AT273940B - Verfahren zur Herstellung von neuen ω-(2-Amino-5-halogenbenzylamino)-alkansäuren, deren Estern, Amiden und/oder Salzen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Verfahren zur Herstellung von neuen   M- (2-Amino-5-halogenbenzylamino)-alkansäuren,    deren Estern, Amiden und/oder Salzen 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 in der   R,      Ra   und n die oben erwähnte Bedeutung besitzen, durch Einwirkung von Chlor oder Brom selek- tiv in 5-Stellung chloriert oder bromiert. 



   Die Reaktion wird in Eisessig oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Halogenkohlenwasserstoff, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Eisen, bei
Temperaturen zwischen 50 und 1000C durchgeführt. Das 2-Acylaminobenzylamin wird mit Halogen im Überschuss zur Reaktion gebracht. Die zunächst entstehenden chlor- oder bromwasserstoffsauren Salze können direkt isoliert und durch Umkristallisation gereinigt werden. Die Verbindungen können aber auch auf bekannte Weise über ihre Basen gereinigt werden, die dann ihrerseits mit beliebigen andern Säuren in ihre Salze überführt werden können. 



   Falls bei dem erfindungsgemässen Verfahren eine Verbindung erhalten wird, in der   R.   eine andere Bedeutung als die einer Hydroxylgruppe besitzt, so kann diese nach bekannten Methoden zu einer Verbindung mit einer freien Hydroxylgruppe, also zu einer freien Carbonsäure, verseift werden. Anderseits können Verbindungen mit einer freien Hydroxylgruppe ebenfalls nach bekannten Methoden in die Ester oder Amide überführt werden, also in Verbindungen, in denen    Ra   eine Alkoxy- oder freie oder substituierte Aminogruppe bedeuten. Falls hiebei   R4   ein Wasserstoffatom bedeutet, so ist vorübergehender Schutz der Aminogruppe, beispielsweise in Form eines Salzes oder einer   Schifftschen   Base vorteilhaft. 



   Eine erhaltene Verbindung mit einer Acylaminogruppe in 2-Stellung kann gegebenenfalls nach bekannten Methoden entacyliert werden und bei dem erhaltenen primären Amin kann ein Wasserstoffatom gegebenenfalls wieder durch eine Acylgruppe ersetzt werden. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel II sind aus der Literatur bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung von 2-Nitrobenzylhalogeniden mit Aminocarbonsäuren der allgemeinen Formel   R-NH- (CH -CORg,     worinR,R   und n die oben erwähnte Bedeutung besitzen, und anschliessende Reduktion der Nitrogruppe. 



  Die 2-Acylaminobenzylamine der Formel II kann man beispielsweise durch Acylierung der ent-   sprechenden 2-Aminobenzylamine, wobei Rz nicht Wasserstoff ist, darstellen..    



   Die erhaltenen Verbindungen können mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren oder Basen auf bekannte Weise in ihre Salze überführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure als geeignet erwiesen, als Basen z. B. Natronlauge, Kalilauge, Ammoniak. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, sie zeigen insbesondere neben teilweise sedativer und atemanregender Wirkung eine sehr gute hustenstillende Wirkung, sie dienen ferner als Zwischenprodukte für pharmazeutisch wertvolle Benzodiazepine und Benzodiazocine. 



   Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern. 



    Be is pie I 1 : N - (2 -Acetylamino-5 -brom benzyl) -N -propyl- B -aminopropionsäure :      14g N- (2-Acetylaminobenzyl)-N-propyl-ss-aminopropionsäure   werden in 200 ml Eisessig gelöst und mit 2 g Eisenpulver und 24 g Brom versetzt. Das Gemisch wird 7 h bei etwa 800 C gerührt und die entstandene Lösung anschliessend im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Den Rückstand nimmt man in heissem Wasser auf, neutralisiert mit   2n-NaOH   und extrahiert fünfmal unter intensivem Rühren mit Chloroform. Die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel gereinigt und die N-(2-Acetylamino-5-brombenzyl)-N-propyl-   -ss-aminopropionsäure   aus Methanol als Calciumsalz isoliert. F. : 135 bis 1500 C. 



   Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt : a) N- (2-Acetylamino-5-chlorbenzyl)-N-(4-chlorphenyl)-ss-aminopropionsäure, Schmelzpunkt: 196 bis   1970   C, erhalten durch Chlorierung von   N- (2-Acetylaminobenzyl)-N- (4-chlorphenyl)-ss-amino-   propionsäure. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 b)   N-(2-Acetylamino-5-chlorbenzyl)-N-(p-tolyl)-ss-aminopropionsäure, Schmelzpunkt: 184  C,   erhalten durch Chlorierung von N-   (2-Acetylaminobenzyl)-N- (p-tolyl)-ss-aminopropionsäure.   c) N-   (2-Acetylamino-5-chlorbenzyl)-N- (cyclohexyl)-6-aminopropionsäure, Schmelzpunkt   des   Hydrochlorids :

   2400   C, erhalten durch Chlorierung von N- - (2 - Acetylaminobenzyl) -N - cyclohexyl-   -ss-aminopropionsäure.   d) N-   (2-Acetylamino-5-chlorbenzyl)-N- (ss-phenyläthyl)-ss-aminopropionsäure, Schmelzpunkt :     126    C, erhalten durch Chlorierung von N-   (2-Acetylaminobenzyl)-N- (ss-phenyläthyl)-ss-amino-   propionsäure. e)   N-     (2-Acetylamino-5-chlorbenzyl)-N-äthylglycin,   Schmelzpunkt des Hydrochlorids :

   187 bis   1880   C, erhalten durch Chlorierung von N-   (2-Acetylaminobenzyl)-N-äthylglycin.   f)   N- (2-Acetylamino-5-brombenzyl) -N-methylglycin, Schmelzpunkt :   105 bis 1080 C, erhalten durch Bromierung von   N - (2-Acetylaminobenzyl) -N -methylglycin.   g)   N- (2-Benzoylamino-5-chlorbenzyl)-N-methylglycin, Schmelzpunkt :   147 bis 149  C, erhalten durch Chlorierung von N- - (2 -Benzoylaminobenzyl) -N -methylglycin. h)   N- (2-Acetylamino-5-brombenzyl)-N-methylglycin-morpholid, Schmelzpunkt :   151 bis 1540 C, erhalten durch Bromierung von N-   - (2 -Acetylaminobenzyl) -N -methylglycin. -morpholid.   



   Beispiel2 :N-(2-Benzoylamino-5-chlorbenzyl)-N-methyl-glycinmethylester:
500 ml Methanol werden unter Rühren und   bei-100   C tropfenweise mit 20 ml Thionylchlorid versetzt. Dann fügt man 20 g N-(2-Benzoylamino-5-chlorbenzyl)-N-methylglycin hinzu und lässt unter weiterem Rühren auf Raumtemperatur kommen. Nach 24 h engt man die nunmehr klare Lösung im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen Essigester und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und trennt die Phasen. Die mit Magnesiumsulfat getrocknete obere Schicht hinterlässt beim Eindampfen im Vakuum einen öligen Rückstand.

   Hieraus erhält man mit methanolischer Salzsäure und Äther das Hydrochlorid des N-2-Benzoylamino-5-chlorbenzyl-N-methylglycinmethylesters in Form von farblosen Kristallen, die bei 114 bis 1160 C   (Zers.)   schmelzen. 
 EMI3.1 
 nolischem Ammoniak (bei 00 C gesättigt) gelöst und 3 Tage lang aufbewahrt. Man engt im Vakuum ein und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Methanol um. Schmelzpunkt : 155 bis 1570 C. 
 EMI3.2 
 lang   unter Rückfluss   gekocht. Man neutralisiert mit der berechneten Menge an Salzsäure und entfernt die entstandene Benzoesäure durch Extraktion mit Äther. Die wässerige Lösung dampft man im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Methanol auf und entfernt die ungelösten Salze durch Filtrieren. 



  Nach erneutem Eindampfen wird zweimal aus möglichst wenig Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt : 182 bis 1850 C. 



   Analog wurde folgende Verbindung hergestellt : a)   N- (2-Amino-5-chlorbenzyl)-N- (p-tolyl)-ss-aminopropionsäure, Schmelzpunkt : 143  C,   aus N- (2-Acetylamino-5-chlorbenzyl)-N-(p-tolyl)-ss-aminopropionsäure. 



   Beispiel5 :N-(2-Benzoylamino-5-chlorbenzyl)-N-methylglycinamid:   3, 33g N- (2-Benzoylamino-5-chlorbenzyl)-N-methylglycin   werden   mit 1, 4 ml Triäthylamin in   100 ml Chloroform gelöst und bei -10  C unter Rühren mit 1, 0 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt. Nach 10 min versetzt man mit überschüssigem Ammoniak in Chloroform. Man lässt 1 h bei Raumtemperatur stehen, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand kristallisiert aus Methanol, Schmelzpunkt : 155 bis 1570 C. 



   Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt : a) N- (2-Acetylamino-5-brombenzyl)-N-methylglycin-Morpholid, Schmelzpunkt: 151 bis 154  C, aus N-   (2-Acetylamino-5-brombenzyl)-N-methylglycin   und Morpholin. b) N-(2-Acetylamino-5-brombenzyl)-N-methylglycin-benzylamid, Schmelzpunkt: 177 bis 1780 C, aus N-(2-Acetylamino-5-brombenzyl)-N-methylglycin und Benzylamin. c) N- (2-Benzoylamino-5-chlorbenzyl)-N-methylglycin-isopropylamid, Schmelzpunkt: 122 bis 1240 C, aus N-(2-Benzoylamino-5-chlorbenzyl)-N-methylglycin und Isopropylamin. d) N- (2-Benzoylamino-5-chlorbenzyl)-N-methylglycin-isopropylamid, Schmelzpunkt: 190 bis 192  C, aus N-(2-Benzoylamino-5-chlorbenzyl)-N-methylglycin und Cyclohexylamin. e) N- (2-Benzoylamino-5-chlorbenzyl)-N-methylglycin-anilid, Schmelzpunkt :

   157 bis   1590   C, aus N-(2-Benzoylamino-5-chlorbenzyl)-N-methylglycin und Anilin. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

   f)   N-   - (2 - Benzoylamino - 5 - chlorbenzyl) - N - methylglycin - morpholid, Schmelzpunkt   des Hydro chlorids : 2150 C   (Zers.),   aus N-   - (2 -Benzoylamino-5-chlorbenzyl) -N -methylglycin   und Morpholin. 
 EMI4.1 
 Nach 16 h bei Raumtemperatur giesst man auf Eiswasser und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand kristallisiert aus wenig Wasser. Schmelzpunkt : 153 bis 1540 C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen #-(2-Amino-5-halogenbenzylamino)-alkansäuren, deren Estern und Amiden der allgemeinen Formel EMI4.2 in der EMI4.3 alkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, einen durch Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Carboxy- oder Carbalkoxygruppe substituierten Aryl-, einen Aralkyl-, einen durch Halogen-, Alkyloder Alkoxygruppen substituierten Aralkyl-, einen Pyridyl- oder einen Pyridylalkylrest darstellt, 1) eine Hydroxyl-, eine Alkoxygruppe, eine freie Aminogruppe oder eine durch niedere verzweigte oder unverzweigte Alkylreste, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl, Dialkylaminoalkyl-, Aryl- durch Halogen substituierte Aryl-, Aralkyl- oder Pyridylreste, die gleich oder verschieden sein können,

   substituierte Aminogruppe oder eine gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierte Pyrrolidino-, Piperidin-, Piperazino-, Morpholino- oder Hexamethyleniminogruppe bedeutet, R4 Wasserstoff oder einen Acylrest und n eine Zahl von 1 bis 3 darstellen, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine - (2-Acylaminobenzylamino)-alkansäure, deren Ester oder Amid der allgemeinen Formel EMI4.4 in der Rz, R g und n die oben erwähnte Bedeutung besitzen, durch Einwirkung von Chlor oder Brom in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, bei Temperaturen zwischen 50 und 100 C selektiv in 5-Stellung chloriert oder bromiert und gewünschtenfalls, falls dabei eine Verbindung erhalten wird,

   in der Ra eine andere Bedeutung als die einer Hydroxylgruppe besitzt, diese in eine Verbindung mit einer freien Hydroxylgruppe überführt oder, falls eine Verbindung erhalten wird, in der Rs eine freie Hydroxylgruppe bedeutet, diese in eine solche Verbindung überführt, in der R, eine Alkoxy- oder freie oder substituierte Aminogruppe bedeutet, und/oder falls eine Verbindung mit einer Acylaminogruppe in 2-Stellung entsteht, diese Verbindung in an sich bekannter Weise entacyliert, und/oder falls eine Verbindung entsteht, die in 2-Stellung eine freie Aminogruppe enthält, diese gegebenenfalls monoacyliert und/oder eine erhaltene Base in ihr Säureadditionssalz überführt oder aus einem solchen freimacht bzw. eine erhaltene Säure in das Salz einer Base überführt.