11,11 a-octahydrobenzo[b]cyclo-hepta[d]pyranne cristallisé blanc, p.f. 146,5-147,5°C.

UV (CH3OH): Xmax 208,273 (s = 50016; 1091); H1 RMN (CDC13): 8 6,12 (s, 1H); 8 1,18 (s, 6H); 8 0,83 (t, 3H); spectre de masse m/e 388 (M+).

Analyse pour C2sH4o03:

Calculé: C 77,26 H 10,38%

Trouvé: C 77,20 H 10,41%

Exemple 9:

( ± )-6a,I la-trans-1,10a-Dihydroxy-3-( 1,1-diméthy Iheptyl)-6,6 J0ß-triméthyl-6,6a,7,8,9,10,11,1 la-octahydrobenzof bjcycloheptafdf-pyranne

On ajoute goutte à goutte en 10 min une solution de 1,051 g de ( + )-6a, 11 a-trans-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-l 0-oxo-6,6a,7,8,9,10,11,11 a-octahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne dans 40 ml d'éther diéthylique sec à une solution agitée sous reflux de 10 ml de bromure de méthylmagnésium 3M dans 10 ml d'éther diéthylique sec. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange réactionnel et on le chauffe à reflux pendant 18 h puis on le refroidit à la température ambiante et on le dilue avec 100 ml d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique que l'on a refroidie à 0°C dans un bain de glace. On ajuste à 5 le pH du mélange réactionnel en ajoutant goutte à goutte de l'acide chlorhydrique IN. Puis on sépare la couche organique et on extrait la couche aqueuse avec 50 ml d'éther diéthylique neuf. Puis on réunit les portions organiques et on les lave deux fois avec des portions de 100 ml d'eau, une fois avec 50 ml de saumure et on les sèche. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite donne 804 mg d'une mousse blanche. On dépose la mousse sur une colonne de Chromatographie garnie de gel de silice et on élue avec un gradient de solvant partant de 2% d'acétonitrile dans du dichlorométhane et finissant à 3% d'acétonitrile dans du dichlorométhane. On réunit les fractions dont une Chromatographie sur couche mince montre qu'elles ne contiennent qu'un composant et on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite pour obtenir 649 mg d'une mousse blanche. On cristallise la mousse dans l'hexane et on obtient le (+)-6a,lla-trans-1,10a-dihydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6,10p-triméthyl-6,6a,7,8,9,10,l 1,1 la-octahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne, p.f. 113-115 C.

UV (CH3OH) Xmax 208 (s = 50187); H1 RMN (CDC13): 8 1,20 (s, 6H); 5 0,83 (t, 3H); spectre de masse m/e 402 (M+).

Analyse pour C26H42O3:

Calculé: C 77,56 H 10,52%

Trouvé: C 77,62 H 10,33%

Exemple 10:

Une séparation chromatographique plus poussée du produit brut obtenu dans l'exemple 9 fournit des fractions dont une Chromatographie sur couche mince montre qu'elles contiennent un seul composé qui diffère du produit de l'exemple 9. On réunit ces fractions et on en chasse le solvant pour obtenir 56 mg de (±)-dl-6a, 11 a-trans-1,10ß-dihydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6,1 Oa-tri-méthyl-6,6a,7,8,9,10,11,11 a-octahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne sous la forme d'un solide blanc.

H1 RMN (CDCI3): 8 4,95 (s, 1H); 8 1,19 (s, 6H); 8 0,83 (t, 3H); spectre de masse calculé pour C26H420 3 402,31338; trouvé 402,31316.

Exemples 11-12:

( + )-6a,l la-trans-1,9a-Dihydroxy-3-( 1, l-dimêthylheptylj-6,6,9ß-tri-mèthyl-6,6a,7,8,9,10,11,1 la-octahydrobenzo[b]cyclohepta[djpyranne et (±)-6a, 1 la-trans-1,9ß-dihydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6,9a-triméthyl-6,6a, 7,8,9,10,11,1 la-octahydrobenzofbJcycloheptaf d]-pyranne

A une solution agitée sous reflux de 9,7 ml d'une solution 3M de bromure de méthylmagnésium dans 20 ml d'éther diéthylique, on ajoute en 10 min une solution de 957 mg de (±)-6a, 1 la-trans-1-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-oxo-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-octahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne dans 40 ml d'éther diéthylique. On agite le mélange réactionnel et on le chauffe à reflux pendant 12 h puis on le refroidit à la température ambiante et on le verse dans 50 ml d'eau glacée. On ajoute une solution IN d'acide chlorhydrique au mélange réactionnel aqueux froid pour ajuster le pH de la solution à 7. Puis on sépare la couche organique et on extrait la couche aqueuse avec 50 ml d'éther diéthylique neuf. On réunit les phases organiques, on les lave une fois avec 100 ml d'eau et une fois avec 50 ml de saumure et on les sèche. L'évaporation du solvant sous pression réduite donne 943 mg d'une huile limpide. On cristallise dans l'acétonitrile et le dichlorométhane l'huile ainsi formée et l'on obtient sous forme d'un produit cristallin blanc le ( ± )-6a, 11 a-trans-1,9a-dihydroxy-3-(l, 1 -diméthylheptyl)-6,6,9p-triméthyl-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-octahydrobenzo[b]cyclo-hepta[d]pyranne, p.f. 155,5-157° C.

UV (CH3OH) Xmax 209 (s=44012); H1 RMN (CDC13): 8 4,91 (s, 1H); 8 1,17 (s, 6H); 8 0,82 (t, 3H); spectre de masse m/e 402 (M+).

Analyse pour C26H42O3:

Calculé: C 77,56 H 10,52%

Trouvé: C 77,29 H 10,28%

On concentre à siccité par évaporation du solvant sous pression réduite le filtrat provenant de la cristallisation précédente et l'on dépose le résidu ainsi formé sur une colonne de Chromatographie garnie de gel de silice, et on élue avec une solution à 5% de métha-nol dans du dichlorométhane. On réunit les fractions dont une Chromatographie sur couche mince montre qu'elles contiennent un composant et on en chasse le solvant par évaporation, ce qui donne 50 mg d'un solide blanc que l'on montre être le (+)-6a, 1 la-trans-1,9ß-dihydroxy-3-(l, 1 -diméthylheptyl)-6,6,9a-triméthyl-6,6a,7,8,9,10,11,1 la-octahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne.

UV (CH3OH) Xmax 209 (8=44012); H1 RMN (CDC13): 6,04 (s, 1 H); 8 1,18 (s, 6H); 8 0,84 (t, 3H).

Spectre de masse pour C26H4203 :

Calculé: 402,31338

Trouvé: 402,31316

Exemple 13:

( ± )-6 a, 11 a-trans-l-Hydroxy-3- (1,1 -dimêthylheptylj-6,6,9-triméthyl-6,6a,7,8,11,1 la-hexahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne et ( +)-6a,lla-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimëthylheptyl)-6,6,9-trimëthyl-6,6a,7,10,11,1 Ia-hexahydrobenzo[ b Jcycloheptaf dJpyranne

On agite et on chauffe à reflux dans un ballon équipé d'un piège Dean Stark pour enlever l'eau une solution contenant 100 mg d'un mélange 50:50 de (±)-6a,l la-trans-1,9a-dihydroxy-3-(l, 1-diméthyl-heptyl)-6,6,9P-triméthyl-6,6a,7,8,9,10,11,11 a-octahydrobenzo[b]-cyclohepta[d]pyranne et du dérivé 9P-hydroxy-9a-méthylé correspondant dissous dans 100 ml de benzène contenant 100 mg d'acide p-toluènesulfonique. On chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 1 h puis on le refroidit à la température ambiante et on le lave deux fois avec des portions de 50 ml d'eau, une fois avec 25 ml d'une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium et une fois avec 25 ml de saumure. On sépare la couche organique, on la sèche et on en chasse le solvant par évaporation sous pression réduite pour obtenir le produit brut sous la forme d'une huile brunâtre. On purifie l'huile par Chromatographie sur une colonne garnie de Fluo-rosil et on élue avec une solution à 2% d'éther diéthylique dans de l'éther de pétrole. On réunit les fractions dont une Chromatographie

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

sur couche mince montre qu'elles contiennent le composant principal et on en chasse le solvant pour obtenir un mélange de (+)-6a, 11 a-trans-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6,9-triméthyl-6,6a,7,8,11,1 la-hexahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne et du 6,6a,7,10,l 1,1 la-hexahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne correspondant.

H1 RMN (CDC13): 8 4,9 (s, 1 H); 8 1,7 (s, 3H).

Spectre de masse pour C26H40O2 :

Calculé: 384,30281 Trouvé: 384,30181

Exemple 14:

f ± )-6a,l 1 a-trans-l-Hydroxy-3-( l,l-diméthylheptylj-6,6,10-trimé-thy 1-6,6a,7,8,11,11 a-hexahydrobenzo[b]cyclohepta[dJpyranne et l ±)-6a,l 1 a-trans-1-hydroxy-3-( l,l-diméthylheptyl)-6,6,10-tri-méthyl-6,6a,7,8,9,lla-hexahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne

En suivant le mode opératoire général de l'exemple 13, on fait réagir 500 mg d'un mélange de (+)-6a, 1 la-trans-l,10a-dihydroxy-3-(l, 1 -diméthylheptyl)-6,6,1 op-triméthyl-6,6a,7,8,9,10,11,1 la-octahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne et du dérivé 10ß-hydroxy-10a-méthylé correspondant, avec 50 mg d'acide p-toluènesulfonique dans 75 ml de benzène. On traite le mélange réactionnel de la façon habituelle et on purifie le produit brut par Chromatographie sur Fluorosil, en éluant avec 2% d'éther diéthylique dans de l'éther de pétrole. On réunit les fractions appropriées et on les concentre à siccité pour obtenir un produit identifié comme étant un mélange de ( ± )-6a, 11 a-trans-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6,10-triméthyl-6,6a,7,8,l 1,1 la-hexahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne et du 6,6a,7,8,9,l 1,1 la-hexahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne.

H1 RMN (CDCI3): 8 4,9 (s, 1H); 8 2,4 (s, 3H).

Spectre de masse pour C26H4.0O2 :

Calculé: 384,30281 Trouvé: 384,30234

Exemple 15:

( ± )-6a,l la-trans-l-Hydroxy-3-( l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-6,6a,7,10,ll,lla-hexahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne et (±)-6a,11 a-trans-1-hydroxy-3-( 1 ,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-6,6a,7,8,11,1 la-hexahydroben:o[b ] cycloheptafdJpyranne

On agite à la température ambiante pendant 4 h une solution de 707 mg de ( ± )-6a, 11 a-trans-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-oxo-6,6a,7,8,9,10,11,11 a-octahydrobenzo[b]cyclo-hepta[d]-pyranne dans 25 ml de méthanol contenant 341 mg de paratoluènesulfonylhydrazide. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite fournit 1,05 g de (±)-6a,l la-trans-1-hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-(p-toluènesulfonyl-hydrazino)-6,6a,7,8,9,10,11,11 a-octahydrobenzo[b]cyclohepta[d]-pyranne. On ajoute goutte à goutte en 30 min une solution de ce dernier composé dans 50 ml de tétrahydrofuranne à une solution agitée froide de 0,77 ml de diisopropylamine dans 10 ml de tétra-

638 801

hydrofuranne contenant 3,43 ml d'une solution 1,0M de n-butyl-lithium dans l'hexane. Une fois l'addition terminée, on chauffe le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'agite pendant 3 h. On dilue ensuite le mélange réactionnel par addition de 20 g de glace puis on le verse dans 100 ml d'éther diéthylique à 50% dans l'eau. On sépare la couche éthérée, on la lave avec de l'eau et avec une saumure et on la sèche. L'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite fournit 500 mg d'une huile. On purifie l'huile par Chromatographie en phase liquide sous pression élevée, en éluant avec du dichlorométhane, et l'on obtient 306 mg de (±)-6a, 10a-trans-1 -hydroxy-3-(l, 1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-6,6a,7,10,l 1,1 la-hexahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne et de l'isomère A9-10 correspondant.

Spectre de masse pour C25H3802 :

Calculé: 370,28668 Trouvé: 370,287

Exemple 16:

( ± )-6a,l la-trans-l-Hydroxy-3-( l,l-diméthylheptyl)-6,6,10-tri-mèthyl-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-octahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne

On hydrogène 117 mg d'un mélange de (±)-6a,l la-trans-1-hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6,10-triméthyl-6,6a,7,8,11,11a-hexahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne et de (±)-6a,l 1 a-trans-1-hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6,10-triméthyl-6,6a,7,8,9,11 a-hexahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne en présence d'un catalyseur qui est du palladium à 5%, sur charbon dans de l'éthanol dénaturé à la température ambiante pendant 24 h. On recueille le produit en filtrant le catalyseur du mélange réactionnel et en évaporant le solvant à siccité. On identifie le produit comme étant le (+)-6a,l la-trans-1-hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6,10-triméthyl-6,6a,7,8,9,10,11,11 a-octahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne. On trouve que les deux isomères ayant des groupements 10 méthyle a et ß sont présents.

Spectre de masse pour C26H4202 :

Calculé: 386,31846 Trouvé: 386,31854

Exemple 17:

Une composition convenant pour le traitement de l'hypertension selon l'invention peut avoir la formule suivante:

( ± )-trans-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6,9-triméthyl-6,6a,7,10,11,11 a-hexahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne 50 ng (+)-trans-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6,9-triméthyl-6,6a,7,8,11,11 a-hexahydro benzo[b]cyclohepta[d]pyranne 50 |xg monooléate de polyoxyéthylènesorbitanne 50 |ig amidon en poudre 250 mg

Il faut mélanger soigneusement les ingrédients précédents et on peut les placer dans une capsule de gélatine vide. De telles capsules peuvent être administrées par voie orale à l'homme à raison d'une à quatre fois par jour pour lutter contre une tension sanguine élevée.

11

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

R

Claims (6)

638 801

1 cr (VII)

•J.

/9 ,0\

(VIII)

i—

1 cs

(III)

(IV)

(V)

7. Composé selon la revendication 1, qui est le (+)-6a,l la-trans-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6,9-triméthyl-6,6a,7,8,11,11a-hexahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne.

8. Composition pharmaceutique qui comporte un composé selon l'une des revendications 1 à 7, en combinaison avec un support pharmaceutiquement acceptable approprié.

9. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, qui consiste à faire réagir un composé de formule fi

{\ r W\ /\

aï)

R3-

R

V

1 O

f fi

R\f

/9

—•

1. Octahydro et hexahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyrannes de formule: -,

\n OR1 *7 Ai i a Av

(I)

\ / \ V \

R3-

R

ea

/

' i

\/

•—R"

dans laquelle

R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement alcanoyle en C,-C4;

R2 est un groupement alkyle en C5-C10 ou alcényle en C5-C10; R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle; et Z est choisi dans le groupe comprenant f

• -

/S

—•

2

REVENDICATIONS

3. Composé selon la revendication 2, où R1 est un atome d'hydrogène, R2 est un groupement alkyle en C5-Ci0 et R3 un groupement méthyle.

3

V

i-R*

dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis précédemment, avec un ester alkylique en Q-C4 de l'acide diazoacétique, en présence de tri-fluorure de bore ou d'un tétrafluoroborate de trialkyloxonium, pour 25 préparer un composé de formule I dans laquelle Z a la formule III ou IV, où R4 est un groupement (alcoxy en Q-CJcarbonyle.

'9 1 0\ (VI)

R"

• :

/a

4. Composé selon la revendication 3, où R5 est un groupement méthyle.

5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, qui est l'isomère 6a, 1 la-trans.

/5^9 1 On (IX)

et

/9 !

(X)

I

ou

R4 est un atome d'hydrogène ou un groupement (alcoxy en C,-C4)carbonyle;

R5 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Ci-Q:et

R6 est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy. 2. Composé selon la revendication 1, où Z est choisi entre

A

/9 10\

.J

/O ,o\

L.

/9 10\

et r • •

y/9 1 O'

S .

6. Composé selon la revendication 1, qui est le (±)-6a,l la-trans-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6,9-triméthyl-6,6a,7,10,11,11 a-hexahydrobenzo[b]cyclohepta[d]pyranne.