AT319226B - Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen Amidinen, ihren Salzen und Estern - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen Amidinen, ihren Salzen und Estern

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AT319226B
AT319226B AT659872A AT659872A AT319226B AT 319226 B AT319226 B AT 319226B AT 659872 A AT659872 A AT 659872A AT 659872 A AT659872 A AT 659872A AT 319226 B AT319226 B AT 319226B
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amino
solvent
salts
triiodobenzoyl
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AT659872A
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Werner Obendorf Dr
Schwarzinger Ernst
Krieger Josef
Irmgard Lindner Dr
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Chemie Linz Ag
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen   cyc1ischenAmidinen   der allgemeinen Formel 
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 durch eine Hydroxy-oder Alkoxygruppe substituierten Alkylrest, einen Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-oder Arylrest und Rl Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituierten Alkylrest, einen Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-oder Arylrest bedeuten, sowie von deren niederen Alkylestern und pharmazeutisch akzeptablen Salzen. Da die Verbindungen der Formel (I) amphoteren Charakter besitzen, sind unter Salzen sowohl solche mit Säuren als auch mit Basen zu verstehen, wobei sowohl die Säuren als auch die Basen organischer oder anorganischer Natur sein können. 



   Besonders bevorzugt sind hiebei Verbindungen der Formel (I), in denen Y einen Methylen-, Äthylen-,   Methyläthylen-oder Äthyläthylenrest, R einen Alkyl-oder   Alkenylrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, einen   eu-Hydroxyalkylrest   mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, einen   eu-Alkoxyalkylrest   mit maximal 6 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexyl-, Benzyl- oder Phenylrest und R einen Alkyl- oder Alkenylrest mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, einen   eu-Alkoxyalky1rest   mit maximal 6 Kohlenstoffatomen, einen Cyclohexyl-, Benzyloder Phenylrest, darstellen und X und Z wie in Anspruch 1 definiert sind. 



   Eine Übersicht über die bekannten Trijodanilinderivate, die als Röntgenkontrastmittel angewendet werden, ist in Erhart/Ruschig, Arzneimittel, Bd. l [1968], S. 810 bis 820 veröffentlicht. In der österr. Patentschrift Nr. 277223 ist ein Verfahren zur Umsetzung von Anilinderivaten mit Lactamen beschrieben, wobei man zu Substanzen kommt, die den Blutdruck senken und das Zentralnervensystem beeinflussen. 



   Die Verbindungen der Formel (I) sind Röntgenkontrastmittel, die bevorzugt über die Galle ausgeschieden werden. Sie zeichnen sich durch niedrige Toxizität und rasche Ausscheidung aus dem Körper aus und zeigen eine überraschend niedrige Bindung an Eiweiss, was als Indiz für eine rasche und leichte Eliminierung aus dem Körper zu werten ist.

   Es sind darunter sowohl Vertreter zu finden, die als intravenöse Kontrastmittel brauchbar sind, als auch solche, die peroral verabreicht werden können, wobei die letzteren als sogenannte   Schnellcholecystographiemitte1   anzusprechen sind,   d. h.   sie sind nach 5 h schon zum grössten Teil ausgeschieden und ermöglichen daher Verabreichung und Untersuchung an einem Tag. 
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    [3- (l', 0'-Hydroxyäthylpyrrolidinyliden- (2')-amino)-2, 4, 6-trijodbenzoyl]-0-amino-tx-methyl-zoyl] -N-y-methoxypropy1-ss-aminopropionsäure   bei einer   i. v.

   Toxizität   von 1, 38 g/kg und keiner Eiweissbindung nach 5 h zu   910/0   der Eingabe über die Galle ausgeschieden. Ähnlich günstige Werte zeigen beispielsweise die Verbindungen N- [3-(1'-ss-Methoxyäthylpyrrolidinyliden-(2')-amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-ss-aminopropionsäure,   N-[3-(1'-&gamma;'-Methoxypropylpyrrolidinyliden-(2')-amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-ss-amino-&alpha;-methyl-   propionsäure,   N-[3-(1'-&gamma;'-Methoxypropylpyrrolidinyliden-(2')-amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-&gamma;-methoxy-   
 EMI1.7 
   und N- [3- (1!'-ss'-Hydroxyäthylpyrrolidinyliden- (2')-amino)-2, 4, 6- trijodbenzoyl] -- N- ally1-ss- aminopropionsäure.    



   Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man Aminoverbindungen der allgemeinen Formel 

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 in der A die Gruppe COC1 oder die   Gruppe-X-Y-COO   Alkyl, in der X und Y wie in Formel (I) definiert sind und Alkyl einen niederen Alkylrest darstellt, bedeutet, mit Lactamen der allgemeinen Formel 
 EMI2.2 
 in der Z und R wie in Formel (I) definiert sind, und mit mindestens 1 Mol Phosphoroxychlorid pro Mol Verbindung der Formel (II) umsetzt, wobei sowohl in R als auch RI vorhandene Hydroxygruppen vor der Umsetzung durch leicht verseifbare Gruppen, vorzugsweise Acylreste, geschützt sind, anschliessend am aromatischen Kern 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 
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 den Säureamide überführt und anschliessend a) vorhandene, verseifbare Schutzgruppen sowie gewünschtenfalls die Estergruppe,

   gleichzeitig oder in beliebiger Reihenfolge, verseift und gewünschtenfalls b) vorhandene saure oder basische Gruppen in Salze überführt bzw. aus solchen Salzen die Säuren bzw. Basen freimacht. 



   Zweckmässig erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) mit den Lactamen der Formel (III) in einem Lösungsmittel. Dieses kann entweder ein indifferentes, organisches Lösungsmittel wie Chloroform, Dioxan, Äther, Essigester oder Toluol sein. Es kann aber auch der Reaktionspartner der Formel   (III),   der dann im Überschuss vorliegen muss, als Lösungsmittel dienen und schliesslich ist auch die Verwendung von überschüssigem   POC   als Lösungsmittel möglich. Zweckmässig wird die Reaktion durch Anwendung erhöhter Temperatur beschleunigt, bevorzugt wird beim Siedepunkt des Lösungsmittels gearbeitet. Während dieser Reaktionsstufe tritt Chlorwasserstoffentwicklung auf. 



   Falls das Lactam der Formel (III) eine Hydroxygruppe enthält, muss diese vor der Umsetzung geschützt 
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 EMI2.8 
 



   Bedeutet A in der Verbindung der Formel (II) eine Säurechloridgruppe, so muss der Reaktion mit dem Lactam die Bildung der Säureamidgruppierung folgen. Für diese Umsetzung ist es zweckmässig, entweder das rohe Säurechloridhydrochlorid oder die durch Alkalisieren in Freiheit gesetzten, anschliessend isolierten Basen einzusetzen. Die Umsetzung mit den Aminen der Formel (IV) ist exotherm ; sie kann durch kurzes Erhitzen nach Abklingen der Reaktion vollendet werden. 



   Erst nach Vollendung aller dieser Reaktionsschritte werden allfällige Schutzgruppen abgespalten, wobei diese Spaltung mit der Verseifung von Estergruppen in der Seitenkette des Moleküls gekoppelt werden kann, soferne solche vorhanden sind und der Ester nicht das Endprodukt darstellt. Die Abspaltung und Verseifung kann aber auch hintereinander, in beliebiger Reihenfolge, vorgenommen werden. 



   Die freien Säuren werden aus den wässerigen Lösungen meist in ausreichend reiner, aber amorpher Form gefällt und zeigen unscharfe und uncharakteristische Schmelzpunkte. 



   Die anfallenden Verbindungen der Formel (I) lassen sich, soferne sie Säuren und nicht Ester sind, entweder als freie Säuren oder als deren Salze isolieren. Es ist aber auch möglich, die Verbindungen als Salze des Amidins zu isolieren, indem die freie Base mit starken Säuren, z. B. Mineralsäuren, behandelt wird. 



   Geeignete Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind insbesondere Natrium-, Lithium-, 

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 Ammoniumsalze, Salze der Erdalkalimetalle wie Calcium und Salze der ungiftigen organischen Basen wie Glu- cosamin, Methylglucosamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Glucamin, Methylglucamin u. a. Als Salze der Amidine, auch der Ester, werden beispielsweise die Chlorhydrate, Sulfate, Acetate, Fumarate, Succinate und Tartrate verwendet. 



   Auf Grund der Struktur kann Isomerie auftreten. Die Isomeren können getrennt werden und ihre Herstellung ist ebenfalls Gegenstand der Erfindung. 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid   und die davon abgeleiteten Amide, die ebenfalls als Ausgangsmaterial dienen können, sind aus den deutschen Patentschriften Nr. 1117135 und Nr.   J 085648   bekannt. 



   Die erfindungsgemässe Herstellung der Verbindungen der Formel (I) soll in nachfolgenden Beispielen näher beschrieben werden. 



     Beispiel l :   106,6 g   3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid   werden in Chloroform   gelöst und 100 m1   N-Methylpyrrolidon (2) zugesetzt. Innerhalb von 20 min werden 50 ml   POCig   zugetropft und dann2 hgekocht. 



  Das anfallende Kristallisat wird abgesaugt und mit Chloroform gewaschen. Anschliessend wird in Äther suspendiert und mit kalter verdünnter NaOH im Überschuss bis zur Lösung geschüttelt. Dann wird die Ätherphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über aa SO getrocknet und bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. 



  Die Ausbeute beträgt 102,   7 g3- (l'-Methylpyrrolidinyliden (2') amino)-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid,   Fp. = 111   bis 1120C.    



     30, 7   g dieses Säurechlorids werden in   Chloroform gelöst, 14, 4 g N-Methyl-ss-amino-a-methylpropion-   säuremethylester zugefügt und nach Abklingen der exothermen Reaktion 20 min unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird die Chloroformlösung mit Wasser und   KHCOg-Losung   gewaschen, über   NaSQ.   getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrest wird durch Erhitzen mit 200 ml Äthanol und 25   ml 4n-NaOH   verseift und zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit der berechneten Menge Eisessig versetzt, die Fällung abgesaugt und im Vakuum getrocknet.

   Man erhält 19, 0   g N-[ 3- (1'-Methy1pyrrolidinyliden (2') -ami-     (no-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-methyl-ss-amino-&alpha;-methylpropionsäure   der Formel 
 EMI3.1 
 vom Fp. = 130 bis   1420C.   
 EMI3.2 
 : 160, 04n-NaOH verseift und zur Trockne gebracht. Der Rückstand, in Wasser gelöst, wird mit Eisessig angesäuert, wobei das Endprodukt zuerst ölig anfällt und durch Behandeln mit Wasser erstarrt. Zur Reinigung wird in berechneter Menge verd. NaOH gelöst und mit Essigsäure gefällt. Man erhält 12, 8 g amorphe   N-[ 3- (1'-ss t-Hy-     droxyäthylpyrrolidinyliden   (2')amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-ss-aminopropionsäure, Fp. = 125 bis 1350C. 



     Bei s pie 1 3 : 28, 9   g des in Beispiel 2 beschriebenen Säurechlorid-Hydrochlorids werden in Chloroform suspendiert, durch Zugabe von Triäthylamin in Lösung gebracht,   11, 7   g   ss-Amino-a-methy1propionsäuremethy1-   ester werden zugefügt, worauf das Gemisch etwa 30 min gekocht wird. Nach dem Erkalten wird die Chloroformlösung mit Wasser und verdünnter Essigsäure gewaschen, über NaC1 getrocknet und eingedampft. Die Verseifung der Estergruppe und die Abspaltung des Acetylrestes wird durch Erhitzen mit Methanol und überschüssiger 4n-NaOH erreicht. Der Eindampfrest wird in Wasser gelöst, klarfiltriert und das Filtrat mit Eisessig angesäuert. 



  Die zunächst ölige Fällung erstarrt bei der Behandlung mit Wasser, kann abgesaugt und im Vakuum getrocknet werden. Man erhält 13, 2 g und durch Einengen der Fällungsmutterlauge weitere 5, 1 g N- [3- (11-ss-Hydroxy- 

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   äthylpyrrolidinyliden(2")amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-ss-amino-&alpha;-methylpropionsäure,   Fp. = 110 bis 135 C. 



   Beispiel 4 : 53, 3 g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid werden in Chloroform gelöst, 42,0 g 1-(ss-   - Methoxyäthyl)-pyrrolidon (2)   und 45, 0 g POCK, zugegeben und die Lösung 6 h gekocht. Das anfallende Kri- stallisat wird abgesaugt, mit Chloroform gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 62, 0 g Hydrochlorid des 3-(1'-ss'-Methoxyäthylpyrrolidinyliden(2')amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorids, Fp. = 125 bis   1400C   Zers. 



     41, 64   g des Säurechlorid-Hydrochlorids werden in Chloroform suspendiert und nach Zugabe von 18, 0 g
Triäthylamin mit 15,0 g ss-Aminopropionsäureäthylester versetzt. Nach Abklingen der Reaktion wird noch
30 min erhitzt, dann die Reaktionslösung mit Wasser gewaschen, über Nacht getrocknet und eingedampft. Die
Verseifung erfolgt durch Erhitzen mit Methanol und überschüssiger 4n-NaOH. Nach beendeter Verseifung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Eindampfrückstand in Wasser aufgenommen ; die erhaltene Lösung wird nach Klarfiltration mit Eisessig angesäuert, die entstandene Fällung abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 29,8 g amorphe N-[3-(1'-ss'-Methoxyäthylpyrrolidinyliden(2')amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-ss-amino- propionsäure, Fp. = 97 bis 1090C. 
 EMI4.1 
 



      5 : 30, 7 g N- (3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoyl)-6-amino-ct-methylpropionsäuremethylesterBeispiel 6 : 106, 6   g 3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorid werden in Chloroform gelöst,   44, 0   g Caprolactam und   90, 0 gPOC4   werden zugegeben und die resultierende Mischung wird 15 h gekocht. Dann saugt man das anfallende Kristallisat ab, wäscht mit Chloroform und trocknet. Die Ausbeute beträgt 59, 1 g an Hydrochlorid des 3'-Cyclo-1'-azaheptyliden(2')amino-2,4,6-trijodbenzoylchlorids, Fp. ab 2000C Zersetzung. 



     21, 98   g des Säurechlorid-Hydrochlorids werden in Chloroform suspendiert, durch Zugabe von Triäthylamin in Lösung gebracht, mit 14, 3 g N-Allyl-ss-aminopropionsäuremethylester versetzt und 30 min gekocht. Anschliessend wird mitWasser und verdünnter Essigsäure gewaschen, über   NaSC   getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrest wird in Methanol gelöst und durch Kochen mit überschüssiger 4n-NaOH verseift. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser gelöst, klarfiltriert und die freie Säure mit Essigsäure gefällt. Diese wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute an N-[3-(Cyclo-1'-azaheptyliden(2')amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-allyl-ss-aminopropinsäure beträgt   15, 4 g,   Fp. = 132 bis 1450C. 



     Beispiel 7: 58,5 g ss-(3-Amino-2,4,6-trijodphenyl)-&alpha;-äthylpropionsäuremethylester   werden in Chloroform gelöst, mit 20, 0 g N-Methylpyrrolidon (2) und 30, 6 g PORC4 versetzt und 8 h gekocht. Dann wird die Lösung auf Eis gegossen, mit kalter, verdünnter NaOH und Wasser gewaschen, über Na 2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrest,   71, 5   g dunkles Öl, wird mit Wasser digeriert, dann das Wasser abdekantiert und der ölige Ester verseift. Dazu löst man in Methanol, versetzt mit 84 ml einer 2, 4 n methanolischen NaOH und kocht 2 h. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Wasser gelöst und mit verdünnter HC1 auf pH 5 gestellt. Die Fällung wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.

   Die Ausbeute beträgt   57,   6   g ss-[3-(1'-Methylpyrrolidinyliden(2')amino)-2,4,6-trijodphenyl]-&alpha;-äthylpropionsäure,   Fp. = 95 bis 115 C,
Durch Behandlung der Säure mit warmer   In-Salzsäure   fällt das Chlorhydrat der Verbindung in kristalliner Form an. Fp. ab 200 C unter Zersetzung. 
 EMI4.2 
 werden in 50 ml   CHOC ;   suspendiert,   4, 0   g   ss-Amino-&alpha;-methylpropionsäuremethylester   zugesetzt und 30 min unter Rückfluss erhitzt. Nach Erkalten des Reaktionsgutes wird die Chloroformlösung mit Wasser und verdünnter NaOH gewaschen, über   NaSQ   getrocknet und eingedampft. Der Eindampfrest lässt sich aus Methanol zur Kri- 
 EMI4.3 
 
Fp. = 126 bis 137 C. 



    N- [3- (l'- 8'-HydroxyäthylpyrrolidinyIiden (2') amino)-2, 4, 6-trijodbenzoyl]-N-isopropyl-8-aminopropion-    säure,
Fp. = 120 bis   1330C   

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 N- [3-(1'-ss'-Hydroxyäthylpyrrolidinyliden(2')amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-allyl-ss-aminopropionsäure, Fp. = 95 bis 110 C 
 EMI5.1 
 
Fp. = 178 bis   1930C     N- [3- (li-sst-Methoxyäthylpyrrolidinyliden (21) amino)-2, 4, 6-trijodbenzoyl]-N-methyl-ss-aminopropionsäu-    re,
Fp. = 86 bis   1080C   
 EMI5.2 
 säure, Fp. = 90 bis   1000C   
 EMI5.3 
   [3- (N-[3-(1'-&gamma;'-Methoxypropylpyrrolidinyliden(2')amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-3'''-methoxypropyl-ss-ami-   nopropionsäure,
Fp. = 70 bis   840C  
N [3-   (1'-&gamma;

  '-Methoxypropylidinyliden(2')amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-ss-amino-&alpha;-methylpropionsäure,  
Fp. = 90 bis   950C     N-[3- (1'-Cyclohexylpyrrolidinyliden (2') amino)-2, 4, 6-trijodbenzoyl] -ss-amino-a-methylpropionsäure,   
Fp. = 136 bis   1480C   
 EMI5.4 
 
Fp. = 65 bis   900C  
Die Säuren lassen sich durch Behandlung mit wässerigen Alkalihydroxydlösungen oder Lösungen von organischen Aminen in die entsprechenden Salze überführen, die nach Eindampfen als amorphe Masse gewonnen werden oder aus geeigneten Lösungsmitteln wie Wasser oder Alkohol kristallisiert werden können. 



   Beispielsweise kann aus abs. Äthanol das kristallisierte Na-Salz der N-[3-(1'-Phenylpyrrolidinyliden(2')-   amino)-2,4,6-trijodbenzoyl]-ss-amino-&alpha;-methylpropionsäure   mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 2150C erhalten werden. 



    DasNatriumsalzder N- [3- (11-Äthylpyrrolidinyliden (21) amino)-2, 4, 6-trijodbenzoyll-ss-amino-a-methyl-    propionsäure kristallisiert aus Wasser und besitzt einen Fp. von 190 bis 200 C. 

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Claims (1)

  1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen Amidinen der allgemeinen Formel EMI5.5 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 EMI6.2 Arylrest und Ri Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe substituierten Alkylrest, einen Alkenyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-oder Arylrest bedeuten, sowie von deren niederen Alkylestern und pharmazeutisch akzeptablen Salzen mit anorganischen oder organischen Basen oder Säuren, dadurch ge- kennzeichnet, dass man Aminoverbindungen der allgemeinen Formel EMI6.3 in der A die Gruppe COC1 oder die Gruppe-X-Y-COOAlkyl, in der X und Y wie in Formel (I) definiert sind und Alkyl einen niederen Alkylrest darstellt, bedeutet, mit Lactamen der allgemeinen Formel EMI6.4 in der Z und R wie in Formel (I)
    definiert sind, und mit mindestens 1 Mol Phosphoroxychlorid pro Mol Verbindung der Formel (II) umsetzt, wobei sowohl in R als auch RI vorhandene Hydroxygruppen vor der Umsetzung EMI6.5 EMI6.6 EMI6.7 den Säureamide überführt und anschliessend a) vorhandene, verseifbare Schutzgruppen sowie gewünschtenfalls die Estergruppe, gleichzeitig oder in beliebiger Reihenfolge, verseift und gewünschtenfalls b) vorhandene saure oder basische Gruppen in Salze überführt bzw. aus solchen Salzen die Säuren bzw. Basen freimacht.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der Aminoverbindungen (II) mit den Lactamen (III) und dem Phosphoroxychlorid in einem gegen POCL inerten organischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur, maximal der Siedetemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt wird.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass im Überschuss vorhandener Reaktionspartner der Formel (III) als Lösungsmittel verwendet wird.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass überschüssiges POCK, als Lösungsmittel verwendet wird. EMI6.8 bindung der Formel (II) mit dem Lactam der Formel (III) unter Erwärmen, vorzugsweise unter Sieden des Lösungsmittels, durchgeführt wird.
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