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Verfahren sur Herstellung von substituierten Plavsnderivaten Die
Erfindung betrifft ein Verfahren sur Herotellung vor. subetitulerten Flavanderivaten
der Formel 1
worin R1 Wateerstoff Hydroxyl Methoxy, MettLyl oder Äthyl, R2 Wasserstoff, Acyl
mit 7 - 6 C-Atomenh, Alkyl mit 1 -5 C-Atomen, Dlalkylaminoalkyl mit 4 - 7 C-Atomen,
Tetrahydropyranyl-(2), oder die Gruppe R6-CO-CHR5- bedeuten, R3 und R4 gleich oder
verschieden sein können und Wasserstoff, Hydroxy Alkoxy mit 1 - 5 C-Atomen oder
Dialkylaminoalkoxy mit 4 - 7 R3 und R4 zusammen auch Methylendiox: Äthylendioxy
oder Propylendior, jedoch beide Reste nicht glerchzeitig Wasserstoff.
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R5 Wasserstoff oder Allkyl mit ! -C-Atomen und R6 Hydroxy, Methoxy,
Äthoxy, Amino oder alkyliertes, @e@@benenfalls cyclisches Amino mit insgesamt 1
- 8 C-Atomen bedeuten, sowie gegebenenfalls der Säureadditionssalse und quartären
Ammoniumderivate solcher Verbindungen Die neuen Flavanderivate besitzen wertvolle
pharmakologische Eigenecschaften. Je nacb Substitution zeigen sie östregene, ovarstimulierende,
cholesterinsynthesehemmende, antiarteriosklerotische, antispasmodische und/oder
herzakt@vc wirkungen.
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten
Flavanderivaten der Formel I, das darin besteht, daß man eine Verbindung der Formel
II worin
X0 ein Anion einer starken Säure, Z H,OH oder =0 bedeuten, R1 bis R4 die angegebene
Bedeutung haben und worin phenolische Hydroxygruppen auch in geschützter Fori vorliegen
können, mit reduzierenden Mitteln behandelt, oder daß fln eine Verbindung der Formel
III
worin W -CR1=CH- oder -CHR1=CHX1-, X1 CH oder Hal und Hal C1, Br oder J bedeuten,
R1, und Ar die angegebene Bedeutung haben und phenolische Hydroxygruppen auch in
geschützter Form vorliegen können, oder eine Verbindung der Formel IV
worin R1, R2, Ar und X1 die angegebene Bedeutung haben,
mit cyclisierenden,
gegebenenfalls Kxi abspaltenden Mitteln behang delt, und/oder daß man gegebenenfalls
in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere der Reste R2 bis R4 nach an
sich bekannten Methoden in andere Reste R2 bis R4 umwandelt, derart@ daß man geschützte
Hydroxygruppen durch Behandeln mit hydrolysierenden oder hydrogenolysierenden Mitteln
in Freiheit setzt bzw. freie Hydroxygruppen durch Behandeln mit Alkylierungs od.r
Acylierungsmitteln alkyliert oder acyliert und/oder gegebenenfalls in einer Verbindung
der Formel 1 einen Rest R6 durch Behandeln mit veresternden, verseifenden, amidierenden
oder alkylierenden Mitteln in einen anderen Rest R6 überführt, und/oder daß man
gegebenenfalls Verbindungen der Formel 1 durch Behandeln mit Säuren bzw. Alkylierungsmitteln
in inre physiologisch verträglichen Säureadditionsssalze bzw quartären Ammoniumverbindungen
überführt.
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Ale Acylgruppen im Rest R2 kommen beispielsweise die folgenden in
Frage: Formyl, Acetyl' Propionyl9 Butyryl, Iaobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Caproyl,
Ieocaproyl e Ale mögliche Alkylgruppen in den Resten R2 und R5 seien beispielcweise
genanntt Methyl, Athyl, Propyl, isopropyl1 n-Butyl9 sek.Butyl9 Isobutyl, tertOButyl,
n-Amyl, Isoamyl.
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Als Dialkylaminoalkylgruppen in Rest R2 sind vor allem zu erwähnen:
2-Dimethylaminoäthyl, 2-DiäthylUinoäthyl, 2-Dimethylaminopropyl, 3-Diäthylaminopropyl.
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Die Reste R3 uad/oder R4 können beispielsweise die folgenden Alkoxygruppen
bedeuten: Methoxy. Äthoxy, Propoxy, Ieopropoxy. Butoxy, isobutoxy, sek.Butoxy, tert.Butoxy,
Amyloxy, Iso@myloxy.
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Als Dialkylaminoalkoxygruppen in den Resten R3 und/oder R4 kommon
vorzugsweise diejenigen in @@age, die den genannten Dialkylaminoalkylgruppen entsprechen
Als alkylierte Aminogruppen im Rest R6 seien beispielsveise auRgeführt: methyl-,
äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Iaobutyl-, Amyl-, Hexyl-, Heptyl-, Dimethyl-,
methyläthyl-, Diäthyl-. Di-npropyl
oder Diisopropylamino. Als cyclisoche
Aminogruppen kommen vorsugaweise Piperidino- oder Pyrrolidinogruppen in Frage.
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Die Verbindungen der Formel II umfassen Flavyliumsalze, #2- oder #3-Flavene,
Flavanone, Flavanole, Flavone oder Flavonole, die wie angegeben substituiert sein
können. Die Flavyliumsalze der Formel II können Anionen beliebiger starker Säuren
enthalten. Die Flavyliumsalze können beispielsweise in Form der Chloride, Brmide,
Jodide, Perchlorate, Tetrachloroferrate (III), Hydrogensulfate vorliegen, Die Reduktion
der Verbindungen der Formel II gelingt vorzugsweise durch katalytische Hydrierung.
Als Katalysatoren sind beipielsweise Edelmetall-, Mickel- und Kobaltkatalysatoren
geeignet sowie auch Kupfer-Chrom-Oxid. Die Bdelmetallkatalysatoren können als Trägerkatalysatoren,
wie 10 Bo Palladium auf Kohle, Calciumoarbonat oder Strontiumosrbonat, als Oxidkatalysatoren,
wie s0 Bo Platinoxid, oder als feinteilige Metallkatalysatoren vorliegen. Nickel-
und Kobaltkatalyaatoren werden zweckmäßig als Raney-Metalle, Nickel auoh auf Kieselgur
oder Bimsstein als Träger eingesetzt. Die Hydrierung kann bei Raumtemperatur und
Normaldruck oder auch bei erhöhter Temperatur und/oder erhöhtem Druck durchgeführt
werden.
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Vorzugsweise arbeitet man bei Drucken zwischen 1 und 100 at und bei
Temperaturen zwischen -80 und +150°C. Zweckmä#ig wird die Umsetzung in Gegenwart
eines Lösungsmittels, wie Methanol, Methanol, Isopropanol9 tert.Butanol, Essigsäureäthylester,
Dioxan, Eisessig, Tetrahydrofuran, Wasser durchgeführt. In manchen Fällen empfiehlt
elch ein Zusatz von katalytiechen Mengen Mineralsäure, beispielsweise Salz- oder
Schwefalsäure. Wird nur Hydrierung eine Verbindung der Formel II mit einem basischen
Stioketofatom eingesetzt, so können die freie Base oder auch ein Salz dieser Base
verwendet werden Bei der Hydrierung muß darauf geachtet werden, daß die aromatischen
Ringe nicht ebenfalls angegriffen werden0 Vorzugsweise arbeitet man daher bei Normaldruck
in der Weise, daß man die Hydrierung nach Aufnahme der berechneten Monge Wasserstoff
abbrioht. Werden Ausgangsprodukte der Formel II verwendet, in denen phenolische
Hydroxygruppen durch Bensylgruppen gesohutzt sind, so können diese Schutzgruppen
bei der Hydrierung entfernt werden.
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Di@ Reduktion dor Verbindungen der Formel 11 gelingt auch mit arderen
Reduktionemitteln. So kann man Flavanone mit Diboran in Flavane der Fornel 1 überführen;
beispielsweise Ibst man dazu das @lavanon in Diäthylenglykoldimethyläther, leitet
unter Kühlung Diboran ein und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, Ferner
kann man Fiavanone in ihre Thioketale, Vorzugsweise ihre Äthylenthioketale, umwandeln9
die dann reduktiv, vornehmlich durch Umsetzung mit Raney-Metallen, gespalten werden,
Die genannten Ausgangsverbindungen der Formel II können rach üblichen Methoden erhalten
werden, Beispielsweise können die Flavyl@umsalza durch Kondensation einss gegebenenfalls
in 5-Stellung verätherten oder verester@en 2,5-Dihydroxyb@nzaldehyas mit einam Keton
der Formel $1CH2COAr9 die #2-oder #3-Flaveas durch Reduktion der entsprechenden
Flavyliumsalze mit Lithiumaluminiumhydrid, die Flavanone durch Kondensation eines
gegebenenfalls in 5-Stellung verätherten oder veresterten 2,5-Dihydroxyacetophcnons
mit einem Aldehyd der Formel ArCHO hergestellt werden Die Flavanole sind erhältlich
durch Reduktion der entsprechenden Flavanone@ die Flavone aus den entsprechanden
Flavanonen durch Dehydrierung mit Selendioxid oder durch Oxydation m1:.t Wasserstoffperoxid
in alkalischer Lösung, die 2-Flavenole durch Reduktion der entsprechenden Flavone
mit Lithiumaluminiumhydrid, Als Ausgangsverbindungen der Formal II werden beispielsweise
die folgenden verwendet: 6,4'-Dihydroxy-flavylium-chlorid, 6,3',4'-Trihydroxy-flavyliumchlorli,
sowie die entsprechenden 3-Hydroxy-, 3-Methoxy-, 3-Methyl-oder 3-Äthylderivate3
und die von diesen Verbindungen abgeleiteten, den Substituenten R2 bis R4 entsprechenden
Ester und Äther9 6,4'-Dihydroxy-2-flaven, 6,3',4' -Trihydroxy-2-flaven, und die
abgeleiteten, den Substituenten R2 bis R4 entsprechenden Ester und Äther, 3,6,4'-Trihydroxy-3-flaven,
3,6,3' ',4'-Tetrahydroxy-3-flaven und deren 3-Methyläther, 6,4'-Uihydroxy-3-methyl-3-flaven,
6,3',4'-Trihydroxy-3-methyl-3-fleven, 3-Ä-thyl-6,4'-dihydroxy-3-f@aven, 3-Äthyl-b,3',4'-trihydroxy-3-flaven
sowie die von diesen Verbindungen abgeleiteten, den Substituenten R2 bis R4 entsprechenden
Ester und Äther, 6,4'-Dihydroxy-flavanon, 6'3'94'-Trihydroxy.-flavanon sowie die
entsprechenden 3-Hydroxy-, 3-Methoxy-, 3-Methyl- oder 3-Äthylserivate und die von
diesan Verbindungen ab-
1493976 geleiteten, den Substituenten R2
bis R4 entsprechenden Ester und Äther, 6,4'-Dihydroxy-flavon, 6,3',4' -Trihydroxy-flavon
sowie die entsprechenden 3-Hydroxy-, 3-Methoxy-, 3-Methyl- oder 3-Äthylderivate
und die von diesen Verbindungen abgeleiteten, den Substituenten R2 bis R4 entsprechenden
Ester und Äther, 4,6,4'-Trihydroxy-2-flaven, 4,6,3',4'-Tetrahydroxy-2-flaven sowie
die entsprechenden 3-Hydroxy-, 3-Methoxy-, 3-Methyl- oder 3-Äthylderivate und die
von diesen Verbindungen abgeleiteten, den Substituenten R2 bis R4 entsprechenden
Ester und Äther, 4,6,4'-Trihydroxy-flavan, 4,6,3',4'-Tetrahydroxy-flavan sowie die
entsprechenden 3-Hydroxy-, 3-Methoxy-, 3-Methyl- oder 3-Athylderivate und die von
diesen Verbindungen abgeleiteten, den Substituenten R2 bis R4 entspreohenden Ester
und Äther.
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Die Cyclisierung von Verbindungen der Formel III erfolgt in der Regel
durch Einwirkung von basischen oder sauren Katalysatoren, Vorzugsweise verwendet
man dabei Alkalien wie Natrium- oder Kaliuahydroxid. Natrium- oder Kaliumamid, Natriumhydrid,
basisch reagierende Salze wie Natrium- oder Kaliumacetat, Natrium- oder Kaliumcarbonat;
Pufferlösungen, beispielsweise solche aus Citronensäure und Dinatriumphosphat oder
aus Natriumdihydrogenphosphat und Borax oder aus Borsäure, Natriumhydroxid und Kaliumohlorid;
organische Basen wie Piperidin, Pyridin, Bensyltrimethylammoniumhydroxid; Nineralsäuren
wie Salzsäure9 Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure. Polyphosphorsäure;
organische Sulfonsäuren wie p-Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure; Ansolvosäuren
wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid oder Zinn(IV)-chlorid.
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Solche Verbindungen der Formel III, in denen W -CR1--CH- oder -CHR1-CHOH
bedeutet, werden vorzugsweise mit Hilie der genannten Säurekatelyzatoren cyolisiert.
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Die Cyolisierung kann in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels,
wie Methanol, Äthanol, Dioxan Tetrahydrofuran, Essigester, Eises@ig, Tetralin, Benzol.
Toluoyl, vorgenommen werden, gegebenenfalls auch in Gemischen dieser Lösungsmittel
untereinander der mit Wasser. Es ist auch möglich, einen Überschu# des Cycli--aierungamittels
als Lösungsmittel zu verwenden0 Die Cyolisierung windet bei Raumtemperatur statt
und kann durch Erwärmen, vorsugaverise bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels,
beschleunigt
worden. Die Reaktionsseit beträgt einige Minuten bis
einige Tages Die Ausgangeverbindungen der Formel III können hergestellt der von
durch Kondensation eines gegebenenfalls verätherten oder veresterten Hydrochinondarivates
mit einer Verbindung der Formel X1-CH2-W-Ar Es iet möglich, die Reaktion so zu führen,
daß die Verbindung der Formel III nicht isoliert zu werden braucht Man kann ferner
eine Verbindung der
deren phenolische Hydroxygruppe(n) auch in geschützter Form vorliegen können, mit
einem Benzaldehyd der Formel ArCHO zu der Verbindung der Formel III umsetzen oder
ein Chalkon der Formel
durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel wie natriumemalgam oder durch aufeinanderfolgende
katalytische Hydrierung und Reduktion mit einem komplexen ?totallhydrid zu der Verbindung
der Formel III reduzieren0 Als Außgangsverbindungen der Formel III verwendet man
vorzugsweise die folgenden Substanzen:
sowie die von diesen Verbindungen abgeleiteten den Substituenten
R2 bis R4 entsprechenden raster und Äther0 Die Cyclisierung der Verbindungen der
Formel IV erfolgt in der Regel nach den gleichen Methoden wie diejenige der Verbindungen
der Formel lilo Es ist nicht erforderlich9 die als Ausgangsprodukte verwendeten
Verbindungen der Formel IV zu isolieren, sondern man kann sie auch in situ erzeugen0
Das kann geschehen, indem man ein gegebenenfalls veräthertes oder verestertes hydrochinonderivat
mit einer Halogenverbindung der Formel X1CH2-CHR1-CHHal-Ar unter den oben für die
Cyclisierung der Verbindungen der Formel III angel gebenen Bedingungen umsetzt.
Beim Arbeiten unter milden alkalischen Bedingungen, z. Bo durch Behandlung mit einem
Alkalialkoholat, gelingt e4s, die Verbindungen der Formel IV zu isolieren.
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Bei den voretehend beschriebenen Umsetzungen der Verbindungen der
Formeln III und IV ist ei möglich, daß phenolische Hydroxygruppen in geschützter
Porm vorliegen wobei die Schutzgruppen unter den Bedingungen der Kondensation abgespalten
werden können0 So kann man solche Verbindungen, in denen Hydroxygruppen als Tetrahydropyranyläther
geschützt vorliegen, in saurem ober alkalischem Medium kondensieren9 im Falle einer
alkalischen Kondensation wird die Hydroxygruppe durch nachfolgendes kurzes Kochen
mit Säure in Freiheit gesetzt0 Verbindungen mit als Ester gesohütster Hydroxygruppe
können ebenfalls in saurem oder alkalischem Medium korden siert werden, wobei die
Estergruppe verseift wird. Ferner sind Äthergruppen, wie Benzyläther oder Methyläther,
ale Schutzgruppen geeigneto Die Spaltung solcher Äther erfolgt beispielsweise, wenn
man als Cyclisierungemittel Bromwasserstoffsäure unter geeigneten Bedingungen verwendete
Es ist ferner möglich, in einer Verbindung der Formel 1 einen oder mehrere der Reste
R2 bis R4 nach an sich bekannten Methoden in andere Reste R2 bis R4 umsuwandeln.
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So kann man geschützte Hydroxygruppen durch Hydrolyse bzwO Hydro genolyse
wieder in Freiheit setzen. Beispielsweise ist es möglich, veresterte oder als Tetrahydropyranyläther
geschützte Hydroxygruppen durch Behandeln mit basischen oder sauren Mitteln zu
hydrolysieren.
Als Basen kommen vornehmlich wä#riges, wä#rigalkoholisohes oder alkoholisches natrium-
oder Kallumhydroxid, als Säuren vor allem Salzsäure und Schwefalsäare in Betracht.
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Benzyläthergruppen können hydrogenolytisch abgespalten werden.
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Es ist ferner Möglich, freie Hydroxygruppen zu alkylieren oder zu
acylieren. Die Alkylierung kann beispielsweise durch Umsetzung mit entsprechenden
Alkylhalogeniden, Sulfaten oder niederen Alkylestern in Gegenwart von Alkali wie
Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat erfolgen, wobei auch einen der übliohen
inerten Lösungsmittel zugegen sein kam10 Besondere wichtig iet die Umwandlung in
Dialkylaminoalkoxygruppen. Dementsprechend können die Ausgangsverbindungen umgesetzt
werden mit Me thyljocid, Dimethylsulfat, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-,
Amyl-, Isoamyl halogeniden, 2-Dimethylaminoäthyl-, 2-Diäthylaminoäthyl-9 2-(Methyläthylamino--äthyl-,
3-Dimethylaminopropyl- oder 3-Diäthylaminopropylhalogeniden oder auch mit den entsprechenden
Alkohclen.
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Solche Verätherungen erfolgen beispieleweise nach dem Prinzip einer
Williamson-Synthese, wobei man von den entsprechenden Alkaliphenolaten ausgeht0
Es ist aber auch möglich, die freien Phenole mit den entsprechenden Alkoholen bzw
substituierten Aminoalkoholen in Gegenwart saurer Katalysatoren wie Schwefelsäure,
Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, umsetzen.
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Mit Hilfe von Alkylierungsmethoden ist es ferner möglich, in 6-Stellung
einen Rest R60CO-CHR5- einzuführen, indem man die freie 6-Hydroxyverbindung oder
deren Metaliphenolat, vorzugsweise deren Natrium- oder Kaliumphenolat, mit α-Halogencarbonsäuren
oder deren Derivaten, beispielsweise Estern oder Amiden, umsetzt.
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Geeignete Halogenoarbonsäuren sind namentlioh Chlor- oder Bromssigsäure,
-Chlor- oder α-Brompropionsäure, a-Chlor- oder α-Brombuttersäuren, α-Chlorj-
oder -Bromvaleriansäuren, a-Chlor-oder α-Bromcapronsäuren, α-Chlor-
oder α-Bromheptansäuren, wie α-Chlor- oder α-Brom-iscamylessigsäure,
sowie deren Methyl- und Äthylester9 Amide und Dialkylamide.
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Eine Acylierung von Hydroxygruppon kann durch Erhitzen mit einem Anhydrid
oder Halogenid der Ezeig-, Propion-9 Butter-, Isobutter-, Valerian-, Imovalerian-
oder Ospronsäure erfolgen9 vorteilhaft
in Gegenwart einer Dase
wie Pyridin oder einea Alkalisalzes der entsprechenden Säure oder auch eiuer geringen
Menge Minerclsäure wie Schwefelsäure oder Salzsäure, In einer Verbindun der Formel
I kann ferner der /Rost n6 durch Veresterung, Vsrseifung, Amidierung odor Alkylisrung
in einen anderen Rcst R6 ubsrgeführt werdon. Eine Verosterung erfol#t @n üblicher
Weine boi solchen Verbindungan, in danen R6 eine llydroxygruppe bedeutet, Beispielswoise
kann man dis Umsetzung mit Het@anol oder Äthanol in Gegenwart von Säuren9 vorzugoweise
in Gegenwa@t cine@ organischen Lösungemitels und unter Anwendung azeotroprr Versetezungamethoden
oder anch durch Behanddn mit Diazomsthan odar Diazoäthan in Äther, ; Tezlahyorofuran
oder Dioxan vornohmen.
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Bedeutet der Rest R6 Nethoxy oder Äthoxy, so kann or nach den oben
beschriebensn Methoden vers@ift odor durch Umeetzung mit Mamoaiak odar primärez
bzw. sekundären Alkylaminen, gegebenenfalla cyclischen minen in die entsprechenden
Säureamide übergeführi werden, Falls der Rest R. eine freie Aminogruppe bedeutet,
so kann ar durch Ums@tzung mit den entsprechenden Alkylhalogeniden wie Methyl-,
Äthyl-, Propyl., Isopropyl-, butyl-, Isobutyl-, amyl-, Iscamylhalozeniden oder mit
Dimethyl- oder Dlathylsuifat oder mit 1,4-Dichlor- oder 1,4-Dibrombutan, 1,5-Dichlor-
oder 1,5-Dibrompentanin eine Alkylamino- bzw, Dialkylaminogruppe, die gegebenenfalls
auch cycllsch sein ann, umgewanoelt werden, Sohließlich ist ea möglich, basleche
Verbindungen der Fornel I durch Behandeln mit Säuren iii ihre phyaiologiach verträglichen
Säureadditionssalze zu überführen. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage,
die phyeiologisch unbadenkliche Salse liefern. So können organische und anoranieche
Spuren wie as, Bo aliphatische, alicyclische, araliphatieche, aromatische oder heterocyclische
ein oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,
Pivalinsäure, diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure,
Fumarsäure, Meleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure,
Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropioneäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure,
Isonicotisäure, Methansulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Schwefelsäure,
Salpetersäure, halogenwasserstoffsäuren, wie
Chlorwasserstoffsäure
oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphor eäuren, wie Orthophosphorsäure, uew. verwendet
werden0 Eins Umwandlung von basischen Flavanen der Formel I in ihre physiologisch
verträglichen quartären Ammoniumderivate gelingt durch Behandeln mit Alkylierungemitteln,
wie Methyljodid, Dimethylsulfat, Äthylbromid, Äthyljodid. orsugeweise können nach
der Erfindung Verbindungen folgender ormeln enhalten werden (worin R2 bis R6 die
angegebene Bedeutung haben):
Die nouen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträger in der
Human oder Veterinärmedizin eingesetzt werden0 Als Trägersubstanzen kommen solche
organischen oder anorganischen Stoffe in Frage die für die parenterale, enterale
oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht
in Reaktion treten9 wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole,
Gelatine, Milchzucker, Stärke9 Magnesium stearate Talk, Vaseline, Cholesterin uswO
Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder
wäßrige Lösungen, sowie Suspensi.onen oder Emulsionen Für die enterale Applikation
können ferner Tabletten oder Dragees für die topikale Anwendung Salben oder Cremes,
die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-
oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit
Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden0 Die Dosierung der neuen Flavanderivate
beträgt vorzugsweise 1 bis 500 mgO Die Ausdrücke "cis" und"trans" in den nachstehenden
Beispielen beziehen sich auf die Substituenten in 2- und 3-Stellung. - 13 -
Beispiel
1 1 g Platimdioxid wird in 150 ml Methanol vorhydriert und dann mit 4 g 6,4'-Dimethoxy-flavyliumchlorid
versetzt. Manh hydriert weiter, bis 2 Mol Wasserstoff aufgenommon sind, bricht dann
ab, filtriert, destilliert das Methanol unter vermindertem Druck ab und kristallisiort
das cntstandene 6,4'-Dimethoxy-flavan aus Methanol mit Kohle um. F. 9@ - 92°C.
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Analog @ind 6-Hydroxy-4'-methoxy-Ilavan (F. 165 - 166°C), 4'-Irydroy-G-me@hoxyflavan,
6-Aethoxy-3'-methoxy-flavan, 4'-Hydroxy-6,3'-dimethoxyflavan, 6,3',4'-Trihydroxy-flavan
sowie cis-6-Hydroxy-3,4'-dimethoxyflavan (F. 176 - 177°C) erhältlich.
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Beispiel 2 2 g 6-Hydroxy-4'-methoxy-2-flaven (F. 183°C) werden in
Gegenwart von 500 mg Raney-Nickel in 15 mi Aethanol hydriert. Nach Aufnahme vo@
l mol Wasserstoff filtriert man den Katalysator ab und entfo@nt das Lösungsmittel
unter vermidertem Druck, wobei 6-Hydroxy-4'-motho@y-flavan erhalten wird. Nach chromatographischer
Aufreinigung und Umkristallisation aus Methanol schmilzt es bei 165 - 166°C.
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Analog können erhalten werden: 3'-Aethoxy-6-n-propoxy-flavan, 6-(2-Dimothylaminoäthoxy)-3',4'-di-n-propoxy-flavan,
6-Hydroxy-3'-(2-methyläthylaminoäthoxy)-flavan, 6-Hydroxy-3'-(3-methyläthylamminopropoxy)-flavan,
6-Hydroxy-4'-sek,butoxy-flavan, 4'-n-Butoxy-6-hydroxy-flavan.
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Boispiel 3 A@alog Beispiel 2 werden 3 g 6-Hydroxy-3,4'-dimethoxy-3-flaven
zu eis-6-Hydroxy-3,4'-dimethoxy-flavan (F. 176-177°C) hydriert. Ebenso simd folgende
Verbindungen aus den entsprechenden 3-Flavenen erhältlich: cis-b,3'-Diisopropoxy-3-metyhoxy-flavan,
cis-3'-n-Butoxy-6-(3-dimethylaminopropoxy)-3-methoxy-flavan, cis-4'-n-amyloxy-6-hydroxy-3-methoxyflavan,
cis-6-Hydroxy-4'-(2-methyläthylaminoäthoxy)-3-methoxy-flavan, cis-6-carboxymethoxy-3-hydroxy-4'-methoxy-flavan.
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Beispiel 4 Eino Lösung von 1,5 g 6-Methoxy-4'isoamyloxy-flavanon in
2 ml
Aethandithiol und 2 ml Bortrifluoridätherat wird 15
Raumtempsratur, dann nach Zugabe von 20 ml Chlorof@@al uber @acnt stehengelassen
Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Chloroform verdünnt, mit Wasser und Natriumchloridlüsung
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem Entferaen des Chloroforms
erhaltene Rückstand wird in 300 ml absolutem Äthanol gelöst und mit aktiviertem
Raney-Nickel 10 Stunden unter rückflus gekocht0 Nach dem Abfiltrieren des Katalysators
wird de Lösung auf 20 ml , eingeengt. as d dabei ausfallend v 4 4' -Isoamyloxy-6-methoxy-flavan
wird aus Methanol umkristallisiert.
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Analog sind db folgenden Verbindungen erhältlich: 6-Hydroxy-4'-lsoamylory-flavan,
6-Hydroxy-4'-isopropoxy-flavan, 4'-Isopropoxy-5-rethoxy-flavan, 4'-Isobutoxy-6-methpxy-flavan,
4'-(2-Dimethylaminuäthoxy)-5-methoxy0flavan, 4'-(3-Dimethylaminopropoxy)-6-formyloxy-floavan,
3'-Isobutoxy-6-propionyloxy-flavan, 6 ,3'-Di-sek,-butoxy-flavan, 6-methoxy-3',4
'-methylendioxy-flavan, 3',4'-Äthylendioxy-6-Tethoxy-flavan, Beispiel 5 2 * 4 g
trans 4'-Aethoxy-4-hydroxy-3-methyl-6-tet rahydropyranyloxy- flavan werden in 100
ml Dioxan gelöst, mit 1,2 g Pslladiumehlorid setz@ und bei R@umtemperatur hydriert.
Nach Aufnahme der bereohneten Menge Wa@serstoff wird die #ydrierung abgebrochen,
der Katalysator ahfiltriert, die Dioxanlösung unter vermindertem Druck eingeengt.
mit Wasser verdünnt- und zur Entfernung des restlichen Dioxens nochmals eingeengt.
Das Rohprodurt wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei trans 4'-Aethoxy-3-methyl-6-tetrahydropyranyloxyflavan
erhalten wird.
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Analog sind erhältlich: trans-6-Butyryloxy-4'-methoxy-3-methyl-flavan,
trans-6- Isobutyryloxy-4 1 methoxy-3-methyl-flavan, trans-6-Aethoxy-4' - isoamyloxy-3-methyl-flavan
, 6-(2-hethyläthylaminoäthoxy)-4'-(3-methyläthylaminopropoxy ) -flavan, 3'-n-@myloxy-6-hydroxy-flavan,
6-Hydroxy-3'-isoamyloxy-flavan, 6-hydroxy-3',4@-propylendioxy-flavan.
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Beispiel 6 2 g 6-n-butoxy-4'-(2-diäthylaminoäthoxy)-flavonol werden
mit 0,5 g Raney-Nickel in 30 ml Äthanol bei 120°C unter einem Druck von 40 at
Wasserstoff
hydriert. Nach dem Abkühlen wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat bis
zur Kristallisation des cis-G-nbutoxy-4'-(2-diäthylaminoäthoxy)-3-hydroxy-flavans
eingeengt.
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Analog können dargestellt werden: cis-3 ,4'-Dihydroxy-6-methoxyflavan,
cis-3-Hydroxy-4'-isoamyloxy-6-methoxy-flavan, cis-6-sek.-Butoxy-3'-(2-dimethylaminoäthoxy)-3-hydroxy-flavan,
cis-3'-(3-Dimethylaminopropoxy)-3-hydroxy-6-(3-methyläthylaminopropoxy)-flavan.
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Beispiel 7 Analog I3eispiel 5 werden 2 g 4'(3-Diäthylaminopropoxy)-4-hydroxy-6-valeryloxy-2-flaven
zu 4'-(3-Diäthylaminopropoxy)-6-valeryloxyflavan hydriert.
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In gleicher Weise können aus den entsprechenden 4-iWdroxy-2-flavenen
die folgenden Flavane gewonnen werden: 3'-(2-Diäthylaminoäthoxy)-6-isovaleryloxy-flavan,
3'-(3-Diäthylaminopropoxy)-6-isobutoxyflavan, 6-(2-Diäthylaminoäthoxy)-4'-hydroxy-flavan.
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Beispiel 8 4 g Hydrochinon, 8 g p-Methoxycinnamylbromid und 5 g frisch
geschmolzenes Zinkchlorid werden in 55 ml absolutem Benzol 6 Stunden unter lLüekSluß
gekocht. Dann läßt man abkühlen, mischt die organisehe Phase mit Wasser, trocknet
üDer Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Das
Rohprodukt wird an 20 g Aluminiumoxid chromatographiert, wobei 6-hydroxy-4'-methoxy-flavan
erhalten wird. f. 165 - 166°c (aus Methanol).
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Analog wird bei Verwendung von Hydrochinon-mono-tert.-butyläther anstelle
von ilydrochinon 6-tert.-Butoxy-4'-methoxy-flavan erhalten.
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Beispiel 9 2 g I-p-Anisyl-3-( 2? -hydroxy-5' -methoxyphenyl )-propanol
werden in 10 ml 2%iger methanolischer Salzsäure 4 Stunden unter INckfluß zum Sieden
erhitzt. Anschließend wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 6,4'-Dimethoxy-flavan
kristallisiert. F. 91 - 920C.
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Analog kann 6-n-Amyloxy-4 methoxy-flavan erhalten werden.
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Beispiel 10 2 g 1-(4'-Hydroxyphenyl)-3-(2',5'-dimethoxyphenyl)-propanol
worden mit einer 5%igen Lösung von Bromwasserstoff in 50 ml Eisessig 2 Stunden unter
Rückflu# gekocht. Dann wird das Gemisch in Wasser gegossen, mit Chloroform extrahiert,
der Extrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne
verdampft, wobei b,4'-Dihydroxy-flanvan erhalten wird.
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Beispiel ii 2 g l-p-Anisyl-3-(21 hydroxy-5!-niethoxyphenyl)-propylciilorid
werden in 200 ml 5%iger Natronlauge kalt gelöst und anschließend auf dem Dampfbad
erwärmt, wobei 6,4'-Dimethoxy-flavan auskristallisiert.
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F. 91 -Beispiel 12 3 g 3-p-Anisyl-3-p-anisyloxy-propylchlorid und
1,3 g Zinntetrachlorid werden im Bombenrohr 6 Stunden anf 200°C erhitzt. Nach dem
Abkühlen arbeitet man mit Aether und wäßriger Salzsäure auf, wäscht die Aetherphase
mit Sodalösung, trocknet über Natriumsulfat, zieht das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck ab und kristallisiert das Itohprodukt aus Methanol um, wobei 6,4'-Dimethoxy-flavan
vom F. 92°C erhalten wird.
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Beispiel 13 3 g 3-p-Anisyl-3-p-anisyloxy-propanol werden mit 0,3 g
Zinkchlorid im Bombenrohr 30 Minuten auf 2000C erhitzt und nach dem Abkühlen wie
in Beispiel 12 aufgearbeitet, wobei 6,4'-Dimethoxy-flavan erhalten wird. F. 91°C.
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Beispiel 14 2 g trans-4'-Aethoxy-3-methyl-6-tetrahydropyranyloxy-flavan
werden in 50 ml 5%ger wä#rig-äthanolischer Salzsäure 2 1/2 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Nach dem Abkühlen arbeitet man mit Chloroform und Wasser wie üblich auf,
wobei trans-4t-Aethoxy-G-hydroxy-3-methyl-flavan erhalten wird,
Analog
können trans-6-Hydroxy-4 ? -mothoxy-3-me thyl-flavan (Y, 1420C, aus Aether) und
trans-6-Hydroxy-4'-isoamyloxy-3-methyl-flavan erhalten werden. beispiel 15 2>6
g 4'-Aethoxy-6-hydroxy-flavan, 1, g Chloressigsäurediäthylamid und 2,8 g wasserfreies
Kaliumcarbonat werden in 50 ml wasserfreiem Aceton unter Rühren 24 Stunden in einer
Stickstoffatmosphäre gekocht. Dann wird das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert,
der @ückstand mit Chloroform und Wasser aufgearbeitet und das so erhaltene 4'-Aethoxy-flavan-6-oxy-essigsäure-diäthylamid
durch Umkristallisation aus Aethanol gereinigt.
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Analog können folgende Amide erhalten werden: 4'-Aethoxy-flavan-6-oxy-essigsäure-dimethylamid,
4'-Aethoxy-flavan-6-oxy-essigsäurepyrrolidid, 4'-Aethoxy-flavan-6-oxy-essigsäure-piperidid,
4'-Athoxyflavan-6-oxy-essigsäureamid, 4'-Methoxy-flavan-6-oxy-essigsäureamid.
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Beispiel 16 0,5 g 5'-n-butoxy-6-hydroxy-flavan werden mit 0,3 g Chloressigsäureäthylester
und 0,35 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 10 ml Aceton 24 Stunden unter Rühren und
Einleiten von Stickstoff gekocht. Man entfernt darauf das Lösungsmittel, setzt Wasser
hinzu und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Trocknen aber Natriumsulfat und
Entfernen des Lösungsmittels wird der erhaltene 4'-n-Butoxy-flavan-6-oxy-essigsäure-äthylester
aus Methanol umkristallisiert. analog können erhalten werden: 4t -Methoxy-flavan-6-oxy-essigsäureäthylester,
cis-3-Aethyl-4'-n-butoxy-flavan-6-oxy-α-methyl-essigsäureäthylester, cis-3-Methyl-4'-n-butoxy-flavan-6-oxy-α-isoamylessigsäuremetylester,
6-Isoamyloxy-4'-methoxy-flavan, 6-(3-Diäthylaminopropoxy)-4'-methoxy-flavan.
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Beispiel 17 1 g 6-ilydroxy-41-methoxy-£lavan werden mit 5 ml Pyridin
und 5 ml Acetanhydrid 5 Stunden auf 50°C erhitzt. Nach dem Abkühlen arbeitet man
mit Wasser und Chloroform auf und kristallisiert das 6-Acetoxy-42-methoxy-flavan
aus Methanol um. F. 900C.
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Analog können cis 6-Acetoxy-3,4' @-dimethoxy-flavan, F. 136 - 139°C
aus Methanol), 4 4'-Methoxy-6-trimethylacetoxy-flavan und 4'-Methoxy-6-caproyloxy-flavan
gawonnhen werden Beispiel 18 2 g cis-3-Aethyl-4'-n-butoxy-flavan-6-oxy-essigsäure
werden in Aethor gelöst und mit überschüssiger ätherischer Diazomethanlösung versetzt.
Nach 30 Minutcn gibt man Essigsäure zu, zieht all@ Lösungsmittel unter vermindertem
Druck ab und kristallisiert den entstandenen cis-3-Aethyl-d'-n-butoxy-flavan-6-oxy-essigsäuremethylester
aus Methanol u. beis@iel 19 2 cis-3-aethyl-4'-n-butoxy-flavan-6-oxy-essigsäure-äthylester
werden mit 30 ml 2n-äthanoliseher Kaliumhydroxidlösung 3 stunden unter Rückflu#
gekocht. Eoin Ansäuren der Lösung mit verdünnter Schwofelsäure erhält man cis-3-Aothyl-4'-n-butoxy-flavan-6-oxyessigsäure.
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Beispiel 20 3,5 g g 4'-Methoxy-flavan-6-oxy-essigsäure- äthylester
werden in einem Gemisch von 2,1 g Pyrrolidin und 10 ml absolutem Benzol 6 Stunden
unter Rückflu# gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert 4'-Methoxyflavan 6-oxy-essigsäure-pyrrolidid
aus.
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Analog kann 4'-n-Butoxy-flavan-6-oxy-essigsäure-(4-methyl-piperazid)
erhalten werden.
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3eispiei 21 2 g 4'-Aethoxy-flavan-6-oxy-essigsäureamid werden in 40
ml absolutem Benzol gelöst und mit einer Suspension von 2 g Natriumamid in 10 ml
Toluol sowie 5 g n-Propylbromid versetzt. Man kocht das Gemisch 5 Stunden unter
Rückflu#, gießt auf eis, trennt die benzolphase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet
über Natriumsulfat und engt ein, wobei 4'-Aethoxy- flavan- 6- oay- essigsäure- di-
n- proDylamid erhalten wird.
Beispiel 22 2 g 4'-(3-dimethylaminopropoxy)-6-methoxy-flavan
werden in wenig Äthan@l gelöst und mI.t überschüssiger äthanolischer Salzsäure versetzt.
Das susfallende #ydrochlorid der Base wird durch Filtration isoliert.
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Analog kann durch Verwendung von Bromwasserstoff das entsprechende
Iiydrobromid hergestellt werden.
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Beispiel 23 oF5 g 4'-(2-Dimethylaminoäthoxy)-6-methoxy-flavan werden
in Äther gelöst und mit überschüssigem Methyljodid versetzt. Man läßt den Ansatz
24 Stunden bei Raumtemperatur stehen arbeitet wie üblich auf und kristallisiert
das Methojodid der Base aus Methanol um.
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Beispiel 24 Analog Beispiel 16 wird aus trans-6-Hydroxy-4'-methoxy-3-methylflavan
und #305-Brom-#305-isoamyl-essigsäuremethylester der trans-4'-Methoxy-3-methyl-flavan-6-oxy-#305-isoamylessigsäure-methylester
erhalten. F. 90 - 920C (aus Methanol).
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Beispiel 25 Analog Beispiel 17 wird aus trans-6-Hydro:;y-4'-metho:;y-3-metnylflavan
das trans-6-Acetoxy-4'-methoxy-3-methyl-flavan hergestellt.
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F. 127 - 128°C (aus Methanol).
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Beispiel 26 Analog Beispiel 17 wird aus trans-6-Hydroxy-3-methyl-3',4'-methylendioxy-
f lavan das trans-6-Acetoxy-3-methyl-3', 4'-tethylendioxy-Ilavan hergestellt. F.
125 - 1270C (aus Methanol).
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Beispiel 27 2,5 g Platindioxid werden in 700 ml Methanol vorhydriert
und
dann mit 33,9 g 6-Hydroxy- 3-methyl-4'-methoxy- flavyl iumchlorid
versetzt. Man hydriert weiter, bis 2 Mol Wasserstoff aufgenommen sind, gibt 35 ml
Pyridin zu, filtriert unter Stickstoff das Platin ab und engt das Filtrat im Vakuum
zur Trockne ein.
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Das cis-6-Hydroxy-3-methyl-4'-methoxy-flavan wird durch Chromatograhie
an Kieselgel und Umkristallisation aus Methanol gereinigt.
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F. 142 - 144°C.
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Analog kann durch Hydrierung des entsprechenden Flavyliumchlorids
erhalten werden: cis-6-Hydroxy-3-methyl-3',4'-methylendioxy-flavan.
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F.95 - 97°C (aus Methanol).
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Beispiel 28 20 3 g cis-6-acetoxy-4 '-methoxy- 3-methyl- flavan werden
in 400 ml 5 %iger methanolischer Kalilauge 45 Minuten bei Raumtemperatur gelehrt.
Man gieß in 3 1 Eiswasser, säuert mit 50 ml konzentrierter Salzsäure an, saugt das
entstandene cis-G-IIydroxy-3-metllyl-4'-methoxy-flavan ab, wäscht mit wasser neutral,
trocknet und kristallisiert aus Methanol um. F. 142 - 144°C.
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Beispiel 29 2 g cis-6-Hydroxy-3,4'-dimethoxy-flavan und 17,6 g Kaliumhydroxid
werden warm in 60 ml 50 %igem Methanol gelöst und dann bei Raumtemperatur unter
Rühren innerhalb 20 Minuten mit 20,8 ml Diäthylsulfat versetzt. Man rührt weitere
30 Minuten bei Raumtemperatur, kocht dann 1 Stunde und icühlt ab. Das Rohprodukt
wird abfiltriert, mehrfach mit Chlorofoim ausgekocht, die vereinigten Extrakte erden
eingedampft. Bei der Umkristallisation des Buckstandes aus Methanol erhält man cis-6-Aethoxy-3,4'-dimethoxy-flavan,
F. 126-128°C.
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Beispiel 30 Analog Beispiel 1 werden aus 3-Methoxy-6-hydroxy-3',4'-mehtylendioxy-flavyliumchlorid
das cis-3-Methoxy-6-hydroxy-3',4'- methylendioxy-flavan vom f. 223 - 224°C (aus
Methanol), aus 3-Methyl-6-hydroxy
-3',4'-methylendiox6-flavyliumchlorid
das trans- 3- Methyl-6-hydroxy-3',4'-methylendioxy-flavan vom F. 164 - 16500 hergestellt.
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Beispiel 31 Analog Beispiel 16 wird aus cis-3,4'-Dimethoxy-6-hydrocy-flavan
und Bromessigsäureäthylester der cis-3,4'-Dimethoxy-flavan-6-oxyessigsäureäthylester
hergestellt. F. 73 - 74°C (beim Anreiben mit Acther).
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Beispiel 32 Analog Beispiel 17 werden durch Acetylierung der entsprechenden
6-Hydroxy-verbindungen erhalten: cis- 6-Acetoxy-3-methyl- 4'-methoxy-flavan (F.
98 - 99°C) und cis-6-Acetoxy-3-methyl-3',4'-methylendioxy-flavan (F. 130 - 132°C.
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Beispiel 33 Analog Beispiel 28 wird durch Verseifung von 6-Acetoxy-4'-methyoxyflavan
das 6-Hydroxy-4'-methoxy-flavan gewonnen. F. 165 - 16600 (aus Methanol).
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Beispiel 34 3-Aothyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavyliumchlorid wird analog
Beispiel 27 hydriert und aufgearbeitet. Das rohe cis-3-Aethyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan
wird analog Beispiel 17 acetyliert.
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Nach Umkristallisation aus Methanol zeigt das cis-6-Acetoxy-3-äthyl-4'-methoxy-flavan
den F. 97 - 98°C. Verseifung des Acetats analog Beispiel 28 führt zu reinem cis-3-Aethyl-6-hydroxy-4'-methflavan,
F. 88 - 890C (aus Aether/Petroläther).
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Beispiel 35 3-Aethyl-6-hydroxy-3',4'-methylendioxy-flavyliumchlorid
wird analog Beispiel 27 hydriert und aufgearbeitet. Das rohe cis-3-Aetyl-6-hydroxy-3',4'-methylendioxy-flavan
wird analog Beispiel 17 acetyliert. Nach Chromatographie an Kieselgel und US ; ristallisation
aus Aether erhält man cis-6-Acetoxy-e-äthyl-3',4'. methylendioxy-flavan vom F. 68
- 690C.
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Beispiel 36 5 g cis-6-Hydroxy-4'-methoxy-3-methyl-flavan werden in
110 ml absolutem Aceton gelöst und mit 6 g wasserfreiem Kaliumcarbonat sowie einer
aus 23,9 g 2-Diäthylaminoäthyl-chlorid-hydrochlorid bereiteten ätherischen Lösung
von 2-Diäthylaminoäthylchlorid versetzt. Man kocht 22 Stunden unter Rühren, dampft
unter vermindertem Druck ein und arbeitet in der üblichen Weise mit Chloroform und
Wasser auf. Das erhaltene rohe cis-6-(2-Diäthylaminoäthoxy)-4'-methoxy-3-methyl-flavan
wird in einem Gemisch aus 5 ml Methanol und 50 ml wasserfreiem Aether gelöst, mit
20 ml ätherischer Salzsäure versetzt, eingedampft und das so gewonnene Hydrochlorid
aus Aceton/Aether umkristallisiert.
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F. 164 - 166°C.
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Analog werden die nachstehenden Verbindungen durch Verätherung der
entsprechenden 6-Hydroxyflavane erhalten: cis-3-Methyl-6-(3-diäthylaminopropoxy)-4'-methoxy-flavan,
Hydrochlorid, F. 143 - 146°C; cis-3-Aethyl-6-(2-diffithylaminoätho, xy)-4 t-methoxy-flavan,
F. 41 - 4300; ciS-3-Aethyl-6-(2-dimethylaminoäthoxy)-4'-metho, iy-Ilavan, F. 63
- 6400; cis-6-(2-Diäthylaminoffithoxy)-3, 4'-dimethoxy-Ilavan, Hydrochlorid, F,
141 - 143°C; cis-6-(e-diäthylaminopropoxy)-3,4'-dimethoxy-flavan, Hydrochlorid,
F. 141 - 144°C.
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Nachtrag zur Beschreibung Doixpielsweise zeigten kastrierte weibliche
Wistar-Ratten bei einmaliger oraler Behandlung mit je 10 mC/lOOg einer der folgenden
Substanzon: cl s- 3- Mothyl- 6- acotoxy- 4'- methoxy- flavan trans-3-methyl-6-acetoxy-4'-methoxy-flavan
cis-3-Mothyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan cis-3-Aethyl-6-acetoxy-3',4'-methylendioxy-flavan
cis-3-Aethyl-6-acetoxy-4'-methoxy-flavan cis-3,4'-dimctoxy-6-hydroxy-flavan cis-3,4'-dimethoxy-6-acetoxy-flavan
(Methodik vgl. E. Allen und E.A. Doisy, J. Aner. Med. Assoc., dand 81, Seite 819,
1923) einen Voll-bstrus.
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Diese Befunde sind überraschend, Nach der herrschenden Meinung nxissen
bei den östrogen wirksamen Substanzen, die nicht der Steroid-Reihe angehören, z.
B. denjenigen vom Typ des Stilböstrols, zwei Phenylreste über eine C-C-Brücke verbunden
sein, um die genanntc Wirkung zeigen zu können. Die Verfahrensprodukte sind dagegen
über eine C-C-C bzw. O-C-Brücke verbunden. Darüberhinaus wurde das von A. Lespagnol
et al. (Bull. Soc. chim. France, 1951, Seite 82) beschriebene 6-Hydroxy-4'-methoxy-flavanon
als nicht östrogen wirksam bezeichnet.
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Wie die östrogene ist auch die cholesterinspiegelsenkende Wirkung
von Verbindungen des Typs der Verfahrensprodukte in der Literatur. bisher noch nicht
beschrieben.
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3cis"clsweise ergab eine orale Gabe von 25 mg/kg an Ratten (Methodik
vgl. Counsell et al., J. med. Pharm. Chem., Band 5, 720, 1224, 1962) folgende Senkungen
des Cholesterinspiegels im Scrum: cis-3-Methyl-6-acetoxy-4 '-methoxy-flavan 53 %
cis-3-Methyl-6-hydroxy-4'-methoxy-flavan 68 % cis-3,4'-Dimethoxy-6-hydroxy-flavan
64 % cis-3,4'-Dimethoxy-6-acethoxy-flavan 63 % cis-3-Aethyl-6-acetoxy-4'-methoxy-flavan
60 % trans-3-Methyl-6-acetoxy-4'-methoxy-flavan -26 % % 6-Acetoxy-4'-methoxy-flavan
24 % trans-3-Methyl-4'-methoxy-flavan-6-oxyisoamyl-essigsåure-methylester 22 % cis-3-Aethoxy-6-hydroxy-3',4'-methylendoxyflavan
21 % Gegenüber benannten, den Cholesterinspiegel sendenden Stoffen, wie 20, 25-Diazacholesterin,
22, 25-Diaza- cholesterin, 25- Aza-cholesterin, 3#-Diäthyl-aminoäthoxy-5- and rost
an- 17-on, Triparanol und trans- 1,4-Bis-(2-chlorbenzylaminomethyl)-cylohexan, zeichnen
sich die erfindungsgemä# erhaltenen Verbindungen dadurch aus, daß nach ihrer Verabreichung
keine unphysiologische Anreicherung von Desmosterin bzw. 7-Dehydro-cholesterin in
den Sterinen des Serums auftritt und somit der Gesamtgehalt an Sterinen im Serum
sinkt.