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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zurHerstellung von neuen 3-Amidino-2, 4, 6-trijodbenzamiden der allgemeinen Formel
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R Wasserstoff,kylester und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze, wobei es sich auf Grund des amphoteren Charakters der Verbindungen der Formel (I) sowohl um Salze mit anorganischen oder organischen Basen bzw. mit anorganioder organischen Säuren handelt.
Besonders bevorzugt sind dabei Verbindungen der Formel (I), bei denen R Wasserstoff, eine Alkyl oder Alkenylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkylgruppe mit maximal 6 Kohlenstoffatomen,
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eine Carboxyalkylgruppe darstellt, wenn R eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen ist, wobei auch deren Salze und niedere Alkylester mit einbezogen sind.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind Röntgenkontrastmittel zur Sichtbarmachung der Gallenblase, die sich durch niedrige Toxicität, gute Resorbierbarkeit, und rasche Eliminierung aus dem Körper auszeichnen. Es handelt sich dabei meist um sogenannte Schnellcholecystographiemittel, die binnen 5 h nach der Eingabe bereits zu 80% und mehr ausgeschieden sind, so dass Verabreichung und Untersuchung an einem Tag vorgenommen werden können.
Manche Verbindungen dieser Gruppe können auch als intravenöse Kontrastmittel eingesetzt werden, so ist z. B. dieVerbindungN- [3- (1 1-3"-Oxapenta-methylenamino-äthyliden-amino)-2, 4, 6-trijodbenzoyl] -ss-amino- - propionsäure mit einer Toxicität i. v. von 1, 75 g/kg sowohl als perorales als auch als intravenöses Gallekontrastmittel einsetzbar, eine Kombination, die sehr selten ist.
Die Verbindung zeigt nach i. v.-Gabe eine Maximalkonzentration in der Galle von etwa 900 mg/% nach i. d. -Gabe von etwa 760 mg/% und ist im letzteren Falle nach 5 h zu 7fYl/o ausgeschieden. Für die gute Eliminierbarkeit spricht auch die niedrige Eiweissbindung, die meist unter 501o liegt. Neben diesen und andem Verbindungen mit Oxapenta-methylengruppierung mit günstigen Eigenschaften wie z. B. der N- [3- (11, 3" -oxa-
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-ss-amino-a-methylpropionsäure- propionsäure und N-[3-(1'-Äthylamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-methyl-ss-amino-propionsäure wegen ihrer guten Eigenschaften zu nennen.
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Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoe- säurederivat der allgemeinen Formel
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mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel
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Falle, dass Reine niedere Alkylgruppe darstellt, entweder A'eine Carboxylgruppe oder Alkoxycarbonylgruppe oder Rg eine durch eine Carboxy- oder Alkoxycarbonylgruppe substituierte Alkylgruppe bedeutet, in Gegenwart von mindestens 1 Mol eines Halogenids des 5-wertigen Phosphors pro Mol einer Verbindung II, vorzugsweise in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, umsetzt, in der erhaltenen Verbindung bzw.
deren Hydrochlorid eine kemständige Säurechloridgruppe anschliessend mit einem Amin der allgemeinen Formel
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in der und Ra wie oben angegeben definiert sind, umsetzt, und gewünschtenfalls einen erhaltenen Ester ver- seift, vorhandene saure oder basische Gruppen in die entsprechenden Salze überführt oder aus solchen Salzen die Säuren bzw. Basen in Freiheit setzt.
Die so erhaltenen Verfahrensprodukte können als freie amphotere Verbindung, als Ester oder als Salze sowohl mit Basen als auch mit Säuren isoliert werden.
Das Verfahren kann in zwei wesentlichen Varianten durchgeführt werden. Gemäss einer Variante werden Verbindungen der Formel (II), in denen X X Wasserstoff darstellt, also 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid oder davon abgeleitete 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoesäureamide mit Säureamiden der Formel (III), in welcher also X" den Rest Rg CO - darstellt, umgesetzt.
Die Reaktionstemperatur kann hiebei 20 bis 1000C betragen, wobei erhöhte Temperatur die Umsetzung beschleunigt. Zweckmässig wird hiebei in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol, Chloroform, Äther, Essigester oder Dioxan gearbeitet. Auch das Amid der Formel (III), das dann im Überschuss vorliegen muss, kann als Lösungsmittel dienen. Als Halogenid des Phosphors wird in diesem Fall bevorzugt POCI eingesetzt, das zweckmässig in einer Menge von mindestens 1 Mol POC1 pro Mol Verbindung der Formel (II) eingesetzt wird.
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Es kann aber auch die Säureamidgruppe am Benzolkern gebunden sein und die Reaktion mit einem Amin der Formel (ill) (X"= H) durchgeführt werden. Bei dieser Verfahrensvariante empfiehlt es sich, bei Zimmer- temperatur und in Gegenwart von mindestens 1 Mol Phosphorpentachlorid pro Mol Verbindung der Formel (II) zu arbeiten, wobei sich chlorierte Kohlenwasserstoffe als Lösungsmittel besonders bewährt haben.
Das Produkt der Umsetzung beider Verfahrensvarianten kann sowohl als Hydrochlorid oder als Base isoliert werden, welche letztere durch Alkalisieren der Reaktionslösung freigesetzt wurde. Ist Y in Formel (II) ein Ha- logen, muss anschliessend die Säurechloridgruppe in die Amidgruppe übergeführt werden, was durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen leicht möglich ist. Ist auch A t in Formel (II) eine Säurechloridgruppe, so wird auch diese gleichzeitig in die Amidgruppe verwandelt, was in der Bemessung der Menge des Amins der For- I mel (IV) zu berücksichtigen ist.
Im Molekül vorhandene Estergruppen können dann anschliessend auf übliche Weise verseift werden. Die er- haltenen Verbindungen können aus der meist alkalischen Verseifungslösung als Salze der Säuren oder freie Säu- ren gewonnen werden. Sie können aber auch als Salze mit Säuren isoliert werden.
Besonders günstig gestaltet sich die Gewinnung der freien Carbonsäuren der Formel (I), wenn man die wäs- serige Lösung des Salzes dieserCarbonsäuren der Formel (I) oder auch die Salze dieser Verbindungen mit Säuren mittels Säuren oder Basen auf dem Eigen-pH der freien Amidincarbonsäure einstellt. Diese fallen dann meist als amorphe Produkte aus und können, falls nötig, durch Umkristallisieren gereinigt werden. Die Schmelzpunkte der amorphen Produkte sind nicht charakteristisch.
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Verbindungenum-und Ammoniumsalze, Salze der Erdalkalimetalle und Salze von ungiftigen organischen Basen wie Glucos- amin, Methylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Glucamin und Methylglucamin an.
Als Salze der Amidine, auch der Ester werden beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Acetate, Fuma- rate, Succinate und Tartrate verwendet.
Auf Grund der Struktur können Isomeren auftreten. Die einzelnen Isomeren können so beständig sein, dass sie rein isoliert werden können. Diese Isomeren werden ebenfalls von der Erfindung umfasst.
Die Verbindungen der Formel (II), (in) und (IV) sind bekannt und nach literaturbeschriebenen Methoden zugänglich. Es sei in diesem Zusammenhang aufdieösterr. Patentschriften Nr. 209 895 und Nr. 224 264 sowie auf die deutschen Patentschriften Nr. 1117135 und Nr. 1082368 verwiesen.
In den nachfolgenden Beispielen soll die erfindungsgemässe Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutert werden.
Beispiel1 :133,3g3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchloridwerdeninToluolgelöst,37,5mlDimethylformamid und 31, 3 m1 POC1 zugefügt und die Lösung anschliessend 1 h rückflussgekocht. Das dabei anfallende Hydrochlorid des 3-Dimethylaminomethylenamino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid wird nach dem Erkalten abgewaschen. Dann überschichtet man dieses Produkt mit Äther, setzt Wasser zu und lässt unter Eiskühlung und guter Rührung 250 ml einer 4n-NaOH zutropfen. Nach Abtrennen der ätherischen Schicht wird diese mit Eiswasser gewaschen, über NaC1 getrocknet und eingedampft. Der ölige Eindampfrest wird in heissem Cyclohexan gelöst,
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4,aminopropionsäuremethy1ester in Chloroform zugefügt.
Das Reaktionsgemisch beginnt zu kochen, zur Vervollständigung der Reaktion wird noch 2 h unter Rückfluss gekocht, dann die Lösung mit Wasser, 5%figer Weinsäure und KCOg-Lösung gewaschen, über Caca2 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Methanol heiss gelöst, es kristallisieren 30, 0 gN- (3-Dimethylaminomethylenamino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-allyl-ss-amino- propionsäuremethy1ester vom Fp. = 86 bis 98 C, bei Einengen der Mutterlauge auf ein Drittel weitere 22,0 g vom Fp. = 85 bis 100oC.
25 g des Esters werdeb in überschüssiger, wässeriger NaOH bei 800C verseift, die erhaltene Lösung klarfiltriert und kalt mit HC1 auf pH 6 gestellt. Die amorphe Fällung wird unter Eiswasser zerrieben, abgesaugt und
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fällt. Beim Verreiben mit Äther tritt Kristallisation ein.
Ausbeute 6, 2 g bräunliches Hydrochlorid des N- (3-Dimethylaminomethylenamino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)- N-phenyl-ss-aminopropionsäurementhylester, Fp.=130 bis 1350C. Durch Behandeln mit überschüssigem NaHCOs erhält man daraus die Esterbase mit einem Fp. = 70 bis 77 C, die in gleicher Weise wie in Beispiel l mit wäs-
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(3-Dimethy1aminomethy1enamino-Beispiel 3 : 18, 0 g des nach Beispiel l hergestellten Säurechlorids werden in Chloroform gelöst und 9, g e-Aminocapronsäuremethylester, gelöst in Chloroform, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich
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bis zum Sieden.
Es wird 90 min weitergekocht und dann die Chloroformlösung mit Wasser, wässeriger Weinsäurelösung und K CO-Lösung gewaschen, mit CaCl getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrest wird in Methanol heiss gelöst und klarfiltriert. Aus der Lösung kristallisieren 14,0 g N- (3-Dimethylaminomethylen- amino-2,4, 6-trijodbenzoyl)-#-aminocapronsäuremethylester, Fp. = 139 bis 142oC, beim Einengen der Mutterlauge kristallisieren weitere 6,2 g desselben Produktes ; Fp. = 128 bis 1400C.
Zur Verseifungwerden 18,0 g dieses Esters in 2n-NaOH suspendiert und bis zur vollständigen Auflösung gekocht. Nach Filtration wird mit verdünnter HC1 auf PH 5 gestellt, wobei die Säure ölig anfällt und beim Abkühlen mit Eiswasser erstarrt. Nach Absaugen und Trocknen im Exsiccator erhält man 12,0 g amorphe N- (3- Dimethylaminomethylenamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-#-aminocapronsäure, Fp. = 90 bis 100 C.
Beispiel 4 : 213, 2 g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid werden in Chloroform gelöst, 174 g Dimethylacetamid zugegeben und in 20 min 153gPOCl zugetropft, wobei sich das Gemisch bis zum Kochen erwärmt. Es wird 8 h weitergekocht und nach dem Erkalten das angefallene Kristallisat abgesaugt. Die Kristalle werden in Äther suspendiert und mit eiskalter, verdünnter NaOH geschüttelt bis alles in Lösung ist. Beim Einengen der mit Na 2SO4 getrockneten Ätherphase kristallisieren 127, 0 g 3-(1'-Dimethylamino-äthylidenamino)- 2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid vom Fp. = 127 bis 1300C aus.
39, 13 g dieses Säurechlorids werden in Chloroform gelöst, 25, 0 g N-(3-Methoxypropyl)-ss-aminopropionsäuremethylester zugetropft, wobei Erwärmung auftritt, und das Reaktionsgut 40 min gekocht. Die erhaltene Lösung wird mit Wasser und KHCOs-Lösung gewaschen, über Na 2SO 4getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrest wird mit 0,7n-methanolischer NaOH bis zur vollständigen Verseifung gekocht und anschliessend das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Säure mit Eisessig gefällt, abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 16,8 g amorphe N-[3-(1'-Dimethylamino-äthylidenamino)-2,4,6- trijodbenzoyl]-N- (γ-methoxypropyl)-ss-aminopropionsäure, Fp. = 90 bis IIOOC.
Beispiel 5 : 213,2 g 3-Amino-2,4, 6 - trijodbenzoylchlorid werden in Chloroform gelöst, 135 g Acetanilid und dann binnen 15 min 153 g POCl zugefügt und die Lösung 8 h gekocht. Nach dem Erkalten wird das angefallene Kristallisat abgesaugt. Die Kristalle werden in Chloroform suspendiert und unter Rühren mit kalter verdünnter NaOH versetzt, wobei eine Lösung entsteht. Die Chloroformphase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Na 2SO4 getrocknet und eingeengt, dabei kristallisieren 220 g 3- (l'-Phenylamino-äthyIiden- amino)-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid, Fp. = 172 bis 178 C.
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Na2 sq getrocknet und eingedampft. Der EindampfrestAcetylmorpholin und 45 g POCIs versetzt und 6 h gekocht.
Nach dem Erkalten wird das angefallene Kristallisat abgesaugt, mit Chloroform gewaschen und getrocknet. Man erhält 61, 0 g Hydrochlorid des 3- (11-3" -oxapen- tamethylenamino-äthylidenamino)-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid, Fp. = ab 2400C Zers.
27,2 g dieses Produktes werden in Chloroform suspendiert, durch Zugabe von Triäthylamin die Amidinbase in Freiheit gesetzt und diese mit 12,0 g ss-Aminopropionsäureäthylester umgesetzt. Nach Abklingen der Reaktion wird das Reaktionsgut noch 15 min gekocht, die erhaltene Chloroform-Lösung mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingedampft.
Der Eindampfrest wird mit zirka 0, 6n methanolischer wässeriger NaOH bis zur Verseifung unter Rückfluss gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird in Wasser aufgenommen, mit Eisessig die entstandene
Säure gefällt, abgesaugt und getrocknet. Man erhält 24, 8 g amorphe N-[3-(1'-3"-Oxapentamethylenamino- -äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-ss-aminopropionsäure, Fp. = 133 bis 1450C.
B e i s p i e l 7 : 27,2 g Säurechlorid-Hydrochlorid, hergestellt nach Beispiel 6, werden in Chloroform suspendiert, Triäthylamin zur Freisetzung des Amidins und 11,7 g ss-Amino-α-methylpropionsäuremethylester zugesetzt und die Lösung 30 min gekocht. Die Aufarbeitung, Verseifung und Fällung des Endproduktes erfolgt in gleicher Weise wie in Beispiel 6. Man erhält so 25,5 g amorphe N- [3- (11-3"-Oxapentamethylenamino- -äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-ss-amino-α-methylpropionsäure, Fp. = 131 bis 1480C. Aus Essigester kristallisiert die Säure mit einem Schmelzpunkt Fp. = 291 bis 294 C.
Wird die Chloroformlösung des Umsatzes von Säurechlorid mit Aminocarbonsöureester mit Lauge gewaschen, eingedampft und in Methanol aufgenommen, so kristallisiert der Methylester der N- [3- (l'-3"-0xapen- tamethylenamino-äthylidenamino)-2, 4, 6-trijodbenzoyl]-ss-amino-α-methylpropionsäure, Fp. = 166 bis 172 C.
35, 0 g N-[3-(1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-ss-amino-α-methyl- propionsäure werden in 250 ml Wasser nach Zusatz von 25 ml 4n-HCl heiss gelöst. Beim Erkalten kristallisiert das Salz aus. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 32,0 g Hydrochlorid der N-[3-(1'-3"-Oxapenta-
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methylen - amino - äthylidenamino) - 2, 4, 6 - trijodbenzoy1]- ss -amino- a-methy1propionsäure, Fp. = an 2350C langsames Schmelzen, ab 2550C Zersetzung.
B e i s p i e l 8 : 32,8 g N-(3-Acetylamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-ss-amino-α-methylpropionsäuremethyl- ester werden in Methylenchlorid gelöst und 13, 35 g PC15 zugesetzt. Diese Suspension wird 17 h gerührt, wobei die Reaktionsprodukte allmählich in Lösung gehen, unter Eiskühlung wird dann so lange Morpholin bis zur bleibend alkalischen Reaktion zugefügt. Nach etwa 45 h Stehen bei Zimmertemperatur wird vom angefallenen Kristallisat abgesaugt und das Filtrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrest, 43, 5 g helles Öl, wird wie in vorhergehenden Versuchen in wässerig methanolischer NaOH verseift und aus wässeriger Lösung mit HCl die N-[3-(1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]- ss-amino-a-methylpropionsäure gefällt.
Ausbeute 15, 8 g ; das Produkt ist mit der in Beispiel 7 erhaltenen Verbindung identisch.
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völligen Verseifung zugesetzt. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, klarfiltriert und mit verdünnter HC1 auf pH 5 gestellt. Die dabei ausfallende amorphe Säure wird durch gelindes Anwärmen zur Kristallisation gebracht, kalt abgesaugt und bei 110 C getrocknet. Die Ausbeute be- trägt 12,5 g N- [3- (1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2, 4, 6-trijodbenzoyl] -aminoessigsäure,
Fp. = 265 bis 2700C Zers.
B e i s p i e l 1 0 : 21,32 g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid werden in Chloroform gelöst, mit 17, 2g
N-Propionylmorpholin und 18, 0 g POC1s versetzt und 5 h gekocht. Nach dem Erkalten wird das angefallene
Kristallisat abgesaugt, mit Chloroform gewaschen und getrocknet. Man erhält 23, 4 g 3- (11-3"-Oxopenta- methylen-amino-propylidenamino)-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid-hydrochlorid. Die Amidinbase wird analog Beispiel 4 hergestellt und zeigt einen Schmelzpunkt von 147 bis 1510C.
27,80 g des Säurechlorid-hydrochlorids werden in Chloroform suspendiert, zur Freisetzung der Amidinbase mit Triäthylamin und anschliessend mit 12,0 g B-Amino- a-methy1propionsäuremethy1ester versetzt und das Reaktionsgut 30 min gekocht. Nach dem Erkalten wird die Reaktionslösung mit Wasser und verdünnter HC1 gewaschen, über Na 2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrest wird mit wässerig-methanolischer NaOH bis zur völligen Verseifung erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird in Wasser aufgenommen, klarfiltriert, mit Eisessig die Säure gefällt und abgesaugt. Nach Behandlung mit Wasser und Vakuumtrocknung erhält man 25,6 g amorphe N-[3-(1'-3"-Oxapentamethylenamino-propylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-ss- amino-a-methy1propionsäure, Fp. = 130 bis 1450C.
B e i s p i e l 1 1 : 53,3 g 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid werden gelöst in Chloroform, mit 48 g Bemsteinsäuredimethylamid-monomethylester und 45 g POCI versetzt und 7 h gekocht. Dann wird die Lösung auf Eis gegossen, die Chloroformphase abgetrennt, mit verdünnter NaOH und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrest wird in Äther aufgenommen, der unlösliche Anteil (10,4 g) abgesaugt und die Lösung zur Trockne eingedampft. Man erhält 45,2 g 3- (3'-Chloroformyl-2',4',6'-trijodanilino)-3-dimethylamino-propyliden-(3)-carbonsäuremethylester in öliger Form, welcher gleich weiter umgesetzt werden kann.
Das rohesäurechlorid wird in Chloroform gelöst. Methylamin im Überschuss eingeleitet und das Reaktionsgut 10 min gekocht. Anschliessend wird mit Wasser gewaschen, über Na SO getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrest wird in wässerig-methanolischer NaOH bei Siedehitze verseift, das Methanol abdestilliert, mit Wasser verdünnt und nach K1arfiltration die Säure mit Eisessig in Freiheit gesetzt. Beim Anwärmen wird die zuerst amorphe Fällung kristallin. Das Kristallisat wird abgesaugt und mit Methanol ausgekocht.
Ausbeute : 16, 9 g 3-(3'-N-Methyl-carbamyl-2',4',6'-trijodanilino)-3-dimethylamino-propyliden-(3)carbonsäure vom Fp. = 264 bis 2680C.
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einen Schmelzpunkt Fp. = 132 bis 134 C.
14,9 g des Säurechlorid-hydrochlorids werden in Chloroform suspendiert, Methylamin im Überschuss eingeleitet und die Lösung 10 min gekocht. Nach dem Erkalten wird mit Wasser und verdünnter Essigsäure gewaschen, die Chloroformphase getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrest wird mit wässerig-methanolischer NaOH bis zur völligen Verseifung gekocht, durch Abdampfen das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in der Siedehitze mit Eisessig in Freiheit gesetzt. Sie fällt kristallin aus, wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute : 11,0 g 3- (3'-N-Methyl-carbamyl-2',4',6'-trijodanilino)-3-(3"-oxapentamethylenamino)- propyliden- (3) -carbonsäure vom Fp. = 265 bis 2700C.
Beispiel 13 : 22, 8 g 3-Amino-5-N-methylcarbamyl-2,4,6-trijodbenzosesäure werden in Dioxan sus-
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pendiert, mit 25 ml Dimethylformamid und 25 ml POC13 versetzt und 80 min gekocht. Dann wird das Reaktionsgut im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand vorsichtig mit 200 ml Wasser versetzt. Das anfallende Kristallisat wird abgesaugt, in Wasser durch Zusatz von NaOH gelöst, klarfiltriert und mit verdünnter HCI wieder ausgefällt. Man erhält 23, 5 g 3-Dimethylaminomethylenamino-5-N-methylcarbamyl-2, 4, 6- trijodbenzoesäure-chlorhydrat, Fp. = ab 3000C Zers.
Beispiel 14 : 53, 1g 3-Amino-5-N-methylcarbamyl-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid werden in Chloroform suspendiert, 52,2 g Dimethylacetamid und 121,8 g POCK, zugegeben und die Lösung 4, 5 h gekocht. Nach dem Erkalten wird das angefallene Produkt abgesaugt, in Chloroform suspendiert, durch Zugabe von Triäthylamin in Lösung gebracht. Die Chloroformlösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über NaC1 getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrest kristallisiert aus Äther und ergibt 18,3 g 3- (1'-Dimethylamino-äthylidenamino)- 5-N-methylcarbamyl-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid, Fp. = 2350C Zers.
17, 1 g dieses Säurechlorids werden in Chloroform gelöst, mit 11,7 g ss-Amino-α-methyl-propionsäure- methylester versetzt und 1 h gekocht. Die Reaktionslösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrest wird durch Kochen mit überschüssiger wässeriger methanolischer NaOH verseift. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird in Wasser gelöst, klarfiltriert und mit 4n-HCl angesäuert. Aus der Lösung kristallisieren allmählich 6, 3 g Hydrochlorid der N- [3- (1'-Dimethylamino-äthylidenamino)-5-N-methylcarb- amyl-2,4,6-trijodbenzoyl]-ss-amino-α-methylpropionsäure, Fp. = 266 bis 2730C aus.
Beispiel 15 : 6, 14 g N-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-äthyl-ss-aminopropionsäure werden in Chloroform durch Zusatz von 1,5 g Dimethylformamid und 3, 0 g POCLund Erwärmen in Lösung gebracht. Beim Kochen (90 min) scheidet sich ein öliges Reaktionsprodukt ab, das nach dem Erkalten und Abdekantieren des Lösungsmittels in verdünner wässeriger NaOH gelöst wird.
Nach Klarfiltration fallen beim Ansäueren mit ver-
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7N- (3-Dimethylamino-methylenamino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-aminoessigsäure Fp. = 256 bis 2590C N-(3-Dimethylamino-methylenamino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-N-methylaminoessigsäure Fp. = 135 bis 1400C
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Fp. = 110 bis 125 C N-[3- (3' -Oxapentamethy1enaminomethylenamino) -2, 4, 6-trijodbenzoyI] -ss -amino -a - methyl- propion- säure Fp. = 123 bis 140 C N- [3-(1'-Äthylamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-methyl-ss-aminopropionsäure Fp. = 133 bis 1490C
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Fp. 159 bis 1660C N-[3-(1'-Dimethylamino-äthylidenamino)-2, 4, 6-trijodbenzoyl]-N-methyl-ss-amino-α
-methyl-propion- säure Fp. = 181 bis 1870C $N-[3-(1'-γ'-Methoxypropylamino-äthylidenamino)-2, 4, 6-trijodbenzoyl] - ss-amino- a-methyl-propionFp. = 120 bis 1350C N-[3-(1'-Phenylamino-äthylidenamino)-2, 4, 6-trijodbenzoyl]-N-allyl-ss-amino-propionsäure Fp. = 135 bis 1460C
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N- [3- (1'-Phenylamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijobenzoyl]-N-(3"-methoxypropyl)-ss-amino-propionsäure Fp. = 120 bis 131 C
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Fp. 148 bis 1580C N-[3-(1'-Pentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-γ
-methoxypropyl)-ss-amino- -propionsäure Fp. = 87 bis 1200C N- [3- (1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-methyl-ss-amino-propionsäure Fp. = 154 bis 1580C N- [3-(1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-äthyl-ss-amino-propionsäure Fp. = 130 bis 1380C N- [3- (1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-allyl-ss-amino-propionsäure Fp. = 120 bis 1280C N- [3- (1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-isopropyl-ss-amino-propionsäure Fp. = 140 bis 1520C N- [3- (1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2, 4, 6-trijodbenzoyl]-N-(γ
-methoxypropyl)-ss- amino-propionsäure Fp. 109 bis 1150C N-[3-(1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-enzyl-ss-amino-α-me- thyl-propionsäure Fp. = 191 bis 1960C N- [3- (1'-3"-Oxapentamethylenamino-äthylidenamino)-2,4,6-trijobenzoyl]-N-propyl-ss-amino-buttersäure Fp. = 125 bis 155 C
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Fp. = 125 bis 130 C N- [3- (1'-Diäthylamino-propylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-methyl-ss-amino-propionsäure Fp. = 80 bis 1150C N - [S- (11-Diäthylamino-propylidenamino) -2, 4, 6-trijodbenzoy1] -N- (y I -methoxypropyl) -ss-aminopropion- säure (klebriges Produkt) N- [3- (1'-Diäthylamino-propylidenamino)-2, 4, 6-trijodbenzoyl]-N-allyl-ss-amino-propionsäure Fp.
= 93 bis 1050C N-[3-(1'-Diäthylamino-propylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-ss-amino-α-methyl-propionsäure Fp. = 113 bis 123 C N -[S- (11-Diäthylamino-propylidenaminö) -2, 4, 6-trijodbenzoyl] -N-methy1-ss -amino-a-methyl-propion- säure Fp. = 105 bis 1150C N- [3-(1'-3"-Oxapentamethylenamino-propylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-methyl-ss-amino-propionsäure Fp. = 114 bis 1250C N- [3- (1'-3"-Oxapentamehtylenamino-propylidenamino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-äthyl-ss-amino-propionsäure Fp. = 110 bis 1250C N- [3- (1'-3"-Oxapentamethylenamino-propylidenamino)-2,4,6-trijobenzoyl]-N-allyl-ss-amino-propionsäure Fp.
= 110 bis 1250C N-[3-(1'-3"-Oxapentamethylenamino-propylidenamino)-2, 4, 6-trijodbenzoyl]-N-methyl-ss-amino-α- methyl-propionsäure Fp. = 128 bis 1400C 3- (3'-N-Allyl-carbamyl-2',4',6'-trijodanilino)-3-methyl-amino-propyliden-(3)-carbonsäure Fp. = 125 bis 134 C
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3- (3'-N-Methyl-carbamyl-2',4',6'-trijodanilino)-3-diäthylamino-propyliden-(3)-carbonsäure
Fp. = 209 bis 2130C
3- (3'-N-Äthyl-carbamyl-2',4',6'-trijodanilino)-3-diäthylamino-propyliden-(3)-carbonsäure
Fp. = 118 bis 1280C
3- (3'-N-Allyl-carbamyl-2',4',6'-trijodanilino)-3-diäthylamino-propyliden-(3)-carbonsäure
Fp.
= 109 bis 1300C
3- [3'-(3"-Oxapentamethylen-carbamyl)-2',4'-6'-trijodanilino]-3-diäthylamino-propyliden-(3)-carbon- säure
Fp. = 142 bis 1500C 3-[3'- (3"-Oxapentamethylen-carbamyl) -21, 4', 61-trijodanilino] -3- (3"'-oxapentamethylenamino) -propy- tides (3)-carbonsäure
Fp. = 145 bis 1550C
3- (1'-Dimethylamino-äthylidenamino)-5-N-methylcarbamyl-2, 4, 6-trijodbenzoesäure-hydrochlorid
Fp. = 243 bis 2490C Zers.
Durch Behandeln mit Alkalihydroxyden oder Lösungen von organischen Aminen lassen sich die Säuren in die entsprechenden Salze überführen. Man isoliert die Salze durch Eindampfen als amorphes Produkt, durch Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln wie Wasser oder Alkohole oder durch Fällung mittels Lösungsmittel aus ihren Lösungen.
Zum Beispiel kann das Na-Salz N-(3-Dimethylamino-methylenamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-aminoessigsäure mit Aceton aus der wässerigen Lösung gefällt werden ; Fp. 190 bis 2070C.
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