CH638800A5 - 9-amino- et imino-dibenzopyrannes et leur preparation. - Google Patents

Description

La présente invention fournit des dibenzo[b,d]pyrannes de formule générale

I 1 f

\ /\ /\ 3 î il I

IvV

-R'

dans laquelle

R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement alcanoyle en C,-C4,

R2 est un groupement alkyle en C5-C10 ou alcênyle en C5-C10, R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, et Z est choisi dans le groupe comprenant

— C — (CH2)nCOOH

où n vaut 2, 3 ou 4,

R6 pris seul est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle 30 en CrC4, CH2—(alcênyle en C2-C4), CH2—(alcynyle en C2-C4), alcanoyle en CrC7, phénylalkyle en CVC2 ou phénylalcanoyle en CrC2,

R5 et R6, pris avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, forment un noyau hétérocyclique choisi parmi la Pyrrolidine, la 2-35 oxopyrrolidine, la 2,5-dioxopyrrolidine, la pipéridine, la 2-oxopipéridine, la 2,6-dioxopipéridine et la morpholine,

R7 pris seul est un atome d'hydrogène ou un groupement alcanoyle en CrC7, phénylalcanoyle en CrC2 ou

O

« n

-C-(CH2)nCOOH

où n vaut 2, 3 ou 4,

R8 pris seul est un groupement alcanoyle en CrC7 ou phénylal-45 canoyle en CVC2, et

R7 et R8 pris avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés complètent un hétérocycle choisi parmi la 2-oxopyrrolidine, la 2,5-dioxopyrrolidine, la 2-oxopipéridine et la 2,6-dioxopipéridine,

et leurs sels d'addition d'acide et sels d'ammonium quaternaire phar-50 maceutiquement acceptables non toxiques.

On prépare les composés de formule I par un procédé qui consiste à faire réagir un composé de formule

(I)

fi

{Xî f \ /\ /\ 1 I î

IVV

(II)

R3-

•-R"

65 dans laquelle

R1 est un atome d'hydrogène, et

R2 et R3 sont tels que définis précédemment, avec une amine de formule

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4

h2nr4

dans laquelle R4 est tel que défini précédemment, pour obtenir le composé de formule 1 dans laquelle Z est

R4

I

N

II

/\

On peut alors faire réagir le composé de formule I dans laquelle Z a la formule IV et R4 est un groupement hydroxy, avec un agent réducteur modéré pour obtenir un composé de formule I dans laquelle 7 est

HNOH I

/ \

et, éventuellement, faire réagir le composé de formule I, dans laquelle Z a la formule V, avec un agent d'acylation pour obtenir un composé de formule I dans laquelle Z a la formule

R6 R5

V \

/\

où R5 est un groupement alcanoyloxy en Q-C, et R6 est un groupement alcanoyle en C,-C7, ou faire réagir le composé de formule I dans laquelle Z a la formule IV et R4 est un groupement hydroxy, avec un agent d'acylation pour préparer un composé de formule I dans laquelle Z a la formule

(III) agent réducteur pour obtenir un composé de formule I dans laquelle Rs est un atome d'hydrogène et R6 est un groupement alkyle en CV C4 ou phénylalkyle en C,-C2, et faire réagir, éventuellement, le composé ainsi obtenu avec un agent d'acylation pour obtenir un

5 composé de formule I dans laquelle Z a la formule VI, Rs est un groupement alcanoyle en C,-C7 ou phénylalcanoyle en C,-C2 et R6 est un groupement alkyle en C,-C4 ou phénylalkyle en CrC2, ou on

(IV) peut faire réagir un composé de formule II tel que défini précédemment avec un agent d'amination dans des conditions réductrices

'o pour obtenir un composé de formule I dans laquelle Z a la formule VI, R5 pris seul est un groupement alkyle en C,-C4, CH2—(alcênyle en C2-C4), CH2—(alcynyle en C2-C4), phénylalkyle en CVC2 ou —(CH2)n—OH où n vaut 2, 3 ou 4, R6 pris seul est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C,-C4, CH2—(alcênyle en C2-C4), CH2—(alcynyle en C2-C4) ou phénylalkyle en Q-Cj, Rs et R6, pris avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, complètent un hétérocycle choisi parmi la Pyrrolidine, la pipêridine et la morpholine, et, éventuellement, faire réagir un composé de formule I dans laquelle Z a la formule VI, Rs est — (CH2)n—OH et R6 est un atome d'hydrogène, avec un agent d'acylation pour obtenir un composé de formule I dans laquelle Z a la formule VI, R5 est

—(CH2)n—O—(alcanoyle en CrC2) et R6 est un groupement alcanoyle en Cj-C2, et, éventuellement, faire réagir le composé ainsi obtenu avec une base forte pour obtenir un composé de formule I dans laquelle Z a la formule VI, R5 est — (CH2)n—OH et Rfi est un groupement alcanoyle en Q-Cj; on peut aussi isoler, éventuellement, les isomères optiques et les épimères du composé de formule I, et isoler le composé de formule I sous forme de la base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide ou d'un sel d'ammonium quater-30 naire pharmaceutiquement acceptable non toxique.

Un groupe préféré de composés selon cette invention comprend ceux de formule précédente dans laquelle: R1 est un atome d'hydrogène, R3 est un groupement méthyle, et Z est un groupement de formule

(V)

(VI)

8 „7

ou la formule

î/ 1

/N

V

(VII)

(VIII)

R1, R7 et R8 sont chacun un groupement alcanoyle en Cj-C4, et éventuellement hydrolyser le composé de formule I ainsi obtenu pour obtenir un composé de formule I dans laquelle Z a la formule VII ou VIII, R1 et R7 sont des atomes d'hydrogène et R8 est un groupement alcanoyle en C]-C4, ou on peut hydrogéner un composé de formule I, dans laquelle Z a la formule IV et R4 est un groupement hydroxy, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle Z a la formule VI et R5 et R6 sont des atomes d'hydrogène et faire réagir le composé ainsi obtenu avec un agent d'acylation pour obtenir un composé de formule I dans laquelle Z a la formule VI,^R5 est un atome d'hydrogène et R6 est un groupement alcanoyle en Cj-C7, phénylalcanoyle en C]-C2 ou

O

il

—C—(CH2)nCOOH

où n vaut 2, 3 ou 4, et, éventuellement, faire réagir le composé ainsi obtenu dans lequel R5 est un atome d'hydrogène et R6 est un groupement alcanoyle en Q-Q ou phénylalcanoyle en CrC2, avec un

/\

dans laquelle R4 est tel que défini précédemment et est de préférence un groupement hydroxy ou alcoxy en Q-C,., en particulier un groupement méthoxy.

Un autre groupe préféré de composés comprend ceux représentés par la formule précédente dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement alcanoyle en Cj-C4, R3 est un groupement méthyle, et Z est un groupement de formule

/\

dans laquelle R5 et R6 sont tels que définis précédemment, mais sont de préférence des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle, alcênyle ou alcanoyle en Q-C-j.

Un autre groupe préféré de composés envisagés dans cette invention comprend ceux de formule précédente dans laquelle

R1 est un atome d'hydrogène et Z est un groupement de formule

5

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dans laquelle Rs est un atome d'hydrogène et R6 est un groupement alcanoyle en C,-C7, en particulier alcanoyle en C,-C2.

Encore un autre groupe préféré de composés comprend ceux de formule précédente dans laquelle Z est choisi entre

et

/\

Y

/s

20

où R1 est de préférence un atome d'hydrogène ou un groupement alcanoyle en C,-C7.

Un groupe de composés convenant particulièrement comme intermédiaires dans la préparation d'autres composés de l'invention comprend ceux définis par la formule générale précédente dans laquelle Z est v /\

et R5 et R6 sont tous deux des atomes d'hydrogène. 25

Un autre aspect de cette invention comprend une composition pharmaceutique contenant un ou plusieurs des composés biologi-quement actifs de formule générale précédente, en combinaison avec un support, diluant ou excipient pharmaceutique approprié. Les compositions fournies par cette invention sont particulièrement 30 utiles pour traiter les mammifères souffrant d'hypertension. Les compositions peuvent également être utilisées dans le traitement de l'anxiété, des dépressions et des troubles apparentés du système nerveux central. La composition peut être également utilisée dans le traitement des glaucomes. 35

Pour le traitement de l'hypertension, on administre à un animal souffrant d'hypertension et nécessitant un traitement une quantité d'un composé actif sur le plan hypotenseur de formule précédente en quantité suffisante pour abaisser la tension sanguine. Un procédé de traitement préféré consiste à administrer une dose, suffisante pour 40 abaisser la tension sanguine, d'un composé de formule précédente dans laquelle R6 et R7 sont des groupements alcanoyle en Ci-C7, en particulier alcanoyle en CrC2.

Dans la formule précédente représentant les 9-aminodibenzo-[b,djpyrannes fournis par cette invention, R1 est défini comme étant 45 un atome d'hydrogène ou un groupement alcanoyle en CrC4. L'expression alcanoyle en C,-C4 telle qu'utilisée ici désigne le reste acyle d'un acide carboxylique ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Des exemples de tels groupements alcanoyle en CrC4 comprennent les groupements formyle, acétyle, propionyle, n-butyryle et isobutyryle. 50

R2 est défini comme un groupement alkyle en C5-C10 ou un groupement alcênyle en C5-C10. Ces expressions prennent la signification qui leur est attribuée dans le domaine chimique concernant les dibenzopyrannes. Des exemples des groupements alkyle en C5-C10 comprennent les groupements alkyle à chaîne droite ou ramifiée 55 comme les groupements n-pentyle, n-hexyle, n-heptyle, 1,1-diméthylheptyle, 1,2-diméthylheptyle, 1-éthyloctyle, 1,1-diméthyloctyle, 1,2,3-trimêthylheptyle, 1-propylhexyle, isooctyle, n-décyle, etc. L'expression alcênyle en C5-C10 désigne de même les groupements alcênyle à chaîne droite ou ramifiée connus dans le 60 'domaine, dont des exemples comprennent les groupements 2-pentényle, 3-hexênyle, 5-heptényle, l,l-diméthyl-2-heptényle, 1,2-diméthyl-1 -heptényle, 2,3-diméthyl-2-heptênyle, 1 -éthyl-2-octényle, 2-éthyl-l-heptényle, 2-décényle, 1-nonényle, 1-méthyl-l-nonényle et les groupements alcênyle apparentés. 65

Comme indiqué dans la formule générale précédente représentant les composés de cette invention, Z peut être un groupement de type imino représenté par la formule r

N

/\

dans laquelle R4 est un groupement hydroxy, alcoxy en C,-C4 ou alcanoyloxy en Cj-C7. Il est bien sûr évident que les composés de l'invention ayant de telles définitions pour Z sont des oximes, des O-alkyloximes et des O-acyloximes. Les groupements alcoxy en C1-C4 types qui complètent de telles oximes comprennent les groupements méthoxy, éthoxy, n-propoxy et isobutoxy. Des exemples des groupements alcanoyloxy en Cj-Cj comprennent les groupements formy-loxy, acétoxy, propionoxy et isobutyroxy.

Le substituant Z est de même défini comme un groupement de formule

. p°x /R°

N

/\

Dans de tels groupements, R5 comprend les groupements alcoxy en Q-Q comme les groupements méthoxy, éthoxy et n-butoxy. R5 et R6 tels que définis comprennent tous deux les groupements alkyle en Q-Q comme les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle et n-butyle. Des exemples des groupements CH2—(alcênyle en C2-C4) comprennent les groupements 2-pentényle, 2-propényle et 3-butényle. De même, les groupements CH2—(alcynyle en C2-C4) désignent des groupements comme les groupements 2-propynyle, 2-butynyle et l-méthyl-2-propynyle. Les groupements Rs et R6 sont en outre définis comme des groupements alcanoyle en C,-C7. Cette définition désigne les restes acyle des acides carboxyliques ayant de 1 à 7 atomes de carbone. Ces groupements peuvent être à chaîne droite ou ramifiée. Les groupements alcanoyle en Q-G, types comprennent les groupements formyle, acétyle, propionyle, isobutyryle, pentanoyle, isohexanoyle, 3-éthylpentanoyle, 2-mêthylhexanoyle, 1,2-diméthylpentanoyle, et les groupements apparentés. Les groupements alcanoyle préférés sont en CrC4 et ceux tout particulièrement préférés sont en Q-C2. R5 et R6 comprennent également les groupements phénylalkyle en Ci-C2 comme les groupements benzyle et

2-phénéthyle, ainsi que les groupements phénylalcanoyle en CrC2 comme les groupements benzoyle et phénylacétyle. R5 peut en outre être un groupement de formule — (CH2)n —OH où n vaut 2, 3 ou 4. De tels groupements comprennent les groupements 2-hydroxyéthyle,

3-hydroxypropyle et 4-hydroxybutyle. Le groupement hydroxy de tels groupements peut être acylé par un groupement alcanoyle en C1-C2, en donnant ainsi des substituants comme les groupements acétoxyméthyle et les groupements similaires. Quand R5 définit le groupement — CO(CH2)nCOOH, de tels groupements comprennent les groupements 3-(hydroxycarbonyl)propionyle, 4-(hydroxy-carbonyl)butyryle et 5-(hydroxycarbonyl)pentanoyle.

Un grand nombre des composés fournis par cette invention sont des aminés de nature basique de sorte qu'elles forment facilement des sels d'addition d'acide et des sels d'ammonium quaternaire. Par exemple, un 9-amino-, 9-alkylamino- ou 9-dialkylamino-dibenzo[b,d]pyranne de cette invention peut exister sous la forme de la base libre ou bien sous la forme d'un sel. Les sels pharmaceuti-quement acceptables non toxiques envisagés par cette invention sont des sels qui n'ajoutent pas de toxicité substantielle à l'amine de départ et qui, en conséquence, peuvent être utilisés en pharmacie d'une manière similaire à celle dont on utilise les aminés basiques libres. Les sels d'addition d'acide de cette invention sont formés par des modes opératoires classiques, comme la réaction de l'amine basique avec un acide organique ou minéral. Les acides couramment

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utilisés pour former les sels d'addition d'acide non toxiques et phar-maceutiquement acceptables comprennent les acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfuri-que, l'acide phosphorique ainsi que des acides comme l'acide sulfa-mique, l'acide nitrique et l'acide nitreux. Les acides organiques utili- 5 sables typiquement comprennent l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide lactique, l'acide ascorbique, l'acide maléique, l'acide fumari-que, l'acide succinique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide benzoï-que, l'acide méthanesulfonique, l'acide adipique, etc.

D'une manière similaire, les aminés basiques de cette invention io qui sont des aminés tertiaires forment facilement des sels d'ammonium quaternaire qui sont également pharmaceutiquement acceptables. Ces aminés tertiaires sont transformées en dérivés quaternaires par réaction avec un agent d'alkylation comme l'iodure de méthyle, le bromure d'éthyle, le chlorure de n-butyle, l'iodure d'isopropyle, le 15 bromure d'allyle, le sulfate de diméthyle, etc. Il est en outre évident que ne sont pas formés des sels des composés comme les amides et les oximes, car l'atome d'azote n'a pas une nature basique suffisante, et que les sels d'ammonium quaternaire se forment seulement quand R5 et Rö dans la formule précédente sont tous deux des groupe- 20 ments comme les groupements alkyle, alcênyle, phénylalkyle, etc.

Les 9-aminodibenzo[b,d]pyrannes fournis par cette invention peuvent être préparés par l'un quelconque d'un certain nombre de procédés. Habituellement, on prépare d'abord un dérivé oxime que l'on réduit ensuite pour obtenir un dérivé de 9-aminodibenzo- 25 pyranne non substitué sur l'azote, qui peut ensuite être transformé en un dérivé désiré par des modes opératoires normaux comme l'al-kylation et l'acylation. Les substances de départ utilisées dans la synthèse des oximes sont l'hydroxylamine et les alcoxyamines,

comme la méthoxyamine, et un dérivé 9-cétonique de dibenzo[b,d]- 30 pyranne. Ces dibenzo[b,d]pyran-9-ones de départ sont représentées par la formule générale

0

Il 35

A r'

\ /\ /\ R= M T R1vV

dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment. Les composés de formule II que l'on utilise de préférence dans la préparation des oximes de cette invention sont ceux de formule précédente dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène. De tels composés sont compris dans la liste suivante de substances de départ types: so

1 -hydroxy-3-n-pentyl-6,6-diméthyl-6,6a,7,8,10,1 Oa-hexahydro-[9H]-dibenzo[b,d]pyran-9-one,

1 -hydroxy-3-n-octyl-6,6-diméthyl-6,6a,7,8,10,1 Oa-hexahydro-[9H]-dibenzo[b,d]pyran-9-one,

1 -hydroxy-3-( 1,2-diméthylheptyl)-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro- 55 [9H]-dibenzo[b,d]pyran-9-one,

1 -hydroxy-3-( 1,2-diméthyl-1 -heptényl)-6,6-diméthyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-[9H]-dibenzo[b,d]pyran-9-one,

1 -hydroxy-3-( 1 -éthylhexyl)-6,6-diméthyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahy-dro-[9H]-dibenzo[b,d]pyran-9-one, 60

1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-[9H]-dibenzo[b,d]pyran-9-one,

1 -hydroxy-3-( 1,2,3-trimêthyl-2-pentényl)-6,6-dimêthyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-[9H]-dibenzo[b,d]pyran-9-one,

et les composés similaires. «s

On notera que, comme les cétones de formule II sont des diben-zo[b,d]pyrannes dont le cycle C est totalement saturé, des isomères stéréochimiques peuvent exister au niveau des atomes de carbone 6a et 10a. Plus particulièrement, les cétones de départ et, en conséquence, les 9-amino-dibenzo[b,d]pyrannes de formule I peuvent exister sous forme d'isomères 6a,10a-cis et 6a,10a-trans. Chacun de ces isomères constitue une paire racémique ou dl. Par exemple, un dérivé 6a,10a-cis peut avoir l'atome d'hydrogène en 6a et l'atome d'hydrogène en 10a, orientés tous deux au-dessus du plan du cycle, ou bien les deux atomes d'hydrogène peuvent être orientés en dessous du plan du cycle. Ces deux isomères forment un mélange racémique cis-dl. De même, un isomère 6a,10a-trans peut être un composé dans lequel l'atome d'hydrogène en 6a est au-dessus du plan du cycle, alors que l'atome d'hydrogène en 10a est orienté en dessous, ou bien l'atome d'hydrogène en 6a peut être orienté en dessous du plan du cycle et l'atome d'hydrogène en 10a orienté au-dessus. Ces deux isomères constituent une paire trans-dl. Normalement, la préparation des composés de cette invention comprend l'utilisation d'un mélange racémique d'une 6a,10a-cis-hexahydrodibenzo[b,d]pyrannone, c'est-à-dire l'isomère dl-cis, ou bien d'un mélange racémique de l'isomère 6a,10a-trans, c'est-à-dire une dl-trans-hexahydrodibenzo[b,d]pyrannone. On notera, cependant, que les composés de cette invention peuvent également provenir d'une d ou 1-cis-cétone ou d ou 1-trans-cétone optiquement active, ce qui donne le 9-amino-dibenzo correspondant ayant la même configuration stéréochimique que la cétone de départ. Comme tous les isomères stéréochimiques aux positions 6a et 10a semblent posséder l'activité pharmacologique utile, il est souvent préférable de simplement utiliser comme substance de départ un mélange des dl-cis et dl-trans-hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-ones. Il est particulièrement commode d'utiliser de tels mélanges racémiques, car ils sont facilement disponibles par synthèse. Des exemples de telles substances de départ préférées comprennent:

dl-trans-1 -hydroxy-3-( 1,2-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-[9H]-dibenzo[b,d]pyran-9-one,

dl-trans-1 -hydroxy-3-(n-octyl)-6,6-diméthyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-[(9H]-dibenzo[b,d]pyran-9-one,

dl-cis-1 -hydroxy-3-(n-décyl)-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-[9H]-di-benzo[b,d]pyran-9-one, et dl-cis-1 -hydroxy-3-( 1,2-diméthylhexyl)-6,6-diméthyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-[(9H]-dibenzo[b,d]pyran-9-one.

Les diverses dibenzopyrannones de départ de formule II sont connues dans le domaine ou sont facilement préparées par des procédés décrits dans le domaine. Par exemple, un grand nombre de dl-cis et dl-trans-hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-ones sont décrites dans les brevets des EUA Nos 3928598, 3944673 et 3953603. La préparation des dl-cis et dl-trans-hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-ones est en outre décrite dans les brevets des EUA Nos 3507885 et 3636058. La synthèse des diverses substances de départ utilisées dans la préparation des composés de cette invention est en outre décrite en détail par Archer et al., dans un article intitulé «Cannabinoids 3. Synthetic Approaches to 9-Ketocannabinoids. Total Synthesis of Nabilone», in «J. Org. Chem.» 42, N° 13, pp. 2277-2284 (1977).

Comme indiqué ci-avant, on peut préparer les oximes et alcoxy-oximes de formule I (c'est-à-dire les composés où R4 est un groupement hydroxy ou alcoxy en Cj-CJ en faisant réagir une hexahydro-dibenzo[b,d]pyran-9-one avec l'hydroxylamine ou une alcoxyamine comme la méthoxyamine et l'éthoxyamine. De telles aminés sont en général disponibles dans le commerce sous la forme d'un sel d'addition d'acide et peuvent être utilisées en ajoutant une base au mélange réactionnel pour libérer l'amine libre in situ ou en neutralisant le sel avant d'utiliser l'amine libre dans la réaction. Pour préparer les oximes et O-alkyloximes de cette invention, on fait typiquement réagir une dibenzo[b,d]pyran-9-one et l'hydroxylamine ou l'alcoxya-mine dans des quantités approximativement équimolaires, et l'on effectue au mieux la réaction dans un solvant mutuel comme le métha-nol, l'éthanol, l'eau ou un mélange de tels solvants. La réaction est en général pratiquement terminée après environ 'A à 4 h quand on l'effectue à une température comprise entre environ 25 et environ 100°C. L'oxime ou la O-alkyloxime obtenue est isolée commodément en diluant simplement le mélange réactionnel avec de l'eau ou

(II)

40

—R2

45

7

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un acide aqueux, puis en extrayant l'oxime dans un solvant non miscible à l'eau comme l'éther diéthylique, le benzène, le chloroforme, le dichlorométhane, l'acétate d'éthyle, etc. L'évaporation du solvant à partir des extraits organiques laisse normalement l'oxime sous la forme d'une huile ou d'un solide que l'on peut ensuite recristalliser de manière générale, si on le désire, dans des solvants comme le n-hexane et l'éther de pétrole. Des exemples des dérivés oximes ainsi préparés comprennent:

le 1 -hydroxy-3-n-pentyl-6,6-diméthyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne,

le 1 -hydroxy-3-( 1,2-diméthyl-2-pentényl)-9-méthoxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne,

le dl-trans-1 -hydroxy-3-( 1,2-diméthylheptyl))-9-éthoxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne, et le dl-cis-l-hydroxy-3-(l,2-diméthyloctyl)-6,6-diméthyl-9-isobu-toxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne.

Les dérivés oximes ainsi formés sont utiles comme agents phar-macologiques en plus de leur intérêt comme intermédiaires. Par exemple, la réduction de ces composés donne des dérivés d'hydroxy-lamine et des dérivés d'alcoxyamine. En outre, les dérivés hydroxyi-mino peuvent être alkylés sur l'oxygène avec des agents d'alkylation en CrC4, comme le bromure d'isobutyle, pour former les 9-alcoxy-iminodibenzo[b,d]pyrannes correspondants. En outre, l'acylation normale des dérivés hydroxyimino, par exemple par réaction avec un agent d'acylation comme un acide carboxylique en C,-C7, donne les dérivés correspondants de 9-alcanoyloxyiminohexahydro-dibenzopyranne.

La réduction des dérivés imino ainsi formés pour obtenir les dérivés 9-amino et 9-(amino substitué) peut être effectuée de diverses façons. Les agents réducteurs couramment utilisés comprennent le diborane, le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium et l'hydrure de lithium et d'aluminium. On peut également utiliser, si on le désire, l'hydrogénation catalytique. De telles réductions sont typiquement effectuées dans un solvant organique comme un alcool, en particulier le méthanol ou l'éthanol, ou comme les hydrocarbures aromatiques, comme le benzène et le toluène. La réduction de l'oxime, c'est-à-dire un dérivé 9-hydroxyimino, pour former le dérivé 9-hydroxyamino correspondant est normalement terminée en environ 6 à 20 h quand on l'effectue à environ 25° C. Il est évident que la réduction d'un dérivé 9-alcoxyimino donne le composé 9-alcoxyamino correspondant. Par exemple, la réduction d'un composé comme le l-hydroxy-3-n-décyl-6,6-diméthyl-9-éthoxyimino-6a,7,8,9,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne, donne le 9-éthoxyamino-dibenzo[b,d]pyranne correspondant. De tels composés sont facilement isolés en chassant simplement le solvant réactionnel, par exemple par évaporation. Le produit peut être davantage purifié, si on le désire, par des procédés classiques comme la Chromatographie et la cristallisation.

Comme les dérivés hydroxyimino préalablement mentionnés, on acyle facilement les dérivés hydroxyamino par réaction avec un agent d'acylation qui est un acide alcanoïque en Cj-C7 pour obtenir les 9-(alcanoyloxy en C j -C7 )-aminodibenzopyrannes de cette invention.

Les 9-(amino non substitué)-dibenzo[b,d]pyrannes fournis par cette invention, c'est-à-dire les hexahydrodibenzopyrannes ayant un groupement NH2 en position 9, peuvent être préparés par réduction complète des dérivés 9-hydroxyimino susmentionnés, ou par réduction plus poussée des dérivés 9-hydroxyamino. Par exemple, une réduction plus poussée d'un dérivé 9-hydroxyamino peut être effectuée par réaction avec le zinc et l'acide acétique ou le sodium dans l'ammoniac liquide, ainsi que par hydrogénation catalytique. Le mode opératoire préféré consiste cependant à réduire simplement un dérivé 9-hydroxyimino par l'une quelconque de plusieurs méthodes disponibles. Par exemple, la réaction d'un composé comme le 1-hydroxy-3-( 1,2-diméthylheptyl)-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne avec l'hydrogène, en présence d'un catalyseur comme le nickel de Raney, effectue la réduction complète en donnant l'amine primaire, par exemple le l-hydroxy-3-

( 1,2-diméthylheptyl)-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro[6H]-diben-zo[b,d]pyranne. De telles réactions d'hydrogénation sont typiquement effectuées dans un solvant comme le méthanol et l'ammoniac liquide, et sont normalement terminées en environ 4 à 8 h quand on les effectue à une température élevée d'environ 80 à 120 C. L'atmosphère d'hydrogène est généralement maintenue à une pression d'environ 35 à 105 kg/cm2. Le produit, une amine primaire, peut être recueilli en filtrant simplement le mélange réactionnel et en évaporant le solvant. Une purification plus poussée de l'amine peut être effectuée si on le désire par des modes opératoires généraux comme la cristallisation, la formation d'un sel d'addition d'acide, la Chromatographie, etc.

Les 9-aminohexahydrodibenzo[b,d]pyrannes primaires ainsi formés, bien qu'agissant sur le système nerveux central des animaux, sont des intermédiaires particulièrement importants conduisant aux autres composés de l'invention. L'alkylation du groupement 9-amino primaire, par exemple, fournit les N-alkyl- et N,N-dialkyl-aminohexahydrodibenzo[b,d]pyrannes correspondants. L'acylation fournit les N-acyl- et N,N-diacylaminohexahydrodibenzo[b,d]-pyrannes correspondants de cette invention.

L'alkylation d'un 9-aminohexahydrodibenzopyranne peut être effectuée par réaction du dérivé aminé avec un agent d'alkylation selon des modes opératoires classiques. Telle qu'utilisée ici, l'expression agent d'alkylation comprend, en plus des réactifs ayant un groupement alkyle en Cj-C4, les réactifs ayant un groupement CH2—(alcênyle en C2-C4), CH2—(alcynyle en C2-C4), phénylalkyle en Q-C2, ainsi que les agents d'alkylation à groupement —(CH2)n—OH. Des exemples typiques de tels agents d'alkylation comprennent les halogénures d'alkyle comme l'iodure de méthyle, le bromure d'éthyle, le bromure de propyle, l'iodure d'isobutyle, le bromure de 3-butényle, le bromure de 2-propényle, l'iodure de 2-hydroxyéthyle; les sulfates d'alkyle, par exemple le sulfate de dimé-thyle, le sulfate de diisopropyle, le sulfate de diallyle et le sulfate de di-(3-butynyle). D'autres agents d'alkylation couramment utilisés comprennent les tosylates comme le tosylate de benzyle, le tosylate de 2-phênyléthyle, le tosylate de t-butyle, le tosylate de 3-butényle, le tosylate de 2-butynyle, etc.

Pour effectuer la monoalkylation d'un 9-aminohexahydro-dibenzo[b,d]pyranne primaire, on mélange typiquement les réactifs en quantités approximativement équimolaires. On utilise un excès d'agent d'alkylation pour effectuer la dialkylation, quand on désire que, dans la formule précédente, R5 et R6 soient le même radical alkyle, alcênyle, alcynyle, hydroxyalkyle ou phénylalkyle. On effectue au mieux la réaction en présence d'une base appropriée qui agit comme agent de fixation d'acide. Les bases couramment utilisées comprennent la triéthylamine, la benzylamine, l'hydroxyde de sodium, la pyridine, le mêthylate de sodium, le carbonate de sodium et les bases similaires. La réaction est effectuée au mieux dans un solvant organique non réactif comme un éther, par exemple l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, l'oxyde de méthyle et d'éthyle et le dioxanne. D'autres solvants couramment utilisés comprennent les alcools comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, les hydrocarbures halogénés comme le dichlorométhane et le chloroforme et les solvants aromatiques comme le benzène, le toluène, le xylène, etc. La réaction est généralement terminée en environ 2 à 20 h quand on l'effectue à une température comprise entre environ 30 et 150 C. Le produit de la réaction d'alkylation, un dérivé de 9-alkylamino- ou dialkylaminodibenzo[b,d]pyranne, est facilement isolé en chassant simplement le solvant du mélange réactionnel et en lavant le produit avec de l'eau ou un acide dilué. Le produit ainsi formé peut ensuite être mieux purifié, si on le désire, par Chromatographie ou cristallisation. Ou bien, on peut isoler le dérivé 9-aminé sous forme d'un sel, qui de façon caractéristique est très cristallin et que l'on peut isoler par filtration. En particulier, on peut acidifier le mélange contenant l'amine alkylée ou dialkylée, par addition d'un acide comme l'acide chlorhydrique ou l'acide succinique, en transformant ainsi l'amine en un sel d'addition d'acide. Dans le cas d'une N,N-dialkylamine, préparée selon le procédé décrit précédemment, c'est-à-dire les com5

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posés dans lesquels R5 et R6 sont tous deux choisis parmi les groupements alkyle, alcênyle, alcynyle, phénylalkyle, etc., on peut transformer ces composés si on le désire en un sel d'ammonium quaternaire par réaction ultérieure avec un agent d'alkylation comme le bromure de méthyle, l'iodure d'allyle ou le bromure de propargyle. 5 De tels sels d'ammonium quaternaire sont des solides très cristallins et se recristallisent facilement.

On verra en outre qu'une fois qu'un 9-aminodibenzopyranne est monoalkylé selon le mode opératoire décrit précédemment pour obtenir un composé de l'invention où Rs est un groupement alkyle, 10 alcênyle, alcynyle, hydroxyalkyle ou phénylalkyle et R6 est un atome d'hydrogène, une alkylation plus poussée peut être effectuée par réaction avec un agent d'alkylation d'une manière similaire à celle décrite précédemment. Une telle réaction d'alkylation peut donner des 9-aminodibenzo[b,d]pyrannes dialkylés selon l'invention dans 15 lesquels les groupements alkyle sont différents, c'est-à-dire que Rs et R6 sont indépendamment des groupements alkyle, alcênyle, alcynyle, hydroxyalkyle, phénylalkyle, etc.

Un autre procédé de préparation des 9-alkylamino- et dialkyl- o aminohexahydrodibenzo[b,d]pyrannes de cette invention comprend 20 l'alkylation réductrice d'une cétone, c'est-à-dire la réaction d'une hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-one avec une amine primaire ou secondaire en présence d'un agent réducteur. Les aminés couramment utilisées comprennent la méthylamine, la diéthylamine, la 2-propénylamine, la Pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la 3- 25 butynylamine, la N-méthyl-3-buténylamine, la 3-hydroxypropyl-amine, la benzylamine, la N-mêthyl-2-phényléthylamine, la N-isopropylisobutylamine, la diméthylamine, etc. On effectue généralement la réaction en mélangeant des quantités approximativement équimolaires du dérivé de dibenzopyran-9-one et de l'amine dans un 30 solvant comme le méthanol ou l'éthanol. On utilise dans la réaction un agent réducteur comme l'hydrogène et un catalyseur approprié, par exemple le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium, pour effectuer une réduction complète de l'imine intermédiaire qui s'est formée, en obtenant ainsi l'alkylamino- ou le 35 dialkylaminodibenzopyranne correspondant de l'invention. Une telle alkylation réductrice est typiquement effectuée à une température d'environ 10 à 50 e C et est normalement terminée en environ 12 à 72 h. L'amine obtenue peut être isolée sous la forme de la base libre ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide. Une purification 40 supplémentaire est souvent effectuée par Chromatographie ou cristallisation.

Comme mentionné précédemment, on peut acyler les 9-amino-hexahydrodibenzo[b,d]pyrannes primaires avec l'un quelconque d'un certain nombre d'agents d'acylation pour obtenir les divers 45 dérivés 9-amino de cette invention, comprenant les composés de formule précédente dans laquelle R5 est un groupement alcanoyle en CrC7. La réaction d'un 9-(NH2)-dibenzopyranne avec un agent d'acylation dans des conditions relativement modérées effectue la monoacylation qui donne un 9-aminohexahydro- 50

dibenzo[b,d]pyranne (Rs est un groupement alcanoyle et R6 est un atome d'hydrogène). De telles "conditions relativement modérées comprennent l'utilisation de l'agent d'acylation et du 9-aminodibenzopyranne dans des conditions approximativement équimolaires et la mise en œuvre de la réaction à une température d'environ 0 55 à 50° C. On utilise typiquement une base, comme la triéthylamine ou la pyridine, dans la réaction comme agent de fixation d'acide. Les agents d'acylation couramment utilisés comprennent les halogénu-res, les azides, les anhydrides, y compris les anhydrides mixtes, des acides alcanoïques en Q-C-; et phénylalcanoïques en Q-Cî , ainsi «> que les anhydrides cycliques comme l'anhydride succinique, l'anhydride glutarique et l'anhydride adipique. L'utilisation de tels anhydrides cycliques donne des amides de cette invention dans lesquels le groupement acyle a la formule — CO(CH2)nCOOH. Les agents d'acylation préférés comprennent les halogénures d'acide et les an- 65 hydrides d'acide. Des exemples de tels réactifs comprennent le chlorure d'acétyle, l'anhydride propionique, l'anhydride formique-acétique, le chlorure de benzoyle, le bromure de phénylacétyle,

l'iodure d'heptanoyle, l'anhydride succinique et l'anhydride isobutyrique. L'acylation peut être effectuée dans un certain nombre de solvants organiques, si on le désire, comprenant les alcools comme le méthanol et l'éthanol, les hydrocarbures halogénés comme le dichlorométhane et le 1,2-dibromoéthane, les éthers comme l'éther diiso-propylique, l'éther diéthylique et le tétrahydrofuranne, ainsi que les solvants aromatiques comme le benzène et le toluène.

Dans les conditions relativement modérées, la monoacylation est généralement terminée en environ 4 à environ 72 h en donnant un 9-acylaminohexahydrodibenzopyranne. Par exemple, la réaction du dl-cis-l-hydroxy-3-n-octyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne avec environ un équivalent de chlorure d'isobu-tyryle dans le benzène, en présence d'environ un équivalent d'une base comme la pyridine, à environ 25° C pendant 4 h, effectue la monoacylation en donnant le dl-cis-l-hydroxy-3-n-octyl-9-isobutyramido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]py-ranne. Le produit, un 9-acylaminodibenzo[b,d]pyranne, est facilement isolé en diluant simplement le mélange réactionnel avec de l'eau, puis lorsqu'on en extrait le produit dans un solvant approprié non miscible à l'eau, comme l'éther diéthylique, le chloroforme, le dichlorométhane, etc. L'enlèvement du solvant des extraits, par exemple par évaporation sous pression réduite, fournit le 9-acylaminodibenzo[b,d]pyranne correspondant, composé que l'on peut ensuite purifier, si on le désire, par des procédés classiques comme la Chromatographie et la cristallisation.

Les 9-acylaminodibenzopyrannes dans lesquels le groupement acyle a la formule — CO(CH2)nCOOH sont utiles à la fois comme intermédiaires et comme agents pharmacologiques. La transformation de ces composés en halogénures d'acide et la réaction de ces halogénures d'acide avec une base forte, comme l'hydrure de sodium, effectue la cyclisation en donnant les composés de formule précédente dans laquelle R5 et R6 complètent un noyau hétérocyclique comme un groupement 2,5-dioxopyrrolidine et 2,6-dioxopipéridine.

L'acylation complète des 9-amino- et 9-acylaminodibenzo-[b,d]pyrannes effectue la peracylation en donnant les l-acyloxy-9-diacylaminohexahydrodibenzo[b,d]pyrannes. Une telle peracylation peut être effectuée en faisant réagir un 9-amino- ou un 9-acylamino-hexahydrodibenzo[b,d]pyranne avec un excès d'agent d'acylation, par exemple un excès d'environ 2 à 10 fois molaire, ainsi qu'en effectuant la réaction à une température élevée d'environ 60 à environ 150" C. On effectue la peracylation en présence d'une base forte comme l'hydrure de sodium. A titre d'illustration de la peracylation, on peut faire réagir un composé comme le dl-cis-1 -hydroxy-3-(2-hexényl)-9-acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]-pyranne, avec un excès environ 5 fois molaire de bromure de propionyle en présence d'hydrure de sodium à environ 100°C pendant environ 72 h, et l'on obtient le dl-cis-l-propionoxy-3-(2-hexényl)-9-(N-propionyl)acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-diben-zo[b,d]pyranne.

Les hexahydrodibenzopyrannes triacylés de cette invention peuvent facilement être hydrolysés par réaction avec une base aqueuse, comme l'hydroxyde de sodium ou le carbonate de potassium, pour former un dérivé monoacylé, notamment un 9-acyl-aminohexahydrodibenzo[b,d]pyranne.

On peut préparer les dérivés diacylés de cette invention, c'est-à-dire les 1 -hydroxy-9-N,N-diacylaminohexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]-pyrannes, en protégeant sélectivement le groupement 1-hydroxy-phénolique d'un dérivé 9-acylamino, puis en acylant encore l'atome d'azote du groupement 9-amido. Des groupements protecteurs appropriés comprennent les groupements benzyle et alkyle inférieur. De tels groupements sont facilement éliminés quand on le désire par réaction avec le thioéthylate de sodium dans un solvant comme le diméthylformamide. Par exemple, on peut benzyler sur le groupement 1-hydroxy le dl-cis-1-hydroxy-3-n-penty 1-9-acétamido-6a,7,8,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne par réaction avec un équivalent de chlorure de benzyle. L'éther benzylique résultant peut être acylé sur le groupement 9-amino dans des conditions sévères, par exemple par réaction avec le bromure de propionyle et

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une base forte comme l'hydrure de sodium. Le dérivé diacylé résultant peut être débenzylé par hydrogénation ou par réaction avec le thioéthylate de sodium, ce qui donne le dl-cis-1-hydroxy-3-n-pentyl-9-(N-propionyl)acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-diben-zo[b,d]pyranne.

Un autre procédé de préparation des amides de cette invention comprend l'acylation d'une oxime, c'est-à-dire un 9-hydroxyimino-hexahydrodibenzo[b,d]pyranne, selon le mode opératoire décrit par Boar et al., «J. Chem. Soc.», Perkin I, 1237 (1975). Selon ce procédé, on fait réagir une oxime, comme le l-hydroxy-3-isohexyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne, avec l'un quelconque d'un certain nombre d'agents d'acylation couramment utilisés, par exemple les halogénures d'alcanoyle en CrC7 ou les halogénures de phénylalcanoyle en C,-C2, pour former une oxime acylée, c'est-à-dire un l-hydroxy-3-isohexyl-9-acyloxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne. L'acylation plus poussée d'un tel dérivé de 9-acyloxyimino fournit un tétra-hydrodibenzopyranne triacylé, qui semble être de façon prédominante l'isomère À8, c'est-à-dire un l-acyloxy-9-diacylamino-6a,7,10,10a-tétrahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne substitué en position 3 . L'hydrolyse modérée d'un tel dérivé triacylé effectue l'élimination du groupement 1-acyle et de l'un des groupements acyle en position 9-amino en donnant un 9-acylaminotétrahydrodibenzo-pyranne selon l'invention.

Les 9-alkylaminodibenzopyrannes de cette invention peuvent être acylés d'une manière similaire à l'acylation des dérivés 9-aminés primaires pour former les 9-N-alkylacylaminohexahydrodibenzo-pyrannes correspondants. Par exemple, on peut faire réagir un composé comme le dl-cis-1 -hydroxy-3-n-pentyl-9-allylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne, avec un agent d'acylation comme le bromure d'acétyle pour former le dérivé 9-N-alkylacylamino correspondant, c'est-à-dire le dl-cis-1-hydroxy-3-n-pentyl-9-N-allylacétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo-[b,d]pyranne.

D'une manière analogue, on peut utiliser les 9-dialkylamino-dibenzopyrannes de cette invention comme intermédiaires dans la préparation des dérivés 9-acylamino préférés de l'invention. Par exemple, on peut déméthyler un dérivé dialkylé comme le eis-1 -hydroxy-3-(2-heptényl)-9-N-méthylisopropylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne, par exemple par réaction avec un haloformiate d'alkyle pour former un carbonate puis par hydrolyse alcaline, et acyler à nouveau le composé obtenu dans des conditions d'acylation normales pour obtenir le 9-N-isopropylacylamino-hexahydrodibenzopyranne correspondant de l'invention.

Les aminés primaires et secondaires de cette invention peuvent également être transformées directement en dérivés amide par réaction avec un acide carboxylique en présence d'un réactif de copulation approprié comme le N,N-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le carbonyldiimidazole, la N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-l,2-dihydro-quinoléine (EEDQ), etc. La réaction d'une amine primaire, comme le d-cis-1 -hydroxy-3-isohexyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne, avec un acide carboxylique comme l'acide phénylacétique, en présence de DCC, effectue la condensation en donnant le dérivé 9-phénylacétamido correspondant. On isole facilement le produit en filtrant simplement le mélange réactionnel et en chassant le solvant du filtrat.

On verra que, avec l'une quelconque des réactions d'acylation susmentionnées, l'acylation peut s'effectuer en outre sur le groupement 1 -hydroxy du dibenzopyranne, en donnant ainsi des quantités variables d'un l-acyloxy-9-acylaminodibenzo[b,d]pyranne, selon l'excès d'agent d'acylation utilisé, la température et la durée de la réaction, etc. Si on le désire, tout dérivé 1,9-diacylé peut être séparé du dérivé 9-acylamino par des procédés comme la Chromatographie, ou bien le dérivé 1,9-diacylê peut être traité par une base modérée comme le bicarbonate de sodium pour effectuer l'hydrolyse complète du groupement 1-acyloxy, ce qui fournit exclusivement le 9-acyl-aminodibenzo[b,d]pyranne. Comme déjà indiqué précédemment, la protection du groupement 1-hydroxy avant la modification chimique évite des réactions secondaires indésirées à ce site.

Comme indiqué ci-avant, les 9-amino et 9-acylaminohexahydro-dibenzo[b,d]pyrannes fournis par cette invention peuvent être alkylés selon des réactions d'alkylation normales, ce qui donne respectivement les 9-alkylamino et 9-N-alkylacylaminohexahydro-dibenzo[b,d]pyrannes. Les dérivés alkylamino peuvent en outre être alkylés pour former les dérivés 9-dialkylamino. Un autre procédé de préparation des 9-alkylamino et 9-dialkylaminohexahydrodibenzo-[b,d]pyrannes comprend la réduction d'un 9-acylamino ou 9-diacylaminohexahydrodibenzo[b,d]pyranne.

Par exemple, la réaction d'un dérivé acylamino, comme le 1-hydroxy-3-n-pentyl-6,6-diméthyI-9-benzoylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne, avec un agent réducteur comme le diborane et l'hydrure de lithium et d'aluminium effectue la réduction de l'amide en N-alkylamine correspondante, dans l'exemple le dérivé 9-benzylamino. De telles réductions s'effectuent normalement dans un solvant, comme l'éther diéthylique ou le tétrahydro-furanne, et à une température d'environ 0 à 80e C. L'isolement et la purification du produit sont effectués par des modes opératoires classiques. Les 9-alkylaminodibenzopyrannes ainsi formés peuvent être acylés ou alkylés encore de la façon normale. Par exemple, la réaction d'un composé comme le l-hydroxy-3-(2-hexényl)-9-butylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne avec le bromure de phénylacétyle en présence de triéthylamine effectue l'acylation du groupement amino en donnant le l-hydroxy-3-(2-hexênyl)-9-(N-phénylacétyl)butylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne.

Comme l'homme de l'art le verra facilement, les composés de cette invention dont le cycle C est totalement saturé et qui ne comportent pas de double liaison exocyclique, c'est-à-dire les composés ayant la formule précédente dans laquelle Z est peuvent exister sous forme d'épimères. Par exemple, quand on réduit totalement une oxime de cette invention pour former un 9-amino-hexahydrodibenzo[b,d]pyranne, ce composé est typiquement un mélange des dérivés 9a-amino et 9ß-amino. La séparation du mélange épimère peut être effectuée, si on le désire, par cristallisation fractionnée, Chromatographie sur colonne, Chromatographie gaz/liquide, Chromatographie liquide sous pression élevée et des procédés apparentés. En général, on ne pratique pas la séparation des isomères avant l'obtention du produit final. Par exemple, si on désire préparer un amide optiquement actif comme le d- ou 1-trans-1 -hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9a ou 9p-acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne, on préfère préparer d'abord une oxime de la d- ou 1-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-diben-zo[b,d]pyran-9-one optiquement active correspondante. Puis on réduit totalement l'oxime pour former un mélange épimère de d- ou 1-trans-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne. Les aminés épimères sont ensuite acylées, par réaction avec l'anhydride acétique par exemple, pour former un mélange épimère des acétamides correspondants. La séparation des acétamides ainsi formés fournit le d-ou 1-trans-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9a-(et 9ß)-acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]-pyranne optiquement actif. De tels composés optiquement actifs sont de préférence nommés en utilisant les règles courantes de nomenclature concernant la configuration stéréochimique absolue et en introduisant ainsi la nomenclature en R et S comme suggéré par Fletcher et al., in «Nomenclature of Organic Compounds», «Advances in Che-mistry Sériés», 126, American Chemical Society (1974). En consé5

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quence, un composé optiquement actif type de cette invention serait appelé 6aR,9R,10aR-6a,10a-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimêthylhep-tyl)-6,6-dimêthyl-9-acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-di-benzo[b,d]pyranne. Pour des raisons de simplicité, les composés nommés ci-après n'utiliseront pas cette nomenclature, mais on verra que l'invention comprend de tels isomères optiquement actifs ainsi que les mélanges racémiques.

La liste suivante donne divers composés qui font partie du domaine de cette invention:

l-hydroxy-3-n-pentyl-6,6-diméthyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9, 10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne,

l-formyloxy-3-n-heptyl-9-méthoxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahy-dro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne,

1 -isobutyryloxy-3-( 1 -méthyl-1 -hexényl)-6,6-diméthyl-9-butoxyi-mino-6a,7.8,9,10.10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne,

I -hydroxy-3-( 2-décényl)-9-hydroxyamino-6a,7,8,9,10,10a-hexa-hydro-[6H]-dibenzo[b,d]-pyranne,

1 -hydroxy-3-( 1,2,3-triméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne,

dl-cis-1 -hydroxy-3-n-hexyl-6,6-diméthyl-9-acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne,

d-cis-1 -acétoxy-3-( I -éthylpentyl)-6,6-diméthyl-9-(N,N-dipropio-nylamino)-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne,

1-trans-1 -hydroxy-3-( 1,2-diméthylheptyl)-9-N-éthylamino-6a,7,8,10a-tétrahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne,

l-hydroxy-3-n-pentyl-6,6-diméthyl-9-hexanoyloxyamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne,

I -hydroxy-3-n-octyl-9-acétoxyéthylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexa-hydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne,

l-acétoxy-3-n-heptyl-9-(N-isobutyl)-hexanamido-6a,7,8,10a-té-trahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne,

1 -hydroxy-3-( 1,2-diméthyl-1 -hexényl)-6,6-diméthyl-9-N,N-diiso-propylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne, dl-cis-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylpentyl)-6,6-diméthyl-9-(2-propé-nyl )amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne,

dl-trans-1 -hydroxy-3-( 1,2-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9a-acé-tamido-6a,7,8,9,10,I0a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne,

d-trans-1 -hydroxy-3-( 1,2-diméthyl-1 -heptény l)-6,6-diméthyl-9P-acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne,

I-trans-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthyl-2-heptényl)-6,6-diméthyl-9a-buty ramido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne, 1 -hydroxy-3-n-octyl-9-isoheptanamido-6a,7,10,10a-tétrahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne,

dl-cis-l-propionoxy-3-n-hexyl-6,6-diméthyl-9-(N-isobutyl)pro-pionamido-6a,7,8,10a-tétrahydro-[6H]dibenzo[b,d]pyranne, bromohydrate de l-hydroxy-3-n-hexyl-6,6-diméthyl-9-N-benzylamino-6a,7,8,10a-tétrahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne,

acétate de dl-cis-1 -hydroxy-3-( 1,2-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-méthylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]py-ranne,

dl-cis-l-acétoxy-3-n-pentyl-9-(N-isobutyl-N-phényléthyl)amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne,

sueeinate de d-trans-l-hydroxy-3-(3-octényl)-9-(N-benzyl-N-phénéthyl)amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]py-ranne,

l-hydroxy-3-isodécyl-6,6-diméthyl-9-(N-3-butényl)éthylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne,

bromure de l-hydroxy-3-( 1,2-diméthylhexyl)-9-(N,N-diméthyl-N-allyl)ammonium-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]py-ranne,

1 -hydroxy-3-n-octyl-9-(N-benzoyl)hexanoylamino-6a,7,10,10a-tétrahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne,

dl-trans-1 -hydroxy-3-( 1 -éthylbutyl)-6,6-diméthyl-9-(N-éthyl)-heptanoylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]py-ranne, et chlorhydrate de dl-cis-l-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-(N-3-butynyl)amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-di-benzo[b,d]pyranne.

Les dérivés de 9-amino-dibenzo[b,d]pyranne de cette invention définis par la formule générale précédente sont de nouveaux composés chimiques ayant une utilité pharmacologique intéressante, de plus, un grand nombre d'entre eux sont utiles comme intermédiaires dans la synthèse des composés actifs sur le plan pharmacologique. Un autre aspect de cette invention concerne donc des compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé biologiquement actif de cette invention en association avec un ou plusieurs diluants, supports ou excipients appropriés. En outre, d'autres produits phar-macologiquement actifs peuvent être introduits dans la composition contenant un ingrédient actif selon l'invention. Une composition pharmaceutique particulièrement préférée selon cette invention est une composition utilisable dans le traitement de l'hypertension. Les compositions particulièrement préférées sont celles contenant comme ingrédient actif un dérivé 9-amido selon l'invention.

Les compositions envisagées par l'invention prennent une forme qui convient facilement à la voie d'administration particulière désirée dans chaque cas particulier. Pour l'administration par voie orale, on mélange un composé de cette invention avec des supports et diluants comme le dextrose, le lactose, le mannitol, le beurre de cacao, le lactate d'éthyle, la méthylcellulose, le silicate de calcium, l'amidon de pomme de terre, la cellulose microcristallme, la polyvi-nylpyrrolidone, le benzoate de potassium et les excipients apparentés. De telles compositions peuvent être moulées en comprimés ou enfermées dans des capsules de gélatine. Les mélanges peuvent également être dissous dans des liquides comme la solution aqueuse à 10% de glucose, la solution saline isotonique, l'eau stérile, etc., et administrées par voie intraveineuse ou par injection. Ces solutions peuvent, si on le désire, être lyophilisées et conservées dans une ampoule stérile en vue d'une reconstitution par addition d'eau stérile.

Une composition particulièrement préférée, utile pour traiter l'hypertension chez l'homme, comprend un composé comme le dl-trans-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne, à raison d'environ 0,01 mg à environ 1,0 mg en combinaison avec un support comme le saccharose ou l'amidon à raison d'environ 500 mg. Cette composition peut être moulée en comprimés qui peuvent être administrés à un sujet souffrant d'une tension sanguine élevée, à raison d'environ 1 à 4 comprimés/d.

Comme déjà indiqué, les composés de cette invention ont diverses utilités. Des composés types de cette invention présentent une activité dans un ou plusieurs essais classiques conçus pour démontrer l'activité analgésique, antiglaucome, antidépressive et anxiolytique, ainsi que l'activité hypotensive. Les composés les plus puissants fournis ici semblent être les dérivés 9-amino (c'est-à-dire ceux où R6 et R7 dans les formules précédentes sont des groupements alcanoyle), même si d'autres composés de l'invention sont utiles sur le plan pharmacologique. Par exemple, le dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexa-hydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne présente une DE50 de 2 mg/kg, en ce qui concerne l'activité analgésique quand on l'essaie par voie sous-cutanée dans l'essai de convulsion chez la souris. De même, le dl-trans-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-hydroxy-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne provoque une réaction dans l'essai d'activité chez la souris à une dose efficace minimale (DEM) de seulement 5,0 mg/kg. En outre, quand on le teste dans l'essai sur le rat à lésion du septum, le dl-trans-1-hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-(N-éthyl)acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne présente une DEM de 10,0 mg/kg. Quand on le teste chez le chien pour déterminer son aptitude à réduire la tension sanguine, le dl-trans-l-hydroxy-3-( 1,1 -dimêthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne présente une DEM par voie intraveineuse de 0,5 [tg/kg.

Comme on peut le voir facilement d'après la description précédente concernant l'activité biologique, un grand nombre de composés de cette invention sont utiles dans le traitement de l'hyperten5

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sion, de l'anxiété, de la dépression, de la douleur, des glaucomes et des maladies apparentées. Les composés peuvent ainsi être utilisés pour traiter les animaux et l'homme souffrant de tels troubles. Dans le traitement de l'hypertension chez les mammifères, on administre une dose efficace d'un composé actif selon l'invention à un sujet 5 souffrant d'hypertension et nécessitant un tel traitement ou un sujet que l'on suspecte d'hypertension et ayant besoin d'un traitement prophylactique. Un procédé particulièrement préféré de traitement de l'hypertension consiste à administrer un composé selon l'invention ayant un groupement amido en position 9 (c'est-à-dire que R5 io est un groupement alcanoyle en CrC7).

Les composés actifs sur le plan hypotenseur de cette invention peuvent être administrés par l'une quelconque parmi un certain nombre de voies d'administration, comprenant les voies orale, sous-cutanée, intramusculaire et intraveineuse. Les doses types utiles pour îs le traitement de l'homme varieront évidemment selon l'état particulier que l'on traite et le poids et l'âge du patient, mais seront typiquement comprises entre environ 0,001 et environ 20 mg de dose quotidienne totale. Les doses quotidiennes préférées couramment utilisées pour traiter l'hypertension seront par exemple comprises entre 20 environ 0,1 et environ 10 mg. Un traitement type de l'hypertension comprendra donc par exemple l'administration à un sujet d'environ 5 mg/d de dl-l-hydroxy-3-(l,2-diméthylheptyl)-9-(2,6-dioxo-pipéridino)-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne. Un traitement préféré comprend l'administration d'environ 2 mg/d 25 de dl-trans-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-acéta-mido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne.

La préparation des dérivés de 9-aminodibenzopyranne envisagée par l'invention est plus complètement décrite dans les exemples suivants. Il est entendu évidemment que les exemples sont donnés à 30 titre représentatif des composés envisagés par l'invention et des procédés couramment utilisés pour les préparer, mais qu'ils ne doivent pas être considérés comme limitant l'invention à un quelconque composé ou procédé particulier décrit.

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Exemple 1 :

dl-Trans- l-hydroxy-3- ( 1,1-dimëthylheptyi )-6,6-diméthyl-9-hydroxyi-mino-6a,7.8,9,10,1 0a-hexahydro-[6H]-diben:o[b,d]pyranne

On agite une solution de 4,0 g de dl-trans- l-hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-diben- 40 zo[b,d]pyran-9-one et de 1,155 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 60 ml d'éthanol et 10 ml d'eau, tout en ajoutant en une fois 4,4 ml d'hydroxyde de sodium 5N. Puis on chauffe le mélange réactionnel à reflux et on l'agite à cette température pendant 30 min.

Après refroidissement du mélange réactionnel jusqu'à la tempéra- 45 ture ambiante, on l'ajoute à 100 g de glace, puis on l'acidifie jusqu'à pH 2,5 par addition d'acide chlorhydrique concentré. On extrait ensuite le mélange réactionnel acide aqueux plusieurs fois avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les lave avec une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, et 50 on les sèche. L'élimination du solvant par êvaporation sous pression réduite fournit 2,0 g du produit sous la forme d'une huile. On cristallise l'huile dans 50 ml de n-hexane, ce qui donne 3,8 g de dl-trans-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthy lheptyl)-6,6-diméthy 1-9-hydroxy imino-6a.7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne sous forme 55 d'une poudre blanche; p.f.: 143-145 C.

Analyse pour C24H37N03 :

Calculé: C 74,38 H 9,62 N3,61%

Trouvé: C 74,61 H 9,37 N 3,78% 60

m/e: calculé: 387, trouvé: 387

On répète le mode opératoire précédent en utilisant 7,5 g de ( — }-trans-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyran-9-one optique- «s ment active comme cétone de départ. L'isolement du produit est effectué comme décrit précédemment et l'on obtient 5 g d'huile; m/e: calculé: 387, trouvé: 387.

r .CHCI3 . .

[a]D = 4,0

r .CHCI3

365 ~ +34'6

La purification chromatographique d'un échantillon d'un tel produit, par Chromatographie liquide sous pression élevée, effectue la séparation des isomères syn et anti de l'oxime optiquement active.

Sy n-trans-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-hy-droxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[(6H]-dibenzo[b,d]pyranne r ,CHC13 , , . .

WD = +34'8 [a]™a,= +137,3

Anti-trans-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-hy-droxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne

[a]

CHCI3 o

D = ~26'8

[a]

CHCI3 365

-71,9

Exemple 2:

dl-Trans-l-hydroxy-3-( 1 ,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-hydroxya-mino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[ (6H]-dibenzo[b,d]pyranne

A une solution agitée de 3,87 g de dl-trans-1-hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexa-hydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne (préparé comme décrit dans l'exemple 1) dans 50 ml de méthanol contenant une trace de vert de bromocrésol, on ajoute 1,0 g de cyanoborohydrure de sodium en une fois. On agite le mélange réactionnel à 24 C tout en ajoutant par portions de l'acide chlorhydrique méthanolique concentré jusqu'à ce que la couleur de la solution passe au jaune. Puis on agite le mélange réactionnel acide pendant 2 h à 24 C, après quoi on chasse le solvant par êvaporation sous pression réduite, ce qui donne une huile. On met l'huile en suspension dans 50 ml d'une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium, puis on l'extrait avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les lave à l'eau et on les sèche. L'élimination du solvant fournit 3,72 g d'une mousse blanche, le dl-trans-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-hydroxyamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]py-ranne.

Analyse pour C24H39N03:

Calculé: C 73,99 H 10,09 N 3,60%

Trouvé: C 73.69 H 9,85 N 3,39%

m/e: calculé: 389, trouvé: 389

On fait réagir la mousse blanche avec 1,16 g d'acide maléique dans l'éther diéthylique et l'on obtient le maléate de dl-trans-1-hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-hydroxyamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne cristallin ; p.f.: 145-147 C.

Analyse pour C28H43N07:

Calculé: C 66,51 H 8,57 N 2,77%

Trouvé: C 66,34 H 8,36 N 3,04%

Exemple 3:

di- Trans- l-hydroxy-3- f 1,1-diméthy Iheptyl)-6,6-diméthy l-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6HJ-diben:o[b,d]pyramie

On agite et on chauffe à 100' C pendant 6 h sous atmosphère d'hydrogène gazeux à 70 kg/cm2 une solution de 1,93 g de dl-trans-1 -hydroxy-3-( 1,1 -dimêthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne (de l'exemple 2) dans 100 ml de méthanol et 25 ml d'ammoniac anhydre liquide contenant 1,0 g de nickel de Raney. Puis on refroidit le mélange

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réactionnel à la température ambiante et on le filtre. On concentre le filtrat par êvaporation du solvant sous pression réduite, ce qui donne une masse solide. On dissout le solide dans 300 ml d'éther diéthylique et on le lave avec 50 ml d'acide chlorhydrique IN, 50 ml d'une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium et avec de l'eau. On sèche la solution éthérée et on la concentre à siccité par êvaporation sous pression réduite, ce qui donne 500 mg d'un solide blanc. On recristallise le solide ainsi formé dans l'éther diéthylique et l'hexane, ce qui donne 1,85 g de dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-diméthyl-heptyl)-6,6-diméthyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-di-benzo[b,d]pyranne.

Analyse pour C24H39N02 :

Calculé: C 77,16 H 10,52 N 3,75%

Trouvé: C 77,77 H 10,08 N3,27%

m/e: calculé: 373, trouvé: 373

Exemple 4:

Mal'eate acide du dl-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-diméthy Iheptyl)-6,6-

diméthyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]py-

ranne

On agite et on chauffe à reflux pendant 10 min une solution de 340 mg de dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne dans 50 ml d'éther diéthylique contenant 164 mg d'acide maléique. Le produit précipite de la solution et on le recueille par filtration, ce qui donne le malêate acide du dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-diméthyl-heptyl)-6,6-dimêthyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-di-benzo[b,d]pyranne sous la forme d'un solide blanc; p.f.: 157-159° C.

Analyse pour C28H43N06:

Calculé: C 68,68 H 8,85 N2,86%

Trouvé: C 68,51 H 8,57 N 2,66%

Exemple 5:

dl-Trans- l-hvdroxy-3-( 1,1-diméthy Iheptyl)-6,6-diméthy l-9-acéta-mido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne

A une solution agitée de 750 mg de dl-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne dans 10 ml de méthanol, on ajoute en une fois 1,5 ml de triéthylamine et 1,0 ml d'anhydride acétique. On agite le mélange réactionnel pendant 12 h à 24' C, puis on l'ajoute à 50 ml d'eau. On extrait ensuite le mélange réactionnel aqueux avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les lave avec de l'eau et avec une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium et on les sèche. L'élimination du solvant par êvaporation sous pression réduite donne 840 mg d'une mousse solide. Puis on applique la mousse sur une colonne garnie de 30 g de gel de silice Activité I de chez Woelm et on élue avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les fractions dont la Chromatographie sur couche mince montre qu'elles contiennent le produit désiré et on les concentre à siccité, ce qui donne 735 mg de dl-trans- l-hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]-pyranne.

Analyse pour C20H41NO3:

Calculé: C 75,14 H 9,94 N 3,37%

Trouvé: C 75,51 H 9,75 N 3,43%

m/e: calculé: 415, trouvé: 415

Exemple 6:

En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 5, on fait réagir 5,98 g de dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]py-ranne avec 8,0 ml d'anhydride acétique et 12 ml de triéthylamine dans 100 ml de méthanol. Le traitement normal fournit 3,97 g de produit sous la forme d'un solide blanc. On Chromatographie le produit sur une colonne garnie de 240 g de gel de silice Activité I de chez Woelm. On recueille soigneusement les fractions appropriées et on en chasse le solvant, ce qui donne 1,06 g de dl-trans- l-hydroxy-3-(1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9a-acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne. On cristallise un échantillon de cet isomère axial dans 20 ml de n-hexane; p.f. : 195-197° C.

Analyse pour C26H41N03:

Calculé: C 75,14 H 9,94 N 3,37%

Trouvé: C 75,37 H 10,05 N3,12%

La Chromatographie et le recueil des fractions appropriées fournissent, après êvaporation du solvant, 2,16 g de dl-trans-1-hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9P-acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne; p.f.: 200-202°C.

Analyse pour C20H41NO3 :

Calculé: C 75,14 H 9,94 N 3,37%

Trouvé: C 74,95 H 9,58 N3,31%

Exemple 7 :

dl-Trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimèthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-propiona-mido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne

On agite à la température ambiante pendant 48 h une solution de 373 mg de dl-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]-pyranne dans 20 ml de méthanol contenant 1,3 g d'anhydride propionique et 2,5 ml de triéthylamine. Puis on dilue le mélange réactionnel avec 25 ml d'eau et on agite le mélange aqueux pendant 2 h à la température ambiante. Puis on chasse l'excès de méthanol par êvaporation sous pression réduite et on extrait le produit à partir du mélange aqueux avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les lave avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2N, une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium puis on les sèche. L'élimination du solvant par êvaporation sous pression réduite fournit une mousse que l'on purifie ensuite par Chromatographie sur 20 g de gel de silice en éluant avec de l'éther diéthylique. On recueille des fractions de 10 ml et l'on réunit les fractions 5 à 30 et on en évapore le solvant, ce qui donne 434 mg de dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimêthylheptyl)-6,6-dimêthyl-9-propionamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-diben-zo[b,d]pyranne.

Analyse pour C27H43N03 :

Calculé: C 75,48 H 10,09 N3,26%

Trouvé: C 75,23 H 9,84 N 3,26%

m/e: calculé: 429, trouvé: 429

Exemple 8:

dl-Trans-l-acétoxy-3-( 1,1-diméthy Iheptyl)-6,6-diméthy l-9-acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne

On agite à la température ambiante pendant 48 h une solution contenant 373 mg de dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimêthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]py-ranne, 10 ml d'anhydride acétique et 10 ml de pyridine. On refroidit le mélange réactionnel et on chasse le méthanol par êvaporation. On dissout le résidu dans de l'éther diéthylique, on le lave avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique IN et une saumure. On sèche la solution éthérée et on chasse le solvant par êvaporation pour obtenir le produit sous forme d'une mousse blanche. On purifie la mousse ainsi obtenue par Chromatographie sur une colonne garnie de 20 g de gel de silice Activité I de Woelm, en éluant avec de l'éther diéthylique. L'évaporation du solvant des fractions appropriées fournit 420 mg de dl-trans-1 -acêtoxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-acéta-mido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[(6H]-dibenzo[b,d]pyranne.

Analyse pour C28H43N04:

Calculé: C 73,49 H 9,47 N 3,06%

Trouvé: C 73,26 H 9,36 N3,28%

m/e: calculé: 457, trouvé: 457

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638 800

Exemple 9:

dl-Trans-l-hydroxy-3-( 1 ,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-forma- . mido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne

On agite et on chauffe à reflux pendant 15 min une solution de 15 ml d'anhydride acétique et de 7,5 ml d'acide formique à 98%. On refroidit le mélange à la température ambiante, puis on lui ajoute 2,5 g d'acétate de sodium et 373 mg de dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-amino-6a,7,8,9,10,1 Oa-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne. On agite le mélange réactionnel pendant 4 h à la température ambiante, puis on l'ajoute à une solution de méthanol contenant du carbonate de sodium et de l'eau. On agite le mélange pendant 1 h, après quoi on chasse le solvant par êvaporation sous pression réduite. On extrait la couche aqueuse avec de l'éther diéthylique, on réunit les extraits éthérés, on les lave avec de l'eau et on les sèche. L'élimination du solvant par êvaporation fournit 410 mg du produit sous la forme d'un solide blanc. On purifie le solide ainsi formé par Chromatographie sur 20 g de gel de silice, ce qui donne 276 mg de dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-formamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahy-dro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne.

Analyse pour C2SH3!)N03 :

Calculé: C 74,77 H 9,79 N3,49%

Trouvé: C 74,61 H 9,53 N 3,64%

m/e: calculé: 401, trouvé: 401

Exemple 10:

dl- Trans-l-acètoxy-3- f 1,1-diméthylheptyl)-6,6-diméthy 1-9- ( N,N-dia-cétylamino)-6a,7,10,10a-tétrahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne

On agite sous atmosphère d'azote et on chauffe à reflux pendant 24 h une solution de 2,59 g de dl-trans- l-hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexa-hydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne dans 25 ml d'anhydride acétique et 75 ml de pyridine. Après refroidissement du mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante, on en chasse le solvant par êvaporation sous pression réduite, ce qui donne un résidu huileux. On dissout le résidu dans 50 ml d'éther diéthylique et 50 ml d'eau et on agite pendant 1 h. On filtre le mélange et on sépare la couche organique. On lave la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique IN, de l'eau, une solution saturée de chlorure de sodium et on la sèche. L'élimination du solvant fournit 3,57 g d'une huile foncée que l'on Chromatographie ensuite sur 100 g de gel de silice d'Activité I Woelm, en éluant avec 50% d'hexane/50% d'éther diéthylique. On réunit les fractions contenant le produit principal et on les concentre à siccité, ce qui donne 3,12 g de dl-l-acétoxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-(N,N-diacétylamino)-6a,7,10,10a-tétrahydro-[(6H]-dibenzo[b,d]pyranne essentiellement, avec une quantité moindre du composé A5.

m/e: calculé: 497, trouvé: 497

Exemple II:

dl-Trans-l-hydroxy-3-( l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-(acéta-mido)-6a,7,10,10a-tétrahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne

On prépare une solution à partir de 5,4 g de dl-trans-1-acétoxy-3-( 1,1 -dimêthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-(N,N-diacétylamino)-6a,7,10,10a-tétrahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne dans 150 ml de méthanol contenant 50 ml d'une solution aqueuse à 20% de carbonate de potassium. On agite le mélange réactionnel à 24 C pendant 2 h, puis on le concentre à siccité par êvaporation sous pression réduite. On met l'huile ainsi formée en suspension dans 100 ml d'eau et on extrait le mélange aqueux avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les dilue avec 20 ml d'acétate d'éthyle, puis on les lave avec de l'acide chlorhydrique 2N, une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium et on les sèche. L'élimination du solvant fournit 1,54 g d'un solide que l'on cristallise ensuite dans de l'hexane, ce qui donne 1,33 g de dl-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-diméthyl-heptyl)-6,6-diméthyl-9-(acétamido)-6a,7,10,10a-tétrahydro-[6H]-di-benzo[b,d]pyranne; p.f.: 186-188 C.

Analyse pour C28H41N04:

Calculé: C 73,81 H 9,07 N 3,07 0 14,05%

Trouvé: C 73,74 H 8,79 N3,16 0 13,90% m/e: calculé: 413, trouvé: 413

Exemple 12:

dl-l-Hydroxy-3-( 1 ,l-dimèthylheptyl)-6,6-diméthy 1-9-( acètamido)-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne

On agite à 50° C pendant 12 h sous atmosphère d'hydrogène à 3,5 kg/cm2 une solution de 1,177 g de dl-l-hydroxy-3-(l,l-diméthyl-heptyl)-6,6-diméthyl-9-(acétamido)-6a,7,10,10a-tétrahydro-[6H]-di-benzo[b,d]pyranne dans 100 ml d'éthanol aqueux à 10% contenant 0,5 g de palladium à 5% sur du charbon. Puis on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on le filtre. On concentre le filtrat à siccité par êvaporation sous pression réduite et l'on obtient 1,06 g de dl-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-diméthylheptyl)-6,6-diméthyI-9-(acétamido)-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-diben-zo[b,d]pyranne. Le spectre de résonance magnétique nucléaire montre que le produit ainsi formé est identique à celui préparé dans l'exemple 5.

Exemple 13:

di- Trans-l-hydroxy-3- ( 1,1-diméthylheptyl)-6,6-diméthy l-9-éthy la-mino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne

A une solution agitée de 650 mg de dl-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahy-dro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne dans 5 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute goutte à goutte en 5 min 5 ml de diborane IM dans du tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange réactionnel à reflux et on l'agite à cette température pendant 5 h. Puis on refrodit le mélange réactionnel à 0°C et on l'agite tout en ajoutant 5 ml d'acide chlorhydrique 2N pour décomposer tout excès de diborane. On chauffe le mélange réactionnel acide aqueux à 100'C pendant 30 min, puis on le refroidit à nouveau à 0 C. On alcalinise la solution avec une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium et on en extrait le produit dans de l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés et on les concentre à siccité par êvaporation sous pression réduite, ce qui donne 600 mg de dl-trans-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-éthylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]-pyranne.

Exemple 14:

dl-Trans-l-hydroxy-3-( l,l-diméthyl)-6,6-diméthyl-9-(N-éthyl)-acéta-mido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne

On agite à la température ambiante une solution de 600 mg de dl-trans-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-éthyla-mino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne dans 25 ml de méthanol tout en ajoutant en une fois un mélange de 1,5 ml de triéthylamine et de 1,5 ml d'anhydride acétique. On agite le mélange réactionnel à 25 C pendant 36 h, puis on chasse le solvant du mélange réactionnel par êvaporation sous pression réduite et on dissout le résidu résultant dans de l'éther diéthylique et on lave avec de l'eau et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis on sèche. On chasse ensuite le solvant par êvaporation sous pression réduite, ce qui laisse 550 mg d'une mousse blanche. On Chromatographie le produit ainsi formé sur 50 g de gel de silice Activité I de Woelm, en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les fractions dont une CCM montre qu'elles contiennent le produit principal et on les concentre à siccité, ce qui donne 410 mg de dl-trans-1-hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-(N-éthyl)acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro[6H]-dibenzo[b,d]pyranne; m/e: 443.

Analyse pour C28H45N03 :

Calculé: C 75,80 H 10,22 N3,16 0 10,82%

Trouvé: C 75,56 H 9,93 N 2,98 0 10,89%

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

14

638 800

On montre qu'un composant mineur consiste en dl-trans-1-acétoxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-(N-éthyl)acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne; m/e: 485.

Exemple 15:

dl-Trans-l-hvdroxy-3-( 1.1-diméthy Iheptyl )-6,6-diméthyl-9-diméthyl-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[ 6H]-dibenzo[b,d]pyranne

On agite à la température ambiante pendant 60 h une solution de 1,48 g de dl-trans- l-hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyran-9-one dans 50 ml de méthanol contenant 3,24 g de chlorhydrate de diméthylamine, 3,03 g de triéthylamine et 378 mg de cyanoborohydrure de sodium. On concentre le mélange réactionnel par êvaporation du solvant et on dissout le résidu dans 50 ml d'éther diéthylique. On lave la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique 0,5N, de l'eau, une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium et de nouveau avec de l'eau. On sèche la solution, puis on en chasse le solvant par êvaporation sous pression réduite pour obtenir le produit sous forme d'une huile. On dissout l'huile dans 50 ml d'hexane et on dilue avec 1,0 ml d'une solution d'acide chlorhydrique méthanolique 6,5N. On montre que le solide précipité qui s'est formé (1,67 g) est le chlorhydrate de dl-trans-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-diméthylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]py-ranne.

Analyse pour C26H44NO2CI:

Calculé: C 71,28 H 10,12 N3,20 Cl 8,09%

Trouvé: C 70,60 H 9,78 N2,98 Cl 7,62% m/e: calculé: 401, trouvé: 401

Exemples 16 à 19:

En suivant le mode opératoire général décrit dans l'exemple 15, on fait réagir la dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-dimêthyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyran-9-one avec l'amine appropriée pour obtenir les composés suivants:

— chlorhydrate de dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-dimêthyl-9-isopropylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-di-benzo[b,d]pyranne.

Analyse pour C27H46N02C1:

Calculé: C 71,73 H 10,26 N3,10 Cl 7,84%

Trouvé: C 71,44 H 10,00 N 3,28 Cl 7,54% m/e: calculé: 415, trouvé: 415

— dl-trans-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-(2-propynyl)amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H)-dibenzo[b,d]py-ranne.

Analyse pour C27H41N02:

Calculé: C 78,78 H 10,04 N 3,40%

Trouvé: C 78,55 H 9,83 N 3,39%

m/e: calculé: 411, trouvé: 411

— chlorhydrate de dl-trans-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-méthyl-N-(2-propynyl)amino-6a,7,8,9,10,10a-hexa-hydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne

Analyse pour C28H44N02C1:

Calculé: C 72,78 H 9,60 N 3,03 Cl 7,67%

Trouvé: C 71,01 ' H 9,54 N 2,52 Cl 7,13% m/e: calculé: 425, trouvé: 425

— dl-trans-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-benzylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne.

Analyse pour C31H+sN02 :

Calculé: C 80,30 H 9,78 N3,02%

Trouvé: C 90,31 H 9,86 N3,01%

5 m/e: calculé: 463, trouvé: 463.

Exemple 20:

dl-Trans-l-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-(2-hy-droxyéthyl)amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[ b.dj-pyranne

10 A une solution de 1,48 g de dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-

diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-diben-zo[b,d]pyran-9-one dans 50 ml de méthanol, on ajoute en une fois 2,44 g d'éthanolamine. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 30 min, puis on le dilue avec une solution de 15 1,5 ml d'acide chlorhydrique 6,5N dans 10 ml de méthanol. On agite le mélange acide pendant 15 min, puis on ajoute 378 mg de cyanoborohydrure de sodium. Puis on agite le mélange réactionnel pendant 72 h à la température ambiante. On filtre le mélange réactionnel et on évapore le solvant pour obtenir le produit sous la forme d'une 20 gomme. On dissout le produit brut dans 100 ml d'éther diéthylique et on le lave avec de l'acide chlorhydrique 0,5N, une solution saturée de chlorure de sodium et une solution à 10% de bicarbonate de sodium. On sèche la couche éthérée et on en évapore le solvant pour obtenir une mousse blanche. On dissout la mousse dans 50 ml 25 d'hexane auxquels on a ajouté 1,0 ml d'acide chlorhydrique méthanolique 6,5N. On recueille par filtration le solide cristallin qui s'est formé et on l'identifie comme représentant 1,82 g de chlorhydrate de dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-(2-hy-droxyéthyl)-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]py-30 ranne.

Analyse pour C26H44N03C1 :

Calculé: C 68,77 H 9,77 N3,08 Cl 7,81%

Trouvé: C 68,48 H 9,58 N 3,25 Cl 7,51% 35 m/e: calculé: 417, trouvé: 417 Exemple 21:

dl- l-Hydroxy-3- ( 1,1-diméthylheptyl) -6,6-diméthyl-9-pipéridino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne 40 En suivant le mode opératoire général décrit dans l'exemple 20, on fait réagir 744 mg de dl-l-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyran-9-one avec 1,7 g de pipéridine pour former l'imine correspondante que l'on réduit ensuite par réaction avec 190 mg de cyanoborohydrure de sodium et 0,75 ml d'acide chlorhydrique 6,5N. Le traitement normal du mélange réactionnel donne le produit sous la forme d'une huile que l'on traite ensuite par de l'acide chlorhydrique méthanolique, ce qui donne 689 mg de chlorhydrate de dl-l-hydroxy-3-(l,l-diméthyl-heptyl)-6,6-diméthyl-9-pipéridino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-50 dibenzo[b,d]pyranne.

Analyse pour C2f)H48N02Cl:

* Calculé: C 72,85 H 10,12 N 2,93 Cl 7,41%

Trouvé: C 72,70 H 10,12 N 3,14 Cl 7,16% 5S m/e: calculé: 441, trouvé: 441 Exemple 22:

On répète le mode opératoire de l'exemple 20 en utilisant la morpholine comme amine. Le traitement normal donne le produit sous 60 forme d'une huile. On fait réagir l'huile avec l'acide chlorhydrique dans du méthanol et l'on obtient 615 mg du chlorhydrate de dl-trans- 1 -hy droxy-3( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-morpholino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne.

Analyse pour C28H46N03C1 :

65

Calculé: C 70,04 H 9,66 N2,92 Cl 7,38%

Trouvé: C 69,79 H 9,40 N 3,04 Cl 7,15% m/e: calculé: 443, trouvé: 443

45

15

638 800

Exemple 23:

dl-Trans-l-hydroxy-3-( l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-( 3-hydroxycarbonyl)propionate-tìa,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dïben-zo[b,d]pyranne

On agite à la température ambiante pendant 72 h une solution de 372 mg de dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]-pyranne dans 20 ml de méthanol contenant 1,0 g d'anhydride succinique et 2,5 ml de triéthylamine. Puis on dilue le mélange réactionnel avec 50 ml d'eau et on chasse le solvant organique par êvaporation. On extrait la couche aqueuse avec de l'éther diéthylique et on réunit les extraits éthérés, on les lave avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2N, de nouveau avec de l'eau, puis avec une solution à 10% de bicarbonate de sodium. Après séchage de la solution, on chasse le solvant par êvaporation sous pression réduite et l'on obtient le produit sous la forme d'une mousse. On dépose la mousse sur une colonne garnie de 20 g de gel de silice d'Activité II Woelm et on élue avec de l'acétate d'éthyle. On réunit les fractions dont la CCM montre qu'elles contiennent le composant principal et on en évapore le solvant, ce qui donne 507 mg de dl-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-(3-hydroxycarbonyl)propionamido-6a,7,8,9,10,10a-hexa-hydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne.

Analyse pour C2aH43N05 :

Calculé: C 71,00 H 9,15 N 2,96%

Trouvé: C 70,98 H 9,35 N2,97%

m/e: calculé: 473, trouvé: 473

Exemple 24:

di- Trans-l-hydroxy-3- ( 1,1-dimèthylheptyl} -6,6-diméthy l-9-benza-mido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne A une solution de 373 mg de dl-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne dans 20 ml de méthanol, on ajoute en une fois une solution de 2,26 g d'anhydride benzoïque dans 2,5 ml de triéthylamine. On agite le mélange réactionnel pendant 60 h à la température ambiante, puis on le dilue avec 20 ml d'eau et on l'agite pendant 2 h supplémentaires. On chasse le solvant organique par êvaporation et on extrait la phase aqueuse avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les lave avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2N, de nouveau avec de l'eau et enfin avec une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium. On sèche la couche organique et on chasse le solvant par êvaporation pour obtenir le produit sous la forme d'une mousse. On Chromatographie la mousse sur 20 g de gel de silice d'Activité I de Woelm, en éluant avec 50% d'éther diéthylique dans de l'hexane. On recueille les fractions appropriées et on en chasse le solvant par êvaporation, ce qui donne 525 mg de dl-trans- l-hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-benzamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]-pyranne.

Analyse pour C30H43NO3:

Calculé: C 77,95 H 9,07 N 2,93%

Trouvé: C 77,75 H 9,30 N2,91%

m/e: calculé: 477, trouvé: 477

Exemple 25:

dl-Trans-l-hydroxy-3-( 1,2-dimêthy Iheptyl)-6,6-diméthyl-9-hy droxy-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne

A une solution agitée de 2,0 g de dl-trans-l-hydroxy-3-( 1,2-diméthylheptyl)-6,6-dimêthyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-diben-zo[b,d]pyran-9-one dans 40 ml d'éthanol contenant 10 ml d'eau, on ajoute en une fois 560 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine, puis on ajoute 2 ml d'hydroxyde de sodium 5N. On chauffe le mélange réactionnel à reflux et on l'agite pendant 90 min. On refroidit le mélange réactionnel et on chasse l'éthanol par êvaporation. On extrait la couche aqueuse avec de l'éther diéthylique, on réunit les extraits éthérés, on les lave à l'eau et on les sèche. L'élimination du solvant par êvaporation sous pression réduite fournit 2,3 g du produit sous la forme d'une huile. On purifie l'huile par Chromatographie sur 100 g de gel de silice, en éluant avec de l'éther diéthylique. On recueille les fractions appropriées et on en évapore le solvant, ce qui donne 1,46 g de dI-trans-l-hydroxy-3-(l,2-diméthyIheptyl)-6,6-diméthyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-diben-zo[b,d]pyranne.

Analyse pour C24H37N03 :

Calculé: C 74,38 H 9,62 N3,6I%

Trouvé: C 74,13 H 9,50 N 3,39%

m/e: calculé: 387, trouvé: 387

Exemple 26:

En suivant le mode opératoire de l'exemple 25, on fait réagir 7,44 g de dl-cis-l-hydroxy-3-( 1,1-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyran-9-one avec 2,1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 8 ml d'hydroxyde de sodium 5N dans 100 ml d'éthanol contenant 25 ml d'eau. Le traitement normal fournit une mousse que l'on cristallise dans 75 ml d'hexane pour obtenir 7,43 g de dl-cis-l-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-diben-zo[b,d]pyranne; P.f.: 162-164°C.

Analyse pour C24H37N03 :

Calculé: C 74,38 H 9,62 N3,61%

Trouvé: C 74,56 H 9,41 N3,78%

Exemple 27:

dl-Trans-l-hydroxy-3-( 1,2-diméthylheptyl)-6,6-dimèthyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[ 6H]-dibenzo[ b,d]pyranne

On agite à 100°C pendant 8 h sous atmosphère d'hydrogène à 70 kg/cm2 une solution de 1,12 g de dl-trans-l-hydroxy-3-(l,2-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexa-hydro-[(6H]-dibenzo[b,d]-pyranne dans 100 ml de méthanol contenant 25 ml d'ammoniac liquide et 1,0 g de nickel de Raney. Puis on filtre le mélange réactionnel et on le concentre jusqu'à un volume d'environ 50 ml, puis on le dilue avec 25 ml de bicarbonate de sodium à 10%. On extrait le mélange aqueux avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les lave avec de l'eau, on les sèche et on en évapore le solvant, ce qui donne 861 mg de dl-trans-1-hydroxy-3-( 1,2-diméthylheptyl)-6,6-dimêthyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne.

Analyse pour C24H39NO2'.

Calculé: C 77,16 H 10,52 N 3,75%

Trouvé: C 77,54 H 10,52 N 3,94%

m/e: calculé: 373, trouvé: 373

Exemple 28:

En suivant le mode opératoire de l'exemple 27, on hydrogène 3,87 g de dl-cis-l-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne par réaction avec de l'hydrogène (70 kg/cm2) en présence de 2,0 g de nickel de Raney dans 100 ml de méthanol contenant 25 ml d'ammoniac liquide; on obtient 3,38 g de dl-cis-l-hydroxy-3-(l,l-di-méthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[(6H]-dibenzo[b,d]pyranne.

Analyse pour C24H39N02 :

Calculé: C 77,16 H 10,52 N3,75%

Trouvé: C 76,87 H 10,44 N 3,70%

m/e: calculé: 373, trouvé: 373

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

638 800

16

Exemple 29:

dl-Trans-I-hydroxy-3-( 1,2-diméthylheptyl )-6,6-diméthy l-9-acéta-mido-6a,7,8,9,I0,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne

On agite à la température ambiante pendant 24 h une solution de 960 mg de dl-trans- l-hydroxy-3-(l,2-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne dans 40 ml de méthanol contenant 5 ml de triéthylamine et 5 ml d'anhydride acétique. Puis on chasse le méthanol par êvaporation et on dilue la solution avec 50 ml de bicarbonate de sodium à 10% et on l'agite pendant 2 h supplémentaires. On extrait le mélange aqueux avec de l'éther diéthylique, on réunit les extraits éthérés, on les sèche et on chasse le solvant pour obtenir le produit sous la forme d'une mousse. On Chromatographie la mousse sur 50 g de gel de silice, en éluant d'abord avec 600 ml de chloroforme, 1000 ml de 0,5% de méthanol dans du chloroforme, puis 2000 ml de 1% de méthanol dans du chloroforme et enfin avec 500 ml de 2% de méthanol dans du chloroforme. On recueille des fractions contenant 20 ml chacune. On réunit les fractions 61 à 95 et on évapore à siccité, ce qui donne 354 mg de dl-trans-l-hydroxy-3-(l,2-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9P-acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne ; p.f.: 140-145= C.

Analyse pour C26H4IN03:

Calculé: C 75,14 H 9,94 N 3,37%

Trouvé: C 74,91 H 9,93 N3,53%

On recueille les fractions 101 à 150 et on en évapore le solvant pour obtenir 591 mg de dl-trans-(l,2-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9a-acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne.

Analyse pour C26H41N03 :

Calculé: C 75,14 H 9,94 N 3,37%

Trouvé: C 74,89 H 9,65 N3,61%

m/:e: calculé: 415, trouvé: 415

Exemple 30:

En suivant le mode opératoire de l'exemple 29, on acyle 1,18 g de dl-cis-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]-pyranne par réaction avec l'anhydride acétique et la triéthylamine dans le méthanol pour obtenir, après Chromatographie, 545 mg de dl-cis-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9p-acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne (p.f.: 107-120 C), et 494 mg de dl-cis-l-hydroxy-3-( 1,1-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9a-acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-diben-zo[b,d]pyranne; p.f.: 164-168 C.

Exemple 31:

Trans- l-hydroxy-3-f 1 ,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-N-(2-acét-oxyéthyl)acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]-pyranne

On agite à 25 C pendant 48 h une solution de 500 mg de chlorhydrate de trans-1 -hydroxy-3-( 1,1 -diméthyIheptyl)-6,6-diméthyl-9-(2-hydroxyéthyl)amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]-pyranne, préparé comme décrit dans l'exemple 20, dans 25 ml de méthanol contenant 1,5 ml de triéthylamine et 1,5 ml d'anhydride acétique. Puis on dilue le mélange réactionnel avec 50 ml de chloroforme et on chauffe la solution diluée à reflux pendant 24 h. On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante et on en évapore le solvant, ce qui donne le trans-l-hydroxy-3-(l,l-diméthyl-heptyl)-6,6-diméthyl-9-N-(2-acétoxyéthyl)acétamido-6a,7,8,9,10, 10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne.

Analyse pour C3oH47NOs :

Calculé: C 71,82 H 9,44 N 2,79%

Trouvé: C 69,46 H 8,72 N 2,56%

m/e: calculé: 501, trouvé: 501

Exemple 32 :

Trans-l-hydroxy-3- ( 1,1-diméthylheptyl) -6,6-dimèthyl-9-N- ( 2-hydr-oxyéthyl) acétamido-6a, 7,8,9,10,10a-hexahydro-[6HJ-dibenzof b,d]-pyranne

On dissout une solution de 500 mg de trans-l-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-N-(2-acétoxyéthyl)acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne de l'exemple 31 dans une solution de 40 ml de méthanol et de 10 ml d'eau contenant 138 mg de carbonate de potassium. On agite le mélange réactionnel à 25° C pendant 90 min, puis on le dilue avec 150 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On extrait le mélange aqueux plusieurs fois avec de l'éther diéthylique. On réunit les extraits éthérés, on les lave avec de l'eau, on les sèche et on chasse le solvant par êvaporation sous pression réduite, ce qui donne 500 mg du produit sous la forme d'un solide blanc. On cristallise le solide ainsi formé dans un mélange de cyclohexane, d'hexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 395 mg de trans-l-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-N-(2-hydroxyéthyl)acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]-pyranne; P.f.: 148-158" C ; m/e: 459.

Analyse pour C28H45N04:

Calculé: C 73,16 H 9,87 N 3,05%

Trouvé: C 73,05 H 9,84 N3,15%

Exemple 33 :

dl-Trans- l-hydroxy-3-( 1 ,l-dimëthylheptyl)-6,6-diméthy l-9-N-( acét-

oxy)acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]py-

ranne

On agite à 25°C pendant 24 h une solution de 2,5 ml d'anhydride acétique dans 25 ml de méthanol contenant 500 mg de dl-trans-1-hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-hydroxyamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne (préparé selon l'exemple 2). Puis on chasse le solvant par êvaporation et on dissout l'huile résiduelle dans de l'éther éthylique et on la lave avec une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium. On sèche la couche éthérée et on en évapore le solvant, ce qui donne 550 mg de produit sous la forme d'une mousse. On cristallise la mousse dans 20 ml d'hexane et l'on obtient 230 mg de dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-di-méthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-N-(acétoxy)acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne; p.f.: 153-155°C. Une seconde récolte de produit cristallin fournit 167 mg; p.f.: 133-135°C. On réunit et on analyse les deux récoltes de produit cristallin.

Analyse pour C28H43N05 :

Calculé: C 71,00 H 9,15 N 2,96%

Trouvé: C 71,21 H 8,95 N 3,06%

m/e: calculé: 473, trouvé: 473

Exemple 34:

dl-Trans-l-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-N-(2-propyn-l-yl)acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b ,d]-pyranne

A une solution agitée de 500 mg de dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-di-méthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-(2-propyn-1 -yl)amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne dans 25 ml de méthanol contenant 1,5 ml de triéthylamine, on ajoute goutte à goutte en 5 min 1,5 ml d'anhydride acétique. Une fois l'addition terminée, on agite le mélange réactionnel à 25° C pendant 2 d. Puis on chasse le solvant réactionnel par êvaporation, on dissout l'huile ainsi formée dans de l'éther diéthylique et on la lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On sèche la solution éthérée, puis on chasse le solvant et l'on obtient 500 mg de produit sous la forme d'une huile. On purifie l'huile par Chromatographie sur 25 g de gel de silice Activité I Woelm, en éluant avec de l'éther diéthylique. On recueille les fractions appropriées et on les concentre à siccité, ce qui donne 430 mg de dl-trans- l-hydroxy-3-( 1,1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9-N-(2-propyn-1 -yl)acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-di-benzo[b,d]pyranne.

Analyse pour C2gH44N03 :

Calculé: C 76,50 H 9,40 N3,19%

Trouvé: C 75,60 H 9,18 N3,28%

m/e: calculé: 453, trouvé: 453

Exemple 35:

Bromure de dl-trans-l-hydroxy-3-( 1 ,l-dimèthylheptyl)-6,6-dimèthyl-9- ( N,N-dimêthyl-N-propargyl)ammonium-6a, 7,8,9,10,10a-hexahy-dro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne

On chauffe à reflux et on agite pendant 48 h une solution de 600 mg de dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-diméthylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]py-ranne dans 25 ml d'éthanol contenant 1,5 ml de bromure de propar-gyle. Puis on refroidit le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante et on le concentre à un volume d'environ 5 ml. On dilue le mélange avec de l'éther diéthylique et de l'hexane, ce qui fait précipiter le produit. On recueille le précipité par filtration et on montre qu'il s'agit de 625 mg de bromure de dl-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-di-méthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-(N,N-diméthyl-N-propargyl)ammo-nium-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne; p.f.: 104-107° C.

Analyse pour C2gH47BrN02:

Calculé: C 66,39 H 8,76 N2,77 Br 15,77%

Trouvé: C 65,45 H 8,42 N 2,66 Br 14,94%

Exemple 36:

6aR,10aR-Trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimèthylheptyl)-6,6-dimëthyl-9R (et9S) aeétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]-pyranne

En suivant le mode opératoire général de l'exemple 1, on fait réagir 7,5 g de 6aR,10aR-trans-l-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyran-9-one avec 2,1 g d'hydroxylamine et l'on obtient l'oxime optiquement active correspondante. On réduit l'oxime ainsi formée par réaction avec l'hydrogène en présence de nickel de Raney et l'on obtient 1,49 g d'un mélange de 6aR,10aR-trans-l-hydroxy-3-(l,l-diméthyl-heptyl)-6,6-diméthyl-9R- (et 9S-) amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne. On agite une solution de ce dernier composé dans 35 ml de méthanol contenant 10 ml de triéthylamine à 25° C tout en ajoutant goutte à goutte en 10 min 5 ml d'anhydride acétique. Puis on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 72 h, après quoi on chasse le solvant par êvaporation sous pression réduite. Puis on dissout l'huile résiduelle dans 50 ml d'éther diéthylique contenant 10 ml d'eau. On agite la solution éthérée aqueuse pendant 2 h à la température ambiante, puis on sépare la couche organique, on la lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on la sèche. L'évaporation du solvant fournit 1,52 g d'une mousse blanche. On Chromatographie le produit

638 800

ainsi formé deux fois sur des colonnes garnies de 100 g de gel de silice Activité I Woelm et on élue avec 600 ml de chloroforme, 1000 ml de 0,5% en volume de méthanol dans du chloroforme et enfin avec 1 % de méthanol dans du chloroforme. On recueille des fractions de 20 ml chacune. On réunit les fractions qu'une Chromatographie sur couche mince montre qu'elles comprennent un seul composant et on en chasse le solvant par êvaporation sous pression réduite, ce qui donne 287 mg de 6aR,10aR-trans-l-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9R-acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahy-dro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne.

Analyse pour C26H4IN03 :

Calculé: C 75,14 H 9,94 N 3,37%

Trouvé: C 75,32 H 9,77 N 3,12%

m/e: calculé: 415, trouvé: 415

W365 3=-29,9

Une séparation chromatographique plus poussée fournit des fractions contenant 591 mg de 6aR,10aR-trans-l-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9S-acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahy-dro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne.

Analyse pour C26H41N06 :

Calculé: C 75,14 H 9,94 N 3,37%

Trouvé: C 74,91 H 9,99 N3,18%

m/e: calculé: 415, trouvé: 415

[a£HCl3= -64,9°

[Ct]365Cl3 = -236'5°

Exemple 37:

On prépare une composition parentérale convenant pour l'administration par injection, en dissolvant 25 mg de dl-trans-1-hydroxy-3-( 1,2-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-(N-éthyl)acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne dans 250 ml d'une solution aqueuse à 0,9% de chlorure de sodium et en ajustant le pH de la solution entre 6 et 7.

Exemple 38:

On prépare une suspension aqueuse convenant pour l'administration par voie orale, en mélangeant 10 mg de dl-trans-1-hydroxy-3-( 1 -éthyl-2-hexényl)-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne finement divisé avec 500 mg de gomme arabique, 5 mg de benzoate de sodium, 1,0 g de solution de sorbitol USP, 5 mg de saccharine sodique et 0,025 ml de teinture de vanille.

17

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

R

Claims (9)

1. 638 800

   2

   REVENDICATIONS

   1. Composé thêrapeutiquement actif de formule

   et ses sels d'addition d'acide et sels d'ammonium quaternaire phar-maceutiquement acceptables non toxiques.
2. 2. Composé selon la revendication 1, où Z est un groupement de formule

   R"

   î î T \ /\ /\ I il î

   ivV

   (î)

   -R*

   dans laquelle

   R1 est un atome d'hydrogène ou un groupement alcanoyle en C,-Q,

   R2 est un groupement alkyle en Cs-C10 ou alcênyle en Cs-C10, R3 est un atome d'hydrogène ou un groupement mêthyle, et Z est choisi dans le groupe comprenant les formules

   R

   I

   N

   II •

   /\

   R8 R7

   V
3. /\.

   R6 R"

   V

   I

   /\

   R8 -R7

   et

   /\

   dans lesquelles

   R4 est un groupement hydroxy, alcoxy en Cj-C4 ou alcanoyloxy en C,-C7,

   R5 pris seul est un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, alcoxy en Cj-C,,., alkyle en C]-C4, CH2—(alcênyle en C2-C4), CH2—(alcynyle en C2-C4), alcanoyle en Ci-C7, alcanoyloxy en C1-C7. phénylalkyle en CrC2, phénylalcanoyle en Q-Q, —(CH2)n —OH, —(CH2)n —O—(alcanoyle en Q-Qî),

   O

   II

   -C-(CH2)nCOOH

   où n vaut 2, 3 ou 4,

   R6 pris seul est une atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C,-C4, CHo—(alcênyle en C2-C4), CH2—(alcynyle en C2-C4), alcanoyle en CrC7, phénylalkyle en CrC2 ou phénylalcanoyle en C,-C2,

   R5 et R6, pris avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, complètent un hétérocycle choisi parmi la Pyrrolidine, la 2-oxopyrrolidine, la 2,5-dioxopyrrolidine, la pipéridine, la 2-oxopipéridine, la 2,6-dioxopipéridine et la morpholine,

   R7 pris seul est un atome d'hydrogène ou un groupement alcanoyle en CrC7, phénylalcanoyle en C,-C2 ou

   O

   —C—(CH2)nCOOH

   où n vaut 2, 3 ou 4,

   Rs pris seul est un groupement alcanoyle en Q-C, ou phénylalcanoyle en Cj-C2,

   R7 et R8, pris avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, complètent un hétérocycle choisi parmi la 2-oxopyrrolidine, la 2-5-dioxo-pipéridine et la 2,6-dioxopipéridine,

   /\

   dans laquelle

   R4 est un groupement hydroxy ou alcoxy en Ci-C4,

   R1 est un atome d'hydrogène, et R3 est un groupement méthyle.

   15 3. Composé selon la revendication 2, qui est le l-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexa-hydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne.
4. 4. Composé selon la revendication 1, où Z est un groupement de formule

   " R5

   w

   /\

   dans laquelle

   Rs est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en Cr C4, CH2-(alcényle en C2-C4) ou alcanoyle en'CrC7, et

   R6 est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle en C1-

   30 C4, CH2-(alcényle en C2-C4) ou alcanoyle en Cj-G,, et

   R3 est un groupement méthyle.
5. 5. Composé selon la revendication 4, où

   Rs est un groupement alcanoyle en Q-C,, et

   R6 est un atome d'hydrogène.

   35 6. Composé selon la revendication 5, qui est le l-hydroxy-3-(l, 1-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahy-dro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne.
6. 7. Composé selon la revendication 5, qui est le l-hydroxy-3-(l,2-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahy-

   40 dro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne.
7. 8. Composé selon la revendication 5, qui est le dl-trans-1-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-acétamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne.
8. 9. Composé selon la revendication 5, qui est le 6aR,10aR-trans-

   « 1 -hydroxy-3-(l, 1 -diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9R-acétamido-

   6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne.
9. 10. Composé selon la revendication 1, qui est le l-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-9-acétamido-6a,7,10,10a-tétrahy-dro-[6H]-dibenzo[b,d]pyranne.

   so 11. Composition pharmaceutique comprenant au moins un 9-aminodibenzo[b,d]pyranne biologiquement actif de formule I selon l'une des revendications 1 à 10, en association avec un ou plusieurs diluants ou supports appropriés acceptables sur le plan pharmaceutique.

   55 12. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, dans laquelle

   R1 est de l'hydrogène,

   R2 et R3 sont tels que définis précédemment, et

   Z est un groupement

   60

   R

   I

   N

   II

   S*\

   qui consiste à faire réagir un composé de formule

   (IV),

   3

   638 800

   s xî f

   ê •

   \/\/\

   ai)

   R

   II

   R8 R5

   V

   R3-

   1

   w

   R

   dans laquelle

   R1 est un atome d'hydrogène, et

   R2 et R3 sont tels que définis précédemment, avec une amine de formule

   R R

   V

   /\

   et

   R^/7

   N

   /S

   h2nr4

   dans laquelle r4 est tel que défini précédemment.

   (III)

   R4 est un groupement hydroxy, alcoxy en CrC4 ou alcanoyloxy en C,-C7,

   R5 pris seul est un atome d'hydrogène ou un groupement 20 hydroxy, alcoxy en alkyle en C]-C4, CH2—(alcênyle en C2-

   C4), CH2—(alcynyle en C2-C4), alcanoyle en CrC7, alcanoyloxy en C,-C7, phénylalkyle en (VC2, phénylalcanoyle en CrC2, —(CH2)n—OH, -(CH2)„-0-(alcanoyle en C,-C2) ou

   O

   On a trouvé récemment qu'un certain nombre de dérivés de di-benzopyranne sont utiles dans le traitement des dépressions, des douleurs et de l'anxiété. Les brevets des EUA Nos 3928598, 3944673 et 3953603 décrivent diverses hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-ones qui ont de telles utilités. Une attention particulière se porte sur la dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-diméthylheptyl)-6,6-diméthyl-6,6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-[9H]-dibenzo[b,d]pyran-9-one, maintenant appelée de façon générale nabilone.

   Plusieurs modifications de dérivés de dibenzopyrannes connus ont été faites pour tenter de découvrir de nouveaux composés ayant des propriétés pharmacologiques améliorées ou de nouvelles utilités. Seules quelques-unes de ces modifications comprennent l'incorporation d'azote dans la molécule de dibenzopyranne. Le brevet des EUA N° 3886184 décrit certains l-amino-3-alkyI-9-alkyl-dibenzo[b,d]pyrannes. Le brevet des EUA N° 3676462 décrit un certain nombre de 1-aminoalkyl- et 3-aminoalkyldibenzo[b,d]py-rannes. De même, de l'azote a été introduit dans le cycle C de certains composés des types dibenzo[b,d]pyrannes. Le brevet des EUA N° 3878219 décrit des dibenzo[b,d]pyrannes ayant un atome d'azote dans le cycle C en position 9. Le brevet des EUA N° 3888946 décrit des hétérocycles azotés similaires dans lesquels le cycle C a cinq chaînons au lieu de six.