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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1- (2-Aminophenyl) - 1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolinen der allgemeinen Formel :
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sowie von deren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
In der obigen Formel bedeuten R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-oder einen Aralkylrest oder einen aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Acylrest, Ri einen niederen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, R2 einen niederen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest oder zusammen mit Ri und dem benachbarten Kohlenstoffatom einen cycloaliphatischen Ring, und Rg ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe.
Die neuen Verbindungen werden erhalten durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel :
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in der R. i-Rg die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem o-Aminobenzaldehyd der allgemeinen Formel :
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in der R die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, unter Wasserabspaltung und gleichzeitiger Cyclisierung. Eine bevorzugte Ausführungsform dieser Umsetzung besteht jedoch darin, dass man zunächst unter Wasserabspaltung eine Schiff'sehe Base der allgemeinen Formel :
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in der R-Rg die angeführten Bedeutungen besitzen, herstellt und diese dann nach bekannten Methoden cyclisiert. Als besonders geeignetes Cyclisierungsmittel hat sich Polyphosphorsäure erwiesen, jedoch sind auch 100%ige Phosphorsäure und Phosphorpentoxyd verwendbar.
Falls eine Verbindung der Formel I erwünscht ist, in der R Wasserstoff bedeutet, kann auch ein Amin der Formel II zunächst mit dem leichter zu handhabenden o-Nitrobenzaldehyd unter Wasserabspaltung zu der entsprechenden SchiFschen Base umgesetzt und die Nitroverbindung anschliessend nach bekannten Methoden, beispielsweise mit Natriumsulfid in Äthanol, zu einer Schiff'schen Base der allgemeinen Formel IV, in der R Wasserstoff bedeutet, reduziert werden.
Falls eine Verbindung der Formel I erwünscht ist, in der R die eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, kann eine erhaltene Verbindung der Formel I, in der R Wasserstoff bedeutet, nach an sich bekannten Methoden alkyliert oder acyliert werden. Die Acylreste können beispielsweise durch Umsetzung mit den entsprechenden Säurehalogeniden oder Säureanhydriden eingeführt werden, die Alkylreste oder Aralkylreste bevorzugt durch Reduktion der zunächst wie vorstehend angegebenen eingeführten Acylreste, beispielsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid.
Die erhaltenen Verbindungen können gewünschtenfalls nach bekannten Methoden mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure in ihre Salze überführt werden. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure oder Fumarsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II, III und IV sind literaturbekannt.
Die neuen Verbindungen und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere wirken sie antiphlogistisch und antipyretisch. Sie können aber auch als Zwischenprodukte für weitere Synthesen dienen.
Die nachstehenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 : a) 2-Nitro-benzyliden- (1, l-dimethyl-2-phenyl)-äthyIamin.
45 g (0, 3 Mol) o-Nitrobenzaldehyd werden in 150 ml abs. Äthanol gelöst und tropfenweise unter Rühren mit 44, 5 g (0, 3 Mol) 1, 1-Dimethyl-2-phenyl-äthylamin, gelöst in 50 ml abs. Äthanol, versetzt.
Nach beendigter Zugabe erwärmt man das Reaktionsgemisch noch 1 h auf 50 C und destilliert dann das Lösungsmittel ab. Der verbleibende feste Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Die gelbe kristalline Substanz schmilzt bei 79 C. Die Ausbeute beträgt 53 g. b) 2-Amino-benzyIiden- (l, l-dimethyl-2-phenyl)-äthylamin.
10g (0, 036 Mol) 2-Nitro-benzyliden (1, 1-dimethyl-2-phenyl) -äthylamin löst man in 50ml Äthanol und erwärmt unter Rühren auf 60 C. In diese Lösung tropft man 19 g Natriumsulfid, gelöst in 10 ml Wasser und 10 ml Äthanol, wobei Erwärmung auf 80 C eintritt. Nach etwa einstündigem Rühren lässt man das Reaktionsprodukt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, trägt es dann in Wasser ein und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Die vereinigten Chloroformauszüge werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende feste Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Die gelbe Verbindung vom F 68 C wird in einer Ausbeute von 7 g erhalten.
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(2-Aminophenyl)-3, 3-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin.6 g 2-Amino-benzyIiden- (l, l-dimethyl-2-phenyl)-äthylamin löst man in 50 ml o-Dichlorbenzol und erhitzt unter Rühren mit 200 g Polyphosphorsäure 4 h auf 100 C. Das noch warme Reaktionsprodukt trägt man in warmes Wasser ein und schüttelt die erkaltete Lösung mit Äther aus. Den sauren wässerigen Teil macht man mit Natronlauge alkalisch und extrahiert ihn mit Chloroform. Aus der getrockneten
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Chloroformlösung wird das Lösungsmittel abdestilliert und der verbleibende, ölige Rückstand mittels ätherischer Salzsäure in das Dihydrochlorid übergeführt.
Zur Reinigung setzt man aus dem rohen Dihydrochlorid die Base frei, die aus Petroläther umkristallisiert wird und dann bei 114 C schmilzt. Ausbeute : 3 g.
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt :
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säureanhydrid. Nach 15stündigem Stehen bei Raumtemperatur trägt man das Reaktionsprodukt in Wasser ein, neutralisiert mit Natriumkarbonat, saugt den gebildeten Niederschlag ab, nimmt ihn in Äther auf und trocknet die Ätherlösung über Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der verbleibende Rückstand aus Petroläther/Aceton umkristallisiert. Man erhält 3, 5 g farblose Substanz vom
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freies Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren zu einer Lösung von 12 g Lithiumaluminiumhydrid in 160 ml abs. Tetrahydrofuran getropft.
Nach beendigter Zugabe erhitzt man unter Rühren 3 h am Rückfluss, zersetzt dann das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid mit Essigester, trägt das Reaktionsprodukt in Eis ein, setzt 50% ige Schwefelsäure zu bis Lösung eingetreten ist, macht mit 40% iger Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Äther. Das nach dem Abdampfen des Äthers zurückbleibende gelbe Öl wird dann im Vakuum destilliert. Man erhält 9 g der oben genannten Verbindung vom KPo, J 1400 C, deren Dihydrochlorid bei 230-2320 C schmilzt.
B eis piel 4 : 1- (2- Benzamidophenyl) - 3, 3-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin.
5, 2 1-(2-Aminophenyl)-3,3-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 2, 8 g Benzoylchlorid werden mit 3 g Triäthylamin in 50 ml Benzol 6 h auf 50 C erwärmt, und nach Zugabe von 50 ml Benzol mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt. Die Benzollösung wird bis zur Trockne eingeengt, wobei ein Rückstand verbleibt, der nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther bei 1490 C schmilzt. Die Ausbeute beträgt 6 g. Das farblose Hydrochlorid der oben genannten Verbindung schmilzt bei 316 C unter Zersetzung.
Beispiel 5 : 1- (2-Benzylaminophenyl)-3, 3-dimethyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin.
Zu 1, 9 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropft man eine Lösung von 5, 35 g 1- (2-Benzamidophenyl)-3, 3-dimethyl-l, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und erwärmt anschliessend 8 h zum Rückfluss. Nach dieser Zeit wird nicht umgesetztes Lithiumaluminiumhydrid durch Zutropfen von Essigester zersetzt, dann giesst man auf verdünnte Salzsäure. Die saure Lösung wird mit Natronlauge bis zur alkalischen Reaktion versetzt und das abgeschiedene Amin durch mehrmaliges Ausschütteln mit Benzol abgetrennt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleiben 3, 5 g Substanz, welche nach einiger Zeit kristallisiert. Die farblosen Kristalle schmelzen
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Man arbeitet wie im Beispiel 4 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 3, 1 g Phenylessigsäurechlorid an Stelle von Benzoylchlorid.
Dabei werden 4 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 145-146 C erhalten. Das Hydrochlorid schmilzt bei 265-266 C.
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freiem Tetrahydrofuran werden zu einer Lösung von 1, 9 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach achtstündigem Erwärmen unter Rückfluss wird in derselben Weise wie im Beispiel 5 beschrieben, aufgearbeitet, wobei 3, 5 g des Tetrahydroisochinolinderivates als zähes Öl erhalten werden, dessen farbloses Dihydrochlorid bei 235 C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 8 : 3, 3-Dimethyl- l- (2-propionamidophenyl)- 1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin.
4, 5 1-(2-Amino-phenyl)-3,3-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin werden mit 16 ml Propionsäureanhydrid versetzt und 12 h stehengelassen. Nach dieser Zeit wird auf Wasser gegossen, mit Natriumkarbonat neutralisiert und mit Äther ausgeschüttelt. Nach dem Verdampfen des Äthers kristallisiert man den verbleibenden Rückstand aus Ligroin um. Es werden 4, 8 g farblose Kristalle vom F. 128 C erhalten.
B eis p ie1 9 : 3, 3- Dimethyl-l- (2-propylaminophenyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin.
5, 5 g 3, 3-Dimethyl-1- (2-propionamido-phenyl) -1, 2, 3, 4-tetrahydroisochinolin in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden tropfenweise zu einer Lösung von 2, 28 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben. Nach achtstündigem Erwärmen unter Rückfluss wird in derselben Weise wie im Beispiel 5 angegeben, aufgearbeitet. Die so erhaltenen Kristalle schmelzen nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 680 C. Die Ausbeute beträgt 3, 5 g.