(54) Způsob přípravy 9-aminodibcnzopyranů
Vynález se týká způsobu přípravy 1-hydroxy-3-substituovaných tethahydro- a hexahydro-dibenzo[b,d]pranů s amihoskupinou nebo aminoderivátem v poloze 9, které jsou použitelné jako analgetické prostředky, jako antidepresanty, jako prostředky proti úzkosti, jako hypotenzívní prostředky a jako meziprodukty. Z těchto 9-aminoderivátů se připravují farmaceutické přípravky, které se používají pro léčení hypertenze.
Řada sloučenin dibenzopyranu byla v nedávné době nalezena jeko použitelná pro léčení deprese, bolestí a stavů úzkosti. USA patenty č. 3 928 598, 3 944 673 a 3 953 603 popisují různé hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-ony, které jsou použitelné výše uvedeným způsobem. Zejména velká pozornost je zaměřena na dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, nyní nazývaný nabilon.
Některé modifikace známých sloučenin dibenzopyranu byly provedeny tak, aby se nalezly nové sloučeniny se zvýšenou farmakologickou použitelností nebo s celkem novým použitím. Pouze několik takových modifikací zahrnulo do dibenzipyranové molekuly atom dusíku.
USA patent č. 3 886 184 popisuje určité 1-amino-3-alkyl-9-alkyldibenzo [ b,d ] pyrany.
2
USA patent č. 3 676 462 nárokuje řadu 1-aminoalkyl- a 3-aminoalkyldibenzo[b,d]pyranů. Obdobně byl zaveden atom dusíku do kruhu C určitých dibenzo[b,d]pyranů. USA patent č. 3 878 219 nárokuje dibenzo[b,dlpyrany, které mají atom dusíku v poloze 9. USA patent č. 3 888 946 nárokuje obdobně dusík obsahující heterocykly, ve kterých kruh C je pětičlenný místo šestičlenného.
Vynález se týká způsobu přípravy dibenzo[b,d]pyranů obecného vzorce I,
207 7 7 2 kde
R1 je atom vodíku nebo alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 je alkyl s 5 až 10 atomy uhlíku,
R3 je atom vodíku nebo methyl a
Z je substituent vybraný ze skupiny zahrnující
r‘ r5
R4 Rf
Xi kde
Rt je hydroxyl,
R5 je atom vodíku, hydroxyl, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, CH2( alkinyl), kde alkinyl obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, alkanoylskupina s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu, fenylalkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylskupině, — (CHzjn—OH, — (CH2jn—O—alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylskupině nebo skupina —C— (CHžjn—COOH,
O kde n je 2, 3 nebo 4,
R6 je atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, CH2( alkinyl j, kde alkinyl obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku, alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku nebo
R5 a R6 dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázané, tvoří heterocyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující piperidin a morfolin,
R7 je atom vodíku nebo alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku,
R® je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku a jejich netoxických farmaceuticky vhodných solí s kyselinami a kvartérních amoniových solí, který se vyznačuje tím, že sloučenina obecného vzorce II
kde
R1 je atom vodíku a
R2 a R3 mají význam uvedený výše, se nechá reagovat s aminačním činidlem za reduktlvních podmínek a získá se sloučenina obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce VI
R5 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, CH2 (alkinyl j s 2 až 4 atomy uhlíku v alkinylu, fenylalkyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylu nebo — (CH2]n—OH, kde n je 2, 3 nebo 4,
R6 je atom vodíku, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, CH2(alkinyl) s 2 až 4 atomy uhlíku v alkinylu, nebo
R5 a R6 dohromady s atomem dusíku, ke kterému jsou připojeny, tvoří heterocyklický kruh vybraný ze skupiny zahrnující piperidin a morfolin a případně se sloučenina obecného vzorce I, kde Z je skupina vzorce VI,
R5 je — (CH2)n-~OH a
R6 je atom vodíku, nechá reagovat s acylačním činidlem a získá se sloučenina obecného vzorce I.
kde
Z je skupina obecného vzorce VI,
R5 je —(CH2)n—O—alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku v alkanoylskupině a
R6 je alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku, a případně se nechá takto připravená sloučenina reagovat se silnou bází a získá še sloučenina vzorce VI,
R5 je — (CH2j„—OH a
R6 je alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku, případně se izolují optické isomery a epimery sloučeniny obecného vzorce I a izolují se sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze nebo její netoxické farmaceuticky vhoddé soli s kyselinou nebo kvartérní amoniové soli.
Výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde
RJ je atom vodíku a
Z je skupina obecného vzorce
V < R<
A kde
R5; je atom vodíku a
RG je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, zejména alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku.
Vynález· se také týká farmaceutických přípravků obsahujících jednu nebo více biologicky aktivních sloučenin výše uvedeného obecného vzorce v kombinaci s vhodným farmaceutickým nosičem, ředidlem nebo přísadou. Farmaceutické přípravky se sloučeninami podle vynálezu jsou zejména vhodné pro léčení savců s hypertenzí. Přípravky se také mohou použít pro léčení stavů úzkostí, deprese a podobných nesrovnalostí centrálního nervového systému. Přípravky se také mohou použít pro léčení glaukomu.
Sloučeniny podle vynálezu se používají pro léčení hypertenze tak, že se savcům s hypertenzí aplikuje množství dostatečné pro
snížení krevního tlaku hypotenzívně aktivní sloučeniny výše uvedeného vzorce.
Výhodnou metodou pro léčení je aplikace dávky účinné pro snížení krevního tlaku sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde R6 a R7 jsou alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku, zejména alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku.
Ve výše uvedeném vzorci reprezentujícím 9-aminodibenzo[b,d]pyrany připravené podle vynálezu je R1 atom vodíku a alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku. Výraz „alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku“ zde znamená acylové zbytky karboxylové kyseliny s 1 až 4 atomy uhlíku. Příklady těchto alkanoylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku jsou formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl a isobutyryl.
R2 je definováno jako alkyl s 5 až 10 atomy uhlíku. Tyto výrazy mají význam jim přiřazovaný v chemické literatuře týkající se dibenzopyranů.· Příklady alkylů s 5 až 10 atomy uhlíku jsou jak nerozvětvené tak rozvětvené řetězce alkylskupin jako je n-pentyl, n-heptyl, 1,1-dimethylheptyl, 1,2-dímemethylheptyl, 1-ethyloktyl, 1,1-dimethyoktyl,
1,2,3-trimethylheptyl, 1-propylhexyl, isooktyl, n-decyl apod.
Výraz Z je obdobně definován jako skupina vzorce
kde R5 a R6 jsou alkyly s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl a n-butyl.
Příklady CHafalkinyl) skupiny jsou substituenty, jako je 2-propinyl, 2-butinyl a 1-methyl-2-propinyl.
Skupiny R5 a R6 jsou dále definovány jako alkanoyly s 1 až 7 atomy uhlíku. Tato definice se- týká acylových zbytků karboxylových kyselin s 1 až 7 atomy uhlíku. Tyto skupiny mohou být nerozvětvené nebo rozvětvené řetězce acylskupin. Typickými příklady těchto skupin jsou formyl, acetyl, propionyl. isobutyryl, pentanoyl, isohexanoyl, 3-ethylpem tanoyl, 2-methylbexanoyl, 1,2-dimethylpentanoylapod.
Výhodnými alkanoylskupinami jsou alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou alkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku. R5 také zahrnuje fenylalkylskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, jako je benzyl a 2-fenylethyl, jakož i fenylalkanoyl s 1 až 2 atomy uhlíku, jako je benzoyl a fenylacetyl. R5 může být dále skupina vzorce —(CH2jn—OH, kde n je 2, 3 nebo 4. Tyto skupiny zahrnují 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl a 4-hydroxybutylskupiny. Hydroxyskupina v těchto substituentech může být acylovaná alkanoylskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku a získají se tak substituenty jako je acetoxymethyl apod. Jestliže R5 je definováno jako skupina —CO(CH2]nCOOH, pak tyto skupiny zahrnují 3-(hydroxykarbonyl)propionyl, 4-(hydroxykarbonyl jbuíyryl a 5-(hydroxykarbonyl ) pentanoyl.
Mnohé z těchto sloučenin podle vynálezu jsou aminy, které jsou bazické a snadno tvoří soli s kyselinami a kvartérní amoniové soli. Například 9-ami.no-, 9-alkylamino- nebo 9-dialkylaminodibenzo[b,d]pyran podle vynálezu může existovat ve formě báze nebo alternativně jako sůl. Netoxické farmaceuticky vhodné soli podle vynálezu jsou solemi, které nepřidávají toxicitu základnímu aminu a tyto soli se mohou použít farmaceuticky stejným způsobem jako volné báze. Soli s kyselinami podle vynálezu se připravují standardními postupy, jako je reakce bazického aminu s organickou nebo anorganickou kyselinou.
Kyseliny běžně používané pro tvorbu netoxických farmaceuticky vhodných solí jsou minerální kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, jakož i kyselina sulfamová, kyselina dusičná a kyselina dusitá. Použitelnými organickými kyselinami jsou kyselina octová, kyselina oxalová, kyselina mléčná, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina p-toiuensulfOttová, kyselina benzoová, kyselina methansulfonová, kyselina adipová apod.
Obdobně bazické aminy podle vynálezu jsou terciárními aminy, které snadno tvoří kvartérní amoniové1 soli, které jsou také farmaceuticky akceptovatelné. Tyto terciární aminy se kvarternizují reakcí s alkylačním činidlem, jako je methyljodid, ethylbromid, n-butylchlorid, isopropyljodid, allylbromid, dimethylsulfát apod. Rozumí se, že soli sloučenin jako jsou amidy a oximy se normálně netvoří, protože dusíkový atom není dostatečně bazický a kvartérní amoniové soli se vytvářejí pouze, jestliže jak R 5 tak R6 ve výše uvedeném vzorci jsou skupiny jako je alkyl, alkenyl, fenylalkyl apod.
9-aminodibenzo[b,d] pyrany připravené podle vynálezu se mohou připravit kteroukoli z výše: uvedených metod. Běžně se nejprve připraví derivát oximu, který se pak redukuje a získá se N-nesubstituovaný derivát 9-aminodibenzipyranu, který se pak dále převede na odpovídající derivát běžným způsobem, jako je alkylace nebo acylace. Výchozí materiály používané při syntéze oximů jsou hydroxylaminy a alkoxyaminy,jako je methoxyamin a derivát 9-ketodibenzo.[b,d]pyranu.
Tyto dibenzo[b,d]pyran-9-onové výchozí materiály jsou reprezentovány obecným vzorcem II
kde RL, R2 a R3 mají význam uvedený výše.
Sloučeniny vzorce II, které se s výhodou používají při přípravě oximů podle vynálezu jsou sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde
R1 je atom vodíku.
Tyto sloučeniny zahrnují následující seznam reprezentativních výchozích materiálů:
l-hydroxy-3-n-pentyl-6,6-dimethyl6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, l-hydroxy-3-oktyl-6,6-dimethyl6,6a,7,8,J0,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, l-hyd.roxy-3- (1,2-dimethylheptyl) 6,6a,7,8,10,10a-hexahy dro-9H-dibenzo [ b,d ]pyran-9-on, l-hydroxy-3- (1,2-dimethyl-l-heptenyl j 6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, l-hydroxy-3-(1-ethylhexyl)-6,6-dimethyl6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [ b,d j pyran-9-on, l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) 6.6a,7,8,10,10a-hexabydro-9H-dibenzo[b,djpyran-Q-on, l-hydroxy-3-(l,2-3-trimetbyl-2-pentyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on a příbuzné sloučeniny.
Protože ketony vzorce II jsou dibenzo[b,djpyrany, které jsou úplně nasycené v C kruhu, existují stereochemické isomery na atomech uhlíku 6a a 10a. Přesněji výchozí ketony a odpovídající 9-aminodibenzo[b,d]pyrany vzorce I mohou existovat jako 6a, 10a-cis-isomery a 6a,10a-trans-isomery. Každý z těchto isomerů tvoří racemický nebo dl-pár. Například 6a,10a-cis derivát může mít jak 6a-vodíkový atom, tak lOa-vodíkový atom orientovaný nad rovinu kruhu nebo alternativně oba atomy vodíku mohou být orientovány pod rovinu kruhu. Tyto dva isomery mohou tvořit cis-dl-racemickou směs. Obdobně 6a,10a-trans isomer může být sloučeninou, ve které 6a-vodíkový atom může být nad rovinou kruhu, zatímco lOa-vodíkový atom může být orientován pod rovinu nebo alternativně 6a-vodíkový atom může být orientován pod rovinou kruhu a lOa-vodíkový atom může být orientován nad rovinu. Znovu tyto dva isomery tvoří trans-dl-pár. Normále příprava sloučenin podle vynálezu použití racemické směsi jak 6a,10a-cis-hexahydrodlbenzo[b,d]pyranonu, to je dl-cis-isomeru nebo alternativně racemické směsi 6a,lOa-trans-isomeru, to je dl-trans-hexahydrodibenzo [ b,d ] pyranonu.
Rozumí se však, že sloučeniny podle vynálezu se mohou také připravit z opticky aktivních d- nebo 1-cis-ketonů nebo d- nebo 1-trans-ketonů a získá se odpovídající 9-amínodibenzo[b,d]pyran se stejnou stereochemií jako má výchozí keton.
Protože všechny individuální stereochemické isomery v polohách 6a a 10a, vykazují použitelnou farmakologickou aktivitu, je často výhodné používat jako výchozí materiál směs dl-cis- a dl-transhexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-onů. Zejména je výhodné používat tyto racemické směsi protože jsou snadno dostupné synteticky.
Příklady těchto výhodných materiálů jsou:
dl-trans-l-hydroxy-3- (1,2-dimethylheptyl) -e^-dimethyl-e.ea.Z^lO.lOa-hexahydro-gH-dibenzo [ b,d ] pyran-9-on, dl-trans-l-hydroxy-3- (n-oktyl) -6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,Í0a-hexahydro-9H-dibenzo [ b,d ] pyran-9-on, dl-cis-l-hydroxy-3- (n-decyl) -6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,djpyran-9-on a dl-cis-l-hydroxy-3- (1,2-dimethylhexyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [ b,d ] pyran-9-on.
Různé dibenzopyranonové výchozí materiály vzorce II jsou sloučeniny známé nebo snadno připravitelné známými metodami. Např. velký počet dl-cis a dl trans-hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-onů je popsán v USA patentech č. 3 928 598, 3 944 673 a 3 953 603. Příprava dl-cis- a dl-trans-hexahydro-dibenzo[b,d]pyran-9-onů je dále popsána v USA patentech č. 3 507 885 a 3 636 058. Syntéza různých výchozích materiálů použitelných při přípravě sloučenin podle vynálezu je dále popsána v práci Archer a j. „Cannabinoldes 3. Synthetic Approaches to 9-Ketocannabinoids. Total Synthesis of Nabilone“,
J. Org. Chem. 42, č. 13, str. 2277 až 2284 (1977).
Metodou pro přípravu 9-alkylamino- nebo dialkylaminohexahydrodibenzo [ b,d ] pyranů podle vynálezu je reduktivní alkylace ketonu, to je reakce hexahydrodibenzo[b,d]pyran-9-onu s primárním nebo sekundárním aminem v přítomnosti redukčního činidla. Běžně používané aminy zahrnují methylamin, diethylamin, 2-propenylamin, pyrrolidin, piperidin, morfolin, 3-butinylamin, N207772
-methyl-3-butenylamin, 3-hydroxypropylamin, benzylamin, N-methyl-2-fenylethylamin, N-isopropylisobutylamin, dimethylamin. apod.
Reakce se. obecně provádí smísením přibližně ekvimolárních množství dibenzopyran-9-onm a aminu v rozpouštědlec, jako je methanol nebo ethanol. Jako redukční činidlo se používá vodík a vhodný katalyzátor, například borohydrid sodný nebo kyanoborohydrid sodný, aby tak došlo k úplné redukci jako meziprodukt vzniklého iminu. Připraví se tak odpovídající alkyl- nebo dialkylaminodibenzopyran podle vynálezu. Tato reduktivní alkylace se provádí při teplotě od· 10 do 50 °C a normálně je u konce během 12 až 72 hodin. Amin. připravený jako produkt· reakce se izoluje ve formě volné báze nebo alternativně jako sůl s kyselinou. Další čištění se. provádí chromatografií nebo krystalizací.
Jak.·bylo uvedeno výše, primární 9-aminohexahydrodibenzo[b,d]pyrany se mohou acylovat kterýmkoli z acylačních činidel a připraví se tak různé 9-amidoderiváty podle vynálezu včetně sloučenin výše uvedeného vzorce, kde R5 je alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku. Reakce 9-aminodibenzopyranu s acylačním· činidlem se provádí za relativně mírných podmínek a připraví se tak 9-amidohexahydrobenzo[b,d]pyran (R5- je alkanoyl a R6 je atom vodíku). Tyto „relativně mírné podmínky“ zahrnují použití acylačního činidla a 9-aminodibenzopyranu v přibližně ekvimolárním. množstvích při teplotě 0 až 50 °C.
Při reakci se používají báze, jako je triethylamin nebo pyridin pro. vázání kyseliny. Běžně používané acylační činidla zahrnují halogenidy, azidy, anhydridy. včetně smíšených anhydridů a . cyklických anhydridů, jako. je sukcinylanhydrid, anhydrid glutarová kyseliny a anhydrid, adipové kyseliny, odvozené od alkanové kyseliny s 1 až 7 atomy uhlíku a fenylalkanové kyseliny s 1 až 2 atomy.uhlíku, v alkylové části.
Použitím těchto .cyklických anhydridů. se připraví amidy, podle vynálezu, kde acylskupina;má, vzorec- —CO(CH2)„COOH. Výhodná, apylaoní činidla zahrnují halogenidy kyselin a anhydridy kyselin. Příklady, těchto reakčních činidel jsou acetylchlorid, anhydrid kyseliny ipropipnové,· anhydrid kyseniy. mravenčí, benzoylchlorid, fenylacetylbromid, heptanoyljodid,. anhydrid kyseliny jantarové a isobutyrylanhydrid.
Acylace se může provádět v jakémkoli organickém rozpouštědle · včetně alkoholů, jako Je i methhanol, ethanol, v halogenovaných uhlovodících jako je · dichlormethan, a 1,2-dibromethan, etherech jako je. dilsopropylether, diethylether· a tetrahydrof uran, jakož i v aromatických rozpouštědlech jako je benzen a toluen.
Za „relativně .mírných podmínek“ se monoacylane, běžně dokončí během asi ,4 až hodinu získá se 9-acylamlnohexahydrodibsnzopyrani, Například reakcí dl-cis-l-hyd10 , roxy-3-n-oktyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu s asi jedním ekvivalentem isobutylchloridu v benzenu v přítomnosti asi jednoho ekvivalentu báze, jako je pyridin při teplotě 25 °C po dobu 4 hodin se provede monoacylace za vzniku dl-cic-l-hydroxy-3-n-oktyl-9-isobutyrylamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyrpnu.
Produkt 9-acylaminodibenzo[b,d] pyran se snadno izoluje jednoduše zředěním reakční směsi vodou, a pak extrakcí produktu do vhodného s vodou nemísitelného rozpouštědla,, jako je diethylether, chloroform, dichlorme.thán apod, Odstraněním rozpouštědla z extraktů,.například odpařením za sníženého tlaku, se, získá odpovídající 9-acylaminodibenza[b,d] pyran, který se pak dále čistí běžnými.. metodami, jaRo je, chromatografie a kr.ystalizace.
9-acy.laminodibenzo.pyrany, kde acylskupina má vzorec —CO(CH2)nCOOH jsou použitelné jako meziprodukty a jako farmakologleky účinné látky. Převedení těchto sloučenin na ..halogenidy kyselin a reakce těchto halogenidů kyselin se silnou bází jako je hydrid sodný vede k eyklizaci na sloučeniny výše. uvedeného vzorce, kde R5 a R6 tvoří hetero,cyklický kr.uh, jako je 2,5-dioxopyrrolidin.a 2,6-dioxopiperidln.
Kteroukoli z výše zmíněných acylačních reakcí se rozumí, že acylace může dále probíhat i na. 1-hydroxyskupině dibenzopyranu, a získá, se „různé .množství l-acyloxy-9-acylaminodibenza[,b,d.] pyranu v závislosti na přebytku , použitého acylačního činidla, reakční, teplptěj délce reakce.apod.
Případně.sei-tento 1,9-diacylovaný derivát může-oddělit z 9-acylaminoderivátu metodami, jako.je.chromatografie nebo alternativně. 1,9-diacylovaný. derivát, se může nechat reagovat, s mírnou, hasí,, jako je hydrogenuhličitan sodný, a .provede.se, takúplná hydrolýza 1-acyloxyskupiny a připraví výlučně 9-acylaminodibenzo[.b,d]pyran. Jak, již bylo uvedeno, chránění, 1-hydroxyskupiny před chemickou modifikací brání nežádoucím vedlejším reakcím.v tomto místě.
Jak, již,bylo, uvedeno 9-amino- a 9-acylaminohexahydrodibenzo,[ b,d j.pyrany připravené podle .vynálezu .se. mohou .alkylovat normálními alkylačními. reakcemi a připraví. se 9-alkylamino-. a . 9-N-alkylacylaminohexahydro.dibenzo[.b,d].p,yrany. Alkylaminoderiváty se., mohou· dále,.alkylovat,za,vzniku .odpovídajících 9-dialkylami.noderivátů. Alternativně, metodou.přípravy 9-alkylaminOr a 9-dialkylaminohexahydrodibenzoj b,d ] pyranů je redukce, 9-acylaminoT nebo 9-diac.ylaminohexahydrodibenzoj b.,d j.pyr anu.
Jak..je,odborníkům.známou sloučeniny podle, vynálezu, které jso.ii plně nasycené, v kruhu...C a které, nemají exocyklické dvojné vazby,· to je,sloučeniny, výše uvedeného vzorce,.kde..
Z je skupina,vzorce
mohou existovat ve formě epimerů. Například jestliže se oxim podle vynálezu plně redukuje a připraví se 9-aminohexahydrodibenzo[b,d] pyran, je tato sloučenina směsí 9os-amino- a 9/3-aminoderivátu. Oddělení epimerické směsi se může provádět případně frakční krystalizací, chromatografii na koloně, plynovou chromatografii, vysokotlakou kapalinovou chromatografii a podobnými metodami. Obecně se může použít kterákoli separace isomerů, kterou se získají konečné produkty. Například, je žádoucí připravit opticky aktivní amidy, jako je d- nebo 1-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9«:- nebo -9/3-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran, připraví se nejprve oxim odpovídajícího opticky aktivního d- nebo l-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl]-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyran-9-onu. 0xim se pak plně redukuje a získá se epimerní směs d- nebo l-trans-l-hydroxy-3-( 1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu. Epimerní aminy se pak acylují, napřííklad reakcí s acetanhydridem a připraví se epimerní směs odpovídajících acetamidů. Oddělením takto vzniklých acetamidů se připraví opticky aktivní d- nebo 1-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9of- (a 9/3) -acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahy dr o-6H-dibenzo[b,d] pyrany. Tyto opticky aktivní sloučeniny se s výhodou pojmenovávají běžně přijatými pravidly nomenklatury pro absolutní stereochemickou konfiguraci za použití R a S terminologie, jak bylo navrženo v práci Fletcher aj. v Nomenclature of Organic Compounds, Advances In Chemistry Series, 126, American Chemical Society, 1974. Podle této nomenklatury se typická opticky aktivní sloučenina podle vynálezu nazývá 6aR,9R,10aR,-6a,10a-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dlmethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran. Pro zjednodušení se pro sloučeniny dále uváděné nepoužívá tato nomenklatura, ale rozumí se, že vynález zahrnuje tyto opticky aktivní isomery a racemické směsi.
Deriváty 9-aminodibenzo[b,d]pyranu podle předloženého vynálezu, definované výše uvedeným obecným vzorcem jsou nové chemické sloučeniny, které mají cennou farmakologickou aktivitu a mnohé z nich jsou použitelné jako meziprodukty při syntéze farmakologicky aktivních sloučenin. Dalším rysem vynálezu jsou proto farmakologické přípravky obsahující alespoň jednu biologicky aktivní sloučeninu ve spojení s jedním nebo více vhodných ředidel, nosičů nebo přísad.
Do těchto farmakologických přípravků se sloučeninami podle vynálezu se mohou přidávat další farmakologicky aktivní prostředky. Zejména výhodné farmakologické přípravky podle vynálezu jsou použitelné pro léléčení hypertense. Zejména výhodné jsou ty, které jako aktivní složku obsahují 9-aminoderivát podle vynálezu.
Přípravky podle vynálezu se upravují na formy vhodné pro příslušný druh aplikace. Pro orální aplikaci se sloučenina podle vynálezu smísí s nosičem a ředidlem, jako je dextróza, laktóza, manitol, kakaové máslo, ethyllaktát, methylcelulóza, křemičitan vápenatý, bramborový škrob, mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, benzoát draselný a podobné přísady. Tyto přípravky se mohou upravit na tablety nebo želatinové kapsle. Směsi se mohou alternativně rozpustit v kapalinách jako je 10% vodný roztok glukosy, isotonický roztok chloridu sodného, sterilní voda apod. a mohou se aplikovat intravenosně nebo injekčně. Tyto roztoky se mohou případně lyofilizovat a skladovat ve sterilních ampulích pro rekonstituci přidáním sterilní vody.
Zejména výhodná formulace použitelná pro léčení hypertense u lidí zahrnuje sloučeninu jako je dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9-acetamldo-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyran v množství od 0,01 mg do asi 1,0 mg v kombinaci s nosičem, jako je sacharóza nebo škrob v množství asi 500 mg. Tyto přípravky se mohou upravit na tablety, které se mohou aplikovat jedincům s vysokým tlakem v množství od 1 do 4 tablet za den.
Jak již bylo uvedeno, mají sloučeniny podle vynálezu různé použití. Representativní sloučeniny podle vynálezu vykazují aktivitu v jednom nebo více standardních testů a vykazují analgetický účinek, účinek proti glaukomu, antidepresivní účinek a účinek proti úzkosti, jakož i hypotensivní účinek. Nejúčinnějšími sloučeninami jsou 9-amidoderiváty (například R8 a R7 ve výše uvedených vzorcích jsou alkanoyly) i když ostatní sloučeniny podle vynálezu jsou také použitelné farmakologicky. Například dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran vykazuje EDso 2 mg/kg v testu analgetické aktivity při aplikaci podkožně. Obdobně dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethy lheptyl) -6,6-dimethyl-9-hydroxy-amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran vykazuje u myší minimální účinnou dávku (MED] pouze 5,0 mg/kg. Navíc při testu se zraněnými krysami dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9-(N-ethyl)acetamido-6a,7,8,9,10,10ahexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyran vykazuje MED 10,0 mg/kg. Při testu snižování krevního tlaku u psů dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl]-6,6-dimetbyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]207772 pyran vykazuje při aplikaci intravenosně MED 0,5 (Ug/kg.
Jak je patrné z výše uvedené diskuse o biologické aktivitě, je mnoho ze sloučenin podle vynálezu použitelných pro léčení hypertense, stavu úzkosti, deprese, bolestí, glaukomu a příbuzných nemocí. Sloučeniny se tak mohou používat pro léčení živočichů a lidí s těmito obtížemi. Vynález se také týká metody léčení hypertense u savců, která se vyznačuje tím, že se aplikuje účinná dávka hypotensivně účinné látky podle vynálezu jedinci s hypertensí a potřebou léčení vyvolané nebo vyvíjející se hypertense. Zejména výhodnou metodou pro léčení hypertense podle vynálezu aplikace sloučeniny podle vynálezu, která má amidoskupinu v poloze 9 (to je R5 je alkanoýl s 1 až 7 atomy uhlíku).
Hypotensivně účinné sloučeniny podle vynálezu se mohou aplikovat jakýmkoli způsobem včetně orálního, podkožního, intramuskulárního a intravenosního.
Typické dávky použitelné pro léčení lidí jsou různé a závisí na příslušném stavu, který má být léčen a. na velikosti a věku pacienta. Běžně se pohybují v rozmezí od 0,001 do asi 20 mg celkové denní dávky na pacienta. Výhodné denní dávky používané pro léčení hypertense se například pohybují od 0,1 do 10 mg na osobu. Typické léčení hypertense zahrnuje například aplikaci 5 mg/d dl-1- hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl)-9- (2,6-dioxopiperidino)-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo(b,d]pyranu. Výhodné léčení zahrnuje aplikaci asi 2 mg za den dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]-pyranu.
Příprava 9-amino-dibenzopyranů podle vynálezu je blíže popsána v následujících příkladech. Rozumí ss, že příklady jsou formulovány pouze pro objasnění vynálezu a metody běžně používané při jejich přípravě žádným způsobem neomezují vynález na určité sloučeniny a určité popsané metody.
Příklad 1 dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimeťhylheptyl) -6,6-dimethyl-9-dimethylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran
Roztok 1,48 g dl-trans-l-hydroxy-3-(l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-9-onu v 50 mililitrech methanolu obsahující 3,24 g dimethylaminohydrochloridu, 3,03 g triethylaminu a 378 mg kyanohydridu sodného se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí odpařením rozpouštědla a odparek se rozpustí 50 ml diethyletheru. Etherický roztok se promyje 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou. Roztok se vysuší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získá se olejovitý odparek. Ten se pak rozpustí v 50 ml hexanu a zředí 1,0 ml 6,5 N methanollckého roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá vysrážená pevná látka sestává z 1,67 g dl-trans-l-hydroxy-3- (l,l-dimethylheptyl)-6,6-dimethylamlno-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyr anhydrochloridu.
Pro C26HUNO2CI vypočteno:
71,28 % C, 10,12 % H, 3,20 % N,
8,09 % Cl, nalezeno:
70,60 % C, 9,78 % H, 2,!’8 % N,
7,62 % Cl.
m/e: vypočteno: 401, nalezeno: 401. Příklady2 až 5
Obecným postupem popsaným v příkladu 1 se dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-9-on nechá reagovat s příslušným aminem a získají se následující sloučeniny:
dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl J -6,6-dimethyl-9-isopropylamíno-6a,7,8,9,10,10a-hexahydr o-6H-di benzo [ b,d ] pyranhydrochlorid.
Pro C27H46NO2CI vypočteno:
71,73 % C, 10,26 % H, 3,10 % N,
7,84 % Cl, nalezeno:
71,44 % C, 10,00 % H, 3,28 % N,
7,54 % Cl.
m/e: vypočteno 415, nalezeno 415.
dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl )-6,6-di methyl-9- (2-propionyl j amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyran.
Pro C27H41NO2 vypočteno:
78,78 % C, 10,04 % H, 3,40 % N, nalezeno:
78,55 % C, 9,83 % H, 3,39 % N.
m/e: vypočteno 411, nalezeno 411.
dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9-N-methyl-N- (2-propinyl J amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d J pyranhydrochlorid.
Pro C28HuNO/Cl vypočteno:
72,78 % C, 9,60% H, 3,03 % N, · 7,67 % Cl.
nalezeno:
71,01 % C, 9,54 % H, 2,52 O/o N,
7,13 % Cl.
m/e: vypočteno 425, nalezeno 425.
dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimeheptyl) -6,6-dimethyl-9-benzylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran.
Pro C31H45NO2 vypočteno:
80.30 % C, 9,78% H, 3,01% N, nalezeno:
80.31 % C, 9,86 % H, 3,01 % N. m/e: vypočteno 463, nalezeno 463.
Pří k 1 a d 6 dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl )-6,6rdimethyh9- (2-hydroxyethyl) attiino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran
K roztoku 1,48 g dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptylj-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,lOa-hexahydr o-6H-dibenzo [ b, d ] pyran-9-onu v 50 ml methanolu se přidá v jedné dávce 2,44 g ethanolaminu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut a pak se zředí roztokem 1,5 ml 6,5 N kyseliny chlorovodíkové v 10 ml methanolu. Kyselá směs se míchá 15 minut a pak se přidá 378 mg kyanoborohydridu sodného. Reakční směs se míchá 72 hodin při teplotě· místnosti. Reakční směs se filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá gumovitý· produkt. Surový produkt se rozpustí v 100 ml diethyletheru, promyje se 0,5 N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem chloridu sodného a 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Etherická fáze se vysuší, rozpouštědlo se odpaří a získá se bílá pěna. Pěna se rozpustí v 50 ml hexanu, ke kterému se přidá 1,0 ml 6,5 N methanolické kyseliny chlorovodíkové. Krystalická pevná látka se odfiltruje a identifikuje jako 1,82 g dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9- (2-hydroxyethyl j amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranhydrochloridu.
Pro C26HtíNO3Cl nalezeno:.
68,48 % C, 9,58% H, 3,25 % N;
7,51 % Cl. ·.
m/e: vypočteno· 417, nalezeno 417.
Příklad 7 dl-l-hydr.0xy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9-piperidino-6a/7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo(b,d]pyran
Obecným postupem popsaným v příkladu· 6 se 744 mg dl-l-hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl ]-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-9-onu nechá reagovat s 1,7 g piperidinu a vytvoří se odpovídající imin, který se pak redukuje reakcí, s 19Q· mg kyanoborohydridu sodného a 0,75 mililitrů 6,5 N kyseliny chlorovodíkové. Normálním zpracováním reakční směsi se získá produkt ve formě,oleje,, který se pak nechá reagovat s methanolickou kyselinou chlorovodíkovou a získá se 689 mg krystalického dl-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dir methyl-9-pipeFidino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ h,d] pyranhydrochloridu.
Pro C29H48NO2CI vypočteno:
72,85 % C, 10,12% H, 2,93% N,
7,41 % Cl·, nalezeno:
72,70 % C, 10,12:% H, 3,14% N;
7,16% Cl.
m/e: vypočteno··441, nalezeno 441; Příklade
Postup podle příkladu 6 se opakuje zatoužit! morfolinu. Normálním zpracováním se získá olejovitý produkt. Olej se nechá reagovat s kyselinou chlorovodíkovou v methanolu a získá se 615 mg dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9-morfolino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d] pyranhydrochloridu.
Pro C28H16NO3CI vypočteno:
70,04 % Cl, 9,66 % H, 2,42,% N,
7,38 % Cl, nalezeno:
69,79 % C, 9,40% H,· 3,04% N,
7,15 % Cl.
m/e: vypočteno 443, nalezeno 443, vypočteno:
68,77 % C, 9,77 % H, 3,08 % N,
7,81 % Cl.
Příklad 9 dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl J -6,6-dimethyl-9-N- (2-propin-l-yl) acetamido-6a,7,8,9,1010a-hexahydro-6H-dlbenzo[b,d]pyran
K míchanému roztoku 500 mg dl-trans-1-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptylj -6,6-dimethyl-9- (2-propin-l-yl) -amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyranu v 25 ml methanolu obsahujícího 1,5 ml triethylaminu se během 5 minut přikape 1,5 ml acetanhydridu. Po skončení přidávání se reakční směs míchá 2 dny při 25 °C. Reakční rozpouštědlo se pak odpaří a takto vzniklý olej se rozpustí v diethyletheru a promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Etherický roztok se vysuší a odpařením rozpouštědla se získá 500 mg produktu ve formě oleje. Olej se čistí chromatografií na 25 g silikagelu [Woelm, aktivita I] elucí diethyletherem. Příslušné frakce se spojí, zahustí ve vakuu k suchu a získá se 430 mg dl-trans-l-hydroxy-3-[ 1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-N- (2-propin-l-yl) -acetamido-6a,7,8,9,10, 10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d j pyranu.
Pro O29H44NO3 vypočteno:
76,50 % C, 9,40 % H, 3,19 % N, nalezeno:
75,60 % C, 9,18 % H, 3,28 % N. m/e: vypočteno 453, nalezeno 453.
Přikladlo dl-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl ) -6,6-dimethyl-9- (N,N-dimethyl-N-propargyl) amonium-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ]pyranbromid
Roztok 600 mg dl-trans-l-hydroxy-3-(1,1-dímethy lheptyl) -6,6-dimethyl-9-dimethylamino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo(b,d] pyranu v 25 ml ethanolu obsahujícího 1,5 ml propargylbromidu se míchá a zahřívá k varu 48 hodin. Reakční směs se pak chladí na teplotu místnosti a zahustí ve vakuu na objem 5 ml. Směs se zředí diethyletherem a hexanem a produkt se vysráží. Sraženina se odfiltruje a získá se 625 mg -6,6-dimethyl-9- (Ν,Ν-dimethy 1-N-propargyljamonium-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranbromidu, t. t. 104 až 107 stupňů Celsia.
Pro C29H47BrNO2 vypočteno:
66,39 % G, 8,76 % H, 2,77 % N,
15,77 0/0 Br, nalezeno:
65,45 % C, 8,42% H, 2,66% N, 14,94 % Br.
Příklad 11
6aR,10aR-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9R(a 9S)acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-díbenzo [ b,d ] pyran
Postupem podle příkladu 1 se 7,5 g 6aR,10aR-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,lOa-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran-9-onu nechá reagovat s 2,1 g hydroxylaminu a získá se odpovídající opticky aktivní oxim. Takto vzniklý oxim se redukuje vodíkem v přítomnosti Raney niklu a získá se 1,49 g směsi 6aR,10aR-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9R (a 9S j amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dihenzo[b,dj pyranu. Roztok obsahující posledně jmenovanou sloučeninu v 35 mililitrech methanolu, obsahující 10 ml triethylaminu se míchá při 25 °C a během 10 minut se přikape 5 ml acetanhydridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 72 hodin a rozpouštědlo se pak odpaří za sníženého tlaku. Zbylý olej se pak zředí 50 ml diethyletheru obsahujícího 10 ml vody. Vodné etherický roztok se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti, organická fáze se oddělí, promyje vodným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného a vysuší. Odpařením rozpouštědla se získá 1,52 g bílé pěny. Takto vzniklý produkt se dvakrát chromatografuje na 100 g silikagelu aktivity I a eluuje se 600 ml chloroformu, 1000 ml 0,5% methanolu v chloroformu a nakonec 1% methanolu v chloroformu. Jímají se frakce po 20 ml. Frakce, které podle chromatografie na tenké vrstvě sestávají z jedné složky se spojí a odpařením za sníženého tlaku se získá 287 mg 6aR,10aR-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl j -6,6-dimethyl-9R-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu.
Pro O26H41NO3 vypočteno:
75,14 % C, 9,94 % H, 3,37 % N. nalezeno:
75,32 % C, 9,77 % H, 3,12 % N. m/e: vypočteno 415, nalezeno 415. («]ίΓ> —1,2-,
Γ<6Τ +29,9°.
Další chromatografický oddělené frakce obsahují 591 mg 6aR,10aR-trans-l-hydroxy-3- (1,1-dimethylheptyl) -6,6-dimethyl-9S-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu.
Í9
Pro O26H41NO3 vypočteno:
75,14% C, 9,94% H, 3,37% N, nalezeno:
74,91 % C, 9,99 % H, 3,18 % N. m/e: vypočteno 415, nalezeno: 415.
MCHC13 _64)9oj [«]A -236,5°.
Příklad 12
Parenterální preparát vhodný pro injekční aplikaci se připraví rozpuštěním 25 mg dl-trans-l-hydroxy-3-( 1,2-dimethylheptyl)- · . -6,6-dimethyl-9-(N-ethyl)acetamldo-6a,7,8,9,10,10a-hexahydr o-6H-dibenzo [ b,d ] pyranu v 250 ml 0,9 % vodného roztoku chloridu sodného a upravením pH roztoku na hodnotu 6 až 7.
Příklad 13 '
Vodná suspenze vhodná pro orální aplikaci se připraví smíšením 10 mg jemně rozptýleného dl-trans-l-hydroxy-3- (l-ethyl-2-hexenyl J -9-hydroxyimino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyranu s 500 mg akacia, 5 mg benzoátu sodného, 1,0 g roztoku sorbítolu, 5 mg sodné soli sacharinu a 0,025 ml vanilkové tinktury.