CH659063A5 - Verfahren zur herstellung von basischen oximaethern. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von basischen oximaethern. Download PDF

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CH659063A5
CH659063A5 CH480/84A CH48084A CH659063A5 CH 659063 A5 CH659063 A5 CH 659063A5 CH 480/84 A CH480/84 A CH 480/84A CH 48084 A CH48084 A CH 48084A CH 659063 A5 CH659063 A5 CH 659063A5
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oxime
reaction
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diisopropylamino
mol
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CH480/84A
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English (en)
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Zoltan Dr Budai
Tibor Dr Mezei
Aranka-Konya Dr Lay
Lujza Dr Petoecz
Katalin Dr Grasser
Enikoe-Kiszelly Dr Szirt
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

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Description

Die Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von basischen Oximäthern.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung 30 von basischen Oximäthern der allgemeinen Formel I
(0H2)n
35
C=N—0—' A—N
R"
(I)
45
worin Hai für Halogen steht und R, R1, R2, R3, R4, A und n die obige Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Oxims der allgemeinen Formel II und der Halogenverbindung der allgemeinen Formel III oder eines Säureadditionssalzes davon in der Anwesenheit eines niederen Alka-limetallalkoholats und eines aromatischen organischen Kohlenwasserstoffes durchführt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalimetallalkoholat Natriummethylat, Natriumäthy-lat, Kaliummethylat, KaliumäthylatoderKalium-tert. butylat verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als aromatischen organischen Kohlenwasserstoff Benzol, Toluol oder Xylol oder ein Gemisch davon verwendet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion unter Erwärmen, vorteilhaft beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchführt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung innerhalb von 1-2 Stunden durchführt.
(worin
R eine gegebenenfalls durch 1-3 Halogenatom(e) und/oder niedere Alkoxygruppe(n) substituierte Phenylgruppe bedeutet;
R1 und R2 je für Wasserstoff stehen oder zusammen eine Valenzbindung bilden;
A niederes Alkylen darstellt;
R3 und R4 je für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten und/oder durch niederes Alkyl, Phenyl oder Phenyl-niederes Alkyl substituiert sein kann; und n für 3, 4, 5, 6 oder 7 steht)
und Säureadditionssalzen davon.
Es ist bekannt, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I antidepressante, antiparkinson und lokalanästhetische Wirkungen ausüben (Ungarische Patentschrift Nr. 169 298).
55 Nach dieser Patentschrift können die Verbindungen der allgemeinen Formel Iu. a. durchUmsetzungvon Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III
50
60
65
(CH~) v 2 n
C
N—OH
y
R-
•R
-R
(II)
H
659 063
Hai — A — N
\
R-
(III)
R
(worin Hai für Halogen steht und R, R1, R2, R3, R4 A und n die obige Bedeutung haben) in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels hergestellt werden. In den Beispielen der Patentschrift werden als inerte Lösungsmittel ausschliesslich organische Lösungsmittel (Toluol, Äthanol, Benzol oder Xylol) und als basische Kondensationsmittel Natriumhydrid, Natriumamid oder metallisches Natrium verwendet. Es wird weiterhin in der Beschreibung ohne experimentelle Unterstützung erwähnt, dass als basisches Kondensationsmittel auch Alkalimetallhydroxide eingesetzt werden können; in diesem Falle spielt Wasser die Rolle des Lösungsmittels. Bei der Anwendung von Alkalimetallen wird nach der Ungarischen Patentschrift 169298 ein alkoholisches Medium vorgeschlagen.
Das in der zitierten Patentschrift offenbarte Verfahren ist -insbesondere bei Durchführung im Betrieb in grossen Massstäben - mit den folgenden Nachteilen verbunden:
- die Halogenalkylamine der allgemeinen Formel III können nur in Form der Base eingesetzt werden; die freien Basen der allgemeinen Formel III sindzu Dimerisation oder Polymerisation geneigte instabile Substanzen;
- bei der Umsetzung ist der Exploitationsgrad der Einrichtungen ungünstig;
- die Reaktionsdauer ist lang (12-16 h);
- das Endprodukt wird nach komplizierten Methoden isoliert (Zersetzung des Natriumhydrids oder Natriumamids, saure oder alkalische Extraktionen oder Umschlagen usw.) ;
- die Reinigung wird durch Hochvakuumdestillation unter Anwendung von komplizierten und speziellen Einrichtungen durchgeführt;
- das in der Reaktion entwickelte Wasserstoffgas ist explosionsgefährlich und das gebildete Ammoniak ist umweltfeindlich;
- in manchen Fällen tritt eine Isomerisierung auf.
Der letztere Nachteil kann auch dadurch nachgewiesen werden, dass bei der Herstellung des 2-[(E)-(p-Chlor-phenylmethy-len)]-l-[(E)-(3'-diisopropylamino-propoxyimino)]-cyclohexans nach der Ungarischen Patentschrift Nr. 169 298 neben der gewünschten Verbindung eine Substanz unbekannter Struktur in einer erheblichen Menge gebildet wird. Die physikochemikali-schen Parameter dieses Nebenproduktes sind von den entsprechenden Werten der Zielverbindung wesentlich verschieden. Eine Analyse des UV-Spektrums zeigt, dass der Xmax-Wert der Zielverbindung 280 nm (s = 17 456,15) ist, wogegen dieser Wert der unbekannten Substanz Amax: 243 nm (e = 1245) beträgt.
Dieser grosse Unterschied bestätigt die Tatsache, dass während der Umsetzung eine unerwünschte Nebenreaktion (Isomerisierung) stattfand.
Die Ungarische Patentschrift Nr. 169 298 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen neuen Verbindungen . D as Ziel dieser Erfindung war die Herstellung der neuen Verbindungen in einer zur Durchführung der chemischen Identifizierung und pharmakologischen Testversuche ausreichenden Menge. Dagegen ist das Ziel der vorliegenden Erfindung die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung dieser bekannten Verbindungen, welches auch im Betrieb in grossen Massstäben wirtschaftlich durchführbar ist und den Forderungen des Umweltschutzes, der Energieeinsparung und der Wirtschaftlichkeit Genüge leistet.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von basischen Oximäthern der allgemeinen Formel I
(worin
R eine gegebenenfalls durch 1-3 Halogenatom(e) und/oder niedere Alkoxygruppe(n) substituierte Phenylgruppe bedeutet;
R1 und R2 je für Wasserstoff stehen oder zusammen eine Valenzbindung bilden;
5 A niederes Alkylen darstellt;
R3 und R4 je für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom ent-10 halten und/oder durch niederes Alkyl, Phenyl oder Phenyl-niederes Alkyl substituiert sein kann; und n für 3, 4, 5, 6 oder 7 steht)
und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon durch Umsetzung eines Oxims der allgemeinen Formel II mit 15 einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel III (worin Hai für Halogen steht und R, R1, R2, R3, R4, A und n die obige Bedeutung haben), dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Oxims der allgemeinen Formel II und der Halogenverbindung der allgemeinen Formel III oder eines Säu-20 readditionssalzes davon in der Anwesenheit eines niederen Alka-limetallalkoholats und eines aromatischen organischen Kohlenwasserstoffs durchführt und erwünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I nach bekannten Methoden in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz über-25 führt.
Es wurde gefunden, dass, falls man die Umsetzung des Oxims der allgemeinen Formel II und der Halogenverbindung der allgemeinen Formel III oder eines Säureadditionssalzes davon in der Anwesenheit eines Alkalialkoholats und eines aromatischen 30 organischen Kohlenwasserstoffes durchführt, die Reaktion innerhalb einer kurzen Zeit mit ausgezeichneter Ausbeute abläuft und ein sehr reines, von Isomeren freies Produkt erhalten wird.
Der in der Beschreibung verwendete Ausdruck «niederes 35 Alkoxy» betrifft geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy usw.). Der Ausdruck «Halogen» umfasst die Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Unter dem Ausdruck «niederes Alkylen» sind geradkettige oder verzweigte Alkylengruppen mit 40 2-4 Kohlenstoffatomen zu verstehen (z. B. Äthylen, Trimethy-len oder 1-Methyläthylen usw.). Der Ausdruck «niederes Alkyl» bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopro-pyl usw.).
45 Die Gruppen R3 und R4 können mit dem benachbarten Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten und/oder durch niederes Alkyl, Phenyl oder Phenyl-niederes-alkyl substi-50 tuiert sein kann. Vorteilhafte Vertreter dieser heterocyclischen Ringe sind z. B. die Morpholino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, N-Methyl-piperazino-, N-Phenyl-piperazino- und N-Benzylpiper-azino-Gruppen usw. n steht vorteilhaft für 4 oder 5.
Die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen 55 Formel I können mit pharmazeutisch geeigneten anorganischen oder organischen Säuren gebildete Salze sein (z.B. Hydrochlo-ride, Hydrobromide, Sulfate, Maleate, Fumarate, Acetate, Lak-tate usw.).
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren kann als Alkalime-60 tallalkoholat vorteilhaft Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat, Kaliumäthylat oder Kalium-tert. butylat verwendet werden. Als aromatischer organischer Kohlenwasserstoffkann vorteilhaft Benzol, Toluol, Xylol oder ein Gemisch derselben eingesetzt werden.
65 Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III in der Gegenwart von Natriummethylat und Toluol, Xylol oder Benzol durchgeführt.
659 063
Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Erwärmen zweckmässig beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Man verfährt vorteilhaft so, dass man das im Laufe der Reaktion gebildete niedere Alkanol zusammen mit dem aromatischen organischen Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Die Reaktion läuft innerhalb einer sehr kurzen Zeit - etwa 1-2 Stunden - ab.
Der Ausgangsstoff der allgemeinen Formel III kann auch in Form eines Säureadditionssalzes, vorteilhaft in Form eines mit einer anorganischen Säure gebildeten Additionssalzes, zweckmässig als Hydrochlorid eingesetzt werden.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Nach einer Methode wird das Reaktionsgemisch ins Wasser gegossen, gewaschen und eingedampft. Nach einem alternativen Verfahren wird die Verbindung der allgemeinen Formel I in Form eines Säureadditionssalzes isoliert.
Die Salzbildung kann in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit der geeigneten Säure in einem inerten Lösungsmittel als Medium verwirklicht werden.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
2-[(E)-Phenylmethylen]-l-[(E)-(3'-diisopropylamino-prop-oxyimino)]-cyclohexan;
2-[(E)-(p-Chlor-phenylmethylen)]-l-[(E)-(3'-diisopropyl-amino-propoxyimino)]-cyclohexan;
2-Benzal-l-(2-diisopropylamino-äthoxyimino)-cycloheptan. Die Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens können wie folgt zusammengefasst werden: das Verfahren kann auch im Betrieb in grossen Massstäben wirtschaftlich durchgeführt werden (kurze Reaktionsdauer; einfache Isolierung; keine Reinigung durch Hochvakuumdestillation mit komplizierten und speziellen Einrichtungen; Wegfall der explosionsgefährlichen Reaktionen), die Nebenreaktionen werden zurückgedrängt, ein hochreines Produkt wird mit ausgezeichneten Ausbeuten erhalten.
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemässen Verfahrens sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Herstellung des 2-[(E)-(2' ,4'-Dichlor-phenylmethylen)]-l-[(E)-(4'-benzyl-piperazinyl-propoxyimino)]-cyclohexans 150 ml wasserfreies Toluol, 5,4 g (0,01 Mol) Natriummethylat und 27,02 g (0,1 Mol) 2-[(E)-(2' ,4'-Dichlor-phenylmethylen)j-cyclohexan-l-on-(E)-oxim werden in einen mit einem Rührer versehenen Kolben eingewogen. Aus dem Reaktionsgemisch werden etwa 30 ml einer Methanol-Toluol-Mischung abdestilliert, worauf unter Erwärmen zum Sieden eine Lösung von 27,7 g (0,11 Mol) N-Benzyl-N'-(3-chlorpropyl)-piperazin und 50 ml Toluol zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird 1-2 h lang stehengelassen, in 150 ml eiskaltes Wasser gegossen, die Toluol-lösung wird neutral gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden 41,94 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 86,2%.
Das 2-(E)-Butendioat ÇA) schmilzt bei 197-200,5 °C. Analyse: auf die Formel Qs^CyS^Oj (718,65)
gerechnet: C 58,4%, H 5,75%, Cl 9,86%, N 5,84% gefunden: C 58,4%, H 5,69%, Cl 9,79%, N 5,87% UV.: Xmax = 273 nm (e 154509)
Beispiel 2
Herstellung des 2-[(E)-(m-Chlor-phenylmethylen)]-l-[(E)-(4'-Benzylpiperazmyl-äthoxyimino)]-cyclohexans 23,57 g (0,1 Mol) 2-[(E)-(m-Chlor-phenylmethylen)]-cyclo-hexan-l-on-(E)-oxim, 150 ml Xylol und 18,9 g (0,35 Mol) Natriummethylat werden in einen mit einem Rührer versehenen Kolben eingewogen. Aus dem Reaktionsgemisch werden unter
Rühren bei atmosphärischem Druck 30 ml einer Xylol-Metha-nol-Mischung abdestilliert. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird unter den Siedepunkt herabgesetzt, und 34,2 g (0,11 Mol) N-Benzyl-N'-(2-chloräthyl)-piperazin-dihydrochlorid werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Entfernung von 50 ml Lösungsmittel einige Stunden lang weiter erwärmt, worauf das Gemisch auf 20 °C gekühlt, in 200 ml eiskaltes Wasser gegossen, die Xylolphase getrennt, mit Wasser neutral gewaschen und unter vermindertem Druck eingeengt wird. Es werden 38,25 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 87,3%. Das2-(E)-Butandioat {Vi) schmilzt bei 197-199,5 °C.
Analyse: auf die Formel C34H40CIN3O4 (670,2)
gerechnet: C 60,94%, H 6,02%, Cl 5,29%, N 6,27% gefunden: C 61,04%, H 6,13%, Cl 5,25%, N 6,31% UV.: Xmax = 274 nm (e = 15246)
Beispiel 3
Herstellung des 2-(E)-Phenylmethylen-l-[(E)-(4'-phenyl-pipe-razinyl-propoxyimino)]-cyclohexans Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 20,1 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyclohexan-l-on-(E)-oxim und 25,0 g (0,105 Mol) N-Phenyl-N'-(3-chlorpropyl)-piperazin verwendet. Es werden 35,19 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 87,2%. Das Hydrochlorid schmilzt bei 190-194 °C.
Analyse: auf die Formel C26H34C1N30 (440,04)
gerechnet: C 70,97%, H 7,79%, Cl 8,06%, N 9,55% gefunden: C 71,06%, H 7,83%, Cl 8,11%, N 9,61%
Beispiel 4
Herstellung des 2-[(E)-(o-Chlor-phenylmethylen)]-l-[(E)-(4'-Benzylpiperazinyl-propoxyimino)]-cyclohexans Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff23,57 g (0,1 Mol) 2-[(E)-(o-Chlor-phenyl-methylen)]-cyclohexan-l-on-(E)-oxim und 35,72 g (0,11 Mol) N-Benzyl-N'-(3-chlorpropyl)-piperazin-dihydrochlorid verwendet. Es werden 37,71 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 83,4%.
Das 2-(E)-Butendioat {Vi) schmilzt bei 197-201 °C.
Analyse: auf die Formel C35H42CIN3O4 (68,2)
gerechnet: C 61,44%, H 6,15%, Cl 5,19%, N 6,14% gefunden: C 61,25%, H 6,22%, Cl 5,16%, N 6,23% UV. : Xmax = 269 nm (s = 11573)
Beispiel 5
Herstellung des 2-[(E)-Phenylmethylen]-l-[(E)-(4'-benzyl-pipe-razinyläthoxyimino)]-cycloheptans Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 21,53 g (0,1 Mol) 2-(E)-PhenyImethyIen-cycloheptan-l-on-(E)-oxim und 26,16 g (0,11 Mol) N-Benzyl-N'-(2-chloräthyl)-piperazin verwendet. Es werden 38,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 93,2%. Das Dihydrochlorid schmilzt bei 206-209 °C.
Analyse: auf die Formel C27H36C1N30 (489,62)
gerechnet: C 66,23%, H 7,43%, Cl 14,56%, N 8,58% gefunden: C 66,12%, H 7,15%, Cl 14,62%, N 8,61% UV.: = 262 nm (e = 17012)
Beispiel 6
Herstellung des 2-[(E)-Phenylmethylen]-l-[(E)-(3'-diisopropy-laminopropoxyimino)]-cyclohexans Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 20,13 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyc' >h?xan-l-on-(E)-oximund 19.53gCO, 11 Mol) 1-DiisopropvI-
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
f amino-3-chlor-propan verwendet. Es werden 33,05 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 96,5%. Das 2-(E)-Butendioat ÇA) schmilzt bei 130-132 °C.
Analyse: auf die Formel Q^glS^Os (458,61)
gerechnet: C 68,09%, H 8,35%, N 6,10%
gefunden: C 67,95%, H 8,42%, N 6,03%
UV.: \max = 275 nm (e = )
Beispiel 7
Herstellung des 2-[(E)-(p-chlor-phenylmethylen)]-l-[(E)-(3'-dii-sopropylamino-propoxyimino)]-cyclohexans Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 23,6 g (0,1 Mol) 2-[(E)-(p-Chlor-phenyl-methylen)]-cyclohexan-l-on-(E)-oximund 19,54 g (0,11 Mol) 1-Diisopropylamino-3-chlor-propan verwendet. Es werden 37,14 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 98,5%. Das 2-(E)-Butendioat ÇA) schmilzt bei 87-89,5 °C.
Analyse: auf die Formel C26H37C1N205 (493,06)
gerechnet: C 63,34%, H 7,56%, Cl 7,19%, N 5,68% gefunden: C 63,22%, H 7,49%, Cl 7,18%, N 5,72% UV.: X.max = 280 nm (e = 17456)
Beispiel 8
Herstellung des 2-[(Z)-Phenylmethylen]-l-[(2'-diisopropyl-
amino-äthoxyimino)]-cycloheptans Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 21,53 g (0,1 Mol) 2-(Z)-Phenylmethylen-cycloheptan-l-on-(E)-oxim und 22,02 g (0,11 Mol) 1-Diisopro-pylamino-2-chlor-äthan-hydrochlorid verwendet. Es werden 31,3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 91,4%.
Das 2-(E)-Butendioat ÇA) schmilzt bei 117-120 °C.
Analyse: auf die Formel C26H38N205 (458,6)
gerechnet: C 68,09%, H 8,35%,"N 6,11%
gefunden: C 67,92%, H 8,42%, N 6,07%
UV.: Xraax = 258 nm (e = 11182)
Beispiel 9
Herstellung des 2-[(E)-(p-Chlor-phenylmethylen)]-l-[(E)-(2'-di-methylamino-äthoxyimino)]-cyclohexans Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff23,57 g (0,1 Mol) 2-[(E)-(p-Chlor-phenyl-methylen)]-cyclohexan-l-on-(E)-oximund 12,24 g (0,105 Mol) 1-Dimethylamino-2-chlor-äthan verwendet. Es werden 28,60 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 93,2%. Das 2-(E)-Butendioat (Vi) schmilzt bei 168,5-171 °C. Analyse: auf die Formel QxH^ClN^s (422,92)
gerechnet: C 59,64%, H 6,44%, Cl 8,38%, N 6,62% gefunden: C 59,42%, H 6,38%, Cl 8,27%, N 6,67% UV.: Kax = 275 nm (e = 19292)
Beispiel 10
Herstellung des 2-Benzyl-l-[(E)-(2'-dimethylamino-äthoxy-
imino) ]-cycloheptans Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 21,63 g (0,1 Mol) 2-Benzyl-cycloheptan-l-on-(E)-oxim und 16,84 g (0,11 Mol) 2-Dimethylamino-l-chlor-äthan-hydrochlorid verwendet. Es werden 26,96 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 93,5%. Das 2-(E)-Butendioat ÇA) schmilzt bei 121 °C.
Analyse: auf die Formel C,2H3JS^05 (404,51)
gerechnet: C 65,32%, H 7,97%, N 6,93%
gefunden: C 65,47%, H 7,82%, N 6,95%
5 659 063
Beispiel 11
Herstellung des 2-[(E)-Phenylmethylen]-l-[(E)-(4'-methyl-pipe-razinyl-propoxyimino)]-cycloheptans Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass 5 man als Ausgangsstoff 21,5 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cycloheptan-l-on-(E)-oxim und 18,55 g (0,105 Mol) N-Methyl-N'-(3-chlorpropyl)-piperazin und anstatt Toluol als Reaktionsmedium Benzol verwendet. Es werden 34,67 g der im Titei genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 93,8%. 10 Das 2-(E)-Butendioat (1/;) schmilzt bei 204-208 °C.
Analyse: auf die Formel C31H43N309 (601,71)
gerechnet: C 61,88%, H 6,98%, N 7,20%
gefunden: C 61,62%, H 6,87%, N 7,17%
UV.: = 272 nm (e = 1370)
15
Beispiel 12
Herstellung des 2-(E)-Phenylmethylen-l-(E)-(2'-diäthylamino-äthoxyimino)-cycloheptans 20 Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 21,53 g (0,1 Mol)2-(E)-Phenylmethylen-cycloheptan-l-on-(E)-oxim und 18,7 g (0,105 Mol) 1-Diäthyl-amino-2-chlor-äthan-hydrochlorid und anstatt Xylol als Reaktionsmedium Toluol verwendet. Es werden 27,51 g der im Titel 25 genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 87,5%. Das 2-(E)-Butendioat (/) schmilzt bei 86-88 °C.
Analyse: auf die Formel C14H34N-.O5 (430,53)
gerechnet: C 66,95%, H 7,96%, N 6,51%
gefunden: C 67,12%, H 8,04%, N 6,58%
30 UV.: Xmax = 264 nm (e = 16395)
Beispiel 13
Herstellung des 2-[(E)-Phenylmethylen]-l-[(E)-(2'-diisopropyl-amino-äthoxyimino)]-cyclohexans 35 Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 20,13 g (0,1 Mol)2[(E)-Phenylmethylen]-cyclohexan-l-on-(E)-oxim und 18,00 g (0,11 Mol) 1-Diisopropyl-amino-2-chloräthan verwendet. Es werden 31,71 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 96,3%. 40 Das 2-(E)-Butendioat (Vi) schmilzt bei 103-105 °C.
Analyse: auf die Formel C;5H16N205 (444,58)
gerechnet: C 67,54%, H 8*16%, N 6,30%
gefunden: C 67,23%, H 8,32%, N 6,28%
UV.: kmax = 275 nm (e = 17304)
45
Beispiel 14
Herstellung des 2-[(E)-Phenylmethylen]-l-[(E)-(3'-dimethyl-amino-propoxyimino)]-cyclooktans 50 Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 22,93 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyclooktan-l-on-(E)-oxim und 15,11 g (0,11 Mol) 1-Dimethyl-amino-3-chlor-propan und anstatt Toluol als Medium Benzol verwendet. Es werden 28,40 g der im Titel genannten Verbin-55 dung erhalten.
Ausbeute 94,5%.
Das 2-(E)-Butendioat ÇA) schmilzt bei 136-139 °C.
Analyse: auf die Formel C23H3-.N:0.i (416,52)
gerechnet: C 66,32%, H 7,75%, N 6,73%
60 gefunden: C 65,89%, H 7,64%, N 6,79%
UV.: Xmax = 276 nm (e = 14395)
Beispiel 15
Herstellung des 2-[(E)-Phenylmethvlen]-l-[(E)-(2'-dimethyl-65 amino-2'-methyl-äthoxyimino )]-cyclohexans
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 20.13 g (0,1 Mol ) 2-(E)-Phenylmethylcn-cyC:Ohexan-l-on-(E)-oxim und 16,6 g ((1,105 Mol) 2-Dimethvl-
659 063 6
amino-2-methyl-l-chlor-äthan verwendet. Es werden 26,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 93,9%. Das 2-(E)-Butendioat (Vi) schmilzt bei 113-117 °C.
Analyse: auf die Formel C22H30N2O5 (402,48)
gerechnet: C 65,64%, H 7,51%, N 6,96% s gefunden: C 65,42%, H 7,39%, N 6,87%
UV.: Xmax = 273 nm (e = 13475)
Beispiel 16
Herstellung des 2-[(E)-Phenylmethylen]-l-[(E)-(2'-dimethyl- 10 amino-2'-methyl-äthoxyimino)]-cycloheptans Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 21,53 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cycloheptan-l-on-(E)-oximund 16,6 g (0,105 Mol) 2-Dimethyl-amino-2-methyl-l-chloräthan verwendet. Es werden 28,61 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 95,2%. Das 2-(E)-Butendioat (Vi) schmilzt bei 120-123 °C.
Analyse: auf die Formel C23H32N2O5 gerechnet: C 66,32%, H 7,75%, N 6,73%
gefunden: C 66,18%, H 7,62%, N 6,65% 20
UV.: Xmax = 262 nm (e = 17595)
Beispiel 17
Herstellung des 2-[(E)-Phenylmethylen]-l-[(E)-(2'-diisopropyl- 25 amino-äthoxyimino)]-cyclooktans Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff22,93 g (0,1 Mol) 2-(E)-Phenylmethylen-cyclooctan-l-on-(E)-oxim und 22,02 g (0,11 Mol) 1-Diisopropyl-amino-2-chlor-äthan verwendet. Es werden33,22gderim Titel 30 genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 93,3%.
Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 158-161 °C. Analyse: auf die Formel C23H37CIN20 (393,0)
gerechnet: C 70,29%, H 9,47%, Cl 9,02%, N 7,13%
gefunden: C 69,78%, H 9,32%, Cl 9,11%, N 7,32% UV.: Xmax = 276 nm (e = 14170)
Beispiel 18
Herstellung des 2-[(E)-(p-Chlor-phenylmethylen)]-l-[(E)-(4'-methyl-piperazinyl-propoxyimino)]-cyclohexans Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff23,57 g (0,1 Mol) 2-(E)-(p-Chlor-phenyl-methylen)-cyclohexan-l-on-(E)-oximund 18,55 g (0,105 Mol) N-Methyl-N'-(3-chlor-propyl)-piperazin und anstatt Toluol als Reaktionsmedium Xylol verwendet. Es werden 34,49 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 87,6%. Das 2-(E)-Butendioat ÇA) schmilzt bei 196-199 °C.
Analyse: auf die Formel C29H38C1N309 gerechnet: C 57,28%, H 6,29%, Cl 5,83%, N 6,91% gefunden: C 57,32%, H 6,37%, Cl 5,78%, N 6,82% UV.: ?w = 278 nm (e = 16507)
*4,
Beispiel 19
Herstellung des 2-[(E)-(m-Chlor-phenylmethylen)]-l-[(E)-(4'-benzyl-piperazinyl-propoxyimino)]-cycloheptans Man verfährt wie im Beispiel 2, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff24,97 g (0,1 Mol) 2-[(E)-(m-Chlor-phenyl-methylen)]-cycloheptan-l-on-(E)-oxim und 35,72 g (0,11 Mol) N-Benzyl-N'-(3-chlorpropyl)-piperazin-dihydrochlorid verwendet. Es werden 39,02 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 86,5%.
Das 2-(E)-Butendioat (14) schmilzt bei 196-198 °C.
Analyse: auf die Formel C35H42CIN3O9 (684,20)
gerechnet: C 61,44%, H 6,18%, Cl 5,18%, N 6,14% gefunden: C 61,34%, H 6,32%, Cl 5,17%, N 6,25% UV.: ^ = 274 nm (e = 13700)
m

Claims (5)

  1. 659 063
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von basischen Oximäthern der allgemeinen Formel I
    CCH2)n
    — N—0 — A — N
    R-
    (I)
    10
    worin
    R eine gegebenenfalls durch 1-3 Halogenatom(e) und/oder niedere Alkoxygruppe(n) substituierte Phenylgruppe bedeutet;
    R1 und R2 je für Wasserstoff stehen oder zusammen eine Valenzbindung bilden;
    A niederes Alkylen darstellt;
    R3 und R4 j e für Wasserstoff oder niederes Alkyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5-8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten und/oder durch niederes Alkyl, Phenyl oder Phenyl-niederes Alkyl substituiert sein kann; und n für 3, 4, 5, 6 oder 7 steht und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon durch Umsetzung eines Oxims der allgemeinen Formel II
    15
    20
  2. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5 zur Herstellung des2-[(E)-Phenylmethylen]-l-[(E)-(3'-diisopropylamino-prop-oxyimino)]-cyclohexans durch Umsetzung von 2-(E)-Phenylme-thylen-cyclohexan-l-on-(E)-oxim und l-Diisopropylamino-3-chlor-propan, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in der Anwesenheit von Natriummethylat und Toluol durchführt.
  3. 7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des 2-[(E)-(p-Chlorphenylmethylen)]-l-[(E)-(3'-diisopropylamino-propoxy-imino)]-cyclohexans durch Umsetzung von 2-[(E)-(p-'Chlor-phe-nylmethylen)]-cyclohexan-l-on-(E)-oxim und 1-Diisopropyl-amino-3-chlor-propan, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in der Anwesenheit von Natriummethylat und Toluol durchführt.
  4. 8. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung des 2-Benzal-l-(2'-diisopropylamino-äthoxyimino)-cycloheptans durch Umsetzung von 2-Benzal-cycloheptanonoxim und 2-Diisopro-pylamino-äthylchlorid, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in der Anwesenheit von Natriummethylat und Toluol durchführt.
  5. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man das in der Umsetzung entstandene Alkanol zusammen mit dem aromatischen organischen Kohlenwasserstoff abdestilliert.
    25
    CCH2)n
    C = N — OH
    R
    (II)
    R
    mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel III
    R-
    40
    Hai
    N
    V
    (in)
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