CS207770B2

CS207770B2 - Způsob přípravy 9-aminodibenzopyranů

Info

Publication number: CS207770B2
Application number: CS80408A
Authority: CS
Inventors: William A Day; Edward R Lavagnino
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1978-02-17
Filing date: 1980-01-21
Publication date: 1981-08-31
Also published as: CS207772B2; CS207771B2

Description

Vynález se týká způsobu přípravy 1-hydroxy-3-substituovaných tetrahydro a hexaliydrodibenzo[b,d]pyranů s aminoskupinou nebo aminoderivátem v poloze 9, které jsou použitelné jako analgetické prostředky, jako antidepresanty, jako prostředky proti úzkosti, jako hypotensivní prostředky a jako meziprodukty. Z těchto 9-aminoderivátů se připravují farmaceutické přípravky,' které se používají pro léčení hypertenee.

_: Řada sloučenin dibenzopyranu byla v nedávné době nalezena jako použitelná pro léčení deprese, bolestí a stavů úzkosti. USA patenty č. 3 928 593, 3 944 673 a 3 953 603 popisují různé hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-ony, které jsou použitelné výše uvedeným způsobem. Zejména velká pozornost je zaměřena na dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10ahexahydro-9H-dibenzo[b,djpyran-9-on, nyní nazývaný nabilou.

Některé modifikace známých sloučenin dibenzopyranu byly provedeny tak, aby se nalezly nové sloučeniny se zvýšenou farmakologickou použitelností nebo s celkem novým použitím. Pouze několik takových modifikací zahrnulo do dibenzopyranové molekuly atom dusíku. USA patent č. 3 886 184 popisuje určité l-amino-3-alkyl-9-alkyl-dibenzo -[b,d]pyrany. USA patent č. 3 676 462 náro2 kuje řadu l-aminoalkyl- a 3-aminoaL-:yldibenzo[b,d]pyranů. Obdobně byl zaveden atom dusíku do kruhu C určitých dibenzo[b,d]pyranů. USA patent č. 3 878 219 nárokuje dibeinzo[b,d]pyrany, které mají atom dusíku v poloze 9. USA patent ě. 3 888 946 nárokuje obdobně dusík obsahující heterocykly, ve kterých kruh C je pětičlenný místo šestičlenného·.

Vynález se týká způsobu přípravy dibenzo[b,d]pyranů obecného vzorce I

kde

R¹ je atom vodíku nebo alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

R² je alkyl s 5 až 10 atomy uhlíku,

R³ je atom vodíku nebo methyl ia

Z je substituent vybraný ze skupiny zahrnující

R* 'Ν'

A' Λ kde

R⁴ je hydroxyl,

R⁵ je atom vodíku, hydroxyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, CHafalkinyl), kde alkinyl obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, fenylalkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylskupině, —(CH2j_:,—OH, (CH2)_n—O—alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylskupině nebo skupina —C— (CH2]n—COOH, l| o

kde n je 2, 3 inebo 4,

R⁶ je atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, CH2(alkinyI), kde alkinyl obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo

R⁵ a R⁶ dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázané, tvoří heterocyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující piperidin nebo morfolin,

R⁷ je atom vodíku nebo alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku,

R⁸ je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku a jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí s kyselinami a kvartér nich amoniových solí, který se vyznačuje tím, že sloučenina obecného vzorce II

kde

R¹ je atom vodíku a

R² a R³ mají význam uvedený výše, se nechá reagovat s aminem obecného vzorce III

H2NR⁴

I

N

A ov) a sloučenina obecného vzorce I, kle Z je skupina vzorce IV a R⁴ je hydroxyl, se nechá reagovat s acylačiním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde

Z je skupina obecného vzorce VII nebo VIII

(Vil)

Λ (Vln)

R¹, R⁷ a R⁸ jsou alkanoyiskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a případně se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce I a získá se sloučenina obecného vzorce I, kde Z je skupina 0becného vzorce VII nebo VIII, R¹ a R⁷ jsou atomy vodíku a R⁸ je alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku, a případně se izolují optické isomery a epimery sloučeniny obecného vzorce I a izoluje se sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze nebo její netoxické farmaceuticky vhodné soli s kyselinou nebo kvarterní amoniové soli.

Vynález se také týká farmaceutických přípravků obsahujících jednu nebo více biologicky aktivních sloučenin výše uvedeného 0becného vzorce v kombinaci s vhodným farmaceutickým nosičem, ředidlem nebo přísadou. Farmaceutické přípravky se sloučeninami podle vynálezu jsou zejména vhodné pro léčení savců s hypertensí. Přípravky se také mohou použít pro léčení stavů úzkosti, deprese a podobných nesrovnalostí centrálního nervového systému. Přípravky se také mohou použít pro léčení glaukomu.

Sloučeniny podle vynálezu se používají pro léčení hypertense tak, že se savcům s hypertensí aplikuje množství dostatečné pro snížení krevního tlaku hypotensivně aktivní sloučeniny výše uvedeného vzorce. Výhodnou metodou pro léčení je aplikace dávky účinné pro snížení krevního tlaku sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde R⁶ a R⁷jsou alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, zejména alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku.

kde

R⁴ má význam uvedený výše za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde

Z je skupina obecného vzorce IV

Ve výše uvedeném vzorci representujícím 9-amino-dibenzo[b,d]pyrany připravené podle vynálezu je R¹ atom vodíku a alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku. Výraz „alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku“ zde znamená acylové zbytky karboxylové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku. Příklady těchto alkanoylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku jsou formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl a isobutyryl.

R² je definováno jako alkyl s 5 až 10 atomy uhlíku. Tyto výrazy mají význam jim přiřazovaný v chemické literatuře týkající se dibenzopyranů. Příklady alkylů s 5 až 10 atomy uhlíku jsou jak nerozvětvené tak rozvětvené řetězce alkylskupin, jako je n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, 1,1-dimethylheptyl, 1,2-dimethylheptyl, 1-ethyloktyl, 1,1-dimethyloktyl, 1,2,3-trimethylheptyl, 1-propylhexyl, isooktyl, n-decyl, apod.

Jak bylo uvedeno ve výše uvedeném obecném vzorci sloučenin podle vynálezu, může být Z-iminoskupina obecného· vzorce

N

A kde

R⁴ je hydroxyl. Rozumí se, že sloučeniny podle vynálezu s touto definicí pro Z jsou oximy.

Výraz Z je obdobně definován jako skupina vzorce

kde

R⁵ a R⁶ jsou alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl a n-butyl. Příklady CHžJalkinyl) skupiny jsou substituenty jako je 2-propinyl, 2-butinyl a l-methyl-2-propinyl. Skupiny R⁵ a R⁶ jsou dále definovány jako alkanoyly s 1 až 7 atomy uhlíku. Tato definice se týká acylových zbytků karboxylových kyselin s 1 až 7 atomy uhlíku. Tyto skupiny mohou být rozvětvené nebo nerozvětvené řetězce acylskupin. Typickými příklady těchto skupin jsou formyl, acetyl, propionyl, isobutyryl, pentanoyl, isohexanoyl, 3-ethylpentanoyl, 2-methylhexanoyl, 1,2-dimethylpentanoyl apod. Výhodnými alkanoylskupinami jsou alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku. R⁵ také zahrnuje fenylalkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, jako je benzyl a 2-fenylethyl, jakož i fenylalkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku, jako je benzoyl a fenylacetyl. R⁵ může být dále skupina vzorce — (CH’2)„—OH, kde n je 2, 3 nebo 4. Tyto skupiny zahrnují 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl a 4-hydroxybutylskupiny. Hydroxy8 skupina v těchto substítuentech může být acylovaná alkanoylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku a získají se tak substituenty jako je acetoxymethyl apod. Jestliže R⁵ je definováno jako skupina —CO(CHžJ_nCOOH, pak tyto skupiny zahrnují 3-(hydroxykarbonyljpropionyl, 4A (hydroxykarbonyl jbutyryl a 5- (hydroxykarbonyl J pentanoyl.

Mnohé z těchto sloučenin podle vynálezu jsou aminy, které jsou bazické a snadno tvoří soli s kyselinami a kvarterní amoniové soli. Například 9-amino-, 9-alkylamino- nebo 9-dialkylaminodibenzo[b,d]pyran podle předloženého vynálezu může existovat ve formě báze nebo alternativně jako sůl. Netoxické farmaceuticky vhodné soli podle vynálezu jsou solemi, které nepřidávají toxicitu základnímu aminu a těchto solí se může použít farmaceuticky stejným způsobem jako volných bází. Soli s kyselinami podle vynálezu se připravují standardními postupy, jako je reakce bazického aminu s organickou nebo anorganickou kyselinou. Kyseliny běžně používané pro tvorbu netoxických farmaceuticky vhodných solí jsou minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, jakož i kyselina sulfamová, kyselina dusičná a kyselina dusitá. Použitelnými organickými kyselinami jsou kyselina octová, kyselina oxalová, kyselina mléčná, kyselina askorbová, kyselina maleinové, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina benzoová, kyselina msthansulfonová, kyselina adipová apod.

Obdobně bazické aminy podle vynálezu, které jsou terciárními aminy, snadno tvoří kvarterní amoniové soli, které jsou také farmaceuticky akceptovatelné. Tyto terciární aminy se kvarternizují reakcí s alkylačním čmídlem, jako je methyljodid, ethylbromid, n-butylchlorid, isopropyljodid, allylbromid, dhnethylsulfát apod. Rozumí se, že soli sloučenin jako jsou amidy a oximy se normálně netvoří, protože dusíkový atom není dostatečně bazický a kvarterní amoniové soli se vytvářejí pouze jestliže jak R⁵ tak R⁶ ve výše uvedeném vzorci jsou skupiny jako je alkyl, fenylalkyl apod.

9-aminodibenzo[b,d]pyrany připravené podle vynálezu se mohou připravit kteroukoli z výše uvedených metod. Běžně se nejprve připraví derivát oximu, který se pak redukuje a získá se N-nesubstituovaný derivát 9-aminodibenzopyranu, který se pak dále převede na odpovídající derivát běžným způsobem, jako je alkyíace nebo acylace. Výchozí materiály používané při syntéze oximů jsou hydroxylamin a alkoxyaminy, jako je methoxyamin a derivát 9-ketodibenzo[b,d]pyranu. Tyto dibenzo[b,d]pyran-9-onové výchozí materiály jsou representovány obecným vzorcem II

lide

R¹, R² a R³ mají význam uvedený výše. Sloučenny vzorce II, které se s výhodou používají při přípravě oximů podle vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde R¹ je atom vodíku. Tyto sloučeniny zahrnují následující seznam representativních výchozích materiálů:

l-hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, l-hydroxy-3-n-oktyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [ b,d j pyran-9-on, l-hýdroxy-3- (1,2-dimethylheptyl) -6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzoíb,d]pyran-9-on,

-l-hydroxy-3- (1,2-dimethyl-l-heptenyl) -6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydrO'9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, l-hydroxy-3- (1-ethylhexyl) -6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-d:benzo[b,dlpyran-9-on, l-hydro.xy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, l-hydroxy-3- (1,2,3-trimethyl-2-pentenyl j -6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,djpyran-9-on a příbuzné sloučeniny.

Protože ketony vzorce II jsou dibenzo[b,d| pyrany, které jsou úplně nasycené v C kruhu, existují stereochemické isomery na atomech uhlíku 6a a 10a. Přesněji výchozí ketony a odpovídající 9-aminodibenzo[b,dj-pyrany vzorce I mohou existovat jako 6a,lOa-cis-isomery a 6a,10a-trans-isomery. Každý z těchto isomerů tvoří racemický nebo dl-pár. Například 6a,10a-cis-derivát může mít jak 6a-vodíkový atom, tak lOa-vodíkový atom orientovaný nad rovinu kruhu nebo alternativně oba atomy vodíku mohou být orientovány pod rovinu kruhu. Tyto dva isomery mohou tvořit cis-dl-racemickou směs. Obdobně 6a,10a-trans isomer může být sloučeninou, ve které 6a-vodíkový atom může být nad rovinou kruhu, zatímco lOa-vodíkový atom může být orientován pod rovinou nebo alternativně 6a-vodíkový atom může být orientován pod rovinou kruhu a lOa-vodíkový atom může být orientován nad rovinou. Znovu tyto dva isomery tvoří trans-dl-pár. Normálně příprava sloučenin podle předloženého vynálezu zahrnuje použití racemické směsi jak 6a,lOa-cis-hexahydrodibenzo [ b,d ] pyranonu, to je dl-cis-isomeru nebo alternativně racemické směsi 6a,10a-trans-lsomeru, to je dl-trans-hexahydrodlbenzo [ b,d] pyranonu. Rozumí se však, že sloučeniny podle vynálezu se mohou také připravit z opticky aktivních d- nebo 1-cis-ketonů nebo d- nebo 1-trans-ketonů a získá se odpovídající 9-aminodibenzo[b,d]pyran se stejnou stereochemií jako má výchozí keton. Protože všechny individuální stereochemické isomery v polohách 6a a 10a vykazují použitelnou farmakologickou aktivitu, je často výhodné používat jako výchozí materiál směs dl-cis a dl-trans-hexahydrodibenzo [ b,d ] pyran-9-onu.

Zejména je výhodné používat tyto racemické směsi, protože jsou snadno dostupné synteticky. Příklady těchto výhodných výchozích materiálů jsou:

dl-trans-l-hydroxy-3- (1,2-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexabydro-9H-dibenzo [ b,d ] pyran-9-on, dl-trans-l-hydroxy-3- (n-oktyl) -6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [ b,d ] pyran-9-on, dl-cis-l-hy droxy-3- (n-decyl) -6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9-Hdibenzo[b,d]pyran-9-on a dl-cis-l-hydroxy-3- (1,2-dimethylhexyl j-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [ b,d ] pyran-9-on.

Různé dibenzopyranové výchozí materiály vzorce II jsou sloučeniny známé nebo snadno připravitelné známými metodami. Například velký počet dl-cis a dl-trans-hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-onů je popsán v USA patentech č. 3 928 598, 3 944 673 a 3 953 603. Příprava dl-cis a dl-transhexahydrodibenzo(b,d]pyran-9-onů je dále popsána v USA patentech č. 3 507 885 a 3 636 058. Syntéza různých výchozích materiálů použitelných při přípravě sloučenin podle vynálezu je dále popsána v práci Archer a j. „Cannabinoids 3. Synthetic Approaches to 9-Ketocannabinoids Total Synthesis of Nabilone“, J. Org. Chem. 42, č. 13, str. 2277 až 2284, (1977).

Jak již bylo uvedeno, oximy a alkoxyoximy vzorce I (to je, kde R⁴ je hydroxyl nebo alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku) se mohou při207770 pravit reakcí hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-onu s hydroxylaminem nebo alkoxyaminem, jako je methoxyamin a ethoxyamin. Tyto aminy jsou obecně obchodně dostupné ve formě solí s kyselinami a mohou se použít tak, že se k reakční směsi přidá báze tak, aby se uvolnil volný amin in šitu nebo aby se neutralizovala sůl před použitím volného aminu v reakci. Při přípravě oximů a O-alkoxymů podle předloženého vynálezu se dibenzo[b,d]pyran-9-on a hydroxylamin nebo alkoxylamin nechá reagovat v přibližně ekvimolárních množstvích a reakce se nejlépe provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, voda nebo směs těchto rozpouštědel. Reakce je obecně u konce po asi 30 minutách až 4 hodinách, jestliže se reakce provádí při teplotě od 25 do 100 °C. Produkt, oxim nebo O-alkyloxim se s výhodou izoluje jednoduchým zředěním reakční směsi vodou nebo vodnou kyselinou a pak se provede extrakce oximu do rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako je diethylether, benzen, chloroform, dichlormethan, ethylacetát apod. Odpařením rozpouštědla z organických extraktů se normálně získá jako produkt oxim ve formě oleje nebo pevné látky, která se pak obecně může krystalovat z rozpouštědel, jako je n-hexan a petrolether. Příklady * oximů takto připravených , jsou:

l-hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl'9-hydroxiimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyran, l-hydroxy-3- (l,2-dimethyl-2-pentenyl }-9-methoxyimino-6a,7,8,9,lO,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b, d ] pyran, dl-trans-l-hydroxy-3- (1,2-dimethylbeptyl) -9-ethoxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahy dro-6H-dibenzo [ b,d ] pyran a dl-cis-l-hydroxy-3- (1,1-dirneíhyloktyl)-6,6-dimethyl-9-isobutOxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzofb,d] pyran.

Takto připravené oximy jsou použitelné jako farmakologicky účinné sloučeniny a navíc jsou též cenné jako meziprodukty. Například redukcí těchto sloučenin se získají deriváty hydroxylaminu a deriváty alkoxyaminu. Dále se hydroxyimtnosloučeniny mohou O-alkylovat alkylačním činidlem s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je isobutylbromid a získají se odpovídající 9-alkoxyimtnodibenzo[b,d]pyrany. Dále normální acylací hydroxyiminosloučenin, například reakcí s acylačním činidlem odvozeným od karboxylové kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku se připraví odpovídající 9-alkanoyloxyLminohexahydrodibenzopyranové deriváty.

Stejně jako hydroxyiminosloučeniny uvedené výše se hydroxyaminoderiváty mohou snadno acylovat acylačním činidlem odvozeným od alkanové kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku a získají se odpovídající 9-alkanoyloxyaminodihenzopyrany podle předloženého vynálezu, které obsahují 1 až 7 atomů uhlíku v alkanoyloxyskupině.

Postup pro přípravu amidů podle vynálezu zahrnuje acylaci oximu, to je 9-hydroxyiminohexahy drodibenzo [ b, d ] pyranu postupem popsaným Boarem aj. J. Chem. Soc. Perkin I 1237 (1975). Podle tohoto postupu se oxim, jako je l-hydroxy-3-isohexyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran nechá reagovat s jakýmkoli běžně používaným acylačním činidlem, například alkanoylhalogenidem s 1 až 7 atomy uhlíku nebo fenylalkanoylhalogenidem s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylové části a připraví se tak acylovaný oxim, zejména 1-hydroxy-3-isohexyl-9-acyloxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran. Další acylace tohoto 9-acyloxyiminoderivátu poskytuje triacylovaný tetrahydrodibenzopyran, který se vyskytuje převážně jako Δ^θ isomer, jmenovitě jako l-acyloxy~3-substituovaný-9-diacylamino-6a,7,10,10a-tetrahydro-6H-diben~ zo[b,d] pyran. Mírnou hydrolýzou tohoto triacylovaného derivátu se odstraní 1-acylskupina a jedna z acylskupin z 9-aminoskupiny a připraví se tak 9-acylaminotetrahydrodibenzopyran podle vynálezu.

9-alkylaminodibenzopyrany podle vynálezu se mohou acylovat způsobem popsaným pro acylaci primárních 9-aminoderivátů a získají se odpovídající 9-N-alkylacylaminohexahydrodibenzopyrany. Například sloučenina, jako je dl-cis-l-hydroxy-3-n-pentyl-9-allylamlno-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran se může nechat reagovat s acylačním činidlem, jako je acetylbromid a připraví se tak odpovídající 9-N-alkyl-acylaminoderivát, jmenovitě dl-cls-l-hydroxy-3-n-pentyl-9-N-allylacetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b ,d ] pyran.

Analogickým způsobem se 9-dialkylaminodibenzopyrany podle předloženého vynálezu používají jako meziprodukty pro přípravu výhodných 9-acylaminoderivátů podle vynálezu. Například dialkylované deriváty, jako je cis-l-hydroxy-3-(2-heptenyl)-9-N-methylisopropylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,djpyran, se mohou demethylovat, například reakcí s alkylhalogenformiátem a připraví se tak karbonát, který alkalickou hydrolýzou a pak acylací za normálních acylačních podmínek poskytuje odpovídající 9-N-isopropyl-acylaminohexahydrodibenzopyran.

Primární a sekundární aminy podle vynálezu se mohou alternativně převést přímo na amid reakcí s karboxylovou kyselinou v přítomnosti vhodného kopulačního reakčního činidla, jako je N,N-dicyklohexylkarbodiimid (DCC), karbonyldiimidazol, N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin (EEDQ), apod. Reakcí primárního aminu, jako je d-cis207770

Í1

-l-hydroxy-3-isohexyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran s karboxylovou kyselinou, jako je fenyloctová kyselina v přítomnosti DCC se provede kondenzace za vzniku odpovídajícího 9-fenylacetamidu. Produkt se snadno izoluje jednoduše filtrací reakční směsi a odpařením rozpouštědla z filtrátu.

Kteroukoli z výše zmíněných acylačních reakcí, se rozumí, že acylace může dále probíhat i na 1-hydroxyskupině dibenzopyranu, a získají se různá množství l-acyloxy-9-acylaminodibenzo[b,d]pyranu v závislosti na přebytku použitého acylačního činidla, reakční teplotě, délce reakce apod. Případně se tento l,9^itacylovaný derivát může oddělit z 9-acylaminoderivátu metodami, jako je chromatografie nebo alternativně 1,9-diacylovaný derivát se může nechat reagovat s mírnou basí, jako je hydrogenuhličitan sodný a provede se tak úplná hydrolýza 1-acyloxyskupiny a připraví výlučně 9-acylamino-dibenzo[b,djpyran. Jak již bylo uvedeno, chránění 1-hydroxyskupiny před chemickou modifikací brání nežádoucím vedlejším reakcím v tomto místě.

Jak liž bylo uvedeno 9-amino- a 9-acylamino-hexahydro-dibenzo [ b,d] pyrany připravené podle vynálezu se mohou alkylovat normálními alkylačními reakcemi a připraví se 9-alkylamino- a 9-N-alkylacylaminohexahydrodibenzo [ b,d] pyrany. Alkylaminoderiváty se mohou dále alkylovat za vzniku odpovídajících 9-dialkylaminoderivátů. Alternativní metodou přípravy 9-alkylamino- a 9-dialkylaíhlnohexahydrodibenzo[b,d]pyranů Je redukce 9-acylamino- nebo 9-diacylaminohexahydr odibenzo [ b,d ] pyr anu.

Například reakcí acylaminosloučeniny, jako je l-hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl-9-benzoylamino-8a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran, s redukčním činidlem, jako je diboran nebo lithiumaluminiumhydrid, se z amidu připraví odpovídající N-alkylamin, například 9-benzylaminoderivát. Tato reakce se normálně provádí v rozpouštědle, jako je diethylether nebo tetrahydrofuran při teplotě 0 až 80 °C. Izolace a čištění produktu se provádí standardními postupy. Takto vzniklé 9-alkylaminodibenzopyrany se mohou acylovat nebo dále alkylovat normálním způsobem. Například reakcí sloučeniny jako j e 1-hy droxy-3- (2-hexenyl) -9-butylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]-pyran s fenylacetylbromidem v přítomnosti triethylaminu se provede acylace aminoskupiny a získá se l-hydroxy-3-( 2-hexenyl J-9- (N-fenylacetyl J -butylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahy dro-6H-dibenzo [ b,d ] pyran.

Jak je odborníkům známo, sloučeniny podle předloženého vynálezu, které jsou plně nasycené v kruhu C a které nemají exocyklické dvojné vazby, to je sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde Z je skupina vzorce mohou existovat ve formě epimerů. Například jestliže se oxim podle vynálezu plně redukuje a připraví se 9-aminohexahydro-dibenzojbjdjpyran, je tato sloučenina směsí 9«-amino a 9/3-aminoderivátu. Oddělení epimerické směsi se může provádět případně frakční krystalizací, chromatografií na koloně, plynovou chromatografií, vysokotlakou kapalinovou chromatografií a podobnými metodami. Obecně se může použít kterákoli separace isomerů, kterou se získají konečné produkty. Na příklad, je-li žádoucí připravit opticky aktivní amidy, jako je d- nebo 1-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl )-6,6-dimethyl-9a nebo 9j3-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran, připraví se nejprve oxim odpovídajícího opticky aktivního d- nebo l-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b ,d ] pyran-9-onu. Oxim se pak plně redukuje a získá se epimerní směs d- nebo l-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,0-dimethyl-9-ammo-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[bjdjpyranu. Epimerní aminy se pak acylují, například reakcí s acetanhydridem a připraví se epimerní směs odpovídajících acetamidů. Oddělením takto vzniklých acetamidů se připraví opticky aktivní d- nebo 1-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl J-6,6-dimethyl-9a-(a 9j3)-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyrany. Tyto opticky aktivní sloučeniny se s výhodou pojmenovávají běžně přijatými pravidly nomenklatury pro absolutní stereochemickou konfiguraci za použití R a S terminologie, jak bylo navrženo v práci Fletcher aj. v Nomenclature of Organic Compounds, Advances In Chemistry Series, 126, American Chemical Society, 1974. Podle této nomenklatury se typická opticky aktivní sloučenina podle vynálezu nazývá 6aR,9R,10aR-6a,10-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl J -6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran. Pro zjednodušení se pro sloučeniny dále uváděné nepoužívá tato nomenklatura, ale rozumí se, že vynález zahrnuje tyto opticky aktivní isomery a racemické směsi.

Deriváty 9-amino-dibenzo[b,djpyranu podle vynálezu, definované výše uvedeným obecným vzorcem jsou nové chemické sloučeniny, které mají cennou farmakologickou aktivitu a mnohé z nich jsou použitelné jako meziprodukty při syntéze farmakologicky aktivních sloučenin. Dalším rysem vynálezu jsou proto farmakologické přípravky obsa13

Í4 hující alespoň jednu biologicky aktivní sloučeninu ve spojení s jedním nebo více vhodných ředidel, nosičů nebo přísad. Do těchto farmakologlckých přípravků se sloučeninami podle vynálezu se mohou přidávat další farmakologicky aktivní prostředky. Zejména výhodné farmakologické přípravky podle předloženého vynálezu jsou použitelné pro léčení hypertense. Zejména výhodné jsou ty, které jako aktivní složku obsahují 9-aminoderivát podle předloženého vynálezu.

Přípravky podle vynálezu se upravují na formy vhodné pro příslušný druh aplikace. Pro orální aplikaci se sloučenina podle vynálezu smísí s nosičem a ředidlem, jako je dextróza, laktóza, manitol, kakaové máslo, ethyilaktát, methylcelulóza, křemičitan vápenatý, bramborový škrob, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, benzoát draselný a podobné přísady. Tyto přípravky se mohou upravit na tablety nebo želatinové kapsle. Směsi se mohou alternativně rozpustit v kapalinách, jako je 10 % vodný roztok glukosy, isotonický roztok chloridu sodného, sterilní voda apod. a mohou se aplikovat intravenosně nebo injekčně. Tyto roztoky se mohou případně •lyofilizovat a skladovat ve sterilních ampulích pro rekonstituci přidáním sterilní vody.

Zejména výhodná formulace použitelná pro léčení hypertense u lidí zahrnuje sloučeninu, jako je dl-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran v množství od 0,01 mg do asi 1,0 mg v kombinaci s nosičem, jako je sacharóza nebo škrob v množství asi 500 mg. Tyto přípravky se mohou upravit na tablety, které se mohou aplikovat jedincům s vysokým tlakem v množství od 1 do 4 tablet za den.

Jak již bylo uvedeno, mají sloučeniny podle vynálezu různé použití. Representativní sloučeniny podle vynálezu vykazují aktivitu v jednom nebo více standardních testů a vykazují analgetický účinek, účinek proti glaukomu, antidepresivní účinek a účinek proti úzkosti, jakož i hypotensivní účinek. Nejúčinnějšími sloučeninami jsou 9-amidoderiváty (například R⁶ a R⁷ ve výše uvedených vzorcích jsou alkanoyly) i když ostatní sloučeniny podle vynálezu jsou také použitelné farmakologicky. Například dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran vykazuje EDso 2 mg/kg v testu analgetické aktivity při aplikaci podkožně u myší. Obdobně dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl )-6,6-dimethyl-9-hydroxyamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran vykazuje u myší minimální účinnou dávku (MED) pouze 5,0 mg/kg. Navíc při testu se zraněnými krysami dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-(N-ethyl)acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyran vykazuje MED 10,0 mg/kg. Při testu snižování krevního tlaku u psů dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-he:xahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran vykazuje při aplikaci intravenosně MED 0,5 ,ug/kg.

Jak je patrné z výše uvedené diskuse o biologické aktivitě, je mnoho ze sloučenin podle vynálezu použitelných pro léčení hypertense, stavu úzkosti, deprese, bolestí, glaukomu a. příbuzných nemocí. Sloučeniny se tak mohou používat pro léčení živočichů a lidí s těmito obtížemi. Vynález se také týká metody léčení hypertense u savců, která se vyznačuje tím, že se aplikuje účinná dávka hypotensivně účinné látky podle vynálezu jedinci s hypertensí a potřebou léčení vyvolané nebo vyvíjející se hypertense. Zejména výhodnou metodou pro léčení hypertense podle vynálezu, je aplikace sloučeniny podle předloženého vynálezu, která má amidoskupinu v poloze 9 (to je R⁵ je alkanoýl s 1 až 7 atomy uhlíku),

Hypotensivně účinné sloučeniny podle vynálezu se mohou aplikovat jakýmkoli způsobem včetně orálního, podkožního, intramuskulárního a intravenosního.

Typické dávky použitelné pro léčení lidí jsou různé a závisí na příslušném stavu, který má být léčen a na velikosti a věku pacienta. Běžně se pohybují v rozmezí od 0,001 do asi 20 mg celkové denní dávky na pacienta. Výhodné denní dávky používané pro léčení hypertense se například pohybují od 0,1 do 10 mg na osobu. Typické léčení hypertense zahrnuje například aplikaci 5 mg/d dl-l-hydroxy-3- (1,2-dimethylheptyl) -9- (2,6-dioxopiperidino) -6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo(b,d]pyranu. Výhodné léčení zahrnuje aplikaci asi 2 mg za den dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu.

Příprava 9-aminodibenzopyranů podle vynálezu je blíže popsána v následujících příkladech. Rozumí se, že příklady jsou formulovány pouze pro objasnění vynálezu a metody běžně používané při jejich přípravě žádným způsobem neomezují předložený vynález na určité sloučeniny a určité popsané metody.

Přikladl dl-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9-hydroxy-imino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[ b,d] pyran

Roztok 4,0 g dl-trans-l-hydroxv-3-( 1,1-dimethylheptyl J -6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-ďibenzo[b,d]pyran-9-onu a

1,155 g hydroxylaminhydrochloridu se rozpustí v 60 ml ethanolu a 10 ml vody. Za míchání se najednou přidá 4,4 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se pak za míchání zahřívá k varu po dobu 30 minut. Po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti se přidá 100 g ledu a okyselí se na pH

2,5 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Vodná kyselá reakčni směs se pak několikrát extrahuje diethyletherem. Etherické extrakty se spojí, promyji 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a pak se vysuší. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 2,0 g produktu ve formě oleje. Olej se překrystaluje z 50 mililitrů n-hexanu a získá se 3,8 g dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexaliydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu ve formě bílého prášku. T. t. 143 až 145 °C.

Pro C21H37NO3 vypočteno:

74,38 % C, 9,62 % H, 3,61 % N, nalezeno:

74,61 % C, 9,37 O/o H, 3,78 % N. ' m/e: vypočteno 387, nalezeno 387.

Postup se opakuje za použití 7,5 g opticky aktivního ( — )-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl ] -6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-9-onu, jakožto výchozího ketonu. Izolace produktu se provede postupem popsaným výše a získá se 5 g oleje.

m/e: vypočteno 387, nalezeno: 387, [<^HCb _+4)0i

Ι«0Γ = +34,6.

Chromatografickým vyčištěním vzorku tohoto produktu vysokotlakou kapalinovou chromatografií se oddělí syn- a anti-isomery opticky aktivního oximu.

syn-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyran, =+34,8° ~+137,3°.

anti-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylhepíyl j -6,6-dlmethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahy dr o-6H-dibenzo [ b,d ] pyran, [a]⁽'^HGh =-26,8°

Příklad 2 dl-traus-l-acetoxy-3- (1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9- (Ν,Ν-diacetylamino)-6a,7,10,lOa-tetrahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyran

Roztok 2,59 g dl-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl ] -6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu v 25 ml acetanhydridu a 75 ml pyridinu se v atmosféře dusíku míchá a zahřívá 24 hodin k varu. Po ochlazení reakčni směsi na teplotu místnosti se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a získá se olejovitý odparek. Odparek se rozpustí v 50 ml diethyletheru a 50 ml vody a míchá se jednu hodinu. Směs se filtruje a organická fáze se oddělí. Etherický roztok se promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se. Odpařením rozpouštědla se získá 3,57 g temného oleje, který se pak chromatografuje na 100 g silikagelu [Woelm, aktivita I] eluci směsí hexan-ether 1:1. Frakce obsahující hlavní produkt se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 3,12 g převážně dl-l-acetoxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9- {Ν,Ν-diacetylamino j -6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran s malým množstvím Δ⁹ sloučeniny.

m/e: vypočteno 497, nalezeno 497. Příklad 3 dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9- (acetamido) -6a,7,10,10a-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran

Připraví se roztok z 5,4 g dl-trans-l-acetoxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9- (Ν,Ν-diacetylamino) -6a,7,10,10a-tetrahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu v 150 ml methanolu obsahujícím 50 ml 20% vodného roztoku uhličitanu draselného. Reakčni směs se míchá dvě hodiny při 24 °C a pak se ve vakuu odpaří. Vzniklý olej se suspenduje v 100 ml vody a vodná směs se extrahuje diethyletherem. Etherické extrakty se spojí, zředí 20 ml ethylacetátu a promyji 2 N kyselinou chlorovodíkovou, 10% vodným hydrogenuhličitanem sodným a vysuší se. Odpařením rozpouštědla se získá 1,54 g pevného podílu, který se krystaluje z hexanu a získá se 1,33 g dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9- (acetamido) -6a,7,10,10a-tetrahydro-6H-dibenzo[b,dj-pyranu. T. t. 186 až 188 °C.

Pro C.;«HiiNGi vypočteno:

73,81 % C, 9,07 % H, 3,07 % N,

14,05 % O, nalezeno:

73,74 % C, 8,79 % H, 3,16 % N,

13,90 % O.

m/e: vypočteno: 413, nalezeno: 413.

Příklad 4 dl-trans-l-hydroxy-3- (1,2-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9-bydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran

K míchanému roztoku 2,0 g dl-trans-l-hydroxy-3- (1,2-dimethylheptyl) -6,6-dlmethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzojb,d]pyran-9-onu v 40 ml ethanolu obsahujícího 10 ml vody se najednou přidá 560 mg hydroxylaminhydrochloridu a pak 2 ml 5 N hydroxixdu sodného. Reakční směs se míchá a zahřívá 90 minut k varu. Reakční směs se ochladí a ethanol se odpaří. Vodná fáze se extrahuje diethyletherem, etherické extrakty se spojí, promyjí vodou a vysuší. Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 2,3 g produktu ve formě oleje. Tento olej se čistí chromatografií na 100 g silikagelu a eluuje se diethyletherem. Jímají se příslušné frakce a odpařením rozpouštědla se získá 1,46 g dl-trans-l-hydroxy-3-(1,2-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,djpyranu.

Pro C24H37NO3 vypočteno:

74,38 % C, 9,62 % H, 3,61 % N; nalezeno:

74,13 % C, 9,50 % H, 3,39 % N. m/e: vypočteno 387, nalezeno 387.

Příklad 5

Postupem podle příkladu 4 se 7,44 g dl-cis-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-9-onu nechá reagovat s 2,1 gramu hydroxylaminhydrochloridu a 8 ml 5 N hydroxidu sodného v 100 ml ethanolu obsahujícího 25 ml vody. Normálním zpracováním pěny, která krystaluje z 75 ml hexanu se získá 7,43 g dl-cis-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl j -6,6-dlmethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,djpyranu, teplota tání 162 až 164 °C.

Pro C24H37NO3 vypočteno:

74,38 % C, 9,62 % H, 3,61 % N; nalezeno:

74,56 % C, 9,41 % H, 3,78 % N. Příklad 6 trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-N- (2-acetoxethyl) acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran

Roztok 500 mg trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9- (2-hydroxyethyl ) -amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranhydr ochloridu připraveného postupem podle příkladu 4, v 25 ml methanolu obsahujícího 1,5 ml triethylaminu a 1,5 ml acetanhydridu se míchá 48 hodin při 25 °C. Reakční směs se pak zředí 50 ml chloroformu a zředěný roztok se 24 hodin zahřívá k varu. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a odpařením rozpouštědla se získá trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9-N- (2-acetoxyethyl) acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,djpyran.

Pro C30H47NO5 vypočteno:

71,82 % C, 9,44 % H, 2,79 % N; nalezeno:

69,46 % C, 8,72 % H, 2,56 %N. m/e: vypočteno 501, nalezeno 501.

Příklad 7 trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-N- (2-hydroxyethyl) acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,djpyran

Roztok 500 mg trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9-N- (2-acetoxyethyl jacetamido-6a,7,8,9,10,lOa-^hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu z příkladu 6 se rozpustí v roztoku 40 ml methanolu á 10 ml vody obsahující 138 mg uhličitanu draselného. Reakční směs se míchá 90 minut při 25 °C a pak zředí 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Vodná fáze se extrahuje několikrát diethyletherem. Etherické extrakty se spojí, promyjí vodou, vysuší a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá 500 mg produktu ve formě bílé pevné látky. Takto vzniklá pevná látka krystaluje ze směsi cyklohexanu, hexanu a ethylacetátu a získá se 395 mg teans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl ] -6,6-dimethyl-9-N-(2-hydroxyethyl)-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu, teplota tání 148 až 158 °C. m/e: 459.

Pro C28H15NO4 vypočteno:

73,16 % C, 9,87 % H, 3,05 % N;

nalezeno:

73,05 % C, 9,84 % H, 3,15 %N. Příklade dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9- (N,N-dimethyl-N-propargyl j 207770 amonium-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranbromid

Roztok 600 mg dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethy lheptyl) -6,6-dimethyl-9-dimethylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu v 25 ml ethanolu obsahujícího 1,5 ml propargylbromidu se míchá a zahřívá k varu 48 hodin. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu na objem 5 ml. Směs se zředí diethyletherem a hexanem a produkt se vysráží. Sraženina se odfiltruje a získá se 625 mg dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1,-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9- (N,N-dimethyl-N-pr opargyl j amonium-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranbromidu, teplota tání 104 až 107 °C.

Pro C29H47Bl'NO2 vypočteno:

66,39 % C, 8,76 % H, 2,77 % N,

15,77 % Br;

nalezeno:

65,45 «/o C, 8,42 % H, 2,66 %N,

14,94 % Br.

Příklad 9

6aR,10aR-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9R (a 9S) acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydr o-6H-dibenzo [ b,d ] pyran

Postupem podle příkladu 1 se 7,5 g 6aR,10aR-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-9-onu nechá reagovat s 2,1 g hydroxylaminu a získá se odpovídající opticky aktivní oxim. Takto vzniklý oxim se redukuje reakcí s vodíkem v přítomnosti Raney niklu a získá se 1,49 g směsi 6aR,10aR-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl J-6,6-dimethyl-9R (a 9S)-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu.

Roztok obsahující posledně jmenovanou sloučeninu v 35 ml methanolu, obsahující 10 mililitrů triethylaminu se míchá při 25 °C a během 10 minut se přikape 5 ml acetanhydridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 72 hodin a rozpouštědlo se pak odpaří za sníženého tlaku. Zbylý olej se pak zředí 50 ml diethyletheru obsahujícího 10 ml vody. Vodně etherický roztok se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti, organická fáze se oddělí, promyje vodným roztokem hydrogenuličitanu sodného a vysuší.

Odpařením rozpouštědla se získá 1,52 g bílé pěny. Takto vzniklý produkt se dvakrát chromatografuje na 100 g silikagélu aktivity I a eluuje se 600 ml chloroformu, 1000 ml 0,5 % methanolu v chloroformu a nakonec 1 % methanolu v chloroformu. Jímají se frakce po 20 ml. Frakce, které podle chro20 matografie na tenké vrstvě sestávají z jedné složky se spojí a odpařením za sníženého tlaku se získá 287 mg 6aR,10aR-trans-l-hydr oxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9R-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu.

Pro C26H41NO3 vypočteno:

75,14 % C, 9,94 % H, 3,37 % N; nalezeno:

75,32 % C, 9,77 % H, 3,12 %N. m/e: vypočteno 415, nalezeno 415.

-1,2°, [a]“^cl5 +29,9°.

Další chromatograficky oddělené frakce obsahují 591 mg 6aR,10aR-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9S-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d] pyranu.

Pro C26H41NO3 i

vypočteno:

75,14 % C, 9,94 % H, 3,37 %N; nalezeno:

74,91 % C, 9,99 % H, 3,18 % N. m/e: vypočteno 415, nalezeno 415. |«//^a -64,9°,

-236,5°.

Příklad 10

Parenterální preparát vhodný pro injekční aplikaci se připraví rozpuštěním 25 mg dl-trans-l-hy droxy-3- (1,2-dimethylheptyl J -6,6-dimethyl-9- (N-ethyl J acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahy dro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu v 250 ml 0,9% vodného roztoku chloridu sodného a upravením pH roztoku na hodnotu 6 až 7.

Příklad 11

Vodná suspenze vhodná pro orální aplikaci se připraví smíšením 10 mg jemně rozptýleného dl-trans-l-hydroxy-3- (l-ethyl-2-hexenyl) -9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6PI-dibenzo[b,d] pyranu a 500 mg akacia, 5 mg benzoátu sodného, 1,0 g roztoku sorbitolu, 5 mg sodné soli sacharinu a 0,025 mililitru vanilkové tinktury.

Claims

pRedmEt VYNÁLEZU

1. Způsob přípravy 9-aminodibenzopyranů obecného vzorce I kde

R¹ je atom vodíku nebo alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku,

R² je alkyl s 5 až 10 atomy uhlíku,

R³ je atom vodíku nebo methyl a Z je substituent vybraný ze skupiny zahrnující kde

R⁴ je hydroxyl,

R⁵ je atom vodíku, hydroxyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, CH2( alkinyl), kde alkinyl obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, fenylalkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylskupině, — (CH2)„—OH, —(CHžjn—O—alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylskupině nebo skupina —C— (CH₂)„—COOH,

O kde n je 2, 3 nebo 4,

R⁶ je atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, CH2( alkinyl j, kde alkinyl obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku,

R⁷ je atom vodíku nebo alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku,

R⁸ je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, a jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí s kyselinami a kvartérních amoniových solí, vyznačený tím, že sloučenina obecného vzorce II kde

R¹ je atom vodíku a

H2NR⁴ (III), kde

R⁴ má význam uvedený výše za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je skupina obecného vzorce IV,

R* i ^x .

N ’

Ά» nv) a sloučenina obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce IV a R⁴ je hydroxyl, se nechá reagovat s acylačním činidlem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde Z je skupina obecného vzorce VII nebo VIII

R‘‘ (Vil)

R^a- R' (VID)

R¹, R⁷ a R⁸ jsou alkanoylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a případně se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce I a získá se sloučenina obecného vzorce I, kde Z je skupina obecného vzorce VII nebo VIII, R¹ a R⁷ jsou atomy vodíku a R⁸ je alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku, a případně se izolují optické isomery a epimery sloučeniny obecného vzorce I a izoluje se sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze nebo její netoxické farmaceuticky vhodné soli s kyselinou nebo kvarterní amoniové soli.

2. Způsob podle bodu 1, pro přípravu 1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d] pyranu, vyznačený tím, že se nechá reagovat l-liydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d j pyran-9-on s hydroxylaminem.