DE953798C

DE953798C - Verfahren zur Herstellung neuer disubstituierter Nicotinsaeureamide

Info

Publication number: DE953798C
Application number: DEC5412A
Authority: DE
Inventors: Dr Ernst Habicht; Werner Kuendig; Dr Hans Suter
Original assignee: Cilag AG
Current assignee: Cilag AG
Priority date: 1951-03-01
Filing date: 1952-02-17
Publication date: 1956-12-06

Description

Verfahren zur Herstellung neuer disubstituierter Nicotinsäureamide Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer disubstituierter Nicotinsäureamide von der allgemeinen Formel in welcher Alk eiilen Alkylenrest von z bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R1 und R2 Alkylreste bedeuten, oder mit dem N-Atom zusammen einen cycl#schen Rest bilden, der außerdem noch ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, sowie der Säure und quaternären Salze der genannten Nicotinsäu=eamid-derivate. Wie gefunden wurde, sind diese disubstituierten Nicotinsäureamide pharmakologisch, z. B. spasmolytisch, wirksam. Die quaternären Salze derselben wirken überdies parasympathicolytisch. Die Salze mit anorganischen und organischen Säuren sind meist gut wasserlöslich, teilweise mit praktisch neutraler Reaktion, und können deshalb gut parenteral appliziert werden. Mono- und disubstituierte Nicotinsäureamide sind schon verschiedentlich bekanntgeworden. So beschreibt beispielsweise die USA.-Patentschrift 2483250 das Nicotinoylamino-a, ß-diphenyl-äthan, das gute Papaverinwirksamkeit zeigt. Durch die deutsche Patentschrift 54o 697 ist das Pyridin-3-carbonsäurepiperidinoäthylamid bekanntgeworden, das ebenfalls spasmolytisch wirken soll. In journ. Am. Chem. Soc., Bd.72 (195o), S. 2013 und 2014, ist unter anderen das N-(ß-Diäthylamino-äthyl)-N-(ß, ß-dibutyl-hexyl)-nicotinsäureamid beschrieben, das eine gewisse Wirksamkeit gegen durch Carbaminylcholinchlorid induzierte Spasmen zeigt. j. H. Billman erwähnt in journ. Am. Chem. Soc., Bd. 66 (1944),, S. 540 und 541, das Dibutylaminopropyl-derivat von N-Benzylnicotinsäureamid, das ebenfalls spasmolytische Wirkung zeigen soll.
Die neuen erfindungsgemäßen disubstituierten Nicotinsäureamide von der eingangs erwähnten Formel besitzen gegenüber den vorbekannten Amiden den Vorteil, daß sie neben den durch Acetylcholin und Bariumchlorid induzierten Spasmen auch noch Histaminspasmen zu lösen vermögen. Die letztere Eigenschaft geht den vorbekannten Stoffen vollständig ab.
Die eingangs bezeichneten neuen disubstituierten Nicotinsäureamide können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Nach einer erfindungsgemäßen Arbeitsweise wird eine Base der Formel in welcher Alk, R1 und R2 den oben gegebenen Definitionen entsprechen, mit Nicotinsäure oder einem funktionellen Derivat derselben umgesetzt, also z. B. mit einem Halogenid, Anhydrid, einem niederen Alkylester der Nicotinsäure, oder auch mit Chinolinsäureanhydrid bei erhöhter Temperatur. In bestimmten Fällen arbeitet man dabei in bekannter Weise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder mit einem Überschuß der Base (II).
Eine weitere Arbeitsweise zur Herstellung der neuen disubstituierten Nicotinsäureamide besteht darin, daß man Nicotinsäure bzw. ein Salz derselben mit einem Carbaminylhalogenid der Formel worin Alk, R, und R2 den bereits gegebenen Definitionen entsprechen und Hal ein Halogenatom bedeutet, zweckmäßig bei erhöhter Temperatur umsetzt. Man kann dabei in An- oder Abwesenheit .eines Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels arbeiten. Vorzugsweise läßt man die Umsetzung bei einer über ioo° liegenden Temperatur vor sich gehen, um die Abspaltung von Kohlensäure zu beschleunigen.
Eine weitere Arbeitsweise zur Herstellung der neuen Nicotinsäureamide besteht darin, daß man Nicotinsäure-(i, 2-diphenyl-äthyl)-amid oder ein N=Metallderivat desselben mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der Formel worin Alk, R1 und R, die bereits definierte Bedeutung zukommt, umsetzt. Als reaktionsfähige Ester lassen sich die Halogenwasserstoffester, aber auch Alkyl-oder Arylsulfonsäureester und ihre Salze verwenden. Vorzugsweise setzt,man in Gegenwart eines Alkaliamids um.
Des weiteren kann man zur Herstellung der erstrebten Nicotinsäureamide in der Weise verfahren, daß man einen reaktionsfähigen Ester, vorzugsweise einen Halogenwasserstoffester, eines Alkohols der Formel worin Alk der bereits gegebenen Definition entspricht, mit einem Amin der Formel unter Umständen in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, umsetzt.
Durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (1) mit reaktionsfähigen Estern von Alkoholen oder Aralkanolen, z. B. mit Alkyl- oder Aralkylhalogeniden, -sulfaten, Alkylsulfonaten, in molarem Verhältnis erhält man die quaternären Salze der disubstituierten Nicotinsäureamide. Dabei wird vorzugsweise das Stickstoffatom der basischen Seitenkette quatermsiert. Diese Salze können auch aus den reaktionsfähigen Estern der Alkohole der Formel (V) und den entsprechenden tertiären Aminen hergestellt werden.
Setzt man ein Amid der Formel (I) mit einem Überschuß eines- reaktionsfähigen Esters, eines Alkohols oder Aralkanols um, so wird das Stickstoffatom der Seitenkette und dasjenige des Nicotinsäurerings quaternisiert. Diese di-quaternäsen Salze sind in der Regel ebenfalls leicht löslich in Wasser, besitzen aber nicht did gleiche Alkahstabilität wie die monoquaternären Salze. Beispiel i 16o g N-(2'-Diäthylamino-äthyl)-N-(i, 2-diphenyläthyl)-amin und 195 g Nicotinsäureanhydrid werden in 2 1 #xarmem absolutem Benzol gelöst, mit 117 g geglühter Pottasche versetzt, und das Ganze wird 5 Stunden gekocht. Nach dem Erkalten wird einige Male mit verdünnter Natronlauge durchgeschüttelt, die Benzolschicht dann mit Salzsäure ausgezogen, die wäßrige saure Lösung filtriert, mit Natronlauge alkalisch gemacht und das obenauf schwimmende Öl in Chloroform aufgenommen. Nach dem Verdampfen des Chloroforms wird der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält so 137 g Nicotinsäure-[N-(i, 2-diphenyl-äthyl)-N-(2'-diäthylamino-äthyl)]-amid, das sind 630/, der Theorie. Das neue disubstituierte Nicotinsäureamid schmilzt bei 89 bis gi° und löst sich leicht in verdünnten Mineralsäuren, weniger gut in Wasser und Petroläther. Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 185 bis x86° und löst sich in kaltem Wasser zu etwa 50/,.
Beispiel 2 Die nach Beispiel i erhaltene Verbindung kann auch auf folgende Weise erhalten werden: 509 Nicotinsäure-(i, 2-diphenyl-äthyl)-amid werden mit g g Natriumamid und 24,8g 2-Diäthylamino-äthylchlorid in 400 ccm absolutem' Benzol 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend läßt man abkühlen, versetzt zur Zerstörung von überschüssigem Natriumamid tropfenweise mit Wasser und extrahiert das Ganze mit 2 n-Essigsäure. Der Essigsäureextrakt wird alkalisch gemacht, das sich abscheidende Öl in Benzol aufgenommen und das Benzol nach dem Trocknen verdampft. Der Rückstand kristallisiert nach einiger Zeit und stellt das Nicotinsäure-[N-(Z, 2-diphenyl-äthyl)-N-(2'-diäthylamino-äthyl)]-amid dar. Durch Lösen desselben in heißer Salzsäure und Abkühlen gewinnt man 45g reines Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 185 bis x86°, das sind 62 % der Theorie. Aus dem sauren Benzolextrakt können durch Verdampfen durchschnittlich i2 g, das sind 25 °/o, Nicotinsäure-(i, 2-diphenyl-äthyl)-amid zurückgewonnen werden.
Beispiel 3 Sog Nicotinsäure-[N-(i,2-diphenyl-äthyl)-N-(2'-chloräthyl)]-amid werden mit 15 g absolutem Diäthylamin und Zoo ccm Benzol im Autoklav .8 Stunden auf ioo bis 12o° erhitzt. Anschließend dampft man zur Trockne ein, verrührt mit 2 n-Natronlauge und nimmt das sich abscheidende Öl in Chloroform auf, trocknet, verdampft und kristallisiert den Rückstand aus Petroläther um. Man erhält so das Nicotinsäure-[N-(i, 2-diphenyl-äthyl)-N-(2'-diäthylamino-äthyl)]-amid in farblosen Nädelchen, die bei 89 bis gi° schmelzen.
Beispiel 4 15,1 g Nicotinsäure-(i, 2-diphenyl-äthyl)-amid, 2,3 g Natriumamid und 8,3 g frisch destilliertes 2-Morpholino-äthylchlorid werden in 150 ccm absolutem Benzol 7 Stunden gekocht. Man arbeitet in der gewohnten Weise auf und erhält als 'Rückstand ein zähes Öl, welches das Nicotinsäure-[N-(i, 2-diphenyl-äthyl)-N-(2'-morpholino-äthyl)]-amid darstellt. Dieses löst sich leicht in organischen Lösungsmitteln sowie in verdünnten Mineralsäuren. Das Chloroplatinat schmilzt bei 185 bis 188° unter Zersetzung.
Beispiel 5 3o g N-(2'-Piperidino-äthyl)-N-(i, 2-diphenyl-äthyl)-amin (Kp.o,oi 142 bis i43°) werden mit 21 g Kalium-. carbonat und 35 g Nicotinsäureanhydrid in 500 ccm Benzol 5 Stunden gekocht. Man' arbeitet in der gewohnten Weise auf und erhält 32 g Nicotinsäure-[N-(i, 2-diphenyl-äthyl)-N-(2'-piperidino-äthyl)]-amid. Dieses stellt ein leichtgelblich gefärbtes Öl dar, das in organischen Lösungsmitteln und in verdünnten Mineralsäuren sehr leicht löslich ist.
Beispiel 6 io g Nicotinsäure-[N-(i, 2-diphenyl-äthyl)-N-(2'-diäthylamino-äthyl)]-amid werden mit 3,349 Methansulfonsäuremethylester in ioo ccm Essigsäuremethylester 26 Stunden bei 45 bis 50° turbiniert. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 25o ccm absolutem Äther, wobei das quaternäre Salz schmierig ausfällt. Man gießt das Lösungsmittel ab und digeriert den Rückstand mehrere Male mit absolutem Äther. Die bröcklige Masse wird abgesaugt, in absolutem Chloroform gelöst und mit absolutem Äther gefällt. Man erhält so 5,6 g Nicotinsäure-[N-(i, 2-diphenyl-äthyl)-N-(2'-diäthylamino-äthyl)]-amid-methyl-methan-sulfonat, das bei 82° unter Zersetzung schmilzt. Das so erhaltene quaternäre Salz löst sich sehr leicht in Wasser mit praktisch neutraler Reaktion.
Beispiel ? In ähnlicher Weise wie im vorhergehenden Beispiel beschrieben, erhält man das bei 121 bis 123° schmelzende N-Jodmethylat des Nicotinsäure-[N-(i, 2-diphenyl äthyl)-N-(2'-diäthylamino-äthyl)]-amids, das ebenfalls ziemlich in Wasser löslich ist. Dieses Salz erhält man auch aus Nicotinsäure-[N-(i, 2-diphenyläthyl)-N-(2'-jod-äthyl)]-amid und N, N-Diäthylmethylamin durch Erhitzen in Benzol.
Beispiel 8 Löst man Nicotinsäure-[N-(i, 2-diphenyl-äthyl)-N-(2'-piperidino-äthyl)]-amid in Essigsäugemethylester und versetzt mit der 8- -bis iofachen molaren Menge Methylj odid, so erhält man nach 24stündigem Stehen das Di-methojodid, das bei 16o bis T62° schmilzt. Dieses stellt ein leichtgelb gefärbtes Kristallpulver dar, das aus Methanol-Essigester umkristallisierbarist.
In gleicher Weise wie in den Beispielen beschrieben, erhält man überdies folgende am Amidstickstoff substituierte Nicotinsäure-(i, 2-diphenyl-äthyl)-amide a) N-(3'-Diäthylamino-propyl)-derivat, Kp.o,oa = 23o bis 240°. Schmp. des Hydrochlorides 7o°. b) N-(3'-Dimethylamino-propyl)-derivat, Kp.o,os = 2,5 bis 225°. Schmp. des Hydrochlorides 7o°.
c) N-(2'-Dimethylamino-äthyl)-derivat, Kp.o,z=23o bis 24o°. Schmp. des Hydrochlorides 164 bis 165°. d) N-(2'-Pyrrolidino-äthyl)-derivat, Kp.o,o$ = 246 bis 2q.8°. Schmp. des Hydrochlorides 188 bis igo°.
e) N-(3'-Pyrrolidino-propyl)-derivat, Kp.o,og = 250 bis 26o°. Schmp. des Hydrochlorides 127 bis 13o°.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung neuer disubstituierter Nicotinsäureamide von der allgemeinen Formel in welcher Alk einen Alkylenrest von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R, und R, Alkylreste bedeuten oder zusammen mit dem N-Atom einen cyclischen Rest bilden, der außerdem noch ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, sowie der Säure und quaternären Salze der genannten Nicotinsäureamide, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Base der allgemeinen Formel worin Alk, R1 und R3 die obige Bedeutung haben, mit Nicotinsäure oder einem funktionellen Derivat derselben oder bei erhöhter Temperatur mit Chinolinsäureanhydrid umsetzt oder b) Nicotinsäure bzw. ein nicotinsaures Salz mit einem Carbaminylhalogenid der Formel worin Alk, R1 und R, den bereits gegebenen Definitionen entsprechen und Hal ein Halogenatom bedeutet, zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, umsetzt oder c) Nicotinsäure-(1, 2-diphenyl-äthyl)-amid oder ein N-Metallderivat desselben mit einem reaktionsfähigen Ester eines Aminoalkohols der Formel worin Alk, R1 und R2 die bereits definierte Bedeutung zukommt,- umsetzt oder d) einen reaktionsfähigen Ester, vorzugsweise einen Halogenwasserstoffester, eines Alkohols der Formel worin Alk der bereits gegebenen Definition entspricht, mit einem Amin der Formel R1 HN\ R2 worin R, und R3 den gegebenen Definitionen entsprechen, gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, umsetzt und daß man gegebenenfalls anschließend die so erhaltenen Amide in an sich bekannter Weise in Salze mit Säuren oder in mono- oder diquaternäre Salze überführt. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 54o 697; USA.-Patentschrift Nr. 2 483 250; Chem. Abstr. 1944, Sp. 26513; Journ. Am. Chem. Soc., Bd. 72 (195o), S. 2013 und 2o14.