CS207771B2 - Způsob přípravy 3-aminodibsnzopyranů - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy 1-hydroxy-3-substituo váných tetrahydro a hexahydro-dibenzo[b,d]pyranů s aminoskupinou nebo amnoderivátem v poloze 9, které jsou použitelné jako analgetické prostředky, jako antidepresanty, jako prostředky proti úzkosti, jako hypotenzivní prostředky a jako meziprodukty. Z těchto 9-aminoderivátů se připravují farmaceutické přípravky, které se používají pro léčení hypertenze.

Řada sloučenin dibenzopyranu byla v nedávné době nalezena jako použitelná pro léčení deprese, bolestí a stavů úzkosti. USA patenty č. 3 928 598, 3 344 673 a 3 953 603 popisují různé hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-ony, které jsou použitelné výše uvedným způsobem. Zejména velká pozornost je zaměřena na dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexanydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, nyní nazývaný nabilon.

Některé modifikace známých sloučenin dibenzopyranu byly provedeny tak, aby se nalezly nové sloučeniny se zvýšenou farmakologickou použitelností nebo s celkem novým použitím. Pouze několik nových modifikací zanrnulo do dibsnzopyranové molekuly atom dusíku. USA patent č. 3 886 184 popisuje určité l-am.ino-3-alkyl-9-alkyl-dibenzo[b,d]pyrany.

USA patent č. 3 676 462 nárokuje řadu 1-amínoalkyl- a 3-aminoalkyldibenzo[b,d]pyránu. Obdobně byl zaveden atom dusíku do kruhu C určitých dibenzo[b,d)pyranů. USA patent č. 3 878 219 nárokuje dibenzo[b,d]pyrany, které mají atom dusíku v poloze 9. USA patent č. 3 883 948 nárokuje obdobné dusík obsahující heterocykly, ve kterých kruh C je pětičlenný místo šestičlenného.

Vynález se týká způsobu přípravy dibenzo[b,d]pyranů obecného vzorce I

kde

R¹ je atom vodíku nebo alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

R² je alkyl s 5 až 10 atomy uhlíku,

R³ je atom vodíku nebo methyl a Z ie substituent vybraný ze skupiny zahrnující

Λ' A' X' kde

R⁴ je hydroxyl,

R⁵ je atom vodíku, hydroxyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, CH₂( alkinyl), kde alkinyl obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, fenylalkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylskupině, — (CH₂) „-OH, — (CHžjn—O—alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylskupině nebo skupina —C—(CH2)„—COOH,

O kde n je 2, 3 nebo 4,

R⁶ je atom vodíku, alkyl s¹ 1 až 4 atomy uhlíku, (CH2jalkinyl, kde alkinyl obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo

R⁵ a R⁶ dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázané, tvoří heterocyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující piperidin nebo morfolin,

R⁷ je atom vodíku nebo alkanoyl s 1 až 7 atomy* Uhlíku,

R⁸ je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku a'jejich'netoxických farmaceutických solí s kyselinami a kvarterních amoniových solí, který se vyznačuje tím, že sloučenina obecného vzorce II

kde

R¹ je atom vodíku a

R² a R³ mají význam uvedený výše, se nechá reagovat s aminem obecného vzorce III

HžNR⁴ (Illj, kde

R⁴ má význam uvedený výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde

Z je skupina obecného vzorce IV (IV) a tato sloučenina obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce IV a R⁴ je hydroxyl se hydrogenuje a získá se sloučenina obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce VI

R.

R' (VI) a R⁵ a R⁶ jsou atomy vodíku a takto získaná sloučenina se nechá reagovat s acylačním činidlem a získá se sloučenina obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce VI, R⁵ je atom vodíku a R⁶ je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylskupině nebo skupina —C(CH₂)_n—COOH, o

kde n je 2, 3 nebo 4, a případně se takto získaná sloučenina, kde R⁵ je atom vodíku, R⁶ je alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkanoyl s 1 až 2 atomy Uhlíku v aikanoylskupině, nechá reagovat s redukčním činidlem a získá se'sloučenina obecného vzorce I, kde R⁵ je atom vodíku, a R® je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo-fenylalkyl s 1 až 2 · atomy v alkylu a případně se· takto vzniklá sloučenina nechá reagovat s acylačním činidlem a získá se sloučenina obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce VI, R⁵ je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenylalkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylu a R⁶ je alkyl s l· až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, , případně se izolují optické isomery a epimery sloučeniny obecného vzorce I a izoluje se sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze nebo její netoxické farmaceuticky vhodné-solí s kyselinou nebe kvartérní •amouiové soli.

Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde

R¹ je atom vodíku,

R³ je methyl,

Z je skupina obecného vzorce

I

N

Λ kde

R⁴ mé výše uvedený význam.

Další výhodnou skupinou sloučenin výše uvedeného vzorce jsou sloučeniny, kde

R¹ je atom vodíku nebo alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

R³ je methyl a

Z je skupina obecného vzorce kde

R⁵ a R^B má výše uvedený význam s výhodou atom vodíku, alkyl, alkenyl nebo alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku.

Jinou výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného vzorce kde

R¹ je atom vodíku a

Z je skupina obecného vzorce ff

Λ kde

R⁵ je atom vodíku a

R⁸ je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, zejména alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku.

Skupina sloučenin zejména vhodných jako meziprodukty při přípravě jiných sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce, kde Z je

A kde

R⁵ a R⁶ jsou atomy vodíku.

Vynález se také týká farmaceutických přípravků obsahujících jednu nebo více biologicky aktivních sloučenin výše uvedeného obecného vzorce v kombinaci s vhodným farmaceutickým·nosičem, ředidlem nebo přísadou.· Farmaceutické přípravky se sloučeninami podle vynálezu jsou zejména vhodná pro léčení savců shepertenzí.

Přípravky se také mohou použít pro léčení stavů úzkosti, deprese a podobných nesrovnalostí centrálního nervového systému. Přípravky se také mohou použít pro léčení glaukomu.

Sloučeniny podle vynálezu se používají pro léčení hypertenze tak, že se savcům s hypertenzí aplikuje množství dostatečné pro snížení krevního tlaku hypotenzívně aktivní sloučeniny výše uvedeného vzorce. Výhodnou metodou pro léčení je aplikace dávky účinné pro snížení krevního tlaku sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde R⁶ a R⁷ jsou alkanoyl s 1 až 7 atomy· uhlíku, zejména alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku.

Ve výše uvedeném vzorci representujícím 9-aminoidibenzo[.b,di]pyrany připravené podle vynálezu je Rl atom vodíku a alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku. Výraz „alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku“ zde znamená acylové zbytky karboxylové kyseliny s l až 4 atomy uhlíku. Příklady těchto alkanoylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku jsou formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl.a isobutyryl.

R² je’definováno jako alkyl s 5 až 10 atomy uhlíku. Tyto* výrazy mají význam jim přiřazovaný v chemické literatuře týkající se dibenzopyranů. Příklady alkylů s 5 až 10 atomy uhlíku jsou jak nerozvětvené, tak rozvětvené řetězce alkylskupin jako je n-pentyl, n-hexyl, 1,1-dimethylheptyl, 1,2-dimethylheptyl, 1-ethyloktyl, 1,1-dimethyloktyl, 1,2,3-trimethylheptyl, 1-propylhexyl, isooktyl, n-decyl apod.

Jak bylo uvedeno ve výše uvedeném obecném vzorci sloučenin podle vynálezu, může být Z imínoskupina obecného vzorce

R⁴

I

N !l z'\ kde R⁴ je hydroxyl. Rozumí se, že sloučeniny podle vynálezu s touto definicí pro Z jsou oximy.

Výraz Z je obdobně definován jako skupina vzorce

kde R⁵ a R⁸ jsou alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku,-jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl a n-butyl.

Příklady CHc(alkinyl) skupin jsou substituenty, jako je 2-propinyl, 2-bytinyl a 1-me207771 thyl-2-propinyl. Skupiny R⁵ a R⁶ jsou dále definovány jako alkanoyly s 1 až 7 atomy uhlíku. Tato definice se týká acylových zbytků karboxylových kyselin s 1 až 7 atomy uhlíku. Tyto skupiny mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené řetězcem acylskupin. Typickými příklady těchto skupin jsou formyl, acetyl propionyl, isobutyryl, pentanoyl, isohexanoyl, 3-ethylpentanoyl, 2-methylhexanoyl, 1,2-dimethylpentanoyl apod.

Výhodnými alkanoylskupinami jsou alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku. R⁵ také zahrnuje fenylalkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, jako benzyl a 2-fenylethyl, jakož i fenylalkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku, jako je benzoyl a fenylacetyl. R⁵ může být dále skupina vzorce — (CH2j_n—OH, kde n je 2, 3 nebo 4.

Tyto skupiny zahrnují 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl a. 4-hydroxybutylskupiny. Hydroxyskupina v těchto substituentech může být acylována alkanoylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku a získají se tak substituenty jako je acetoxymethyl apod. Jestliže R⁵ je definováno jako skupina —CO(CH2]_nCOOH, pak tyto skupiny zahrnují 3-(hydroxykarbonyl ] propionyl, 4- (hydroxykarbonyl) butyryl a 5- (hydroxykarbonyl) pentanoyl.

Mnohé z těchto sloučenin podle vynálezu jsou aminy, které jsou bazické a snadno tvoří soli s kyselinami a kvarterní amoniové soli. Například 9-ami.no, 9-alky lamino- nebo 9-djalky]amino-di.berizo[b,d]pyran podle vynálezu může existovat ve formě báze nebo alternativně jako sůl. Netoxické farmaceuticky vhodné soli podle vynálezu jsou solemi, které nepřidávají toxicitu základnímu aminu a tyto soli se mohou použit farmaceuticky stejným způsobem jako volné báze.

Soli s kyselinami podle vynálezu se připravují standardními postupy, jako je reakce bazického aminu s organickou nebo anorganickou kyselinou. Kyseliny běžně používané pro tvorbu netoxických farmaceuticky vhodných solí jsou minerální kyselina, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, jakož i kyselina sulfamová, kyselina dusičná a kyselina dusitá. Použitelnými organickými kyselinami jsou kyselina octová, kyselina oxalová, kyselina mléčná, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina benzoová, kyselina nrethansulfonová, kyselina adipová apod.

Obdobně bazické aminy podle vynálezu jsou terciární aminy, které snadno tvoří kvarterní amoniové soli, které jsou také farmaceuticky akceptovatelné. Tyto terciární aminy se kvarternizují rekcí s alkylačním činidlem, jako je methyljodid, ethylbromid, n-butylchlorid, isopropyljodid, allylbromid, dimeťhylsulfát apod.

Rozumí se, že soli sloučenin jako jsou ainidy a oximy se normálně netvoří, protože dusíkový atom není dostatečně bazický a kvarterní amoniové soli se vytvářejí pouze jestliže jak R⁵ tak R⁶ ve výše uvedeném vzorci jsou skupiny jako je alkyl, alkenyl, fenylalkyl apod.

9-aminodibenzo[b,d]pyrany připravené podle vynálezu se mohou připravit kteroukoli z výše uvedených metod. Běžně se nejprve připraví derivát oximu, který se pak redukuje a získá se N-nesubstituovaný derivát 9-aminodibenzopyranu, který se pak dále převede na odpovídající derivát běžným způsobem, jako je alkylace nebo acylace.

Výchozí materiály používané při syntéze oximů jsou hydroxylaminy a alkoxyaminy, jako je methoxyamin a derivát 9-ketodibenzo[b,d]pyranu. Tyto dibenzo[b,d]pyran-9-onové výchozí materiály jsou representovány obecným vzorcem II

kde

R¹, R² a R³ mají význam uvedený výše.

Sloučeniny vzorce II, které se s výhodou používají při přípravě oximů podle vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde R¹ je atom vodíku. Tyto sloučeniy zahrnují následující seznam representativních výchozích materiálů:

l-hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,djpyran-9-on, l-hydroxy-3-n-oktyl-6,6-dimethyl-B,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [ b,d] pyran-9-on, i -hydroxy-3- (1,2-dimethylheptyl) -6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzoI b,d]pyran-9-on,

-hydroxy-3- (1,2-di methyl-l-heptenyl) -(nhdhuethyl-Lúha.y^lO.lOa-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, l-hydroxy-3- (1-ethylhexyl) -6,6-dimethyl6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzof b,d]pyran-9-on, l-hydroxy-3-(l,l-dlmethylheptylj6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo! b,d]pyran-9-on, l-hydroxy-3-(l,2,3-trimethyl-2-pentenyl)-6,G-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on a příbuzné sloučeniny.

Protože ketony vzorce II jsou dibenzo[b,d]pyrany, které jsou úplně nasycené v C kruhu, existuji stereochemické isomery na atomech uhlíku 6a a 10a. Přesněji, výchozí ketony a odpovídající 9-aminodibenzo[b,djpyrany vzorce I mohou existovat jako 6 a,10acis-isomery a &a,10a-trans-isome’ry. Každý z těchto isomerů tvoří racemický nebo dl-pár. Například 6a.l0a-cis derivát může mít jak 6a-vodíkový atom, tak lOa-vodíkový atom orientovaný nad rovinu kruhu nebo alternativně oba atcmy vodíku mohou být orientovány pod rovinu kruhu. Tyto dva isomery mohou však tvořit cis-dl-racemickou směs. Obdobně 6a,í Oa-trans-isomer může být sloučeninou,, ve které Ga-vodíkový atom může být nad rovinou kruhu, zatímco· 10a-vodíkový atom může být orientován pod rovinu nebo· alternativně 6a-vodíkový atom může být orientován pod rovinou kruhu a 10a-vcdíko· vý atom může být orientován nad rovinu. Znovu tyto dva isomery tvoří trans-dl-pár. Normálně příprava sloučenin podle vynálezu zahrnuje použití racemické směsi jak 6a,10a-cis-hexahydrodibenzo[b,d]pyranonu to je dl-cis-isomeru nebo alternativně racemické směsi 6a,10a-trans-isomeru, to je dl-trans-hexahydrodihezo[b,d]pyranonu. Rozumí se však že sloučeniny podle vynálezu se mohou také připravit z opticky aktivních d- nebo 1-cis ketonů nebo dl- nebo l-trans-ketonů a získá se odpovídající 9-aminodibenzo[b,d] pyran se stejnou stereochemií jako· má výchozí keton. Protože všechny individuální stereochemické isomery v polohách 6a a 10a vykazují použitelnou farmakologickou aktivitu, je často výhodné používat jako výchozí materiál směs dl-cis- a dl-trans-hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-onů. Zejména je výhodné používat tyto racemické směsi, protože jsou snadno dostupné synteticky. Příklady těchto výhodných výchozích materiálů jsou:

dl-trans-l-hydroxy-3- (1,2-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [ b,d ] pyran-9-on, dl-trans-l-hydroxy-3- (n-oktyl) -6,6-dimethyl-6,6(3,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[ b,d ] pyran-9-on, dl-cis-l-hydroxy-3- (n-decyl j -6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibemzoj b,d] pyran-9-on a dl-cis-l-hydroxy-3- (1,2-di •methylhexyl) -6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzoj b,d ] pyran-9 on.

Různé dibeinzopyranonové výchozí materiály vzorce II jsou sloučeniny známé nebo· snadno připraviteliné známými metodami. Například velký počet dl-cis- a dl-trans-hexahydrodibenzo(b,dj pyran-9· onů je popsán v USA patentech č. 3 928 598, 3 944 673 a 3 953 603. Příprava dl-cis- a dl-trans-hexahydro-dibenzo[b,d]pyran-9-onů je dále popsána v USA patentech č. 3 507 885 a 3 636 058. Syntéza různých výchozích materiálů použitelných při přípravě sloučenin podle vynálezu je dále popsána v práci Archer aj. „Cannabinoids 3. Synthetic Approaches to 9-Ketocannabinoids. Total Synthesis of Nabilone“, J. Org, Chem. 42, č. 13, str. 2277 až 2284, (1977).

Jak již bylo uvedeno, oximy vzorce I (R⁴ je hydroxyl) se mohou připravit reakcí hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-onu s hydroxylaminem. Při přípravě oximů podle vynálezu se dibenzo[b,d]pyran-9-ion a hydroxylamin nechá reagovat v přibližně ekvimolárních množstvích a reakce se nejlépe provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, voda nebo směs těchto· rozpouštědel. Reakce je obecně u konce po asi 30 minutách až 4 hodinách, jestliže se reakce provádí při teplotě od 25 do 100 °C. Produkt, oxim se s výhodou izoluje jednoduchým zředěním reakční směsi vodou nebo vadnou kyselinou a pak se provede extrakce oximu do rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako je diethylether, benzen, chloroform, dlchlormethan, ethylacetát apod. Odpařením rozpouštědla z organických extraktů se normálně získá jako produkt oxim ve formě oleíe nebo pevné látky, která se pak obecně může krystalovat z rozpouštědel, jako je n-hexan a petrolether. Příklad oximu je:

l-hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-9-hydroxyimiiio-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyran.

Takto· připravené oximy jsou použitelné jako farmakologícky účinné sloučeniny a navíc jsou též cenné jako meziprodukty.

9-nesubstituované aminodibenzo [ b,d ] pyrany připravené podle předloženého· vynálezu, tj. hexahydrodihenzopyrany s NHz-skupinou v poloze 9 se mohou připravit redukcí výše· zmíněných 9-hydroxyiminoderivátů nebo dále redukcí 9-hydroxyaminosloučenin. Například jiná redukce 9-hydroxyaminoderivátu se může provádět reakcí se zinkem v kyselině octové nebo sodíkem v kapalném amoniaku, jakož i katalytickou hydrogenací. Výhodný postup je však jednoduchá redukce 9-hydroxyiminoderivátu některou z dostupných metod. Například reakcí sloučeniny, ja-. ko je l-hydroxy-3-(l,2-dimethylheptyl)-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-d:benzoi[b,d]pyran s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako je Raney nikl se provádí úplná redukce za vzniku primárního aminu, například l-hydroxy-3- (1,2-dimethylheptyl]-9-ami'no-6a,7,8,9,10,10'a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu. Tato hydrogeinace se typicky provádí v rozpouštědle, jako je methanol, a kapalný amoniak a běžně se dokončí během 4 až 8 hodin, jestliže se provádí při zvýšené teplotě od 80 do 120 °C. Tlak vodíku se běžně udržuje mezi 35 až 105 MPa. Produkt, primární amin se může isolovat jed207771 inoduše filtrací reakční směsi a odpařením rozpouštědla. Další čištění aminu se provádí případně běžnými metodami, jako je krystalizace, tvorba soli s kyselinou, chromatografie apod.

Primární 9-aminohexahy drodibenzoj b,d ] -pyrany vzniklé tímto způsobem, i když působí na centrální nervový systém živočichů, jsou zejména důležitými meziprodukty pro přípravu jiných sloučenin podle vynálezu.

Alkylace primární 9-aminoskupiny, například poskytuje odpovídající N-alkyl- a N,N-dialkylaiminohexahydrodibeinzo [ b,d ] pyrany. Acylací se připraví odpovídající N-acyl a N,N-diacyla^!mlnohex'ahydrodibenzQ[b,d]-pyrany podle vynálezu.

Alkylace 9-amlnohexahydrodibenzopyranu se může provádět reakcí aminoderivátu s alkylačním činidlem běžně známými způsoby. Výraz „alkylační činidlo“ zahrnuje kromě činidel obsahujících alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ta reakční činidla, která mají CHžjalklnyljskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku v alkinylu, fenylalkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, jakož i skupinu — (CH2),,— —OH. Typickými příklady těchto alkylačních činidel jsou alkylhalogenidy, jako je methyljodid, ethylbromid, propylbromid, isobutyljodid, 3-butenylbromid, 2-propenylbromid,

2-hydroxyethyljodid, alkylsulfáty, jako je například dimethyisulfát, diisopropylsulfát, diallylsulfát a di (3-butinyl)sulfát. Jiná alkylační činidla zahrnují tosyláty, jako je benzyltosylát, 2-fenylethyltosylát, terc.butyltosylát, 3-butenyltosylát, 2-butinyltosylát apod.

Pro provádění monoalkylace primárního 9-aminohexahydrodibenzo[b,d]pyranu se reakční činidla používají v přibližně ekvimolárních množstvích. Pro provádění dialkylace se používá přebytek alkylačního činidla v případě, kdy R⁵ a R⁶ ve výše uvedeném vzorci jsou alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyalkyl nebo fenylalkyl. Reakce se nejlépe provádí v přítomnosti vhodné báze, která působí jako činidlo vážící kyseliny. Běžně používané base jsou triethylamin, benzylamin, hydroxid sodný, pyridin, methoxid sodný, uhličitan sodný a podobné báze. Reakce se nejlépe provádí v nereaktivním organickém rozpouštědle, jako je ether, například diethylether, diisoprppylether, methylethylether a dioxan. Ostatní běžně používaná rozpouštědla zahrnujíalkoholy, jako je methanol, ethanol, isopropainol, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan a chloroform, aromatická rozpouštědla, jako je benzen, toluen, xylen apod. Reakce Se běžně provádí během 2 až 20 hodin při teplotě 30 až 150 °C. Produkt alkylační reakce, 9-alkylamino- nebo dialkylaminodibenzo[b,d]pyrain se snadno isoluje jednoduchým odstraněním rozpouštědla z reakční směsi a promytím produktu vodou nebo zředěnou kyselinou. Takto vzniklý produkt se pak může dále čistit chromatografii nebo krystalizací. Alternativně se 9-aminoderivát může izolovat ve formě soli, která je dobře krystalická a může se izolovat filtrací. Zejména reakční směs obsahující alkylovaný nebo dialkylovaný amin se může okyselit přidáním kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, nebo kyselina jantarová a tak se převede amin na sůl s kyselinou. V případě N,N-dialkylaminu připraveného postupem podle výše popsaného postupu, to je těch sloučenin, kde R⁵ a R⁶ jsou vybrané ze substituentů zahrnujících alkyl, alkenyl, alkinyl, fenylalkyl apod., převedou se tyto sloučeniny na kvartenní amoniovou sůl další reakcí β alkylačním činidlem, jako je methylbromid, allyljodid nebo propargylbromid. Tyto kvarterní amoniové soli jsou dobře krystalické pevné látky, které se snadno překrystalují.

Rozumí se, že jestliže 9-aminodibenzopyran je monoalkylován podle výše uvedeného postupu za vzniku sloučeniny podle vynálezu, kde R⁵ je alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyalkyl nebo fenylalkyl a R⁶ je atom vodíku, pak další alkylace se provádí reakcí s alkylačním činidlem výše popsaným způsobem. Touto alkylační reakcí se mohou připravit dialkylované 9-aminodibenzo[b,dJ-pyrany podle vynálezu, kde alkylskupiny jsou různé, to je, kde R⁵ a R⁶ jsou na sobě nezávisle alkyl, alkenyl, alkinyl, hydroxyalkyl, fenylalkyl apod.

Kteroukoli z výše zmíněných acylačních reakcí se rozumí, že acylace může dále probíhat i na 1-hydroxyskupině dibenzopyranu, a získají se různá množství l-acyloxy-9-acylaminodÍbeinzo[b,d]pyranu v závislosti na přebytku použitého acylačního činidla, reakční teplotě, délce reakce apod. Případně se tento 1,9-diacylovaný derivát může oddělit z 9-acylamtnoderivátu metodami, jako je chromatografie nebo alternativně 1,9-diacylovaný derivát se může nechat reagovat s mírnou basí, jako je kyselý hydrogenuhličitan sodný a provede se tak úplná hydrolýza 1-acyloxyskupiny a připraví výlučně 9-acylaminodibenzo[b,d]pyran. Jak již bylo uvedeno, chránění 1-hydroxyskupiny před chemickou modifikací brání nežádoucím vedlejším reakcím v tomto místě.

Jak již bylo uvedeno 9-amino- a 9-acylaminohexahydrodibenzoj b,d]pyrany připravené podle předloženého vynálezu se mohou alkylovat normálními alkylačními reakcemi a připraví se 9-alkylamino- a 9-N-alkylacylaminohexahydrodibenzo [ b;d ] pyrany. Alkylaminoderiváty se mohou dále alkylovat za vzniku odpovídajících 9-dialkylamlnoderivátů. Alternativní metodou přípravy 9-alkylamino- a 9-dialkylaminohexahydrodibenzo[b,d]pyranů je redukce 9-acylamino- nebo 9-diacylaminoibexahydrodibenzoj b,d ] pyranu.

Například reakcí acylaminosloučeniny, jako je l-hydroxy-3-tti-pentyl-6,6-dimethyl-9-benzoylaminO'-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran, s redukčním činidlem, jako je diboran nebo lithiumaluminiumhydrid, se z amidu připraví odpovídající N-alkylamin, například 9-benzylaminoderivát.

Tato redukce se'normálně provádí v rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran při teplotě 0 až 80 °C. Isolace a čištění produktu se provádí standardními postupy. Takto vzniklé 9-alkylaminodibenzopyrany se mohou acylovat nebo dále alkylovat normálním způsobem. Například reakcí sloučeniny, jako je l-hydroxy-3-(2-hexenyl)-9-butylaminc-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran, s fenylacetylbromidem v přítomnosti triethylaminu se provede acylace aminoskupiiny a získá se l-hydroxy-3- (2-hexenyl j -9- (N-fenylacetyl) butylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran.

Jak je odborníkům známo, sloučeniny podle vynálezu, které jsou plně nasycené v kruhu C a které nemají exocyklické dvojné vazby, to je sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde

Z je skupina vzorce

mohou existovat ve formě epimerů. Například, jestliže se oxim podle' vynálezu plně redukuje a připraví se 9-aminohexahydrodÍbenzo[b,d]pyrain, je tato sloučenina směsí 9a-amino- a 9/3-aminoderivátu. Oddělení epimerické směsi se může provádět případně frakční krystalizací, chromatografií na koloně, plynovou chromatografií, vysokotlakou kapalinovou chromatografií a podobnými metodami. Obecně se může použít kterákoli separace isomerů, kterou se získají konečné produkty. Například, je-li žádoucí připravit opticky aktivní amidy, jako· je d- nebo 1-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j-6,6dimethyl-9a- nebo -9₁ú-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d] pyran, připraví se nejprve oxim odpovídajícího' aktivního' d- nebo- l-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl )-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahy dro-6H-dibenzo[ b,d ] pyran-9-onu. Oxim se pak plně redukuje a získá se epiuierní směs d- nebo l-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl j -6i,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10ia-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu. Epimerní aminy se pak acylují, například reakcí s acetanhydridem a připraví se epimerní směs odpovídajících acetamidů. Oddělením takto· vzniklých acetamidů se připraví opticky aktivní d- nebo l-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9a (a9/3 ] -acet'amido-6a,7,8,9,10,10ia-hexahydro~6H-di-benzo[b,d]pyrany. Tyto· opticky aktivní sloučeniny se s výhodou pojmenovávají běžně přijatými pravidly nomenklatury pro absolutní stereochemickou konfiguraci za použití R a S terminologie, jak bylo navrženo v práci Fletcher aj. v Nomenclature of Organic Compounds, Advances In Chemistry Serles, 126, American Chemical Society, 1974. Podle této nomenklatury- se typická opticky aktivní sloučenina podle vynálezu nazývá 6nR,9R,10nR-6a,10a-trans-l-hydrO'xy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-acetamidc6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibe'nzo[b,d]pyr-an. Pro zjednodušení se pro sloučeniny dále uváděné nepoužívá tato nomenklatura, ale rozumí se, že předložený vynález zahrnuje tyto opticky aktivní· isomery a racemické směsi.

Deriváty 9-ammcdibeínzo[b,d] pyranu podle vynálezu, definovaného výše uvedeným obecným vzorcem jsou nové chemické sloučeniny, které mají cennou farmakologickou aktivitu a mnohé z nich jsou použitelné jako· meziprodukty při synthese farmakologicky aktivních sloučenin. Dalším rysem předloženého vynálezu jsou proto farmakologické přípravky -obsahující alespoň jednu biologicky aktivní sloučeninu ve spojení s jedním nebo: více vhodných ředidel, nosičů nebo přísad. Do těchto farmakologických přípravků se sloučeninami podle vynálezu se mohou přidávat další farmakologicky aktivní prostředky. Zejména výhodné farmakologické přípravky podle vynálezu jsou použitelné pro léčení hypertense. Zejména výhodné jsou ty, které jako aktivní složku obsahují 9-amidoderivát podle vynálezu.

Přípravky podle vynálezu se upravují na formy vhodné pr-o příslušný druh aplikace. Pro orální aplikaci se sloučenina podle vynálezu smísí s nosičem a ředidlem, jako je dextróza, laktóza, manilo!, kakaové máslo, ethyllaktát, m-ethylcelulóza, křemičitan vápenatý, bramborový škrob, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, benzoát draselný a podobné přísady. Tyto přípravky se mohou upravit na tablety nebo želatinové kapsle. Směsi se mohou alternativně rozpustit -v kapalinách, jako je 10% vodný roztok glukózy, isotonický · roztok chloridu sodného, sterilní vodu apod. a mohou se -aplikovat intravenosně nebo injekčně. Tyto roztoky se mohou případně lyofilizo-vat a skladovat ve sterilních ampulích pro rekonstituci přidáním sterilní vody.

Zejména výhodná formulace použitelná pro léčení hypertense u lidí zahrnuje sloučeninu, jako je dl-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl}-6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzoJ b,djpy-ran v množství od 0,01 mg do asi 1,0 mg v kombinaci s nosičem jako je sacharosa nebo škrob v množství asi 500 mg. Tyto přípravky se mohou upravit na tablety, které se mohou aplikovat jedincům s vysokým tlakem v množství od 1 do 4 tablet za den.

Jak již bylo uvedeno, mají sloučeniny podle vynálezu různé použití. Representativní -sloučeniny podle vynálezu vykazují aktivitu v jednom nebo více standardních testů a vykazují analgetický účinek, účinek proti gliaukomu, antidepresivní účinek a účinek proti úzkosti, jakož i hypotensivní účinek. Nejúčin207771 nějšími sloučeninami jsou 9-aminoderiváty (například R⁶ a R⁷ ve výše uvedených vzorcích jsou alkanoyly) i když ostatní sloučeniny podle vynálezu jsou také použitelné farmakologicky. Například dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9-hydroxyim'no-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran vykazuje EDso 2 mg/kg v testu analgetické aktivity při aplikaci podkožně. Obdobně dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -6,6-dlmeth.yl-9-hydroxyamlno-6_řa,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibe:nzo[h,d] pyran vykazuje u myší minimální účinnou dávku (MED) pouze 5,0 mg/kg. Navíc při testu se zraněnými krysami dl-trans-1-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethy 1-9- (N-ethyl j acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahyd(ro-6H-dibenzo[b,d] pyran vykazuje MED 10,0 mg/kg. Při testu snižování krevního tlaku u psů dl-trains-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimeťhyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran vykazuje při aplikaci intravenosně MED 0,5 ,«g/kg.

Jak je patrné z výše uvedené diskuse o biologické aktivitě, je mnoho ze sloučenin podle vynálezu použitelných pro léčení hypertense, stavu úzkosti, deprese, bolestí, glautoomu a příbuzných nemocí. Sloučeniny se tak mohou používat pro léčení živočichů a lidí s těmito obtížemi. Předložený vynález se také týká metody léčení hypertemse u ssavců, která se vyznačuje tím, že se aplikuje účimná dávka hypotensivně účinné látky podle vynálezu jedinci s hypertensí a potřebou léčení vyvolané nebo vyvíjející se hypertense. Zejména výhodnou metodou pro léčení hypertense podle vynálezu je aplikace sloučeniny podle vynálezu, která má aminoskupinu v poloze 9 (to je R⁵ je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku].

I-Iypotensivně účinné sloučeniny podle vynálezu se mohou aplikovat jakýmkoli způsobem včetně orálního, podkožního, intramuskulárního a intravenosního.

Typické dávky použitelné pro léčení lidí jsou různé a závisí na příslušném stavu, který má být léčen a na velikosti a věku pacienta. Běžně se pohybují v rozmezí cd 0,001 do asi 23 mg celkové denní dávky na pacienta. Výhodné denní dávky používané pro léčení hypertense se například pohybují od 0,1 do 10 mg na osobu. Typické léčení hypertense zahrnuje například aplikaci 5 mg/d dl-l-hydroxy-3- (1,2-dimethylheptyl )-9-(2,6-d^:oxo<piperidino)-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo>[b,d]pyranu. Výhodné léčení zahrnuje aplikaci asi. 2 mg za den dl-trans-1-hydroxy-3-(l,l-diimiethylheptyl)-B,6-dimethyl-9-®icetamido-6a,7,8,9,10,10a-hex-ahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu.

Příprava 9-aminodibenzopyrainů podle vynálezu je blíže popsána v následujících příkladech. Rozumí se, že příklady jsou formulovány pouze pro objasnění vynálezu a metody běžně používané při jejich přípravě žádným způsobem neomezují vynález na určité sloučeniny a určité popsané metody.

Příklad 1 dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dlbenzo[ b,d ] pyran

Roztok 4,0 g dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl )-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,lOa-hexahydr o-6H-dibenzo [ b,d ] pyran-9- onu a 1,155 g hydroxylaminhydrochloridu se rozpustí v 60 ml ethanolu a 10 ml vody. Za míchání se najednou přidá 4,4 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se· pak za míchání zahřívá k varu po dobu 30 minut. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se přidá 100 g ledu a okyselí se na pH 2,5 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vodná kyselá reakční směs se pak několikrát extrahuje diethyletherem. Etherické extrakty se spojí, promyjí 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a pak se vysuší. Odpařením rozpouštědla za sníženého· tlaku se získá 2,0 g produktu ve formě oleje. Olej se překrystaluje z 50 ml n-hexanu a získá se 3,8 g dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyrainu ve formě bílého prášku. T. t. 143 až 145 °C.

Pro O24H37NO3 vypočteno:

74,38 % C, 9,62·% H, 3,61 % N, nalezeno:

74,61 % C, 9,37 % H, 3,78 % N. m/e: vypočteno 387, nalezeno 387.

Postup se opakuje za použití 7,5 g opticky aktivního ( —)-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6a7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dlbenzo[b,d]pyran-9-onu, jakožto výchozího ketonu. Izolace produktu se provede postupem popsaným výše a získá se 5 g oleje.

m/e: vypočteno 387, nalezeno 387, [_a]CHUU ₌₄.₄₀₎ ía]^c/,^luli — 4-34,6.

Ehromatografickým vyčištěním vzorku tohoto produktu vysokotlakou kapalinovou chromatografií se oddělí syn- a anti-isomery opticky aktivního oximu.

syn-trans-i! -hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9-hyd207771 roxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran, [a]™^:1:i -+34,8°

MY?¹ — +137,3°.

anti-traus-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-d^;benzoib,d]pyran,

MY^:' ^-26,8°,

K'¹ ---71,9°.

Příklad 2 dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9-ammo-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran

Roztok 1,93 g dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzofib,d.) pyranu v 100 ml msthanolu a 25 ml kapalného bezvodého amoniaku obsahujícího 1,0 g Raney niklu se míchá a zahřívá na 100 °C šest hodin v atmosféře vodíku za tlaku 70 MPa.

Reakční směs se pak vychladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Filtrát se zahustí odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku a připraví se tak pevná hmota. Pevná látka se rozpustí v 300 ml diethyletheru a promyje se 50 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové, 50 ml 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanů sodného a vodou. Etherický roztok se pak suší a zahustí k suchu ve vakuu. Získá se 500 mg bílé pevné látky. Pevný podíl se překrystaluje z diethyletheru a hexanu a získá se 1,85 g dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-Iiexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu.

Pro C24H39NO2 vypočteno:

77,16 % G, 10,52 % H, 3,75 % N, nalezeno:

77,77 % G, 10,08 % II, 3,27 % N. m/e: vypočteno 373, nalezeno 373.

Příklad 3 dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl )-6,6-dime thyI-9-ami.no-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d J pyranhydrogenomaleinát

Roztok 340 mg dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylhsptyl) -6,6-dimethyl-S-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu v 50 ml diethyletheru obsahující 164 miligramů maleinové kyseliny se míchá a zahřívá k varu 10 minut. Produkt se z roztoku vysráží a odfiltruje. Získá se dl-trans-1-hydroxy-3-(1,1-dimethy lheptyl]-6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran hydrogenmaleinát ve formě bílé pevné látky. T. t. 15?/ až 159 °C.

Pro C28H43NO6 vypočteno:

68,68 % C, 8,85 % H, 2,86 % N, nalezeno:

68.51 % C, 8,57 % H, 2,66 θ/ο N. Příklad 4 dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylhsptyl)-6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran

K míchanému roztoku 750 mg dl-trans-1-liydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo(b,d] pyranu v 10 ml methanolu se najednou přidá 1,5 ml triethylaminu a 1,0 ml acetanhydridu. Reakční směs se míchá 12 hodin při 24 °C, a pak se přidá 50 ml vody. Vodná reakční směs se extrahuje dlethyletherem. Etherické extrakty se spojí, promyjí vodou a 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku ss získá 840 mg pěny. Získaná pěna se pak nanese na kolonu naplněnou 30 g silikagelu [Woelm aktivita I] a eluce se provádí ethylacetátem. Frakce obsahující podle chromatografie na tenké vrstvě požadovaný produkt se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 735 mg dl-trans-l-hydro.xy-3-(1,1-dimethylheptyl )-6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu.

Pro G26H41NO3 vypočteno:

75,14 % C, 9,94 % H, 3,37 % N, nalpzpnn*

75.51 % C, 9,75 % II, 3,43 % N. m/e: 415, vypočteno 415.

Příklad 5

Postupem podle příkladu 4 se 5,98 g dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-d.imethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu nechá reagovat s 8,0 ml acetanhydridu a 12 ml triethylaminu v 100 ml msthanolu. Normálním zpracováním. se získá 3,97 g produktu, ve formě bílé pevné látky. Produkt se pak chromatografuje na koloně plněné 240 g silikagelu [Wo207771 elm aktivita I], Příslušné frakce se opatrně jímají a rozpouštědlo se odstraní a získá se 1,06 g dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9of-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu. Vzorek tohoto osového isomerů se překrystaluje z 20 ml n-hexanu. Teplota tání 195 až 197 °C. :

Pro G26H41.NO3 vypočteno:

75,14% C, 9,94% H, 3,37% N, nalezeno:

75,37 % C, 10,05 % H, 3,12 % N.

Další chromatografií a jímáním příslušných frakcí se po odpaření rozpouštědla získá 2,16 g dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9/3-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-liexahydro-6H-dibenzo [ b,d] pyranu. T. t. 200 až 202 °C.

Pro C20H41NO3 vypočteno:

75,14% C, 9,94% H, 3,37% N, nalezeno:

74,95 % C, 9,58 % H, 3,31 % N. Příklad 6 dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9-propionamido_:6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-ΘΗ-dtbenzo [ b,d] pyran

Roztok 373 mg dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu v 20 ml methanolu obsahujícího 1,3 gramů anhydridu kyseliny propionové a 2,5 mililitrů triethylaminu se míchá 48 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zředí 25 ml vody a vodná směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Přebytek methanolu se pak odpaří za sníženého tlaku a produkt se extrahuje z vodné směsi do diethyletheru. Etherické extrakty se spojí, promyjí vodou, 2 N kyselinou chlorovodíkovou, 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanem sodného a vysuší se. Odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku se získá pěna, která se pak dále čistí chromatografií na 20 g silikagelu elucí diethyletherem. Jímají se frakce po 10 ml, frakce 5 až 30 se spojí a odpařením rozpouštědla se získá 434 mg dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9-propionamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu.

Pro C27H43NO3 vypočteno:

75,48 % C, 10,09% H, 3,26% N, nalezeno:

75,23 % C, 9,84 % H, 3,26 % N. m/e: vypočteno 429, nalezeno 429.

Příklad 7 dl-trans-l-acetoxy-3- (1,1-dimethy lheptyl) -6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran

Roztok obsahující 373 g dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethyllieptyl)-6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu, 10 ml acetanhydridu a 10 ml pyridinu se míchá při teplotě místnosti 48 hodin. Reakční směs se ochladí a methanol se odpaří. Odparek se rozpustí v diethyletheru, promyje vodou, 1N kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného. Etherický roztok se vysuší, rozpouštědlo se odpaří a produkt se získá ve formě bílé pěny. Takto vzniklá pěna se čistí chromatografií 11a koloně naplněné silikagelem s 20 g silikagelu [Woelm, aktivita I] elucí diethyletherem. Odpařením rozpouštědla z příslušných frakci se získá 420 mg dl-trans-l-acetoxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hex«hydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu.

Pro C28H43NO1 vypočteno:

73,49 % C, 9,47 % H, 3,06 % N, nalezeno:

73,26 % C, 9,36 % H, 3,28 % N. m/e: vypočteno 457, nalezeno 457.

Příklad 8 dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl J -6,6-dimethyl-9-f ormamldo-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyran

Roztok 15 ml acetanhydridu a 7,5 ml 98 % kyseliny mravenčí se míchá a zahřívá 15 minut k varu. Směs se ochladí na teplotu místnosti a pak se přidá 2,5 g octanu sodného a 373 mg dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá k roztoku methanolu obsahujícího uhličitan sodný a vodu. Směs se míchá 1 hodinu a po této době se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Vodná fáze se extrahuje diethyletherem a etherické extrakty sa spojí, promyjí vodou a vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá 410 mg produktu ve formě bílé pevné látky. Takto získaný produkt se čistí chromatografií na 20 g silikagelu a získá se 276 mg dl-trans-1207771

-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl )-6,0-dimethyl-G-formamido-ea.y.á^^OjlOa-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu.

Pro C25H39NO3 vypočteno:

74,77 % C, 9,79 % H, 3,49 % N, nalezeno:

74,61 % C, 9,53 % H, 3,64 % N. m/e: vypočteno 401, nalezeno 401.

P ř í k ladí) dl-trans-l-hy droxy-3-(1,1-diinethylheptyl) -6,6-di methyl-9- (3-hydroxykarbonyl) propionamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahyd.ro-6II-dibenzo [ b, d ] pyran

Roztok 372 mg dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylhepty 1) -6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahyd.ro-6H-díbenzo [ b,d 1 pyranu v 20 ml methanolu obsahujícím 1,0 g anhydridu. kyseliny jantarové a 2,5 ml triethylaminu se míchá 72 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zředí 50 ml vody a organické rozpouštědlo se odpaří. Vodná fáze se extrahuje diethyletherem a etherické extrakty se spojí, promyjí vodou, 2 N kyselinou chlorovodíkovou, znovu vodou a 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu. sodného. Po vysušení roztoku se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a produkt se získá ve formě pěny. Pěna se nanese na kolonu naplněnou 20 g silikagelu (Woelm aktivita II] a eluuje se ethylacetátem. Frakce, které podle chromatografie 11a tenké vrstvě obsahují hlavní složku, se spojí a odpařením rozpouštědla se získá 507 mg dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9-(3-hydroxykarbonyl)propionamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu.

Pro C23H43NO5 vypočteno:

71,00 % C, 9,15 % H, 2,96 % N, nalezeno:

70,98 % C, 9,35 % H, 2,97 % N. m/e: vypočteno 473, nalezeno 473.

Příklad 10 dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9-benzamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran

K roztoku 373 mg dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,lÓ,10a-liexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu v 20 ml methanolu se najednou přidá roztok 2,26 g anhydridu kyseliny benzoové v 2,5 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá 60 hodin při teplotě místnosti a pak se zředí 20 ml vody a míchá další dvě hodiny. Organické rozpouštědlo se odpaří a vodná fáze se extrahuje diethyletherem. Etherické extrakty se spojí, promyjí vodou, 2 N kyselinou chlorovodíkovou, znovu a nakonec 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší a rozpouštědlo se odpaří. Získá so produkt ve formě pěny. Pěna se chromatografuje na 20 gramů silikagelu aktivity I elucí směsí ether-hexan 1 : 1. Příslušné frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 525 mg dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9-benzamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahy dr o-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu.

Pro C30H13NO3 vypočteno:

77,95 % C, 9,07 % H, 2,93 % N, nalezeno;

77,75 % Cl, 9,30 % II, 2,91 % N. m/é: vypočteno 477, nalezeno 477,

P ř í k 1 a d 1 1 dl-trans-3 -hydroxy-3- (1,2-dimethylheptyl j-6,6-dimethyI-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H•di.benzo[b,d] pyran

K míchanému roztoku 2,0 g dl-trans-1-íiydroxy-3- (1,2-dim.ethylheptyl) -6,6-dimethyí-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-9-onu v 40 ml ethanolu obsahujícího 10 ml vody se najednou přidá 560 mg hydroxylaminhydrochloridu a pak 2 ml 5 N hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá a zahřívá 90 minut k varu, Reakční směs se ochladí a ethanol se odpaří. Vodná fáze se extrahuje diethyletherem, etherické extrakty se spojí, promyjí vodou a vysuší. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 2,3 gramu produktu ve formě oleje. Tento olej se čistí chromatografií na 100 g silikagelu a eluuje se diethyletherem. Jímají se příslušné frakce a odpařením rozpouštědla se získá 1,46 g dl-trans-l-hydroxy-3-(l,2-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,lÓa-hexahydro-6H-dibenzo [ b, d ] pyranu.

Pro C24H37NO3 vypočteno:

74,38 % C, 9,62 % H, 3,61 % N, nalezeno:

74,13 % C, 9,30 % H, 3,33 % N. m/e: vypočteno 387, nalezeno 387.

Příklad 12

Postupem podle příkladu 11 se 7,44 g dl-cis-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-9-onu nechá reagovat s 2,1 gramů hydroxylaminhydrochloridu a 8 ml 5 N hydroxidu sodného v 100 ml ethanolu obsahujícího 25 ml vody. Normálním zpracováním pěny, která krystaluje z 75 ml hexanu se získá 7,43 g dl-cis-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu, t. t. 162 až 164 °C.

Pro C24I-I37NO3 vypočteno:

74,38 % C, 9,62 % H, 3,61 % N, nalezeno:

74,56 % O, 9,41 % H, 3,78 % N.

Pří k1 a d 13 dl-trans-l-hydroxy-3- (1,2-dimethylheptyl 3 -6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibsnzo[b,d]pyran

Roztok 1,12 g dl-trans-l-hydroxy-3- (1,2-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,dj pyranu v 100 ml methanolu obsahujícího 25 ml kapalného amoniaku a 1,0 g Raney niklu se míchá 8 hodin při teplotě 100 °C v atmosféře dusíku za tlaku 70 MPa. Reakční směs se pak filtruje, zahustí na objem asi 50 ml a zředí 25 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná směs se extrahuje diethyletherem. Etherické extrakty se spojí, promyjí vodou, vysuší a odpařením rozpouštědla se získá 861 mg dl-trans-l-hydroxy-3- (1,2-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu.

Pro C24H39NO2 vypočteno:

77,16 % C, 10,52 % H, 3,75 % N, nalezeno:

77,54 % C, 10,52 % H, 3,94 % N. m/e: vypočteno 373, nalezeno 373.

Příklad 14

Postupem podle příkladu 13 se 3,87 g dl-cis-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu hydrogenuje reakci s vodíkem (70 MPa) v přítomnosti

2,0 g Raney niklu v 100 ml methanolu obsahujícího 25 ml kapalného amoniaku. Získá se 3,38 g dl-cis-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethyl24 heptyl)-6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10ahexahydro-6H-dibenzo [ b,d] pyranu.

Pro C24H39NO2 vypočteno:

77,16 % C, 10,52 % H, 3,75 % N, nalezeno:

76,87 % C, 10,44 % H, 3,70 % N. m/e: vypočteno 373, nalezeno 373.

Příklad 15 dl-trans-l-hydroxy-3- (1,2-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyran

Roztok 960 mg dl-trans-l-hydroxy-3-(l,2-dimethylheptyl j-6,6-dimehyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu v 40 ml methanolu obsahujícího 5 ml triethylaminu a 5 ml acetanhydridu se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Methanol se pak odpaří a roztok se zředí 50 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a míchá další dvě hodiny. Vodná směs se extrahuje diethyletherem, etherické extrakty se spojí, vysuší a odpařením rozpouštědla se získá produkt ve formě pěny. Pěna se chromatografuje na 50 g silikagelu nejprve elucí 600 mililitrů chloroformu, 1000 ml 0,5 % methanolu v chloroformu, pak 2000 ml 1 % methanolu v chloroformu a nakonec 500 ml 2 % methanolu v chloroformu. Jímají se frakce po 20 ml. Frakce 61 až 95 se spojí a odpařením k suchu se získá 354 mg dl-trans-l-hydroxy-3-( 1,2-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9/l-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu, t. t. 140 až 145 °C.

Pro C26H11NO3 vypočteno:

75,14 % C, 9,94 % H, 3,37 % N, nalezeno:

74,91 % C, 9,93 % H, 3,53 % N.

Frakce 101 až 150 se spojí, rozpouštědlo se odpaří a získá se 591 mg dl-trans-( 1,2-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9oř-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu.

Pro C26H41NO3 vypočteno:

75,14 % C, 9,94 % H, 3,37 % N, nalezeno:

74,89 % C, 9,65 % H, 3,61 % N. m/e: vypočteno 415, nalezeno 415.

Příklad 16

Postupem podle příkladu 15 se 1,18 g dl-cis-l-hydroxy-3- (1,1-dímsthylheptyl) -hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu acyluje reakcí s acetanhydridem a triethylaminem v methanolu. Chromatografií se získá 545 mg dl-cis-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9j3-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu, t. t. 107 až 120 °C, a 494 mg dl-cis-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9a-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-bexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu, t, t. 164 až 168 °C.

Příklad 17 dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dlmethyl-9- (N,N-dimethyl-N-propargyl)amonium-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranbromid

Roztok 600 mg dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-dimethylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo(b,d] pyranu v 25 ml ethanolu obsahujícího 1,5 ml propargylbromidu se míchá a zahřívá k varu 48 hodin. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti a zahustí ve vakuu na objem 5 ml. Směs se zředí diethyletherem a hexanem a produkt se vysráží. Sraženina se odfiltruje a získá se 625 mg dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptylj-6,6-dimethyl-9-(N,N-dimethyl-N-propargyl)amonium-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranbromidu, t. t. 104 až 107°C.

Pro C29Hd7BrNO2 vypočteno:

66,39 % C, 8,76 % H, 2,77 % N,

15,77 % Br, nalezeno:

65,45 % C, 8,42 % H, 2,66 % N,

14,94 % Br.

Příklad 18

6aR,10aR,trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl- 9R (a 9S) acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydr o-6H-dibenzo [ b,d ] pyr an

Postupem podle příkladu 1 se 7,5 g 6aR,lOaR, trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl J-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,lOa-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-9-onu nechá reagovat s 2,1 g hydroxylaminu a získá se odpovídající opticky aktivní oxim. Takto vzniklý oxim se redukuje reakcí s vodíkem v přítomnosti Raney niklu a získá se 1,49 g směsi 6aR,10aR-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9R(a 9Sjamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu. Roztok obsahující posledně jmenovanou sloučeninu v 35 ml methanolu, obsahující 10 mililitrů triethylaminu se míchá při 25 °C a během 10 minut se přikape 5 ml acetanhydridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 72 hodin a rozpouštědlo se pak odpaří za sníženého tlaku. Zbylý olej se pak zředí 50 ml diethyletheru obsahujícího 10 ml vody. Vodně etherický roztok se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti, organická fáze se oddělí, promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá 1,52 g bílé pěny. Takto vzniklý produkt se dvakrát chromatografuje na 100 g silikagelu aktivity I a eluuje se 600 ml chloroformu, 1000 ml 0,5 % methanolu v chloroformu a nakonec 1 % methanolu v chloroformu. Jímají se frakce po 20 ml. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě sestávají z jedné složky se spojí a odpařením za sníženého tlaku se získá 287 mg 6aR, 10aR-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyí)-6,6-dimethyl-9R-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,dj pyranu.

Pro C26H11NO3 vypočteno:

75,14% C, 9,94% H, 3,37% N, nalezeno:

75,32 % C, 9,77 % H, 3,12 % N. m/e: vypočteno 415, nalezeno 415.

[„JCHCb [a]™^cl3 =+29,9°.

Další chromatograficky oddělené frakce obsahují 591 mg 6aR,10aR-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9S-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu.

Pro C26H41NO3 vypočteno:

75,14 °/o C, 9,94 % II, 3,37 % N, nalezeno:

74,91 % C, 9,99 % H, 3,18 % N. m/e: vypočteno 415, nalezeno 415.

_[a]cHcb = —236,5°.

Příklad 19

Parenterální preparát vhodný pro injekční aplikaci se připraví rozpuštěním 25 mg dl-trans-l-hydroxy-3- (1,2-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-(N-ethyl)acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d] pyranu v

250 ml 0,9% vodného roztoku chloridu sodného a upravením pH roztoku na hodnotu 6 až 7.

Příklad 20

Vodná suspense vhodná pro orální aplika2B cl se připraví smíšením 10 mg jemně rozptýleného dl-trans-l-hydroxy-3- (l-ethyl-2-hexenyl) -9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hěxahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu s 500 mg akaCie, 5 mg benzoátu sodného, 1,0 g roztoku sorbitolu, 5 mg sodné soli sacharinu a 0,025 ml vanilkové tinktury.

Claims (6)

1. Způsob přípravy 9-aminodibenzopyranů obecného vzorce I kde

R¹ je atom vodíku nebo alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

R² je alkyl s 5 až 10 atomy uhlíku,

R³ je atom vodíku nebo methyl a Z je substituent vybraný ze skupiny zahrnující kde

R⁴ je hydroxyl,

R⁵ je atom vodíku, hydroxyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, CHz( alkinyl), kde alkinyl obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, fenylalkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylskupině, —(CH2j_n—OH, — (CH2)_n—O—-alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylskupině nebo skupina —C—(CH2)„COOH,

II o

kde n je 2, 3 nebo 4,

R⁶ jé atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, CH₂ (alkinyl), kde alkinyl obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo

R⁵ a R⁶ dohromady s atomem dusíku, na který jsou vážené, tvoří heterocyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující piperidin, morfolin,

R⁷ je atom vodíku nebo alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku,

Y N Á L E Z U

R⁸ je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, a jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí s kyselinami a kvartérních amoniových solí, vyznačený tím, že sloučenina obecného vzorce II kde

R¹ je atom vodíku a

R² a R³ mají význam uvedený výše, se nechá reagovat s aminem obecného vzorce III

H2NR⁴ (III), kde R⁴ má význam uvedený výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je skupina obecného vzorce IV

R* /i .

A ' (iv) a hydrogenuje se sloučenina obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce IV a R⁴ je hydroxyl a získá se sloučenina obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce VI a R⁵ a R⁶ jsou atomy vodíku a takto získaná sloučenina se nechá reagovat s acylačním činidlem a získá se sloučenina obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce VI, R⁵ je atom vodíku a R⁶ je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylskupině nebo skupina —C(CH2)„COOH, o

kde n je 2, 3 nebo 4, a případně se takto získaná sloučenina, kde R⁵ je atom vodíku, R⁶ je alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylskupině, nechá reagovat s redukčním činidlem a získá se sloučenina obecného vzorce I, kde R⁵ je atom vodíku a R⁶ je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu a případně se takto vzniklá sloučenina nechá reagovat s acylačním činidlem a získá se sloučenina obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce VI, R⁵ je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenylalkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylu a R⁶ je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, a případně se izolují optické isomery a epimery sloučeniny obecného vzorce I a izoluje se sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze nebo netoxické farmaceuticky vhodné soli s kyselinou nebo kvartérní amoniové soli.

2. Způsob podle bodu 1, pro přípravu 1hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a-7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu, vyznačený tím, že se nechá reagovat l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6a, 7,8,9,10, lOa-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-9-on s hydroxylaminem.

3. Způsob podle bodu 1, pro přípravu 1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) 6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu, vyznačený tím, že se nechá reagovat l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl-6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran s acetanhydridem.

4. Způsob podle bodu 1, pro přípravu 1-hydroxy-3- (1,2-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d)pyranu, vyznačený tím, že se nechá reagovat l-hydroxy-3-(1,2-dimethylhepty 1) -6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzO'[ b,d] pyran s acetanhydridem.

5. Způsob podle bodu 1, pro přípravu dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahy dr o-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu, vyznačený tím, že se nechá reagovat dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran s acetanhydridem.

6. Způsob podle bodu 1, pro přípravu 6aR,10aR-trans-l-hydr oxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9R-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu, vyznačený tím, že se nechá reagovat 6aR,10aR-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9R-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran s acetanhydridem.