DE1418708A1

DE1418708A1 - Neue Naphthalinverbindungen

Info

Publication number: DE1418708A1
Application number: DE19601418708
Authority: DE
Inventors: Sury Dr Ernst; Schenker Dr Karl
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1959-11-12
Filing date: 1960-11-03
Publication date: 1968-10-03
Also published as: SE308718B; US3211739A; GB898909A; FR1298917A; CH432501A; CH402843A; NL257849A; ES262352A1; SE309415B

Description

DiPL-ING. υ. SPIAMLMANR

DIFL - IMG. J. SICHTER D L-.NG. R. SrUANEMANM

DIFL. - IMG. J. SICHTER J °i » ^ύ ' ^{υ U}

cCvu M(JNCHcN 2·.ι._ή(,_Η-_ρϊ.,_Λ

Thc^iiin^rsircCo 33/34 <- '-^-> U^t^Hv.^vfl (Art. V ;j·( A:;j. 2 Nn 1 Su- λ <j»,- V_^

CIBA A KT 1 EN G S S E L L S C K L V T₃ S A S th

(.3 C K'v/ E :

Case i|407/1+2 Deutschland

Tür Off

(G 22 6bb IYb/12 o)

Neue Naph'chalinverbinaungen

s der Erfindung siriö 4-Οχο-1^2/3> '!••-tetrahydro -naphthalin-l-carbonsäureämide der allgemeinen Formel

IJ J^

BAD ORIGINAL

S S' i o / U ο

worin der aromatische Korn unniubstituiert oder durch Halo-' genatome, wie-Ohlo.v oder }3ro:n,'niedere Alkoxy- oder- Alkyl- · mercaptogruppen, -/.,B. Methoxy», Aethoxy-,. Methylraoroapfco·-. ' gruppen j · Methylene! ioxygruppen, niedere Alkyl- _a wie Methyl-, Aobhyl-,, Propyl- oder Buty!gruppen, oder Trif !.uormethylgruppen substituiert ist und der hydrierte Hing in 2- oder

3-Stollung unsubstitulert oder durch Alley !gruppen, v/ie .· ' niedere Älkylgruppen, a.B. clic genannten, substituiert ist., R Wasserstoff oder einen Alkyl·· odor Alkylenreafc.,^ s.B. einen niederen Alkyl- oder· Alkylenrsst, wie einen Methyl-/': AofchyL-, AiJLyI-/ gerade Ofier vorzv/eigten Propyl-, Butyl*, odor■ Pönt.yLreßfc bedöiiteb, Π, und R,", Tür V/äaaerstoff oder AlkylröStG, z.B. die gemannten, stehen oder aiusaiiimcn einen. Alkylenresb bilden^ der auch durch ein Sauerstoff-·,, Sticksfcoffimd/odsr Soh^/ofölatom unterbrochen isoin kann, z,B. , einen Butyl0n"(l,'t)-, PentyJ.en-(.L,5)-, Hellen-(2,5)-, ' 5-öxa- oder-A2a-penbylen-(l,5)-rssb*. und gegebenenfalls. ihre Salze , - -

Die nsusii Ve-rbindungsn bositzon wortvollo pharmaö Siganachaften. Vor allem zeigen.sie aentralhera--, v/i© sedativ© unä antikonvulaive Eigsnsühaf ten und .. können domentsprechend als Heilmittel in der Human- oder Ve'cerlnärmcdisin Vervrendung finden. Sie aind bekannten · · Verbindungen gleicher Wirkungsrlchbung' überlegen. So zeigen ais a.B. eins grosser© sedative und antiiconvulsive Wirk-

80 9ÖQ 1/04.32

^BAiD

IiIv-- ■■■■■■"■■ · ■ ^: ":^;

¹ '.■■ φ,- ζ - · I

?,. I· 'samkeit und eine geringere Toxizität als das bekannte 2,6- I

Diöxo-3-phthalimidopiperidin, sowie bei einer Toxizität :

ähnlicher Grössenordnung eine wesentlich bessere anticonvül- _x

K-.i-^Vj ,· ■ - -. - _v. . ■_■..._"■ . ■ -,ι

|;'ί||ί,'^;' sive .Wirkung als das im U.S.Patent Nr. 2,724,720 beschriebe- ^ f'^;|-L ne 2-Methyl-2-(n-propyl)-l,3-propandiol-dieärbamat. ;

ei-I₁,."-; Besonders wertvoll sind 1-unsubstituierte oder 1-

Niederalkyl-4-0X0-1,2,3»4-tetrahydro-naphthalin-l-carbonsäureamide, in denen das Amidstickstoffatom unsubstituiert oder mono- oder di-niederalkyliert ist, vor allem diejenigen der Formel ,

00NR,R_c ' ' 4 5

Ii ' , ■;■

[■' v¹ worin R^., Rj^ und R₁- Wasserstoff oder niedere Alkylreste be-

■■;.-■ .deuten, insbesondere das l-Methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-

'-'■■- naphthalin-1-carbonsäureamid und speziell das l-Aethyl-4-

> oxo-lia^^-tetrahydro-naphthalin-l-carbonsäureamid.

f: Die neuen Tetrahydro-naphthalinverbindungen wer-

V den erhalten, wenn man in an sich bekannter Weise entweder

I f ■ : a) entsprechend substituierte 4-0xo-l,2,3»4-

_;, i:'. tetrahydro-naphthalin-l-carbonsäuren oder ihre eine Oxogruppe

=| enthaltenden reaktionsfähigen funktionellen Derivate mit ei-

.I ,. ' ner Verbindung der Formel

. R.

■ HN '

² · _: "GOP*

C 0 C G 0 1 / 0 U ό 2 ORIGINAL INSPECTED

umsetzt und ein gegebenenfalls erhaltenes Arnmoniumsalz dehydratisiert,

b) entsprechend substituierte 4-0xo«rl,2,3*4-tetrahydro-naphthaJ.in-1-nitrile zum Amid hydrolysiert oder

c) entsprechend substituierte η- Phenyl-7-carb- » amyl-buttersäuren oder ihre eine Oxogruppe aufweisenden reaktionsfähigen Säurederivate durch Behandlung mit 100$ Schwefelsäure zu den entsprechenden l~Carbasiyi-4-oxo-X,2,3*4~- tetrahydro-naphthaiinen ringschliesst und gegebenenfalls, wenn erwünscht, erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene Basen in ihre Salze überführt.

Bei der Verfahrensweise a) kommen als reaktionsfähige Derivate der Säure' vor allem aktivierte Ester, z.B. solche von Elektronen-anziehende Rest« enthaltenden Alkoholen, wie Cyanmethylaikohol, oder Ester von' leicht flüchtigen Alkoholen, wie Methanol oder Aethanoi, .Säurehalogenide, wie Chloride, oder Säureanhydride in Frage.

Die Verfahrensweise a) wird in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart von Wasser-, Alkohol- oder Säureabspaltenden Kondensationsmitteln vorgenommen.

Die Durchführung der Hydrolyse bei der Verfahrensweise b}_ erfolgt z.B. mittels hydrolysierenden Säuren, wie Schwefelsäure. .

8.0980-1/0482

Die Verfahrensweise b) kann aber auch so durchgeführtwerden, a&ss man das als Ausgangsstoff verwendete MitT'ii unter den F:eal:r.io:i;äbedingungen bildet» Hiezu geht si?an ss.B. von eiiteprernend substituierten 7-Phenyi-7-cyan~buttersäuren odsr ih^sn. eine Oxogruppe enthaltenden reaktionsfähigen Säurederivate*!* vorab den Elstern oder Amiden aus und schiiesst im::-er '*^rwendung von 100$ Schwafelsäure den 4-- (too-1,2,3,4 - ■■;© trahydro-naphthai inr ing, wobs i die Mi tr i 1-■j-riippe in !»Stellung auf Amidgruppe verseift wird«,

Bei dar Verfahrensweise c) verwendet man als reaktionsfähige Säurederivate in erster Linie die Ester oder das Amid. Die Realrtrloa wird in üblicher Weise, bei erhöhter oder vorzugsweise tei gewöhnlicher Temperatur aber längerer He&k'cionsssit vorgsiioiuHsria

Enthalten c le neuen Verbindungen, basische Aminogruppen, so können si* in Worm der freien Basen oder ihrer / · Salze erhalten werden, die sieh in üblieher Weise ineinander umwandeln lassen* Akb salsMldeMe Säuren kommen, vor allem therapeutisch ver&ranafoape Salze bildende in Frage»

Die Au'igangaseoffe sind, bekannt oder lassen sich iiaeh an sich bekannten Methoden gewinnen_o Yorzugsw@ise ver-•■/endet man solche Ausgangsstoffe, dass die oben als besonders wertvoll geschilderten Sndstoffe erhalten werden.

Die neuen ¥erbincLiBgen, gegebenenfalls ihre Salze

oder entsprechende ßeinisehe können s»B. in Form phariaazeuti-

seller Präparate 'Vei^enduiig finden_e Diese enthalten die ge-

BAD ORIGINAL " 8098 0-1/0432

nannten Verbindungen in Miseäung oäxt einem füi¹ di oder parenteral© Applikation geeigneten ph organischen oder anorgaiiisehsn Träg

Di© Ei*flnduag v/IM ia den ηε&hf näher besehriebeii, Die Te.aperaturen sind im Celsius ϊι-ρΛ^ angegeben«

80 98 0 1/0482

Baispiel 1ϊ

20,3 g (0,1 Mol) Y-Phenyl-Y-eyan-valeriansäure werden unter Umschütteln zu 30 cm lOO^iger Schwefelsäure gegeben und anschllessend tanter Ausschluss von Feuchtigkeit 1 Stunde auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Die klare fluoreszierende Lösung wird abgekühlt und auf 150 g Eis gegössen. Beim Anreiben kristallisiert das l-Methyi-4-oxo-192,3,4-tetrahydro-naphthalin-l-oarbonsäureamid der Formel

GOBH₂

aus. Man nut echt das -Produkt ab» wäscht es ausgiebig mit . Wasser und kristallisiert es aus wässerigem Aethänol um: Farblose Kristalle vom F, 192 - 193°. ·

Die als AusgangamaterAal verwendete Y-Phenyl-Y-oyan~ valeriansäure wird wie folgt hergestelltι

• 131 g (1 Mol) a-Phenyl-propioBitril vermischt man mit 125 g '(I»25 Mol) Aerylsäureäthyleatsr und lässt vorsichtig 5 cm³ "Triton B" (40?Sige lösung von Benzyl-trimethyl-ammoniumhydroxyd in tert .-Butand) eintropfen« Haoh dem Abklingen der stark exothermen Reaktion fügt man nochmals 5 cm "Triton B" hinzu und erwärmt 3 Stunden auf dem Wasserbad. Nach dem Ab-

809801/048

3
kühlen nimmt man In 300 cm Chloroform auf, entfernt die Eatalysator-Base durch dreimaliges Ausschütteln mit je 50 cm³ Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels -verbleibende Rückstand wird im Hoohvakuun. destilliert und liefert den Y-Phenyl-Y-cyan-valerlansäureäthylester als farbloses QeI vom Kp. _{Q Q}^i 113 - 115°.

115j5 g (0,5 Mol) dieses Esters löst man in 150 cm-Aethanol und schüttelt die Lösung mit 275 cm³ 2-n. Natronlauge (0,55 Hol) bis bei Zugabe von Wasser keine Trübung mehr entsteht (oa. 1 Stunde). Hierauf lässt*man unter Kühlung 300 cm 2-n. Salzsäure aufHessen und extrahiert das ölig ausfallende Produkt mit Chloroform. Man erhält so die γ-Phenyl-γ-oyan-valerianeäure als farbloses hoohviskoses OeI, welches beim Anreiben mit Benzol in groben Prismen vom ?.. 75 - 77° auskristallisiert.

Beispiel 2s

21,7 g (0,1 Mol) Y-Phenyl-Y-cyan-oaproneäure werden in 70 cm³ lOO^iger Schwefelsäure erhitzt und wie in Beispiel 1 beschrieben zum l~Aethyl-4-oxo-l,2,3,4~tetrahydro-naphthalin°» 2,-oarbonsäureamid der Formel

80 980 1/0 A3 2

H₅O

i FarbJ-οβρ Kristalle aus liaaigeater vom P, 149 -

Die al8 Ai7.sgangsmaterlal voriretide te Säure wird

he vg j3ΐ θ lit ι

J.4*· g \.l iiol) a~l⁾heiiy.i-*-bi:.b,yfonitril läast man nach dem in Beispiel 1 -iuigHßtjbenim Verfuhisn. mit 125 g (1,25 MoI) Aeryl8äure'^fit.hylesjti-i· in (iogenwar"c von 10 om "I'rlton B¹¹

und erhält so don γ-Phenyl-,cyan-capronsäureäthyl Cöter, aiiWi f'-arbloßi! FlUsaigkeit vom Kp., _Q. _0<i ? 115 - 117°, 122,5 g (u_f5 Mol) dieses Eatars geben beim Yerneifen mit 27f οία 2-·η. tjutrotilauge (0,55 Mol) die y-Phenyl-y-oyancapronßäure, 'Ί ie beim ümkriBtttllis»lerer, aus wässerigem Aefchanol Jfarbloaa Sriatalle vom F. 90 - 91° bildet.

' BAD-ORIOiNAL

809801/0 A 3 2

* io -

Beispiel 3;

Man trägt 10 g (0,05 Mol) l-Aethyl-l-oyan-4-oxo-Ii2_t3,4-tetrahydro-naphthalin portionenweise in 30 cm 94#ige Schwefelsäure ein und lässt 24 Stunden bei 25° stehen. Die klare, dunkelgefärbte Lösung wird auf Bis gegossen und das ausgefallene OeI mit Chloroform extrahiert. Naoh dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man das l-Aethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-l-carbonaäureamid der Formel

COiIH₂

welche» naoh zweimaligem.Umkristallisieren aus Essigester bei 149 - 150° schmilzt und in jeder Hinsicht mit dem in Beispiel 2 erhaltenen Produkt identisch ist,

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Aethyl-l-eyah-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Suspension von 80 g (0,5 Mol) wasserfreiem

Aluminiumchlorid in 300 cm trockenem Schwefelkohlenstoff wer den unter Rühren bei 20° 94 g Y-Phenyl-y-cyan-capronsäureohlorid (0,4 KoI), gelöst in 100 om³ Schwefelkohlenstoff, lang- sam zugetropft. Die Temperatur des Reaktionsgemische steigt

809801/0432

- li -

dabei auf 33° an» Nach einstündigem Rühren wird das Ganze in Eiswasser eingetragen, die öligen Anteile mit Aether extrahiert, die Aetherlöaung dreimal mit Wasser, dann mit Sodalösung, hierauf wieder mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und zuletzt der Aether abdestilliert. Der kristalline Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, und man erhält das sofort kristallin erstarrende I-Aethyll-eyan-4-oxo-l,2_f3,4-tetrahydrö-naphthalin der formel

vom Kp. Q Qgι 141 - 145°· Aus Aether-Petroläther umkrietallisiert, farblose Kristalle vom ?· 72°.

Bas hierfür als Ausgangematerial verwendete γ-Phenyl-γ-cyan-capronsäureehlorid wird durch Umsetsung der entsprechen* den Säure mit Thionylchlorid gewonnen· .

Dae oben erwähnte l-Aethyl-4-oxo~l»2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-carboneäureamid kann auch durch Umsetzung von 1-Aethy1-4-oxo-1 ₉ 2,3>4-tetrahydro-naphthalin-l-oarboneäur·- methyleeter mit Ammoniak gewonnen werden· Dear dasu benötigte Methylester wird wie folgt erhalten!

Zu einer Lösung von 249 < (0,97 Mol)-a-PLtnyl-«·· äthyl-glutarsäure-monomethylester-monochlorid in 500

8 0 98 0 1/0Λ8

ι - 12 -

trockenem Schwefelkohlenstoff werden bei 20° unter Rühren 290 g ginntetraohlorld (1,13 Mol) langsam sugetropft, wobei die Temperatur des Reaktionsgemische auf 38° ansteigt· Nach elnetündlgem Weiterrühren wird in Biewasser eingetragen und wie oben angegeben aufgearbeitet·

Bei der Destillation wird eine Fraktion rom Kp. 0 03» 130 - 140° erhalten_t die aus l-Aethyl-4~oxo-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin^l-carbonsäuremetliylester der Formel

besteht·^

Beispiel 4s

Werden 23,1 g (0,1 Mol) y-Phenyl-y-oyan-onantheaure naoh dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren In 70 om* lOOjdger Schwefelsäure erhltst und aufgearbeitet, so resultier das 1-n-Propy 1-4-oxo-l #2,3» 4-tetrahydro-naphthalln-l-oarboneäureamid der formel

ORIGINAL

)₂ COMH₂

das nach Umlösen aus wässerigem Aethanol in farblosen Kristallen vom P. 137 - 138° anfällt.

Die Herstellung der zum Ringschluss verwendeten Y-Phenyl-Y-oyan-önanthsäure ist die folgende:

159 g (1 Mol) a-Phenyl-valerianaäurenitril werden nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode in Gegenwart von 10 cm³ "Triton B" mit 125 g (1,25 Mol) Acrylsäureäthylester zur Umsetzung gebracht und ergeben so den γ-ΡΙιβηνΙ-γ« oyan-önanthsäureäthylester, ein farbloses OeI vom Ep. «% q₂s 113 - 115°.

129,5 g (0,5 Mol) dieses Esters werden mit 275 cm 2-n. Natronlauge (0,55 Mol) verseift und liefern dabei die Y-Phenyl-y-cyan-önanthsäure als viskoses OeI, welches direkt der Cyclisation mit Schwefelsäure unterworfen wird.

80 9 80 1/0 482

Beispiel 5:

Auf gleich· Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus 24,5 g (0,1 Mol) γ-Phenyl-Y-oyan-oaprylsäure durch einstUndiges Brhitzen mit 70 cm³ 10Obiger Schwefelsäure auf dem Wasserbad das l-n-Butyl^4-oio-l_f2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-oarbonsäureamid der Formel

Η₃0-(0Η₂)₃ .COM₂

in Vorm farbloser Kristalle, die nach dem Umkristallisieren «us Essigeeter-Petroläther und anschliessender Sublimation bei 170° / 0,05 mm Hg einen Schmelzpunkt von 118 - 119° aufweisen·

Die Y-Phenyl-Y-oyan-capryleäure wird wie folgt erhalten:

173 g (1 Mol)oc-Phenyl-oapronsäurenitril und 125 g (1,25 Mol) Acrylsäureäthylester ergeben nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode den Y-Phenyl-Y-cyan-caprylsäure-i-äthyl ester, eine farblose Flüssigkeit vom Kp. _{Q og}: 125 - 132°.

3 Verseift man 136,5 g (0,5 Mol) dieses Esters mit 275 cm 2-n. Natronlauge (0,55 Mol), so erhält man. die Y-Phenyl-γ-oyan-caprylsäure als viskoses OeI, welohes direkt weiterverwendet werden kann.

0 9 8 0 1/0482

Beispiel 6:

25;2 g (OfI M₀I) Y-ip-GhlorpheftylJ-y-eyan-caproneäure werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise mit 70 om³ loo^Igex^ Schwefelsäure oyelisiert und liefern das 1-Aethyl-4-oxo~6-chlor-l ₁2,3,4-tet rahydro-naphthalin-l-carbonaäureaiiid der Formel

H-C« 0ONH₀

in farblosen Kristallen, die nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 102 - 103° schmelzen.

Die als Ausgangsmaterial verwendete Säure kann folgendermassen erhalten werden:

180 g (1 Mol) a~(p-Ghlorphenyl)-butyronitril werden in Gegenwart von 10 cm³ "Triton B" mit 125 g (1,25 Mol) Acrylsäureäthylester 3 Stunden auf 100° erhitzt und darauf» wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhält so den Y-(p-Chlorphenyl)-Y-cyan-capronsäureäthy!ester als hellgelbes OeI vom Kp. _{n Ί}: 132 - 134° _β

3 Verseift man 140 g (0,5 Mol) dieses Beters mit 275 C»

2-n. Natronlauge (0,55 Mol), so erhält man die y-(p-Ohlorpiitayl)-γ-cyan-caproiiBäure in Form von farblosen Kristallen, die nach Umlösen aus wässerigem Aethanol bei 96 - 98° schmelzen.

BAD

- 16 Beispiel Ix

W₉I g (O_$O53 Mol) 4-Oxo-l,2g3,4-tetrahydro-naphtha~ lin-l-carbonsäure werden in 50 cnr wasserfreiem Aether aufgeschwemmt und langsam mit 20 g (0,157 Mol) Oxalylchlorid versetzt ο Man rührt das ^Gemisch, bis sich eine klare Lösung gebildet hat und läset dann über HacJtit Stehens Aether und überschüssiges Oxalylchlorid werden abgedampft₉ der Rückstand in

50 cm absolutem Benzol gelöst und im Waaserstrahlvakuum eingedampfte Diese Operation wird aar Entfernung der letzten Reste von Oxalylchlorid ssweimal wiederholte Schliesslich tropft man »um Rückstand, der aus i~0x.j~l_f!2,3»4-tetrahydronaphthalin-1-carboiisäureehlorid besteht, unter Eiskühlung eine Lösung von 15 g (O«33 Mol) Dims thy lamin in 50 cnr Benzole Man erwärmt während 30 Minuten auf 50° und versetzt nach dem Abkühlen mit verdünntem Ammoniak.» Aus der benzsolischen Lösung wird beim Eindampfen das 4-0xo~l_?2_?3#4~tetrahydro-naphthalin-1-carbonsäure-dimethylamid der Formel

erhalten« . ,

Das P_rodukt bildet nach Umkristallisieren aus Essigeater/Äather und anschließen eier Sublimation im Roohvakuum farblose Kristalle τοια .i?o Q5°<,

O 9 d O 1 /Ο/* 3 2

ORIGINAL

17 -

Söirjp.iol 8ί

₍ „ rf X

10j 1 ,g (0,053 Hol) ^Oso-i.fSpSj^^tc-tralx/üro^np.pM^a·=· IU.n'-2.--carl3pn©äi7.x^>o i/orcßßn aivf die :b.i Beaa'pi©!·- 7 ögj_::ob.r:lnl)oji© Ifeisö jKä/c ?.Q g (,0,5? KoI) C^alylebXor-iu voi-seteit ram Kim . er~; haltenon^päurec}j_flor;i.d in bonao.lißisb.e:'·:¹ Lö«iiu§\.yqy!3^pht^L^;._24,4. g

hält KM}, _(|αι^ .4rQ?co-l,a_P3^-/feoiira;

IXi ν ν ίΐ,ϊ.

	- .	C( 1	-ΛκΤ/ f	jHjjJg *	. .\L liEFS
	I;		j ·	■ ■ , - -.	- w ι
■'.-■■"'*		λ" U Ö

Subliiaatxo-a-im

VerMnöiang in.i'arbloaea JCubßn. -vpp F. '%

Sets'fc .man das aach BoJLcpicl; 7 yowo:oy.i3.no -'i-Oro™ "J.,X, 3, ^•-t-otrahydyo^nayivfchalila-X^ieiarlsonBäu.ri-jchlor?.*?· iriii; 19,6 g .:,.33 I·(),!,) iGopropylaniin ip, so erhalt; aisn -ilr-o 4-0^0"^!^,^/^' ^fj^oiiij^f^ dar Γ·ο:· rol '

"■■. BAD ORlG¹NAL

8 0 9 8 0 1/0,^82^ : r - '■ '

" iO,2'"g (0,0l· ιOiJ lλΓΓQt2^yl_Λ-';..^:._?o-..^,2_?3_|l'^r^·-·fce·{■.:?£!i^7ΐlr n-i-ccixboi«·-är.v·© wordaii ki.t 20 3 (0,137 Ho!). Oxalaly chioricl aiv5 Hoaistio»! goforeioh*,' mid das goMldete Sä^fociaorl iiird' n'aoh dem in Beispiel 7 kagsgelxsnon 7örfehren ^lißeliiiöß'scÄ rait 15 « (0,33 Mol) I)iiao^;<;l)iyl£uäin tuasoscöst. MM ^ifeil'l; Ήείο"' "

ci.iK.f5·^? ....-.'>·.:*...ι dor Formel ~ ■ . ■

!lach Usnkvißtaliieitirt-ot:·."f.m« leijJxoi* und 3ubli:ii^.-!;^6ii ^:ΐ·:ί ' ·· vokunvfl prfdchti^e Priöic/m voh !·'. 9C>⁰..

carboaßäuro orhäli; man -ϋλο ίοΧ^-ΐι .

20»3.g (0,1 Mol) l-M«thyl«4

809801/04 SZ ■ ; ; iAP,.QRIÖiNAL

hajE>htho.lln-l~car'boö.oäiire{5S$.i.d, d.esBoa Korstellvjug· M Bolfr-'piföl 1

beschriebs» 5.st_f werden":in ⁴BQ am- iä'iqossig ^slörrfc imd nach au*"

gäbe von 100 cm kirns* Salzsäure 16 Stradoa. imter Ittto!r.fXy.is go« kocht.. Nach- dem Abliülilan lyird die Lösung; tf-it AktlTiüo'^lü cj.ri;i'äi'n-fe imd im VIasseretrahlVBkuaua eiE.gedampfi·. De)I aPiotali

' - - 'λ stand i5erk3.einert ssaia, fsohütöelt ika rait .1.50 cm Vf h vnd nutecht ilm ab·. Die so erhalt'^nο Säure scb.mila'i; »ach

jioxepiciX 11: .

10,9· S (0,05 H-Jl). l-Aethyl-4 l-carboneawo wdrdc;?x in 40 om

mit. 10 g (0,078 Mol) Ojjalylehlorid -vorsetsst:. - Nach _B©chsBi;iijadi·- gera Kochen unter- Hücki3.u;3-s läsrst. man/2 üJag^ bei- 25° SiteluiA tmd arbeitet nach dem ia Beispiel ? geseilten Iss-jrpitpcui ώι±. In analogöP Weiße wie in Beispiel 7 lass'; «yu;das orLaltenQ 3£^.γ· Chlorid ijx -Bensol mit 12,6 g (0_?15 KoI) PIpseriiliB. reasSvoros.

Die Bensollösims acMättelt nan sweinal aiii:^}a *>£). cm^ 'Ä-n.-

Salasäwrö, aweiraal mit ;j©."50 ofö 2-n. Hii.tx'ei 'lieh mit siii'Gi 50 cm^-Poyiiionon ¥ai?Bor'■ aw3>;.-^:0'ix»s τύχΐ üiotyo V/öico

d dor sroTtuu. -_f ·,. -.. ·

It J £ · BAD

'80 98O 1/043 2

bildet beim Umkristallisieren aus Aether-Petroläther fahlgelbe Kuben vom P₀ 87°·

Die 1-Aethyl-4-oxo-l,2,3 _P4-tetrahydro-naphthalin-1-carbonaäure wird folgendermaseen hergestellt!

21,7 δ (°A ^Mo1) 1-Aethy1-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-

naphthalin-1-oarbonsäureamid, dessen Herstellung in den

- 3

Beispielen 2 und 3 beschrieben ist, werden in 75 oar Eisessig gelöst und nach. Zugabe von 150 csr konz· Salzsäure 16 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Aktivkohle entfärbt und im Was aera trahlvakuum elngedampft· Den Rückstand löst man in Chloroform, wäscht ihn mit faaaer aus, trooknet die Ohloroformlösung über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab· Die so erhaltene Säure eehmilst nach dem Umkristallisieren aus Benzol-Petroläther bei 102 -101°*

. Seispiel 12s

• '.'". 2J_f_i g (OjI Mol) y-

säurt werden ttnter Eiskühlung portionenweise in 70 lOOjiige SolififdXeäure eingetragen und bei 10° 12,0 Stunden stehen gelassen» Dann giesst man die klare Lösung langsam auf 200 g Si» und extrahiert das auegeeahiedene Produkt mit Chloröfona» Man erhält so das l-Xsopropyl-4rOzo-l_t2₉3₉4<tetre&y&ro-napiäthalin-l-carbone&ureamid der Form»! ·

SAD

weloh.es beim Umkristallisieren farblose Prismen vom F, 156° bildet.

Die als Ausgangsiaaterial verwendete Säure kann wie folgt erhalten werden*

159 β (1 Mol) a-Phenyl-ß-methyl-butyronitril lässt man naoh dem in Beispiel 1 wiedergegebenen Verfahren mit 125 g (1,25 Mol) Aorylsäureäthylester in Gegenwart von 10 cm "Triton B" reagieren und erhält auf dioce Woiae den y-Phenyly-oyan~$-methyl~capronsäureäi;hylester, eine farblose Plüssigr keit vom Kp. _Q ₀₂» 110-114°·. 129#5 g (0,5 Mol) dieses Esters liefern beim Verselfen mit 275 om⁵ 2-n» Natronlauge (0,55 Mol) die y-Phenyl-Y-cyan-S-methyl-oapronaäure, welche aus Bensol« Petroläther in farblosen Schuppen vom P. 33 - 84° kristallisiert» i

Beispiel 13* _t 24»7 g (O₉I Mol) Y-(m-Metho:xyphenyl)-y-oyan<- ;.

oapronsäure werden auf die in Beispiel 1 besohrlebene Weise

mit 100 amr lOO^iger Schwefelsäure oycllslert und führen /

80 9 80 1/043 2

U18708

• . -* 22 -

nach analoger Aufarbeitung zum l-Aethyl-4-oxo-7-methoxyl,2,3,4-t9trahydro-naphthalin-l-oarboneäureamid der formel

Β,

00NH₂

Daβ Amid kristallisiert aus Sssigester-Aether in farblosen Kuben vom P. 160°»

Sie als Ausgangematerial verwendete Säure wird folgendermacien hergestellt:

175g (1 Hol) o-(m-Hethoxyphenyl)-butyronitril er hit st man in Gegenwart von 10 om''Triton B" mit 125 g (1 Hol) Aoiyleäureäthylester 3 Stunden auf 100° und arbeitet naoh deal in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren auf« Der aο

■ι * ■

erhaltene y-(m-Methoxyphenyl)-y-oyan-oaproneäureäthyleater ist ein[farblose· 0«l vom Kp. _{Q QQ}t 130 - 132°. <

¹ Bei der Verseifung von 110 g (0,4- Hol) dieses Batera mit 225 om³ 2-no Natronlauge (0,45 Hol) erhält man die Y-(a-Hethoxyphenyl)-Y-oyan-oapronsäure in ?orm von farbloaen I_rietallen vom 1· 88°ο

Beispiel- 14»

Werden 23#1 g (0,1 Mol) a-Methyl-y-phenyl-yeyan-oapronsäure auf die in Beispiel 1 beschriebene Art mit 70 cm⁵ 100 #iger Schwefelsäure behandelt» so erhält man nach analoger Aufarbeitung das l-Aethyl-3-methyl-4"-oxo·· 1 ρ2 j,3 ₉4-tetrahydro-naphthalin-l-carbonsäureamid der Formel

in farblosen Kristallen, die nach mehrmaligem ümkriatalli @ie?en aus Aethanol bei 192° söhmelsen.

145 g Cl Moll s*»Bi®»yl«but3rr©sftit3f£l t©g©nwart von 15 ea^ ®triton Mⁿ mit 125 »5 (1»X Mol) säiareäthylester 3 Stunden auf 100° erwärmt» Be? &abet bildende a-Methyl-y-phenyl-y-cyan-caproneäuroäthylGstar v/iyd naoh dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfatoan aufg» arbeitet« Ea stellt eine farblose Flüssigkeit vom Ερ >a - 103° dar. Versetat raaii 129,5 g (0_r5 Mol) Äiasee Mt 275 «m^ 2~η· Natronlauge (O₉^S Mol), so erhält aiaa a-iiiethyl-Y-phenyl-y-6yaa«oaproneäure, iielohe aaoh ümlösea ausiether-Petroläther b©l 78 - 85* schmiltst«

|> ft rt β Α'ί i « ί Λ α ,■

Beispiel 15t /

12_f25 g (Ο»Ο5 Mol) y-Phenyl-y-eyan-oapronsäureäthylester, dessen Herstellung in Beispiel 2 beschrieben ist, wird tint er Eiskühlung in 40 cnr 100 #iger Schwefelsäure eingerührt und dann unter Watteverschluss 110 Stunden bei 25°C stehengelassen· Hierauf giesst man die klare, hellbraune Lösung auf 150 g Eis und extrahiert mit Chloroform· Das anfallende Gel wird aus Iaopropanol umkristallisiert und liefert das l-Aethyl-4-oxo-l, 2,3,4-tetrahy.dro-naphthalin-ldarbonsäureamld der Formel

vom F, 149 - 150°, welches in jeder Hinsloht mit dem in den

Beispielen 2 und 3 erhaltenen Produkt identisch ist· Beispiel 16«

f Trttgt man 11,75 g (0,05 Mol) γ-Pheny1-y-cartamyΙο apronsäurt unter Eislcühlung langsam in 40 cm⁵ lOO^ige aohwtfelsäure ein und arbeitet die Lösung nach 110-stündigem fitthett unter Wattevereohluss bei 23° auf gleiche Weieβ wie in Beispiel 15 auf, βο erhält man das 1-Aethy1-4-0X0-1,2,3,4-tetrgnydro-naphthalin-l-carboneäureaBid der Formel

^f ■■-....■■ ■ SAD ^;

■ Il

CONH₂

als farblose Kristalle aus Isopropanol vom F» 149 - 150°. Das erhaltene Amid ist in jeder Hinsicht identisch mit dem in den Beispielen 2,2 und 15 beschriebenen«.

Die als Ausgangastoff verwendete y-Phenyl-ycarbamyl-oapronsäure wird durch Verseifen der entsprechenden Nitril-Säure mit verdünntem Alkali borge stellt} sie sohiailst bei 153°0_o

809801Ϊ/0Α32

Claims

Patentansprüche

1, Verfahren zur Herstellung von. 4-0xo-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-l-carbonsäureamiden der allgemeinen Formel

0
R G^

^R
7 ί . 2

worin der aromatische Kern unsubstituiert oder durch Halogenatome, niedere Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen, Methylendioxygruppen, niedere Alkylgruppen oder Trifluoromethylgruppen substituiert ist und der hydrierte Ring in 2- oder 3-Stellung unsubstituiert oder durch Alkylgruppen substituiert ist, R Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet, R, und R₂ für Wasserstoff oder Alkylreste stehen oder zusammen einen Alkylenrest bilden, der auch durch ein Sauerstoff-,. Stickstoff- und/oder Schwefelatom unterbrochen sein kann, und gegebenenfalls deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise entweder

a) entsprechend substituierte 4-0xo-l,2,3*4-tetrahydro-naphthalin-1-carbonsäuren oder ihre eine Oxogruppe

enthaltenden reaktionsfähigen funktionellen Derivate mit einer

■'...·,-, 8 0 9801/0482 ^{ßAD or}'G»Nal

Untertagen tAitrilAbfc2Nr.18elz3deg)tn<toninsP0M.v.4.9_i1jip7J

Verbindung der Formel

■ ^R2

umsetzt und ein gegebenenfalls erhaltenes Ammoniumsalz dehydratisiert,

b) entsprechend substituierte 4-0xo-l,2,3,^-tetrahydro -naphthalin-1 -nitrile zum Amid hydrolysiert^ oder

c) entsprechend substituierte 7-Phenyl-7-earbamyl-buttersäuren oder ihre eine Oxogruppe aufweisenden reaktionsfähigen Säurederivate durch Behandlung mit 100£> Schwefelsäure zu den entsprechenden l-Carbamyl-4-oxo-l,2,3*^-tetrahydro -naphthalinen ringschliesst und gegebenenfalls, wenn erwünscht,, erhaltene Salze in die freien Basen, oder erhaltene Basen in ihre Salze überführt.

2. 4-0xo-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalln-l-earbonsäureamide der allgemeinen Formel .

809801/0482

worin der aromatische Kern unsubstituiert oder durch Halogenatome, niedere Alkoxy- oder Alky!mercaptogruppen, Methylendioxygruppen, niedere Alkylgruppen oder Trifluoromethylgruppen substituiert ist und der hydrierte Ring in 2- oder 3-Stellung unsubstituiert oder durch. Alkylgruppen substituiert ist, R Wasserstoff oder einen Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet, R, Und Rp für Wasserstoff oder Alkylreste stehen oder zusammen einen Alkylenrest bilden, der auch, durch ein Sauerstoff-,

Stickstoffτ und/oder Schwefelatom unterbrochen sein kann und gegebenenfalls ihrer Salze.

3. 1-unsubstituierte. oder l-Niederalkyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-l-earbonsäureamide, in denen das Amidstickstoffatom unsubstituiert oder mono- oder dl-niederalkyliert ist. .

worin R_, deuten.

Verbindungen der Formel

und R₅ Wasserstoff oder niedere Alkylreste be

5. l carbonsäureamid

6. 1^Aethy1-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrο-naphthalin-1-carbonsäureaiTiid.

7· Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in einem der Ansprüche 2 bis genannten Verbindungen.

80980 1/0432