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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von in 3-StelIung substituierten l-Hydroxyhexahydro-dibenzo [b, d] pyranen mit einer Aminogruppe oder substituierten Aminogruppe in 9-Stellung, die sich als Analgetika, Antidepressiva, erregungsdämpfende Mittel, hypotensive Mittel und als Zwischenprodukte eignen. Diese 9-Aminoderivate können die Wirkstoffe von pharmazeutischen Zubereitungen bilden und können zur Behandlung von Hypertension eingesetzt werden.
Von einer Reihe von Dibenzopyranverbindungen ist in neuerer Zeit gefunden worden, dass sie zur Bekämpfung von Depressionen, Schmerzen, Erregung, Unruhezuständen und Beklemmungen verwendet werden können. In den US-PS Nr. 3, 928, 598, Nr. 3, 944, 673 und Nr. 3, 953, 603 sind verschiedene Hexahydrodibenzo [b, d] pyran-9-one angegeben, die hiefür verwendet werden können. Es
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Bekannte Dibenzopyranverbindungen sind in verschiedenen Richtungen abgewandelt worden, um zu neuen Verbindungen mit verbesserten pharmakologischen Eigenschaften oder ganz neuen Einsatzmöglichkeiten zu gelangen. Nur bei einigen wenigen dieser Modifikationen ist Stickstoff in das Dibenzopyranmolekül eingeführt worden. In der US-PS Nr. 3, 886, 184 sind gewisse l-Amino-3-alkyl-9-alkyl-dibenzo [b, d] pyrane angegeben. In der US-PS Nr. 3, 676, 462 findet sich eine Reihe von 1-Aminoalkyl- und 3-Aminoalkyldibenzo [b, d] pyranen. Stickstoff ist auch schon in den C-Ring bestimmter Verbindungen vom Dibenzo [b, d] pyran-Typ eingeführt worden. Die US-PS Nr. 3, 878, 219 zeigt Dibenzo [b, d] pyrane mit einem Stickstoffatom im C-Ring in 9-Stellung.
In der US-PS Nr. 3, 888, 946 finden sich ähnliche stickstoffhaltige Heterozyklen, deren C-Ring 5-gliedrig anstatt 6-gliedrig ist.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo [b, d] pyranen der allgemeinen Formel
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worin bedeuten :
R'Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R2 eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit jeweils 5 bis 10 Kohlenstoffatomen,
R'Wasserstoff oder eine Methylgruppe und
Z eine der Gruppierungen
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worin R4 eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, R5 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine C, -C 1 -Alka- noyl-, Phenyl-C1-C2-alkyl- oder Phenyl-C1-C2-alkylanoylgruppe, R6 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, C, -C1 -Alkanoyl, Phenyl- (C, -C2 -alkyl)
oder Phenyl- (Ci-C :-alkanoyl) oder
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worin n für 2,3 oder 4 steht, darstellen, und nichttoxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen dieser Verbindungen sowie Isomeren und Epimeren hievon, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Verbindung der Formel
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worin
R'Wasserstoff bedeutet und
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zu einer Verbindung der Formel (I), worin Z die Gruppierung
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bedeutet, umgesetzt wird, und die so erhaltene Verbindung der Formel (I), worin Z der Formel (IV) entspricht und Reine Hydroxylgruppe bedeutet, zu einer Verbindung der Formel (I), worin Z der Formel
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entspricht, und RI und R6 Wasserstoff bedeuten,
hydriert und gegebenenfalls die so erhaltene
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oder die Gruppe Phenyl- (C -C-alkanoyl) bedeuten, zu einer entsprechenden Verbindung, worin R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl- (C, -C2 -alkyl) -gruppe ist, re-
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(C,-C,-alkanoyl)kanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenyl- (C,-C-alkanoyl)-gruppe ist und R6 die oben angegebene Bedeutung hat, zu einer entsprechenden Verbindung, worin R 5 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl- (C, -C2 -alkyl) steht, reduziert, dass gegebenenfalls die optisch aktiven Isomeren und Epimeren der Verbindungen der Formel (I) isoliert werden, und dass die Verbindungen der Formel (I)
als freie Basen oder als nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze oder quaternäre Ammoniumsalze isoliert werden.
Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen umfasst solche der obigen Formel, worin bedeuten R' Wasserstoff, R2 eine Methylgruppe und Z eine Gruppierung der Formel
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worin
R4 die oben angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methoxygruppe darstellt.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen entspricht der obigen Formel, worin bedeuten R, Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R3 eine Methylgruppe und
Z eine Gruppierung der Formel
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worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, aber vorzugsweise Wasser- stoff oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellen, wobei R 6 auch eine C1-C4-Alkylgruppe sein kann.
Eine andere bevorzugte Gruppe von nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen entspricht der obigen Formel, worin R'Wasserstoff und Z eine Gruppierung der Formel
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bedeuten, worin R5 für Wasserstoff und
R6 für eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere eine Alkanoylgrup- i pe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen steht.
Die neuen Verbindungen können in pharmazeutischen Zubereitungen in Kombination mit einem dafür geeigneten pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel oder Bindemittel Verwendung finden.
Die Zubereitungen eignen sich besonders gut für die Behandlung von an Hypertension leidenden
Säugern. Die Zubereitungen können auch für die Behandlung von Angstzuständen, Unruhe, Depres- sionen und ähnlichen Störungen des Zentralnervensystems verwendet werden. Auch zur Behandlung von Glaukomen können die Zubereitungen eingesetzt werden.
Zur Behandlung von Hypertension wird einem an Hypertension leidenden, einer Behandlung bedürftigen Lebewesen eine zur Senkung des Blutdrucks ausreichende Menge einer hypotensiv wirk- samen Verbindung der obigen Formel verabreicht. Bei einer bevorzugten Art der Behandlung wird eine den Blutdruck senkende Dosis einer Verbindung der obigen Formel, worin RI und R6 Alkanoyl- gruppen mit 1 bis. 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere Alkanoylgruppen mit 1 bis 2 Kohlenstoff- atomen bedeuten, verabreicht.
In der obigen Formel der erfindungsgemäss erhältlichen 9-Amino-dibenzo [b, d] pyrane bedeutet
R'Wasserstoff oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Alkanoyl- gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen", wie er hierin gebraucht wird, bezieht sich auf einen Acyl- rest einer Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Alkanoylgruppen mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl und Isobutyryl.
R2 kann eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen sein. Diese Ausdrücke haben die Bedeutung, die ihnen auf dem gesamten Gebiet der Dibenzopyrane zugeschrieben wird.
Zu Beispielen für"C-C-Alkyl"-Gruppen gehören gerad-und verzweigtkettige Alkylgruppen, wie
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Wie in der obigen allgemeinen Formel der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen angegeben, kann Z eine eine Iminogruppe enthaltende Gruppierung der Formel
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sein, worin
R"eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoyloxygruppe mit 1 bis
7 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Wie ohne weiteres erkennbar, handelt es sich bei Verbindungen mit derartigen Definitionen für Z um O-Alkyloxime und O-Acylxime.
Zu Beispielen für Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in solchen Oximen gehören Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy und Isobutoxy. Beispiele für Alkanoyloxygruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen sind Formyloxy, Acetoxy, Propionoxy und Isobutyroxy.
Die Gruppe Z kann aber auch eine Gruppe der Formel
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sein. Hierin kann R5 eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen sein. Diese Definition bezieht sich auf Acylreste von Carbonsäuren mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Sie können gerad- oder verzweigtkettige Acylgruppen sein. Zu Beispielen hiefür gehören Formyl, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, Pentanol, Isohexanoyl, 3-Äthylpentanoyl, 2-Methylhexanoyl und 1, 2-Dimethylpentanoyl. Bevorzugte Alkanoylgruppen sind solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere solche mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
Zu den Bedeutungen von R5 und R6 gehören auch PhenyWCt-Cz-alkyD- - gruppen, wie Benzyl und 2-Phenäthyl, sowie Phenyl- (C,-C -alkanoyl), wie Benzoyl und Phenylacetyl.
Wenn R6 die Gruppe-CO (CH :) COOH bedeutet, dann kann es sich beispielsweise um 3- (Hydroxycarbonyl)-propionyl, 4- (Hydroxycarbonyl) -butyryl und 5- (Hydroxycarbonyl) -pentanoyl handeln.
Viele der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind Amine von derart basischer Natur, dass sie ohne weiteres Säureadditionssalze und quaternäre Ammoniumsalze bilden.
So kann beispielsweise ein erfindungsgemäss erhältliches 9-Amino-, 9-Alkylamino- oder 9-Dialkylamino-dibenzo [b, d] pyran als freie Base oder als Salz vorliegen. Nichttoxische pharmazeutisch annehmbare Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind solche, die die Toxizität des Stammamins praktisch nicht erhöhen und deshalb pharmazeutisch in gleicher Weise wie die freien Aminbasen verwendet werden können.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Säureadditionssalze werden nach üblichen Arbeitsweisen, wie Umsetzung des Amins mit einer organischen oder anorganischen Säure hergestellt. Üblicherweise zur Herstellung nichttoxischer pharmazeutisch annehmbarer Säureadditionssalze verwendete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Säuren wie Sulfaminsäure, Salpetersäure und salpetrige Säure. Zu Beispielen für brauchbare organische Säuren gehören Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure und Adipinsäure.
In ähnlicher Weise bilden die gemäss der Erfindung erhältlichen Grundamine, die tertiäre Amine darstellen, ohne weiteres quaternäre Ammoniumsalze, die gleichfalls pharmazeutisch annehmbar sind. Derartige tertiäre Amine werden durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, wie Methyljodid, Äthylbromid, n-Butylchlorid, Isopropyljodid, Allylbromid oder Dimethylsulfat quaternisiert. Selbstverständlich ist ohne weiteres erkennbar, dass Salze von Verbindungen wie Amiden und Oximen normalerweise nicht gebildet werden, da das Stickstoffatom nicht von ausreichend basischer Natur ist, und quaternäre Ammoniumsalze nur gebildet werden, wenn R5 und R6 in der obigen Formel beispielsweise Alkyl- oder Phenylalkylgruppen sind.
Die 9-Amino-dibenzo [b, d] pyrane werden erfindungsgemäss erhalten, indem zuerst ein Oximderivat hergestellt wird, das dann zu einer N-unsubstituierten 9-Aminodibenzopyranverbindung reduziert wird, die anschliessend nach Wunsch durch übliche Arbeitsweise in weitere Derivate übergeführt werden kann, z. B. durch Acylierung und gegebenenfalls Reduktion der erhaltenen Acylderivate. Die bei der Synthese der Oxime verwendeten Ausgangsmaterialien sind Hydroxyamine und Alkoxyamine, wie Methoxyamin, und 9-Ketodibenzo [b, d] pyranderivate. Diese Dibenzo [b, d] pyran-9- - on-Ausgangsmaterialien entsprechen der allgemeinen Formel
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worin
Rl, R"und R die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die Verbindungen der Formel (II), die bei der Herstellung der Oxime gemäss der Erfindung bevorzugt sind, sind solche, in deren obiger Formel R'Wasserstoff bedeutet. Beispielhafte Ausgangsmaterialien sind im folgenden aufgeführt : 1-Hydroxy-3-n-pentyl-6, 6-dimethyl-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-hexahydro- - 9H-dibenzo [b, d] pyran-9-on
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Formel (I) als 6a, 10a-cis-Isomeren und als 6a, 10a-trans-Isomeren vorliegen. Jedes dieser Isomeren besteht aus einem racemischen oder dl-Paar. Beispielsweise können sich bei einem 6a, 10a-cis-De- rivat die Wasserstoffatome in 6a- und 10a-Stellung oberhalb der Ringebene befinden, oder sie können beide unterhalb der Ringebene angeordnet sein.
Diese zwei Isomeren bilden ein cis-dl-Ra-
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unter dieser Ebene steht, oder das 6a-Wasserstoffatom kann unter der Ringebene und das 10a-Was- serstoffatom über dieser Ebene angeordnet sein. In diesem Fall stellen diese beiden Isomeren ein trans-dl-Paar dar. Bei der Herstellung der Verbindungen wird normalerweise ein racemisches Ge-
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liche pharmakologische Wirkungen haben, ist es häufig vorzuziehen, einfach eine Mischung aus dl-cis-und dl-trans-Hexahydrodibenzo [b, d] pyran-9-onen als Ausgangsmaterial zu verwenden. Es
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ist deshalb besonders zweckmässig, solche racemischen Gemische zu verwenden, weil sie synthetisch leicht zugänglich sind.
Zu Beispielen für solche bevorzugten Ausgangsmaterialien gehören :
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Die verschiedenen Dibenzopyranonausgangsmaterialien der Formel (II) sind bekannte oder nach bekannten Verfahren leicht zugängliche Verbindungen. Beispielsweise ist eine grosse Anzahl von dl-cis-und dl-trans-Hexahydrodibenzo [b, d] pyran-9-onen in den US-PS Nr. 3, 928, 598, Nr. 3, 944, 673 und Nr. 3, 953, 603 angegeben. Die Herstellung von dl-cis- und dl-trans-Hexahydrodibenzo [b, d] pyran-9-onen ist ausserdem in den US-PS Nr. 3, 507, 885 und Nr. 3, 636, 058 beschrieben. Die Synthese der verschiedenen, zur Herstellung der Verbindungen gemäss der Erfindung verwendeten Ausgangsmaferialien ist weiter im einzelnen von Archer et al. in einer Veröffentlichung mit dem Titel"Cannabinoids 3. Synthetic Approaches to 9-Ketocannabinoids.
Total Synthesis of Nabilone", J. Org. Chem. 42, No. 13, S. 2277-2284, (1977) beschrieben.
Wie bereits erwähnt, werden die. Oxime und Alkoxyoxime der Formel (1) (worin also R4 eine Hydroxy- oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet) durch Umsetzung eines Hexahydrodibenzo [b, d] pyran-9-on mit Hydroxylamin oder einem Alkoxyamin, wie Methoxyamin und Äthoxyamin, hergestellt. Derartige Amine sind im allgemeinen in Form eines Säureadditionssalzes im Handel erhältlich und können unter Zugabe einer Base zu dem Reaktionsgemisch zur Freisetzung des Amins in situ oder durch Neutralisieren des Salzes vor Verwendung des freien Amins bei der Umsetzung eingesetzt werden. Bei der Herstellung der Oxime und O-Alkyloxime bzw. -Alkanoyl- oxime werden ein Di benzo [b, d ] pyran-9-on und das Hydroxylamin oder Alkoxyamin bzw.
Alkanoyloxyamin beispielsweise in äquimolaren Mengen miteinander umgesetzt, und die Umsetzung wird am besten in einem gegenseitigen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Wasser oder einer Mischung daraus durchgeführt. Die Umsetzung ist im allgemeinen nach einer halben Stunde bis 4 h praktisch vollständig abgelaufen, wenn sie bei einer Temperatur im Bereich von 25 bis 100 C durchgeführt wird. Das gebildete Oxim oder O-Alkyloxim bzw. O-Alkanoyloxim lässt sich zweckmässigerweise durch einfaches Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser oder wässeriger Säure und anschliessende Extraktion des Oxims mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Di- äthyläther, Benzol, Chloroform, Dichlormethan oder Äthylacetat, isolieren.
Beim Verdampfen des Lösungsmittels des organischen Extrakts hinterbleibt normalerweise das gebildete Oxim als Öl oder Feststoff und kann dann, falls erwünscht, aus Lösungsmitteln, wie n-Hexan oder Petroläther, umkristallisiert werden. Zu Beispielen für so erhaltene Oximderivate gehören :
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Die so erhaltenen Oximderivate sind wertvolle pharmakologische Mittel und ausserdem wertvolle Zwischenprodukte.
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Erfindungsgemäss erhältliche unsubstituierte 9-Amino-dibenzo [b, d] pyrane, d. h. Hexahydrodiben- zopyrane mit einer NH 2 -Gruppe in 9-Stellung, werden durch erschöpfende Reduktion der oben erwähnten 9-Hydroxyiminoderivate hergestellt. Beispielsweise wird durch Umsetzung einer Verbindung, wie 1-Hydroxy-3- (1,, 2-dimethylheptyl) -9-hydroxyimino-6a 7,8, 9, 10, 10a-hexahydro-6H-dibenzo- [b, d] pyran mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Raney-Nickel, vollständige Reduktion zu dem primären Amin, z. B. I-Hydroxy-3- (1, 2-dimethylheptyl) -9-amino-6a, 7, 8, 9, 10, 10a-hexa- hydro-6H-dibenzo [b, d] pyran, bewirkt.
Derartige Hydrierungsreaktionen werden im allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie Methanol und flüssigem Ammoniak, durchgeführt und sind normalerweise in etwa 4 bis 8 h vollständig abgelaufen, wenn sie bei erhöhter Temperatur von etwa 80 bis 120 C durchgeführt werden. Die Wasserstoffatmosphäre wird im allgemeinen bei etwa 35 bis 105 bar gehalten. Das Produkt, ein primäres Amin, kann einfach durch Filtrieren des Reaktionsgemisches und Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden. Eine weitere Reinigung des Amins kann, falls erwünscht, durch allgemein übliche Methoden, wie Kristallisation, Säuresalzbildung und Chromatographie, erreicht werden.
Die so erhaltenen 9-Amino-hexahydrodibenzo [b, d ] pyrane wirken zwar auf das Zentralnervensystem von Lebewesen ein, sind aber besonders wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen gemäss der Erfindung. Beispielsweise ergibt die Acylierung der primären
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Unter Anwendung einer beliebigen der oben erwähnten Acylierungsreaktionen kann, wie ohne weiteres ersichtlich, auch Acylierung der 1-Hydroxygruppe des Dibenzopyrans bewirkt werden, wodurch unterschiedliche Mengen eines 1-Acyloxy-9-acylamino-dibenzo [b, d] pyrans je nach Überschuss des Acylierungsmittels und Reaktionstemperatur und-dauer erhalten werden.
Falls erwünscht, kann jedes dieser l, 9-diacylierten Derivate von dem 9-Acylaminoderivat. beispielsweise durch Chromatographieren, getrennt werden, oder das 1. 9-diacylierte Derivat kann mit einer milden Base, wie Natriumbicarbonat, unter vollständiger Hydrolyse der 1-Acyloxygruppe in ausschliesslich das 9-Acylamino-dibenzo [b, d] pyran übergeführt werden. Wie bereits erwähnt wird durch Schützen der 1-Hydroxygruppe vor chemischer Abwandlung das Eintreten unerwünschter Nebenreaktionen an dieser Stelle vermieden.
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oder Lithiumaluminiumhydrid, kann eine Reduktion des Amids zu dem entsprechenden N-Alkylamin, in diesem Beispiel dem 9-Benzylaminoderivat, bewirkt werden.
Solche Reduktionen werden normalerweise in einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von 0 bis 80 C bewirkt. Das Produkt wird in üblicher Weise isoliert und gereinigt. Die so erhaltenen 9-Alkylamino-dibenzopyrane können in an sich bekannter Weise acyliert oder unter Reduktion der Acylverbindung alkyliert werden, beispielsweise führt die Umsetzung von I-Hydroxy-3- (2-hexenyl) -
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der Ringe keine Doppelbindungen aufweisen, d. h. Verbindungen der obigen Formel, worin Z
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bedeutet, als Epimeren vorliegen.
Wird beispielsweise ein Oxim gemäss der Erfindung unter Bil-
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Die erfindungsgemäss erhältlichen 9-Amino-dibenzo [b, d] pyranderivate der oben angegebenen allgemeinen Formel sind neue chemische Verbindungen mit nützlicher pharmakologischer Wirksamkeit, wobei viele davon ausserdem wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von pharmakologisch wirksamen Verbindungen sind. Die Erfindung ermöglicht somit die Schaffung pharmazeutischer Zubereitungen, die wenigstens eine neue biologisch wirksame Verbindung (I) zusammen mit einem oder mehreren geeigneten Verdünnungsmitteln, Trägern oder Bindemitteln dafür enthalten.
Ausserdem können andere pharmakologische Wirkstoffe in die einen erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoff enthaltenden Zubereitungen aufgenommen werden. Eine besonders bevorzugte pharmazeutische Zubereitung ist eine, die sich für die Behandlung von Hypertensionen eignet. Insbesondere bevorzugte Zubereitungen sind solche, die ein 9-Amidoderivat (I) enthalten.
Im Rahmen der Erfindung haben die Zubereitungen die Form, die sich an die im Einzelfall gewünschte Verabreichungsart am besten anpasst. Zur oralen Verabreichung wird eine Verbindung (I) mit Trägern und Verdünnungsmitteln, wie Dextrose, Lactose, Mannit, Kakaobutter, Äthyllactat, Methylcellulose, Calciumsilikat, Kartoffelstärke, mikrokristalliner Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Kaliumbenzoat und ähnlichen Bindemitteln vermischt. Derartige Zubereitungen können zu Tabletten verformt oder in Gelatinekapseln eingebracht werden. Die Mischungen können auch in Flüssigkeiten, wie 10%ige wässerige Glykoselösung, isotonische Salzlösung, steriles Wasser u. dgl. gelöst und intravenös oder durch andere Injektionsarten verabreicht werden.
Derartige Lösungen können, falls erwünscht, getrocknet und in sterilen Ampullen gelagert werden, die durch Zugabe von sterilem Wasser wieder gebrauchsfertig gemacht werden.
Eine für die Behandlung von Hypertension von Menschen besonders bevorzugte Zubereitung enthält einen Wirkstoff, z. B. dl-trans-1-Hydroxy-3- (1, l-dimethylheptyl) -6, 6-dimethyl-9-acetamido : - - 6a, 7, 8, 9, 10, 10a-hexahydro-6H-dibenzo[b, d]pyran, in einer Menge von etwa 0, 01 bis 1, 0 mg zusammen mit einem Träger, wie Saccharose oder Stärke, in einer Menge von etwa 500 mg. Diese Zubereitung kann zu Tabletten verformt werden, die einem an hohem Blutdruck leidenden Lebewesen ein-bis viermal pro Tag verabreicht werden können.
Wie bereits erwähnt, haben die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mehrere verschiedene Verwendungszwecke. Verschiedene dieser Verbindungen haben sich bei einer oder mehreren üblichen Prüfungen als wirksam erwiesen, nämlich bei Prüfungen auf analgetische, Antiglaukom-, antidepressive und Antibeklemmungs-Wirksamkeit, sowie auf hypotensive Wirksamkeit. Die am stärksten wirksamen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind offenbar die 9-Amidoderivate (R 5 und R6 in der obigen Formel beispielsweise Alkanoylgruppen), doch sind auch andere erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen gut geeignete Pharmaka.
So zeigt beispielsweise bei der septischen Wundprüfung bei Ratten dl-trans-l-Hydroxy-3- (1, 1-dimethylheptyl) -6, 6-dimethyl-9- (N- - äthyl)-acetamido-6a, 7, 8, 9, 10, 10a-hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyran eine MED von 10, 0 mg/kg. Bei
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travenöse MED von 0, 5 J-lg/kg.
Aus den obigen Ausführungen über die biologische Wirksamkeit ist ohne weiteres zu ersehen, dass viele der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen für die Behandlung von Hypertension, Erregungs- und Angstzuständen und Beklemmungen, Depressionen, Schmerzen, Glaukomen und verwandten Krankheiten geeignet sind. Die Verbindungen können somit zur Behandlung von Tieren und Menschen, die unter derartigen Bedingungen zu leiden haben, verwendet werden.
Im Rahmen
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der Erfindung liegt daher auch die Verwendung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zur Behandlung von Hypertension bei Säugern, wobei eine wirksame Dosis einer hypotensiv wirksamen Verbindung einem Lebewesen verabreicht wird, das an Hypertension leidet und einer Behandlung bedarf, wobei die Verabreichung auch an Lebewesen angezeigt ist, bei denen die Entwicklung einer Hypertension zu erkennen ist und die einer prophylaktischen Behandlung bedürfen. Zur Behandlung von Hypertension wird vorzugsweise eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung mit einer Amidogruppe in 9-Stellung (R 5 bedeutet eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen) verabreicht.
Die hypotensiv wirksamen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können beispielsweise oral, subkutan, intramuskulär oder intravenös verabreicht werden. Die Dosierungen für die Behandlung von Menschen hängen selbstverständlich von dem jeweils zu behandelnden Zustand und der Grösse und dem Alter des Patienten ab, liegen aber im allgemeinen im Bereich von 0, 001 bis 20 mg Gesamtdosis/Patient und Tag. Bei der Behandlung von Hypertension bevorzugte Tagesdosen
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiel 1 : dl-trans-l-Hydroxy-3- (1, I-dimethylheptyl) -6, 6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a, 7,8, 9, 10, lOa-hexahydro-SH-dibenzo [b, d] pyran
Eine Lösung von 4,0 g dl-trans-l-Hydroxy-3- (l, l-dimethylheptyl)-6, 6-dimethyl-6a, 7,8, 9, 10, 10a- - hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyran-9-on und 1, 155 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 60 ml Äthanol und 10 ml Wasser wird unter Rühren mit 4,4 ml 5 n Natriumhydroxyd auf einmal versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min unter Rühren zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird es zu 100 g Eis gegeben und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf PH 2,5 angesäuert.
Die wässerige saure Mischung wird mehrere Male mit Diäthyl- äther extrahiert, und die ätherischen Extrakte werden vereinigt, mit 5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck ergeben sich 2,0 g Produkt als Öl. Dieses Öl wird aus 50 ml n-Hexan zur Kristallisation gebracht, wodurch 3, 8 g dl-trans-l-Hydroxy-3- (1, 1-dime-
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<tb>
<tb> 6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a, <SEP> 7, <SEP> 8, <SEP> 9, <SEP> 10, <SEP> 10a-hexahydro-6H-dibenzo <SEP> [ <SEP> b, <SEP> d]C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 74, <SEP> 38% <SEP> 9, <SEP> 62% <SEP> 3, <SEP> 61% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 74, <SEP> 61% <SEP> 9, <SEP> 37% <SEP> 3, <SEP> 78% <SEP>
<tb> m/e <SEP> : <SEP> ber. <SEP> 387 <SEP> ; <SEP> geL <SEP> 387.
<tb>
Die oben beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von 7,5 g optisch aktivem (-)-trans-l-Hydroxy-3- (1, l-dimethylheptyl)-6, 6-dimethyl-6a, 7, 8, 9, 10, 10a-hexahydro-6H-dibenzo [b, d] - pyran-9-on als Ausgangsmaterial wiederholt. Durch Isolierung des Produkts nach der oben beschriebenen Arbeitsweise werden 5 g eines Öls erhalten.
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Durch chromatographische Reinigung einer Probe dieses Produkts unter Anwendung einer Hochdruckflüssigchromatographie wird eine Trennung der syn-und anti-Isomeren des optisch aktiven Oxims erzielt.
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EMI12.1
(1, I-dimethylheptyl) -6, 6-dimethyl-9-hydroxyimino-[ ] CHC13 - -71 90 a 365 -, Beispiel 2:
dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6, 6-dimethyl-9-amino-6a, 7,8, 9, 10, 10a-hexa-
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in 50 ml Methanol, mit einer Spur Bromcresolgrün, wird 1,0 g Natriumcyanborhydrid auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren bei 24 C anteilsweise mit konzentriertem methanolischem Chlorwasserstoff versetzt, bis die Farbe der Lösung nach gelb umschlägt. Dann wird das saure Reaktionsgemisch 2 h bei 24 C gerührt, und anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, wodurch ein Öl erhalten wird. Das Öl wird in 5 ml 5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung suspendiert und dann mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Durch Verdampfen des Lösungsmittels werden 3,72 g eines
EMI12.3
EMI12.4
<tb>
<tb> (l, <SEP> l-dimethylheptyl) <SEP> -6, <SEP> 6-dimethyl-9-hydroxyamino-C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 73,99% <SEP> 10, <SEP> 09% <SEP> 3,60%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 73,69% <SEP> 9, <SEP> 85% <SEP> 3, <SEP> 39%.
<tb> m/e <SEP> : <SEP> ber. <SEP> 389 <SEP> ; <SEP> gef. <SEP> 389.
<tb>
Der weisse Schaum wird mit 1, 16 g Maleinsäure in Diäthyläther in kristallines dl-trans- -1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-hydroxyamino-6a, 7,8, 9, 10, lOa-hexahydro-
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EMI12.6
<tb>
<tb> 6H-dibenzo <SEP> [b, <SEP> d] <SEP> pyran-maleatC <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 51% <SEP> 8, <SEP> 57% <SEP> 2, <SEP> 77% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> :
<SEP> 66, <SEP> 34% <SEP> 8, <SEP> 36% <SEP> 3, <SEP> 04%. <SEP>
<tb>
b) Eine Lösung von 1, 93 g dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9-hydroxy- imino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d]pyran [erhalten nach Abschnitt a)] in
100 ml Methanol und 25 ml flüssigem wasserfreiem Ammoniak, die 1,0 g Raney-Nickel ent- hält, wird 6 h unter einer Wasserstoffatmosphäre von 70 kg/cm2 auf 100 C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird filtriert. Das Filtrat wird durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingeengt. Es hinterbleibt ein Feststoff, der in 300 ml Diäthyläther gelöst und mit 50 ml 1 n Salzsäure, 50 ml 5%igem wässerigem Na- triumbicarbonat und mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Verdampfen unter ver- mindertem Druck bis zur Trockne eingeengt wird.
Es werden etwa 2 g eines weissen Fest-
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-6, 6-dimethyl-9-amino-6a,- hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyran.
Analyse für C24H53NO2:
EMI12.8
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 77, <SEP> 16% <SEP> 10, <SEP> 52% <SEP> 3, <SEP> 75% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 77, <SEP> 77% <SEP> 10, <SEP> 08% <SEP> 3, <SEP> 27%. <SEP>
<tb> m/e <SEP> : <SEP> ber. <SEP> 373 <SEP> ; <SEP> gef. <SEP> 373.
<tb>
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
hält, wird 10 min unter Rühren zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Das Produkt fällt aus der Lösung aus und wird abfiltriert, wodurch dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9- -amino-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [b,d] pyran-hydrogenmaleat als weisser Feststoff vom Fp. = 157 bis 159 C erhalten wird.
Analyse für C 2'H4. N06 :
EMI13.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 68% <SEP> 8,85% <SEP> 2,86%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 51% <SEP> 8, <SEP> 57% <SEP> 2, <SEP> 66%. <SEP>
<tb>
EMI13.3
teil mit 1, 5 ml Triäthylamin und 1, 0 ml Acetanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 h bei 24 C gerührt und dann zu 50 ml Wasser gegeben. Die wässerige Mischung wird mit Diäthyl- äther extrahiert, und die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser und 10%iger wässeriger Na- triumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck hinterbleiben 840 mg eines festen Schaums. Dieser Schaum wird auf eine Säule mit 30 g Kieselgel, Woelm-Aktivität I, aufgegeben und mit Äthylacetat eluiert.
Fraktionen, die nach Dünnschichtchromatographie das gewünschte Produkt enthalten, werden vereinigt und zur Trockne eingedampft, wodurch 735 mg dl-trans-2-Hydroxy-3-(1,1-dimethyleptyl)-6,6- -dimethyl-9-acetamido-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo[b,d] pyran erhalten werden.
Analyse für CHNO :
EMI13.4
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 75,14% <SEP> 9,94% <SEP> 3,37%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 75, <SEP> 51% <SEP> 9, <SEP> 75% <SEP> 3, <SEP> 43%. <SEP>
<tb> m/e <SEP> : <SEP> ber. <SEP> 415 <SEP> ; <SEP> gef. <SEP> 415.
<tb>
Beispiel 5 : Nach der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise werden 5,98 g dl-trans-l-Hy-
EMI13.5
mit 8, 0 ml Essigsäureanhydrid und 12 ml Triäthylamin in 100 ml Methanol umgesetzt. Durch übliche Aufarbeitung werden 3, 97 g Produkt als weisser Feststoff erhalten. Dieses Produkt wird an einer Säule mit 240 g Kieselgel, Woelm-Aktivität I, chromatographiert.
Die entsprechenden Fraktionen werden sorgfältig aufgefangen und vereinigt und vom Lösungsmittel befreit, wodurch
EMI13.6
EMI13.7
<tb>
<tb> 06C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 75, <SEP> 14% <SEP> 9, <SEP> 94% <SEP> 3, <SEP> 37% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 75, <SEP> 37% <SEP> 10, <SEP> 05% <SEP> 3, <SEP> 12%. <SEP>
<tb>
EMI13.8
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
EMI14.2
<tb>
<tb> 1-dimethylheptyl)-6, <SEP> 6-dimethyl-9ss-acet-C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 75, <SEP> 14% <SEP> 9, <SEP> 94% <SEP> 3, <SEP> 37% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 74, <SEP> 95% <SEP> 9, <SEP> 58% <SEP> 3, <SEP> 31%. <SEP>
<tb>
Beispiel 6 :
dl-trans-l-Hydroxy-3- (1, 1-dimethylheptyl)-6, 6-dimethyl-9-propionamido-6a, 7,8, 9, 10,
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[b, d] pyran8, 9, 10, 10a-hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyran in 20 ml Methanol, die 1, 3 g Propionsäureanhydrid und 2, 5 ml Triäthylamin enthält, wird 48 h bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 25 ml Wasser verdünnt, und die wässerige Mischung wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das überschüssige Methanol wird unter vermindertem Druck verdampft, und das Produkt wird aus der wässerigen Mischung mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser, 2 n Salzsäure und 10%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet.
Durch Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck wird ein Schaum erhalten, der durch Chromatographie an 20 g Kieselgel und Elution mit Diäthyläther weiter gereinigt wird. Es werden Fraktionen von 10 ml aufgefangen, und die Fraktionen 5 bis 30 werden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit. Dadurch erhält man 434 mg dl-trans-1-Hydroxy- - 3- (l, 1-dimethylheptyl)-6, 6-dimethyl-9-propionamido-6a, 7,8, 9, 10, 10a -hexahydro-6H-dibenzo[ b, d] pyran.
Analyse für CHNO, :
EMI14.4
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 75,48% <SEP> 10, <SEP> 09% <SEP> 3,26%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 75,23% <SEP> 9,84% <SEP> 3, <SEP> 26%.
<tb> m/e <SEP> : <SEP> her. <SEP> 429 <SEP> ; <SEP> gef. <SEP> 429.
<tb>
Beispiel 7 : dl-trans-l-Acetoxy-3- (1, 1-dimethylheptyl) -6, 6-dimethyl-9-acetamido-6a, 7,8, 9, 10, 1 Oa- - hexahydro-6H-dibenzo[b, d]pyran
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(1, l-dimethylheptyl)-6, 6-dimethyl-9-amino-6a, 7,8, 9, 10, 10a-hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyran, 10 ml Acetanhydrid und 10 ml Pyridin wird 48 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das Methanol durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst, mit Wasser, 1 n Salzsäure und Salzlösung gewaschen und getrocknet.
Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Verdampfen wird das Produkt als weisser Schaum erhalten. Dieser Schaum wird durch Chromatographieren an einer mit 20 g Kieselgel, Woelm-Aktivität I, gefüllten Säule und Elution mit Diäthyläther gereinigt. Durch
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1-dimethylheptyD-6, 6-dimethyl-9-acetamido-6a,erhalten.
Analyse für C2aH4. N04 :
EMI14.7
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N.
<tb>
Berechnet <SEP> : <SEP> 73, <SEP> 49% <SEP> 9, <SEP> 47% <SEP> 3, <SEP> 06% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 73, <SEP> 26% <SEP> 9, <SEP> 36% <SEP> 3, <SEP> 28%. <SEP>
<tb> m/e <SEP> : <SEP> ber. <SEP> 457 <SEP> ; <SEP> gef. <SEP> 457.
<tb>
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: dl-trans-l-Hydroxy-3- (1, 1-dimethylheptyl) -6, 6-dimethyl-9-formamido-6a, 7, 8, 9, 10, 10a-- hexahydro-6H-dibenzo[b, d]pyran
Eine Lösung von 15 ml Acetanhydrid und 7, 5 ml 98%iger Ameisensäure wird 15 min unter Rühren zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, worauf 2, 5 g Natriumacetat und 373 mg dl-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9- - amino-6a, 7, 8, 9, 10, 10a-hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyran zugegeben werden.
Das Reaktionsgemisch wird 4 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann zu einer Lösung aus Natriumcarbonat enthaltendem Methanol und Wasser gegeben. Die Mischung wird 1 h gerührt, und dann wird das Lö-
<Desc/Clms Page number 15>
sungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Die wässerige Schicht wird mit Diäthyläther extrahiert, und die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels werden 410 mg Produkt als weisser Feststoff erhalten.
Dieser Feststoff wird durch Chromatographieren an 20 g Kieselgel gereinigt, und man erhält
EMI15.1
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<tb>
<tb> 1-dimethylheptyl)-6, <SEP> 6-dimethyl-9-formamido-6a, <SEP> 7,C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 74, <SEP> 77% <SEP> 9, <SEP> 79% <SEP> 3, <SEP> 49% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 74, <SEP> 61% <SEP> 9, <SEP> 53% <SEP> 3, <SEP> 64%. <SEP>
<tb> m/e <SEP> : <SEP> ber. <SEP> 401 <SEP> ; <SEP> geL <SEP> 401.
<tb>
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: dI-trans-l-Hydroxy-3- (l, l-dimethylheptyl)-6, 6-dimethyI-9- (3-hydroxycarbonyl)-propi-8, 9, 10, 10a-hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyran in 20 ml Methanol mit einem Gehalt von 1, 0 g Bernsteinsäureanhydrid und 2, 5 ml Triäthylamin wird bei Zimmertemperatur 72 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 50 ml Wasser verdünnt, und das organische Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt.
Die wässerige Mischung wird mit Diäthyläther extrahiert, und die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser, 2 n Salzsäure, wieder mit Wasser und 10%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird das Produkt als ein Schaum erhalten, der auf eine mit 20 g Kieselgel (Woelm-Aktivität 2), gefüllte Säule aufgebracht und mit Äthylacetat eluiert wird.
Fraktionen, die auf Grund ihres Dünnschichtchromatogramms den Hauptbestandteil enthalten, werden vereinigt und
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<tb>
<tb> (1, <SEP> 1-dime-C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 71, <SEP> 00% <SEP> 9, <SEP> 15% <SEP> 2, <SEP> 96% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 70, <SEP> 98% <SEP> 9, <SEP> 35% <SEP> 2, <SEP> 97%. <SEP>
<tb> m/e <SEP> : <SEP> ber. <SEP> 473 <SEP> ; <SEP> gef. <SEP> 473.
<tb>
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von 2, 26 g Benzoesäureanhydrid in 2, 5 ml Triäthylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 60 h bei Zimmertemperatur gerührt, mit 20 ml Wasser verdünnt und weitere 2 h gerührt. Nach Verdampfen des organischen Lösungsmittels wird die wässerige Phase mit Diäthyläther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser, 2 n Salzsäure, wieder mit Wasser und schliesslich mit 10%igem wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels wird das Produkt als Schaum erhalten, der an 20 g Kieselgel (Woelm-Aktivität I) unter Elution mit 50% igem Diäthyläther in Hexan chromatographiert wird. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und durch Verdampfen vom Lösungsmittel befreit.
Man erhält so 525 mg dl-trans-l-Hydroxy-3- (1, 1-dimethylheptyl) -6, 6-dimethyl-9-benzamido-6a, 7,8, 9, 10, 10a-hexahydro- - 6H-dibenzo[b, d]pyran.
<Desc/Clms Page number 16>
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<tb>
<tb> :C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 77, <SEP> 95% <SEP> 9, <SEP> 07% <SEP> 2, <SEP> 93% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 77, <SEP> 75% <SEP> 9, <SEP> 30% <SEP> 2, <SEP> 91%. <SEP>
<tb> m/e <SEP> : <SEP> ber. <SEP> 477 <SEP> ;
<SEP> geL <SEP> 477.
<tb>
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Zu einer Lösung von 2, 0 g dl-trans-1-Hydroxy-3- (1, 2-dimethylheptyl} -6, 6-dimethyl-6a, 7, 8, 9, 10, 10a-hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyran-9-on in 40 ml Äthanol mit einem Gehalt von 10 ml Wasser werden unter Rühren 560 mg Hydroxylaminhydrochlorid auf einmal und dann 2 ml 5 n Natriumhydroxyd gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 90 min unter Rühren zum Sieden unter Rückfluss erwärmt. Dann wird es abgekühlt, und das Äthanol wird verdampft. Die wässerige Mischung wird mit Diäthyläther extrahiert, und die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck werden 2, 3 g Produkt als Öl erhalten. Dieses Öl wird durch Chromatographieren an 100 g Kieselgel unter Elution mit Diäthyläther gereinigt.
Die entsprechenden Fraktionen werden aufgefangen und durch Verdampfen des Lösungsmittels erh lt man 1, 46 g dl-trans-l-Hydroxy-3- (1, 2-dimethylheptyl) -6, 6-dimethyl-
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<tb>
<tb> 7, <SEP> 8, <SEP> 9, <SEP> 10, <SEP> 10a-hexahydro-6H-dibenzo <SEP> [b, <SEP> d] <SEP> pyran.C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 74, <SEP> 38% <SEP> 9, <SEP> 62% <SEP> 3, <SEP> 61% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 74, <SEP> 13% <SEP> 9, <SEP> 50% <SEP> 3, <SEP> 39%.. <SEP>
<tb> m/e <SEP> : <SEP> ber. <SEP> 387 <SEP> ; <SEP> gef. <SEP> 387.
<tb>
Beispiel 12 : 7, 44 g dl-cis-l-Hydroxy-3- (1, l-dimethylheptyl)-6, 6-dimethyl-6a, 7, 8, 9, 10, 10a-hexa- hydro-6H-dibenzo [b, d] pyran-9-on werden nach der in Beispiel 11 beschriebenen Arbeitsweise mit 2, 1 g Hydroxylaminhydrochlorid und 8 ml 5 n Natriumhydroxyd in 100 ml Äthanol mit einem Gehalt von 25 ml Wasser umgesetzt. Durch übliche Aufarbeitung wird ein Schaum erhalten, der aus 75 ml Hexan umkristallisiert wird. Auf diese Weise erhält man 7, 43 g dl-cis-l-Hydroxy-3- (1, 1-dimethyl- heptyl)-6, 6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a, 7, 8, 9, 10, 10a-hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyran vom Fp. = 162 bis 164 C.
Analyse für C 24 H 31 NO, :
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 74, <SEP> 38% <SEP> 9, <SEP> 62% <SEP> 3, <SEP> 61% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 74, <SEP> 56% <SEP> 9, <SEP> 41% <SEP> 3, <SEP> 78%. <SEP>
<tb>
EMI16.7
Eine Lösung von 1, 12 g dl-trans-1-Hydroxy-3- (1, 2-dimethylheptyl) -6, 6-dimethyl-9-hydroxy- imino-6a, 7, 8, 9, 10, 10a-hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyran in 100 ml Methanol mit einem Gehalt von 25 ml flüssigem Ammoniak und 1, 0 g Raney-Nickel wird unter einer Wasserstoffatmosphäre von 70 bar 8 h bei 100 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und auf ein Volumen von etwa 50 ml eingeengt. Dann wird mit 25 ml 10% igem Natriumbicarbonat verdünnt.
Die wässerige Mischung wird mit Diäthyläther extrahiert, und die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 861 mg dl-trans-l-Hy- droxy-3- (1, 2-dimethylheptyl) -6, 6-dimethyl-9-amino-6a, 7, 8, 9, 10, 10a-hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyran.
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
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<tb>
<tb> H'9 <SEP> N02 <SEP> :C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 77, <SEP> 16% <SEP> 10, <SEP> 52% <SEP> 3, <SEP> 75% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 77, <SEP> 54% <SEP> 10, <SEP> 52% <SEP> 3, <SEP> 94%. <SEP>
<tb> m/e <SEP> : <SEP> ber. <SEP> 373 <SEP> ; <SEP> gef. <SEP> 373.
<tb>
Beispiel 14 : 3, 87 g dl-cis-l-Hydroxy-3- (1, l-dimethylheptyl)-6, 6-dimethyl-9-hydroxyimino-6a, 7, 8, 9, 10, 10a-hexahydro-6H-dibenzo [b, d] pyran werden nach der in Beispiel 13 beschriebenen Arbeitsweise in Gegenwart von 2 g Raney-Nickel in 100 ml Methanol mit einem Gehalt von 25 ml flüssigem Ammoniak unter einem Wasserstoffdruck von 70 bar hydriert. Man erhält so 3, 38 g dl-cis- - l-Hydroxy-3- (1, l-dimethylheptyl)-6, 6-dimethyl-9-amino-6a, 7, 8, 9, 10, 10a-hexahydro-6H-dibenzo [ b, d]- pyran.
Analyse für C24H39NO2:
EMI17.3
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 77, <SEP> 16% <SEP> 10, <SEP> 52% <SEP> 3, <SEP> 75% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 76, <SEP> 87% <SEP> 10, <SEP> 44% <SEP> 3, <SEP> 70%. <SEP>
<tb> m/e <SEP> : <SEP> ber. <SEP> 373 <SEP> ; <SEP> gef. <SEP> 373.
<tb>
EMI17.4
amin und 5 ml Acetanhydrid wird bei Zimmertemperatur 24 h gerührt. Nach Verdampfen des Methanols wird die Lösung mit 50 ml 10% igem Natriumbicarbonat verdünnt und weitere 2 h gerührt. Das wässerige Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, und die Ätherextrakte werden vereinigt, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch das Produkt als Schaum erhalten wird.
Dieser Schaum wird an 50 g Kieselgel chromatographiert, wobei zuerst mit 600 ml Chloroform und 1000 ml 0, 5% Methanol enthaltendem Chloroform und dann mit 2000 ml 1% Methanol enthaltendem Chloroform und schliesslich mit 500 ml 2% Methanol enthaltendem Chloroform eluiert wird. Es werden Fraktionen von jeweils 20 ml aufgefangen. Die Fraktionen 61 bis 95 werden vereinigt und zur
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(l, 2-dimethylheptyl)-6, 6-dimethyl-9ss-den.
Analyse für C24H42NO3:
EMI17.6
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 75, <SEP> 14% <SEP> 9, <SEP> 94% <SEP> 3, <SEP> 37% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 74, <SEP> 91% <SEP> 9, <SEP> 93% <SEP> 3, <SEP> 53%. <SEP>
<tb>
Die Fraktionen 101 bis 150 werden vereinigt, und nach Verdampfen des Lösungsmittels hin-
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EMI17.8
<tb>
<tb> (l, <SEP> 2-dimethylheptyl)-6, <SEP> 6-dimethyl-9a-acetamido-6a, <SEP> 7, <SEP> 8, <SEP> 9, <SEP> 10,C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 75, <SEP> 14% <SEP> 9, <SEP> 94% <SEP> 3, <SEP> 37% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 74, <SEP> 89% <SEP> 9, <SEP> 65% <SEP> 3, <SEP> 61%. <SEP>
<tb> m/e <SEP> : <SEP> ber. <SEP> 415 <SEP> ; <SEP> gef. <SEP> 415.
<tb>
EMI17.9
<Desc/Clms Page number 18>
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bis 168 C.
Beispiel 17 : 6aR,10aR-trans-1-Hydroxy-3-(1,1-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-9R (und 9S)-acetami- do-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6H-dibenzo [b,d]pyran
Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden 7, 5 g 6aR, 10aR-trans-l-Hydroxy-3- -(1,1-dimethylhepytl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydro-6h-dibenzo[b,d] pyran-9-on mit 2, 1 g Hydroxylamin zu dem entsprechenden optisch aktiven Oxim umgesetzt. Das so erhaltene Oxim wird mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel reduziert, wodurch 1, 49 g einer Mischung aus
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mit einem Gehalt von 10 ml Triäthylamin wird bei 25 C unter Rühren mit 5 ml Acetanhydrid tropfenweise in 10 min versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann bei Zimmertemperatur 72 h gerührt und danach durch Eindampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit.
Das hinterbleibende Öl wird in 50 ml Diäthyläther mit einem Gehalt von 10 ml Wasser gelöst. Die wässerig- - ätherische Lösung wird 2 h bei Zimmertemperatur gerührt, und danach wird die organische Schicht abgetrennt, mit wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels werden 1, 52 g eines weissen Schaums erhalten. Dieses Produkt wird zweimal an mit 100 g Kieselgel (Woelm-Aktivität I) gefüllten Säulen chromatographiert und mit 600 ml Chloroform, 1000 ml einer Mischung aus Chloroform und 0, 5 Vol.-% Methanol und schliesslich einer Mischung aus Chloroform und 1% Methanol eluiert. Es werden Fraktionen von jeweils 20 ml aufgefangen. Die auf Grund ihres Dünnschichtchromatogramms aus l Bestandteil bestehenden Fraktionen werden vereinigt und durch Eindampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit.
Da-
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EMI18.4
<tb>
<tb> 10aR-trans-l-Hydroxy-3- <SEP> (1, <SEP> l-dimethylheptyl)-6, <SEP> 6-dimethyl-9R-acetami-C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 75, <SEP> 14% <SEP> 9, <SEP> 94% <SEP> 3, <SEP> 37% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 75, <SEP> 32% <SEP> 9, <SEP> 77% <SEP> 3, <SEP> 12%. <SEP>
<tb> m/e <SEP> : <SEP> ber. <SEP> 415 <SEP> ; <SEP> gef. <SEP> 415.
<tb>
[a] gHCla = -1, 20 ; lotl D
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365 - +29, 9.benzo [b, d] pyran enthalten.
Analyse für C26H4, NO. :
EMI18.6
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 75, <SEP> 13% <SEP> 9, <SEP> 94% <SEP> 3, <SEP> 37% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 74, <SEP> 91% <SEP> 9, <SEP> 99% <SEP> 3, <SEP> 18%. <SEP>
<tb>
EMI18.7