KR830000796B1 - 벤조 사이클로헵타피란의 제조 방법 - Google Patents

벤조 사이클로헵타피란의 제조 방법 Download PDF

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KR830000796B1
KR830000796B1 KR7900824A KR790000824A KR830000796B1 KR 830000796 B1 KR830000796 B1 KR 830000796B1 KR 7900824 A KR7900824 A KR 7900824A KR 790000824 A KR790000824 A KR 790000824A KR 830000796 B1 KR830000796 B1 KR 830000796B1
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KR7900824A
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알렌 아처 로버트
윌리암 맥밑란 모세스
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아서 암. 웨일
일라이 릴리 앤드. 캄파니
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Abstract

내용 없음.

Description

벤조 사이클로헵타피란의 제조 방법
본 발명은 고혈압 치료제인 다음 일반식(I)의 옥타하이드로 및 헥사하이드로 벤조[b] 사이클로헵타[d] 피란의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서 R1은 수소 또는 탄소수 1내지 4의 알카노일이고 ; R2는 탄소수 5내지 10의 알킬 또는 탄소수 5내지 10의 알케닐이며 ; R3는 수소 또는 메틸이고 ; Z는 치환되거나 비치환되며 포화되거나 불포화된 탄소수 2의 알킬렌쇄로써, 다음의 그룹으로 부터 선택된 기이고,
Figure kpo00002
여기서 R4는 수소 또는 탄소수 1내지 4의 알콕카보닐이고 ; R5는 수소 또는 탄소수 1내지 4의 알킬이며 ; R6는 수소 또는 하이드록시이다.
칸나비스 사티바 엘. 의 유효성분과 유사한 구조를 갖는 화합물에 의한 매우 강력한 생물학적 작용은 지난 수년동안 많은 연구와 관심을 불러 일으켰다. 임상학적으로 유용한 매우 강력한 효과를 지니는 칸나비노이드 계열의 화합물을 찾기 위하여 수많은 화학적 변형이 이루어졌으며, 미합중국 특허 제3, 928, 598호, 3, 944, 673, 3, 953, 603호에는 붙안, 통증 및 우울증 치료에 특히 유용한 몇종의 헥사하이드로 디벤조[b, d] 피란에 관하여 발표되었고, 이와같은 화합물을 제조하는 신규의 방법이 다음 문헌에 요약되어 있다 〔참조 : Archer et al., J. Med. Chem., 42, 2277 (1977)].
약물학적으로 활성인디벤조[b, d]피란의 치환패턴의 변형에 관해 합성 화학분야에서는 많은 연구가 이루어져왔으나, 그와 같은 화합물의 기본적 트리사이클릭 핵의 구조변형에 관해서는 거의 연구되고 있지 않다. B-환 호모칸나비노이드 유도체(예 : 디벤조[b, d]옥세핀)의 합성법이 최근에 다음 참조문헌에 보고된 바 있다〔참조 : Matsumoto et al., J. Chem., 20, 25(1977) ; Freedman, U.S. Patent No. 3, 859306].
마찬가지로, 5-또는 6-원의 C-환을 갖는 벤조피란형이 화합물이 미합중국 특허 제2, 972, 880호 4, 051, 152호, 4, 007, 207호 및 4, 025, 630호에 기술되었다.
본 발명의 목적은 구조적으로는 디벤조[b, d]피란과 유사하나, 통상의 마리화나-양(樣)화합물에서 관찰되는 치명적인 부작용을 일으키지 않으면서 동시에 강력한 약물학적 효과를 지니는 6, 6, 7-트리사이클릭 화합물을 제공해 주는 것이다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 다음과 같이 제조한다.
다음 일반식(II)의 헥사하이드호 디벤조[b, d]피란-9-온을
Figure kpo00003
(상기 일반식에서 R2및 R3는 전술한 바와 같다)
삼불화붕소 또는 트리알킬옥소늄 테트라플루오로-보레이트염 존재하에 디아조아세트산의 탄소수 1내지 4의 알킬에스테트와 반응시켜 Z가 부분식(III) 또는 (IV)(여기서 R4는 탄소수 1내지 4의 알콕시 카보닐이다)인 일반식 (I) 화합물을 제조하고 ; 수득된 화합물을 가수분해 조건하에 산과 임의로 반응시켜 Z가 부분식 (III) 또는 (IV)(여기서 R4는 수소이다)인 일반식 (I) 화합물을 제조하고 ; 수득된 화합물을 환우너제로 또는 촉매적으로 임의로 환원시켜 Z가 부분식(V) 또는 (VI)(여기서 R5는 수소이고, R6는 하이드록시이다)인 일반식 (I) 화합물을 제조하고 ; 수득된 화합물을 탈수제와 임의로 반응시켜 Z가 부분식(VII), (VIII), (IX) 또는 (X)(여기서 R5는 수소이다)인 일반식 (I) 화합물을 제조하고 ; Z가 부분식 (III) 또는 (IV)이고 R4가 수소인 일반식 (I) 화합물을 탄소수 1내지 4의 알킬 마그네슘 브로마이드와 임의로 반응시켜 Z가 부분식(V) 또는 (VI)(여기서 R5는 탄소수 1내지 4의 알킬이고, R6는 하이드록시이다)인 일반식 (I) 화합물을 제조하고 ;
수득된 화합물을 탈수제와 임의로 반응시켜 Z가 부분식Z가 부분식 (VII), (VIII), (IX) 또는 (X)이고, R5는 탄소수 1내지 4의 알킬인 일반식(I) 화합물을 제조하고 ;
Z가 부분식(VII), (VIII), (IX) 또는 (X)(여기서 R5는 수소 또는 탄소수 1내지 4의 알킬이다)인 일반식 (I)의 화합물을 환원제로 또는 촉매적으로 임의 환원시켜 Z가 부분식 (V) 또는 (VI)(여기서 R6는 수소이고, R5는 수소 또는 탄소수 1내지 4의 알킬이다)인 일반식 (I)화합물을 제조하고 ; Z가 부분식(III) 또는 (IV)(여기서 R4는 수소이다)인 일반식 (I)화합물을 P-톨루엔 설포닐하이드라진 및 강염기와 임의로 반응시켜 Z가 부분식 (VII), (VIII), (IX) 또는 (X)(여기서 R5는 수소이다)인 일반식 (I) 화합물을 제조한다.
바람직한 화합물은 R1이 수소이고 R3는 메틸인 일반식(I) 화합물이다.
또 다른 바람직한 화함물은 Z가 다음중에서 선택되고,
Figure kpo00004
R5는 수소 또는 메틸이고 R6는 하이드록시인 일반식 (I) 화합물이다.
본 발명에 의한 벤조사이클로헵타피란의 특히 바람직한 경우는 R1은 수소이고, R2는 알킬이며, R3는 메틸이고,
Figure kpo00005
Z는 및
Figure kpo00006
(여기서 R5는 수소 또는 메틸이다) 중에서 선택된 일반식(I)의 화합물이다.
본 발명은 또한 유효성분으로써 상기 일반식의 벤조사이클로 헵타피란 적어도 한가지와 적합한 희석제 또는 담체로 의루어지는 약제학적 조성물도 포함한다. 이들 조성물은 불안, 통증, 우울증, 녹내장 및 고혈압 치료에 유용하다.
본 발명에 따른 바람직한 조성물은 R1은 수소이고, R2는알킬이며, R3는 메틸이고, Z는 다음주에서 선택된
Figure kpo00007
(여기서 R5는 수소 또는 메틸이고 R6는 수소 또는 하이드록시이다) 일반식(I) 화합물과 약학적 담체로 이루어진다.
본 발명은 또한 고혈압으로 고통을 받고 있어 치료해야 하거나 초기 고혈압의 의심이 가는 환자에게 혈압을 낮추기에 충분한 양의 일반식 (I)의 벤조사이클로 헵타피란을 투여하고 고혈압을 치료하는 방법도 포함한다.
본 발명에 따른 바람직한 치료법은 R1이 수소이고, R2가 알킬이고, R3가 메틸이고, Z가 다음중에서 선택된
Figure kpo00008
(여기서 R5는 수소 또는 메틸이고, R6는 수소 또는 하이드록시이다) 일반식(I) 화함물을 그의 혈압강하 유효량 투여하는 것이다.
상기 일반식(I)에서, R1은 수소 또는 탄소수 1내지 4의 알카노일이다. "탄소수 1내지 4의 알카노일"이란 용어는 탄소수 1내지 4의 카복실산의 아실잔기를 뜻하며, 그 예로는 포르밑, 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴 및 이소부티릴이 있다.
상기 일반식에서, R2는 탄소수 5내지 10의 알칼그룹 또는 탄소수 5내지 10의 알케닐 그룹으로 정의된다. 그와같은 용어는 디벤조피란에 관한 화학문헌을 통털어 정해진 의미를 나타낸다. "탄소수 5내지 10의 알킬"그룹의 예에는 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 1, 1-디메틸헵틸, 1, 2-디메틸헵틸, 1-에틸옥틸, 1, 1- 디메틸옥틸, 1, 2, 3-트리메틸헵틸, 1-프로필헥실, 이소옥틸, n-데실등의 직쇄 및 측쇄의 알킬그룹이 포함된다. 마찬가지로 "탄소수 5내지 10의 알케닐"은 이 분야에 공지된 직쇄 및 측쇄 알케닐(예 : 2-펜테닐, 3-헥세닐, 5-헵테닐, 1, 1-디메틸-2-헵테닐, 1, 2-디메틸-1-헵테닐, 2, 3-디메틸-2-헵테닐, 1-에틸-2-옥테닐, 2-에틸-1-헵테닐, 2-데세닐, 1-노네닐, 1-메틸-1-노네닐), 및 관련된 알케닐 그룹을 의미한다.
Z에 관한 상기 정의에서 R4는 수소 또는 탄소수 1내지 4의 알콕시카보닐잔기를 뜻하며, 탄소수 1내지 4의 알콕시카보닐그룹의 예로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 이소프로-폭시카보닐, 및 3급-부톡시카보닐이 있다.
R5는 수소외에도 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-부틸등의 탄소수 1내지 4의 알킬그룹을 뜻한다.
본 발명에 따른 화함물은 본 명세서 중에서 다음과 같은 넘버링 시스템을 갖는 일반식에 관해 명명된다.
Figure kpo00009
상기 일반식에서 Z는 상기에서 정의된 바와같고, Z에 의해 정의된 2개의 환탄소원자는 Z를 정의하는 부분식에서 보여주는 바와같이 순서대로 9 및 10으로 넘버링된다.
이 분야 전문가라면 6a, 11a로 정의된 환의 접함부위가 완전히 포화되어 있기 때문에, 이들 중심에서 비대칭적으로 배향되어 몇가지의 광학적 이성체가 존재할 수 있다는 것을 주목할 것이다.
이와같은 광학적 이성체를 명명할 때, 다음과 같은 규정에 의한다 :
6a-위치에 부착된 수소원자가 분자평면상에 대해 11a-위치에 부착된 수소원자와 반방향으로 배향되면, 이 분자는 "트란스" 입체화학적 배위를 갖는다고 하며, 특히 6a, 11a-트란스 라세미체로 정의된다. 또한 트란스 배위를 갖는 2종의 광학 이성체가 가능하다는 사실을 주목해야 한다.
예를들어, 6a-수소원자의 절대 입체화합배위가 환평면에 대해 아래로 향할 수 있으며, 이 경우 6aS-수소원자로 칭한다. 마찬가지로, 11a-수소원자가 평면보다 위에 있을 수 있으며 이 경우에는 11aS-수소원자라 칭한다. 반대로, 6a-수소원자가 환평면보다 위에 있으며 6aR 수소원자라 칭하며, 11a-수소원자가 평면의 아래로 배향하면 11aR 수소원자라 칭한다. 2종의 6a 및 11a-트란스 이성체는 dl 라세미체 또는 (±)이성체 쌍을 형성한다. 마찬가지로, 6a 및 11a 수소원자 모두 분자평면에 대해 동일한 방향으로 배향할 수도 있는데, 이 경우에 이들 화합물은 "시스"라세미체라 칭하며, 특히 "6a, 11a-시스"라세미체라 일컫는다. 6a-수소와 11a-수소원자가 모두 분자평면에 대해 위로 배향하는 경우에, 더 정확하게는 6aR, 11aR-시스 이성체라 일컬으며, 반면, 두개의 수소원자가 모두 평면아래로 배향하면 6aS, 11aS-시스 이성체라 정의되며, 이들 두종의 시스 이성체는 함께 dl 라세미체 또는 (±)쌍을 형성한다.
본 발명에 따른 벤조사이클로헵타피란의 6a와 11a 위치의 절대 입체화학적 배위에 대해서는 후술하는 가운데 언급되지 않을 것이다. 단, "시스"란 표현은 상기 일반식을 갖는 화합물에 있어서 6a와 11a 위치의 개개의 거울상뿐 아니라, 그런 거울상 시스 이성체의 dl 또는 (±) 혼합물도 포함한다는 것을 이해해야 한다. 마찬가지로, "트란스"란 용어는 분리된 별개의 6aS, 11aS 이성체 및 그의 6aR, 11aR 거울상과 이들 트란스 이성체의 (±) 혼합물인 라세미체도 포함한다.
본 발명 화합물의 6a와 11a 위치에서 나타나는 특정한 입체화학적 배위는 이들 화합물이 유도되는 출발물질의 입체화학적 배위에 의해 결정되며, 이는 출발물질의 입체화학적 특성이 합성공정 전반을 통하여 유지되기 때문이다. 더군다나, 광학적 활성이성체 단독으로는 약물학적 활성을 거의 또는 전혀 지니지 않을 수도 있기 때문에, 각각의 광학적 활성이성체를 제조하여 사용하기 보다는 이들 이성체의 (±) 혼합물인 라세미체를 이용하는 것이 바람직하다.
(±)-6a, 11a-트란스 이성체는 일반적으로, 상응하는 (±)-6a, 11a-시스이성체보다 다소 높은 생물학적 활성을 나타낸다. 따라서 본 발명의 (±)-트란스-벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란을 제조 및 사용하는 것이 바람직하다. 그런 화합물은 본 발명의 조성물 및 공정에서 활성성분으로써 바람직하다.
본 발명에 따른 화합물의 명명에 있어서, 먼저 분자의 입체화학적 특성을 (±)-트란스, (±)-시스 등으로 나타낸다. 모든 화합물들은 벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란으로 명명되며, 여러 치환체는 환상에 위치한 순서대로 명명한다. 예를들어, R1이 수소이고, R2n-펜틸이며, R3가 메틸이고 Z가
Figure kpo00010
(여기서 R5및 R6는 수소이다)이고, 6a와 11a의 수소원자가 서로에 대해 "시스"인 상기 일반식(I)의 라세미체 화합물은 (±)-6a, 11a-시스-1-하이드록시-3-n-펜틸-6, 6-디메틸-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란으로 명명된다.
본 발명에 따른 벤조 [b] 사이클로헵타-[d] 피란은 일반식(II)의 헥사하이드로디벤조-[b, d] 피란-9-온으로 부터 유도된다. 이들 출발물질은 화학문헌에 기술된 여러 합성 방법에 따라 쉽게 제조할 수 있으며, (±)-6a, 10a-시스 및 (±)-6a, 10a-트란스-헥사하이드로벤조 [b, d] 피란-9-온은 미합중국 특허 제3, 953, 603호 및 3, 507, 885호에 기술된 방법에 의해 제조할 수 있다. 광학적으로 활성인 시스 및 트란스 피란온 유도체는 다음 찹조문헌에 서술된 방법에 따라 제조할 수 있다[참조 : Archer et al., J. Org. Chem, 42, 2277 (1977)].
본 발명에 따른 화합물은 다음과 같이 제조한다 : 1-하이드록시-3-알킬 (또는 3-알케닐)-6a, 7, 8, 9, 10, 10a-헥사하이드로-6H-디벤조 [b, d] 피란-9-온을 트리알킬옥소늄 테트라플루오로보레이트 또는 삼불화붕소 존재하에 디아조아세트산의 탄소수 1내지 4의 알킬 에스테르와 반응시킨다. 이 디아조아세트산 에스테르는 디벤조피란온의 9-케토 그룹과 반응하여 그 결과 질소가 발생되며 동시에 환이 확대되어, R1이 수소이고, R2가 알킬 또는 알케닐이며, R3가 수소 또는 메틸이고 Z가
Figure kpo00011
(여기서 R4는 탄소수 1내지 4의 알콕시카보닐이다)인 일반식 (I)의 화합물인 β-케로 에스테르의 혼합물이 얻어진다. 이 반응은 대표적으로는 탄소수 1내지 4의 알킬 디아조아세테이트, 촉매(트리알킬옥소늄 테트라플루오로보레이트 또는 삼불화 붕소), 및 헥사하이드로디벤조 [b, d] 피란-9-온을 디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로프로판등의 할로겐화 탄화수소, 디에틸 에테르, 테트라 하이드로푸란등의 에테르, 벤젠, 디클로로벤젠, 톨루엔등의 방향족물질 같은 적합한 불활성 용매중에서 혼합하므로써 이루어 진다. 이 반응혼합물을 약 -10° 내지 20℃에서 약 10분 내지 3시간동안 교반한다. 반응물질은 편리하게는 대략 동몰량으로 사용하나, 생성되는 벤조사이클로헵타피란의 수율에 큰 영향을 미치지 않는 범위에서는 어느것을 과량사용해도 무방하다. 바람직하게는 알킬 디아조아세테이트를 약 2내지 3몰 과량의 디벤조피란올 및 트리알킬 옥소늄 테트라플루오로보레이트의 혼합물(1 : 3몰비)과 반응시킨다. 반응혼합물을 묽은 수산화나트륨 또는 묽은 탄산 수소나트륨 같은 수성염기로 세척하면 생성물이 쉽게 분리된다. 유기층을 분리하고 감압하에서 용매를 증발시켜 제거하면, 9 및 10-위치의 기하이성체 혼합물이 반응생성물로써 얻어진다. 특히, 이들 반응으로 9-옥소-10-알콕시카보닐 및 9-알콕시카보닐-10-옥소 옥타하이드로 벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란의 혼합물이 수득된다. 이들은 액체-고체 크로마토그라피, 분별결정, 고압 액체-크로마토그라피 등의 통상의 경제방법에 의해 각각의 성분으로 분리시킨다.
이와같이 제조한 9-옥소-10-알콕시 카보닐 및 9-알콕시카보닐-10-옥소-옥타하이드로 벤조 [b] 사이클로 헵타 [d] 피란은 약물학적 작용제로 유용할 뿐만 아니라, 바람직하게는 본 발명에 따른 다른 화합물의 합성에 중간체로 이용된다. 이들 화합물을 예를들어 가수분해시키면 상응하는 β-케토산이 되고, 이는 상승된 온도에서 쉽게 탈카복실화 된다. 알콕시카보닐 유도체의 가수분해는 통상에 방법에 따른다. 즉 염산등의 산이나 수산화나트륨등의 염기와 반응시켜 행한다. 대표적으로는 9-옥소-10-알콕시카보닐 또는 9-알콕시카보닐-10-옥소-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란을 포름산, 아세트산, 프로피온산, 벤조산등의 유기산, 및 황산, 염산, 질산등의 무기산 또는 이들 산의 혼합물을 포함하는 산중에 용해시키고, 이를 약 50 내지 200℃로 약 1내지 3시간동안 가열한다. 가수분해는 가장 흔히는 용매역할을 하는 산에 의해 이루어지나, 주어진 경우에서 편리하다면, 물 또는 저급 알칸올 같은 수성 수-혼화성 용매도 사용할 수 있다. 알콕시카보닐 부위는 하이드록시 카보닐 부위로 전환되며, 이로 인해 상기 반응 조건하에서는 곧 이산화탄소가 구축되어 상응하는 9-옥소 또는 10-옥소-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란이 얻어진다. 이들 화합물은 R1이 수소이고, R2가 수소 또는 메틸이고, Z가
Figure kpo00012
인 상기 일반식(I)로 나타내어진다. 이렇게 형성된 9-옥소 또는 10-옥소유도체는, 산성 또는 염기성 반응 혼합물을 적합한 수 불혼화성 유기용매 (예 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 벤젠등)로 추출하면 간단히 분리시킬 수 있다. 유기용매를 제거하면 상응하는 9-옥소 또는 10-옥소-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란이 얻어지는데 , 이들은 원하면 결정화 또는 크로마토 그라피등의 표준법으로 더 정제시킬 수도 있다.
이렇게 형성된 9-옥소 및 10-옥소 유도체는 유용한 약물학적 활성을 나타낼뿐 아니라 합성 중간체로서도 유용하며, 환원시키면 본 발명의 9-하이드록시 및 10-하이드록시-옥타하이드로 벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란이 얻어지며, 탄소수 1내지 4의 알킬 그리나드 시약과 반응시키면 본 발명의 상응하는 9-알킬-9-하이드록시 및 10-알킬-10-하이드록시-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타-[d] 피란이 얻어진다.
9-옥소 또는 10-옥소-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란을 환원시켜 상응하는 9-하이드록시 또는 10-하이드록시 유도체를 얻는 반응은 통상적으로 사용되는 어떤 환원제를 사용하여서도 수행될 수 있었으며 이러한 환우너제로는 유기금속 화합물 및 수소화물(예 수소화붕소 나트륨, 디보란, 디이소아밀보란, 수소화 알루미늄리튬 및 트리메톡시 수소화 알루미늄 리튬)이 있다. 촉매적 수소첨가 반응은 팔라듐 및 백금등의 촉매를 사용하여서도 수행할 수 있다. 환원반응은, 화학적이거나 촉매적이거나간에 일반적으로 에탄올, 메탄올, 또는 부탄올 등의 알콜, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디이소프로필 에테르등의 에테르, 벤젠, 크실렌, 클로로벤젠등의 방향족물질, 또는 클로로에탄, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소 등의 용매중에서 수행하며, 보통 2시간 내지 24시간내에 반응이 완결된다. 그 대표적인 예로, 1-하이드록시-3-(2-헥사닐)-10-옥소-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타 하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란등의 10-옥소 유도체를 에탄올등의 용매중에서 약 1내지 10몰 과량의 수소화 붕소나트륨과 반응시킬 수 있다. 이 반응은 약 -80℃ 내지 50℃의 온도에서 수행하며, 약 12시간내에 완결된다. 반응 혼합물을 회염산 같은 수성산으로 세척하고, 유기층을 분리하고 용매를 제거하여 생성물을 회수한다. 형성된 생성물은 10-하이드록시 벤조사이클로헵타피란 유도체의 라세미체 혼합물로서 C-환에 부착된 하이드록시 그룹은 α-입체화합 위치뿐만 아니라 β-위치로도 배향한다. 이들 혼합물은 원하면 크로마트-그라피등의 표준법으로 더 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 9-하이드록시 및 10-하이드록시-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란은 약물학적 작용제로 유용하며, 후술하는 바와같이 중간체로도 이용된다.
앞에서 지적한 바와같이, 9-옥소 및 10-옥소-옥타하이드로벤조사이클로 헵타피란을 탄소수 1내지 4의 알킬 그리나드시약과 반응시키면 본 발명에 따른 상응하는 9-알킬-9-하이드록시 또는 10-알킬-10-하이드록시-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란이 얻어진다. 이들 화합물들은 R1이 하이드록시이고, Z가
Figure kpo00013
(는 탄소수 1내지 4의 알킬이고, R6는 하이드록시이다)인 일반식(I)로 나탄낸다. 일반적으로 사용되는 그리나드 시약은 메틸 마그네슘 브로마이드, 에틸 마그네슘 브로마이드, 이소부틸 마그네슘 브로마이드 등이다. 이 반응은 표준 그리나드 반응 조건에 따르 수행한다. 예를들어, 6a, 11a-시스-1-하이드록시-3-n-옥틸-9-옥소-6, 6a7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란등의 9-옥소 유도체를 과량의 그리나드 시약(예 : 2몰 과량의 n-프로필 마그네슘 브로마이드)과 반응시킬 수 있다. 이 반응은 통상적으로는 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르등의 불활성 용매중에서 일반적으로 약 0° 내지 50℃의 온도에서 수행하며, 반응은 일반적으로 약 10내지 20시간후에 완결된다. 반응 혼합물을 수성산으로 세척한 후, 유기층을 분리하여 용매를 증발시키면 생성물을 간단히 회수할 수 있다. 이 반응 생성물의 예를들면, 6a, 11a-시스-1-하이드록시-3-n-옥틸-9-하이드록시-9-n-프로필-6, 6a, 7, , 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b]-사이클로헵타 [d] 피란이다. 이들 생성물은 9-위치에 관한 이성체 혼합물임을 주지하여야 한다. 어떤 경우에는 9-하이드록시 그룹이 환의 평면아래로 배향하고 (즉 α) 9-알킬그룹이 환의 평면 위로 배향 (즉 β)하는 반면에, 다른 경우에는 9-하이드록시 그룹이 평면 위로 배향하고, 9-알킬그룹이 평면 아래로 배향할 수도 있기 때문이다. 이들 혼합물을 원하면 크로마토그라피에 의해 분리시킬 수 있으며, 또는 이성체 혼합물로써 약물학적 용도에 또한 본 밞여에 따른 다음 화합물의 합성에 중간체로 사용할 수 있다. 본 발명의 9-알킬-9-하이드록시 및 10-알킬-10-하이드록시옥타하이드로벤조사이클로-헵타피란을 탈수시켜 본 발명의 상응하는 9-알킬 및 10-알킬 헥사하이드로벤조사이클로 헵타피란을 수득할 수 있는데, 이 화합물은 Z가 다음 그룹
Figure kpo00014
(여기서 R5는 탄소수 1내지 4의 알킬이다)중에서 선택된 일반식(I)로 나타낸다.
9-알킬-9-하이드록시 또는 10-알킬-10-하이드록시 유도체의 탈수반응은 황산, 메탄설폰산, P-톨루엔설폰산 또는 트리-플루오로아세트산등의 산과 반응시켜 수행할 수 있는데, 반응도중 물이 형성되므로 일반적으로 부수 조건하에서 행한다. 본 반응은 물과 공비혼합물을 형성하는 용매중에서 바람직하게 이루어지는데, 공비혼합물의 증류에 의해 반응혼합물로 부터 물을 제거할 수 있기 때문이다. 대표적인 적합한 용매는 벤젠, 톨루엔 및 시염화탄소등이다. 본 반응은 대표적으로는 물을 제거하기 위한 딘 스타크랩이 장치된 플라스크내의 벤젠중에서 이루어진다. 반응의 일부로써 생성되는 물을 제거시킬 수 있는 다른 방법도 사용될 수 있데, 분 자체의 사용이 포함된다. 본 탈수반응은 일반적으로 약 40내지 110℃ (공비혼합물의 비점)에서 수행하며, 약 1시간 내지 10시간내에 반응이 거의 완결된다. 예를들어 혼합물을 수성염기로 세척하여, 반응 혼합물로 부터 과잉의 산을 제거하고, 유기층을 분리하고 용매를 증발시키면 생성물인 9-알킬 또는 10-알킬-헥사하이드로 벤조 [b]사이클로 헵타 [d] 피란이 쉽게 분리된다. 필요하면 크로마토그라피 등의 통상의 방법으로 더 정제시킬 수도 있다.
C환이 비치환된 헥사하이드로 벤조사이클로 헵타피란, 즉 R5가 수소인 상기 일반식의 화합 물은, 9-하이록시 도는 10-하이드록시-옥타하이드로벤조 사이클로헵타피란을 바로 위에 언급된 조건하에서 탈수시켜 제조할 수 있다. 그러나, 이들 화합물은 바람직하게는, 9-옥소 또는 10-옥소-옥타하이드로벤조사이클로 헵타피란을 P-톨루엔 설포닐 하이드라진과 -80℃ 내지 주위온도에서 반응시켜 상응하는 토실 하이드라존을 얻고, 이를 에틸렌 글리콜중의 나트륨 또는 테트라하이드로푸란중의 리튬 디이소프로필 아마이드등의 염기와 반응시켜 토실하이드라존기를 제거하여 헥사히이드로 벤조 사이클로헵타 피란을 생성하는 방법으로 제조한다. 이 반응은 -80℃ 내지 주위온도의 범위에서 진행시킬 수 있다. 여러 종류의 강염기가 사용될 수 있는데, 그 예로는 탄소수 1내지 3의 알킬 리튬, 나트륨 아마이드 및 칼륨 아마이드 같은 알칼리 금속 아마이드 및 페닐리튬이 있다.
본 발명에 따른 헥사하이드로 벤조 사이클로헵타 피란은 강력한 약물학적 효과를 지니고 있을뿐만 아니라 9 및 10 위치가 비치환되거나 또는 탄소수 1내지 4의 알킬그룹으로 치환된 본 발명의 옥타하이드로벤조 사이클로 헵타피란의 합성에 있어 중간체로도 이용된다. 예를 들어, (±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 2-디메틸헵틸)-6, 6-디메틸-9-이소프로필-6, 6a, 7, 8, 11, 11a-헥사하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란 같은 화합물을 5%Pd/C등의 촉매 존재하에 수소를 사용하여 수소첨가시키면
Figure kpo00015
이 중결함에 수소 첨가가 일어나 (±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 2-디메틸헵틸)-6, 6-디메틸-9-이소프로필-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란이 생성된다.
이 수소 첨가반응은 또한 백금 등의 수소첨가 반응촉매의 도움을 받아, 유기금속화합물 및 금속 수소화물(예, 수소화붕소 나트륨, 디보란, 디이소아밀보란, 수소화 알루미늄 리튬 및 트리메톡시 수소화알루미늄 리튬)등과 같은 환원제에 의해 이루어질 수 있다.
상기 언급된 모든 합성반응은 1-하이드록시 그룹을 지니는 화합물, 즉 R1이 수소인 일반식(I) 화합물에 대해 이루어진 점을 주목해야 할 것이다. 여기에 언급된 어떤 1-하이드록시 화합물도 아실화제와 반응시키면 R1이 탄소수 1내지 4의 알카노일인 1-알카노일옥시 유도체로 전환시킬 수 있다. 예를들어, 1-하이드록시-3-이소데실-10-옥소-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11a-옥타하이드로 벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란등의 10-옥소-유도체를 탄소수 1내지 4의 알카노산 할라이드 또는 무수물 등의 아실화제 대략 동몰량과 반응시켜 상응하는 1-알카노일옥시-10-옥소 유도체를 얻을 수 있다. 이들 유도체를 전술한 바와 같이 환원시키면 본 발명에 따른 상응하는 1-알카노일옥시-10-하이드록시 옥타하이드로벤조 사이클로헵타 피란을 얻는다. 이 1-알카노일옥시 화합물은 약물학적 작용체로 유용하며, 필요한 경우에는 산 또는 염기로 가수분해시켜 간단히 1-하이드록시 유도체로 전환시킬 수도 있다.
다음에 본 발명에 따른 벤조사이클로 헵타피란의 대표적 화합물등의 예시되어 있다. 그러나 이들로 제한되는 것은 아니다.
(±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-n-헥실-9-옥소-10-에톡시카보닐-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란 ;
(±)-6a, 11a-시스-1-하이드록시-3-(1, 2, 3-트리메틸-헥실)-6, 6a-디메틸-9-메톡시카보닐-10-옥소-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란 ;
(-)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1-메틸-2-헵테닐)-9-이소부톡시카보닐-10-옥소-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란 ;
(±)-6a, 11a-트란스-1-아세록시-3-(1, 2-디메틸-옥틸)-6, 6-디메틸-9-옥소-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란 ;
(±)-6a, 11a-시스-1-포르밀옥시-3-(2-헥세닐)-10-옥소-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란 ;
(±)-6a, 11a-시스-1-하이드록시-3-n-옥틸-6, 6-디메틸-9-에틸-9-하이드록시-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란 ;
(-)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 2-디메틸펜틸)-10R-하이드록시-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란 ;
(±)6a, 11a-트란스-1-이소부티록시-3-n-헵틸-10α-하이드록시-10β메틸-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로-벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란 ;
(±)-6a, 11a-시스-1-하이드록시-3-(1, 1,-디메틸-헵틸)-9-에틸-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란 ;
(-)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 2-디메틸-1-헥세닐)-6, 6-디메틸-9-n-프로필-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-헥사하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란 ;
(-)-6a, 11a-트란스-1-아세톡시-3-(1-에틸-2-메틸헥실)-6,6-디메틸-10-이소프로필-6, 6a, 7, 8, 11, 11a-헥사하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란 ;
(±)-6a, 11a-시스-1-프로피온옥시-3-n-펜틸-6, 6, 10-트리메틸-6, 6a, 7, 8, 9, 11a-헥사하이드로-벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란 ;
(±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1-에틸헵틸)-6, 6-디메틸-6, 6a, 7, 8, 11, 11a-헥사하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란 ;
(±)-6a, 11a-시스-1-아세톡시-3-n-옥틸-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란 및
(±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 1-디메틸-옥틸)-6, 6-디메틸-9-에틸-6, 6a, 7, 8, 11, 11a-헥사하이드로-벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란.
본 발명에 따른 옥타하이드로 및 헥사하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란은 모두 유용한 약물학적 활성을 지니는 신규의 화합물로서 흔히 인체에 발생하는 질병치료에 유용하다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 적어도 한가지와 한가지 이상의 약학적으로 무독한 희석제, 담체 또는 부형제로 이루어지는 약제학적 조성물에도 관한 것이다. 필요한 경우, 한가지 이상의 약물학적으로 활성을 지니는 다른 약물을 본 발명 화합물을 함유하는 조성물중에 첨가할 수도 있다. 본 발명에 따른 조성물은 불안, 우울증, 녹내장, 통증의 치료 또는 억제의 목적으로 포유동물, 특히 사람에게 투여할 수 있다. 특히 바람직한 본 발명의 조성물은 고혈압 치료에 유용한 조성물이며, 이는 유효량의 일반식(I) 화합물과 담체로 이루어진다. 고혈압 치료에 유용한 특히 바람직한 조성물은, R1이 수소이고 R2가 알킬이고 R3는 메틸이며 Z가 다음그룹중에서 선택된
Figure kpo00016
(여기서 R5는 수소 또는 메틸이고, R6는 수소 또는 하이드록시이다) 상기 일반식(I)의 화합물과 적합한 담체로 이루어진다.
본 조성물은 각 특정한 경우에 있어 요구되는 투여 경로에 적합한 형을 취한다.
본 발명에 따르면 경구투여가 바람직한데, 이를 위해 화합물을 덱스트로즈, 유당, 만니톨, 칼슘 실리케이트, 감자전분, 미세결정성 셀루로즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀루로즈, 칼륨 벤조에이트 등의 담체 및 희석제, 및 관련된 형제와 혼합한다. 이 조성물을 타정하든가 젤라틴 캅셀에 충진시킬 수 있다. 또는 이 혼합물을 10% 글루코즈수용액, 등장성염수, 무균수등의 액체에 용해시켜, 정맥내로 또는 주사에 의하여 비경구 투여할 수 있다. 이들 액제는 필요한 경웅 동결 건조시켜 무균 앰플중에 저장할 수 있는데, 무균수를 가해 재구성하면 즉시 근육주사할 수 있다.
인체 고혈압 치료에 특히 바람직한 조성물은 (±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6, 9-트리메틸-6, 6a, 7, 10, 11, 11a-헥사하이드로 벤조 [b] 사이크로헵타 [d] 피란 또는 (±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6, 9-트리메틸-6. 6a, 7, 8, 11, 11a-헥사하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란같은 화합물, 또는 이들 이성체 혼합물 약 100mcg 내지 250mcg과 슈크로즈 또는 건분등의 담체 약 300 내지 500mg으로 이루어진다. 이 조성물을 정제로 제형화하여 고혈압 환자에게 하루에 1내지 4정 또는 환자에 필요에 따라 투여한다.
이미 지적한 바와같이, 본 발명에 따른 화합물은 여러가지 약물학적 용도를 갖는다. 이 화합물의 대부분은 진통제, 항 우울제 및 항 불안제 활성을 보기 위한 표준 시험에서 활성을 나타낸다. 본 발명에서 제공하는 화합물 중 효력이 가장 강한 화합물은 R5가 탄소수 1내지 4의 알킬이고, R6가수소 또는 하이드록시인 일반식(I]의 헥사하이드로 및 옥타하이드로 벤조사이클로헵타피란이다.
특히 바람직한 화합물은 9-알킬 및 10-알킬-헥사이드로벤조사이클로헵타피란, 특히 9-알킬 또는 10-알킬 그룹이 메틸인 화합물이다. 이들 화합물이 그들의 생물학적 특성 때문에 특히 바람직하다하더라도, 본 발명의 다른 모든 화합물도 생물학적으로 유용하다.
예를들어, (±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6-디메틸-9-에톡시카보닐-10-옥소-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란을 표준 마우스 활성시험에의해 분석할 때 최소유효량(MED)은 경구 투여시 불과 2.5mg/kg이다.
마찬가지로, (±)6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 2-디메틸헵틸)-6, 6-디메틸-9-옥소-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란의 경우에 쥐에 대한 격벽 병변 시험결과 경구투여시의 MED는 5.0mg/kg이었다. (±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6-디메틸-10α-하이드록시-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란에 대해 마우스 뒤틀림시험으로 진통 효과를 분석한 결과 ED50은 경구투여시 불과 0, 2mg/kg이다. 토끼의 혈압을 강하시키는 능력을 시험한 결과, (±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6, 10β-트리메틸-10α-하이드록시-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란의 경우에 정맥투여시의 MED는 16mcg/kg이며, 반면에 (±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6, 9-트리메틸-6, 6a, 7, 10, 11, 11a-헥사하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란 및 6, 6a, 7, 8, 11, 11a-헥사하이드로 유도체의 혼합물의 경우에 정맥내 투여시 MED는 불과 2mcg/kg이었다.
생물학적 효과에 관해 전술한 바로 쉽게 알 수 있는 바와같이, 본 발명의 화합물은 고혈압, 불안, 우울, 통증, 녹내장 및 관련 질병치료에 유용하다. 따라서 이들 화합물은 이들 질병중 한가지 이상으로 고통받는 동물 및 인체를 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 고혈압으로 고통받고 있어 치료해야하거나 고혈압의 위험이 었어 예방적 처치가 필요한 포유류에 혈압강하 작용을 가진 본 발명 화합물을 혈압강하 유효량 투여하여 고혈압을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라 고혈압을 치료하는 특히 바람직한 방법은 R1이 수소이고 R2가 알킬이며, R3가 메틸이고, Z는 다음 구룹 중에서 선택된
Figure kpo00017
(여기서 R5는 수소 또는 메틸이고, R6는 수소 또는 하이드록시이다)일반식(Ⅰ) 화합물을 투여하는 것이다.
혈압강하 효과를 지니는 본 발명에 따른 벤조사이클로 헵타피란 유도체는 경구, 근육내, 피하, 정맥내 경로를 포함한 여러가지 경로로 투여할 수 있으며, 인체의 경우 유효량은 치료하여야 하는 특정한 고혈압 상태에 따라 변화되나, 일반적으로 환자 체중 1㎏당 약 0.1 내지 10mcg의 범위이다. 고혈압 치료시 통상적인 1일용량은 체중이 50 내지 75㎏인 환자의 경우 약 1 내지 500mcg이며 일반적으로 사용되는 용량은 약 50mcg 내지 100mcg이다.
본 발명에 의해 벤조사이클로 헵타피란을 제조하는 방법이 다음 실시예로 상술되어 있다. 그러나 후술실시예는 단지 본 발명에 포함되는 화합물 및 그의 제조를 위해 통상 사용되는 방법을 설명할 뿐이며, 본 발명을 여기에 제한시키진 않는다. 또한 별도 표시가 없는 한, 실시예 중 질량분석 결과의 "이론치"는 탄소, 수소 및 산소의 가장 풍부한 동위원소의 정확한 질량을 기준으로 계산한 것이며, "실측치"는 고성능 질량 스펙트로 스코피로 측정한 데이타이다.
[실시예 1]
(±)6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 3-디메틸헵틸)-6, 6-디메틸-9-옥소-10α-에톡시 카보닐-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란.
12.79g의 (±)-6a, 10a-트란스-1-하이도록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6-디메틸-6a, 7, 8, 9, 10, 10a-헥사하이드로디벤조 [b, d] 피란-9-온을 175ml의 디클로로 메탄에 용해한 용액을 질소 대기하에서 교반하고 빙욕중에서 냉각시킨다. 여기에 14g의 트리에틸옥소늄 테트라플루오로 보레이트를 가하고 이어서 7.7ml의 에틸 디아조 아세테이트를 가한다. 이 반응혼합물을 약 5℃에서 1시간동안 교반하고, 250ml의 5%탄산수소나트륨 수용액으로 희석한다.
유기층을 분리하고 수층을 새로운 티클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 모아, 건조시키고 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하면 16.2g의 생성물이 걱색 오일로 얻어진다. 수득한 오일을 실리카겔로 충진시킨 크로마토그라피 컬럼중에 적용하고 디클로로메탄중 2%의 에틸아세테이트로 용출시킨다.
박층 크로마토그라피에 의해 원하는 생성물이 포함되어 있다고 확인된 획분을 모아 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하면 5.36g의 목적 생성물이 투명오일로 생성된다. 이 오일을 헥산 및 디클로로메탄으로 부터 결정화시키면 (±)-6a, 11a,-트란스-1하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6-디메틸-9-옥소-10α-에톡시카보닐-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d]피란이 얻어진다. 융점 : 101 내지 102℃
IR(CHCl3) : 5.87μ(c=0 에스테르) ; 5.86μ(c=0 케톤), H1NMR(CDCl3) : δ 7.82(s, 1H) ; δ 4.34(q, 2H) ; 1.26(t, 3H) ;
질량분석 m/e 458(M+) ; C28H42O5에 대한 원소분석
이론치 : C, 73.33; H, 9.23.
실측치 : C, 73.10; H, 9.44.
[실시예 2]
(±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6-디메틸-9-에톡시카보닐-10-옥소-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란.
실시예 1에 기술된대로 하여 수득한 조성생물을 크로마토그라피시켜 분리시키면 박층 크로마토그라피에 의한 분석결과 원하는 화합물을 함유하는 획분을 제공해 준다. 적합한 획분을 모아 감압하에서 용매를 증발시켜 제거하면 원하는 생성물이 2.74g의 담황색 오일로 얻어진다. 이 오일을 핵산으로 부터 결정화시키면 (±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6-디메틸-9-에톡시카보닐-10-옥소-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d]피란이 얻어진다.
융점 : 121 내지 124℃
IR(CHCl3) : 5.67μ(C=0 에스테르) ; 5.90μ(C=0 케톤), H1NMR(CDCl3) : δ 4.22(q, 2H) ; δ 1.34(t, 3H) ; 질량분석 m＼e 458(M+) ;
C28H42O5에 대한 원소분석
이론치 : C, 73.33, H, 9.23, O, 17.44
실측치 : C, 73.07, H, 9.05, O, 17.34.
[실시예 3]
(±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6-디메틸-9-옥소-10β-에톡시카보닐-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란.
1.0g의 (±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6-디메틸-9-옥소-10α-에톡시카보닐-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란을 25ml의 피리딘에 용해한 용액을 25℃에서 48시간 저장한다. 이 반응혼함물을 물과 100ml의 에틸아세테이트로 희석하고, 이 수성 혼합물을 매회 200ml의 1N염산으로 2회, 100ml의 물로 1회, 50ml의 염수로 1회 세척한다. 잔유하는 유기층을 건조시킨후, 용매를 감압하에 증발시켜 제거하면 900mg의 생성물이 확색 오일로 얻어지는데, 이를 헥산으로 부터 결정화시키면 (±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6-디메틸-9-옥소-10β-에톡시카보닐-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란이 얻어진다. 융점 96 내지 98.5℃.
IR(CHCl3) : 5.78μ(C=0 에스테르) ; 5.86μ(C=0 케톤), H1NMR(CDCl3) : δ 4.95(S, 1H) ; δ 1.23(t, 3H) ; 질량분석 m＼e 458(M+) ;
C28H42O5에 대한 원소분석
이론치 : C, 73.33, H, 9.23.
실측치 : C, 73.59, H, 9.29.
[실시예 4]
(±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6-디메틸-9-옥소-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란.
(±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6-디메틸-9-옥소-10α-에톡시카보닐-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란과 상응하는 10β-에톡시카보닐 유도체 혼합물 6.0g을, 320ml의 농염산 및 100ml의 물을 함유하는 800ml의 아세트산에 용해한 용액을 교반하고 2시간동안 환류 가열한다. 반응 혼함물을 실온으로 냉각하고 1ℓ의 물로 희석한다. 수성반응 혼함물을 매회 200ml의 디클로로 메탄으로 3회 추출한다. 유기 추출물을 합해, 물, 5% 탄산수소나트륨 수용액, 염수의 순으로 세척하고 건조한다. 감압하에 용매를 증발시켜 제거하면 4.8g의 녹색 오일이 형성된다. 이 오일을 실리카겔로 충진시킨 크로마토그라피 컬럼상에 적용하고 3% 에틸 아세테이트 및 벤젠으로 용출시킨다. 박충 크로마토 그라피로 분석한 결과 단일 생성물을 함유하는 획분을 모아 증발시켜 용매를 제거하면 2g의 투명한 오일이 얻어진다. 이 오일을 헥산으로 부터 결정화시키면 (±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6-디메틸-9-옥소-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란이 백색 결정으로 얻어진다. 융점 : 102.5 내지 104.5℃
IR(CHCl3) : 5.90μ(C=0) ; H1NMR(CDCl3) ; δ 5.35(S, 1H) : δ 1.17(S, 6H) : δ 0.80(t, 3H) ; 질량분석 m＼e386(M+) ;
C25H48O4에 대한 원소분석
이론치 : C, 77.68, H, 9.91.
실측치 : C, 72.62, H, 9.88.
[실시예 5]
(±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6-디메틸-10-옥소-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란.
실시예 4에 기술된 공정 전반에 따라 3.3g의 (±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6-디메틸-9-에톡시카보닐-10-옥소-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란을 아세트산, 물 및 농염산에 용해한 용액을 환류하에 2시간동안 가열 및 교반한다. 생성물을 분리하고 크로마토 그라피시켜 정제하고 메틸사이클로프로관 및 디클로로메탄으로 부터 결정화시키면 (±)-6a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6-디메틸-10-옥소-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란이 백색결정으로 얻어진다. 융점 : 81.5 내지 83.5℃
IR(CHCl3) : 5.95μ(C=0) ; H1NMR(CDCl3) ; δ 5.92(S, 1H) : δ 1.75(S, 6H) : δ 0.82(t, 3H) ; 질량분석 m＼e386(M+) ;
C25H38O3에 대한 원소분석
이론치 : C, 77.68, H, 9.91.
실측치 : C, 77.56, H, 10.18.
[실시예 6]
(±)-6a, 11a-트란스-1, 9α-디하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6-디메틸-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란.
1.005g의 (±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6-디메틸-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란을 50ml의 에틸알콜에 용해한 용액을, 0.6g의 수소화 붕소나트륨을 30ml의 에틸 알콜에 현탁시킨 현탁액중에 단번에 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하고. 이를 0.1N 염산냉용액 125ml중에 가한다. 유기층을 분리하고 수층을 디에틸에테르로 추출한다. 유기층을 합해, 물로 세척하고 건조시킨다. 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하면 백색 포밀상 물질이 얻어진다. 이것을 실리카겔로 충진시킨 크로마토그라피 컬럼중에 적용하여 5% 아세토니트릴 및 디클로로 메탄으로 용출시킨다. 박층 크로마토그라피 결과 주성분을 함유하고 있는 획분을 모아 용매를 증발제거시키면 생성물을 백색 포말로 수득한다. 생성물은 (±)-6a, 11a-트란스-1, 9α-디이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란의 혼함물임이 확인된다.
UV(CH3OH) λmax208(ε=43860) ; 질량분석 m＼e 388(M+);
C25H40O3에 대한 원소분석
이론치 : C, 77.27; H, 10.38
실측치 : C, 77.18; H, 10.15
[실시예 7]
(±)-6a, 11a-트란스-1, 10α-디하 드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6-디메틸-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란.
실시예 6에서 기술된 공정전반에 따라, 1.335g의 (±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6-디메틸-10-옥소-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란 1.335g을 75ml의 에틸 알콜에 용해한 용액을, 800mg의 에틸알콜 중 800mg의 수소화붕소나트륨과 반응시켜 환원시키고, 생성물을 실시예 6에 기술된 바와같이 분리시키면 1.424g의 조오일이 얻어진다. 이 오일을 실리카겔로 충진시킨 컬럼에 적용하고 2% 아세토니트릴 및 디클로로메탄으로 용출시키면, 468mg의 오일이 얻어지는데, 이를 헥산으로 부터 결정화시키면 (±)-6a, 11a-트란스-1, 10α-디하 드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6-디메틸-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란이 백색 결정으로 얻어진다. 융점 : 109 내지 110℃
UV(CH3OH) λmax209(ε=52217; 1124); H1NMR(CDCl3) : δ 7.26(S, 1H); δ 2.60(S,1H) ; δ 1.20(S, 6H), δ 0.83(t, 3H); 질량분석 m＼e 388(M+);
C25H40O3에 대한 원소분석
이론치 : C, 77.27; H, 10.38
실측치 : C, 77.09; H, 10.28
[실시예 8]
실시예 7에서 제조한 생성물을 크로마토 그라피시키고 해당분획을 합해 감압하에 농축건고시키면 1.013g의 오일이 얻어지는데, 이 오일을 헥산으로 부터 결정화시키면 (±)-6a, 11a-트란스-1, 10β디하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6-디메틸-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란이 백색결정으로 얻어진다. 융점 : 146.5 내지 147.5℃
UV(CH3OH) λmax208, 273(ε=50016; 1091); H1NMR(CDCl3) : δ 6.12(S, 1H); δ 1.18(S, 6H), δ 0.83(t, 3H); 질량분석 m＼e 388(M+);
C25H40O3에 대한 원소분석
이론치 : C, 77.26; H, 10.39
실측치 : C, 77.20; H, 10.41.
[실시예 9]
(±)-6a, 11a-트란스-1, 10α-디하 드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6, 10β-트리메틸-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란.
10ml의 무수 디에틸 에테르에 메틸 마그네슘 브로마이드를 용해한 3몰 용액 10ml를 환류하고 여기에, 1.051g의 (±)-6a, 11a-트란스1-하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6-디메틸-10-옥소-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란을 40ml의 무수 디에틸 에테르에 용해한 용액을 10분에 걸쳐 적가한다. 이 혼함물을 교반하면서 18시간동안 환류 가열시키고 실온으로 냉각시킨후, 빙용중에서 미리 0℃로 냉각한 100ml의 0.1N 염산용액으로 희석한다. 반응혼합물에 1N염산을 적가하여 pH 5로 조절하고, 유기층을 분리하고, 수층을 50ml의 새로운 디에틸 에케르로 추출한다. 유기층을 모아 매회 100ml의 물로 두번, 50ml의 염수로 한번 세척하고 건조시킨다음 감압하에서 용매를 증발시키면 804mg의 백색 포말상의 물질이 얻어진다. 이를 실리카겔로 충진시킨 크로마토그라피 컬럼에 적용하고, 디클로로메탄중의 아세토니트릴을 이용하여 2%로 부터 3%에 이르는 농도구배로 용출시킨다. 박층 크로마토그라피에 의해 단일 성분을 함유하고 있음을 확인한 획분을 모아 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하면 649mg의 백색포말이 생성된다. 이를 헥산으로 부터 결정화하면 (±)-6a, 11a-트란스-1, 10α-디하 드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6, 10β-트리메틸-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타-하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란이 얻어진다. 융점 113 내지 115℃
UV(CH3OH) λmax208(ε=50187); H1NMR(CDCl3) : δ 1.20(S, 6H); δ 0.83(t, 3H); 질량분석 m＼e 402(M+);
C29H42O3에 대한 원소분석
이론치 : C, 77.56; H, 10.52.
실측치 : C, 77.62; H, 10.33.
[실시예 10]
실시예 9에 기술된 바와같이하여 수득한 조생성물을 재크로마토그라피 시키면 9의 생성물과는 다른 단일 성분을 함유하고 있는 분획을 얻게된다. 이 분획을 합해 용매를 제거하면 56mg의 (±)dl-6a, 11a-트란스-1, 10β-디하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6, 10α-트리메틸-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란이 백색 고체로 얻어진다.
H1NMR(CDCl3) : δ4.95(S, 1H); δ1.19(S, 6H); δ0.83(t, 3H); C26H42O3의 질량분석
계산치 : 402.31338; 실측치 : 402.31316.
[실시예 11 내지 12]
(±)-6a, 11a-트란스-1, 9α-디하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6, 9β-트리메틸-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란 및 (±)-6a,11a-트란스-1,9β-디하이드록시-3-(1,1-디메틸헵틸)-6,6,9α-트리메틸-6,6a,7,8,10,11,11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란.
20ml의 디에틸에테르에 메틸 마그네슘 브로마이드를 용해한 3몰용액 9.7ml를 환류 교반하고 여기에, 40ml의 디에틸에테르에 957ml의 (±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 1-디메틸-헵틸)-6, 6-디메틸-9-옥소-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란을 용해한 용액을 10분에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 교반하면서 12시간동안 환류 가열시킨다. 이를 실온으로 냉각시키고 50ml의 빙수에 쏟는다. 1N 염산을 냉각한 수성 반응 혼합물에 가하여 용액의 pH를 7로 조정하고, 유기층을 분리하고 수층을 50ml의 새로운 디에틸에테르로 추출한다. 유기층을 모아, 100ml의 물로 1회, 50ml의 염수로 1회 세척한 후 건조한다. 감압하에서 용매를 증발시키면 943mg의 투명한 오일이 얻어진다. 이를 아세토니트릴 및 디클로로메탄으로 부터 결정화시키면 (±)-6a, 11a-트란스-1, 9α-디하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6, 9β-트리메틸-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란의 백색결정이 얻어진다. 융점 : 155.5 내지 157℃
UV(CH3OH) λmax209(ε=44012); H1NMR(CDCl3) : δ 4.91(S, 1H); δ 1.17(S, 6H) : δ 0.82(±, 3H); 질량분석 m＼e 402(M+);
C29H42O3에 대한 원소분석
이론치 : C, 77.56; H, 10.52.
실측치 : C, 77.29; H, 10.28.
용매를 감압하에서 증발시켜, 상기의 결정화 여액을 건조 농축시키고, 잔유물을 실리카겔로 충진시킨 크로마토그라피 컬럼에 적용하고 디클로로에테르 5% 메탄을 용액으로 용출시킨다. 박충크로마토그라피에 의해 단일성분을 함유하고 있는 획분을 모아 용매를 증발시키면 50mg의 (±)-6a, 11a-트란스-1, 9β-디하이드록시-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6, 9α-트리메틸-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란이 백색고체로 얻어진다.
UV(CH3OH) λmax209(ε=44012); H1NMR(CDCl3) : δ 6.04(s, 1H); δ 1.18(S, 6H) ; δ 0.84(±, 3H);
C29H42O3에 대한 질량분석
이론치 : 402.31338
실측치 : 402.31316.
[실시예 13]
(±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6-디메틸-6, 6a, 7, 10, 11, 11a-헥사하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란 및 (±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6-디메틸-6, 6a, 7, 8, 11, 11a-헥사하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란.
707mg의 (±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6-디메틸-9-옥소-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란을, 341mg의 p-톨루엔설포닐하이드라지드를 함유하는 25ml의 메탄올을 용해한 용액을 실온에서 4시간동안 교반한다. 감압하에서 용매를 증발제거시키면 1.05g의 (±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6-디메틸-9-(p-톨루엔설포닐하이드라지노)-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란이 얻어진다. n-부틸리튬의 1.0M 헥산용액 3.43ml를 함유하는 10ml의 테트라하이드로푸란에 0.77ml의 디이소프로필아민을 가한 용액을 교반 냉각하고 여기에, 상기 화합물을 50ml의 테트라하이드로푸란에 용해한 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. 반응혼합물을 실온으로 가온하고 3시간동안 교반한다. 이 반응혼합물에 20g의 얼음을 가하여 희석하고 이를 디에틸에테르의 50% 수용액 100ml에 가한다. 에테르층을 분리하여 물과 염수로 세척한 후 건조시킨다. 감압하에서 용매를 증발제거시키면 500mg의 오일이 얻어진다. 이를 디클로로메탄을 용출제로하여 고압 크로마토그라피법에 의해 정제하면 306mg의 (±)-6a, 10a-트란스-1-하이록시-3-(1, 1-디메헵틸)-6, 6-디메틸-6, 6a, 7, 10, 11, 11a-헥사하이드로벤조[b] 사이클로헵타 [d] 피란 및 상응하는 Δ9, 10-이성질체가 얻어진다.
C25H38O2에 대한 질량분석
이론치 : 370.28668
실측치 : 370.287.
[실시예 14]
(±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6, 10-트리메틸-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-헥사하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란.
(±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6, 10-트리메틸-6, 6a, 7, 8, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란 및 (±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6, 10-트리메틸-6, 6a, 7, 8, 9, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란물 117mg을 5% pd/C 존재하에 변성 에탄올중에서 실온에서 24시간동안 수소첨가 반응시킨다. 반응혼합물로 부터 촉매를 여과하여 생성물을 회수하고, 용매를 증발 건고시킨다. 생성물은 (±)-6a, 11a-트란스-1-하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6, 10-트리메틸-6, 6a, 7, 8, 9, 10, 11, 11a-옥타하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란으로 확인된다. 여기에 10-α및 10-β 메틸그룹을 갖는 이성체가 모두 존재함이 확인된다.
C26H42O2에 대한 질량분석
이론치 : 386.31846
실측치 : 386.31854
[실시예 15]
본 발명에 따라 고혈압을 치료하는데 적합한 조성물은 다음과 같은 조성을 갖는다 : (±)-트란스-1-하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6, 9-트리메틸-6, 6a, 7, 10, 11, 11a-헥사 50mcg
하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란 (±)-트란스-1-하이드록시-3-(1, 1-디메틸헵틸)-6, 6, 9-트리메틸-6, 6a, 7, 8, 11, 11a-헥사 50mcg
하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란 폴리옥시에틸렌솔비탄모노올테이트 50mcg
전분 분말 250mg
상기 성분은 완전히 혼합하여야 하며 빈 젤라틴 캅셀중에 충진시킬 수 있다. 인체의 경우, 고혈압을 치료하기 위하여 이러한 캅셀제를 하루에 1 내지 4회 경구를 투여할 수 있다.

Claims (1)

  1. 일반식(Ⅱ)의 헥사하이드로디벤조 [b, d] 피란-9-온을 디아조아세트산의 탄소수 1 내지 4의 알킬에스테르와 삼불화붕소 또는 트리알킬옥소늄 테트라플루오로보레이트염 존재하에 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 옥타하이드로 및 헥사하이드로벤조 [b] 사이클로헵타 [d] 피란의 제조방법.
    Figure kpo00018
    상기 일반식에서
    R1은 수소 또는 탄소수 1내지 4의 알카노일이고,
    R2는 탄소수 5내지 10의 알킬 또는 탄소수 5내지 10의 알케닐이며,
    R3는 수소 또는 메틸이고,
    Z는
    Figure kpo00019
    또는
    Figure kpo00020
    이며,
    여기서 R4는 탄소수 1내지 4의 알콕시카보닐이다.
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