AT329022B - Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten hydroxybenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen halogenierten hydroxybenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen

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AT329022B AT880773A AT880773A AT329022B AT 329022 B AT329022 B AT 329022B AT 880773 A AT880773 A AT 880773A AT 880773 A AT880773 A AT 880773A AT 329022 B AT329022 B AT 329022B
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel 
 EMI1.4 
 wobei   R4   Wasserstoff, die Hydroxygruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, n die Zahl 0, 1 oder 2 und die beiden Reste A und B Wasserstoff oder gemeinsam die Gruppe 
 EMI1.5 
 
 EMI1.6 
 3 Hydroxylgruppen substituierte verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren. 



   Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel   (1)   und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere neben einer steigernden Wirkung auf die Produktion des Surfactant oder Antiatelektasefaktors der Alveolen eine sekretolytische und hustenstillende Wirkung und lassen sich nach folgendem Verfahren herstellen :
Umsetzung eines Benzylalkohols oder dessen Derivat der allgemeinen Formel 
 EMI1.7 
 in der   R, R und Hai   wie eingangs definiert sind und X die Hydroxylgruppe, Chlor, Brom oder Jod, eine Acyloxy-, Sulfonyloxy-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxygruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel 
 EMI1.8 
   in der R3 und R wie eingangs definiert sind. 



  Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel wie Aceton, Tetrachlorkohlenstoff,   Chloroform, Äthanol, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol, Dioxan, Tetralin oder in einem Überschuss des ver- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 wendeten Amins der allgemeinen Formel (M) und je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes    R6   bei Tempera- turen zwischen-70 und   2000C.   Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. 



   Bedeutet X ein Halogen, so wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und   150 C,   z. B. bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, und zweckmässigerweise in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, z. B. einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder Natrium- hydroxyd, eines Ionenaustauschers, oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin durchgeführt. Hiebei kann eine verwendete tertiäre organische Base auch gleichzeitig als Lösungsmittel die- nen. 



   Bedeutet X einen Sulfonyloxyrest, wie beispielsweise die 4-Methylphenyl-sulfonyloxygruppe, so wird die
Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen-70 und   500C   durchgeführt. 



   Bedeutet X einen Acyloxyrest wie beispielsweise den   Acetoxy- oder Benzoyloxyrest   oder einen Alkoxy-,
Aryloxy- oder Aralkoxyrest, so wird die Umsetzung gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Ammoniumchlorid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 2000C durchgeführt. 



   Bedeutet X eine Hydroxylgruppe, so wird die Umsetzung gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Ka- talysators wie Bromwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, Buttersäure oder gegebenenfalls in Gegenwart eines alkalischen Katalysators wie Kaliumhydroxyd oder Magnesiumoxyd vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 120 und 180 C durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. 



   Die bei dem Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) sind teilweise aus der Literatur bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellterden. 



   So können beispielsweise die Benzylhalogenide der allgemeinen Formel (II) aus den entsprechenden Toluol-Derivaten durch Umsetzung mit N-Brom-succinimid bzw. mit Halogen unter UV-Bestrahlung hergestellt werden. 



   So erhält man ein Benzylalkohol-Derivat der allgemeinen Formel (II) beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden Benzylalkohols mit einer entsprechenden Säure in Gegenwart von Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Benzylhalogenids mit einem entsprechenden Alkohol in Gegenwart von Bariumcarbonat und einen Benzylalkohol der allgemeinen Formel (M) durch Halogenierung eines entsprechenden Benzylalkohols. 



   Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   können mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Malein säure als geeignet erwiesen. 



   Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer steigernden Wirkung auf die Produktion des Surfactant oder Antiatelektasefaktors insbesondere eine sekretolytische und hustenstillende Wirkung. 



   Beispielsweise wurden die Verbindungen 
 EMI2.1 
 
N-Äthyl-N-cyclohexyl-3, 5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid,I   = 3, 5-Dibrom-2-hydroxy-N-tert.   pentyl-benzylamin-hydrochlorid auf ihre biologische Wirksamkeit hin untersucht. 



   1. Hustenstillende Wirkung :
An Gruppen von je 10 wachen weissen Ratten, die jeweils 50 mg/kg p. o. der zu untersuchenden Substanzen verabreicht bekamen, wurden durch Einatmen eines 7,   5% eigen   wässerigen Zitronensäure-Sprays Hustenreize ausgelöst. Es wurde die durchschnittliche prozentuale Veränderung der Zahl der Hustenstösse 30 min nach der Applikation der zu untersuchenden Substanzen gegenüber einer Kontrollgruppe von 10 Tieren gemessen (s. Engelhorn und Püschmann in Arzneimittelforschung 13 [1963], S. 474 bis 480) : 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Durchschnittliche <SEP> prozentuale <SEP> Veränderung <SEP> der <SEP> Zahl
<tb> der <SEP> Hustenstösse <SEP> 30 <SEP> min <SEP> nach <SEP> Applikation <SEP> von
<tb> 50 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o.
<tb> 



  A <SEP> - <SEP> 38 <SEP> 
<tb> B <SEP> - <SEP> 34 <SEP> 
<tb> C <SEP> -35
<tb> 
 
2. Expektorierende Wirkung :
Die Expektorationsversuche wurden nach Applikation von je 8 mg/kg p. o. der zu untersuchenden Substanzen an 8 bis 10 narkotisierten Kaninchen oder an 5 narkotisierten Meerschweinchen durchgeführt. Die Berechnung der Sekretionssteigerung von 2 Stunden-Werten erfolgte nach und vor Substanzgabe (s. Perry and Boyd in Pharmakol. exp. Therap. 73 [1941], S. 65). 



   Die Kreislaufwirkung der Substanzen an Katzen wurde   inChloralose-Urethan-Narkose nach   intravenöser Applikation der Substanzen (3 Tiere pro Dosis) ermittelt : 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> Versuche <SEP> an <SEP> Kaninchen
<tb> Substanz <SEP> Sekretions-Kreislaufwirkung
<tb> steigerung
<tb> A <SEP> + <SEP> 81% <SEP> 4 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP> keine <SEP> Veränderung
<tb> 8 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP> kurzfristige <SEP> geringe
<tb> Blutdrucksenkung
<tb> B <SEP> +87% <SEP> 8 <SEP> mg/kg <SEP> : <SEP> keine <SEP> Veränderung
<tb> Versuche <SEP> an <SEP> Meerschweinchen
<tb> Substanz <SEP> Sekretionssteigerung
<tb> D <SEP> + <SEP> 66% <SEP> 
<tb> E <SEP> + <SEP> 65% <SEP> 
<tb> F <SEP> +70%
<tb> G <SEP> +88%
<tb> H <SEP> +88%
<tb> I <SEP> +80% <SEP> 
<tb> 
 
3.

   Akute Toxizität :
Die orientierende akute Toxizität wurde an Gruppen von je 5 weissen Mäusen nach Gabe einer Dosis zwischen 500 und 5000 mg/kg p. o. pro Tier bestimmt (Beobachtungszeit : 72   h) :   
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> akute <SEP> Toxizität
<tb> A <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> B <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> C <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> D <SEP> > <SEP> 500 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> E <SEP> > <SEP> 500 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> F <SEP> > <SEP> 5000 <SEP> mg/kg <SEP> p.

   <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> G <SEP> > <SEP> 5000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> H
<tb> I <SEP> > <SEP> 5000 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> (0 <SEP> von <SEP> 5 <SEP> Tieren <SEP> gestorben)
<tb> 
 
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (1) lassen sich gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirkstoffen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten, die Einzeldosis beträgt hiebei 1 bis 20 mg, vorzugsweise jedoch 2 bis 10 mg. 



   Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern : 

 <Desc/Clms Page number 4> 

   Beispiel l : N-Äthyl-N-cyclohexyl-3, 5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid :   
17 g   3, 5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbromid   und 12,7 g N-Äthyl-cyclohexylamin werden in 150 ml Äthanol 3 h am Rückfluss erhitzt. Darauf wird zur Trockne eingedampft. Den Rückstand schüttelt man mit 150 ml Chloroform und 200 ml Wasser. Die Chloroformphase wird abgetrennt, filtriert und zur Trockne eingeengt. 



  Den Rückstand löst man in Äthanol und säuert mit äthanolischer Salzsäure an. Dabei kristallisiert das N-   -Äthyl-N-cyclohexyl-3, 5-dibrom-2-hydroxybenzylamin-hydrochlorid   aus. 



   Schmelzpunkt : 193 bis   1940C (Zers.).   



    Beispiel 2 : N- (4-tert. Bu < yl-eyclohexyl)-3, 5-dlbrom-4-hydroxy-benzylamln :   
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 229 bis 231 C (Zers.). 



   Hergestellt aus   3, 5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbromid   und 4-tert. Butyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1. 



     Beispiel 3 :   3,   5-Dibrom-2-hydroxy-N- (trans-41-hydroxycyclohexyl)-benzylamin :  
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 212 bis 2180C (Zers.). 



   Hergestellt aus 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbromid und trans-4-Amino-cyclohexanol analog Beispiel 1. 



   Beispiel 4 : 3,   5-Dibrom-2-hydroxy-N- (cis-3' -hydroxycyclohexyl) -benzylamin :  
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 128 bis 1360C (Zers.). 



   Hergestellt aus 3,   5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbromid   und   cis-3-Amino-cyclohexanol   analog Beispiel 1. 



     Beispiel 5 :   3,   5-Dibrom-2-hydroxy-N-     (trans-3' -hydroxycyclohexyl) -benzylamin :  
Schmelzpunkt : 203 bis 204,   50C   (Zers.). 



   Hergestellt aus 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbromid und   trans-3-Amino-cyclohexanol   analog Beispiel 1. 
 EMI4.1 
 



   Hergestellt aus 3, 5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbromid und   trans-4-Äthylamino-cyclohexanol   analog Beispiel 1. 
 EMI4.2 
 Hergestellt aus 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbromid und N-Propyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1. 



  Beispiel9 :N-Allyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin: Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 176 bis 1780C (Zers.). 



  Hergestellt aus 3,   5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbromid   und N-Allyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1. 



  Beispiel10 :N-Cyclohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin: Schmelzpunkt : 108 bis   1100C.   
 EMI4.3 
 
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 204 bis 2080C (Zers.). 



   Hergestellt aus 3, 5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbromid und N-Cyclopropyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1. 



   Beispiel12 :N-(4-tert.Butyl-cyclohexyl)-3,5-dibrom-2-hydroxy-N-methyl-benzylamin:
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 209 bis 211 C (Zers.). 



   Hergestellt aus 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbromid und N-Methyl-4-tert. butyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1. 



   Beispiel 13: N-Äthyl-N-(trans-4'-tert. butyl-cyclohexyl)-3,5-dibrom-2-hydroxybenzylamin:
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 175 bis 1760C (Zers.). 



   Hergestellt aus   3, 5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbromid   und N-Äthyl-4-tert. butyl-cyclohexylamin. Die Auftrennung des Isomerengemisches erfolgt säulenchromatographisch. 



   Beispiel 14 : N-Äthyl-N-   (cis-4'-tert. butyl-cyclohexyl)-3, 5-dibrom-2-hydroxybenzylamin :  
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 168 bis 1690C (Zers.). 



   Hergestellt aus 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbromid und   N-Äthyl-4-tert.   butyl-cyclohexylamin analog Beispiel 13. 



   Beispiel15 :N-(trans-4'-tert.Butyl-cyclohexyl)-3,5-dibrom-2-hydroxy-N-propyl-benzylamin:
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 173 bis 1740C (Zers.). 



   Hergestellt aus 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbromid und N-Propyl-4-tert. butyl-cyclohexylamin analog Beispiel 13. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 124 bis 1280C   (Zers.).   



  Hergestellt aus   3, 5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbromid   und   N-Äthyl-cyclopentylamin   analog Beispiel 1. 



    Beispiel 20 : N-Cyclopentyl-3, 5-dibrom-2-hydroxy-N-propyl-benzylamin :    Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 113 bis 1200C. 



  Hergestellt aus   3, 5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbromid   und   N-Propyl-cyclopentylamin   analog Beispiel 1. 
 EMI5.2 
 Hergestellt aus   3, 5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbromid undN-Isopropyl-cyclopentylamin   analog Beispiel 1. 



    Bei s pie I 22 : N -Cycloheptyl-3, 5-dibrom -2-hydroxy-N-methyl-benzylamin :    Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 196 bis   1980C (Zers.).   



  Hergestellt aus   3, 5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbromid   und N-Methyl-cycloheptylamin analog Beispiel 1. 



  Beispiel23 :N-Äthyl-N-cycloheptyl-3,5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin: Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 180 bis 1830C   (Zers.).   



  Hergestellt aus   3, 5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbromid   und   N-Äthyl-cycloheptylamin   analog Beispiel 1. 



  Beispiel24 :N-Cyclohexptyl-3,5-dibrom-2-hydroxy-N-propyl-benzylamin: Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 134 bis   139 C.   



  Hergestellt aus 3, 5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbromid und N-Propyl-cycloheptylamin analog Beispiel 1. 



  Beispiel25 :N-Cycloheptyl-3,5-dibrom-2-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin: Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 156 bis 1590C (Zers.). 
 EMI5.3 
 spiel 1. 



    Beispiel 26 : 3, 5-Dibrom-4-hydroxy-N- (trans-4'-hydroxycyclohexyl)-benzylamin :   
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 220 bis 2250C (Zers.). 



   Hergestellt aus   3, 5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbromid   und   trans-4-Amino-cyclohexanol   analog Beispiel 1. 



   Beispiel27 :3,5-ibrom-4-hydroxy-N-(trans-3'-hydroxycyclohexyl)-benzylamin:
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 215 bis   215, 50C (Zers.).   



   Hergestellt aus   3, 5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbromid   und   trans-3-Amino-cyclohexanol     analog Beispiel 1.   



   Beispiel28 :N-Cyclohexyl-3,5-dibrom-4-hydroxy-N-methyl-benzylamin:
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 168 bis 170 C (Zers.). 



   Hergestellt aus   3, 5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbromid   und N-Methyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1. 



   Beispiel29 :3,5-Dibrom-4-hydroxy-N-(trans-4'-hydroxycyclohexyl)-N-methylbenzylamin:
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 160 bis 1620C (Zers.). 
 EMI5.4 
 Beispiel 1. 



   Beispiel30 :3,5-Dibrom-4-hydroxy-N-(cis-3'-hydroxycyclohexyl)-N-methyl-benzylamin:
Schmelzpunkt : 133 bis   136 C.   



   Hergestellt aus   3, 5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbromid   und cis-3-Methylamino-cyclohexanol analog Beispiel 1. 
 EMI5.5 
 : N-Äthyl-3, 5-dibrom-4-hydroxy-N- (trans-41-hydroxycyclohexyl)-benzylamin-.Schmelzpunkt : 134 bis 1360C (Zers.). 



   Hergestellt aus 3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbromid und   cis-3-Äthylamino-cyclohexanol   analog Beispiel 1. 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 



    Beispiel 33 : N-Cyclohexyl-3, 5-dibrom-4-hydroxy-N-propyl-benzylamin : Schmelzpunkt : 115 bis 1160C (Zers.). 



  Hergestellt aus 3, 5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbromid und N-Propyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1. 



  Beispiel 34 : N-Allyl-N-cyclohexyl-3, 5-dibrom-4-hydroxy-benzylamin : Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 184 bis 1860C (Zers.). 



  Hergestellt aus 3, 5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbromid und N-Allyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1. 



  Beispiel 35 : N-Cyclohexyl-N-cyclopropyl-3, 5-dibrom-4-hydroxy-benzylamin : Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 197 bis 1980C (Zers.).    
 EMI6.1 
 spiel 1. 



   Beispiel36 :N-(4'-tert.Butyl-cyclohexyl)-3,5-dibrom-4-hydroxy-N-methyl-benzylamin:
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 158 bis 1590C (Zers.). 



   Hergestellt aus 3, 5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbromid und N-Methyl-4-tert. butyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1. 



    Bei s pie I 37 : N -Äthyl-N- (41 -tert. butyl-cyclohexyl) -3, 5-dibrom-4-hydroxy-benzylam1n :   
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 170 bis   170, 50C (Zers.).   



   Hergestellt aus   3, 5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbromid und   N-Äthyl-4-tert. butyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1. 



   Beispiel 38   : N- (4'-tert. Butyl-cyclohexyl)-3, 5-dibrom-4-hydroxy-N-propyl-benzylamin :  
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 159 bis 1600C (Zers.). 



   Hergestellt aus   3, 5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbromid 1U1d   N-Propyo-4-tert. butyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1. 



   Beispiel39 :N-Cyclopentyl-3,5-dibrom-4-hydroxy-N-methyl-benzylamin:
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 185 bis 1880C (Zers.). 



   Hergestellt aus 3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbromid und N-Methyl-cyclopentylamin analog Beispiel 1. 



   Beispiel40 :N-Äthyl-N-cyclopentyl-3,5-dibrom-4-hydroxy-benzylamin:
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 164 bis 1650C   (Zers.).   



   Hergestellt aus   3, 5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbromid   und   N-Äthyl-cyclopentylamin   analog Beispiel 1. 



   Beispiel41 :N-Cyclopentyl-3,5-dibrom-4-hydroxy-N-propyl-benzylamin:
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 156 bis 1580C   (Zers.).   



   Hergestellt aus   3, 5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbromid   und   N-Propyl-cyclopentylamin   analog Beispiel 1. 



   Beispiel42 :N-Cyclopentyl-3,5-dibrom-4-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin:
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 151 bis   152 C   (Zers.). 
 EMI6.2 
 spiel 1. 



   Beispiel43 :N-Cycloheptyl-3,5-dibrom-4-hydroxy-N-methyl-benzylamin:
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 175 bis 179 C (Zers.). 



   Hergestellt aus   3, 5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbromid   und   N-Methyl-cycloheptylamin   analog Beispiel 1. 



   Beispiel44 :N-Äthyl-N-cycloheptyl-3,5-dibrom-4-hydroxy-benzylamin:
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 176 bis 1770C (Zers.). 



   Hergestellt aus 3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbromid und N-Äthyl-cycloheptylamin analog Beispiel 1. 
 EMI6.3 
 Beispiel 1. 



   Beispiel47 :N-Cyclohexyl-3,5-dichlor-2-hydroxy-N-methyl-benzylamin:
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 174 bis 178 C. 



   Hergestellt aus   3, 5-Dichlor-2-hydroxy-benzylbromid   und N-Methyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1. 



   Beispiel48 :N-Äthyl-N-cyclohexyl-3,5-dichlor-2-hydroxy-benzylamin:
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 185 bis 1880C   (Zers.).   



   Hergestellt aus 3,5-Dichlor-2-hydroxy-benzylbromid und N-Äthyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1. 
 EMI6.4 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

   49 : N-Äthyl-3, 5-dichlor-2-hydroxy-N- (trans-4' -hydroxycyclohexyl)-benzylamin :Bei s pie I 50 : N -Cyclohexyl-3, 5-dichlor-2-hydroxy-N -propyl-benzylamin :    Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 168 bis   170 C.   
 EMI7.1 
 Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 190 bis   191 C   (Zers.). 



  Hergestellt aus   3, 5-Dichlor-4-hydroxy-benzylbromid und N-Äthyl-cyclohexylamin   analog Beispiel 1. 



    Beispiel 53 : N-Äthyl-3-brom-5-chlor-N-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin :    Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 194 bis   197 C   (Zers.). 



  Hergestellt aus   3-Brom-5-chlor-2-hydroxy-benzylbromid   und N-Äthyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1. 



  Beispiel54 :N-Äthyl-5-brom-3-chlor-n-cyclohexyl-2-hydroxy-benzylamin: Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 188 bis 1910C (Zers.). 
 EMI7.2 
 Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 165 bis   169 C   (Zers.). 



  Hergestellt aus 3-Brom-4-hydroxy-benzylbromid und N-Methyl-cyclohexylamin analog Beispiel 1. 



  Beispiel56 :N-(4'-tert.Butyl-cyclohexyl)-3,5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin: Schmelzpunkt : 188 bis   191 C.   
 EMI7.3 
 hexylamin versetzt und 1   h unter Rückfluss   gekocht. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend zweimal mit Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel mit Essigester gereinigt. Die Rohbase löst man in Essigester und säuert mit absoluter äthanolischer Salzsäure an, wonach das N-Äthyl-2-brom-N-cyclohexyl-2-hydroxy- - benzylamin-hydrochlorid auskristallisiert. 



   Schmelzpunkt : 183 bis   188 C   (Zers.). 



   Beispiel59 :2-Brom-5-hydroxy-N-(trans-4'-hdyroxycyclohexyl)-benzylamin:
Schmelzpunkt des Hydrobromids : 220 bis   225 C   (Zers.). 



   Hergestellt aus 2-Brom-5-hydroxy-benzylbromid und trans-4-Amino-cyclohexanol analog Beispiel 58. 



   Beispiel60 :N-Äthyl-4-chlor-N-cyclohexyl-3-hydroxy-benzylamin:
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 128 bis   132 C   (Zers.). 



   Hergestellt aus 4-Chlor-3-hydroxy-benzylbromid und N-Äthyl-cyclohexylamin analog Beispiel 58. 



   Beispiel61 :N-Äthyl-2-chlor-N-cyclohexyl-5-hydroxy-benzylamin:
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 210 bis   211 C.   



   Hergestellt aus 2-Chlor-5-hydroxy-benzylbromid und N-Äthyl-cyclohexylamin analog Beispiel 58. 



   Beispiel62 :3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-methyl-N-mropholinocarbonylmethyl-benzylamin:
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 196 bis 201 C. 



   Hergestellt aus 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylbromid und Sarkosin-morpholid analog Beispiel 58. 



    Beispiel 63 : 3, 5-Dibrom-4-hydroxy-N-methyl-N-morpholinocarbonylmethyl-benzylamin :   
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 214 bis   218 C.   
 EMI7.4 
 
6 g Essigsäure-(3,5-dibrom-2-hydroxybenzyl)-ester und 7 g N-Äthyl-cyclohexylamin werden 1 h auf 140 C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird mit 2n Salzsäure und Äther gerührt, wobei das   N-Äthyl-N-cyclo-   hexyl-3,5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid auskristallisiert. Es wird abgesaugt und mit Wasser und Aceton gewaschen. 



   Schmelzpunkt : 193 bis 194 C (Zers.). 
 EMI7.5 
 in 150 ml absolutem Tetrahydrofuran unter   Rückfluss   gekocht. Anschliessend wird   auf -60 bis -7000   abgekühlt, und unter Rühren werden 9,5 g   p-Toluolsulfonsäurechlorid   in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. Man lässt auf-30 C erwärmen und kühlt wieder   auf -700C   ab. Anschliessend werden 12,7 g   N-Äthyl-   

 <Desc/Clms Page number 8> 

 - cyclohexylamin in 100 ml Äther zugetropft. Man rührt weiter, lässt das Reaktionsgemisch sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen und schüttelt zweimal mit 200 ml Wasser aus. Die vereinigten wässerigen Phasen werden einmal mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformphase wird mit der Äther-Tetrahydrofuranphase vereinigt und zur Trockne eingeengt.

   Zur Reinigung chromatographiert man über eine Kieselgelsäule mit Chloroform-Essigester (9 : 1). Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Den Rückstand rührt man mit 2n Salzsäure und Äther, dabei kristallisiert das   N-Äthyl-N-cyclo-     hexyl-3, 5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid   aus. Es wird abgesaugt und mit Wasser und Aceton gewaschen. 



   Schmelzpunkt : 193 bis 1940C (Zers.). 
 EMI8.1 
 Aceton gewaschen. 



   Schmelzpunkt : 193 bis 1940C (Zers.). 



    Beispiel 67 : N-Äthyl-N-cyclohexyl-3, 5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin :      2,   8   g 3, 5-Dibrom-2-hydroxy-benzylalkohol, 3, 8   g N-Äthyl-cyclohexylamin und 1, 2 ml 48%ige Bromwasserstoffsäure werden 1 h auf 1400C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Chloroform und Wasser geschüttelt. Die Chloroformphase wird abgetrennt und zur Trockne eingeengt. Den Rückstand rührt man mit 2n Salzsäure und Äther, wobei das   N-Äthyl-N-cyclohexyl-3, 5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid   auskristallisiert. Es wird abgesaugt und mit Wasser und Aceton gewaschen. 



   Schmelzpunkt : 193 bis 1940C   (Zers.).   
 EMI8.2 
 den 1 h auf   1400C   erhitzt, dann abgekühlt, in 200 ml Äther gelöst und viermal mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Den Rückstand löst man in etwas absolutem Äthanol, säuert die Lösung mit äthanolischer Salzsäure an und vervollständigt die Kristallisation des   N-Äthyl-N-cyclohexyl-3, 5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorids durch   Zugabe von Äther. 



   Schmelzpunkt : 193 bis 1940C (Zers.). 



   Beispiel69 :N-Äthyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom-2-hdyroxy-benzylamin:   5,   6   g 3, 5-Dibrom-2-hydroxy-benzylalkohol, 12, 7   g N-Äthyl-cyclohexylamin und 0, 4 g Magnesiumoxyd werden 8 h auf 1200C erhitzt, dann mit Äther und Wasser versetzt, mit 2n Salzsäure angesäuert und mit konzentriertem Ammoniak wieder alkalisch gestellt. Das Gemisch wird geschüttelt, die organische Phase abgetrennt, noch viermal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in absolutem Äthanol gelöst, mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und durch Zusatz von Äther das N-Äthyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid zur Kristallisation gebracht. 



   Schmelzpunkt : 193 bis   1940C (Zers.).   
 EMI8.3 
 brom-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid kristallisiert. Es wird abgesaugt und mit Wasser und Aceton gewaschen. 



   Schmelzpunkt : 193 bis 1940C (Zers.). 



   Beispiel71 :3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-(trans-4'-hydroxycyclohexyl)-benzylamin:
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 212 bis 218 C   (Zers.).   
 EMI8.4 
 (3, 5-dibrom-2-hydroxybenzyl) -ester und trans-4-Amino-cyclohexanolSchmelzpunkt des Hydrochlorids : 180 bis 1810C (Zers.). 



   Hergestellt aus Essigsäure-(3,5-dibrom-4-hydroxybenzyl)-ester und   N-Äthyl-cyclohexylamin   analog Beispiel 64. 



   Beispiel 73 : 3, 5-Dibrom-4-hydroxy-N-   (cis-3' -hydroxycyclohexyl) -benzylamin :  
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 215 bis 215,   50C   (Zers.). 



   Hergestellt aus Essigsäure-(3,5-dibrom-4-hydroxybenzyl)-ester und   cis-3-Amino-cyclohexanol   analog Beispiel 64. 



   Beispiel74 :N-Äthyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin:
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 193 bis 1940C (Zers.). 



   Hergestellt aus Benzoesäure-(3,5-dibrom-2-hydroxybenzyl)-ester und N-Äthyl-cyclohexylamin analog Beispiel 64. 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 



    Beispiel 75 : 3, 5-Dibrom-2-hydroxy-N- (trans-4' -hydroxycyclohexyl) -benzylamin :   
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 212 bis   218 C   (Zers.). 



   Hergestellt aus   3, 5-Dibrom-2-hydroxy-benzylalkohol   und trans-4-Amino-cyclohexanol analog Beispiel 66. 



    Beispiel 76 : 3, 5-Dibrom-4-hydroxy-N- (cis-3' -hydroxycyclohexyl)-benzylamin :   
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 215 bis   215, 50C (Zers.).   



   Hergestellt aus 3, 5-Dibrom-4-hydroxy-benzylalkohol und   cis-3-Amino-cyclohexanol   analog Beispiel 66. 



    Beispiel 77 : N-Äthyl-N-cyclohexyl-3, 5-dibrom-2-hydroxy-benzylamin :   
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 193 bis 194 C (Zers.). 



   Hergestellt aus 3, 5-Dibrom-2-hydroxy-benzylalkohol, N-Äthyl-cyclohexylamin und p-Toluolsulfonsäure analog Beispiel 67. 



    Beispiel 78 : N-Äthyl-N-cyclohexyl-3, 5-dibrom-4-hydroxy-benzylamin :   
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 180 bis   181 C   (Zers.). 
 EMI9.1 
 Beispiel 68. 



    Beispiel 79 : 3, 5-Dibrom-2-hydroxy-N- (trans-4' -hydroxycyclohexyl)-benzylamin :   
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 212 bis   21800   (Zers.). 



   Hergestellt aus 3, 5-Dibrom-2-hydroxy-benzylalkohol, Buttersäure und   trans-4-Amino-cyclohexanol   analog Beispiel 68. 



    Beispiel 80 : 3, 5-Dibrom-4-hydroxy-N- (cis-3'-hydroxycyclohexyl)-benzylamin :   
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 215 bis   215, 50C (Zers.).   
 EMI9.2 
 analog Beispiel 69. 



   Beispiel82 :N-Äthyl-N-cyclohexyl-3,5-dibrom-2-hdyroxy-benzylamin:
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 193 bis 1940C (Zers.). 



   Hergestellt aus 3,5-Dibrom-2-hydroxy-benzylalkohol, N-Äthyl-cyclohexylamin und Kaliumhydroxyd analog Beispiel 69. 



   Beispiel83 :3,5-Dibrom-4-hydroxy-N-(cis-3'-hydroxyclohexyl)-benzylamin:
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 215 bis   215, 50C (Zers.).   



   Hergestellt aus 3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzylalkohol, cis-3-Amino-cyclohexanol und Magnesiumoxyd analog Beispiel 69. 



   Beispiel84 :3,5-Dibrom-2-hydroxy-N-(trans-4'-hydroxycyclohexyl)-benzylamin:
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 212 bis   218 C   (Zers.). 
 EMI9.3 
 Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 180 bis   181 C   (Zers.). 



  Hergestellt aus 3, 5-Dibrom-a-methoxy-p-kresol und   N-Äthyl-cyclohexylamin   analog Beispiel 70. 



  Beispiel 86 : 3, 5-Dibrom-4-hydroxy-N- (cis-3'-hydroxycyclohexyl)-benzylamin: Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 215 bis   215, 50C (Zers.).   
 EMI9.4 
 stallisation gebracht. 



   Schmelzpunkt : 187 bis   189 C   (aus absolutem Äthanol-Äther). 
 EMI9.5 
 wird. Das Rohprodukt löst man in absolutem Äthanol, säuert die Lösung mit äthanolischer Salzsäure an und bringt das 3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert. butyl)-2-hydroxy-benzylamin-hydrochlorid durch Zusatz von Äther zur Kristallisation. 



   Schmelzpunkt : 187 bis   189 C.   

 <Desc/Clms Page number 10> 

 



     Beispiel 89 :   3,   5-Dibrom-N- (dihydroxy-tert. butyl)-2-hydroxy-benzylamin :     4, 0   g   Essigsäure- (3, 5-dibrom-2-hydroxy-benzylester)   und 4, 0 g Dihydroxy-tert. butylamin werden 1 h auf 1400C erhitzt.   Das Reaktionsprodukt wird in absolutem Äthanol gelost, mit äthanolischer Salzsäure an-   gesäuert und durch Zusatz von Äther das   3, 5-Dibrom-N- (dihydroxy-tert. butyl) -2-hydroxy-benzylamin-hy-   drochlorid zur Kristallisation gebracht. 



   Schmelzpunkt : 187 bis 1890C. 



    Beispiel 90 : 3, 5-Dibrom-2-hydroxy-N-tert. pentyl-benzylamin :      3,   5   g 3, 5-Dibrom-2-hydroxy-benzylalkohol   und 1, 4 g Natriumhydrid-Dispersion (50%ig in Öl) werden 6 h in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird auf -60 bis -700C abgekühlt, und unter Rühren werden 4, 8 g   p-Toluolsulfonsäurechlorid   in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran zugetropft. 



  Man lässt auf-30 C erwärmen und kühlt wieder   auf -700C   ab. Danach werden 4, 4 g tert. Pentylamin in 50 ml Äther zugetropft und so lange gerührt, bis sich das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmt hat. Anschliessend schüttelt man zweimal mit Wasser aus, extrahiert die wässerige Phase mit Chloroform, vereinigt die organischen Phasen und engt sie ein. Nach säulenchromatographischer Reinigung des Rohproduktes über Kieselgel mit Chloroform-Essigester (2 : 1) kristallisiert das   3, 5-Dibrom-2-hydroxy-N-tert.   pentyl-benzylamin-hydrochlorid aus Aceton-Äther nach Ansäuern mit äthanolischer Salzsäure. 



   Schmelzpunkt : 202 bis 2060C (Zersetzung, aus Wasser). 



   Beispiel 91   : 3, 5-Dibrom-N- (dihydroxy-tert. butyl) -2-hydroxy-benzylamin :   
 EMI10.1 
 
9140 C erhitzt. Das Rohprodukt wird in absolutem Äthanol gelöst, mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und bis zur beginnenden Kristallisation des   3, 5-Dibrom-N- (dihydroxy-tert. butyl) -2-hydroxy-benzylamin-hydro-   chlorids mit Äther versetzt. 



   Schmelzpunkt : 187 bis   189 C.   



   Beispiel 92 :   3,     5-Dichlor-2-hydroxy-N-isopropyl-benzylamin :  
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 188 bis   189, 50C.   



   Hergestellt aus   3, 5-DichLor-2-hydroxy-benzylbromid   und Isopropylamin analog Beispiel 88. 



     Beispiel 93 :   N-tert.   Butyl-3, 5-dibrom-4-hydroxy-benzylamin :  
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 234 bis   2360C   (Zersetzung). 



   Hergestellt aus 3, 5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbromid und tert. Butylamin analog Beispiel 88. 



     Beispiel 94 :   N-tert.   Butyl-3, 5-dichlor-2-hydroxy-benzylamin :  
Schmelzpunkt : 172 bis 1740C. 



   Hergestellt aus   3, 5-Dichlor-2-hydroxy-benzylbromid   und tert. Butylamin analog Beispiel 88. 



     Beispiel 95 :   N-tert.   Butyl-3, 5-dichlor-4-hydroxy-benzylamin-  
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 222 bis 2230C (Zersetzung). 
 EMI10.2 
 
5-Dichlor-4-hydroxy-benzylbromidSchmelzpunkt des Hydrochlorids : 176 bis   1800C   (Zersetzung). 



  Hergestellt aus   3, 5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbromid   und tert. Pentylamin analog Beispiel 88. 



  Beispiel 97 : 3,5-Dichlor-4-hydroxy-N-tert. pentyl-benzylamin : Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 203 bis 2070C (Zersetzung). 



  Hergestellt aus   3, 5-Dichlor-4-hydroxy-benzylbromid   und tert. Pentylamin analog Beispiel 88. 
 EMI10.3 
 Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 208 bis   2120C (Zersetzung).   



  Hergestellt aus 3, 5-Dichlor-4-hydroxy-benzylbromid und Hydroxy-tert. butylamin analog Beispiel 88. 



  Beispiel101 :3,5-Dibrom-N-(dihydroxy-tert.butyl0-4-hydroxy-benzylamin: Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 182 bis 183, 50C. 
 EMI10.4 
 Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 189 bis 191, 50C. 



  Hergestellt aus 3,5-Dibrom-4-hydroxy-benzylbromid und   Trihydroxy-tert.   butylamin analog Beispiel 88. 



    Beispiel 103 :   3,   5-Dichlor-N- (dihydroxy-tert. butyl)-4-hydroxy-benzylamin :   Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 166 bis   1690C   (Zersetzung). 



  Hergestellt aus   3, 5-Dichlor-4-hydroxy-benzylbromid   und   Dihydroxy-tert..   outylamin analog Beispiel   ss.   

 <Desc/Clms Page number 11> 

   Beispiel 104 : 3, 5-Dibrom-2-hydroxy-N- (trihydroxy-tert. butyl)-benzylamin :    Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 185 bis    1870C   (Zersetzung). 
 EMI11.1 
 spiel 88. 



   Beispiel107 :3-Brom-5-chlor-N-cyclohexyl-4-hydroxy-N-methyl-benzylamin:
Schmelzpunkt : 136 bis 1380C. 



   Hergestellt aus 3-Brom-5-chlor-4-hydroxy-benzylbromid und N-Methyl-cyclohexylamin analog Beispiel 88. 

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Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen halogenierten Hydroxybenzylaminen der allgemeinen Formel EMI11.2 in der Hal Chlor oder Brom, R und R Wasserstoff, Chlor oder Brom, R die Morpholinocarbonylmethylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Hydroxylgruppen substituierte verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel EMI11.3 EMI11.4 R41 oder 2 und die beiden Reste A und B Wasserstoff oder gemeinsam die Gruppe EMI11.5 EMI11.6 EMI11.7 <Desc/Clms Page number 12> in der R,R und Hal wie eingangs definiert sind und X die Hydroxylgruppe, Chlor, Brom oder Jod, eine Acyloxy-, Sulfonyloxy-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Aralkoxygruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel EMI12.1 in der R,,
    und Ra wie eingangs definiert sind, umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen halogenierten Hydroxybenzylaminen der allgemeinen Formel EMI12.2 EMI12.3 EMI12.4 EMI12.5 0, 1 oder 2 und die beiden Reste A und B Wasserstoff oder gemeinsam die Gruppe EMI12.6 bedeuten, wobei R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und m die Zahl 1 oder EMI12.7 R4zeichnet, dass man ein Benzylhalogenid der allgemeinen Formel EMI12.8 in der R1 und Hal wie eingangs definiert sind und X'Chlor, Brom oder Jod darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel EMI12.9 EMI12.10 <Desc/Clms Page number 13>
    3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen halogenierten Hydroxybenzylaminen der allgemeinen Formel EMI13.1 EMI13.2 R1 und R2verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzylhalogenid der allgemeinen Formel EMI13.3 EMI13.4 EMI13.5 EMI13.6
    4. Verfahren nach Anspruch l zur Herstellung von neuen halogenierten Hydroxybenzylaminen der allgemeinen Formel EMI13.7 EMI13.8 EMI13.9 EMI13.10 EMI13.11 <Desc/Clms Page number 14> bedeuten, wobei R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und m die Zahl 1 oder 2 darstellen, R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- EMI14.1 verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzylalkohol-Derviat der allgemeinen Formel EMI14.2 in der , R und Hai wie eingangs definiert sind und X"die Hydroxylgruppe, eine Acyloxy-, Alkyloxy-, Aryloxy- oder Aralkoxygruppe bedeutet,
    mit einem Amin der allgemeinen Formel EMI14.3 EMI14.4
    5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen halogenierten Hydroxybenzylaminen der allgemeinen Formel EMI14.5 EMI14.6 deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Benzylalkohol oder dessen Derivat der allgemeinen Formel EMI14.7 EMI14.8 Formel EMI14.9 in der R wie eingangs definiert ist, umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt.
    6. VerfahrennachdenAnsprüchenlbis5, dadurch gekennzeichnet, dass mandie Umsetzungen in einem Lösungsmittel durchführt.
    7. erfahren nach den Asnprüchen 1 bis 3,5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dassmandieUm- <Desc/Clms Page number 15> EMI15.1 8. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung einer Sulfonyloxybenzyl-Verbindung (II) bei Temperaturen zwischen-70 und 500C durchführt.
    9. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 4,5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung eines Benzylalkohol-Derivates (II) gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators, vorzugsweise Ammoniumchlorid, und bei Temperaturen zwischen 0 und 2000C durchführt.
    10. Verfahren nach den Ansprüchen 1, 4, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dassmandieUm- setzung eines Benzylalkohols (II) gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren oder alkalischen Katalysators und bei Temperaturen zwischen 120 und 1800C durchführt.
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