DE1518375A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-halogenbenzylaminen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-halogenbenzylaminenInfo
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Description
Patentanwalt.
Case 5-"292
Dr.Fl./R.- Neue vollständige Anmeldungsunterlagen
Dr. Karl Thomae GmbH., Biberach an der Riss Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-halogen~benzylaiainen
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-halogen—benzylaminen der allgemeinen Formel
Hai
in der
Hai ein Chlor- oder Bromatom in 3-, 4-, 5- oder 6-Stellung und
H- ein Y/asserstof f-r oder Halogenatom,
R2 Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-
909833/1459 =.jUe umerlaeen ιαλ 7 n Ab», a Nr. ι sau jd« And.rune.ee». ν.4.Λ μ
oder Alkenylrest, einen Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Dialkylaaiino
alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, einen durch Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Carboxy- oder Carb. alkoxygruppe
substituierten Aryl-, einen Aralkyl-, einen durch. Halogen, Alkyl- oder Alkoxy^gruppen substituierten Aralkyl-, einen
Pyridyl-, einen ?yridyl^alkylrest5
R, eine Hydroxyl-, eine Alkoxygruppe, eine freie oder eine
durch niedere verzweigte oder unverzweigte Alkylreste, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Dialkylaminoalkyl-,
Aryl-, durch Halogen substituierte Aryl-, Aralkyl- oder Pyridylreste,
die gleich oder verschieden sein können, substituierte Aminogruppe oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls
durch niedere Alkylreste substituierten Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin- oder Hexamethyleniminring,
S. und Rr, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff
oder Acylreste und η eine Zahl von 1-3 bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen mit physiologisch verträglichen
anorganischen oder organischen Säuren.
Erfindungsgemäss erfolgt die Herstellung der neuen Verbindungen
nach für die Synthese halogenierter 2-Amino-benzylamine an sich bekannten Methoden. Besonders gute Ausbeuten erbrachten die
nachstehend beschriebenen Verfahren.
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_ 3 —
a) Umsetzung eines 2-Diacylajnino-halogen-benzylhalogenids der
Formel
R.
H2H a I
II
Π AU
Hal
in der die Reste Hai, die gleich, oder verschieden sein können,
Brom- oder Chloratome sind und R- die oben erwähnte Bedeutung
besitztj mit einer Aminocarbonsäure der Formel
HN
[ GO-R,
in der Rp» R, und η die oben erwähnte Bedeutung besitzen.
Diese Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden
Mittels; als solches kann eine anorganische oder tertiäre organische Base oder auch ein Überschuss des eingesetzten
Amins der Formel III dienen. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, bei-
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spielsweise Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Äthanol, Aceton, Benzol, Toluol und besonders rasch bei erhöhten Temperaturen,
vorzugsweise bei dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels© Falls ein Überschuss des Amins der .Formel III oder eine tertiäre
organische Base als halogenwasserstoff-'bindendes Mittel
verwendet wird, können diese gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen.
b) Reduktion eines Halogen-2-nitro-benzyl-amins der Formel
IV
in der Hal, R-, R2, R* und η die oben erwähnte Bedeutung besitzen.
Die Reaktion wird nach bekannten Methoden durchgeführt. Als besonders geeignet hat sich die Reduktion mit
naszierendem Wasserstoff und die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators erwiesen. Die besten Ergebnisse
liefert die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platin, Palladium oder Raneynickel, wobei es
zweckmässig ist, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methanol,
α
Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxen zu arbeiten.
Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxen zu arbeiten.
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c). Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen sich Hai in 3-Stellung befindet und R1 das gleiche Halogenatom
in 5-Stellung bedeutet, eignet sich die Chlorierung bzw. Bromierung eines 2-Amino-benzylamins der Formel
CO-R5 in der Rp, R* und η die oben erwähnte Bedeutung besitzen.
Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise
in Eisessig oder; in einem Halogenkohlenwasserstoff und zweckmässig bei Zimmertemperatur durchgeführt. Pro Mol des
Amino-benzylamins werden zweckmässig 2 Mol oder ein geringer
Überschuss an Chlor oder Brom eingesetzt. Die zunächst entstehenden chlor- oder bromwasserstoffsauren Salze können entweder
als solche isoliert oder durch Umkristallisation gereinigt werden oder auch auf bekannte Weise über ihre Basen gereinigt
und in beliebige andere physiologisch verträgliche Salze übergeführt werden.
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d) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der E1
Wasserstoff bedeutet und ein Halogenatom sich, in 5-Stellung befindet,
eignet sich die Chlorierung bzw. Bromierung eines 2-Acyl-amino-benzylamins der Formel
VI
in der Rp» S3 und n die otoen erwähnte Bedeutung besitzen.
Die Reaktion wird in Eisessig oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Halogenkohlenwasserstoff,
gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. Eisen, bei Temperaturen zwischen 5o - 1oo°C durchgeführt. Das 2-Acylamino—benzylamin
wird mit Halogen im Überschuss zur Reaktion gebracht. Die zunächst entstehenden chlor- oder bromwasserstoffsauren
Salze können direkt isoliert und durch ümkristallisation gereinigt werden. Die Verbindungen können aber auch auf bekannte
Weise über ihre Basen gereinigt werden, die dann ihrerseits mit beliebigen anderen Säuren in ihre Salze überführt werden können.
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e) Umsetzung von 2-Aeylamino-halogen-benzylaminen der Formel
VII Hal
in der Hal, R- und Rp die oben erwähnte Bedeutung besitzen,
mit Halogencarbonsäuren der Formel
Hai
VIII
CO'
in der Hal, R, und η die oben erwähnte Bedeutung besitzen.
Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt,
beispielsweise in Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dimethylformamid, besonders bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bi i
dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Die Umsetzung erfolgt
in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels;
als solches kann eine.anorganische oder tertiäre organische
Base verwendet werden.
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Falls nach einem dor Verfahren a) - e) eine Verbindung erhalten wird, in der IU eine andere Betieutung als die einer Hydroxylgruppe
besitzt, εο kann diese nach bekannten Methoden in eine
Verbindung mit einer freien Hydroxylgruppe, also zu einer freien Carbonsäure, verse: ft werden. Andererseits können Verbindungen
mit einer freien Hydroxylgruppe ebenfalls nach bekannten Methoden in die Ester oder Amide überführt werden, also in Verbindungen,
in denen R, eine Alkoxy- öder freie oder substituierte
Aminogruppe bedeuten.
Falls eine Verbindung mit einer Mono- oder Diacylaminogruppe in 2-Stellung entsteht, so können die Acylgruppen gegebenenfalls
gans oder teilweise nach bekannten Methoden abgespalten
und/
werderMJder falls ein primäres Amin entsteht, so kann dieses gegebenenfalls moiicacyliert oder, falls R~ keine Hydroxylgruppe bedeutet, tiaoh benennten Methoden diacyliert werden.
werderMJder falls ein primäres Amin entsteht, so kann dieses gegebenenfalls moiicacyliert oder, falls R~ keine Hydroxylgruppe bedeutet, tiaoh benennten Methoden diacyliert werden.
Die bei den Verfahren a) bis e) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der fcrmel II, III, IV, V, VI und VII sind aus
der Literatur bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. So können beispielsweise die 2-Diacylamino-halogen-benzyl-halogenide
der Formel II aus den ent- ■ sprechenden 2-Diacylamino-lialogen-toluolen durch Umsetzung mit
K-Brom-succinimid b^w. mit Halogen unter UV-Bestrahlung her-
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gestellt werden. Die Aminocarbonsäuren der Formel III gewinnt man aus den entsprechenden ^^^-Halogencarbonsäuren und primären
Aminen. Falls η 2 bedeutet, können sieVcturch Addition von primären
Aminen an Acrylsäureester erhalten werden. Die Halogen-•2-nitrobenzyl.-amine
der Formel IV erhält man beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Halogen-2-nitro-benzylhalogenide
mit Aminocarbonsäuren der Formel III. Die 2-Aminobenzylamine der Formel V sind durch Umsetzung der 2-Nitrobenzyl-halogenide
mit Aminocarbonsäuren der Formel III und anschliessende Reduktion der Nitrogruppe zugänglich. Die 2-Acylamino-benzy!amine
der Formel VI kann man beispielsweise durch Acylierung der entsprechenden 2-Amino-benzylamine der Formel V, wobei
Rp nicht Wasserstoff ist, darstellen. Die Acylamino-halogenbenzyl-amine
der Formel VII erhält man durch Umsetzung der entsprechenden 2-Acylamino-halogen-benzylhalogenide mit primären
Aminen.
Die erhaltenen Verbindungen können mit physiologisch verträglichen
anorganischen od'er organischen Säuren oder Basen auf bekannte Weise in ihre Salze überführt werden. Als Säuren haben
sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure als geeignet erwiesen, als Basen z.B. Natronlauge,
Kalilauge, Ammoniak.
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- 1ο -
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen weisen wertvolle
pharmakologische Eigenschaften auf,-sie zeigen insbesondere neben teilweise sedativer Wirkung eine sehr gute
hustenstillende Wirkung, sie dienen ferner als Zwischenprodukte für pharmazeutische wertvolle Benzodiazepine und
Benzodiazocine.
hustenstillende Wirkung, sie dienen ferner als Zwischenprodukte für pharmazeutische wertvolle Benzodiazepine und
Benzodiazocine.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
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-N-( 2-amino-3. 5-dibrom-benzyl) -ß-
Herges-cejLJ.x nacn verianren aj
49 g N-Äthyl-ß-aiaino-propionsäure-methylester, 159 g 2-Diacetyiamino-3,5-dibrom-benzyrbromid
und 39 g Triäthylamin werden in 1 1 Tetrachlorkohlenstoff 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Bas
ausgefallene Triäthylammoniumbromid wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Ithanol
gelöst und mit konzentrierter Salzsäure das N-Ithyl-iI-(2-diaoetylamino-3,5-dibrom-benzyl
)-ß-aniino-propionsäuremetliylester-hydrQ-chlorid
zur Kristallisation gebrecht.
F. 185-187°0 (Zers.)
F. 185-187°0 (Zers.)
68 g N-Xthyl-I-( 2-diacetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-ß-amino
propionsäure-methylester-hydrochlorid werden mit 65o ecm etwa
4 η Salzsäure 6 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Die lösung wird zur Reinigung sauer und alkalisch mit Chloroform
ausgeschüttelt. Die N-lthyl-H-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-
-ß-amino-propionsäure wird bei pH 6,5-7 mit Chloroform extrahiert.
Das Tartrat kristallisiert aus n-Propanol. F. 153,5-155°ß.
U-( 2-Ace tylamino-5-brom-benzyl) -ΕΓ-phenyl-ß-aminopropionsäure
Hergestellt nach Verfahren a)
36,og N-Phenyl-ß-aminopropionsäure-methylester werden in
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25o ecm trockenem Tetrachlorkohlenstoff gelöst, anschließend
gibt man 7o,o g 5-Brom-2-diacetylamino-benzylbromid und 28 ecm
Triäthylamin zu. Man erhitzt'8 Stunden unter Rückfluß, läßt erkalten und saugt vom ausgeschiedenen Triäthylammoniumbromid
ab. Nach Abdestillieren des Tetrachlorkohlenstoffs wird der Rückstand aus wenig Äthanol kristallisiert. Der Schmelzpunkt
des N-(S-Brom-^-diacetylamino-benzyl)-N-phenyl-ß-aminopropionsäure-methylesters
beträgt 144-1450C.
1ο,4 g N-(5-Brom~2-diacetylamino-benzyl·)-N-phenyl-ß-aminopropionsäure-methylester
werden in 5o ecm Aceton gelöst und unter Rühren 51 ecm η Natronlauge nach und nach zugegeben.
Man rührt 4 Stunden bei Raumtemperatur, destilliert das Aceton ab und fällt mit 2 η Salzsäure das Verseifungsprodukt bei pH
aus der verbleibenden wäßrigen lösung aus. Der Niederschlag wird in Essigester aufgenommen, die Lösung getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. F. 165 - 670C
N-(2-Acetylamino-5.5-dibrom-benzyl)-N-methyl-glycinamid
Hergestellt nach Verfahren a)
42 g Sarkosin-methylester-hydrochlorid werden in 1 1 Chloroform
mit 84 ecm Triäthylamin und 129 g 2-Diacetylamino-3,5-dlbrom-benzylbromid
3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man be-
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freit im Vakuum vom lösungsmittel, nimmt in Essigester auf und trennt die ungelösten Salze ab. Nach abermaligem Eindampfen
löst man den öligen Rückstand in 4oo ecm Methanol, versetzt
mit 3oo ecm 2 η Natronlauge und läßt über Nacht bei RaTuatem-■peratur
stehen. Man entfernt das Methanol im Vakuum, zieht die wäßrige Phase mit Chloroform aus und bringt sie mit 2 η Salzsäure
auf pH 6. Der Niederschlag wird ab-gesaugt und das N-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methyl-glycin aus
n-Propanol umkristallisiert.
F. 151-1520C.
F. 151-1520C.
Eine Suspension von 3o g N-(2'-Acetylamino-3,5"-dibrom-benzyl)-N-methyl-glycin
in 3oo ecm Methanol wird bei -2o°C unter Rühren mit einer ebenso kalten lösung von 12 ecm Thionylchlorid
in 75 ecm Methanol versetzt, wobei lösung eintritt. Man hält 3o Min. bei -150C und läßt über Nacht bei Raumtemperatur stehen.
Dann kocht man noch 2 Stunden unter Rückfluß, entfernt im Vakuum alles Flüchtige und kristallisiert aus Essigester und anschließend
aus Äthanol das N-(2-Aeetylamino-3,5-dibrom-benzyl)- -N-methyl-glyein-methylester-hydrochlorid um.
F. 192-193°C(Zers.)
1 ο g N-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methyl-glyeinmethylester-hydrochlorid
werden in wenig Methanol suspendiert und mit 5oo ecm methanolischem Ammoniak Übergossen. Man läßt die
klare lösung über Nacht stehen, dampft im Vakuum ein und verreibt
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mit Wasser. Das N-(2-Acetylamino-3,5-dil)rom-l3enzyl)-H-methyl·
glycinamid wird aus Äthanol umkristallisiert« F. 184-1860C*
N-( 2-Aoetylamino-5 * 5-fllT>rom-T3enzyl)-N-methyl-glycin-»/5-·
aiäthylamino-propyl-CT)-amid7
2fo g U-(2-Acetylaniino-3,5-di'brom~T3en2iyl)-H-metl^'l-glycin
(hergestallt nach Verfahren a) und o,7 ecm Triätl^lamin werden
unter Erwärmen in loo ecm Tetrahydrofüren gelöst, auf -1o°0
abgekühlt und unter Etihren mit o,48 ecm Chlorameisensäureäthylester
versetzt. Uach 1o Minuten versetzt man mit o,65 g
N,N-Diäthyl-1,3-diamino-propan und läßt auf Eaumtemperatur
kommen. Nach 1 Stunde dampft man im Vakuum ein, nimmt in Chloroform auf, wäsdit die Chloroformlösung mit Wasser, verdünntem
Ammoniak und Wasser, trocknet und entfernt das Lösungsmittel. Der Rückstand kristallisiert aus Essigester.
F. 142-144°C.
3o g N-(3-Chlor-2-diacetylamino-'benzyl)-N-phenyl-ß-aminopropionsäure-methylester
(hergestellt nach Verfahren a) werden in einem Gemisch von 35o ecm 2 η Natronlauge und 15o ecm
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Dioxan 2o Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Dioxans neutralisiert man mit Salzsäure, nimmt den öligen
Niederschlag mit Essigester auf, trocknet, destilliert das Lösungsmittel ab und kristallisiert aus Äthanol.
F. 1460C.
N-( 2~Amino-3»5-dibrom--benzyl)-N-methyl--glycin
14 g H-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methyl-glycin
(hergestellt nach Verfahren a) werden mit 1oo ecm 2 η Natronlauge
2 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man kühlt ab, bringt mit koifentrierter Salzsäure auf pH 8 und saugt das
Ausgefallene ab. Nach Umkristallisieren aus Wasser:F. 12o-123°C'
N-lthyl-N-(2-amino-6-chlor-benzyl)-ß-amino-T)ropionsäuremethylester
Hergestellt nach Verfahren b)
3 g N-Äthyl-N-Cö-chlor^-nitro-benzylJ-ß-aiaino-propionsäuremethylester
werden in 1oo ecm Methanol in Gegenwart von Raney-Niekel
mit Wasserstoff reduziert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingeengt. Der Rückstand
wird in 2o ecm Äthanol gelöst, 2 ecm konzentrierte Salzsäure
zugegeben und bi3 zur beginnenden Kristallisation mit Äther
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versetzt.
Schmelzpunkt des HydroChlorids: 158-1590C (Zers.)
IT-Äthyl -N- (2-amino-5 ? 5-dibrom-benzyl)-ß-amino-pro-Dionsäure
Hergestellt nach Verfahren c).
1,4g N-lthyl-N-(2-amino-benzyl)-ß-amino-propionsäure (Schmelzpunkt
154-1560C) werden in 4o ecm Eisessig gelöst und unter
Rühren bei Zimmertemperatur tropfenweise mit 2,12 g Brom, gelöst in 2o ecm Eisessig, versetzt. Nach einstündigem Rühren
wird die lösung im Wasserstrahlvakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und mit 2 η Natronlauge auf pH 6,7 eingestellt.
Die neutralisierte Lösung wird fünfmal mit Chloroform extrahiert, die organische Phase getrocknet und eingeengt. Den
Rückstand löst man in n-Propanol und säuert mit Weinsäure an.
Nach teilweisem Eindampfen der Lösung kristallisiert die N-Äthyl-N-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-ß-amino-propionsäure als
Tartrat aus.
F. 156-1580C.
F. 156-1580C.
N-( 2-Acetylamino-5-brom-benzyl)-N-propyl-ß-amino-propionsäure
Hergestellt nach Verfahren d)
14 g N-(2-Acetylamino-benzyl)-N-propyl-ß-amino-propionsäure,
hergestellt nach Verfahren a aus 2-rDiacetylaminobenzylbromid
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und N-Propyl-ß-amino-propionsäuremethylester anlog Beispiel 2,
werden in 2oo ecm Eisessig gelöst und mit 2 g Eisenpulver und 24 g Brom versetzt. Das Gemisch wird 7 Stunden "bei etwa 8o°Cgerührt
ur-d die entstandene lösung anschließend im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Den Rückstand nimmt man in heißem Wasser auf,
neutralisiert mit 2 n·Natronlauge und extrahiert fünfmal unter intensivem Rühren mit Chloroform. Die organischen Phasen werden
vereinigt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch
über Kieselgel gereinigt und die N-(2-Acetylamino-5-"brom-"benzyl)-N-propyl-ß-amino-propionsäure
aus Methanol als Calcium-Salz isoliert.
F. 135-15o°C.
F. 135-15o°C.
N-(2-Acetylamino-3 , 5-dibrom--'benzyl)-N-propyl-glycin
Hergestellt nach Verfahren e).
2,o g N-( 2-Acetylamino-3,5-dibrom-TDenzyl)-N-propyl-amin
(Fp. 228 - 23o°C) wurden in 3o ecm Dimethylformamid in Gegenwart von o,8 g Kaliumcarbonat mit o,92 g Bromessigsäureäthylester
unter Rühren 3 Stunden auf βο-8ο°0 erwärmt. Der Ansatz
wurde in 1oo ecm Wasser gegossen, mit Äther ausgeschüttelt und die Ätherlösung eingedampft. Der teils ölige Eindampfrückstand
wurde mit Essigester digeriert und vom unlöslichen, nicht umgesetzten Ausgangsmaterial abfiltriert. Das essigester-
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lösliche Filtrat wurde nach dem Eindampfen an 5o g Zieselgel
(Merck, Korngröße o,2 - o,5 mm) mit Essigsäureäthylester-Benzin (2:1) chromatographiert. Nach einem Vorlauf von 15o ecm wurden
o,5g das sind 2o $ d.Th. weitgehend reiner H-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-IT-propyl-glyein-äthylester
als öliges Material erhalten.
Zur Verseifung wurde der Ester in einer Mischung aus Methanol
und 4 η Natronlauge über ITacht stehen gelassen, durch Einengen
vom Methanol befreit und mit 1 η Salzsäure auf pH 6 gebracht. Das dabei ausfallende lT-(2-Acetylamino-3,5-dil>roia-benzyl)~lT-propyl-glycin
wurde abgesaugt. Es erwies sich nach Schmelzpunkt 183°Cund Mischschmelz ponkt sowie nach Spektrum mit dem
nach Verfahren a) dargestellten Produkt als identisch.
Schmelzpunkt des Hydrochloride: 2o4-2o6°C Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Diaceiylamino-3,5-dibrombenzylbromid
und N-Methyl-ß-amino-propionsäure-methylester
analog Beispiel 1.
N-( 2-Diacetylamino-5
,
5-dibrom-benzyl)-H-propyl-ß-aTitino
propionsäure-methylester
Schmelzpunkt des HydroChlorids: 183-186°C.
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Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Macetylamino-3,5-drbrom-■benzylbromid
land N-Propyl-ß-amino-propionsäure-methylester
analog Beispiel 1.
propionsäure-methyle ster
Schmelzpunkt des HydroChlorids: 194-1970C (Zers.)
Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Diacetylamino-3,5-dibrombenzylbromid
und ir-Isopropyl-ß-amino-propionsäure-methylester
analog Beispiel 1.
säure-emth?Aester
Schmelzpunkt des HydroChlorids: 171-174°C
Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Diacetylamino-3,5-di"brom-■benzyrbromid
und N-Butyl-ß-amino-propionsäure~methylester
analog Beispiel 1.
BeisOJel
Λ5
propionsäure-methylester
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 191-193 C (Zers.)
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Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Diacetylamino-3,5-dibrombenzylbromid
und ÜT-tert.-Butyl-ß-amino-propionsäure-methylester
analog Beispiel
propionsäure-methylester Sehmelzpunkt 1oo-1o2°C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Diacetylamino-3,5-di'brom-■benzylbromid
und E-Phenyl-ß-amino-propionsäure-methylester
analog Beispiel
propionsäure Schmelzpunkt: 2o5°0 Aus l!-(2-Diacetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-phenyl-ß-aminopropionsäure-methylester.
(hergestellt nach Verfahren a) analog Beispiel
ß-amino--propionsäure~methylester
Scheiaelzpunkt: 1oo,5 - 1o2,5°0
Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Diacetylamino-3»5-dibrom-
Ö09833/ U59
•benzylbromid und N-p-Methoxyphenyl-ß-amino-propionsäure-'
methylester analog Beispiel
-ß-amino-propionsäure Schmelzpunkt: 1360C
Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Diacetylamino-3,5-dibrombenzylbromid
und Ν-Λ1-: Picolyl-ß-aminorpropionsäure-äthylester
analog Beispiel
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 178-1790C
Aus N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methyl-glycin- (hergestellt
nach Verfahren a) analog Beispiel
Schmelzpunkt: 148-15o°C
Aus N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methyl-gl^rycin-methylesterhydrochlorid
(hergestellt nach Verfahren a) analog Beispiel
Schmelzpunkt; 187°C
909833/U59
Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Eiaeetylamino-3,5-dibrombenzylbromid
und N-lthyl-glvycin-äthylester analog Beispiel 3.
H-( 2-Acet^ylamino-3 1 5-dibrom-benzyl)-H-propyl-glycin
Schmelzpunkt: 1840C
Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Diacetylamino-3,5-dibromlDenzyl"bromid
und K-Propyl-glycin-äthylester analog Beispiel 3.
H-(2-Diacetylamino-3
,
5-di"brom-ben2iyl)-N-isopropyl~glycin
äthylester
Schmelzpunkt: 880C
Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-3)iacetylamino-3 f 5-dibrom-■benzylTDromid
und N-Isopropyl-glycin-äthylester analog Beispiel 2,
Schmelzpunkt: 184-1860C
Aus N-(2-Diacetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-isopropyl-glycinäthylester
(hergestellt nach Verfahren a) analog Beispiel 3.
Schmelzpunkt: 97-990C
S09833/U59
Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-JDiacetylamino-3,5-dibrombenzylbromid
und H-Ällyl-glycin-äthylester analog Beispiel 3.
H-( 2-Acetylamino-3 , S-dibrom-benzyl^N-butyl-glycin
Schmelzpunkt: 131 °C
Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Diacetylamino-3»5-dibrom-■benzylTDromid
und if-Butyl-glycin-äthylester analog Beispiel 3.
Schmelzpunkt: 145°C
Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Diacetylamino-3»5-di"brom-TDenzylbromid
und N-Isobutyl-glycin-äthylester analog Beispiel
Schmelzpunkt: 97°C
Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Diacetylamino-3,5-dibrombenzylbromid
und H-Benzyl-glycin-äthylester analog Beispiel 3.
IT~(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)--lT-methyl-glycin~isopropylamid
Schmelzpunkt: 2o8°C
Aus N-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-li-methyl-glycin (hergestellt
nach Verfahren a) und Isopropylamin analog Beispiel 4.
»09833/ U59
If-(2-Acetylaniino--3»5-dibroni-benzyl)--IT~methyl-glyoin-cyclohexylamia
Schmelzpunkt: 178-1790C
- Aus ]J-( 2-Acetylamino-3, 5-dibrom-benzyl) -N-methyl-glycin
(hergestellt nach Verfahren a) und .Cyclohexylamin analog Beispiel 4.
N-( 2-Acetylamino-515-di'brom~benzyl)-IT-methyl-glycin-'ben2ylamia
Schmelzpunkt: 142-1430C Aus N-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methyl-glycin (hergestellt
nach Verfahren a) und Benzylamin analog Beispiel
N-(2-Acetylamino-5,5-dibrom-"benzyl)-H-methyl-glycin-anilid
Schmelzpunkt: 1670C Aus N-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-'benzyl)-li-methyl-glycin (hergestellt
nach Verfahren a) und Anilin analog Beispiel
N-( 2-Acetylamino-5»5-dibrom-benzyl) -IT-me thyl-glycin-diäthylamid
Schmelzpunkt: 1oo°C Aus IT-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-IT-methyl-glycin (hergestellt
nach Verfahren a) und Diäthylamin analog Beispiel
909833/1459
Έ-( 2-Acetylamino-5 , 5-dibrom-benzyl) -N-methyl-glycin-pyrroliaia
Schmelzpunkt: 1570C
Aus ΪΓ-( 2-Acetylamino-5, 5-dibrom-benzyl)-lT-methyl-glycin (hergestellt
nach Verfahren a) und Pyrrolidin analog Beispiel 4.
Beispiel 56 .
N-( 2-Acetylamino-5,5~dibrom--Denzyl)-IT-methyl-glycin-piperidid
Schmelzpunkt: 1190C
Aus U-(2-Acetylamino-3,5-di'broiii-benzyl)-l!r-methyl-glycin (hergestellt
nach Verfahren a) und Piperidin analog Beispiel 4.
lT-( 2-Acetylamino^, 5-dibrom-'benzyl)-H--methyl-glycin-( 4-methylpiperazid)
Schmelzpunkt: 1590C
Schmelzpunkt: 1590C
Aus N-(2-Acetylamino~5,5-di'brom-'benzyl)ir-methyl-glycin (hergestellt
nach Verfahren a) und N-Methyl-piperazin analog Beispiel
IT-(2-Acetylamino-5,5-dibrom-benzyl)-H-methyl-^lycin-morpholid
Schmelzpunkt: 1180C
Aus N-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methyl-glycin (hergestellt
nach Verfahren a) und Morpholin analog Beispiel 4.
909833/1459
säure-methylester Schmelzpunkt: 1o3-1o4°C
Hergestellt nach Verfahren a) aus 3-Chlor-2-diacetylaminobenzylbromid
und N-Phenyl-ß-amino-propionsäure-methylester
analog Beispiel
Schmelzpunkt: 14c~141°C Aus Ή- (3vChlor-2-diacetylamino-'benzyl) -N-phenyl-ß-ami no-
propionsäure-methylester (hergestellt nach Verfahren a) analog
säure-methylester Schmelzpunkt: 117°C
Hergestellt nach Verfahren a) aus 4-Chlor-2-diacetyla2rQ.no-"benzyllDromid
und N-Ehenyl-ß-amino-propionsäure-methylester
analog Beispiel
U-(2-Acetylamino-4-chlor-"benzyl)-ir-phenyl-ß-amino-propionsäure
Schmelzpunkt: 153°C
»09833/1459
Aus Έ-(4-Chlor-2-diacetylamino-benzyl)-lI-phenyl-ß-amino-propionsäure-methylester
(hergestellt nach Verfahren a) analog Beispiel 2
Schmelzpunkt: 121-122°C
Aus lT-( 4-Chlor-2-diacetylann.no-benzyl)-H-phenyl-ß-amino-propionsäure-methylester
(hergestellt nach Verfahren a) analog Beispiel 5
Schmelzpunkt: 147-1480C Hergestellt nach Verfahren a) aus S-Ohlor-^-diacetylamino-"benzylbromid
und N-Phenyl-glycin-me thyle ster analog Beispiel
Beis-piel 45
Schmelzpunkt: 134-1350C
Aus 2-Diacetylamino-5-chlor-T3enzylbromid und li-Phenyl-glycinmethylester
hergestellt nach Verfahren a analog Beispiel
IT-(5-Chlor-2-diacetylaπlino-benzyl)-l·T-phenyl-ß-aπn^.no-proτ)ionsäure-methylester
Schmelzpunkt: 87°C
ä09833/U59
Hergestellt nach Verfahren a) aus 5~Chlor-2-diacetylamino-"benzylbromid
und N-Phenyl-ß-amino-propionsäure-methylester
analog Beispiel 2.
Beie-piel 47
iI-(2-Acetylaiiiino-5~ohlor-benzyl)--IiT-phenyl~ß~amino~T)ropion-
Schmelzpunkt: 1550C
Aus F-( 5~Chlor-2-diacetylamino-l»enzyl)-N-phenyl-ß-aminopropionsäure-methylester
(hergestellt nach Verfahren a) analog
•pro-pionsäure-methylester
Schmelzpunkt: 1oo-1o1°C
Hergestellt nach Verfahren a) aus S-Chlor-^-diacetylamino-benzylbromid
und N-CS-Chlor-phenyl^-ß-amino-propionsäure-methylester
analog Beispiel 2.
propionsäure
Schmelzpunkt: 178-1790C
Aus N-(5-Chlor-2-diacetylamino-benzyl)-N-(3-chlor-phenyl)-
-ß-amino-propionsäure-methylester (hergestellt nach Verfahren a)
analog Beispiel 2.
909833/U59
Ή-(
5-Ch.lor-2-diacetylaKiino-benzyl) -Η-(4-ohlor-phenyl)-ß
amino-propionsäure-methylester
Schmelzpunkt: 1o2-1o3°C
Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Chlor-2-diacetylaninobenzylbromid
und If-(4-Cnlor-phenyl)-ß-amino-propionsäuremethylester
analog Beispiel 2.
H-(2-Acetylamino-5-chlor-benzyl
)-¥.-(
4-chlor-phenyl )-£-
amino-propionsäure
Schmelzpunkt: 196-1970C
Aus U-(5-Chlor-2-diacetylamino-l)enzyl)-1Τ-( 4-chlor-phenyl)-
-ß-amino-propionsäure-methylester (hergestellt nach Verfahren a)
analog Beispiel 2.
pionsäure-methylester
Schmelzpunkt: 8o-82°C
Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Chlor-2-diacetylamino-■benzylbromid
und U-m-Tolyl-ß-amino-propionsäure-methylester
analog Beispiel 2.
909833/1459
Schmelzpunkt: 151-.1520C Aus N-(5-Chlor-2-diacetylamino-TDenzyl)-U-m-tolyl-ß-amino-propionsäure-methylester
(hergestellt nach Verfahren a) analog
säure-methyle ster Schmelzpunkt: 8o°C
Hergestellt nach Verfahren a) aus S-Chlor-^-diacetylaminobenzyrbromid
und N-p-Tolyl-ß-amino-propionsäure-methylester
analog Beispiel
Schmelzpunkt: 1840C Aus N-(5-Chlor-2-diacetylamino-benzyl)-N-p-tolyl-ß-aminopropionsäure-methylester
(hergestellt nach Verfahren a) analog
IT-(2-Amino-5--chlor-T3enzyl)-N-p-tolyl-ß-amino-propionsäure
Schmelzpunkt: 143 C
äü9833/ U59
Aus H-(S-Chlor^-diacetylaiiiino-benzyl)-H-p-tolyl-ß-amino-propionsäure-methylester
(hergestellt nach Verfahren a) analog Beispiel 5-
arnino-propionsäure-methylester Schmelzpunkt: 75-770C
Hergestellt nach Verfahren a) aus S-Chlor-Z-diacetylamino-■benzylbromid
und N-(3-MethO2qy-phenyl)-ß-amino-propionsäuremethylester
analog Beispiel
amino-proOionsäure
Schmelzpunkt: 134-1360C Aus H-( 5-Chlor-2-diacetylamino-benzyl) -H-( 3-methoxy-phenyl)-ß-amino-propionsäure-methylester
(hergestellt nach Verfahren a) analog Beispiel
ϊΤ-( 2~Aaino-5-chlor-"benzyl) -H-(3-methoxy--phenyl) -ß-amino- •oropionsäure
Schmelzpunkt: 116-117°C Aus H-(5-Chlor-2-diacetylamino-'benzyl)-H-(3-methosy-phenyl)-
909833/1459
-ß-amino-propionsäure-methylester (hergestellt nach Verfahren a)
analog Beispiel
-ß-amino-propionsäure-methylester
Schmelzpunkt: 1620C Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Chlor-2-aiacetylaminobenzylbromid
und N-(4-Carbomethoxy-phenyl)-ß-amino-propionsäure-niethylester
analog Beispiel
Ή-( 2~Amino~5-chlor-benvf2iyl) -IT-( 4-car"boxy-phenyl) -ß-amine·- pro/pionsäure Schmelzpunkt: 1850C
Aus H-(5-Chlor-2-diacetylamino-benzyl)-lT-(4-carbomethoxyphenyl)-ß-amino-propionsäure-methylester
(hergestellt nach Verfahren a) analog Beispiel
propionsäure-methyle ster
Schmelzpunkt: 9o-91°C Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Chlor-2-diacetylaminobenzylbromid
und N-Cyclohexyl-ß-amino-propionsäure-methylester
analog Beispiel
909833/14
' Beispiel 63 H-(2-Acetylamino-5-chlor-benzyl)-N~cyclohexyl-ß-aminopropionsäure
Schmelzpunkt des HydroChlorids: 24o°C Aus N-(5-CMor-2-diacetylamino-TDerizyl)-N-cyclohexyl-ß-aminopropionsäure-methylester
(hergestellt nach Verfahren a) analog Beispiel 2.
propionsäure Schmelzpunkt: 1260C Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Chlor-2-diacetylamino-"benzyrbromid
und N-(ß-Phenyläthyl)-ß-amino-propionsäTire-methylester
analog Beispiel
säure-methylester Schmelzpunkt: 144-1450C
Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom-2-diacetylamino-"benzyrbromid
und N-Phenyl-ß-amino-propionsäure-methylester analog Beispiel
yü9833/ U59
IT- (2-Acetylamino-5-brom-benzyl) -tT~phenyl-ß-aiaino--T)ropionsäure
Schmelzpunkt: 165-167°C Aus N-( 5-
säure-methylester (hergestellt nach Verfahren a) analog Beispiel
2.
Έ- (2-Amino-5-'broia-benzyl) -H--phenyl-ß-amino~propionsäTire
Schmelzpuiikrt: 134-1'36°C
Aus Έ- (5-Brom-2-diacetylaiiiino-l)enzyl) -IJf-phenyl-ß-amino-propion
säure-methylester (hergestellt nach Verfahren a) analog Beispiel
5·
l·T-(6-Chlor-2-cLiacetylaIaino-ΐ)enzyl)-ljί-^3en2yl-ß-amino-propion säure-methylester
Schmelzpunkt:: 118-119°C
Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diacetylaniino-■benzyrbromid
und N-Benzyl-ß-amino-propionsäure-methylester
analog Beispiel
l'T--(2-Acetylamino-6-chlor-t)enzyl)-M-'benzyl-ß-amino-propionsäure
Schmelzpunkt: 1440C
»09833/1459
Aus ϊΤ-(6-Clilor-2-aiacetylaTnino-T3eiizyl)-N-T3en2yl-ß-aiaino-propio3isäure-methylester
(hergestellt nach Verfahren a) analog Beispiel 2,
xT-( S-Ohlor-^-diacetylaiaino-benzyl) -ΙΤ-3-inethoxy-phenyl) -ß-amino propionsäure-methylester
Schmelzpunkt: 115-116°C
Hergestellt nach "Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diacetylaminobenzyrbromid
und N-(3-Metho3y-phenyl)-ß-amino-propionsäuremethylester
analog Beispiel
propionsäure Schmelzpunkt: 128-13o°C Aus lT-( 6-Chlor-2-diacei^rlaBiino-benzyl)-If--(3-methoxy-phenyl)-
ß-amino-propionsäure-methylester (hergestellt nach Verfahren a)
analog Beispiel
Schmelzpunkt: i6o°C Hergestellt nach Verfahren a) aus 6~Chlor-2-diacetylaTnino-"bensylbromid
und IT-Phenyl-ß-amino-propionsäure-methylester
analog Beispiel
909833/ U59
Schmelzpunkt: 12o°C Aus N-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-phenyl-ß-amino-propionsäure
(hergestellt nach Verfahren a) analog Beispiel
N-(2-Acetylamino-3
,
5-dil)rom-'benzyl)JT-/3-dimethylamino~
propyl-(1)7
amorph, dünnschichtchromatographisch einheitlich, Rp = 0,1
(SiO2, Methanol) Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Diacetylamino-3,5-dibrombenzylbromid
und N-/3-Mmethylamino-propyl-(ij7-glycinäthylester
analog Beispiel
lT-( 2-Acetylamino--6-chlor~l)enzyl )~N-'benzyl-glycin
Schmelzpunkt: 175-1770C Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diacetylamino-"benzylbromid
und N-Benzyl-glycin-äthylester analog Beispiel
amorph, dünnschichtchromatographisch einheitlich, Rp = 0,5
(SiO2, Methanol)
9098 33/U59
Hergestellt nach Verfahren a) aus 3-Chlor-2-diacetylainino-"benzyrbromid
und IT-lthyl-glycin-äthylester analog Beispiel-3.
Schmelzpunkt des Hydrochloride 187-1880C
Hergestellt nach Verfahren a) aus S-Chlor^-diacetylaminobenzyrbromid
und ü-Äthyl-glycin-äthylester analog.Beispiel
Έ- (2-Acetylamino--6-chlor-'benzyl) -U-methyl-glycin
Schmelzpunkt: 2220C
Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diacetylamino-"benzylTDromid
und H-Methyl-glycin-äthylester analog Beispiel
iT-( 2-Acetylamino-6-chlor-'benzyl) -l-äthyl-glycin
Schmelzpunkt: 142-1430C
Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diacetylamino-TDenzyllDromid
und IT-Äthyl-glycin-äthylester analog Beispiel
Schmelzpunkt: 125-1270C.
Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diacetylamino-"benzylbromid
und N-Propyl-glycin-äthylester analog Beispiel
909833/1459
IT-^-Acetylamino-ö-chlor-Tjenzyl^If-isopropyl-fflycin
Schmelzpunkt: 158-1590C Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diacetylaTni.no-"benzyrbromid
und IT-Isapropyl-glycin-äthylester analog Beispiel
3.
l·I-(2-Acetylanino-6-chlor-'benzyl)-M^-^3^3,tyl-/?lycin
Schmelzpunkt: 115-1180C Hergestellt nach Verfahren a) aus e-Chlor-Z-diacetylamino-■benzyrbromid
und U-Butyl-glycin-äthylester analog Beispiel
Schmelzpunkt: 19o-194°C Hergestellt nach Verfahren a)aus 6-Chlor~2-diacetylamino-"benzylbromid
und H-IsolDutyl-glycin-athylester analog Beispiel 3
Schmelzpunkt: 181-1830C Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-diacetylaminobenzyrbromid
und N-Phenyl-glycin-methylester analog Beispiel
909833/U59
Έ-( 2-Acetylamino-5»5-aiT3rom-frenzyl)-IJ-methyl-glycin-( 2-hydroxyäthyl-amid)
Schmelzpunkt: 127-1280C
Schmelzpunkt: 127-1280C
Aus N-( 2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-11-me thyl-glycin
(hergestellt nach Verfahren a) und Äthanolamin analog Beispiel 4.
diäthylamino-äthylamld)
Sclimelzpunkt: 153-154°C
Aus U-( 2-Acetylaiiiino-3»5-di"brom-t>enzyl)-H-methyl-glycin
(hergestellt nach Verfahren a) und 2-Diäthylamino-äthylamin
analog Beispiel 4.
H-( 2-Acetylamino-3,5-di'broIa-benzyl)-I^Γ-methyl-glycin--propylamid
Schiaelzpunlct: 1710C
Aus li-( 2-Acetylamino-3,5-diTjrom-"benzyl)-li-niethyl-glycin
(hergestellt nach Verfahren a) und Propylamin analog Beispiel 4.
909833/U59
methoxy-propyl-C1)-amid7
Schmelzpunkt: 1250C
Aus N-(2-Acetylainino-3, 5-dibrom-benzyl) -N-methyl-glycin
(hergestellt nach Verfahren a) und 1-Amino-3-methoxy~propan
analog Beispiel 4.
Beispiel 89 " ·
N-C2-Acetylamino-3.5-dibrom-Denzyl)-H-methyl-glycin-allylamid
Schmelzpunkt: 1660C
Aus N-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methyl-glycin
(hergestellt nach Verfahren a) und Allylamin analog Beispiel 4.
fluor-anilid)
Schmelzpunkt: 174-1750C
Aus N-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methyl-glycin
(hergestellt nach Verfahren a) und p-Fluor-anilin analqg
C4)-amid7
909633/U59
Aus N-(2-Acetylamino-3,5-dilDrom-benzyl)-lT-methyl-glycin.
(hergestellt nach Verfahren a) und 4-Amino-pyridin analog Beispiel 4.
hexamethylen-amid)
Schmelzpunkt: 1o5°C Aus N-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl) -N-methyl-glycin
(hergestellt nach Verfahren a) und Hexamethylenimin analog
hexylamid Schmelzpunkt: 1540C
Aus N-(2-Acetylamino-3,5-diT3rom-lDenzyl)-N-methyl-glycin (hergestellt
nach Verfahren a) und Dicyclohexylamin analog Beispiel
N-(2-Acet?/-lamino-3 , 5-dibrom-'benzyl)-IT-methyl-glycin-(benzyl isopropyl-amid)
Amorph, dünnschichtchromatographisch einheitlich, R„ == o,4
(SiO2, Chloroform)
Aus N-(2-Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methyl-glycin
909833/ U59
(hergestellt nach Verfahren a) und Benzyl-isopropyl-amin
analog Beispiel 4.
glycin
Amorph, dünnschichtchromatographisch einheitlich, Ep = 0,7
(SiO2, Methanol)
Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Diacetylamino-3,5-dibrom-benzylbromid
und lT-^3-Methoxy-propyl-(i )7-glycinäthylester
analog Beispiel 3.
'/- ιΉ-(
2-Acetylamino-3 >
5~di"brom-T3enz7/l) -Ι>Τ-·ί8ορΓοργΐ7-3Εΐΐηο-
"buttersäure-diäthylamid
Farbloses Öl, dünnschichtchromatographisch einheitlich, Rp= 0,6 (SiO2, Chloroforin:Methanol = 5:1)
Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Diacetylamino-3,5-dibrom-benzylbromid
und Y-Isopropylamino-buttersäurediäthylamid
analog Beispiel 3.
propionsäure-methylester
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 161-1630C
909833/U59
Hergestellt nach Verfahren a) aus S-amino-benzyrbromid
und IT-lthyl-ß-amino-propionsäure-niethylester
analog Beispiel 1.
N-(5-Brom~3-chlor-2-diacetylamino-'benzyl) -N-propyl-ß-aminopropionsäure-methlester
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 2oo-2o4°C Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom.-3-chlor-2-diacetylanino-benzylDroinid und N-Propyl-ß-amino-propionsäure-methylester analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 2oo-2o4°C Hergestellt nach Verfahren a) aus 5-Brom.-3-chlor-2-diacetylanino-benzylDroinid und N-Propyl-ß-amino-propionsäure-methylester analog Beispiel 1.
Schmelzpunkt: 1340C
Hergestellt aus H-(2-Acetylamino-3,5-di"brom-benzyl)-K-"butyl-glycin
und Morpholin analog Beispiel 4.
IT-C 2-Diacetylamino-3
*
^-di'broin-'benzyiy-U-phenyl-glycin
neth?/"lester
Schnelzpunkt: 15o°C
Hergestellt nach VerÄhren a) aus 2-I)iacetylamino-3,5-di-oron-benzylbroinid
und ϊΓ-Phenyl-glycinmethyle sterhydrochlorid
analog Beispiel 3.
909833/1459
amorph, dünnschichtchromatographisch einheitlich, Ep = 0,7 (SiO2)Methanol)
Hergestellt aus II-Äthyl-IT-( 2-diacetylamino-3,5-dibrombenzyl)-ßamino-propionsäuremethylester
analog Beispiel
ciorpholid Schmelzpunkt: 1150C
Hergestellt aus U-(2~Acetylamino-3,5-dibrom-benzyl)-lT-äthyl-ßamino-propionsäure
und Morpholin analog Beispiel
jT-C 2-Acetylamino-3«5-dichlor-benzyl) -IT-C 4~metho5:y-phenyl) -
glycin
Schmelzpunkt: 123-1260C Hergestellt nach Verfahren a) aus 2-Diacetylamino-3,5-dichlorbenzylbromid
und N-(4-Methoxy-phenyl)-glycinäthylester
analog Beispiel
Schmelzpunkt: 1o4°C Hergestellt aus H-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl~
glycin analog Beispiel
Beitel 1Q5 *09833/ÜS9
U- ( 2 -Benzoylaaino-o-chlor-benzyl) -IT-nethyl-,glycin
•Schmelzpunkt: 15Q-152°C
• Hergestellt nach Verfahren a) aus 6-Chlor-2-di"benzoylaminobenzylbromid
und Sarkosinmethylester analog Beispiel 3.
IT-( 2-Benzoylamino-6-chlor-benzyl) -Il-methyl-fflycin
64 g N-(2-Amino-6-chlor-benzyl)-lT-methyl-glyein werden in 2,5 1
¥asser und 14o ecm 2 η NaOH gelöst. Unter Vibromischung gibt man
auf einmal 39,2 ecm Benzoylchlorid hinzu und hält durch weitere tropfenweise Zugabe von insgesamt 213 ecm 2 η HaOH einen pH-Wert
von I0.5 ein. Nach 1 Stunde weiterem Rühren wird mit konz. Salzsäure
auf pH 1.5 angesäuert und gebildete Benzoesäure mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird mit 2 η Salzsäure
zurückgewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen stellt man mit 4 η NaOH auf pH 6 ein. Beim Konzentrieren im Vakuum auf
ca. 1 1 kristallisiert die gewünschte Verbindung aus. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und kristallisiert aus Wasser um.
Schmelzpunkt: 15o-152°C.
909833/U59
Claims (13)
1. )Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-halogen-"benzylaminen
der Formel
Hai
in der Hai ein Chlor- oder Bromatom in 3-, 4-? 5- oder 6-Stellung
und E1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom sein können,
Η« ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten
Alkyl- oder Alkenylrest, einen Hydroxylalkyl-, Alkoxyalkyl-,
Dialkylaminoalkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, einen durch Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Carboxy- oder Carbalkoxygruppe substituierten
Aryl-, einen Aralkyl-, einen druch Halogen, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten Aralkyl-, einen Pyridyl-,
einen Pyridylalkylrest darstellt,
H, eine Hydroxyl-, eine Alkoxygruppe, eine freie oder eine
durch niedere verzweigte oder unverzweigte Alkylreste, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Dialkylaminoalkyl-,
Neue Untsriagan iw. 7 s«. **■ 2 Nr· 1^*
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Aryl-, durch Halogen substituierte Aryl-, Aralkyl- oder Pyridylrecte,
die gleich oder verschieden sein können, substituierte Aminogruppe oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls
durch niedere Alkylreste substituierten Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin- oder Hexamethyleniminring
bedeutet,
R^ und R1-, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff
oder Acylreste und η eine Zahl von 1-3 darstellen, sovri.e von
deren Säureadditionssalzen mit physiologisch verträglichen anorganischen
oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß
a) ein 2-Diacylamino-halogen-benzylhalogenid der Formel
a) ein 2-Diacylamino-halogen-benzylhalogenid der Formel
Ή2Η a I
II
Hal'
in der Reste Hai, die gleich oder verschieden sein können,
Broni- oder Chloratome sind und E1 die oben erwähnte Bedeutung
besitzt, mit einer Aminocarbonsäure der Formel
KiT
9Ö9833/U59
III
in der R2, R* und η die oben erwähnte Bedeutung besitzen,
in Gegenwart eines iialogenv/asserstoffbindenden Mittels bei Temperaturen swisclien 2o und 2oo°C und vorzugsweise in einem
inerten lösungsmittel umgesetzt wird oder, daß
b) ein Halogen-2-nitro-benzylamin der Formel
Hai
IY
in der Hal, R-, R2, R, und η die oben erwähnte Bedeutung
besitzen nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise jedoch mit Wasserstoff katalytisch und in einem lösungsmittel
reduziert wird, oder, daß
c) ein 2-Amino-benzylamin der Formel
in der R2, R* und η die oben erwähnte Bedeutung besitzen,
in einem organischen Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder
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' leicht erhöhten Temperaturen mit mindestens 2 Mol Chlor oder Brom halogeniert wird, wobei halogenv/as serstof fsauns Salze
von Verbindungen gemäss der Formel I entstehen, die Halogenatome in 3- und in 5-Stellung tragen, und aus denen sich auf
.bekannte Weise die freien Basen gewinnen lassen^die sich
ihrerseits wieder mit Säuren in beliebig andere physiologisch verträgliche Salze überführen lassen oder, daß
d) ein 2-Acyl-amino-benzylamin der Formel
in der E«» ^3 "1^a n äie oben erwähnte Bedeutung besitzen,
in einem organischen lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, bei Temperaturen zwischen 5o - 1oo°C
mit überschüssigem Brom· oder Chlor halogeniert"wird, wobei
halogenwaBserstoffsaure Salze von Verbindungen gemäss der Formel I entstehen, die ein Halogenatom in 5-Stellung tragen,
und aus denen sich auf bekannte Weise die freien Basen gewinnen lassen, die sich ihrerseits wieder mit Säuren in beliebig
andere physiologisch verträgliche Salze überführen lassen, oder, daß
809833/U59
e) ein 2-Acylamino-halogen-benzylamin der Formel
VII
Hal
in der Hal, E- und Rp die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen,
mit einer Halogencarbonsäure der Formel
Hai
;(CH2)n VIII
in der Hal, E, und η die oben erwähnte Bedeutung besitzen,
in einem inerten lösungsmittel in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels bei Temperaturen zwischen 2o°C und dem
Siedepunkt des Lösungsmittels umgesetzt wird und, falls nach einem der Verfahren a) - e) eine Verbindung erhalten
wird, in der E, eine andere Bedeutung als die einer Hydroxylgruppe besitzt, diese nach an sich bekannten Methoden
in eine Verblendung mit einer freien Hydroxylgruppe überführt
wird oder falls eine Verbindung erhalten wird, in der IU uina
to freie Hydroxylgruppe bedeutet, diese nach ebenf&lle an. sich
ο
%* bekannten Methoden in eine solche Verbindung überführt wird,
C0 in der E, eine Alkoxy- oder freie oder substituierte Amino-
-» grupOe bedeutet, und/oder falls eine Verbindung mit einer Monoid
oder Diacyl-aminogruppe in 2-Stellung entsteht, die Acylgruppen
in an sich bekannter Weise ganz oder teilweise abgespalten werden,
und/oder falls eine Verbindung entsteht, die in 2-Stellung
SAO ORIGINAL
eine freie Aminogruppe enthält, so kann diese gegebenenfalls
monoacyliert oder, falls E, keine Hydroxylgruppe "bedeutet,
nach bekannten Methoden diacyliert werden, und/oder falls nach einem der Verfahren a) - e) eine Verbindung entsteht,
die einen basischen Best enthält, diese gegebenenfalls nachträglich auf an sich bekannte Weise in ihr Säureadditionssalz
überführt wird.
2.) Als neue Verbindungen 2-Amino-hälogen-benzylamine der
allgemeinen Formel I,
Hai
worin Hal, R- bis Hj- und η die Bedeutungen gemäß Anspruch 1
besitzen, sowie deren Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren.
3.) H-(2-Acetylamino-6-chlor-benzyl)-iI-butyl-glycin und
dessen Säureadditionssalze.
4.) !I-Xthyl-li-C 5-bron-3-chlor-2-diacetylamino-benzyl)-ßamino-propionsäure-methylester
und dessen Säureadditionssalze
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5.) N-(5-Brom-3-chlor-2-diacetylamino-benzyl)-N-propyl-ßamino-propionsäure-methylester
und dessen Säureadditionssalze,
6.) N-Äthyl-N-C 2-amino-6-chlor-'benzyl)-ß-amino-propionsäuremethyl-ester
und dessen Säureadditionssalze.
7.) N-(2-Acetylamino-5-"brom-"benzyl)-N-phenyl-ß-aminopropionsäure
und dessen Säureadditionssalze.
8.) lT-(2-Acetylamino-5-chlor-benzyl)-lJ-phenyl-glyGin und
dessen Säureadditionssalze.
9.) N-( 2-Acetylamino-3,5-di"brom-"benzyl)-N-diäthylamino-propyl~(i)-amid/
"und dessen Säureadditionssalze
1ο.) Ν-( 2-Acetylamino-3, S-difc^oiu-fcenzyi)-Η-methyl-glycinnorpholid
und dessen Säureadditionssalze.
11.) N-( 2-Acßtylamino-3,5-dibrom-benzyl)-N-methyl-glycinbenzylamid
und dessen Säureadditionssalze.
12.) N-( 2-Acetylamino-3 >
5-dibrom-T3enzyl)-N-'butyl-glycinmorpholid
und dessen Säureadditionssalze.
13.) lT-( 2-Acetylamino-3,5-dibrom-"benzyl)-N-äthyl-ß-aminopropionsäure-morpholid
und dessen Säureadditionssalze.
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