CS207771B2 - Způsob přípravy 3-aminodibsnzopyranů - Google Patents
Způsob přípravy 3-aminodibsnzopyranů Download PDFInfo
- Publication number
- CS207771B2 CS207771B2 CS80409A CS40980A CS207771B2 CS 207771 B2 CS207771 B2 CS 207771B2 CS 80409 A CS80409 A CS 80409A CS 40980 A CS40980 A CS 40980A CS 207771 B2 CS207771 B2 CS 207771B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- pyran
- hydroxy
- dibenzo
- dimethyl
- hexahydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- -1 1,1-dimethylheptyl Chemical group 0.000 claims description 88
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SAWSVMBYHMUFJF-UHFFFAOYSA-N 6h-benzo[c]chromen-9-amine Chemical class C1=CC=C2C3=CC(N)=CC=C3COC2=C1 SAWSVMBYHMUFJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BEUDCHGZCTUAOG-UHFFFAOYSA-N 6h-benzo[c]chromene Chemical compound C1=CC=C2COC3=CC=CC=C3C2=C1 BEUDCHGZCTUAOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AAHQMBSAJFKWET-UHFFFAOYSA-N n-[1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-(2-methyloctan-2-yl)-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-9-yl]acetamide Chemical compound C1C(NC(C)=O)CCC2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3C21 AAHQMBSAJFKWET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GECBBEABIDMGGL-UHFFFAOYSA-N nabilone Chemical compound C1C(=O)CCC2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3C21 GECBBEABIDMGGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 125000004309 pyranyl group Chemical class O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 7
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 150000004880 oxines Chemical class 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FVJHYEFRMRNJNO-UHFFFAOYSA-N 4ah-benzo[c]chromen-9-amine Chemical class C1=CC=CC2=C(C=C(N)C=C3)C3=COC21 FVJHYEFRMRNJNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YPTHEQRCVXGDEX-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,6,10b-hexahydro-1h-benzo[c]chromen-9-amine Chemical compound C1CCCC2C3=CC(N)=CC=C3COC21 YPTHEQRCVXGDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBJYQFOFMNRDTO-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran hydrobromide Chemical compound O1CC=CC=C1.Br KBJYQFOFMNRDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDTQBESFYGHFDV-UHFFFAOYSA-N 4aH-benzo[c]chromene Chemical compound C1=CC=CC2OC=C(C=CC=C3)C3=C21 KDTQBESFYGHFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N Pyranone Natural products CC1=C(O)C(=O)C(O)CO1 VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N nabilone Chemical compound C1C(=O)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(C(C)(C)CCCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 GECBBEABIDMGGL-RTBURBONSA-N 0.000 description 2
- 229960002967 nabilone Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- TZMFJUDUGYTVRY-UHFFFAOYSA-N pentane-2,3-dione Chemical group CCC(=O)C(C)=O TZMFJUDUGYTVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJCKRNPLOZHAOU-UGKRXNSESA-N (1r,2r)-2-[(2s,4e,6z,8r,9s,11r,13s,15s,16s)-7-cyano-8,16-dihydroxy-9,11,13,15-tetramethyl-18-oxo-1-oxacyclooctadeca-4,6-dien-2-yl]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@H](C)[C@@H](O)\C(C#N)=C/C=C/C[C@H]1[C@H]1[C@H](C(O)=O)CCC1 OJCKRNPLOZHAOU-UGKRXNSESA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOLHPOXORRCTLU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-(3-methyloctan-2-yl)-6,6a,7,8,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-9-one Chemical compound C1C(=O)CCC2COC3=CC(C(C)C(C)CCCCC)=CC(O)=C3C21 NOLHPOXORRCTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHIZWEDKQCYPIV-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-6,6-dimethyl-3-pentyl-7,8,10,10a-tetrahydro-6ah-benzo[c]chromen-9-one Chemical compound C1C(=O)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 YHIZWEDKQCYPIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CI BTUGGGLMQBJCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTMOWKVHUQOTAN-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,6,10b-hexahydro-1h-benzo[c]chromene Chemical class C1=CC=C2C3CCCCC3OCC2=C1 KTMOWKVHUQOTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethanol Chemical compound OCCI QSECPQCFCWVBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAKFGFQVHBKCAS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl bromide Chemical compound BrC(=O)CC1=CC=CC=C1 IAKFGFQVHBKCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVPPUZPZPFOFPK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCC1=CC=CC=C1 CVPPUZPZPFOFPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJZUIRHRJNFTQI-UHFFFAOYSA-N 4ah-benzo[c]chromen-1-amine Chemical class C1=CC=CC2=C3C(N)=CC=CC3OC=C21 UJZUIRHRJNFTQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFSABJAOARYTQL-UHFFFAOYSA-N 9-(butylamino)-3-hex-2-enyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6h-benzo[c]chromen-1-ol Chemical compound C1OC2=CC(CC=CCCC)=CC(O)=C2C2C1CCC(NCCCC)C2 NFSABJAOARYTQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- XUJSCTXRLFKSQH-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.O1CC=CC=C1 Chemical compound C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.O1CC=CC=C1 XUJSCTXRLFKSQH-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWBLTYHIEYOAOL-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl sulfate Chemical compound CC(C)OS(=O)(=O)OC(C)C HWBLTYHIEYOAOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000005578 Rivina humilis Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005262 alkoxyamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002959 anti-hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- SEQIMZPSZATKQD-UHFFFAOYSA-N benzo[c]chromen-9-one Chemical class C1=CC=C2C3=CC(=O)C=CC3=COC2=C1 SEQIMZPSZATKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- OVHDZBAFUMEXCX-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 OVHDZBAFUMEXCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- LDZXBSTZKZPCHE-UHFFFAOYSA-N bis(but-3-ynyl) sulfate Chemical compound C#CCCOS(=O)(=O)OCCC#C LDZXBSTZKZPCHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVVXFPNTQJIKNH-UHFFFAOYSA-N bis(prop-2-enyl) sulfate Chemical compound C=CCOS(=O)(=O)OCC=C KVVXFPNTQJIKNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- RMVHRBRSQIDTKT-UHFFFAOYSA-N but-3-enyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCCC=C)C=C1 RMVHRBRSQIDTKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRDADUWZVCMPIK-UHFFFAOYSA-N n-(6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6h-benzo[c]chromen-1-yl)acetamide Chemical compound O1CC2CCCCC2C2=C1C=CC=C2NC(=O)C RRDADUWZVCMPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940045681 other alkylating agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXXXUIKPSVVSAW-UHFFFAOYSA-K pyranine Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C1=C2C(O)=CC(S([O-])(=O)=O)=C(C=C3)C2=C2C3=C(S([O-])(=O)=O)C=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 KXXXUIKPSVVSAW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLRDEMODNIPHMU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OC(C)(C)C)C=C1 DLRDEMODNIPHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy 1-hydroxy-3-substituo váných tetrahydro a hexahydro-dibenzo[b,d]pyranů s aminoskupinou nebo amnoderivátem v poloze 9, které jsou použitelné jako analgetické prostředky, jako antidepresanty, jako prostředky proti úzkosti, jako hypotenzivní prostředky a jako meziprodukty. Z těchto 9-aminoderivátů se připravují farmaceutické přípravky, které se používají pro léčení hypertenze.
Řada sloučenin dibenzopyranu byla v nedávné době nalezena jako použitelná pro léčení deprese, bolestí a stavů úzkosti. USA patenty č. 3 928 598, 3 344 673 a 3 953 603 popisují různé hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-ony, které jsou použitelné výše uvedným způsobem. Zejména velká pozornost je zaměřena na dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexanydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, nyní nazývaný nabilon.
Některé modifikace známých sloučenin dibenzopyranu byly provedeny tak, aby se nalezly nové sloučeniny se zvýšenou farmakologickou použitelností nebo s celkem novým použitím. Pouze několik nových modifikací zanrnulo do dibsnzopyranové molekuly atom dusíku. USA patent č. 3 886 184 popisuje určité l-am.ino-3-alkyl-9-alkyl-dibenzo[b,d]pyrany.
USA patent č. 3 676 462 nárokuje řadu 1-amínoalkyl- a 3-aminoalkyldibenzo[b,d]pyránu. Obdobně byl zaveden atom dusíku do kruhu C určitých dibenzo[b,d)pyranů. USA patent č. 3 878 219 nárokuje dibenzo[b,d]pyrany, které mají atom dusíku v poloze 9. USA patent č. 3 883 948 nárokuje obdobné dusík obsahující heterocykly, ve kterých kruh C je pětičlenný místo šestičlenného.
Vynález se týká způsobu přípravy dibenzo[b,d]pyranů obecného vzorce I
kde
R1 je atom vodíku nebo alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 je alkyl s 5 až 10 atomy uhlíku,
R3 je atom vodíku nebo methyl a Z ie substituent vybraný ze skupiny zahrnující
Λ' A' X' kde
R4 je hydroxyl,
R5 je atom vodíku, hydroxyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, CH2( alkinyl), kde alkinyl obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, fenylalkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylskupině, — (CH2) „-OH, — (CHžjn—O—alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylskupině nebo skupina —C—(CH2)„—COOH,
O kde n je 2, 3 nebo 4,
R6 je atom vodíku, alkyl s1 1 až 4 atomy uhlíku, (CH2jalkinyl, kde alkinyl obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo
R5 a R6 dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázané, tvoří heterocyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující piperidin nebo morfolin,
R7 je atom vodíku nebo alkanoyl s 1 až 7 atomy* Uhlíku,
R8 je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku a'jejich'netoxických farmaceutických solí s kyselinami a kvarterních amoniových solí, který se vyznačuje tím, že sloučenina obecného vzorce II
kde
R1 je atom vodíku a
R2 a R3 mají význam uvedený výše, se nechá reagovat s aminem obecného vzorce III
HžNR4 (Illj, kde
R4 má význam uvedený výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde
Z je skupina obecného vzorce IV (IV) a tato sloučenina obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce IV a R4 je hydroxyl se hydrogenuje a získá se sloučenina obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce VI
R.
R' (VI) a R5 a R6 jsou atomy vodíku a takto získaná sloučenina se nechá reagovat s acylačním činidlem a získá se sloučenina obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce VI, R5 je atom vodíku a R6 je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylskupině nebo skupina —C(CH2)n—COOH, o
kde n je 2, 3 nebo 4, a případně se takto získaná sloučenina, kde R5 je atom vodíku, R6 je alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkanoyl s 1 až 2 atomy Uhlíku v aikanoylskupině, nechá reagovat s redukčním činidlem a získá se'sloučenina obecného vzorce I, kde R5 je atom vodíku, a R® je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo-fenylalkyl s 1 až 2 · atomy v alkylu a případně se· takto vzniklá sloučenina nechá reagovat s acylačním činidlem a získá se sloučenina obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce VI, R5 je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenylalkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylu a R6 je alkyl s l· až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, , případně se izolují optické isomery a epimery sloučeniny obecného vzorce I a izoluje se sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze nebo její netoxické farmaceuticky vhodné-solí s kyselinou nebe kvartérní •amouiové soli.
Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde
R1 je atom vodíku,
R3 je methyl,
Z je skupina obecného vzorce
I
N
Λ kde
R4 mé výše uvedený význam.
Další výhodnou skupinou sloučenin výše uvedeného vzorce jsou sloučeniny, kde
R1 je atom vodíku nebo alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 je methyl a
Z je skupina obecného vzorce kde
R5 a RB má výše uvedený význam s výhodou atom vodíku, alkyl, alkenyl nebo alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku.
Jinou výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného vzorce kde
R1 je atom vodíku a
Z je skupina obecného vzorce ff
Λ kde
R5 je atom vodíku a
R8 je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, zejména alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku.
Skupina sloučenin zejména vhodných jako meziprodukty při přípravě jiných sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce, kde Z je
A kde
R5 a R6 jsou atomy vodíku.
Vynález se také týká farmaceutických přípravků obsahujících jednu nebo více biologicky aktivních sloučenin výše uvedeného obecného vzorce v kombinaci s vhodným farmaceutickým·nosičem, ředidlem nebo přísadou.· Farmaceutické přípravky se sloučeninami podle vynálezu jsou zejména vhodná pro léčení savců shepertenzí.
Přípravky se také mohou použít pro léčení stavů úzkosti, deprese a podobných nesrovnalostí centrálního nervového systému. Přípravky se také mohou použít pro léčení glaukomu.
Sloučeniny podle vynálezu se používají pro léčení hypertenze tak, že se savcům s hypertenzí aplikuje množství dostatečné pro snížení krevního tlaku hypotenzívně aktivní sloučeniny výše uvedeného vzorce. Výhodnou metodou pro léčení je aplikace dávky účinné pro snížení krevního tlaku sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde R6 a R7 jsou alkanoyl s 1 až 7 atomy· uhlíku, zejména alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku.
Ve výše uvedeném vzorci representujícím 9-aminoidibenzo[.b,di]pyrany připravené podle vynálezu je Rl atom vodíku a alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku. Výraz „alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku“ zde znamená acylové zbytky karboxylové kyseliny s l až 4 atomy uhlíku. Příklady těchto alkanoylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku jsou formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl.a isobutyryl.
R2 je’definováno jako alkyl s 5 až 10 atomy uhlíku. Tyto* výrazy mají význam jim přiřazovaný v chemické literatuře týkající se dibenzopyranů. Příklady alkylů s 5 až 10 atomy uhlíku jsou jak nerozvětvené, tak rozvětvené řetězce alkylskupin jako je n-pentyl, n-hexyl, 1,1-dimethylheptyl, 1,2-dimethylheptyl, 1-ethyloktyl, 1,1-dimethyloktyl, 1,2,3-trimethylheptyl, 1-propylhexyl, isooktyl, n-decyl apod.
Jak bylo uvedeno ve výše uvedeném obecném vzorci sloučenin podle vynálezu, může být Z imínoskupina obecného vzorce
R4
I
N !l z'\ kde R4 je hydroxyl. Rozumí se, že sloučeniny podle vynálezu s touto definicí pro Z jsou oximy.
Výraz Z je obdobně definován jako skupina vzorce
kde R5 a R8 jsou alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku,-jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl a n-butyl.
Příklady CHc(alkinyl) skupin jsou substituenty, jako je 2-propinyl, 2-bytinyl a 1-me207771 thyl-2-propinyl. Skupiny R5 a R6 jsou dále definovány jako alkanoyly s 1 až 7 atomy uhlíku. Tato definice se týká acylových zbytků karboxylových kyselin s 1 až 7 atomy uhlíku. Tyto skupiny mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené řetězcem acylskupin. Typickými příklady těchto skupin jsou formyl, acetyl propionyl, isobutyryl, pentanoyl, isohexanoyl, 3-ethylpentanoyl, 2-methylhexanoyl, 1,2-dimethylpentanoyl apod.
Výhodnými alkanoylskupinami jsou alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku. R5 také zahrnuje fenylalkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, jako benzyl a 2-fenylethyl, jakož i fenylalkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku, jako je benzoyl a fenylacetyl. R5 může být dále skupina vzorce — (CH2jn—OH, kde n je 2, 3 nebo 4.
Tyto skupiny zahrnují 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl a. 4-hydroxybutylskupiny. Hydroxyskupina v těchto substituentech může být acylována alkanoylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku a získají se tak substituenty jako je acetoxymethyl apod. Jestliže R5 je definováno jako skupina —CO(CH2]nCOOH, pak tyto skupiny zahrnují 3-(hydroxykarbonyl ] propionyl, 4- (hydroxykarbonyl) butyryl a 5- (hydroxykarbonyl) pentanoyl.
Mnohé z těchto sloučenin podle vynálezu jsou aminy, které jsou bazické a snadno tvoří soli s kyselinami a kvarterní amoniové soli. Například 9-ami.no, 9-alky lamino- nebo 9-djalky]amino-di.berizo[b,d]pyran podle vynálezu může existovat ve formě báze nebo alternativně jako sůl. Netoxické farmaceuticky vhodné soli podle vynálezu jsou solemi, které nepřidávají toxicitu základnímu aminu a tyto soli se mohou použit farmaceuticky stejným způsobem jako volné báze.
Soli s kyselinami podle vynálezu se připravují standardními postupy, jako je reakce bazického aminu s organickou nebo anorganickou kyselinou. Kyseliny běžně používané pro tvorbu netoxických farmaceuticky vhodných solí jsou minerální kyselina, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, jakož i kyselina sulfamová, kyselina dusičná a kyselina dusitá. Použitelnými organickými kyselinami jsou kyselina octová, kyselina oxalová, kyselina mléčná, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina benzoová, kyselina nrethansulfonová, kyselina adipová apod.
Obdobně bazické aminy podle vynálezu jsou terciární aminy, které snadno tvoří kvarterní amoniové soli, které jsou také farmaceuticky akceptovatelné. Tyto terciární aminy se kvarternizují rekcí s alkylačním činidlem, jako je methyljodid, ethylbromid, n-butylchlorid, isopropyljodid, allylbromid, dimeťhylsulfát apod.
Rozumí se, že soli sloučenin jako jsou ainidy a oximy se normálně netvoří, protože dusíkový atom není dostatečně bazický a kvarterní amoniové soli se vytvářejí pouze jestliže jak R5 tak R6 ve výše uvedeném vzorci jsou skupiny jako je alkyl, alkenyl, fenylalkyl apod.
9-aminodibenzo[b,d]pyrany připravené podle vynálezu se mohou připravit kteroukoli z výše uvedených metod. Běžně se nejprve připraví derivát oximu, který se pak redukuje a získá se N-nesubstituovaný derivát 9-aminodibenzopyranu, který se pak dále převede na odpovídající derivát běžným způsobem, jako je alkylace nebo acylace.
Výchozí materiály používané při syntéze oximů jsou hydroxylaminy a alkoxyaminy, jako je methoxyamin a derivát 9-ketodibenzo[b,d]pyranu. Tyto dibenzo[b,d]pyran-9-onové výchozí materiály jsou representovány obecným vzorcem II
kde
R1, R2 a R3 mají význam uvedený výše.
Sloučeniny vzorce II, které se s výhodou používají při přípravě oximů podle vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde R1 je atom vodíku. Tyto sloučeniy zahrnují následující seznam representativních výchozích materiálů:
l-hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,djpyran-9-on, l-hydroxy-3-n-oktyl-6,6-dimethyl-B,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [ b,d] pyran-9-on, i -hydroxy-3- (1,2-dimethylheptyl) -6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzoI b,d]pyran-9-on,
-hydroxy-3- (1,2-di methyl-l-heptenyl) -(nhdhuethyl-Lúha.y^lO.lOa-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, l-hydroxy-3- (1-ethylhexyl) -6,6-dimethyl6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzof b,d]pyran-9-on, l-hydroxy-3-(l,l-dlmethylheptylj6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo! b,d]pyran-9-on, l-hydroxy-3-(l,2,3-trimethyl-2-pentenyl)-6,G-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on a příbuzné sloučeniny.
Protože ketony vzorce II jsou dibenzo[b,d]pyrany, které jsou úplně nasycené v C kruhu, existuji stereochemické isomery na atomech uhlíku 6a a 10a. Přesněji, výchozí ketony a odpovídající 9-aminodibenzo[b,djpyrany vzorce I mohou existovat jako 6 a,10acis-isomery a &a,10a-trans-isome’ry. Každý z těchto isomerů tvoří racemický nebo dl-pár. Například 6a.l0a-cis derivát může mít jak 6a-vodíkový atom, tak lOa-vodíkový atom orientovaný nad rovinu kruhu nebo alternativně oba atcmy vodíku mohou být orientovány pod rovinu kruhu. Tyto dva isomery mohou však tvořit cis-dl-racemickou směs. Obdobně 6a,í Oa-trans-isomer může být sloučeninou,, ve které Ga-vodíkový atom může být nad rovinou kruhu, zatímco· 10a-vodíkový atom může být orientován pod rovinu nebo· alternativně 6a-vodíkový atom může být orientován pod rovinou kruhu a 10a-vcdíko· vý atom může být orientován nad rovinu. Znovu tyto dva isomery tvoří trans-dl-pár. Normálně příprava sloučenin podle vynálezu zahrnuje použití racemické směsi jak 6a,10a-cis-hexahydrodibenzo[b,d]pyranonu to je dl-cis-isomeru nebo alternativně racemické směsi 6a,10a-trans-isomeru, to je dl-trans-hexahydrodihezo[b,d]pyranonu. Rozumí se však že sloučeniny podle vynálezu se mohou také připravit z opticky aktivních d- nebo 1-cis ketonů nebo dl- nebo l-trans-ketonů a získá se odpovídající 9-aminodibenzo[b,d] pyran se stejnou stereochemií jako· má výchozí keton. Protože všechny individuální stereochemické isomery v polohách 6a a 10a vykazují použitelnou farmakologickou aktivitu, je často výhodné používat jako výchozí materiál směs dl-cis- a dl-trans-hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-onů. Zejména je výhodné používat tyto racemické směsi, protože jsou snadno dostupné synteticky. Příklady těchto výhodných výchozích materiálů jsou:
dl-trans-l-hydroxy-3- (1,2-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [ b,d ] pyran-9-on, dl-trans-l-hydroxy-3- (n-oktyl) -6,6-dimethyl-6,6(3,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[ b,d ] pyran-9-on, dl-cis-l-hydroxy-3- (n-decyl j -6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibemzoj b,d] pyran-9-on a dl-cis-l-hydroxy-3- (1,2-di •methylhexyl) -6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzoj b,d ] pyran-9 on.
Různé dibeinzopyranonové výchozí materiály vzorce II jsou sloučeniny známé nebo· snadno připraviteliné známými metodami. Například velký počet dl-cis- a dl-trans-hexahydrodibenzo(b,dj pyran-9· onů je popsán v USA patentech č. 3 928 598, 3 944 673 a 3 953 603. Příprava dl-cis- a dl-trans-hexahydro-dibenzo[b,d]pyran-9-onů je dále popsána v USA patentech č. 3 507 885 a 3 636 058. Syntéza různých výchozích materiálů použitelných při přípravě sloučenin podle vynálezu je dále popsána v práci Archer aj. „Cannabinoids 3. Synthetic Approaches to 9-Ketocannabinoids. Total Synthesis of Nabilone“, J. Org, Chem. 42, č. 13, str. 2277 až 2284, (1977).
Jak již bylo uvedeno, oximy vzorce I (R4 je hydroxyl) se mohou připravit reakcí hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-onu s hydroxylaminem. Při přípravě oximů podle vynálezu se dibenzo[b,d]pyran-9-ion a hydroxylamin nechá reagovat v přibližně ekvimolárních množstvích a reakce se nejlépe provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, voda nebo směs těchto· rozpouštědel. Reakce je obecně u konce po asi 30 minutách až 4 hodinách, jestliže se reakce provádí při teplotě od 25 do 100 °C. Produkt, oxim se s výhodou izoluje jednoduchým zředěním reakční směsi vodou nebo vadnou kyselinou a pak se provede extrakce oximu do rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako je diethylether, benzen, chloroform, dlchlormethan, ethylacetát apod. Odpařením rozpouštědla z organických extraktů se normálně získá jako produkt oxim ve formě oleíe nebo pevné látky, která se pak obecně může krystalovat z rozpouštědel, jako je n-hexan a petrolether. Příklad oximu je:
l-hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-9-hydroxyimiiio-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyran.
Takto· připravené oximy jsou použitelné jako farmakologícky účinné sloučeniny a navíc jsou též cenné jako meziprodukty.
9-nesubstituované aminodibenzo [ b,d ] pyrany připravené podle předloženého· vynálezu, tj. hexahydrodihenzopyrany s NHz-skupinou v poloze 9 se mohou připravit redukcí výše· zmíněných 9-hydroxyiminoderivátů nebo dále redukcí 9-hydroxyaminosloučenin. Například jiná redukce 9-hydroxyaminoderivátu se může provádět reakcí se zinkem v kyselině octové nebo sodíkem v kapalném amoniaku, jakož i katalytickou hydrogenací. Výhodný postup je však jednoduchá redukce 9-hydroxyiminoderivátu některou z dostupných metod. Například reakcí sloučeniny, ja-. ko je l-hydroxy-3-(l,2-dimethylheptyl)-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-d:benzoi[b,d]pyran s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako je Raney nikl se provádí úplná redukce za vzniku primárního aminu, například l-hydroxy-3- (1,2-dimethylheptyl]-9-ami'no-6a,7,8,9,10,10'a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu. Tato hydrogeinace se typicky provádí v rozpouštědle, jako je methanol, a kapalný amoniak a běžně se dokončí během 4 až 8 hodin, jestliže se provádí při zvýšené teplotě od 80 do 120 °C. Tlak vodíku se běžně udržuje mezi 35 až 105 MPa. Produkt, primární amin se může isolovat jed207771 inoduše filtrací reakční směsi a odpařením rozpouštědla. Další čištění aminu se provádí případně běžnými metodami, jako je krystalizace, tvorba soli s kyselinou, chromatografie apod.
Primární 9-aminohexahy drodibenzoj b,d ] -pyrany vzniklé tímto způsobem, i když působí na centrální nervový systém živočichů, jsou zejména důležitými meziprodukty pro přípravu jiných sloučenin podle vynálezu.
Alkylace primární 9-aminoskupiny, například poskytuje odpovídající N-alkyl- a N,N-dialkylaiminohexahydrodibeinzo [ b,d ] pyrany. Acylací se připraví odpovídající N-acyl a N,N-diacyla!mlnohex'ahydrodibenzQ[b,d]-pyrany podle vynálezu.
Alkylace 9-amlnohexahydrodibenzopyranu se může provádět reakcí aminoderivátu s alkylačním činidlem běžně známými způsoby. Výraz „alkylační činidlo“ zahrnuje kromě činidel obsahujících alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ta reakční činidla, která mají CHžjalklnyljskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku v alkinylu, fenylalkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, jakož i skupinu — (CH2),,— —OH. Typickými příklady těchto alkylačních činidel jsou alkylhalogenidy, jako je methyljodid, ethylbromid, propylbromid, isobutyljodid, 3-butenylbromid, 2-propenylbromid,
2-hydroxyethyljodid, alkylsulfáty, jako je například dimethyisulfát, diisopropylsulfát, diallylsulfát a di (3-butinyl)sulfát. Jiná alkylační činidla zahrnují tosyláty, jako je benzyltosylát, 2-fenylethyltosylát, terc.butyltosylát, 3-butenyltosylát, 2-butinyltosylát apod.
Pro provádění monoalkylace primárního 9-aminohexahydrodibenzo[b,d]pyranu se reakční činidla používají v přibližně ekvimolárních množstvích. Pro provádění dialkylace se používá přebytek alkylačního činidla v případě, kdy R5 a R6 ve výše uvedeném vzorci jsou alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyalkyl nebo fenylalkyl. Reakce se nejlépe provádí v přítomnosti vhodné báze, která působí jako činidlo vážící kyseliny. Běžně používané base jsou triethylamin, benzylamin, hydroxid sodný, pyridin, methoxid sodný, uhličitan sodný a podobné báze. Reakce se nejlépe provádí v nereaktivním organickém rozpouštědle, jako je ether, například diethylether, diisoprppylether, methylethylether a dioxan. Ostatní běžně používaná rozpouštědla zahrnujíalkoholy, jako je methanol, ethanol, isopropainol, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan a chloroform, aromatická rozpouštědla, jako je benzen, toluen, xylen apod. Reakce Se běžně provádí během 2 až 20 hodin při teplotě 30 až 150 °C. Produkt alkylační reakce, 9-alkylamino- nebo dialkylaminodibenzo[b,d]pyrain se snadno isoluje jednoduchým odstraněním rozpouštědla z reakční směsi a promytím produktu vodou nebo zředěnou kyselinou. Takto vzniklý produkt se pak může dále čistit chromatografii nebo krystalizací. Alternativně se 9-aminoderivát může izolovat ve formě soli, která je dobře krystalická a může se izolovat filtrací. Zejména reakční směs obsahující alkylovaný nebo dialkylovaný amin se může okyselit přidáním kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, nebo kyselina jantarová a tak se převede amin na sůl s kyselinou. V případě N,N-dialkylaminu připraveného postupem podle výše popsaného postupu, to je těch sloučenin, kde R5 a R6 jsou vybrané ze substituentů zahrnujících alkyl, alkenyl, alkinyl, fenylalkyl apod., převedou se tyto sloučeniny na kvartenní amoniovou sůl další reakcí β alkylačním činidlem, jako je methylbromid, allyljodid nebo propargylbromid. Tyto kvarterní amoniové soli jsou dobře krystalické pevné látky, které se snadno překrystalují.
Rozumí se, že jestliže 9-aminodibenzopyran je monoalkylován podle výše uvedeného postupu za vzniku sloučeniny podle vynálezu, kde R5 je alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyalkyl nebo fenylalkyl a R6 je atom vodíku, pak další alkylace se provádí reakcí s alkylačním činidlem výše popsaným způsobem. Touto alkylační reakcí se mohou připravit dialkylované 9-aminodibenzo[b,dJ-pyrany podle vynálezu, kde alkylskupiny jsou různé, to je, kde R5 a R6 jsou na sobě nezávisle alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyalkyl, fenylalkyl apod.
Kteroukoli z výše zmíněných acylačních reakcí se rozumí, že acylace může dále probíhat i na 1-hydroxyskupině dibenzopyranu, a získají se různá množství l-acyloxy-9-acylaminodÍbeinzo[b,d]pyranu v závislosti na přebytku použitého acylačního činidla, reakční teplotě, délce reakce apod. Případně se tento 1,9-diacylovaný derivát může oddělit z 9-acylamtnoderivátu metodami, jako je chromatografie nebo alternativně 1,9-diacylovaný derivát se může nechat reagovat s mírnou basí, jako je kyselý hydrogenuhličitan sodný a provede se tak úplná hydrolýza 1-acyloxyskupiny a připraví výlučně 9-acylaminodibenzo[b,d]pyran. Jak již bylo uvedeno, chránění 1-hydroxyskupiny před chemickou modifikací brání nežádoucím vedlejším reakcím v tomto místě.
Jak již bylo uvedeno 9-amino- a 9-acylaminohexahydrodibenzoj b,d]pyrany připravené podle předloženého vynálezu se mohou alkylovat normálními alkylačními reakcemi a připraví se 9-alkylamino- a 9-N-alkylacylaminohexahydrodibenzo [ b;d ] pyrany. Alkylaminoderiváty se mohou dále alkylovat za vzniku odpovídajících 9-dialkylamlnoderivátů. Alternativní metodou přípravy 9-alkylamino- a 9-dialkylaminohexahydrodibenzo[b,d]pyranů je redukce 9-acylamino- nebo 9-diacylaminoibexahydrodibenzoj b,d ] pyranu.
Například reakcí acylaminosloučeniny, jako je l-hydroxy-3-tti-pentyl-6,6-dimethyl-9-benzoylaminO'-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran, s redukčním činidlem, jako je diboran nebo lithiumaluminiumhydrid, se z amidu připraví odpovídající N-alkylamin, například 9-benzylaminoderivát.
Tato redukce se'normálně provádí v rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran při teplotě 0 až 80 °C. Isolace a čištění produktu se provádí standardními postupy. Takto vzniklé 9-alkylaminodibenzopyrany se mohou acylovat nebo dále alkylovat normálním způsobem. Například reakcí sloučeniny, jako je l-hydroxy-3-(2-hexenyl)-9-butylaminc-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran, s fenylacetylbromidem v přítomnosti triethylaminu se provede acylace aminoskupiiny a získá se l-hydroxy-3- (2-hexenyl j -9- (N-fenylacetyl) butylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran.
Jak je odborníkům známo, sloučeniny podle vynálezu, které jsou plně nasycené v kruhu C a které nemají exocyklické dvojné vazby, to je sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde
Z je skupina vzorce
mohou existovat ve formě epimerů. Například, jestliže se oxim podle' vynálezu plně redukuje a připraví se 9-aminohexahydrodÍbenzo[b,d]pyrain, je tato sloučenina směsí 9a-amino- a 9/3-aminoderivátu. Oddělení epimerické směsi se může provádět případně frakční krystalizací, chromatografií na koloně, plynovou chromatografií, vysokotlakou kapalinovou chromatografií a podobnými metodami. Obecně se může použít kterákoli separace isomerů, kterou se získají konečné produkty. Například, je-li žádoucí připravit opticky aktivní amidy, jako· je d- nebo 1-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j-6,6dimethyl-9a- nebo -91ú-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d] pyran, připraví se nejprve oxim odpovídajícího' aktivního' d- nebo- l-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl )-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahy dro-6H-dibenzo[ b,d ] pyran-9-onu. Oxim se pak plně redukuje a získá se epiuierní směs d- nebo l-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl j -6i,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10ia-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu. Epimerní aminy se pak acylují, například reakcí s acetanhydridem a připraví se epimerní směs odpovídajících acetamidů. Oddělením takto· vzniklých acetamidů se připraví opticky aktivní d- nebo l-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9a (a9/3 ] -acet'amido-6a,7,8,9,10,10ia-hexahydro~6H-di-benzo[b,d]pyrany. Tyto· opticky aktivní sloučeniny se s výhodou pojmenovávají běžně přijatými pravidly nomenklatury pro absolutní stereochemickou konfiguraci za použití R a S terminologie, jak bylo navrženo v práci Fletcher aj. v Nomenclature of Organic Compounds, Advances In Chemistry Serles, 126, American Chemical Society, 1974. Podle této nomenklatury- se typická opticky aktivní sloučenina podle vynálezu nazývá 6nR,9R,10nR-6a,10a-trans-l-hydrO'xy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-acetamidc6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibe'nzo[b,d]pyr-an. Pro zjednodušení se pro sloučeniny dále uváděné nepoužívá tato nomenklatura, ale rozumí se, že předložený vynález zahrnuje tyto opticky aktivní· isomery a racemické směsi.
Deriváty 9-ammcdibeínzo[b,d] pyranu podle vynálezu, definovaného výše uvedeným obecným vzorcem jsou nové chemické sloučeniny, které mají cennou farmakologickou aktivitu a mnohé z nich jsou použitelné jako· meziprodukty při synthese farmakologicky aktivních sloučenin. Dalším rysem předloženého vynálezu jsou proto farmakologické přípravky -obsahující alespoň jednu biologicky aktivní sloučeninu ve spojení s jedním nebo: více vhodných ředidel, nosičů nebo přísad. Do těchto farmakologických přípravků se sloučeninami podle vynálezu se mohou přidávat další farmakologicky aktivní prostředky. Zejména výhodné farmakologické přípravky podle vynálezu jsou použitelné pro léčení hypertense. Zejména výhodné jsou ty, které jako aktivní složku obsahují 9-amidoderivát podle vynálezu.
Přípravky podle vynálezu se upravují na formy vhodné pr-o příslušný druh aplikace. Pro orální aplikaci se sloučenina podle vynálezu smísí s nosičem a ředidlem, jako je dextróza, laktóza, manilo!, kakaové máslo, ethyllaktát, m-ethylcelulóza, křemičitan vápenatý, bramborový škrob, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, benzoát draselný a podobné přísady. Tyto přípravky se mohou upravit na tablety nebo želatinové kapsle. Směsi se mohou alternativně rozpustit -v kapalinách, jako je 10% vodný roztok glukózy, isotonický · roztok chloridu sodného, sterilní vodu apod. a mohou se -aplikovat intravenosně nebo injekčně. Tyto roztoky se mohou případně lyofilizo-vat a skladovat ve sterilních ampulích pro rekonstituci přidáním sterilní vody.
Zejména výhodná formulace použitelná pro léčení hypertense u lidí zahrnuje sloučeninu, jako je dl-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl}-6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzoJ b,djpy-ran v množství od 0,01 mg do asi 1,0 mg v kombinaci s nosičem jako je sacharosa nebo škrob v množství asi 500 mg. Tyto přípravky se mohou upravit na tablety, které se mohou aplikovat jedincům s vysokým tlakem v množství od 1 do 4 tablet za den.
Jak již bylo uvedeno, mají sloučeniny podle vynálezu různé použití. Representativní -sloučeniny podle vynálezu vykazují aktivitu v jednom nebo více standardních testů a vykazují analgetický účinek, účinek proti gliaukomu, antidepresivní účinek a účinek proti úzkosti, jakož i hypotensivní účinek. Nejúčin207771 nějšími sloučeninami jsou 9-aminoderiváty (například R6 a R7 ve výše uvedených vzorcích jsou alkanoyly) i když ostatní sloučeniny podle vynálezu jsou také použitelné farmakologicky. Například dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9-hydroxyim'no-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran vykazuje EDso 2 mg/kg v testu analgetické aktivity při aplikaci podkožně. Obdobně dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -6,6-dlmeth.yl-9-hydroxyamlno-6řa,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibe:nzo[h,d] pyran vykazuje u myší minimální účinnou dávku (MED) pouze 5,0 mg/kg. Navíc při testu se zraněnými krysami dl-trans-1-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethy 1-9- (N-ethyl j acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahyd(ro-6H-dibenzo[b,d] pyran vykazuje MED 10,0 mg/kg. Při testu snižování krevního tlaku u psů dl-trains-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimeťhyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran vykazuje při aplikaci intravenosně MED 0,5 ,«g/kg.
Jak je patrné z výše uvedené diskuse o biologické aktivitě, je mnoho ze sloučenin podle vynálezu použitelných pro léčení hypertense, stavu úzkosti, deprese, bolestí, glautoomu a příbuzných nemocí. Sloučeniny se tak mohou používat pro léčení živočichů a lidí s těmito obtížemi. Předložený vynález se také týká metody léčení hypertemse u ssavců, která se vyznačuje tím, že se aplikuje účimná dávka hypotensivně účinné látky podle vynálezu jedinci s hypertensí a potřebou léčení vyvolané nebo vyvíjející se hypertense. Zejména výhodnou metodou pro léčení hypertense podle vynálezu je aplikace sloučeniny podle vynálezu, která má aminoskupinu v poloze 9 (to je R5 je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku].
I-Iypotensivně účinné sloučeniny podle vynálezu se mohou aplikovat jakýmkoli způsobem včetně orálního, podkožního, intramuskulárního a intravenosního.
Typické dávky použitelné pro léčení lidí jsou různé a závisí na příslušném stavu, který má být léčen a na velikosti a věku pacienta. Běžně se pohybují v rozmezí cd 0,001 do asi 23 mg celkové denní dávky na pacienta. Výhodné denní dávky používané pro léčení hypertense se například pohybují od 0,1 do 10 mg na osobu. Typické léčení hypertense zahrnuje například aplikaci 5 mg/d dl-l-hydroxy-3- (1,2-dimethylheptyl )-9-(2,6-d:oxo<piperidino)-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo>[b,d]pyranu. Výhodné léčení zahrnuje aplikaci asi. 2 mg za den dl-trans-1-hydroxy-3-(l,l-diimiethylheptyl)-B,6-dimethyl-9-®icetamido-6a,7,8,9,10,10a-hex-ahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu.
Příprava 9-aminodibenzopyrainů podle vynálezu je blíže popsána v následujících příkladech. Rozumí se, že příklady jsou formulovány pouze pro objasnění vynálezu a metody běžně používané při jejich přípravě žádným způsobem neomezují vynález na určité sloučeniny a určité popsané metody.
Příklad 1 dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dlbenzo[ b,d ] pyran
Roztok 4,0 g dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl )-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,lOa-hexahydr o-6H-dibenzo [ b,d ] pyran-9- onu a 1,155 g hydroxylaminhydrochloridu se rozpustí v 60 ml ethanolu a 10 ml vody. Za míchání se najednou přidá 4,4 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se· pak za míchání zahřívá k varu po dobu 30 minut. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se přidá 100 g ledu a okyselí se na pH 2,5 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vodná kyselá reakční směs se pak několikrát extrahuje diethyletherem. Etherické extrakty se spojí, promyjí 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a pak se vysuší. Odpařením rozpouštědla za sníženého· tlaku se získá 2,0 g produktu ve formě oleje. Olej se překrystaluje z 50 ml n-hexanu a získá se 3,8 g dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyrainu ve formě bílého prášku. T. t. 143 až 145 °C.
Pro O24H37NO3 vypočteno:
74,38 % C, 9,62·% H, 3,61 % N, nalezeno:
74,61 % C, 9,37 % H, 3,78 % N. m/e: vypočteno 387, nalezeno 387.
Postup se opakuje za použití 7,5 g opticky aktivního ( —)-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6a7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dlbenzo[b,d]pyran-9-onu, jakožto výchozího ketonu. Izolace produktu se provede postupem popsaným výše a získá se 5 g oleje.
m/e: vypočteno 387, nalezeno 387, [a]CHUU =4.40) ía]c/,luli — 4-34,6.
Ehromatografickým vyčištěním vzorku tohoto produktu vysokotlakou kapalinovou chromatografií se oddělí syn- a anti-isomery opticky aktivního oximu.
syn-trans-i! -hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9-hyd207771 roxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran, [a]™:1:i -+34,8°
MY?1 — +137,3°.
anti-traus-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-d;benzoib,d]pyran,
MY:' ^-26,8°,
K'1 ---71,9°.
Příklad 2 dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9-ammo-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran
Roztok 1,93 g dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzofib,d.) pyranu v 100 ml msthanolu a 25 ml kapalného bezvodého amoniaku obsahujícího 1,0 g Raney niklu se míchá a zahřívá na 100 °C šest hodin v atmosféře vodíku za tlaku 70 MPa.
Reakční směs se pak vychladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Filtrát se zahustí odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku a připraví se tak pevná hmota. Pevná látka se rozpustí v 300 ml diethyletheru a promyje se 50 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové, 50 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanů sodného a vodou. Etherický roztok se pak suší a zahustí k suchu ve vakuu. Získá se 500 mg bílé pevné látky. Pevný podíl se překrystaluje z diethyletheru a hexanu a získá se 1,85 g dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-Iiexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu.
Pro C24H39NO2 vypočteno:
77,16 % G, 10,52 % H, 3,75 % N, nalezeno:
77,77 % G, 10,08 % II, 3,27 % N. m/e: vypočteno 373, nalezeno 373.
Příklad 3 dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl )-6,6-dime thyI-9-ami.no-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d J pyranhydrogenomaleinát
Roztok 340 mg dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylhsptyl) -6,6-dimethyl-S-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu v 50 ml diethyletheru obsahující 164 miligramů maleinové kyseliny se míchá a zahřívá k varu 10 minut. Produkt se z roztoku vysráží a odfiltruje. Získá se dl-trans-1-hydroxy-3-(1,1-dimethy lheptyl]-6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran hydrogenmaleinát ve formě bílé pevné látky. T. t. 15?/ až 159 °C.
Pro C28H43NO6 vypočteno:
68,68 % C, 8,85 % H, 2,86 % N, nalezeno:
68.51 % C, 8,57 % H, 2,66 θ/ο N. Příklad 4 dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylhsptyl)-6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran
K míchanému roztoku 750 mg dl-trans-1-liydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo(b,d] pyranu v 10 ml methanolu se najednou přidá 1,5 ml triethylaminu a 1,0 ml acetanhydridu. Reakční směs se míchá 12 hodin při 24 °C, a pak se přidá 50 ml vody. Vodná reakční směs se extrahuje dlethyletherem. Etherické extrakty se spojí, promyjí vodou a 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku ss získá 840 mg pěny. Získaná pěna se pak nanese na kolonu naplněnou 30 g silikagelu [Woelm aktivita I] a eluce se provádí ethylacetátem. Frakce obsahující podle chromatografie na tenké vrstvě požadovaný produkt se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 735 mg dl-trans-l-hydro.xy-3-(1,1-dimethylheptyl )-6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu.
Pro G26H41NO3 vypočteno:
75,14 % C, 9,94 % H, 3,37 % N, nalpzpnn*
75.51 % C, 9,75 % II, 3,43 % N. m/e: 415, vypočteno 415.
Příklad 5
Postupem podle příkladu 4 se 5,98 g dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-d.imethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu nechá reagovat s 8,0 ml acetanhydridu a 12 ml triethylaminu v 100 ml msthanolu. Normálním zpracováním. se získá 3,97 g produktu, ve formě bílé pevné látky. Produkt se pak chromatografuje na koloně plněné 240 g silikagelu [Wo207771 elm aktivita I], Příslušné frakce se opatrně jímají a rozpouštědlo se odstraní a získá se 1,06 g dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9of-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu. Vzorek tohoto osového isomerů se překrystaluje z 20 ml n-hexanu. Teplota tání 195 až 197 °C. :
Pro G26H41.NO3 vypočteno:
75,14% C, 9,94% H, 3,37% N, nalezeno:
75,37 % C, 10,05 % H, 3,12 % N.
Další chromatografií a jímáním příslušných frakcí se po odpaření rozpouštědla získá 2,16 g dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9/3-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-liexahydro-6H-dibenzo [ b,d] pyranu. T. t. 200 až 202 °C.
Pro C20H41NO3 vypočteno:
75,14% C, 9,94% H, 3,37% N, nalezeno:
74,95 % C, 9,58 % H, 3,31 % N. Příklad 6 dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9-propionamido:6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-ΘΗ-dtbenzo [ b,d] pyran
Roztok 373 mg dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu v 20 ml methanolu obsahujícího 1,3 gramů anhydridu kyseliny propionové a 2,5 mililitrů triethylaminu se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zředí 25 ml vody a vodná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Přebytek methanolu se pak odpaří za sníženého tlaku a produkt se extrahuje z vodné směsi do diethyletheru. Etherické extrakty se spojí, promyjí vodou, 2 N kyselinou chlorovodíkovou, 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanem sodného a vysuší se. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá pěna, která se pak dále čistí chromatografií na 20 g silikagelu elucí diethyletherem. Jímají se frakce po 10 ml, frakce 5 až 30 se spojí a odpařením rozpouštědla se získá 434 mg dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9-propionamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu.
Pro C27H43NO3 vypočteno:
75,48 % C, 10,09% H, 3,26% N, nalezeno:
75,23 % C, 9,84 % H, 3,26 % N. m/e: vypočteno 429, nalezeno 429.
Příklad 7 dl-trans-l-acetoxy-3- (1,1-dimethy lheptyl) -6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran
Roztok obsahující 373 g dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethyllieptyl)-6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu, 10 ml acetanhydridu a 10 ml pyridinu se míchá při teplotě místnosti 48 hodin. Reakční směs se ochladí a methanol se odpaří. Odparek se rozpustí v diethyletheru, promyje vodou, 1N kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného. Etherický roztok se vysuší, rozpouštědlo se odpaří a produkt se získá ve formě bílé pěny. Takto vzniklá pěna se čistí chromatografií 11a koloně naplněné silikagelem s 20 g silikagelu [Woelm, aktivita I] elucí diethyletherem. Odpařením rozpouštědla z příslušných frakci se získá 420 mg dl-trans-l-acetoxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hex«hydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu.
Pro C28H43NO1 vypočteno:
73,49 % C, 9,47 % H, 3,06 % N, nalezeno:
73,26 % C, 9,36 % H, 3,28 % N. m/e: vypočteno 457, nalezeno 457.
Příklad 8 dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl J -6,6-dimethyl-9-f ormamldo-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyran
Roztok 15 ml acetanhydridu a 7,5 ml 98 % kyseliny mravenčí se míchá a zahřívá 15 minut k varu. Směs se ochladí na teplotu místnosti a pak se přidá 2,5 g octanu sodného a 373 mg dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá k roztoku methanolu obsahujícího uhličitan sodný a vodu. Směs se míchá 1 hodinu a po této době se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Vodná fáze se extrahuje diethyletherem a etherické extrakty sa spojí, promyjí vodou a vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá 410 mg produktu ve formě bílé pevné látky. Takto získaný produkt se čistí chromatografií na 20 g silikagelu a získá se 276 mg dl-trans-1207771
-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl )-6,0-dimethyl-G-formamido-ea.y.á^^OjlOa-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu.
Pro C25H39NO3 vypočteno:
74,77 % C, 9,79 % H, 3,49 % N, nalezeno:
74,61 % C, 9,53 % H, 3,64 % N. m/e: vypočteno 401, nalezeno 401.
P ř í k ladí) dl-trans-l-hy droxy-3-(1,1-diinethylheptyl) -6,6-di methyl-9- (3-hydroxykarbonyl) propionamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahyd.ro-6II-dibenzo [ b, d ] pyran
Roztok 372 mg dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylhepty 1) -6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahyd.ro-6H-díbenzo [ b,d 1 pyranu v 20 ml methanolu obsahujícím 1,0 g anhydridu. kyseliny jantarové a 2,5 ml triethylaminu se míchá 72 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zředí 50 ml vody a organické rozpouštědlo se odpaří. Vodná fáze se extrahuje diethyletherem a etherické extrakty se spojí, promyjí vodou, 2 N kyselinou chlorovodíkovou, znovu vodou a 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu. sodného. Po vysušení roztoku se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a produkt se získá ve formě pěny. Pěna se nanese na kolonu naplněnou 20 g silikagelu (Woelm aktivita II] a eluuje se ethylacetátem. Frakce, které podle chromatografie 11a tenké vrstvě obsahují hlavní složku, se spojí a odpařením rozpouštědla se získá 507 mg dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9-(3-hydroxykarbonyl)propionamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu.
Pro C23H43NO5 vypočteno:
71,00 % C, 9,15 % H, 2,96 % N, nalezeno:
70,98 % C, 9,35 % H, 2,97 % N. m/e: vypočteno 473, nalezeno 473.
Příklad 10 dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9-benzamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran
K roztoku 373 mg dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,lÓ,10a-liexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu v 20 ml methanolu se najednou přidá roztok 2,26 g anhydridu kyseliny benzoové v 2,5 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá 60 hodin při teplotě místnosti a pak se zředí 20 ml vody a míchá další dvě hodiny. Organické rozpouštědlo se odpaří a vodná fáze se extrahuje diethyletherem. Etherické extrakty se spojí, promyjí vodou, 2 N kyselinou chlorovodíkovou, znovu a nakonec 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Získá so produkt ve formě pěny. Pěna se chromatografuje na 20 gramů silikagelu aktivity I elucí směsí ether-hexan 1 : 1. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 525 mg dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9-benzamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahy dr o-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu.
Pro C30H13NO3 vypočteno:
77,95 % C, 9,07 % H, 2,93 % N, nalezeno;
77,75 % Cl, 9,30 % II, 2,91 % N. m/é: vypočteno 477, nalezeno 477,
P ř í k 1 a d 1 1 dl-trans-3 -hydroxy-3- (1,2-dimethylheptyl j-6,6-dimethyI-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H•di.benzo[b,d] pyran
K míchanému roztoku 2,0 g dl-trans-1-íiydroxy-3- (1,2-dim.ethylheptyl) -6,6-dimethyí-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-9-onu v 40 ml ethanolu obsahujícího 10 ml vody se najednou přidá 560 mg hydroxylaminhydrochloridu a pak 2 ml 5 N hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá a zahřívá 90 minut k varu, Reakční směs se ochladí a ethanol se odpaří. Vodná fáze se extrahuje diethyletherem, etherické extrakty se spojí, promyjí vodou a vysuší. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 2,3 gramu produktu ve formě oleje. Tento olej se čistí chromatografií na 100 g silikagelu a eluuje se diethyletherem. Jímají se příslušné frakce a odpařením rozpouštědla se získá 1,46 g dl-trans-l-hydroxy-3-(l,2-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,lÓa-hexahydro-6H-dibenzo [ b, d ] pyranu.
Pro C24H37NO3 vypočteno:
74,38 % C, 9,62 % H, 3,61 % N, nalezeno:
74,13 % C, 9,30 % H, 3,33 % N. m/e: vypočteno 387, nalezeno 387.
Příklad 12
Postupem podle příkladu 11 se 7,44 g dl-cis-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-9-onu nechá reagovat s 2,1 gramů hydroxylaminhydrochloridu a 8 ml 5 N hydroxidu sodného v 100 ml ethanolu obsahujícího 25 ml vody. Normálním zpracováním pěny, která krystaluje z 75 ml hexanu se získá 7,43 g dl-cis-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu, t. t. 162 až 164 °C.
Pro C24I-I37NO3 vypočteno:
74,38 % C, 9,62 % H, 3,61 % N, nalezeno:
74,56 % O, 9,41 % H, 3,78 % N.
Pří k1 a d 13 dl-trans-l-hydroxy-3- (1,2-dimethylheptyl 3 -6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibsnzo[b,d]pyran
Roztok 1,12 g dl-trans-l-hydroxy-3- (1,2-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,dj pyranu v 100 ml methanolu obsahujícího 25 ml kapalného amoniaku a 1,0 g Raney niklu se míchá 8 hodin při teplotě 100 °C v atmosféře dusíku za tlaku 70 MPa. Reakční směs se pak filtruje, zahustí na objem asi 50 ml a zředí 25 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná směs se extrahuje diethyletherem. Etherické extrakty se spojí, promyjí vodou, vysuší a odpařením rozpouštědla se získá 861 mg dl-trans-l-hydroxy-3- (1,2-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu.
Pro C24H39NO2 vypočteno:
77,16 % C, 10,52 % H, 3,75 % N, nalezeno:
77,54 % C, 10,52 % H, 3,94 % N. m/e: vypočteno 373, nalezeno 373.
Příklad 14
Postupem podle příkladu 13 se 3,87 g dl-cis-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu hydrogenuje reakci s vodíkem (70 MPa) v přítomnosti
2,0 g Raney niklu v 100 ml methanolu obsahujícího 25 ml kapalného amoniaku. Získá se 3,38 g dl-cis-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethyl24 heptyl)-6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10ahexahydro-6H-dibenzo [ b,d] pyranu.
Pro C24H39NO2 vypočteno:
77,16 % C, 10,52 % H, 3,75 % N, nalezeno:
76,87 % C, 10,44 % H, 3,70 % N. m/e: vypočteno 373, nalezeno 373.
Příklad 15 dl-trans-l-hydroxy-3- (1,2-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyran
Roztok 960 mg dl-trans-l-hydroxy-3-(l,2-dimethylheptyl j-6,6-dimehyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu v 40 ml methanolu obsahujícího 5 ml triethylaminu a 5 ml acetanhydridu se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Methanol se pak odpaří a roztok se zředí 50 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a míchá další dvě hodiny. Vodná směs se extrahuje diethyletherem, etherické extrakty se spojí, vysuší a odpařením rozpouštědla se získá produkt ve formě pěny. Pěna se chromatografuje na 50 g silikagelu nejprve elucí 600 mililitrů chloroformu, 1000 ml 0,5 % methanolu v chloroformu, pak 2000 ml 1 % methanolu v chloroformu a nakonec 500 ml 2 % methanolu v chloroformu. Jímají se frakce po 20 ml. Frakce 61 až 95 se spojí a odpařením k suchu se získá 354 mg dl-trans-l-hydroxy-3-( 1,2-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9/l-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu, t. t. 140 až 145 °C.
Pro C26H11NO3 vypočteno:
75,14 % C, 9,94 % H, 3,37 % N, nalezeno:
74,91 % C, 9,93 % H, 3,53 % N.
Frakce 101 až 150 se spojí, rozpouštědlo se odpaří a získá se 591 mg dl-trans-( 1,2-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9oř-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu.
Pro C26H41NO3 vypočteno:
75,14 % C, 9,94 % H, 3,37 % N, nalezeno:
74,89 % C, 9,65 % H, 3,61 % N. m/e: vypočteno 415, nalezeno 415.
Příklad 16
Postupem podle příkladu 15 se 1,18 g dl-cis-l-hydroxy-3- (1,1-dímsthylheptyl) -hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu acyluje reakcí s acetanhydridem a triethylaminem v methanolu. Chromatografií se získá 545 mg dl-cis-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9j3-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu, t. t. 107 až 120 °C, a 494 mg dl-cis-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9a-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-bexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu, t, t. 164 až 168 °C.
Příklad 17 dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dlmethyl-9- (N,N-dimethyl-N-propargyl)amonium-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranbromid
Roztok 600 mg dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-dimethylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo(b,d] pyranu v 25 ml ethanolu obsahujícího 1,5 ml propargylbromidu se míchá a zahřívá k varu 48 hodin. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti a zahustí ve vakuu na objem 5 ml. Směs se zředí diethyletherem a hexanem a produkt se vysráží. Sraženina se odfiltruje a získá se 625 mg dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptylj-6,6-dimethyl-9-(N,N-dimethyl-N-propargyl)amonium-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranbromidu, t. t. 104 až 107°C.
Pro C29Hd7BrNO2 vypočteno:
66,39 % C, 8,76 % H, 2,77 % N,
15,77 % Br, nalezeno:
65,45 % C, 8,42 % H, 2,66 % N,
14,94 % Br.
Příklad 18
6aR,10aR,trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl- 9R (a 9S) acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydr o-6H-dibenzo [ b,d ] pyr an
Postupem podle příkladu 1 se 7,5 g 6aR,lOaR, trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl J-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,lOa-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-9-onu nechá reagovat s 2,1 g hydroxylaminu a získá se odpovídající opticky aktivní oxim. Takto vzniklý oxim se redukuje reakcí s vodíkem v přítomnosti Raney niklu a získá se 1,49 g směsi 6aR,10aR-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9R(a 9Sjamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu. Roztok obsahující posledně jmenovanou sloučeninu v 35 ml methanolu, obsahující 10 mililitrů triethylaminu se míchá při 25 °C a během 10 minut se přikape 5 ml acetanhydridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 72 hodin a rozpouštědlo se pak odpaří za sníženého tlaku. Zbylý olej se pak zředí 50 ml diethyletheru obsahujícího 10 ml vody. Vodně etherický roztok se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti, organická fáze se oddělí, promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá 1,52 g bílé pěny. Takto vzniklý produkt se dvakrát chromatografuje na 100 g silikagelu aktivity I a eluuje se 600 ml chloroformu, 1000 ml 0,5 % methanolu v chloroformu a nakonec 1 % methanolu v chloroformu. Jímají se frakce po 20 ml. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě sestávají z jedné složky se spojí a odpařením za sníženého tlaku se získá 287 mg 6aR, 10aR-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyí)-6,6-dimethyl-9R-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,dj pyranu.
Pro C26H11NO3 vypočteno:
75,14% C, 9,94% H, 3,37% N, nalezeno:
75,32 % C, 9,77 % H, 3,12 % N. m/e: vypočteno 415, nalezeno 415.
[„JCHCb [a]™cl3 =+29,9°.
Další chromatograficky oddělené frakce obsahují 591 mg 6aR,10aR-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9S-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu.
Pro C26H41NO3 vypočteno:
75,14 °/o C, 9,94 % II, 3,37 % N, nalezeno:
74,91 % C, 9,99 % H, 3,18 % N. m/e: vypočteno 415, nalezeno 415.
[a]cHcb = —236,5°.
Příklad 19
Parenterální preparát vhodný pro injekční aplikaci se připraví rozpuštěním 25 mg dl-trans-l-hydroxy-3- (1,2-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-(N-ethyl)acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d] pyranu v
250 ml 0,9% vodného roztoku chloridu sodného a upravením pH roztoku na hodnotu 6 až 7.
Příklad 20
Vodná suspense vhodná pro orální aplika2B cl se připraví smíšením 10 mg jemně rozptýleného dl-trans-l-hydroxy-3- (l-ethyl-2-hexenyl) -9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hěxahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu s 500 mg akaCie, 5 mg benzoátu sodného, 1,0 g roztoku sorbitolu, 5 mg sodné soli sacharinu a 0,025 ml vanilkové tinktury.
Claims (6)
1. Způsob přípravy 9-aminodibenzopyranů obecného vzorce I kde
R1 je atom vodíku nebo alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 je alkyl s 5 až 10 atomy uhlíku,
R3 je atom vodíku nebo methyl a Z je substituent vybraný ze skupiny zahrnující kde
R4 je hydroxyl,
R5 je atom vodíku, hydroxyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, CHz( alkinyl), kde alkinyl obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, fenylalkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylskupině, —(CH2jn—OH, — (CH2)n—O—-alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylskupině nebo skupina —C—(CH2)„COOH,
II o
kde n je 2, 3 nebo 4,
R6 jé atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, CH2 (alkinyl), kde alkinyl obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo
R5 a R6 dohromady s atomem dusíku, na který jsou vážené, tvoří heterocyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující piperidin, morfolin,
R7 je atom vodíku nebo alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku,
Y N Á L E Z U
R8 je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, a jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí s kyselinami a kvartérních amoniových solí, vyznačený tím, že sloučenina obecného vzorce II kde
R1 je atom vodíku a
R2 a R3 mají význam uvedený výše, se nechá reagovat s aminem obecného vzorce III
H2NR4 (III), kde R4 má význam uvedený výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je skupina obecného vzorce IV
R* /i .
A ' (iv) a hydrogenuje se sloučenina obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce IV a R4 je hydroxyl a získá se sloučenina obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce VI a R5 a R6 jsou atomy vodíku a takto získaná sloučenina se nechá reagovat s acylačním činidlem a získá se sloučenina obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce VI, R5 je atom vodíku a R6 je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylskupině nebo skupina —C(CH2)„COOH, o
kde n je 2, 3 nebo 4, a případně se takto získaná sloučenina, kde R5 je atom vodíku, R6 je alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylskupině, nechá reagovat s redukčním činidlem a získá se sloučenina obecného vzorce I, kde R5 je atom vodíku a R6 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu a případně se takto vzniklá sloučenina nechá reagovat s acylačním činidlem a získá se sloučenina obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce VI, R5 je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenylalkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylu a R6 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, a případně se izolují optické isomery a epimery sloučeniny obecného vzorce I a izoluje se sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze nebo netoxické farmaceuticky vhodné soli s kyselinou nebo kvartérní amoniové soli.
2. Způsob podle bodu 1, pro přípravu 1hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a-7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu, vyznačený tím, že se nechá reagovat l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6a, 7,8,9,10, lOa-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-9-on s hydroxylaminem.
3. Způsob podle bodu 1, pro přípravu 1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) 6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu, vyznačený tím, že se nechá reagovat l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl-6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran s acetanhydridem.
4. Způsob podle bodu 1, pro přípravu 1-hydroxy-3- (1,2-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d)pyranu, vyznačený tím, že se nechá reagovat l-hydroxy-3-(1,2-dimethylhepty 1) -6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzO'[ b,d] pyran s acetanhydridem.
5. Způsob podle bodu 1, pro přípravu dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahy dr o-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu, vyznačený tím, že se nechá reagovat dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran s acetanhydridem.
6. Způsob podle bodu 1, pro přípravu 6aR,10aR-trans-l-hydr oxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9R-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu, vyznačený tím, že se nechá reagovat 6aR,10aR-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9R-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran s acetanhydridem.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS80409A CS207771B2 (cs) | 1978-02-17 | 1980-01-21 | Způsob přípravy 3-aminodibsnzopyranů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/878,844 US4152450A (en) | 1978-02-17 | 1978-02-17 | 9-Amino-dibenzopyrans |
| CS791087A CS207769B2 (en) | 1978-02-17 | 1979-02-19 | Method of preparation of the 9-aminodibenzopyrans |
| CS80409A CS207771B2 (cs) | 1978-02-17 | 1980-01-21 | Způsob přípravy 3-aminodibsnzopyranů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS207771B2 true CS207771B2 (cs) | 1981-08-31 |
Family
ID=25745379
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS80408A CS207770B2 (cs) | 1978-02-17 | 1980-01-21 | Způsob přípravy 9-aminodibenzopyranů |
| CS80409A CS207771B2 (cs) | 1978-02-17 | 1980-01-21 | Způsob přípravy 3-aminodibsnzopyranů |
| CS80410A CS207772B2 (cs) | 1978-02-17 | 1980-01-21 | Způsob přípravy 9-aminodibcnzopyranů |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS80408A CS207770B2 (cs) | 1978-02-17 | 1980-01-21 | Způsob přípravy 9-aminodibenzopyranů |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS80410A CS207772B2 (cs) | 1978-02-17 | 1980-01-21 | Způsob přípravy 9-aminodibcnzopyranů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS207770B2 (cs) |
-
1980
- 1980-01-21 CS CS80408A patent/CS207770B2/cs unknown
- 1980-01-21 CS CS80409A patent/CS207771B2/cs unknown
- 1980-01-21 CS CS80410A patent/CS207772B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS207770B2 (cs) | 1981-08-31 |
| CS207772B2 (cs) | 1981-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4152450A (en) | 9-Amino-dibenzopyrans | |
| US6166066A (en) | Cannabinoids selective for the CB2 receptor | |
| US3420851A (en) | Novel dibenzoxepines | |
| CZ280769B6 (cs) | Derivát N-acyl-2,2-benzodiazepinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US3886184A (en) | Aminodibenzo(b,d)pyrans | |
| HU198913B (en) | Process for producing 10-dihydro-10-deoxo-11-aza-erythronolide a-derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US4193998A (en) | 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-11BαH-benzo[a]quinolizine-derivatives | |
| FI71320C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antiarytmiska etrar ochestrar av 3,7-diazabicyklo/3.3.1/nonan-9-oler | |
| US4658061A (en) | 9-aminoalkylfluorenes | |
| CS207771B2 (cs) | Způsob přípravy 3-aminodibsnzopyranů | |
| Martin et al. | Conformationally restricted tricyclic antidepressants. 1. Octahydrodibenzazepinonaphthyridines as rigid imipramine analogs | |
| US4195025A (en) | 9-Amino-dibenzopyrans | |
| KR820001180B1 (ko) | 9-아미노-디벤조피란의 제조방법 | |
| US3539557A (en) | 9,10 - dihydro - 13 - hydroxy - 9,10(methanoiminomethano) anthracen - 11 - one and its preparation | |
| EP0004172B1 (en) | Benzocycloheptapyrans, their preparation and pharmaceutical formulations containing them | |
| Remy et al. | A comparison of the antiserotonin, antihistamine, and anticholinergic activity of cyproheptadine with analogs having furan nuclei fused to the 10, 11-vinylene bridge | |
| JP3999275B2 (ja) | グルタミン酸輸送体阻害作用を有するジテルベン化合物 | |
| US3493560A (en) | 10,5 - (iminomethano) - 10,11 - dihydro - 5h-dibenzo(a,d)cyclohepten - 13-one and related compounds | |
| US4371534A (en) | N4-Substituted tetrahydro-1,2,4-oxadiazin-5-one derivatives having anticonvulsive activity and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR830000796B1 (ko) | 벤조 사이클로헵타피란의 제조 방법 | |
| US4960769A (en) | 5,6,7,8-tetrahydro-4H-isoxazolo[4,5-c]-azepine derivatives | |
| NL8302288A (nl) | Eburnaan-oxim-ether-derivaten, werkwijze voor de bereiding ervan alsmede farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten. | |
| US4195024A (en) | Benzocycloheptapyrans, compositions, and method of treatment | |
| CS263998B1 (cs) | S-íll-methyl-S/il-dihydrodibenzoÍbjelthiepin-e-ylJpropylaminy a jejich hydrogenmaleináty | |
| GB1575593A (en) | Cycloalkylamines |